JP2018002737A - 免疫グロブリンキメラ単量体−二量体ハイブリッド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に治療用キメラ蛋白に関し、これは2つのポリペプチド鎖を含み、ここで第1の鎖は治療用の生物学的に活性な分子を含み、そして第2の鎖は第1の鎖の治療用の生物学的に活性な分子を含まない。より詳しくは、本発明はポリペプチド鎖2つを含むキメラ蛋白に関し、ここで両方の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、ここで第1の鎖は生物学的に活性な分子を含むように更に修飾され、そして、第2の鎖はそのように修飾されない。即ち本発明は、単量体−二量体ハイブリッドであるキメラ蛋白、即ち二量体の特徴と単量体の特徴を有するキメラ蛋白に関し、ここで、二量体の特徴は免疫グロブリン定常領域の部分を各々が含む2つのポリペプチド鎖を含むという事実に関し、そして単量体の特徴は2つの鎖の1つのみが治療用の生物学的に活性な分子を含むという事実に関する。図1は単量体−二量体ハイブリッドの一例を説明するものであり、ここで生物学的に活性な分子はエリスロポエチン(EPO)であり、そして免疫グロブリン定常領域の部分はIgGFc領域である。
免疫グロブリンはポリペプチド鎖4つ、即ちジスルフィド結合を介して会合することにより4量体を形成する重鎖2つおよび軽鎖2つを含む。各鎖は更に可変領域1つおよび定常領域1つを含む。可変領域は抗原認識および結合を媒介し、定常領域、特に重鎖定常領域は種々のエフェクター機能、例えば相補結合およびFc受容体結合を媒介する(例えば米国特許6,086,875;5,624,821;5,116,964参照)。
本発明は生物学的に活性な分子1つおよび免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分の2分子を含むキメラ蛋白に関する。キメラ蛋白は生物学的に活性な分子少なくとも2つおよび免疫グロブリン定常領域2つの少なくとも部分を含むキメラ蛋白と比較してより小さい立体障害で標的分子または細胞と相互作用することができる。本発明はまた相当するホモ二量体、即ち両方の鎖が同じ生物学的に活性な分子に連結しているものよりも効率的に上皮バリアを経由して輸送される生物学的に活性な分子少なくとも1つおよび免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分の2分子を含むキメラ蛋白に関する。即ち本発明は共に連結された第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白に関し、ここで該第1の鎖は生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含むが、免疫グロブリン可変領域は含まず、そして、結合した如何なる生物学的に活性な分子も伴っていない。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が、生物学的に活性な分子および免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含み、そして該第2の鎖が、生物学的に活性な分子も免疫グロブリンの可変領域も有さない免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含む、キメラ蛋白。
(項目2)
該第2の鎖が更にアフィニティータグを含む、項目1に記載のキメラ蛋白。
(項目3)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目2に記載のキメラ蛋白。
(項目4)
免疫グロブリンの部分がFcフラグメントである、項目1に記載のキメラ蛋白。
(項目5)
免疫グロブリンの部分がFcRn結合相手である、項目4に記載のキメラ蛋白。
(項目6)
FcRn結合相手が免疫グロブリンのFcフラグメントのペプチド模倣物である、項目5に記載のキメラ蛋白。
(項目7)
免疫グロブリンがIgGである、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目8)
生物学的に活性な分子がポリペプチドである、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目9)
IgGがIgG1またはIgG2である、項目7に記載のキメラ蛋白。
(項目10)
生物学的に活性な分子がウィルス融合抑制剤である、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目11)
ウィルス融合抑制剤がHIV融合抑制剤である、項目10に記載のキメラ蛋白。
(項目12)
HIV融合抑制剤がT20(配列番号1)、T21(配列番号2)またはT1249(配列番号3)である、項目11に記載のキメラ蛋白。
(項目13)
生物学的に活性な分子が凝固因子である、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目14)
凝固因子が第VII因子または第VIIa因子である、項目13に記載のキメラ蛋白。
(項目15)
凝固因子が第IX因子である、項目13に記載のキメラ蛋白。
(項目16)
生物学的に活性な分子が低分子である、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目17)
生物学的に活性な分子がロイプロリドである、項目16に記載のキメラ蛋白。
(項目18)
生物学的に活性な分子がインターフェロンである、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目19)
インターフェロンがインターフェロンαであり、15〜25アミノ酸のリンカーを有する、項目18に記載のキメラ蛋白。
(項目20)
インターフェロンαが15〜20アミノ酸のリンカーを有する、項目19に記載のキメラ蛋白。
(項目21)
生物学的に活性な分子が核酸である、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目22)
核酸がDNAまたはRNAである、項目21に記載のキメラ蛋白。
(項目23)
核酸がアンチセンス分子である、項目21に記載のキメラ蛋白。
(項目24)
核酸がリボザイムである、項目21に記載のキメラ蛋白。
(項目25)
生物学的に活性な分子が成長因子である、項目1または5に記載のキメラ蛋白。
(項目26)
成長因子がエリスロポエチンである、項目25に記載のキメラ蛋白。
(項目27)
低分子がVLA4拮抗剤である、項目16に記載のキメラ蛋白。
(項目28)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が、生物学的に活性な分子および免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含み、そして該第2の鎖が、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分および必要に応じてアフィニティータグよりなる、キメラ蛋白。
(項目29)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目28に記載のキメラ蛋白。
(項目30)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が、生物学的に活性な分子および免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含み、そして該第2の鎖が、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分および必要に応じてアフィニティータグより本質的になる、キメラ蛋白。
(項目31)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目30に記載のキメラ蛋白。
(項目32)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、
a)該第1の鎖が、生物学的に活性な分子、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、および少なくとも1つの特異的な結合相手を有する第1のドメインを含み;そして、
b)該第2の鎖が、生物学的に活性な分子も免疫グロブリンの可変領域も有さない免疫グロブリンの少なくとも一部分を含み、そして更に第2のドメインを含み、該第2のドメインは、該第1のドメインの特異的結合相手である、キメラ蛋白。
(項目33)
該第2の鎖が更にアフィニティータグを含む、項目32に記載のキメラ蛋白。
(項目34)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目33に記載のキメラ蛋白。
(項目35)
免疫グロブリンの部分がFcフラグメントである、項目32に記載のキメラ蛋白。
(項目36)
免疫グロブリンがIgGである、項目32または35に記載のキメラ蛋白。
(項目37)
免疫グロブリンの部分がFcRn結合相手である、項目35に記載のキメラ蛋白。
(項目38)
FcRn結合相手が免疫グロブリンのFcフラグメントのペプチド模倣物である、項目37に記載のキメラ蛋白。
(項目39)
第1のドメインが非共有結合的に第2のドメインに結合する、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目40)
第1のドメインがロイシンジッパーコイルドコイルの半分であり、そして該第2のドメインが該ロイシンジッパーコイルドコイルの相補的な結合相手である、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目41)
生物学的に活性な分子がペプチドである、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目42)
生物学的に活性な分子がインターフェロンである、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目43)
インターフェロンがインターフェロンαであり、15〜25アミノ酸のリンカーを有する、項目42に記載のキメラ蛋白。
(項目44)
インターフェロンαが15〜20アミノ酸のリンカーを有する、項目43に記載のキメラ蛋白。
(項目45)
生物学的に活性な分子がロイプロリドである、項目41に記載のキメラ蛋白。
(項目46)
生物学的に活性な分子がウィルス融合抑制剤である、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目47)
ウィルス融合抑制剤がHIV融合抑制剤である、項目46に記載のキメラ蛋白。
(項目48)
HIV融合抑制剤がT20(配列番号1)、T21(配列番号2)またはT1249(配列番号3)である、項目47に記載のキメラ蛋白。
(項目49)
生物学的に活性な分子が凝固因子である、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目50)
凝固因子が第VII因子または第VIIa因子である、項目49に記載のキメラ蛋白。
(項目51)
凝固因子が第IX因子である、項目49に記載のキメラ蛋白。
(項目52)
生物学的に活性な分子が低分子である、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目53)
低分子がVLA4拮抗剤である、項目52に記載のキメラ蛋白。
(項目54)
生物学的に活性な分子が核酸を含む、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目55)
核酸がDNAまたはRNAである、項目54に記載のキメラ蛋白。
(項目56)
核酸がアンチセンス核酸である、項目54に記載のキメラ蛋白。
(項目57)
核酸がリボザイムである、項目54に記載のキメラ蛋白。
(項目58)
生物学的に活性な分子が成長因子またはホルモンである、項目32または37に記載のキメラ蛋白。
(項目59)
成長因子がエリスロポエチンである、項目58に記載のキメラ蛋白。
(項目60)
項目1、5、32または37に記載のキメラ蛋白、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目61)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、
a)該第1の鎖が、生物学的に活性な分子、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分、および少なくとも1つの特異的な結合相手を有する第1のドメインを含み;そして、
b)該第2の鎖が、免疫グロブリンの少なくとも一部分、第2のドメインおよび必要に応じてアフィニティータグよりなり、該第2のドメインは、該第1のドメインの特異的結合相手である、キメラ蛋白。
(項目62)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目61に記載のキメラ蛋白。
(項目63)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、
a)該第1の鎖が、生物学的に活性な分子、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分および少なくとも1つの特異的な結合相手を有する第1のドメインを含み;そして、
b)該第2の鎖が、免疫グロブリンの少なくとも一部分、第2のドメイン、および必要に応じてアフィニティータグより本質的になり、該第2のドメインは、該第1のドメインの特異的結合相手である、キメラ蛋白。
(項目64)
アフィニティータグがFLAGタグである、項目63に記載のキメラ蛋白。
(項目65)
生物学的に活性なキメラ蛋白の製造方法であって、該方法が、下記工程:
a)免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分をコードする第2のDNA分子に作動可能に連結した生物学的に活性な分子を含むポリペプチドをコードするDNA分子を含む第1のDNAコンストラクトで、第1の細胞をトランスフェクトすること;
b)生物学的に活性な分子も免疫グロブリンの可変領域も有さない免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドをコードするDNA分子を含む第2のDNAコンストラクトで、第2の細胞をトランスフェクトすること;
c)該第1のDNAコンストラクトおよび該第2のDNAコンストラクトによりコードされるポリペプチドが発現されるような条件下で、a)およびb)の細胞を培養すること;ならびに、
d)該トランスフェクトされた細胞からa)およびb)の二量体を単離すること、
を含む、方法。
(項目66)
免疫グロブリン定常領域の該部分がFcRn結合相手である、項目65に記載の方法。
(項目67)
生物学的に活性な分子がポリペプチドである、項目65または66に記載の方法。
(項目68)
生物学的に活性な分子がインターフェロンである、項目65または66に記載の方法。
(項目69)
インターフェロンがインターフェロンαであり、15〜25アミノ酸のリンカーを有する、項目68に記載の方法。
(項目70)
インターフェロンαが15〜20アミノ酸のリンカーを有する、項目69に記載の方法。
(項目71)
生物学的に活性な分子がペプチドである、項目65または66に記載の方法。
(項目72)
生物学的に活性な分子がウィルス融合抑制剤である、項目65または66に記載の方法。
(項目73)
ウィルス融合抑制剤がHIVウイルス融合抑制剤である、項目72に記載の方法。
(項目74)
HIVウイルス融合抑制剤がT20(配列番号1)、T21(配列番号2)またはT1249(配列番号3)である、項目73に記載の方法。
(項目75)
生物学的に活性な分子が凝固因子である、項目65または66に記載の方法。
(項目76)
凝固因子が第VII因子または第VIIa因子である、項目75に記載の方法。
(項目77)
凝固因子が第IX因子である、項目75に記載の方法。
(項目78)
生物学的に活性な分子が低分子である、項目65または66に記載の方法。
(項目79)
生物学的に活性な分子が核酸を含む、項目65または66に記載の方法。
(項目80)
核酸がDNAまたはRNAである、項目79に記載の方法。
(項目81)
核酸がアンチセンス分子である、項目79に記載の方法。
(項目82)
核酸がリボザイムである、項目79に記載の方法。
(項目83)
生物学的に活性な分子が成長因子またはホルモンを含む、項目65または66に記載の方法。
(項目84)
成長因子がエリスロポエチンである、項目83に記載の方法。
(項目85)
二量体がクロマトグラフィーにより単離される、項目65または66に記載の方法。
(項目86)
細胞が真核細胞である、項目65または66に記載の方法。
(項目87)
真核細胞がCHO細胞である、項目86に記載の方法。
(項目88)
細胞が原核細胞である、項目65または66に記載の方法。
(項目89)
原核細胞がE.coliである、項目88に記載の方法。
(項目90)
疾患または状態が治療されるように対象にキメラ蛋白を投与することを含む、該疾患または状態を有する試験対象の治療方法であって、該キメラ蛋白は第1および第2のポリペプチド鎖を含み、
a)該第1の鎖は、FcRn結合相手および生物学的に活性な分子を含み、そして
b)該第2の鎖は、生物学的に活性な分子も免疫グロブリンの可変領域も有さないFcRn結合相手を含む、方法。
(項目91)
該キメラ蛋白が静脈内、皮下、経口、口内、舌下、経鼻、非経腸、直腸内、膣内または肺経路を介して投与される、項目90に記載の方法。
(項目92)
該疾患または状態がウィルス感染である、項目90に記載の方法。
(項目93)
生物学的に活性な分子がインターフェロンである、項目90に記載の方法。
(項目94)
インターフェロンがインターフェロンαであり、そして15〜25アミノ酸のリンカーを有する、項目93に記載の方法。
(項目95)
インターフェロンαが15〜20アミノ酸のリンカーを有する、項目94に記載の方法。
(項目96)
該疾患または状態がHIVである、項目90に記載の方法。
(項目97)
該生物学的に活性な分子がウィルス融合抑制剤である、項目90に記載の方法。
(項目98)
該ウィルス融合抑制剤がT20、T21またはT1249である、項目97に記載の方法。
(項目99)
該疾患または状態が止血障害である、項目90に記載の方法。
(項目100)
該疾患または状態が血友病Aである、項目90に記載の方法。
(項目101)
該疾患または状態が血友病Bである、項目90に記載の方法。
(項目102)
該生物学的に活性な分子が第VII因子または第VIIa因子である、項目90に記載の方法。
(項目103)
該生物学的に活性な分子が第IX因子である、項目90に記載の方法。
(項目104)
該疾患または状態が貧血である、項目90に記載の方法。
(項目105)
該生物学的に活性な分子がエリスロポエチンである、項目90に記載の方法。
(項目106)
下記式のキメラ蛋白:
X−La−F:FまたはF:F−La−X
式中、Xは生物学的に活性な分子であり、Lはリンカーであり、Fは免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分であり、そして、aは任意の整数またはゼロである、キメラ蛋白。
(項目107)
FがFcRn結合相手である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目108)
FcRnが免疫グロブリンのFcフラグメントのペプチド模倣物である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目109)
各Fが他のFと化学的に会合している、項目106または107に記載のキメラ蛋白。
(項目110)
化学的会合が非共有結合性の相互作用である、項目109に記載の方法。
(項目111)
化学的結合が共有結合である、項目109に記載の方法。
(項目112)
化学的結合がジスルフィド結合である、項目109に記載の方法。
(項目113)
Fがジスルフィド結合ではない結合によりFに連結されている、項目106または107に記載のキメラ蛋白。
(項目114)
FがIgG免疫グロブリン定常領域である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目115)
FがIgG1である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目116)
FがFcフラグメントである、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目117)
Xがポリペプチドである、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目118)
Xがロイプロリドである、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目119)
Xが低分子である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目120)
低分子がVLA4拮抗剤である、項目119に記載のキメラ蛋白。
(項目121)
Xがウィルス融合抑制剤である、項目106に記載のキメラ蛋白。
(項目122)
ウィルス融合抑制剤がHIV融合抑制剤である、項目121に記載のキメラ蛋白。
(項目123)
HIV融合抑制剤がT20(配列番号1)、T21(配列番号2)またはT1249(配列番号3)である、項目122に記載のキメラ蛋白。
(項目124)
Xが凝固因子である、項目106または107に記載のキメラ蛋白。
(項目125)
凝固因子が第VII因子または第VIIa因子である、項目124に記載のキメラ蛋白。
(項目126)
凝固因子が第IX因子である、項目124に記載のキメラ蛋白。
(項目127)
Xが核酸である、項目106または107に記載のキメラ蛋白。
(項目128)
核酸がDNAまたはRNA分子である、項目127に記載のキメラ蛋白。
(項目129)
Xが成長因子である、項目106または107に記載のキメラ蛋白。
(項目130)
成長因子がエリスロポエチンである、項目129に記載のキメラ蛋白。
(項目131)
項目1、5、32、37、106または107のキメラ蛋白を対象に投与することを含む、該対象における疾患または状態の治療方法。
(項目132)
疾患または状態がウィルス感染である、項目131に記載の方法。
(項目133)
生物学的に活性な分子がインターフェロンである、項目131に記載の方法。
(項目134)
インターフェロンがインターフェロンαであり、そして15〜25アミノ酸のリンカーを有する、項目133に記載の方法。
(項目135)
インターフェロンαが15〜20アミノ酸のリンカーを有する、項目134に記載の方法。
(項目136)
ウィルス感染がHIVである、項目132に記載の方法。
(項目137)
疾患または状態が出血障害である、項目131に記載の方法。
(項目138)
出血障害が血友病Aである、項目137に記載の方法。
(項目139)
出血障害が血友病Bである、項目137に記載の方法。
(項目140)
疾患または状態が貧血である、項目131に記載の方法。
(項目141)
キメラ蛋白が静脈内、筋肉内、皮下、経口、口内、舌下、経鼻、直腸内、膣内、エアロゾルを介して、または肺経路を介して投与される、項目131に記載の方法。
(項目142)
キメラ蛋白が肺経路を介して投与される、項目141に記載の方法。
(項目143)
キメラ蛋白が経口投与される、項目141に記載の方法。
(項目144)
免疫グロブリンがIgGである、項目131に記載の方法。
(項目145)
免疫グロブリンの部分がFcフラグメントである、項目131に記載の方法。
(項目146)
共に連結された第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖が第1の鎖の生物学的に活性な分子を有さない免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして、該第2の鎖が2kDより大きい分子量を有する如何なる分子にも共有結合していない、キメラ蛋白。
(項目147)
免疫グロブリン定常領域の部分がFcRn結合相手である、項目146に記載のキメラ蛋白。
(項目148)
共に連結された第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖が該第1のポリペプチド鎖の免疫グロブリンの部分を除き如何なる他の分子にも共有結合的に連結していない免疫グロブリンの定常領域の少なくとも部分を含む、キメラ蛋白。
(項目149)
免疫グロブリン定常領域の部分がFcRn結合相手である、項目148に記載のキメラ蛋白。
(項目150)
共に連結された第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖が免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分よりなる、キメラ蛋白。
(項目151)
免疫グロブリン定常領域の部分がFcRn結合相手である、項目150に記載のキメラ蛋白。
(項目152)
共に連結された第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖が生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖が第1の鎖の生物学的に活性な分子を有さない免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分および共有結合した2kD未満の分子量を有する分子を含む、キメラ蛋白。
(項目153)
免疫グロブリン定常領域の部分がFcRn結合相手である、項目152に記載のキメラ蛋白。
(項目154)
生物学的に活性な分子に連結された免疫グロブリンのFcフラグメントを含むキメラ蛋白の製造方法であって、該方法が、下記工程:
a)免疫グロブリンのFcフラグメントをコードするDNA配列およびインテインをコードする第2のDNA配列を含むDNAコンストラクトで細胞をトランスフェクトすること;
b)Fcフラグメントおよびインテインが発現される条件下で該細胞を培養すること;
c)該細胞から該Fcフラグメントおよびインテインを単離すること;
d)N末端Cysを有する生物学的に活性な分子を化学合成すること;
e)c)の単離されたインテインFcをMESNAと反応させることによりC末端チオエステルを発生させること;
f)d)の生物学的に活性な分子をe)のFcと反応させることにより生物学的に活性な分子に連結したFcを含むキメラ蛋白を作成すること;
を含む、方法。
(項目155)
生物学的に活性な分子に連結された免疫グロブリンのFcフラグメントを含むキメラ蛋白の製造方法であって、該方法が、下記工程:
a)免疫グロブリンのFcフラグメントをコードするDNA配列およびシグナルペプチドをコードする第2のDNA配列を含むDNAコンストラクトで細胞をトランスフェクトすること、ここで該シグナルペプチドはFcフラグメントシステインに隣接するものである;
b)Fcフラグメントおよびシグナルペプチドが発現され、そして、Fcフラグメントがシグナルペプチドを有さずN末端システインを伴って細胞から分泌されるような条件下で該細胞を培養すること;
c)該細胞からN末端システインを有する該Fcフラグメントの二量体を単離すること;d)チオエステルを有する生物学的に活性な分子を化学合成すること;
e)生物学的に活性な分子がc)の二量体の1つの鎖に連結できるような条件下でc)のFcにd)の生物学的に活性な分子を反応させることにより生物学的に活性な分子に連結されたFcを含むキメラ蛋白を作成すること;
を含む、方法。
(項目156)
チオエステルがC末端チオエステルである、項目155に記載の方法。
(項目157)
生物学的に活性な分子に連結された免疫グロブリンのFcフラグメントを含むキメラ蛋白の製造方法であって、該方法が、下記工程:
a)免疫グロブリンのFcフラグメントをコードするDNA配列およびシグナルペプチドをコードする第2のDNA配列を含むDNAコンストラクトで細胞をトランスフェクトすること、ここで該シグナルペプチドはFcフラグメントシステインに隣接するものである;
b)Fcフラグメントおよびシグナルペプチドが共に連結されて発現され、そして該シグナルペプチドがシステインに隣接する第1の位置またはバリンに隣接する第2の位置において細胞によりFcフラグメントから脱離されるような条件下で該細胞を培養すること;c)N末端システイン2つまたはN末端バリン2つまたはN末端システインとN末端バリンを有する該Fcフラグメントの二量体を該細胞から単離すること;
d)チオエステルを有する生物学的に活性な分子を化学合成すること;
e)c)の二量体にd)の生物学的に活性な分子を反応させることにより、生物学的に活性な分子に連結したFcを含む第1の鎖および如何なる生物学的に活性な分子にも免疫グロブリンの可変領域にも連結していないFcを含む第2の鎖を含むキメラ蛋白を作成すること、
を含む、方法。
(項目158)
チオエステルがC末端チオエステルである、項目157に記載の方法。
(項目159)
リンカーが(GGGGS)3である、項目20に記載のキメラ蛋白。
(項目160)
混合物から単量体−二量体ハイブリッドを単離する方法であって、混合物が下記成分:
a)第1および第2のポリペプチド鎖を含む単量体−二量体ハイブリッドであって、ここで第1の鎖は生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして第2の鎖は生物学的に活性な分子を有さない免疫グロブリン定常領域または免疫グロブリン可変領域の少なくとも部分を含むもの;
b)第1および第2のポリペプチド鎖を含む二量体であって、ここで第1および第2の鎖は両方とも生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含むもの;
c)免疫グロブリン定常領域の部分;
を含み;該方法は
1)単量体−二量体ハイブリッドおよび二量体の両方が固体支持体に連結した染料リガンドに結合するような適当な条件下で染料リガンドに混合物を接触させること;
2)免疫グロブリン定常領域の未結合の部分を除去すること:
3)単量体−二量体ハイブリッドと固体支持体に連結した染料リガンドとの間の結合が破壊されるように1)の適当な条件を改変すること;
4)単量体−二量体ハイブリッドを単離すること;
を含む、方法。
(項目161)
免疫グロブリンの部分がFcフラグメントである、項目160に記載の方法。
(項目162)
染料リガンドがバイオ模倣物分子である、項目160に記載の方法。
(項目163)
染料リガンドがMimetic Red 1TM、Mimetic Red 2TM、Mimetic Orange 1TM、Mimetic Orange 2TM、Mimetic Orange 3TM、Mimetic Yellow 1TM、Mimetic Yellow 2TM、Mimetic Green 1TM、Mimetic Blue 1TMおよびMimetic Blue 2TMから選択される、項目160に記載の方法。
(項目164)
キメラ蛋白がEpoを含む、項目160に記載の方法。
(項目165)
染料リガンドがMimetic Red 2TMである、項目163または164に記載の方法。
(項目166)
キメラ蛋白が第VII因子または第VIIa因子を含む、項目160に記載の方法。
(項目167)
キメラ蛋白が第IX因子を含む、項目160に記載の方法。
(項目168)
キメラ蛋白がインターフェロンを含む、項目160に記載の方法。
(項目169)
キメラ蛋白がHIV融合抑制剤を含む、項目160に記載の方法。
(項目170)
染料リガンドがMimetic Green 1TMである、項目163または167に記載の方法。
(項目171)
適当な条件が4〜9の範囲のpHを有する緩衝液を含む、項目160に記載の方法。
(項目172)
適当な条件を改変することが、染料リガンドへの単量体−二量体ハイブリッドの結合を破壊することにより単量体−二量体ハイブリッドを単離するのに十分な濃度で緩衝液に塩少なくとも1つを添加することを含む、項目171に記載の方法。
(項目173)
少なくとも1つの塩がNaClである、項目172に記載の方法。
(項目174)
緩衝液がpH8を有する、項目171に記載の方法。
(項目175)
塩濃度が400mMであり、そしてキメラ蛋白がEpoを含む、項目174に記載の方法。
(項目176)
より高濃度の塩が染料リガンドへの二量体の結合を破壊することにより二量体を単離するように、染料リガンドへの単量体−二量体ハイブリッドの結合を破壊する塩の濃度と比較してより高い濃度の塩を添加することを更に含む、項目172に記載の方法。
(項目177)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目18に記載のキメラ蛋白。
(項目178)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目18に記載のキメラ蛋白。
(項目179)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目42に記載のキメラ蛋白。
(項目180)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目42に記載のキメラ蛋白。
(項目181)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目68に記載の方法。
(項目182)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目68に記載の方法。
(項目183)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目93に記載の方法。
(項目184)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目93に記載の方法。
(項目185)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目133に記載の方法。
(項目186)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目133に記載の方法。
(項目187)
生物学的に活性な分子がインターフェロンαである、項目168に記載の方法。
(項目188)
生物学的に活性な分子がインターフェロンβである、項目168に記載の方法。
(項目189)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖はEPO、アミノ酸配列EFAGAAAVを有する8アミノ酸リンカー、および、297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含み;そして、
該第2の鎖は297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含む、キメラ蛋白。
(項目190)
アフィニティータグを更に含む、項目189に記載のキメラ蛋白。
(項目191)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖はIFNβ、アミノ酸配列EFAGAAAVを有する8アミノ酸リンカー、および、297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含み;そして、
該第2の鎖は297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含む、キメラ蛋白。
(項目192)
アフィニティータグを更に含む、項目191に記載のキメラ蛋白。
(項目193)
第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白であって、該第1の鎖は第IX因子、アミノ酸配列EFAGAAAVを有する8アミノ酸リンカー、および、297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含み;そして、
該第2の鎖は297位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を含む免疫グロブリン定常領域のFcフラグメントを含む、キメラ蛋白。
(項目194)
アフィニティータグを更に含む、項目193に記載のキメラ蛋白。
A.定義
アフィニティータグとは、本明細書においては、目的の第2の分子に結合し、該目的の第2の分子を単離または識別するという目的のための特定の結合相手と相互作用することができる分子を意味する。
止血障害とは、本明細書においては、フィブリンクロットを形成する能力が損なわれているか、その能力が無いために自発的に、または、外傷の結果として、出血する傾向を特徴とする、遺伝的に受け継がれた、または、後天的に獲得され状態である。
B.本発明の特定の実施形態により与えられる向上点
本発明は第1および第2のポリペプチド鎖を含むキメラ蛋白(単量体−二量体ハイブリッド)を提供し、ここで該第1の鎖は生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして該第2の鎖は生物学的に活性な分子または免疫グロブリンの可変領域を有さない免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含む。図1は伝統的な融合蛋白二量体を本発明の単量体−二量体ハイブリッドの一例と対照させたものである。本例においては、生物学的に活性な分子はEPOであり、そして、免疫グロブリンの部分はIgGFc領域である。
C.キメラ蛋白
本発明は生物学的に活性な分子1つ、免疫グロブリン定常領域少なくとも部分および場合によりリンカー少なくとも1つを含むキメラ蛋白に関する。免疫グロブリンの部分はN即ちアミノ末端およびC即ちカルボキシ末端の両方を有する。キメラ蛋白は免疫グロブリンの部分のN末端に連結した生物学的に活性な分子を有してよい。或は、生物学的に活性な分子は免疫グロブリンの部分のC末端に連結してよい。1つの実施形態においては、連結は共有結合である。別の実施形態においては、連結は非共有結合である。
1.キメラ蛋白変異体
本発明のキメラ蛋白の誘導体、本発明のキメラ蛋白に対する抗体、および、本発明のキメラ蛋白の結合相手に対する抗体は全て意図され、そして置換、付加および/または欠失/トランケーションによりそのアミノ酸配列を改変することにより、または機能的に等価な分子をもたらす化学修飾を導入することにより、製造できる。当業者の知るとおり、何れかの蛋白の配列内の特定のアミノ酸は蛋白の活性に悪影響を与えることなく他のアミノ酸に置換してよい。
本発明は本発明の治療用分子としての何れかの生物学的に活性な分子の使用を意図する。生物学的に活性な分子はポリペプチドであることができる。生物学的に活性な分子は単一のアミノ酸であることができる。生物学的に活性な分子は修飾されたポリペプチドを含むことができる。
a.サイトカインおよび成長因子
1つの実施形態において、生物学的に活性な分子は成長因子、ホルモンまたはサイトカインまたはこれらの類縁体またはフラグメントである。生物学的に活性な分子は細胞の成育および増殖を誘導することができる何れかの薬剤であることができる。特定の実施形態においては、生物学的に活性な分子は赤血球の増殖を誘導できる何れかの薬剤である。即ち本発明により意図される生物学的に活性な分子の一例はEPOである。生物学的に活性な分子はまた例えばRANTES、MIP1α、MIP1β、IL−2、IL−3、GM−CSF、成長ホルモン、腫瘍壊死因子(例えばTNFαまたはβ)を包含する。
b.抗ウィルス剤
1つの実施形態において、生物学的に活性な分子は抗ウィルス剤、そのフラグメントおよび類縁体である。抗ウィルス剤はウィルスの複製を抑制または防止するか、または、ウィルスの細胞への進入を抑制または防止するか、または、細胞からのウィルスの漏出を抑制または防止する何れかの分子を包含する。1つの実施形態において、抗ウィルス剤は融合抑制剤である。1つの実施形態において抗ウィルス剤は複製を抑制するサイトカインである。別の実施形態においては、抗ウィルス剤はインターフェロンαである。
c.止血剤
1つの実施形態においては、生物学的に活性な分子は凝固因子、または、止血を促進する他の薬剤、またはそのフラグメントまたは類縁体である。凝固因子は凝固活性を有するか、または凝固活性を有する分子を活性化する何れかの分子を包含する。凝固因子はポリペプチドを含むことができる。凝固因子は例えば第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、フィブリノーゲン、プロトロンビン、第V因子、第VII因子、第X因子、第XIII因子またはフォン・ビルブラント因子であることができる。1つの実施形態においては、凝固因子は第VII因子または第VIIa因子である。凝固因子は外来性の経路に関与する因子であることができる。凝固因子は内因性の経路に関与する因子であることができる。或は、凝固因子は外因性または内因性の経路の両方に関与する因子であることができる。
d.他の蛋白様の生物学的に活性な分子
1つの実施形態において生物学的に活性な分子は受容体またはそのフラグメントまたは類縁体である。受容体は細胞表面上に発現することができ、または、受容体は細胞の内部に発現させることができる、受容体はウィルス受容体、例えばCD4、CCR5、CXCR4、CD21、CD46であることができる。生物学的に活性な分子は細菌受容体であることができる。生物学的に活性な分子は細菌のコロニー形成および感染において重要である細胞外マトリックス蛋白またはそのフラグメントまたは類縁体(例えば米国特許5,648,240;5,189,015;5,175,096参照)または接着および感染において重要な細菌表面蛋白(例えば米国特許5,648,240参照)であることができる。生物学的に活性な分子は成長因子、ホルモンまたはサイトカイン受容体またはそのフラグメントまたは類縁体、例えばTNFα受容体、エリスロポエチン受容体、CD25、CD122またはCD132であることができる。
e.核酸
1つの実施形態において、生物学的に活性な分子は核酸、例えばDNA、RNAである。1つの特定の実施形態においては、生物学的に活性な分子はRNA干渉(RNAi)において使用できる核酸である。核酸分子は例えばアンチセンス分子またはリボザイムまたはアプタマーであることができる。
f.低分子
本発明は本発明のキメラ蛋白における生物学的に活性な分子としての何れかの治療用低分子または薬剤の使用を意図する。本発明のキメラ蛋白において使用してよい低分子および薬剤のリストは以前に記載されている(例えば米国特許6,086,875、6,485,726、6,030,613;WO03/077834;US2003−0235536A1参照)。
2.免疫グロブリン 本発明のキメラ蛋白は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含む。免疫グロブリンは共有結合的に会合している蛋白鎖4つ、即ち重鎖2つおよび軽鎖2つを含む。各鎖は更に可変領域1つおよび定常領域1つを含む。免疫グロブリンアイソタイプに応じて、重鎖定常領域は3または4つの定常領域ドメイン(例えばCH1、CH2、CH3、CH4)を含む。一部のアイソタイプは更にヒンジ領域を含む。
3.任意のリンカー
本発明のキメラ蛋白は場合によりリンカー分子少なくとも1つを含むことができる。リンカーは何れかの有機分子を含むことができる。1つの実施形態においては、リンカーはポリエチレングリコール(PEG)である。別の実施形態においてはリンカーはアミノ酸を含む。リンカーは1〜5アミノ酸、1〜10アミノ酸、1〜20アミノ酸、10〜50アミノ酸、50〜100アミノ酸、100〜200アミノ酸を含むことができる。1つの実施形態において、リンカーは8アミノ酸リンカーEFAGAAAV(配列番号31)である。本明細書に記載したリンカーの何れも、生物学的に活性な分子(例えばEPO、IFN、第IX因子)とは無関係に、EFAGAAAVを含めて、本発明のキメラ蛋白、例えば単量体−二量体ハイブリッドにおいて使用してよい。
4.特定の結合相手を用いたキメラ蛋白の2量化
1つの実施形態において、本発明のキメラ蛋白は少なくとも第1のドメインを含む第2のポリペプチド鎖、ここで該第1のドメインは少なくとも1つの特異的結合相手を有するもの、および、少なくとも第2のドメインを含む第2のポリペプチド鎖、ここで該第2のドメインは該第1のドメインの特異的結合相手であるもの、を含む。即ちキメラ蛋白は第1のドメインおよび第2のドメインの相互作用により別のポリペプチドと2量化することができるポリペプチドを含む。非相同のドメインを用いた抗体の2量化の方法は当該分野で知られている(うそ5,807,706および5,910,573;Kostelny et al.,1992,J.Immunol.148(5):1547)。
D.核酸
本発明は本発明のキメラ蛋白の少なくとも部分をコードする核酸配列を各々が含んでいる第1の核酸コンストラクトおよび第2の核コンストラクトに関する。1つの実施形態において、第1の核酸コンストラクトは生物学的に活性な分子をコードする第2のDNA配列に作動可能に連結した免疫グロブリン定常領域の部分をコードする核酸配列を含み、そして、該第2のDNAコンストラクトは生物学的に活性な分子をコードする第2のDNA配列を有さない免疫グロブリン定常領域をコードするDNA配列を含む。
E.キメラ蛋白の合成 免疫グロブリン定常領域少なくとも部分および生物学的に活性な分子を含むキメラ蛋白は当該分野でよく知られた手法を用いて合成できる。例えば本発明のキメラ蛋白は細胞内で組み換えにより合成できる(例えばSambrook et al.,1989,Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y.およびAusubel et al.,1989,Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience N.Y.参照)。或は、本発明のキメラ蛋白は固相合成のような知られた合成方法を用いて合成できる。合成方法は当該分野でよく知られている(例えばMerrifield,1973,Chemical Polypeptides, (Katsoyannis and Panayotis eds.)pp.335−61;Merrifield 1963,J.Am.Chem.Soc.85:2149;Davis et al.,1985,Biochem.Intl.10:394;Finn et al.,1976,The Proteins (3d ed.)2:105;Erikson et al.,1976,The Proteins (3rd ed.),2:257;米国特許3,941,763参照)。或は、本発明のキメラ蛋白は組み換えおよび合成の方法の組み合わせを用いて合成できる。特定の用途においては、組み換え法または組み換えと合成の方法の組み合わせのいずれかを使用することが好都合である場合がある。
F.キメラ蛋白の使用方法
本発明のキメラ蛋白は当業者が知るとおり多くの用途があり、例えば疾患または状態を有する対象の治療方法を挙げることができる。疾患または状態としてはウィルス感染症、止血障害、貧血、癌、白血病、炎症状態または自己免疫疾患(例えば関節炎、乾癬、全身エリテマトーデス、多発性硬化症)または細菌感染症を挙げることができる(例えば米国特許6,086,875、6,030,613、6,485,726;WO03/077834;US2003−0235536A1参照)。
1.赤血球不全を有する対象の治療方法
本発明はキメラ蛋白少なくとも1つの治療有効量を投与することを含む、赤血球不全、例えば貧血を有する対象の治療方法に関し、ここでキメラ蛋白は第1のよい第2のポリペプチド鎖を含み、ここで第1の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分および赤血球の増殖を誘導することができる薬剤、例えばEPO少なくとも1つを含み、そして、第2のポリペプチド鎖は免疫グロブリンの少なくとも部分を含み、第1の鎖の赤血球増殖を誘導することができる薬剤は有さない。
2.ウィルス感染を有する対象の治療方法。
a.治療してよい状態
本発明のキメラ蛋白は肝炎ウィルス、例えばC型肝炎ウィルスによる標的細胞の感染を抑制または防止するために使用できる。キメラ蛋白はウィルス複製を抑制する抗ウィルス剤を含んでよい。
3.止血障害を有する対象の治療方法
本発明はキメラ蛋白少なくとも1つの治療有効量を投与することを含む止血障害を有する対象の治療方法に関し、ここでキメラ蛋白は第1および第2の鎖を含み、ここで第1の鎖は凝固因子少なくとも1つおよび免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして第2の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含む。
a.治療してよい上体
本発明のキメラ蛋白は何れかの止血障害を治療するために使用できる。本発明のキメラ蛋白の投与により治療してよい止血障害は、例えば、血友病A、血友病B、フォン・ビルブラント症、第XI因子不全(PTA不全)、第XII因子不全並びにフィブリノーゲン、プロトロンビン、第V因子、第VII因子、第X因子または第XIII因子の不全または構造的以上である。
4.全身止血剤を必要とする対象の治療方法
本発明はまた止血障害または止血障害の獲得をもたらす二次的な疾患または状態を有さない対象の治療方法に関する。即ち本発明はキメラ蛋白少なくとも1つの治療有効量を投与することを含む全身止血剤の必要な患者の治療方法に関し、ここでキメラ蛋白は第1および第2のポリペプチド鎖を含み、ここで第1のポリペプチド鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分および凝固因子少なくとも1つを含み、そして第2の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、第1のポリペプチド鎖の凝固因子は有さない。
a.治療してよい状態
1つの実施形態において、全身止血剤を必要とする対象は手術を受けているか受ける予定のあるものである。本発明のキメラ蛋白は手術の前後に予防的に投与できる。本発明のキメラ蛋白は急性の出血エピソードを制御するために手術中または手術後に投与できる。手術は、例えば肝臓移植、肝臓摘出または幹細胞移植を包含する。
5.治療の様式
本発明のキメラ蛋白は静脈内、皮下、筋肉内、または何れかの粘膜表面、例えば、経口、舌下、口内、舌下、鼻内、直腸内、膣内または肺経路で投与できる。キメラ蛋白は所望の部位へのキメラ蛋白の緩徐な放出を可能にするバイオポリマーの固相に移植または連結することができる。
6.複合療法
本発明のキメラ蛋白は疾患または状態を治療するための他の知られた薬剤少なくとも1つと組み合わせて該疾患または状態を有する対象を治療するために使用できる。
7.標的細胞とのウィルスの融合を抑制する方法
本発明はまたキメラ蛋白少なくとも1つに哺乳類細胞を組み合わせることを含む哺乳類細胞とのHIVの融合を抑制するインビトロの方法に関し、ここでキメラ蛋白は第1および第2の鎖を含み、ここで第1の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分およびHIV抑制剤を含み、そして第2の鎖は免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、第1の鎖のHIV抑制剤を有さない。哺乳類細胞はHIVの感染に対して感受性の何れかの細胞または細胞系統、例えば一時ヒトCD4+T細胞またはマクロファージ、MOLT−4細胞、CEM細胞、AA5細胞またはHeLa細胞のような細胞表面上にCD4を発現するものを包含する。
G.キメラ蛋白の単離方法
典型的には、本発明のキメラ蛋白を生産する場合、それらは他の蛋白または蛋白フラグメントのような他の分子との混合物中に含有される。即ち本発明は、キメラ蛋白を含有する混合物から上記したキメラ蛋白のいずれかを単離する方法を提供する。本発明のキメラ蛋白は適当な条件下で染料リガンドに結合すること、および、結合後にこれらの状態を改変することにより染料リガンドとキメラ蛋白との間の結合を破壊できるということが明らかにされており、したがって、キメラ蛋白を単離する方法が提供される。一部の実施形態においては、混合物は単量体−二量体ハイブリッド、二量体および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分、例えばFcを含む。即ち、1つの実施形態において、本発明は単量体−二量体ハイブリッドの単離方法を提供する。別の実施形態においては、本発明は二量体の単離方法を提供する。
a)第1および第2のポリペプチド鎖を含む単量体−二量体ハイブリッド、ここで第1の鎖は生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含み、そして第2の鎖は生物学的に活性な分子を有さない免疫グロブリン定常領域または免疫グロブリン可変領域の少なくとも部分を含むもの;
b)第1および第2のポリペプチド鎖を含む二量体、ここで第1および第2の鎖は両方とも生物学的に活性な分子および免疫グロブリン定常領域の少なくとも部分を含むもの;
c)免疫グロブリン定常領域の部分;
を含み;該方法は
1)単量体−二量体ハイブリッドおよび二量体の両方が固体支持体に連結した染料リガンドに結合するような適当な条件下に染料リガンドに混合物を接触させること;
2)免疫グロブリン定常領域の未結合の部分を序世すること:
3)単量体−二量体ハイブリッドおよび固体支持体に連結した染料リガンドの間の結合が破壊されるように1)の適当な条件を改変すること;
4)単量体−二量体ハイブリッドを単離すること;
を含む上記方法を提供する。一部の実施形態においては、染料リガンドに混合物を接触させる前に、混合物をプロテインAセファロース等のようなクロマトグラフィー物質に接触させてよい。混合物は適切な溶離緩衝液(例えば低pH緩衝液)を用いてクロマトグラフィー物質から溶離させ、そして次に混合物を含有する溶出液を染料リガンドと接触させる。
蛋白の識別または精製に使用されている一般的なアフィニティータグであるFlagペプチド(Asp−Tyr−Lys−Asp−Asp−Asp−Asp−Lys)の配列をマウスIgκシグナル配列とその後のヒトIgG1Fcフラグメント(アミノ酸221〜447、EUナンバリング)を含有するpcDNA3.1−Fcプラスミド内にクローニングした。コンストラクトは以下のプライマーを使用しながらオーバーラッピングPCRにより創生した。
実施例3:第VII因子−Fcコンストラクトのクローニング
第VII因子のコーディング配列はヒト胎児肝RNA(Clontech,Palo Alto,CA)からRT−PCRにより得られた。クローニングされた領域は終止コドンの直前で終わるbp36〜bp1430のcDNA配列を含んでいる。SbfI部位をN末端上に導入した。BspEI部位をC末端上に導入した。コンストラクトは以下のプライマー:
実施例4:第IX因子−Fcコンストラクトのクローニング
プレプロペプチド配列を含むヒト第IX因子コーディング配列は、以下のプライマーを用いて成人肝RNAからRT−PCRにより得られた。
実施例6:IFNα−Fc8アミノ酸リンカーコンストラクトのクローニング
シグナル配列を含むヒトインターフェロンα2b(hIFNα)配列は以下のプライマー:
実施例7:IFNαFcΔリンカーコンストラクトのクローニング
次にプライマーIFNa−Sig−Fおよび以下のプライマー:
実施例8:IFNαFcGS15リンカーコンストラクトのクローニング
新しい骨格ベクターは、Δリンカーコンストラクト(アミノ酸配列を維持するように遺伝子コードの縮重を用いて5’末端にBspEIおよびRsrIIを含むようにしたもの)中に存在するFcを用いながら、下記のプライマーを使用するPCR反応用の鋳型としてこのDNAを用いて創生した。
実施例9:塩基性ペプチドコンストラクトのクローニング
アミノ酸221〜229(EUナンバリング)由来のヒトIgG1Fcフラグメントのヒンジ領域を塩基性ペプチド(CCB)と置き換えた。4種のオーバラッピングオリゴを使用した(IDT,Coralville,IA):
1.CCB−Fcセンス1:
実施例10:エリスロポエチン−酸性ペプチドFcコンストラクトのクローニング
アミノ酸221〜229(EUナンバリング)由来のEPO−FcにおけるヒトIgG1Fcフラグメントのヒンジ領域を酸性ペプチド(CCA)と置き換えた。4種のオーバラッピングオリゴを使用した(IDT,Coralville,IA):
1.Epo−CCA−Fcセンス1:
実施例11:Cys−Fcコンストラクトのクローニング
PCRおよび標準的な分子生物学の手法(Sambrook et al.1989,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2ed.Cold Spring Harbor Laboratory Press)を用いながら、ヒトIFNαシグナルペプチドのコーディング配列が第1のシステイン残基(Cys226,EUナンバリング)で始まるFcのコーディング配列に対して直接隣接するように、哺乳類発現コンストラクトを作成した。シグナルペプチダーゼ切断および哺乳類細胞からの分泌により、N末端システイン残基を有するFc蛋白を作成した。慨すれば、以下のプライマー:IFNa−Sig−F(IFNa−Sig−F:5‘−GCTACTGCAGCCACCATGGCCTTGACCTTTGCTTTAC−3’)(配列番号71)およびCys−Fc−R(5’−CAGTTCCGGAGCTGGGCACGGCGGAGAGCCCACAGAGCAGCTTG−3’)(配列番号72)をPCR反応において使用することにより、Cys226で始まるFcのN末端にIFNαシグナル配列を連結したフラグメントを創生した。pED.dC.ネイティブhIFNαΔリンカー500ngを製造元の標準的プロトコルに従ってExpand High Fidelity System(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を用いたPCR反応において各プライマー25pmolに添加した。反応は以下のサイクル、94℃2分;(94℃30秒、50℃30秒、72℃45秒)を30サイクル、そして最終72℃10分を用いながら、MJThermocycloer中で実施した。予測されたサイズのバンド(〜112bp)をGel Extractionキット(Qiagen,Valencia,CA)を用いてゲル精製し、PstIおよびBspEI制限酵素で消化し、ゲル精製し、pED.dC.ネイティブhIFNαΔリンカー野相当する部位にサブクローニングしてpED.dC.Cys−Fcを作成した(図5)。
実施例12:蛋白発現およびFc−MESNAの製造
Fcのコーディング配列(ヒトIgG1の定常領域)をFcコーディング配列Ndel/SapIをサブクローニングするための製造元の推奨する操作用に従って標準的な条件および試薬を用いながら、Fc含有プラスミドからのPCR増幅により得た。慨すればプライマー5’−GTGGTCATATGGGCATTGAAGGCAGAGGCGCCGCTGcGGTCG−3’(配列番号73)および5’−GGTGGTTGCTCTTCCGCAAAAACCCGGAGACAGGGAGAGACTCTTCTGCG−3’(配列番号74)を用いて、95℃2分、ついで95℃0秒、55℃0秒、および72℃1分を傾き4で18サイクル、その後72℃の伸長を10分間で変性しながら、RapidCyclerサーモサイクラー(Idaho Technology,SaltLake City,UT)中、Expand High Fidelity System(Boehringer Mannheim,Basel Switzerland)を用いてプラスミドpED.dC.Epo−Fc500ngからFc配列を増幅した。PCR産物を中間クローニングベクターにサブクローニングして配列決定し、次に標準的な操作法であるSambrook,J.,Fritsch,E.F.andManiatis,T,1989,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2ed.Cold Spring Harbor,New York:Cold Spring Harbor Laboratory Pressに従ってpTWIN1ベクターのNdeIおよびSapI部位を用いてサブクローニングした。このプラスミドを次に標準的な操作法を用いてBL21(DE3)pLysS細胞に形質転換した。細胞培養物1Lを37℃で0.8AUの吸光度値となるまで生育させ、1mMイソプロピルベータ−D−1−チオガラクトピラノシドで誘導し、25℃で一夜生育させた。細胞を遠心分離によりペレット化し、20mMトリス8.8/1%NP40/0.1mMフェニルメタンスルホニルフロリド/1μg/mlベンゾナーゼ(Novagen Madison,WI)中で溶解し、そして、4℃で一夜キチンビーズ(New England Biolabs;Beverly,MA)に結合させた。次にビーズを数カラム容量の20mMトリス8.5/500mMNaCl/1mMEDTAで洗浄し、次に−80℃で保存した。精製Fc−MESNAは20mMトリス8.5/500mMNaCl/1mMEDTA/500mM2−メルカプトエタンスルホン酸(MESNA)中でビーズから蛋白を溶出することにより生成させ、そして溶離液を以下のカップリング反応に直接使用した。
実施例13:第VII因子−Fc単量体−二量体ハイブリッドの発現および精製
第VII因子−Fcを発現するCHODG−44細胞を樹立した。CHODG−44細胞はヌクレオシド、リボヌクレオシドおよび5%熱不活性化ウシ胎児血清添加のMEM Alpha中、トランスフェクションまで37℃、5%CO2下に生育させた。
実施例14:第IX因子−Fcホモ二量体および単量体−二量体ハイブリッドの発現および精製
第IX因子−Fcを発現するCHODG−44細胞を樹立した。DG44細胞を100mmの組織培養ペトリ皿にプレーティングし、50〜60%コンフルエントとなるまで生育させた。合計10μgのDNAを使用して1個の100mm皿、即ち、ホモ二量体のトランスフェクションについては8μgのpED.dC.第IX因子−Fc+2μgのpcDNA6−PACEを使用し;単量体−二量体ハイブリッドのトランスフェクションについては、8μgのpED.dC.第IX因子−Fc+1μgのpcDNA3−FlagFc+1μgのpcDNA6−PACEを使用した。細胞はSuperfectトランスフェクション試薬マニュアル(Qiagen,Valencia,CA)に記載されるとおりトランスフェクトした。48時間後トランスフェクションから培地を除去し、両方のトランスフェクションに対しては5%透析ウシ胎児血清および10μg/mlのBlasticidin(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加したヌクレオシドを含有しないMEMAlphaに交換し、単量体−二量体ハイブリッドトランスフェクションでは更に0.2mg/mlゲネチシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加した。3日後、0.25%トリプシンを用いて細胞をプレートから遊離させ、T25組織培養フラスコに移し、安定な細胞系統が樹立されるに従い細胞が良好に成育し始めるまで10〜14日間選択を継続した。蛋白の発現はその後、ホモ二量体または単量体−二量体ハイブリッドに対してそれぞれ10nMまたは100nMメトトレキセートを添加することにより増幅した。
実施例15:IFNαホモ二量体および単量体−二量体ハイブリッドの発現および精製
IFNαを発現するCHODG−44細胞を樹立した。DG44細胞を100mmの組織培養ペトリ皿にプレーティングし、50〜60%コンフルエントとなるまで生育させた。合計10μgのDNAを使用して1個の100mm皿、即ち、ホモ二量体のトランスフェクションについては10μgのhIFNαFcコンストラクト;単量体−二量体ハイブリッドのトランスフェクションについては、8μgのhIFNαFcコンストラクト+2μgのpcDNA3−FlagFcを使用した。細胞はSuperfectトランスフェクション試薬マニュアル(Qiagen,Valencia,CA)に記載されるとおりトランスフェクトした。48時間後トランスフェクションから培地を除去し、5%透析ウシ胎児血清を添加したヌクレオシドを含有しないMEMAlphaに交換し、単量体−二量体ハイブリッドトランスフェクションでは更に0.2mg/mlゲネチシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加した。3日後、0.25%トリプシンを用いて細胞をプレートから遊離させ、T25組織培養フラスコに移し、安定な細胞系統が樹立されるに従い細胞が良好に成育し始めるまで10〜14日間選択を継続した。蛋白の発現はその後、10〜50nMメトトレキセートを添加することにより増幅した。
実施例16:コイルドコイル蛋白の発現および精製
プラスミドpED.dCEpo−CCA−FcおよびpED.dCCCB−Fcを単独または1:1の比でCHODG44細胞にトランスフェクトする。細胞はSuperfectトランスフェクション試薬マニュアル(Qiagen,Valencia,CA)に記載されるとおりトランスフェクトする。48時間後培地を除去し、5%透析ウシ胎児血清を添加したヌクレオシドを含有しないMEMAlphaに交換する。精製は当該分野で知られた方法に従ってプロテインA上のアフィニティークロマトグラフィーにより行う。或は、精製はサイズエクスクルージョンクロマトグラフィーにより行うことができる。
実施例17:Cys−Fcの発現および精製
Cys−Fcを発現するCHODG−44細胞を樹立した。ジヒドロ葉酸還元酵素(dhfr)遺伝子を含有するpED.dC.Cys−Fc発現プラスミドを製造元のプロトコルに従ってSuperfect試薬(Qiagen;Valencia,CA)を用いてCHODG44(dhfr欠損)細胞内にトランスフェクトし、その後、10日間、5%透析FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシン抗体(Invitrogen;Carlsbad,CA)を添加したαMEM(ヌクレオシド非含有)組織培養培地中で安定なトランスフェクション体を選択した。得られた安定トランスフェクション細胞プール物を次に50nMメトトレキセートで増幅し、発現を増大させた。約2x107細胞を用いて1700cm2ローラーボトル(Corning,Corning,NY)中の生育培地300ml接種した。ローラーボトルは72時間37℃で5%CO2中にインキュベートした。生育培地を血清非含有生産培地(5μg/mlウシインスリンおよび10μg/mlゲンタマイシン添加DMEM/F12)300mlと交換した。生産培地(コンディショニングされた培地)を10日間に渡り毎日採取し、4℃で保存した。各採取の後にローラーボトルには新しい生産培地を添加し、ボトルをインキュベーターに戻した。クロマトグラフィーの前に、Pall Gelman Sciencs(Ann Arbor,MI)製のSuperCap−100(0.8/0.2μm)フィルターを用いて培地を清浄化した。以下の全ての工程は4℃で実施した。清浄化した培地をプロテインAセファロースに適用し、5カラム容量の1xPBS(10mMホスフェート、pH7.4、2.7mMKClおよび137mMNaCl)で洗浄し、0.1Mグリシン、pH2.7で溶離し、次に1/10容量の1Mトリス塩酸、pH9.0を用いて中和した。次に蛋白をPBS中に透析し,直接コンジュゲート反応に使用した。
実施例18:T20−チオエステルのCys−Fcへのカップリング Cys−Fc(4mg、3.2mg/ml終濃度)およびT20−チオエステルまたはT20−PEG−チオエステル(2mg、約5モル等量)のいずれかを0.1Mトリス8/10mMMESNA中室温で16時間インキュベートした。還元試料緩衝液を用いたSDS−PAGE(トリス−Glyゲル)による分析によればFc対照より約5kDa大きい新しいバンドの存在が示された(コンジュゲートへの変換>40〜50%)。Cys−Fcおよび未反応のCys−Fcの以前のN末端配列決定によれば、シグナルペプチドは分子の画分中で不正確にプロセシングされており、ネイティブのライゲーションを介してペプチド−チオエステルと反応する(Cys)−Fcとそのような反応をしない(Val)−(Gly)−(Cys)−Fcの混合物が生じていた。反応条件がCys−Fc分子の2量化を破壊するためには不十分であったため、この反応によりT20−Cys−Fc:T20−Cys−Fcホモ二量体、T20−Cys−Fc:Fc単量体−二量体ハイブリッド、および、Cys−Fc:Cys−FcFc二量体の混合物が生成した。この蛋白は上記した通りサイズエクスクルージョンクロマトグラフィーにより精製し、3種の物質を分離した。結果は非還元条件下のSDS−PAGE分析で確認した。
実施例19:IFNα活性に関する抗ウィルス試験
IFNα融合蛋白の抗ウィルス活性(IU/ml)をCPE(細胞障害作用)試験を用いて測定した。A549細胞を37℃5%CO2下に2時間、生育培地(10%ウシ胎児結成(FBS)および2mML−グルタミン添加RPMI1640)中96穴の組織培養プレートにプレーティングした。IFNα標準物質およびIFNα融合蛋白を生育倍地中に希釈し、37℃5%CO2下20時間3連で細胞に添加した。インキュベートの後、全培地をウェルから除去し、脳心筋炎(EMC)ウィルスを生育倍地中に希釈し、対照ウェルを除く各ウェルに添加した(3000pfu/ウェル)。プレートを28時間37℃5%CO2下にインキュベートした。生細胞を10%トリクロロ酢酸(TCA)中に固定し、次に公開されているプロトコル(Rubinstein et al.1990,J.Natl.Cancer Inst.82,1113)に従ってスルホローダミンB(SRB)で染色した。SRB染料を10mMトリスpH10.5で歌謡化し、分光光度計上で490nmで読み取った。試料は5〜0.011IU/mlの範囲の既知の標準曲線であるWHOのIFNα2bインターナショナルスタンダードに活性を比較することにより分析した。結果は以下の表3および図6に示すとおりであり、単量体−二量体ハイブリッドの増大した抗ウィルス活性を示している。
StClotFVIIa−rTF試験キットをDiagnostica Stago(Parsippany,NJ)より購入し、Johannessen et al.2000,Blood COagulation and Fibrinolysis 11:S159に記載の通り変更した。標準曲線はFVIIaWHO標準89/688により行った。試験を用いてホモ二量体と比較した場合の単量体−二量体ハイブリッドの凝固活性を比較した。結果は単量体−二量体ハイブリッドがホモ二量体と比較して4倍高値の凝固活性を有することを示していた(図7)。
実施例21:10日齢ラットにおけるFVIIa−Fcの経口投与
体重25グラムの9日齢の新生仔Sprague DawleyラットをCharles River(Wilmington,MA)から購入し、24時間馴化させた。ラットにFVIIaFcホモ二量体、単量体−二量体ハイブリッドまたは二者の50:50混合物を経口投与した。用量1mg/kgにつきFVIIaFc溶液200μlの容量を投与した。溶液はトリス塩酸緩衝液pH7.4および5mg/ml大豆トリプシン阻害剤を含有した。ラットは数時点においてCO2安楽死させ、血液200μlを心穿刺により採取した。3.8%クエン酸ナトリウム溶液を添加することにより血漿を採取し、1268xgの速度で室温で遠心分離した。血漿試料は新鮮時に試験に付すか、20℃において凍結した。経口投与した単量体−二量体ハイブリッドはホモ二量体第VII因子と比較して有意に高値の最大(Cmax)血清中濃度を示した(図8)。
実施例22:新生仔ラットの第IX因子−Fc経口投与
10日齢の新生仔Sprague−Dawleyラットに、5mg/ml大豆トリプシン阻害剤および0.9%NaClを含有する0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH6.5中10nmol/kgの概ね等しい用量において、200μlのFIX−Fcホモ二量体またはFIX−FC:FlagFc単量体−二量体ハイブリッドを投与した。注入後薬1、2、4、8、24、48および72時間後、動物をCO2安楽死させ、心穿刺により採血し、3.8%クエン酸ナトリウム溶液を添加することにより血漿を採取し、1268xgの速度で室温で遠心分離した。次に試料を遠心分離により沈降させ、血清を採取し、ELISAによる融合蛋白の分析時まで−20℃で凍結した。
実施例23:第IX因子−FcELISA
96穴のImmulon4HBXELISAプレート(Thermo LabSystems,Vantaa,Finland)を50mM炭酸緩衝液pH9.6中1:100に希釈したヤギ抗第IX因子IgG(Affinity Biologicals,Ancaster,Canada)100μl/ウェルとなるようにコーティングした。プレートを2時間周囲温度、または、4℃一夜、プラスチックフィルムで密封してインキュベートした。ウェルをTECANプレート洗浄機を用いてPBST300μ/ウェルで4回洗浄した。PBST+6%BSA、200μl/ウェルでウェルをブロックし、周囲温度で90分間インキュベートした。ウェルをTECANプレート洗浄機を用いてPBST300μ/ウェルで4回洗浄した。標準物質および実施例18に記載したラットの血液試料をウェルに添加し(100μl/ウェル)、周囲温度で90分間インキュベートした。試料および標準物質をHBET緩衝液(HBET:5.95gHEPES,1.46gNaCl、0.93gNa2EDTA、2.5gウシ血清アルブミン、0.25mlTween−20、dH2Oで250ml定容、pH7.2に調節)中に希釈した。標準曲線の範囲は2倍希釈により200ng/ml〜0.78ng/mlとした。ウェルをTECANプレート洗浄機を用いてPBST300μ/ウェルで4回洗浄した。100μl/ウェルをHBET1:25,000中に希釈したコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG−Fc−HARP抗体(Pierce,Rockford,IL)を各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で90分間インキュベートした。ウェルをTECANプレート洗浄機を用いてPBST300μ/ウェルで4回洗浄した。ウェルを製造元の指示に従って添加した100μl/ウェルのテトラメチルベンジジンパーオキシダーゼ基質(TMB)(Pierce,Rockfold,IL)で発色させた。発色するまで暗所室温で5分間プレートをインキュベートした。2M硫酸100μl/ウェルで反応を停止させた。吸光度はSpectraMacパルスプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上で450nmで読み取った。4時間目採血の分析は第IX因子−Fc単量体−二量体ハイブリッドと第IX因子Fcホモ二量体との間には血清中濃度に10倍超の相違があることを示していた(図9)。結果は第IX因子−Fc単量体−二量体ハイブリッドの濃度は第IX因子−Fcホモ二量体よりも一貫して高値であることを示していた(図10)。
実施例24:Epo−Fcのクローニング
RT−PCRによってHepG2mRNAおよび以下に記載するプライマーhepoxba−Fおよびhepoeco−Rより元々得られた成熟エリスロポエチンコーディング配列をコードするプラスミドからPCR増幅により成熟Epoコーディング領域を得た。プライマーhepoxba−FはXbaI部位を含み、プライマーhepoeco−RはEcoRI部位を含む。PCRはIdaho Technology RapidCycler中、Ventポリメラーゼを用いながら、95℃15秒、その後傾き6.0で95℃0秒、55℃0秒および72℃1分20秒を28サイクル、その後72℃の伸長3分間で変性しながら実施した。約514bpの産物をゲル精製し、XbaIおよびEcoRIで消化し、再度ゲル精製し、上記したXbaI/EcoRI消化ゲル精製pED.dC.XFcベクター内に直接サブクローニングした。このコンストラクトはpED.dC.EpoFcと命名した。
PCRプライマー:
EPO−Fcのクローニングの別法を記載する。プライマーをまず消化して完全長のEpoコーディング配列、即ち以下に示すネイティブのシグナル配列を含むものを増幅する。
実施例26:EPO−Fcホモ二量体および単量体−二量体ハイブリッドの発現および精製
DG44細胞を100mmの組織培養ペトリ皿にプレーティングし、50〜60%コンフルエントとなるまで生育させた。合計10μgのDNAを使用して1個の100mm皿、即ち、ホモ二量体のトランスフェクションについては8μgのpED.dC.Epo−Fc;単量体−二量体ハイブリッドのトランスフェクションについては、8μgのpED.dC.Epo−Fc+2μgのpcDNA3−FlagFcを使用した。コンストラクトは実施例24に記載の通りクローニングした。実施例25に記載のクローニング方法もこの実施例において使用するためのコンストラクトを得るために使用できる。細胞はSuperfectトランスフェクション試薬マニュアル(Qiagen,Valencia,CA)に記載されるとおりトランスフェクトした。或は、pED.dC.Epo−FcをpSYN−Fc−016とコトランスフェクトして未タグの単量体を作成した。48時間後トランスフェクションから培地を除去し、両方のトランスフェクションについては5%透析ウシ胎児血清を添加したヌクレオシドを含有しないMEMAlphaに交換し、単量体−二量体ハイブリッドトランスフェクションでは更に0.2mg/mlゲネチシン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加した。3日後、0.25%トリプシンを用いて細胞をプレートから遊離させ、T25組織培養フラスコに移し、安定な細胞系統が樹立されるに従い細胞が良好に成育し始めるまで10〜14日間選択を継続した。蛋白の発現はその後、メトトレキセートを添加することにより増幅した。
実施例27:カニクイザルへの8アミノ酸リンカーを有するEpoFc二量体および単量体−二量体ハイブリッドの投与
肺投与のために、PBSpH7.4中のEpoFc二量体またはEpoFcの単量体−二量体ハイブリッド(共に8アミノ酸リンカーを有する)の何れかのエアロゾルをAeronebProTM(AeroGen,Mountain View,CA)ネブライザーを用いてBird Mark 7A呼吸器にインラインに作成し、気管内チューブを介して麻酔したナイーブのカニクイザルに投与した(概ね正常な1回呼吸量)。両方の蛋白はまた静脈内注射によりナイーブのカニクイザルに投与した。試料を種々の時点で採取し、得られた血清中のEpo含有蛋白の量をQuantikineIVDHumanEpoImmunoassay(R&D Systems,Minneapolis,MN)を用いて定量した。薬物動態パラメーターはソフトウエアWinNonLinを用いて計算した。表4はEpoFc単量体−二量体ハイブリッドまたはEpoFc二量体を投与したカニクイザルの生体利用性の結果を示している。
実施例28:EpoFc単量体−二量体ハイブリッドの皮下投与
既知のエリスロポエチン剤とEpoFc単量体−二量体ハイブリッドの血清中濃度を比較するために、EpoFc単量体−二量体ハイブリッドとキメラ融合蛋白ではないAranesp(登録商標)(ダルベポエチンアルファ)の両方を種々のサルに皮下投与し、両者の血清中濃度を経時的に測定した。
既知のエリスロポエチン剤とEpoFc単量体−二量体ハイブリッドの血清中濃度を比較するために、いずれもキメラ融合蛋白ではないEpoFc単量体−二量体ハイブリッド、Aranesp(登録商標)(ダルベポエチンアルファ)およびEpogen(登録商標)(エポエチンアルファ)を種々のサルに皮下投与し、両者の血清中濃度を経時的に測定した。
Epo−Fcを精製するための更に別の方法を記載する。Fc、EpoFc単量体−二量体ハイブリッドおよびEpoFc二量体を含有する混合物をプロテインAセファロースカラム(Amersham,Uppsala,Sweden)に適用した。混合物を製造元の指示に従って溶離した。混合物を含有するプロテインAセファロース溶離液は50mMトリス塩酸(pH8.0)中に緩衝液交換した。蛋白混合物を50mMトリスCl(pH8.0)で平衡化しておいた8mLMimeticRed2XLカラム(ProMetic Life Sciences,Inc.,Wayne,NJ)にロードした。次にカラムを50mMトリスCl(pH8.0);50mMNaClで洗浄した。この工程によりFcの大部分が除去された。EpoFc単量体−二量体ハイブリッドを50mMトリスCl(pH8.0);400mMNaClで特異的に溶離した。EpoFc二量体を溶離させ、5カラム容量の1MNaOHでカラムを再生した。カラムからの溶出画分はSDS−PAGEで分析した(図14)。
実施例31:未タグFc単独の作成のためのIgκシグナル配列−Fcコンストラクトのクローニング
IgG1の定常領域のコーディング配列(EU#221−447;Fc領域)を以下のプライマーを用いて白血球cDNAライブラリ(Clontech,CA)からPCR増幅により得た。
実施例32:未タグFcN297A単独の作成のためのIgκシグナル配列−FcN297Aコンストラクトのクローニング
FcのAsn297(EUナンバリング)をAla残基に突然変異させるために以下のプライマーを使用した。
実施例33:EpoFc野生型またはN297A単量体−二量体ハイブリッドを作成するための二重遺伝子ベクターのための単一のプラスミドへのEpoFcおよびFcのクローニングおよび発現
別々のプラスミド上にEpoFcおよびFcコンストラクトをトランスフェクトすることの代替法は、それらを1つのプラスミドにクローニングすることであり、これは、Lonza Biologics(Slough,UK)において使用されているもののように、二重遺伝子ベクターとも称されている。pSYN−Fc−002由来のRsrII/EcoRIフラグメントを標準的な操作法に従ってpEE12.4(Lonza Biologics,Slough,UK)内の相当する部位にサブクローニングし、pSYN−Fc−006を作成した(pEE12.4/FcN297Aフラグメント)。pSYN−EPO−004プラスミドをPCR反応の鋳型として、そして、実施例25のEpo−Fプライマーおよび以下のプライマーを使用した。
実施例34:ヒトIFNβFc、8アミノ酸リンカーを有するIFNβ−FcN297AおよびIgκ−Fc−6Hisコンストラクトのクローニング
Clontech(BD Biosciences Clontech,Palo Alto,CA)より入手したヒトゲノムcDNAライブラリ10ngを鋳型として使用しながら下記のプライマーを用いてそのネイティブのシグナル配列を有するヒトIFNβを単離した。
実施例35:IFNβFc、IFNβ−FcN297Aホモ二量体およびIFNβ−FcN297A単量体−二量体ハイブリッドの発現および精製
CHODG44細胞を100mmの組織培養ペトリ皿にプレーティングし、50〜60%コンフルエントとなるまで生育させた。合計10μgのDNAを使用して1個の100mm皿、即ち、ホモ二量体のトランスフェクションについては10μgのpSYN−IFNβ−008またはpSYN−IFNβ−009コンストラクトを使用し;単量体−二量体ハイブリッドのトランスフェクションについては、8μgのpSYN−IFNβ−009+2μgのpSYN−Fc−014コンストラクトを使用した。細胞はSuperfectトランスフェクション試薬(Qiagen,Valencia,CA)を用いて製造元の指示に従ってトランスフェクトした。トランスフェクション後48〜72時間に生育培地を除去し、細胞を0.25%トリプシンでプレートから遊離させ、選択培地(5%透析ウシ胎児血清を添加したヌクレオシドを含有しないMEMAlpha)中T75組織培養フラスコに移した。単量体−二量体ハイブリッドトランスフェクション用の選択培地には5μg/mlのBlasticidin(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加した。選択は細胞が良好に成育し始め、安定な細胞系統が樹立されるまで10〜14日間継続した。蛋白の発現はその後10〜50nMの範囲のメトトレキセートを添加することにより増幅した。
単量体−二量体ハイブリッド蛋白はIFNβFcN297A:IFNβFcN297Aホモ二量体、IFNβFcN297A:FcN297AHis単量体−二量体ハイブリッド、および、FcN297AHis:FcN297AHisホモ二量体の混合物を含有していたため更に精製した。物質を50mMリン酸ナトリウムpH7.5,500mMNaCl中、Nickelキレートカラムに適用した。ローディング後、カラムを50mMリン酸ナトリウムpH7.5、500mMNaCl中の50mMイミダゾールで洗浄し、蛋白を50mMリン酸ナトリウムpH7.5、500mMNaCl中の50〜500mMイミダゾールの勾配で溶離した。UV検出器で溶離ピークに相当する画分を採取し、SD−PAGEで分析した。第1のピークの画分はIFNβFcN297A:FcN297AHis単量体−二量体ハイブリッドを含有しており、第2のピークはFcN297AHis:FcN297AHisホモ二量体を含有していた。単量体−二量体ハイブリッドを含有するがFcホモ二量体は含有しない画分全てを合わせ、Superdex200Prep Gradeサイジングカラムに直接適用し、50mMリン酸ナトリウムpH7.5、500mMNaCl、10%グリセロールで溶離した。IFNβ−FcN297A:FcN297AHis単量体−二量体ハイブリッドを含有する画分を合わせ−80℃で保存した。
実施例36:IFNβ活性に関する抗ウィルス試験
IFNβ融合蛋白の抗ウィルス活性(IU/ml)をCPE(細胞障害作用)試験を用いて測定した。A549細胞を37℃5%CO2下に2時間、生育培地(10%ウシ胎児結成(FBS)および2mML−グルタミン添加RPMI1640)中96穴の組織培養プレートにプレーティングした。IFNβ標準物質およびIFNβ融合蛋白を生育倍地中に希釈し、37℃5%CO2下20時間3連で細胞に添加した。インキュベートの後、全培地をウェルから除去し、脳心筋炎ウィルス(EMCV)を生育倍地中に希釈し、対照ウェルを除く各ウェルに添加した(3000pfu/ウェル)。プレートを28時間37℃5%CO2下にインキュベートした。生細胞を10%トリクロロ酢酸(TCA)中に固定し、次に公開されているプロトコル(Rubinstein et al.,1990,J.Natl.Cancer Inst.82,1113)に従ってスルホローダミンB(SRB)で染色した。SRB染料を10mMトリスpH10.5で歌謡化し、分光光度計上で490nmで読み取った。試料は10〜0.199U/mlの範囲の既知の標準曲線に活性を比較することにより分析した。結果は以下の表8に示すとおりであり、単量体−二量体ハイブリッドの増大した抗ウィルス活性を示している。
肺投与のために、PBSpH7.4、0.25%HSA中のIFNβFcホモ二量体またはIFNβFcN297Aの単量体−二量体ハイブリッド(共に8アミノ酸リンカーを有する)の何れかのエアロゾルをAeronebProTM(AeroGen,Mountain View,CA)ネブライザーを用いてBird Mark 7A呼吸器にインラインに作成し、気管内チューブを介して麻酔したナイーブのカニクイザルに投与した(概ね正常な1回呼吸量)。血液試料を種々の時点で採取し、得られた血清中のINHβ含有蛋白の量をヒトIFNβImmunoassay(Biosource International,Camarillo,CA)を用いて定量した。薬物動態パラメーターはソフトウエアWinNonLinを用いて計算した。表9はIFNβFcN297A単量体−二量体ハイブリッドまたはIFNβFcホモ二量体を投与したカニクイザルの結果を示している。
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