JP2014506801A - 細胞培養システム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、U.S.C.119(e)の下、参照により全体として本明細書に組み入れられる、2011年2月28日に出願された米国特許仮出願第61/447,540号の恩典を主張する。
本発明は、一部、米国環境健康科学研究所からの助成金ES016665-01A1から米国政府支援を受けて達成された。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本明細書に記載される発明のシステムおよび方法は、腸オルガノイドのインビトロ培養および維持に関する。
薬物開発は、それが、高コストであり、労働集約的であり、時間を要し、かつ倫理的に問題がある動物モデルの使用に依存するため、妨げられてきた1。さらに大きい懸念は、動物モデルが、多くの場合、ヒトにおいて得られる結果を予測しないということであり2-3、これは、薬物および栄養素の代謝、輸送および経口吸収に関連する難題に対処する場合に特有の問題である4-5。これらの理由のため、経上皮バリアおよび輸送研究を可能にするTranswellフィルタインサート6-7を用いる細胞培養システムを含むヒト腸機能のインビトロモデル8-9および長期培養を支援する小型化マイクロ流体モデル10-14の開発にますます関心が寄せられている。他のものは、ヒト腸絨毛の形状、サイズおよび密度を模倣するようにマイクロ加工されたヒドロゲル基質上でヒト腸上皮(たとえばCaco-2)細胞を培養することにより、腸ライニングの正常な三次元(3D)アーキテクチャをインビトロで再現しようとした11。しかし、既存のインビトロ腸モデルのいずれも、正常な臓器生理15ならびにクローン病および他の腸障害の発症16-17にとって重要である、生きた腸の機械的に活性な微小環境(蠕動運動および内腔内流体流)を再現しない。既存のインビトロ腸モデルの別の制限は、生きた腸の中では通常に起こるように、培養される腸上皮の内腔表面上で生きた微生物を長期にわたり増殖させることが可能でなかったということである。微生物共生体は通常、薬物および化学物質の腸バリア機能、代謝および吸収ならびに多くの疾病に有意に寄与するため、これは重要な問題である18-22。ヒト腸およびその決定的な微生物共生体の機械的、構造的、吸収的、輸送的および病態生理学的性質を模倣する生細胞ベースのインビトロ腸モデルの開発は、医薬の開発を加速し、潜在的には動物試験に取って代わることができると考えられる。
便宜上、明細書、実施例および特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集める。別段述べられない限り、または文脈から暗示されない限り、以下の用語および句は以下に提供される意味を含む。別段明示的に述べられない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および句は、それらの用語または句が、それが関連する技術分野において獲得した意味を除外しない。定義は、特定の態様の説明に役立つように提供されるものであり、請求される発明を限定することを意図したものではない。その理由は、発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
1. 流体チャネルに流体を供給する流体供給源に接続された該流体チャネルを有する、流体装置、
膜の少なくとも一部が可撓性である、該チャネル内で膜支持要素間に配置された該膜、
該膜支持要素に連結され、該膜支持要素を移動させることおよび該膜を該膜の少なくとも一つの寸法に沿って伸張させることができる、膜ひずみ機構、ならびに
該膜の表面の少なくとも一つに付着した少なくとも一層の腸上皮細胞
を備え、該流体チャネルの中を流れる該流体に対する剪断応力が1.0ダイン/cm2未満である、細胞培養システム。
2. 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が0.008〜0.08ダイン/cm2である、第1項に記載のシステム。
3. 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が約0.018ダイン/cm2である、第1または2項に記載のシステム。
4. 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに変化することができる、第1〜3項のいずれかに記載のシステム。
5. 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0から1000ダイン/cm2まで変化することができる、第4項に記載のシステム。
6. 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0.008から0.08ダイン/cm2まで変化することができる、第4または5項に記載のシステム。
7. 前記膜を0%から50%まで伸張させる、第1〜6項のいずれかに記載のシステム。
8. 前記膜を5%から15%まで伸張させる、第1〜6項のいずれかに記載のシステム。
9. 前記膜を約10%伸張させる、第1〜8項のいずれかに記載のシステム。
10. 前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を15%超伸張させる、第1〜9項のいずれかに記載のシステム。
11. 前記膜を0.01Hz〜2Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、第1〜10項のいずれかに記載のシステム。
12. 前記膜を0.05Hz〜0.25Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、第1〜11項のいずれかに記載のシステム。
13. 前記膜を0.15Hzのレートで周期的に伸張させる、第1〜12項のいずれかに記載のシステム。
14. 前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を0.2Hz超のレートで周期的に伸張させる、第1〜12項のいずれかに記載のシステム。
15. 前記膜を不規則的または間欠的に伸張させる、第1〜14項のいずれかに記載のシステム。
16. 前記流体が前記流体チャネルの中を500μL/時間未満の流量で流れる、第1〜15項のいずれかに記載のシステム。
17. 前記流体が前記流体チャネルの中を100μL/時間未満の流量で流れる、第1〜16項のいずれかに記載のシステム。
18. 前記流体が前記流体チャネルの中を0〜50μL/時間の流量で流れる、第1〜17項のいずれかに記載のシステム。
19. 前記流体が前記流体チャネルの中を約30μL/時間の流量で流れる、第1〜18項のいずれかに記載のシステム。
20. 前記膜の少なくとも片側をコーティングする複数の生細胞の接着を支持する少なくとも一つのタイプの付着分子をさらに備える、第1〜19項のいずれかに記載のシステム。
21. 前記少なくとも一つの付着分子が、
コラーゲン、I型コラーゲン、MATRIGEL(商標)、細胞外マトリックス、ラミニン、プロテオグリカン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ポリ-D-リジン、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、DNA、および多糖類
からなる群より選択される、第20項に記載のシステム。
22. 前記腸上皮細胞が哺乳動物細胞またはヒト細胞である、第1〜21項のいずれかに記載のシステム。
23. 前記腸上皮細胞が、
Caco2細胞、HT-29細胞、一次小腸上皮細胞、一次大腸上皮細胞、iPS細胞、ESC細胞、幹細胞、パネート細胞、陰窩細胞、および粘液分泌細胞
からなる群より選択される、第1〜22項のいずれかに記載のシステム。
24. 前記システムの前記腸上皮細胞が絨毛構造をさらに含む、第1〜23項のいずれかに記載のシステム。
25. 前記膜の少なくとも第二の表面上に少なくとも一層の内皮細胞をさらに備える、第1〜24項のいずれかに記載のシステム。
26. 前記膜が前記流体チャネルを第一の細胞培養チャネルと第二の細胞培養チャネルとに分割するように、該膜が配置されている、第1〜25項のいずれかに記載のシステム。
27. 前記第一の細胞培養チャネルが腸上皮細胞を備える、第26項に記載のシステム。
28. 前記第二の細胞培養チャネルが、
内皮細胞、免疫細胞、および結合組織細胞
からなる群より選択される細胞を備える、第26または27項に記載のシステム。
29. 微生物細胞または病原体をさらに備える、第1〜27項のいずれかに記載のシステム。
30. 前記微生物細胞が前記システム中で少なくとも1日維持される、第29項に記載のシステム。
31. 前記微生物細胞が、
乳酸桿菌属、バクテロイデス属、ルミノコッカス属、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属、大腸菌属、アクロモバクター属、アシドアミノコッカス・ファーメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter cacoaceticus)、エロモナス属、アルカリゲネス・フェカーリス(Alcaligenes faecalis)、バチルス属、ブチリビブリオ・フィブロソルベンス(Butyriviberio fibrosolvens)、カンピロバクター属、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、クロストリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・ソルデリ(Clostridium sordelli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、フラボバクテリウム属、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、プレシオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ルミノコッカス・ブロミイ(Ruminococcus bromii)、サルシナ属、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、扁桃連鎖球菌(Streptococcus anginosus)、ベイヨネラ属、ビブリオ属、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・パラカセイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、およびストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)
からなる群より選択される、第29または30項に記載のシステム。
32. 前記微生物細胞が病原性である、第29または30項に記載のシステム。
33. 前記病原体が、
毒素原性大腸菌、ビロフィラ・ワーズワーシア(Bilophila wadsworthia)、赤痢菌属、エルシニア属、プレジオモナス属、ビブリオ属、エロモナス属、カンピロバクター属、クリプトスポリジウム属、コクシジウム症(Coccidosis)、サルモネラ属、ヘリコバクター・ピロリ、クロストリジウム・ディフィシレ、サルモネラ・ケドウゴウ(Salmonella kedougou)、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フィルミクテス門、志賀赤痢菌(Shigellia dysenteriae)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、チフス菌(Salmonella typhi)、リステリア属、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、プロテウス属、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、およびカンピロバクター・ジェジュニ、ロタウイルス、ノーウォーク様ウイルス、アデノウイルス、アストロウイルス、サッポロ様ウイルス、トロウイルス、コロナウイルス、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ノロウイルス、カンジダ属、アスペルギルス属、カンジダ・アルビカンス、単細胞寄生生物、多細胞寄生生物、アメーバ、蠕虫、条虫、原虫、吸虫、回虫、蟯虫、鉤虫、ランブル鞭毛虫(Giradia lamblia)、クリプトスポリジウム、および赤痢アメーバ
からなる群より選択される、第29または32項に記載のシステム。
34. 前記微生物細胞が好気性である、第29〜33項のいずれかに記載のシステム。
35. 前記微生物細胞が嫌気性である、第29〜33項のいずれかに記載のシステム。
36. 好気性および嫌気性の微生物細胞の両方を備える、第29〜35項のいずれかに記載のシステム。
37. 前記微生物細胞が前記第一の細胞培養チャネル中に存在する、第29〜36項のいずれかに記載のシステム。
38. 前記第一の細胞培養チャネルの少なくとも一部に接触した無酸素ガスチャンバをさらに備える、第29〜37項のいずれかに記載のシステム。
39. 前記第一の細胞培養チャネルの中を流れる流体中に酸素勾配が設けられる、第38項に記載のシステム。
40. 前記膜が少なくとも部分的に多孔性である、第1〜39項のいずれかに記載のシステム。
41. 前記膜中の少なくとも一つの孔開口部が幅寸法に沿って0.5μm〜10μmである、第40項に記載のシステム。
42. 前記膜がPDMSを含む、第1〜41項のいずれかに記載のシステム。
43. 前記膜を真空圧によって伸張させる、第1〜42項のいずれかに記載のシステム。
44. 第一のチャンバ壁が少なくとも一つの前記流体チャネルに隣接して配置され、前記膜が該第一のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第一のチャンバ壁、
第一の作用チャネルが該第一のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接し、該第一の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間に適用された圧力差により、該第一のチャンバ壁が、該膜によって画定された平面に沿った伸張または収縮のための第一の所望の方向に撓む、該第一の作用チャネル、および
該少なくとも一つの流体チャネルと少なくとも一つの該作用チャネルとの間に圧力差を与え、該膜が該圧力差に応答して該平面に沿って伸張する、真空システム
をさらに備える、第43項に記載のシステム。
45. 第二のチャンバ壁が前記少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、前記膜の反対側の端が該第二のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第二のチャンバ壁、および
該第二のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、第二の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間の圧力差により、該第二のチャンバ壁が、該膜によって画定された平面に沿った伸張または収縮のための第二の所望の方向に撓む、該第二の作用チャネル
をさらに備える、第44項に記載のシステム。
46. 流体工学装置がマイクロ流体チップを備える、第1〜45項のいずれかに記載のシステム。
47. 腸起源ではない細胞または組織を備える第二の細胞培養システムに接続または連結されている、第1〜46項のいずれかに記載のシステム。
48. 前記第二の細胞培養システムが肝細胞または肝組織を備える、第47項に記載のシステム。
49. 腸オルガノイドを産生する方法であって、
腸上皮細胞に流体が接触するように、該腸上皮細胞を維持するのに適した該流体を第1〜48項のいずれかに記載の細胞培養システムに供給する段階、および
該腸上皮細胞をインビトロで培養する段階
を含む、方法。
50. 少なくとも絨毛構造がはっきりとわかるまで、前記細胞を培養する段階をさらに含む、第49項に記載の方法。
51. 第1〜48項のいずれかに記載の細胞培養システムを備える、腸エフェクター物質を評価するためのシステム。
「ガット・オン・ア・チップ」は、腸運動性(たとえば蠕動および分節)に類似した律動的な機械的ひずみを経験することができる可撓性の細胞外マトリックス(ECM)コーティングされた多孔膜によって分けられた毛細血管および/またはリンパ乳び管からの培養されたヒト腸上皮細胞およびヒト内皮細胞の単層を備え、ヒト腸の組織−組織相互作用および微細構造を再現するように設計されている、マイクロ流体システムであることができる(図1)。「ガット・オン・ア・チップ」プロジェクトのゴールは、経口的に送達される化合物、治療薬、機能性食品、機能性食品、病原体および毒素に対するヒト応答のためのロバストで再現性かつ予測的なインビトロプラットフォームを提供することである。ガット・オン・ア・チップは、薬理学、毒性学、薬物開発、薬物送達、薬物代謝、薬物−薬物相互作用、薬物バイオアベイラビリティ、薬物クリアランス、多臓器相互作用(たとえば腸−肝臓間)、診断学、治療学、栄養素の適用、腸バリアの生理、消化器(GI)疾病モデルおよびその機序、GI管疾病の病因、創傷治癒、組織再生、組織工学、腸ホメオスタシス、腸管幹細胞研究、宿主−微生物相互作用、GI管中の微生物群集、粘液層中の微生物バイオフィルム、プロバイオティクス療法の分野ならびに他のすべてのGI管関連研究を潜在的にカバーする分野における広い範囲の用途に有用であるべきである。
ヒト腸の機械的、構造的、吸収的、輸送および病態生理学的性質をその決定的な微生物共生体とともに模倣するインビトロ生細胞ベースの腸モデルの開発は、医薬品開発を促進し、潜在的に動物試験に取って代わることができる。本明細書に記載されるものは、生きた腸の複雑な構造および生理を模倣する、細胞外マトリックス(ECM)によってコーティングされ、かつヒト腸上皮(Caco-2)細胞でライニングされた可撓性の多孔膜によって分けられた二つのマイクロ流体チャネルで構成された生体模倣型「ヒト ガット・オン・ア・チップ」マイクロ装置の一つの態様である。腸微小環境は、低い剪断応力(0.02ダイン/cm2)を発生させる低い流量(30μL/時間)で流体をマイクロチャネル上に流し、生理学的蠕動運動を模倣する周期性ひずみ(10%、0.15Hz)を加えることによって再現される。これらの条件の下、円柱状上皮が発生し、この上皮が急速に分極し、同時に腸絨毛の構造を再現するひだへと成長し、かつ静的Transwellモデル中で培養された細胞よりも良好に腸全体を模倣する、小分子に対する高完全性バリアを形成する。加えて、上皮細胞生存度を損なうことなく、通常の腸微生物(ラクトバチルス・ラムノサス GG)を、培養された上皮の内腔面上で長期間(>1週)うまく同時培養することができ、これが、ヒトにおいてすでに観察されているようなバリア機能を実際に改善する。したがって、このガット・オン・ア・チップは、輸送、吸収および毒性研究に適用しやすい制御されたマイクロ流体環境内のその機能にとって決定的である、ヒト腸の複数の動的な身体的および機能的特徴を再現し、したがって、薬物試験および新規な腸疾病モデルの開発にとって大きい価値を有するはずである。
可撓性の明澄なポリジメチルシロキサン(PDMS、Sylgard、Dow Corning)ポリマーから、以前に呼吸するラング・オン・ア・チップ装置を作製するために使用されたソフトリソグラフィー技術23を適合させることにより、ガット・オン・ア・チップ装置を製造した。整合させた上方および下方のマイクロチャネルは、同じサイズであり(高さ150μm×幅1,000μm)、直径10μmの円形孔を25μm間隔(中心間)で含む厚さ30μmのPDMS膜によって分けられたものであった(図12A〜12C)。図13に示すとおり、上方および下方のマイクロチャネル層は、フォトレジスト(SU-8 100、Microchem、Newton, MA)でできた反転チャネル設計のマイクロ加工型の上にPDMSプレポリマー(PDMS:硬化剤のw/w比15:1)を流延することによって個々に調製した。多孔膜(図12C、右挿入図)は、円柱(直径10μm×高さ30μm、間隔25μm、MEMS and Nanotechnology Exchange、Reson, VA)を有する支柱アレイを含むマイクロ加工されたシリコンウェーハ上にPDMSプレポリマーを流延し、硬化した平坦なシラン化PDMS支持層でそのプレポリマーを覆い、3kgの重りをそのセットアップに載せ、かつポリマーを60℃で12時間硬化させることによって調製した。PDMS多孔膜および支持層をウェーハから剥離した後、多孔膜の表面を、上方マイクロチャネル層と同じく、実験室用コロナ処理装置(BD-20AC、Electro-Technic Products, Inc.、Chicago, IL)によって生成されたプラズマに曝露した。次いで、プラズマ処理されたPDMS多孔膜の表面および上方マイクロチャネル層をすぐに等角接触状態に配置した。セットアップ全体を80℃で一晩インキュベートすると、二つのPDMS層の不可逆的接着が得られた。その後、PDMS支持層をPDMS多孔膜の下から剥離させ、かつ側方の真空チャンバの上に位置するこの膜の部分をピンセットを使って引きちぎって、完全高の中空真空チャンバを作製した。次に、引きちぎったPDMS膜の露出面および上層と同じ形状を有する下方PDMSマイクロチャネル層の上面をプラズマに曝露し、整合させ、立体鏡(Zeiss Discovery V20 Stereo Microscope、Carl Zeiss MicroImaging Gmb、Germany)下で押し合わせ、80℃で一晩硬化させて、主マイクロチャネルの両脇に中空の真空チャンバを備える接着された装置全体を製造した(図12Aおよび図13)。ハブのないステンレス鋼製の鈍な針(18G、Kimble Chase、Vineland, NJ)を使用して、チューブ(Tygon 3350シリコーンチューブ、ID 1/32"、OD 3/32"、Beaverton, MI)を流体培地および真空供給源から上方および下方のマイクロチャネルそれぞれに接続した。これが、コンピュータ制御の下、中央マイクロチャネル内の培地の流れを制御し、側方チャンバへの真空の適用を調整して、蠕動動運動を模倣するための周期性の機械的ひずみを加えることを可能にした(図12D)。
ヒトCaco-2腸上皮細胞(Caco-2BBEヒト結腸直腸腺癌株24)をHarvard Digestive Disease Centerから取得し、20%ウシ胎児血清(FBS、Gibco)で補足された4.5g/Lグルコース(DMEM、Gibco、Grand Island, NY)、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(Gibco)、100μg/mLノルモシン(Invivogen、San Diego, CA)および25mM HEPESを含有するダルベッコ修飾イーグル培地中で増殖させた。Caco-2細胞と生きた腸内微生物との同時培養のために抗生物質を培地から除去した。
共焦点免疫蛍光顕微鏡法を使用してタイトジャンクションタンパク質オクルディンに関して染色し29、経上皮電気抵抗(TEER)を測定することにより、頂端タイトジャンクションの定着から生じるヒト腸上皮細胞単層の完全性を評価した。Transwell培養においては、箸状電極に連結されたMillicell ERS計(Millipore、Bedford, MA)を使用してTEERを測定し、かつ細胞の非存在において測定されたベースライン抵抗値を減じ、次いで、残りの「固有」抵抗値(Ω)を細胞培養表面積(cm2)で乗じることによってTEER値(Ωcm2)を決定した。ガット・オン・ア・チップ中で培養されたCaco-2単層のTEERは、Ag/AgCl電極ワイヤ(直径0.008"、A-M systems, Inc.、Sequim, WA)に連結された電圧Ω計(87V Industrial Multimeter、Fluke Corporation、Everett, WA)を使用して測定した。対照研究が、両方法で類似したTEER結果が得られることを確認した。ここでもまた、Caco-2単層を用いて得られた結果から細胞の非存在において測定されたベースライン抵抗値を減じ、固有抵抗値をPDMS膜上の全細胞培養表面積で乗じることによって固有TEER値を決定した(表1)。
L-アラニン-4-ニトロアニリド塩酸塩(A4N、Sigma、St. Louis, MO)を基質として使用して、分化したヒト腸Caco-2細胞単層によって発現される刷子縁アミノペプチダーゼ酵素の比活性を定量化することにより30、ヒト腸上皮細胞機能性を測定した。Transwell研究においては、A4N基質溶液(溶媒中1.5mM)を、5または21日間培養された細胞の上チャンバに適用し、37℃で2時間インキュベートした後、上チャンバ中の溶液(70μL)を96ウェルプレート(黒/明澄フラットボトム、BD Falcon、Franklin Lakes, NJ)に移し、そこで、開裂産物(すなわち4-ニトロアニリン)を、マイクロプレートリーダ(SpectraMax M5、Molecular Devices、Sunnyvale, CA)中、培地を参照として使用しながら405nmで定量化した。全活性を全細胞数で除することによってアミノペプチダーゼの比活性を得た。4-ニトロアニリンの校正曲線に基づいて開裂産物の実際の量を推定した。
タイトジャンクション完全性が確立された後(TEER≧600Ω・cm2)、フルオレセインイソチオシアネート標識デキストラン(FD20、20KDa、Sigma、St. Louis, MO)の輸送を時間とともに測定することにより、腸細胞単層の見かけ透過係数(Papp、cm/sec)を決定した。Transwell研究においては、FD20を上チャンバ中の上皮の頂端面に適用し(200μL、1mg/mL)、下チャンバから15分ごとにアリコート(70μL)を取り出す(合計量700μL)と同時に同じ量の新鮮な培地を補充した。下チャンバから収集された試料の蛍光強度(490nm励起/520nm放出)をただちに測定して、細胞の頂端から側底面まで輸送されたFD20の量を定量化した。培地のみで測定されたベースライン蛍光値を減じた後、Papp(cm/sec)=(dQ/dt)(1/ACo)にしたがって見かけ透過係数(Papp)を算出した。式中、dQ/dtは定常状態流束(g/sec)であり、Aは培養表面積(cm2)であり、C0は、頂端細胞面に適用されたFD20溶液の初期濃度(g/L)である31。
生理学的に関連するヒト腸上皮細胞−微生物の相互作用を研究するために、元々はヒト腸から単離されたラクトバチルス・ラムノサス GG(LGG)株をAmerican Type Culture Collection(ATCC 53103、Manassas, VA)から取得した32。LGG細胞を、加湿インキュベータ(37℃、5% C02)中オートクレーブ処理された乳酸桿菌MRSブロス(BD Diagnostic、Sparks, MD)の中で振とうすることなく一晩増殖させた後、事前に約4〜5日培養しておいたCaco-2細胞単層の頂端面に移して、関連する腸バリア完全性(TEER≧600Ω・cm2)を発生させた。LGG細胞播種(約1.0×107CFU/mL、最終細胞密度)の前の12時間、細胞培地を抗生物質を含まない培地に交換した。Transwell培養中のCaco-2細胞の頂端面に配置されたLGG細胞を1.5時間インキュベートし、抗生物質を含まない培地を2回交換しながら非接着細胞を注意深く洗い落とし、前記のとおり長期培養のための類似した媒体中でインキュベートした。付着期間の後、周期性伸張(10%ひずみ、周波数0.15Hz)をともなって抗生物質を含まない培地を上方および下方の両方のマイクロチャネルに40μL/時間で流し込んだことを除き、ガット・オン・ア・チップにおける研究にも同じ方法を使用した。
同時培養研究におけるLGG細胞の生存度および機能を分析するために、培養された微生物が酵素基質O-ニトロフェニルβ-D-ガラクトピラノシド(ONPG、Sigma、St. Louis, MO)を開裂させる能力を測定することにより、LGGβ-ガラクトシダーゼの触媒活性を決定した。これらの研究の場合、LGGおよびCaco-2細胞をGut-on- Chip中で同時培養し、抗生物質を含まない培地で48時間灌流(40μL/時間)した後、ONPGをその培地に添加した(30μg/mL)。上方マイクロチャネルの出口から1時間ごとに収集された試料(30μL)を、SpectraMax M5計器(Molecular Devices、Sunnyvale, CA)を使用してその光学密度を測定する(420nm)ことによって分析して、β-ガラクトシダーゼによってLGG細胞中に放出された生成物(すなわちO-ニトロフェノール)の量を定量化した。O-ニトロフェノールの校正曲線に基づいて開裂産物の量を推定した。
培養中、Zeiss Axiovert 40CFL位相差顕微鏡上でMoticam 2500カメラ(Motic China Group Co., Ltd.)をイメージングソフトウェア(Motic images plus 2.0、Motic China Group Co., Ltd.)とともに使用して、細胞の画像を記録した。細胞の形状および極性を視覚化するために、4%パラホルムアルデヒド中に固定され、かつ0.3% Triton-X-100(Sigma、St. Louis, MO)中に透過処理されたCaco-2細胞単層中のF-アクチン、核およびムチンを、それぞれフルオレセインイソチオシアネート(FITC)-ファロイジン(Sigma、St. Louis, MO)、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール二塩酸塩(DAPI、Molecular Probe、Eugene, OR)およびムチン2抗体33(マウスモノクローナル抗体、abcam、Cambridge, MA)を使用して染色した。蛍光染色の後、光電子倍増管を備え、かつ405nmレーザおよび白色光レーザ(489〜670nm)に連結された倒立レーザ走査型共焦点顕微鏡(Leica SP5 X MP、Germany)を使用して細胞を走査した。上皮タイトジャンクションを視覚化するために、抗オクルディン抗体(マウスモノクローナル抗体Alexa Fluor 594、Molecular Probe、Eugene, OR)を使用して免疫蛍光染色を実施し、CCDカメラ(CoolSNAP HQ2、1392×1040解像度、Photometrics、Tucson, AZ)に連結されたZeiss Axio Observer Z1エピ蛍光顕微鏡上で試料を視覚化し、MetaMorph画像ソフトウェア(Molecular Devices)を使用して、記録された画像のコンピュータ化画像分析を実施した。
すべての結果は平均±標準誤差(SEM)として表される。定量化されたデータの統計的評価のために、GraphPad InStatバージョン3.10(GraphPad Software Inc.、San Diego CA)を使用して、Tukey-Kramer多重比較検定法を用いる一方向分散分析(ANOVA)を実施した。p<0.05である場合に、差を統計的に有意とみなした。
式63τ=6μQ/h2wに基づいて剪断応力(τ、ダイン/cm2)を算出した。式中、μは培地の粘度(g/cm・s)であり、Qは体積流量(cm3/s)であり、w(cm)およびh(cm)はそれぞれマイクロチャネルの幅および高さである。
β-ガラクトシダーゼの触媒活性を測定するために、O-ニトロフェニル-β-D-ガラクトピラノシド(ONPG、Sigma、St. Louis, MO)を前記のとおりに使用した。MRS培地中でLGG細胞培養を実施した後、対数期にLGG細胞を収穫した。LGG細胞を抗生物質を含まない細胞培地中で二回洗浄した後、ONPG含有抗生物質を含まない細胞培地(30μg/mL、最終ONPG濃度)中で細胞密度を約1.0×108CFU/mLに調節し、その後ただちに試料を加湿雰囲気中37℃、5% C02下でインキュベートした。12時間かけて間欠的に採取した試料を遠心処理し、上澄みの光学密度を420nmで測定し(SpectraMax M5、Molecular Devices)、新鮮な培地を基準として使用した。ECMコーティングされた24ウェルプレート(Falcon、BD)中でCaco-2細胞を2週間培養した後、ONPGアッセイを実施する前の12時間、培地を抗生物質を含まない培地に交換した。ONPG溶液(30μg/mL)をCaco-2培養プレートに適用した後、培地から試料のアリコートを間欠的に採取し、420nmで光学密度を測定した。
ガット・オン・ア・チップマイクロシステム設計
ガット・オン・ア・チップマイクロ装置の態様は、腸の動的機械的微小環境を模倣し、微生物共生体との灌流ベースの長期培養を支持し、かつ腸上皮バリア機能のインビトロ分析を可能にするように設計されたものである。これらのゴールを達成するために、マイクロシステム設計は、ECMでコーティングされた薄い多孔膜によって分けられ、かつヒトCaco-2腸上皮細胞によってライニングされた、密に並置された二層のマイクロ流体チャネルを組み込んだものである(図12A)。培地を両マイクロチャネルに流し込み(10〜100μL/分)、ヒト腸において通常に経験される流体流および剪断応力を模倣した34-36。ヒト腸の蠕動運動によって生じるものに類似した上皮細胞単層の律動的な機械的変形を作製するために、コンピュータ制御真空マニホルドによって調整される周期性吸引を、マイクロチャネルの両脇に配置された完全高の中空真空チャンバに適用して、ECMコーティングされた多孔膜を繰り返し伸張および弛緩させた(図12D)。これらの条件下で成長させたヒト腸上皮単層における細胞形状の位相差顕微鏡分析は、吸引圧のレベルが0から45kPaに上げられる場合に基質のゆがみおよび細胞の変形が0から約30%まで線形に増大することを確認した(図12A〜12E)。
腸の物理的微小環境を模倣する生理学的関連性を調べるために、静的Transwellチャンバ中、流体流および機械的ひずみなしの場合(図14A)またはガット・オン・ア・チップマイクロ流体装置中、流れのみを用いる場合(図14B)もしくは流れ+周期性の機械的ひずみを用いる場合(図14C)でCaco-2細胞を増殖させた。Caco-2細胞は一般に、分化した腸バリア機能を示すためには、Transwellシステム中で少なくとも3週間は増殖させなければならず、したがって、本発明者らは、これらの静的培養において21日目に細胞を分析した。予備試験において、十分に画定された上皮単層がマイクロ流体装置中でずっと速やかに形成することが認められ、したがって、上皮単層機能をTranswell培養と比較するこれらの研究は、マイクロ流体システム中で3日間だけの培養の後、実施することができた。
薬物スクリーニング用途および細胞生物学的研究のツールとしてしばしば使用される腸上皮バリア機能のTranswellモデル8,42は、Transwell多孔膜上でのCaco-2細胞の培養を含み、タイトジャンクション完全性は、TEERを定量化することによって測定される。したがって、静的Transwell条件下で成長させたCaco-2単層のTEERと、ガット・オン・ア・チップ装置中、生理学的な周期性ひずみ(10%、0.15Hz)の存在または非存在において流れ(30μL/時間)を用いて形成させたCaco-2単層のTEERとを比較した。これらの研究は、三つの培養条件すべての下で増殖させた細胞が、平板培養後のはじめの6日間でそれらのTEERを増大させ、その後、少なくともさらに4〜5日の培養期間、同様な高レベルを維持するということを明らかにした。しかし、ひずみを用いた、または用いなかったマイクロ流体装置中の細胞は、静的Transwell培養における細胞のピークTEERレベルよりも3〜4倍高いピークTEERレベルを示した(図16A)。
インビトロで効果的にモデル化されたことが一度もないヒト腸生理の最も決定的な構成要素の一つが腸内腔中の微生物群集の正常な存在である49。ガット・オン・ア・チップ中で産生された高度に分化した腸上皮が微生物フローラの同時培養を支持するかどうかを調べるために、正常な腸微生物ラクトバチルス・ラムノサス GG(LGG)をCaco-2細胞単層の頂端面上で培養し、Transwellチャンバ中、静的条件下で培養された細胞を対照として使用した。連続流(40μL/時間)および周期性ひずみ(10%、0.15Hz)を用いる96時間のマイクロ流体同時培養の後、LGG細胞のマイクロコロニーはなおもCaco-2単層の表面に固く接着したままであった(図17A)。カルセイン-AMおよびエチジウムホモダイマー-1それぞれによる培養の生死判別染色が、Caco-2上皮細胞が、これらの条件下でのLGGとの同時培養の後、完全に(>95%)生存可能なままであることを確認した(図17B)。LGGは、培養中に単独で増殖した場合に細菌特異的β-ガラクトシダーゼ活性を発現させるが、これは、腸上皮細胞によっては発現されない(図19)。本発明者らが同時培養の上チャンバ中のβ-ガラクトシダーゼ活性を測定した場合も、それは高いままであり、したがって、LGG細胞がこれらの培養条件下でも生存可能であることを確認させた(図17D)。
[本発明1001]
流体チャネルに流体を供給する流体供給源に接続された該流体チャネルを有する、流体装置、
膜の少なくとも一部が可撓性である、該チャネル内で膜支持要素間に配置された該膜、
該膜支持要素に連結され、該膜支持要素を移動させることおよび該膜を該膜の少なくとも一つの寸法に沿って伸張させることができる、膜ひずみ機構、ならびに
該膜の少なくとも一つの表面に付着した少なくとも一層の腸上皮細胞
を備え、該流体チャネルの中を流れる該流体に対する剪断応力が1.0ダイン/cm 2 未満である、細胞培養システム。
[本発明1002]
前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が0.008〜0.08ダイン/cm 2 である、本発明1001のシステム。
[本発明1003]
前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が約0.018ダイン/cm 2 である、本発明1001または1002のシステム。
[本発明1004]
前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに変化することができる、本発明1001〜1003のいずれかのシステム。
[本発明1005]
前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0から1000ダイン/cm 2 まで変化することができる、本発明1004のシステム。
[本発明1006]
前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0.008から0.08ダイン/cm 2 まで変化することができる、本発明1004または1005のシステム。
[本発明1007]
前記膜を0%から50%まで伸張させる、本発明1001〜1006のいずれかのシステム。
[本発明1008]
前記膜を5%から15%まで伸張させる、本発明1001〜1006のいずれかのシステム。
[本発明1009]
前記膜を約10%伸張させる、本発明1001〜1008のいずれかのシステム。
[本発明1010]
前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を15%超伸張させる、本発明1001〜1009のいずれかのシステム。
[本発明1011]
前記膜を0.01Hz〜2Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、本発明1001〜1010のいずれかのシステム。
[本発明1012]
前記膜を0.05Hz〜0.25Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、本発明1001〜1011のいずれかのシステム。
[本発明1013]
前記膜を0.15Hzのレートで周期的に伸張させる、本発明1001〜1012のいずれかのシステム。
[本発明1014]
前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を0.2Hz超のレートで周期的に伸張させる、本発明1001〜1012のいずれかのシステム。
[本発明1015]
前記膜を不規則的または間欠的に伸張させる、本発明1001〜1014のいずれかのシステム。
[本発明1016]
前記流体が前記流体チャネルの中を500μL/時間未満の流量で流れる、本発明1001〜1015のいずれかのシステム。
[本発明1017]
前記流体が前記流体チャネルの中を100μL/時間未満の流量で流れる、本発明1001〜1016のいずれかのシステム。
[本発明1018]
前記流体が前記流体チャネルの中を0〜50μL/時間の流量で流れる、本発明1001〜1017のいずれかのシステム。
[本発明1019]
前記流体が前記流体チャネルの中を約30μL/時間の流量で流れる、本発明1001〜1018のいずれかのシステム。
[本発明1020]
前記膜の少なくとも片側をコーティングする複数の生細胞の接着を支持する少なくとも一つのタイプの付着分子をさらに備える、本発明1001〜1019のいずれかのシステム。
[本発明1021]
前記少なくとも一つの付着分子が、
コラーゲン、I型コラーゲン、MATRIGEL(商標)、細胞外マトリックス、ラミニン、プロテオグリカン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ポリ-D-リジン、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、DNA、および多糖類
からなる群より選択される、本発明1020のシステム。
[本発明1022]
前記腸上皮細胞が哺乳動物細胞またはヒト細胞である、本発明1001〜1021のいずれかのシステム。
[本発明1023]
前記腸上皮細胞が、
Caco2細胞、HT-29細胞、一次小腸上皮細胞、一次大腸上皮細胞、iPS細胞、ESC細胞、幹細胞、パネート細胞、陰窩細胞、および粘液分泌細胞
からなる群より選択される、本発明1001〜1022のいずれかのシステム。
[本発明1024]
前記システムの前記腸上皮細胞が絨毛構造をさらに含む、本発明1001〜1023のいずれかのシステム。
[本発明1025]
前記膜の少なくとも第二の表面上に少なくとも一層の内皮細胞をさらに備える、本発明1001〜1024のいずれかのシステム。
[本発明1026]
前記膜が前記流体チャネルを第一の細胞培養チャネルと第二の細胞培養チャネルとに分割するように、該膜が配置されている、本発明1001〜1025のいずれかのシステム。
[本発明1027]
前記第一の細胞培養チャネルが腸上皮細胞を備える、本発明1026のシステム。
[本発明1028]
前記第二の細胞培養チャネルが、
内皮細胞、免疫細胞、および結合組織細胞
からなる群より選択される細胞を備える、本発明1026または1027のシステム。
[本発明1029]
微生物細胞または病原体をさらに備える、本発明1001〜1027のいずれかのシステム。
[本発明1030]
前記微生物細胞が前記システム中で少なくとも1日維持される、本発明1029のシステム。
[本発明1031]
前記微生物細胞が、
乳酸桿菌属(Lactobacillus)、バクテロイデス属(Bacterioides)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、大腸菌属(Escherichia)、アクロモバクター属(Achromobacter)、アシドアミノコッカス・ファーメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter cacoaceticus)、エロモナス属(Aeromonas)、アルカリゲネス・フェカーリス(Alcaligenes faecalis)、バチルス属(Bacillus)、ブチリビブリオ・フィブロソルベンス(Butyriviberio fibrosolvens)、カンピロバクター属(Campylobacter)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、クロストリジウム・ソルデリ(Clostridium sordelli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、フラボバクテリウム属(Flavobacterium)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、プレシオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ルミノコッカス・ブロミイ(Ruminococcus bromii)、サルシナ属(Sarcina)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、扁桃連鎖球菌(Streptococcus anginosus)、ベイヨネラ属(Veillonella)、ビブリオ属(Vibrio)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・パラカセイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、およびストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)
からなる群より選択される、本発明1029または1030のシステム。
[本発明1032]
前記微生物細胞が病原性である、本発明1029または1030のシステム。
[本発明1033]
前記病原体が、
毒素原性大腸菌、ビロフィラ・ワーズワーシア(Bilophila wadsworthia)、赤痢菌属(Shigella)、エルシニア属(Yersinia)、プレジオモナス属(Pleisiomonas)、ビブリオ属、エロモナス属、カンピロバクター属、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidia)、コクシジウム症(Coccidosis)、サルモネラ属(Salmonella)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クロストリジウム・ディフィシレ、サルモネラ・ケドウゴウ(Salmonella kedougou)、バクテロイデス属、クロストリジウム属(Clostridium)、フィルミクテス、志賀赤痢菌(Shigellia dysenteriae)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、チフス菌(Salmonella typhi)、リステリア属(Listeria)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、プロテウス属(Proteus)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、およびカンピロバクター・ジェジュニ、ロタウイルス、ノーウォーク様ウイルス、アデノウイルス、アストロウイルス、サッポロ様ウイルス、トロウイルス、コロナウイルス、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ノロウイルス、カンジダ属(Candida)、アスペルギルス属(Aspergillus)、カンジダ・アルビカンス、単細胞寄生生物、多細胞寄生生物、アメーバ、蠕虫、条虫、原虫、吸虫、回虫、蟯虫、鉤虫、ランブル鞭毛虫(Giradia lamblia)、クリプトスポリジウム、および赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)
からなる群より選択される、本発明1029または1032のシステム。
[本発明1034]
前記微生物細胞が好気性である、本発明1029〜1033のいずれかのシステム。
[本発明1035]
前記微生物細胞が嫌気性である、本発明1029〜1033のいずれかのシステム。
[本発明1036]
好気性および嫌気性の微生物細胞の両方を備える、本発明1029〜1035のいずれかのシステム。
[本発明1037]
前記微生物細胞が前記第一の細胞培養チャネル中に存在する、本発明1029〜1036のいずれかのシステム。
[本発明1038]
前記第一の細胞培養チャネルの少なくとも一部に接触した無酸素ガスチャンバをさらに備える、本発明1029〜1037のいずれかのシステム。
[本発明1039]
前記第一の細胞培養チャネルの中を流れる前記流体中に酸素勾配が設けられる、本発明1038のシステム。
[本発明1040]
前記膜が少なくとも部分的に多孔性である、本発明1001〜1039のいずれかのシステム。
[本発明1041]
前記膜中の少なくとも一つの孔開口部が幅寸法に沿って0.5μm〜10μmである、本発明1040のシステム。
[本発明1042]
前記膜がPDMSを含む、本発明1001〜1041のいずれかのシステム。
[本発明1043]
前記膜を真空圧によって伸張させる、本発明1001〜1042のいずれかのシステム。
[本発明1044]
第一のチャンバ壁が少なくとも一つの前記流体チャネルに隣接して配置され、前記膜が該第一のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第一のチャンバ壁、
第一の作用チャネルが該第一のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接し、該第一の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間に適用された圧力差により、該第一のチャンバ壁が、該膜によって画定された平面に沿った伸張または収縮のための第一の所望の方向に撓む、該第一の作用チャネル、および
該少なくとも一つの流体チャネルと少なくとも一つの該作用チャネルとの間に圧力差を与え、該膜が該圧力差に応答して該平面に沿って伸張する、真空システム
をさらに備える、本発明1043のシステム。
[本発明1045]
第二のチャンバ壁が前記少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、前記膜の反対側の端が該第二のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第二のチャンバ壁、および
該第二のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、第二の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間の圧力差により、該第二のチャンバ壁が、該膜によって画定された前記平面に沿った伸張または収縮のための第二の所望の方向に撓む、該第二の作用チャネル
をさらに備える、本発明1044のシステム。
[本発明1046]
流体工学装置がマイクロ流体チップを備える、本発明1001〜1045のいずれかのシステム。
[本発明1047]
腸起源ではない細胞または組織を備える第二の細胞培養システムに接続または連結されている、本発明1001〜1046のいずれかのシステム。
[本発明1048]
前記第二の細胞培養システムが肝細胞または肝組織を備える、本発明1047のシステム。
[本発明1049]
腸オルガノイドを産生する方法であって、
腸上皮細胞に流体が接触するように、該腸上皮細胞を維持するのに適した該流体を本発明1001〜1048のいずれかの細胞培養システムに供給する段階、および
該腸上皮細胞をインビトロで培養する段階
を含む、方法。
[本発明1050]
少なくとも絨毛構造がはっきりとわかるまで、前記細胞を培養する段階をさらに含む、本発明1049の方法。
[本発明1051]
本発明1001〜1048のいずれかの細胞培養システムを備える、腸エフェクター物質を評価するためのシステム。
[本発明1052]
腸処置を評価する方法であって、
本発明1001〜1048のいずれかのシステムの細胞を少なくとも一つの候補腸処置エフェクターに接触させる段階、および
該少なくとも一つの候補腸エフェクター物質の効果を判定するために、該システム中の該細胞の応答を測定する段階
を含む、方法。
Claims (52)
- 流体チャネルに流体を供給する流体供給源に接続された該流体チャネルを有する、流体装置、
膜の少なくとも一部が可撓性である、該チャネル内で膜支持要素間に配置された該膜、
該膜支持要素に連結され、該膜支持要素を移動させることおよび該膜を該膜の少なくとも一つの寸法に沿って伸張させることができる、膜ひずみ機構、ならびに
該膜の少なくとも一つの表面に付着した少なくとも一層の腸上皮細胞
を備え、該流体チャネルの中を流れる該流体に対する剪断応力が1.0ダイン/cm2未満である、細胞培養システム。 - 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が0.008〜0.08ダイン/cm2である、請求項1記載のシステム。
- 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が約0.018ダイン/cm2である、請求項1または2記載のシステム。
- 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに変化することができる、請求項1〜3のいずれか1項記載のシステム。
- 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0から1000ダイン/cm2まで変化することができる、請求項4記載のシステム。
- 前記流体チャネルの中を流れる前記流体に対する剪断応力が、時間とともに0.008から0.08ダイン/cm2まで変化することができる、請求項4または5記載のシステム。
- 前記膜を0%から50%まで伸張させる、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を5%から15%まで伸張させる、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を約10%伸張させる、請求項1〜8のいずれか1項記載のシステム。
- 前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を15%超伸張させる、請求項1〜9のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を0.01Hz〜2Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、請求項1〜10のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を0.05Hz〜0.25Hzの範囲のレートで周期的に伸張させる、請求項1〜11のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を0.15Hzのレートで周期的に伸張させる、請求項1〜12のいずれか1項記載のシステム。
- 前記腸上皮細胞の異常な状態/状況を生じさせるために、前記膜を0.2Hz超のレートで周期的に伸張させる、請求項1〜12のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を不規則的または間欠的に伸張させる、請求項1〜14のいずれか1項記載のシステム。
- 前記流体が前記流体チャネルの中を500μL/時間未満の流量で流れる、請求項1〜15のいずれか1項記載のシステム。
- 前記流体が前記流体チャネルの中を100μL/時間未満の流量で流れる、請求項1〜16のいずれか1項記載のシステム。
- 前記流体が前記流体チャネルの中を0〜50μL/時間の流量で流れる、請求項1〜17のいずれか1項記載のシステム。
- 前記流体が前記流体チャネルの中を約30μL/時間の流量で流れる、請求項1〜18のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜の少なくとも片側をコーティングする複数の生細胞の接着を支持する少なくとも一つのタイプの付着分子をさらに備える、請求項1〜19のいずれか1項記載のシステム。
- 前記少なくとも一つの付着分子が、
コラーゲン、I型コラーゲン、MATRIGEL(商標)、細胞外マトリックス、ラミニン、プロテオグリカン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、ポリ-D-リジン、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、DNA、および多糖類
からなる群より選択される、請求項20記載のシステム。 - 前記腸上皮細胞が哺乳動物細胞またはヒト細胞である、請求項1〜21のいずれか1項記載のシステム。
- 前記腸上皮細胞が、
Caco2細胞、HT-29細胞、一次小腸上皮細胞、一次大腸上皮細胞、iPS細胞、ESC細胞、幹細胞、パネート細胞、陰窩細胞、および粘液分泌細胞
からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか1項記載のシステム。 - 前記システムの前記腸上皮細胞が絨毛構造をさらに含む、請求項1〜23のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜の少なくとも第二の表面上に少なくとも一層の内皮細胞をさらに備える、請求項1〜24のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜が前記流体チャネルを第一の細胞培養チャネルと第二の細胞培養チャネルとに分割するように、該膜が配置されている、請求項1〜25のいずれか1項記載のシステム。
- 前記第一の細胞培養チャネルが腸上皮細胞を備える、請求項26記載のシステム。
- 前記第二の細胞培養チャネルが、
内皮細胞、免疫細胞、および結合組織細胞
からなる群より選択される細胞を備える、請求項26または27記載のシステム。 - 微生物細胞または病原体をさらに備える、請求項1〜27のいずれか1項記載のシステム。
- 前記微生物細胞が前記システム中で少なくとも1日維持される、請求項29記載のシステム。
- 前記微生物細胞が、
乳酸桿菌属(Lactobacillus)、バクテロイデス属(Bacterioides)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、大腸菌属(Escherichia)、アクロモバクター属(Achromobacter)、アシドアミノコッカス・ファーメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter cacoaceticus)、エロモナス属(Aeromonas)、アルカリゲネス・フェカーリス(Alcaligenes faecalis)、バチルス属(Bacillus)、ブチリビブリオ・フィブロソルベンス(Butyriviberio fibrosolvens)、カンピロバクター属(Campylobacter)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、クロストリジウム・ソルデリ(Clostridium sordelli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、フラボバクテリウム属(Flavobacterium)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、プレシオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ルミノコッカス・ブロミイ(Ruminococcus bromii)、サルシナ属(Sarcina)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、扁桃連鎖球菌(Streptococcus anginosus)、ベイヨネラ属(Veillonella)、ビブリオ属(Vibrio)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ラクトバチルス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・パラカセイ(Lactobacillus paracasei)、ラクトバチルス・ブルガリクス(Lactobacillus bulgaricus)、およびストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)
からなる群より選択される、請求項29または30記載のシステム。 - 前記微生物細胞が病原性である、請求項29または30記載のシステム。
- 前記病原体が、
毒素原性大腸菌、ビロフィラ・ワーズワーシア(Bilophila wadsworthia)、赤痢菌属(Shigella)、エルシニア属(Yersinia)、プレジオモナス属(Pleisiomonas)、ビブリオ属、エロモナス属、カンピロバクター属、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidia)、コクシジウム症(Coccidosis)、サルモネラ属(Salmonella)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クロストリジウム・ディフィシレ、サルモネラ・ケドウゴウ(Salmonella kedougou)、バクテロイデス属、クロストリジウム属(Clostridium)、フィルミクテス、志賀赤痢菌(Shigellia dysenteriae)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、チフス菌(Salmonella typhi)、リステリア属(Listeria)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)、プロテウス属(Proteus)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、およびカンピロバクター・ジェジュニ、ロタウイルス、ノーウォーク様ウイルス、アデノウイルス、アストロウイルス、サッポロ様ウイルス、トロウイルス、コロナウイルス、ピコルナウイルス、ヘルペスウイルス、ノロウイルス、カンジダ属(Candida)、アスペルギルス属(Aspergillus)、カンジダ・アルビカンス、単細胞寄生生物、多細胞寄生生物、アメーバ、蠕虫、条虫、原虫、吸虫、回虫、蟯虫、鉤虫、ランブル鞭毛虫(Giradia lamblia)、クリプトスポリジウム、および赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)
からなる群より選択される、請求項29または32記載のシステム。 - 前記微生物細胞が好気性である、請求項29〜33のいずれか1項記載のシステム。
- 前記微生物細胞が嫌気性である、請求項29〜33のいずれか1項記載のシステム。
- 好気性および嫌気性の微生物細胞の両方を備える、請求項29〜35のいずれか1項記載のシステム。
- 前記微生物細胞が前記第一の細胞培養チャネル中に存在する、請求項29〜36のいずれか1項記載のシステム。
- 前記第一の細胞培養チャネルの少なくとも一部に接触した無酸素ガスチャンバをさらに備える、請求項29〜37のいずれか1項記載のシステム。
- 前記第一の細胞培養チャネルの中を流れる前記流体中に酸素勾配が設けられる、請求項38記載のシステム。
- 前記膜が少なくとも部分的に多孔性である、請求項1〜39のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜中の少なくとも一つの孔開口部が幅寸法に沿って0.5μm〜10μmである、請求項40記載のシステム。
- 前記膜がPDMSを含む、請求項1〜41のいずれか1項記載のシステム。
- 前記膜を真空圧によって伸張させる、請求項1〜42のいずれか1項記載のシステム。
- 第一のチャンバ壁が少なくとも一つの前記流体チャネルに隣接して配置され、前記膜が該第一のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第一のチャンバ壁、
第一の作用チャネルが該第一のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接し、該第一の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間に適用された圧力差により、該第一のチャンバ壁が、該膜によって画定された平面に沿った伸張または収縮のための第一の所望の方向に撓む、該第一の作用チャネル、および
該少なくとも一つの流体チャネルと少なくとも一つの該作用チャネルとの間に圧力差を与え、該膜が該圧力差に応答して該平面に沿って伸張する、真空システム
をさらに備える、請求項43記載のシステム。 - 第二のチャンバ壁が前記少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、前記膜の反対側の端が該第二のチャンバ壁に取り付けられている、前記装置の該第二のチャンバ壁、および
該第二のチャンバ壁の反対側で該少なくとも一つの流体チャネルに隣接して配置され、第二の作用チャネルと該少なくとも一つの流体チャネルとの間の圧力差により、該第二のチャンバ壁が、該膜によって画定された前記平面に沿った伸張または収縮のための第二の所望の方向に撓む、該第二の作用チャネル
をさらに備える、請求項44記載のシステム。 - 流体工学装置がマイクロ流体チップを備える、請求項1〜45のいずれか1項記載のシステム。
- 腸起源ではない細胞または組織を備える第二の細胞培養システムに接続または連結されている、請求項1〜46のいずれか1項記載のシステム。
- 前記第二の細胞培養システムが肝細胞または肝組織を備える、請求項47記載のシステム。
- 腸オルガノイドを産生する方法であって、
腸上皮細胞に流体が接触するように、該腸上皮細胞を維持するのに適した該流体を請求項1〜48のいずれか1項記載の細胞培養システムに供給する段階、および
該腸上皮細胞をインビトロで培養する段階
を含む、方法。 - 少なくとも絨毛構造がはっきりとわかるまで、前記細胞を培養する段階をさらに含む、請求項49記載の方法。
- 請求項1〜48のいずれか1項記載の細胞培養システムを備える、腸エフェクター物質を評価するためのシステム。
- 腸処置を評価する方法であって、
請求項1〜48のいずれか1項記載のシステムの細胞を少なくとも一つの候補腸処置エフェクターに接触させる段階、および
該少なくとも一つの候補腸エフェクター物質の効果を判定するために、該システム中の該細胞の応答を測定する段階
を含む、方法。
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