CN105170205B - 一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种仿生芯片，一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，包括盖板、基板和设置在基板上自下而上的消除模块、分布模块、药效模块、第一、二肝代谢模块及吸收模块叠加构成一体结构，仿生芯片中的每个模块上均设置一个中心圆孔，并贯穿整个仿生芯片，中心圆孔内充满细胞培养液，消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔左侧内部分别设置与中心圆孔连通的三个进液通道，消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔右侧内部分别设置与中心圆孔连通的三个出液通道，所述三个进液通道及三个出液通道中插入中空管，穿过盖板并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合的循环流体。本发明能同时评价药物的吸收、分布、代谢、消除、药效和肝毒性，为相关生理病理研究提供了平台。
Description
技术领域
本发明涉及一种仿生芯片，更具体地说，涉及一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片。
背景技术
新药在上市前需要进行大量的毒性、活性评价。传统的药物毒性、活性评价方法分为体外实验和体内实验。其中体外实验主要有孔板实验、transwell小室实验进行评价，体内实验主要有动物实验、人体实验。通过对生物标志物或血液尿液流体动力学情况的监测进行。药物的药代动力学情况对药物的毒性和活性有着至关重要的影响，受实验平台所限，传统的体外实验无法提供一个流动的环境，与体内细胞所处的真实生理机械环境相去甚远，其实验结果局限性较大。在传统的体内实验中，由于血液和尿液成分复杂，生物标志物的检测灵敏度有限，又由于不同药物种属敏感性的差别，无法确定哪种动物在某种药物敏感性一致，在临床前的动物实验中需要进行大量的不同种属的动物实验的研究，资金消耗大，实验周期长。如果有一种平台，能够为细胞水平的筛选提供流动的环境，使在细胞水平下进行不同种属的细胞药物敏感性筛选无疑是好的，微流控芯片可以提供这种平台。微流控芯片是一种以在微米尺度空间对流体进行操控为主要特征的科学技术，具有将生物、化学等实验室的基本功能微缩到一个几平方厘米芯片上的能力，因此又称为芯片实验室。他的基本特征和最大优势是多种单元技术在微小可控平台上可以实现灵活组合和规模集成。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片。该仿生芯片提供了一种能够实现多种细胞及组织体外共存的微流控芯片，并能同时评价药物的吸收、分布、代谢、消除、药效和肝毒性，为相关生理病理研究提供了平台。
为了实现上述发明目的，解决现有技术中所存在的问题，本发明采取的技术方案是：一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，包括盖板、基板和设置在基板上自下而上呈圆盘形状的消除模块、分布模块、药效模块、第一、二肝代谢模块及吸收模块叠加构成一体结构，所述仿生芯片中的每个模块上均设置一个中心圆孔，并贯穿整个仿生芯片，中心圆孔内充满细胞培养液，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔左侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三进液通道，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔右侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三出液通道，所述第一、二、三进液通道及第一、二、三出液通道中插入中空管，穿过盖板并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合的循环流体，除了更新仿生芯片中的细胞培养液外，所述吸收模块中的循环流体还能向仿生芯片输入药物，药效模块中的循环流体提供血药浓度和药物代谢产物信息，最后由消除模块中的循环流体将透析出的药物带离芯片；所述仿生芯片中自下而上每两个模块中间分别粘贴第一、二、三、四、五层多孔膜，所述第五层多孔膜上面附着Caco-2细胞，所述第四层多孔膜下面及第三层多孔膜上面均附着肝细胞，所述第四层多孔膜上面及第三层多孔膜下面均附着血管内皮细胞，所述第二层多孔膜上面附着Mcf-7乳腺癌细胞，所述第一层多孔膜为透析膜；所述分布模块中的中心圆孔内部设置三个隔离区，分别放置心、肺及脂肪组织，所述盖板与基板采用螺钉上下旋紧，用于对整个仿生芯片的压紧固定。
所述仿生芯片材料为石英、玻璃、PMMA、PDMS聚合物、聚碳酸酯、聚酯、琼脂糖、壳聚糖或海藻酸钠。
所述多孔膜材料为多聚碳酸酯。
本发明有益效果是：一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，包括盖板、基板和设置在基板上自下而上呈圆盘形状的消除模块、分布模块、药效模块、第一、二肝代谢模块及吸收模块叠加构成一体结构，所述仿生芯片中的每个模块上均设置一个中心圆孔，并贯穿整个仿生芯片，中心圆孔内充满细胞培养液，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔左侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三进液通道，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔右侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三出液通道，所述第一、二、三进液通道及第一、二、三出液通道中插入中空管，穿过盖板并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合的循环流体，除了更新仿生芯片中的细胞培养液外，所述吸收模块中的循环流体还能向仿生芯片输入药物，药效模块中的循环流体提供血药浓度和药物代谢产物信息，最后由消除模块中的循环流体将透析出的药物带离芯片；所述仿生芯片中自下而上每两个模块中间分别粘贴第一、二、三、四、五层多孔膜，所述第五层多孔膜上面附着Caco-2细胞，所述第四层多孔膜下面及第三层多孔膜上面均附着肝细胞，所述第四层多孔膜上面及第三层多孔膜下面均附着血管内皮细胞，所述第二层多孔膜上面附着Mcf-7乳腺癌细胞，所述第一层多孔膜为透析膜；所述分布模块中的中心圆孔内部设置三个隔离区，分别放置心、肺及脂肪组织，所述盖板与基板采用螺钉上下旋紧，用于对整个仿生芯片的压紧固定。与已有技术相比，本发明提供了一种能够实现多种细胞及组织体外共存的微流控芯片，并能同时评价药物的吸收、分布、代谢、消除、药效和肝毒性，为相关生理病理研究提供了平台。它可以根据实际需要任意更换其中的细胞和组织种类以及模块的叠放顺序，能做到同时检测药物及多种生物标记物的变化。
附图说明
图1是本发明的结构示意图。
图2是通过仿生芯片检测药物的组织分布图。
图3是通过仿生芯片检测抗癌药物的活性图。
图中：1、基板，2、消除模块，2a、第一进液通道，2b、第一出液通道，3、分布模块，4、药效模块，4a、第二进液通道，4b、第二出液通道，5、第一肝代谢模块，5a、第二肝代谢模块，6、吸收模块，6a、第三进液通道，6b、第三出液通道，7、盖板，8、中心圆孔，9、第一层多孔膜，9a、第二层多孔膜，9b、第三层多孔膜，9c、第四层多孔膜，9d、第五层多孔膜。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步说明。
如图1所示，一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，包括盖板7、基板1和设置在基板1上面自下而上呈圆盘形状的消除模块2、分布模块3、药效模块4、第一、二肝代谢模块5、5a及吸收模块6叠加构成一体结构，所述仿生芯片中的每个模块上均设置一个中心圆孔8，并贯穿整个仿生芯片，中心圆孔8内充满细胞培养液，所述消除模块2、药效模块4及吸收模块6的中心圆孔8左侧内部分别设置与中心圆孔8连通的第一、二、三进液通道2a、4a、6a，所述消除模块2、药效模块4及吸收模块6的中心圆孔8右侧内部分别设置与中心圆孔8连通的第一、二、三出液通道2b、4b、6b，所述第一、二、三进液通道2a、4a、6a及第一、二、三出液通道2b、4b、6b中插入中空管，穿过盖板7并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合的循环流体，除了更新仿生芯片中的细胞培养液外，所述吸收模块6中的循环流体还能向仿生芯片输入药物，药效模块4中的循环流体提供血药浓度和药物代谢产物信息，最后由消除模块2中的循环流体将透析出的药物带离芯片；所述仿生芯片中自下而上每两个模块中间分别粘贴第一、二、三、四、五层多孔膜9、9a、9b、9c、9d，所述第五层多孔膜9d上面附着Caco-2细胞，所述第四层多孔膜9c下面及第三层多孔膜9b上面均附着肝细胞，所述第四层多孔膜9c上面及第三层多孔膜9b下面均附着血管内皮细胞，所述第二层多孔膜9a上面附着Mcf-7乳腺癌细胞，所述第一层多孔膜9为透析膜；所述分布模块3中的中心圆孔8内部设置三个隔离区，分别放置心、肺及脂肪组织，所述盖板7与基板1采用螺钉上下旋紧，用于对整个仿生芯片的压紧固定。所述仿生芯片材料为石英、玻璃、PMMA、PDMS聚合物、聚碳酸酯、聚酯、琼脂糖、壳聚糖或海藻酸钠，所述多孔膜材料为多聚碳酸酯。具体工作过程如下：(1)检测药物的组织分布：将Caco-2肠细胞、HUVEC血管内皮细胞、Mcf-7乳腺癌细胞系接种于PC(多聚碳酸酯)多孔膜上，置于细胞培养液中；新鲜的肝实质细胞、肺组织、心脏组织和脂肪组织取自SD大鼠，肝实质细胞同样种于PC多孔膜上。在吸收、药效和消除模块的进、出液通道中插入中空管，并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合液体循环。在吸收模块的循环培养液中加入240μM的戊巴比妥(pentobarbital)和普萘洛尔(propranolol)，两种药会在被Caco-2肠细胞吸收后，在肝代谢模块中被肝细胞代谢，被HUVEC血管内皮细胞阻挡，跨过药效模块、在分布模块中聚集，最后在消除模块中透过透析膜被带离芯片。48小时后，将分布模块中的心、肺和脂肪组织取出并称重记录，随后将组织分别超声粉碎后甲醇沉淀蛋白，上清液进入高效液相色谱(HPLC)检测其中两种药物的含量，得出两种药物的组织分布如图2所示。(2)检测抗癌药物活性：分别在吸收模块的循环培养液中加入35μg/ml环磷酰胺(CTX)、4.3μg/ml紫杉醇(Taxol)和7.1μg/ml氟尿嘧啶(5-FU)，设空白为对照组(Control)。药物将被吸收模块的Caco-2肠细胞吸收后，在肝代谢模块被肝细胞代谢，被HUVEC血管内皮细胞阻挡，在药效模块中杀伤Mcf-7乳腺癌细胞、在分布模块中聚集，最后在消除模块中透过透析膜被带离芯片。加药72小时后，将芯片中药效模块的Mcf-7乳腺癌细胞多孔膜取出，用MTT法检测Mcf-7细胞的活性，发现相对于未加药的对照组，Mcf-7细胞的活性收到显著抑制如图3所示。
本发明优点在于：一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，能同时评价药物的吸收、分布、代谢、消除、药效和肝毒性，为相关生理病理研究提供了平台。另外，它可以根据实际需要任意更换其中的细胞和组织种类以及模块的叠放顺序，能做到同时检测药物及多种生物标记物的变化。
Claims (2)
1.一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，包括盖板、基板和设置在基板上自下而上呈圆盘形状的消除模块、分布模块、药效模块、第一、二肝代谢模块及吸收模块叠加构成一体结构，其特征在于：所述仿生芯片中的每个模块上均设置一个中心圆孔，并贯穿整个仿生芯片，中心圆孔内充满细胞培养液，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔左侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三进液通道，所述消除模块、药效模块及吸收模块的中心圆孔右侧内部分别设置与中心圆孔连通的第一、二、三出液通道，所述第一、二、三进液通道及第一、二、三出液通道中插入中空管，穿过盖板并分别与外部蠕动泵两端软管相连，形成闭合的循环流体，除了更新仿生芯片中的细胞培养液外，所述吸收模块中的循环流体还能向仿生芯片输入药物，药效模块中的循环流体提供血药浓度和药物代谢产物信息，最后由消除模块中的循环流体将透析出的药物带离芯片；所述仿生芯片中自下而上每两个模块中间分别粘贴第一、二、三、四、五层多孔膜，所述第五层多孔膜上面附着Caco-2细胞，所述第四层多孔膜下面及第三层多孔膜上面均附着肝细胞，所述第四层多孔膜上面及第三层多孔膜下面均附着血管内皮细胞，所述第二层多孔膜上面附着Mcf-7乳腺癌细胞，所述第一层多孔膜为透析膜；所述分布模块中的中心圆孔内部设置三个隔离区，分别放置心、肺及脂肪组织，所述盖板与基板采用螺钉上下旋紧，用于对整个仿生芯片的压紧固定。
2.根据权利要求1所述一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，其特征在于：所述仿生芯片材料为石英、玻璃、PMMA、PDMS聚合物、聚碳酸酯、琼脂糖、壳聚糖或海藻酸钠。
3. 根据权利要求1所述一种基于微流控芯片技术构建的仿生芯片，其特征在于：所述多孔膜材料为多聚碳酸酯。
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