CN114634884B - 长双歧杆菌婴儿亚种gb-1496及其提升肠道细菌感染抗性和肠道免疫力的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种长双歧杆菌婴儿亚种GB‑1496及其提升肠道细菌感染抗性和肠道免疫力的应用。本发明首先提供一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)菌制剂，其为活菌形式或灭活形式的固态菌制剂，或者为活菌形式或灭活形式的液态菌制剂，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种包括保藏编号CCTCC No.M2011122的长双歧杆菌婴儿亚种。本发明发现该菌株单菌即能够显著提升肠道细菌感染抗性，在肠道系统中抵御致病菌侵入，维持肠道屏蔽功能，和/或预防致病菌引起的腹泻。
Description
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，尤其是涉及一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)及其在提升肠道细菌感染抗性和肠道免疫能力的新应用。
背景技术
肠道上皮细胞是机体抵抗病原菌的第一道屏障。病原菌在上皮细胞上的黏附或侵入，将会刺激肠道上皮细胞产生炎症因子或趋化因子。一些可溶性的介质可以调节肠道免疫系统或者诱发细胞的先天免疫反应。适当的免疫反应及良好的上皮细胞屏障功能将有助于保护宿主免受病原菌的感染。
益生菌是指在摄入足量的数量时，可以对人体健康产生益处的一类活的微生物。益生菌作为肠道微生物组重要的组成成分，对人体健康发挥着不可忽视的重要作用，如营养供给，合成维生素，有助于消化、促进血管新生和肠神经功能。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)的菌株。
本发明的另一目的在于提供长双歧杆菌婴儿亚种的菌制剂。
本发明的另一目的在于提供长双歧杆菌婴儿亚种的应用。
本发明提供了一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)的菌株，本发明中命名为GB-1496。该菌株已于2011年04月10日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏单位地址：中国武汉武汉大学，430072；保藏日期：2011年04月10日；保藏编号：CCTCC NO：M2011122，分类命名：长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)。
长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122具有较佳的自由基清除能力以及还原能力，且能诱发Caco-2细胞增加抗氧化酶的表达，因此，本发明的长双歧杆菌婴儿亚种CCTCCNo.M2011122具有抗氧化的活性效果，且能够减少自由基浓度，以抑制器官老化。
本发明中，保藏编号为CCTCC No.M2011122的长双歧杆菌婴儿亚种亦命名为长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496。
本发明还提供了一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)菌制剂，其为活菌形式或灭活形式的固态菌制剂，或者为活菌形式或灭活形式的液态菌制剂，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种包括保藏编号CCTCC No.M2011122的长双歧杆菌婴儿亚种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的长双歧杆菌婴儿亚种菌制剂，其中，所述固态菌制剂为冻干菌粉。通常情况下，冻干菌粉中除所述菌体外，还包括辅料。所述辅料可以为乳双歧杆菌冻干菌粉用的常规辅料，例如可以包括脱脂奶粉、乳清粉、海藻糖、麦芽糊精、甘油中的一种或多种。
根据本发明的具体实施方案，本发明的长双歧杆菌婴儿亚种菌制剂，其中，所述所述液态菌制剂中除菌体外，还包括辅料。所述辅料可以是用于维持菌体活性的培养液，其中可以包括乳双歧杆菌常用培养基成分如MRS培养基的成分，还可选择性地添加脱脂奶粉、乳清粉、海藻糖、麦芽糊精、甘油中的一种或多种。液态菌制剂可以以冻干管的形式保存。
本发明还提供了长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)在制备用于提升肠道免疫力的组合物中的应用，所述长双歧杆菌婴儿亚种的保藏编号为CCTCC No.M2011122。
根据本发明的具体实施方案，所述长双歧杆菌婴儿亚种可以是以活菌和/或灭活菌的固态或液态菌制剂的形式用于制备所述组合物。
在本发明中，以肠毒性大肠杆菌(Enterotoxigenic Escherichia coli)ETECH10407和致肠病性大肠杆菌(Enteropathogenic Escherichia coli)EPEC O119作为诱发体外肠道感染的病原菌菌株进行了长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122提升肠道免疫力的功能研究。两种类型的E.coli都是常见的致病菌，包含婴儿腹泻、旅行者腹泻、以及在发展中国家或者卫生较差的地区。ETEC H10407是较为成熟、实验常用的模式菌株，也经常用于评价益生菌对于致病菌的黏附能力和炎症信号通路。
本发明的研究发现，长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122(即保藏编号为CCTCC No.M2011122的长双歧杆菌婴儿亚种)菌株具有抑制肠道病原菌的黏附的作用，能够显著缓解ETEC H1407和EPEC O119对Caco-2细胞的黏附作用，提高肠道屏障完整性，并且具有抑制肠道炎症因子产生的作用，能够缓解由于ETEC H10407引起的炎症反应。
从而，本发明提供了长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)在制备用于提升肠道免疫力的组合物中的应用，所述长双歧杆菌婴儿亚种的保藏编号为CCTCC No.M2011122。
根据本发明的具体实施方案，本发明的应用中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以活菌和/或死菌的固态或液态菌制剂的形式用于制备所述组合物。
根据本发明的具体实施方案，本发明的应用中，所述提升肠道免疫力包括：提升肠道细菌感染抗性，在肠道系统中抵御致病菌侵入，维持肠道屏蔽功能，和/或预防致病菌引起的腹泻。
根据本发明的具体实施方案，本发明的应用中，所述提升肠道免疫力包括：降低致病菌对肠道上皮细胞的黏附能力，和/或降低致病菌引起的肠道细胞释放炎症因子IP-10。
根据本发明的具体实施方案，本发明的应用中，所述长双歧杆菌婴儿亚种的应用量为1.0×103CFU～1.0×1012CFU/天，或者以菌体的重量计为0.001μg～1000mg/天。优选地，所述长双歧杆菌婴儿亚种的应用量为107CFU～1011CFU/天，或者以菌体的重量计为10μg～100mg/天。
根据本发明的具体实施方案，所述用于提升肠道免疫力的组合物可以包括食品组合物、饲料组合物或药品组合物。
根据本发明的具体实施方案，所述组合物可使用于动物或是人类。所述组合物还可包括所属领域中的常规用料组分。例如，对于药物组合物，可包括适量的辅料，所述辅料可以为赋型剂、稀释剂、填充剂、吸收促进剂等。对于食品组合物，本发明的长双歧杆菌婴儿亚种可以按照现有技术中含双歧杆菌的食品进行生产，所述组合物可根据受试者的需要，而采用不同形态。例如粉剂、锭剂、造粒、微胶囊、液体制剂等。
在本发明的一具体实施方案中，所述组合物为食品组合物，所述食品可以为液体饮料、固体饮料、口服液、奶制品、片剂或胶囊，例如可以为发酵乳制品(例如发酵乳、风味发酵乳、发酵乳饮料等)、乳酪、含乳饮料、益生菌固体饮料或乳粉等。
在本发明的另一具体实施方案中，所述组合物为饲料组合物。所述饲料组合物中的其他组分可以参照益生菌饲料领域的常规技术进行选择。
在本发明的另一具体实施方案中，所述组合物为药物组合物。所述药物组合物中的其他组分可以参照益生菌药物领域的常规技术进行选择。
综上所述，本发明提供了长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122及其相关应用，该菌具有显著降低致病菌对肠道上皮细胞的黏附能力、提高肠道屏障功能、激活肠道免疫能力的作用，可以用于制备具有抗感染、调节肠道健康和免疫能力的食品、药物及饲料等，具有广泛的应用前景。
用于专利程序的微生物保藏
本发明的GB-1496菌株
保藏日期：2011年04月10日
保藏单位：中国典型培养物保藏中心(CCTCC)
保藏单位地址：中国武汉武汉大学，430072
保藏编号：CCTCC NO：M2011122
分类命名：长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合具体实例对本发明的技术方案进行以下详细说明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另外专门定义，本文使用的所有技术和科学术语都与相关领域普通技术人员的通常理解具有相同的含义。
本案发明人通过具体的实验证明了本发明的长双歧杆菌婴儿亚种在调节胃肠道免疫能力方面具有显著功效。
各实施例及对照所用实验方法及受试物情况如下：
长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122
本发明的长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496来源为人类母乳，已保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，保藏单位地址：中国武汉武汉大学，430072；保藏日期：2011年04月10日；保藏编号：CCTCC NO：M2011122，分类命名：长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacteriumlongum subsp.infantis)。
根据16S rDNA序列分析以及API细菌鉴定系统分析结果来确认菌株在分类学上的特征。长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496在形态学及一般性质上的特征详细列于表1。
表1.长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496的形态特征
长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496菌株是以含有20％甘油的MRS培养基保存于-80℃。使用前，以含有0.05％L-cysteine的MRS broth(DIFCO)，37℃下活化(24小时)二次后使用。
在长双歧杆菌婴儿亚种受试前，用荧光激活细胞分拣系统测量益生菌活性与细胞数。实验中使用的长双歧杆菌婴儿亚种浓度为1×108CFU/mL和1×106CFU/mL。
Caco-2细胞培养
从德国微生物菌种保藏中心DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismenund Zellkulturen)购得人结肠肿瘤细胞系(Caco-2)，并在有5％CO2，37℃一定湿度条件下培养。第40-44代Caco-2细胞被用于实验。MEM培养基中加入了20％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)，1％的非必需氨基酸，1％的Glutamax，1％的丙酮酸钠，添加或未添加1％的青霉素-链霉素溶液，以及50μg/mL的庆大霉素(所有均从荷兰布雷达的Invitrogen公司购得)。细胞在T75培养瓶中长到80％丰度，用胰蛋白酶消化处理获取。
致病菌ETEC和EPEC的培养
此研究使用了两种致病菌，分别是肠毒性的大肠杆菌ETEC H10407和肠道致病菌大肠杆菌EPEC serotype O119。这两种菌可用来模拟体外的小肠感染。这两种都是导致婴儿腹泻和旅行者腹泻的常见致病菌，尤其在卫生条件较差的发展中地区。ETEC H10407是一个体外实验中常用的、被较好的定义的模型菌株，且已被广泛用在其他评估益生菌和益生元对于致病菌吸附和炎症信号传导的研究中。
用BHI-B培养基(美国纽约默克公司)培养ETEC细胞株H10407(ATCC35401)。在37℃厌氧条件下过夜培养后，致病菌在感染前被再次培养，以达到对数中期。离心收集细胞，冲洗并在实验前用PBS再悬浮。
EPEC血清型O119株在冷冻干燥条件下从DSMZ处购得(DSM8699)。用BHI-B培养基(美国纽约默克公司)培养菌株。在37℃厌氧条件下过夜培养后，致病菌在感染前被再次培养，以达到对数中期。离心收集细胞，冲洗并在实验前用PBS再悬浮。
抗粘附测试
在24孔板上培养Caco-2细胞。在试验当天，用预热的PBS冲洗Caco-2细胞。受试物质被以三倍平行重复加到Caco-2细胞中。用受试物质培养细胞1小时。接着加入致病菌大肠杆菌，以感染倍数(MOI)50：1加入(最终浓度为107CFU/mL)，与受试物质在37℃共培养1小时。作为阴性对照，Caco-2细胞在培养基中仅与致病菌一起培养。因被报道为可减少致病菌吸附，1mM氧化锌(ZnO)被用作阳性对照。在培养后，冲洗并裂解Caco-2细胞，然后致病菌被接种在琼脂上。在37℃琼脂平板上培养过夜后，数细菌的CFU菌落数以衡量致病菌吸附。数生长中的大肠杆菌菌落数并记录为CFU/mL。与抗粘附测试平行的，将大肠杆菌(终浓度为)107CFU/mL添加到1mL受试物种，并在37℃共培养1小时以测量活性。培养后，从每个样品离心收集大肠杆菌，再悬浮于PBS中，并在琼脂平板上接种。在37℃琼脂平板上培养过夜后，数细菌的CFU菌落数以衡量致病菌吸附。数生长中的大肠杆菌菌落数并记录为CFU/mL。所有条件进行三次重复。
肠道屏障完整性测试
理想的小肠上皮屏障功能是保护宿主免受致病菌侵入和/或致病菌来源毒素的先决条件。在此研究中，体外的屏障完整性通过测定肠道细胞层的跨表皮的电阻(TEER)体现。食物成分可能具有保护感染后肠道屏障功能下降的功能(减轻感染后TEER的下降)。为了研究益生菌对于感染的作用，测定了TEER在大肠杆菌感染前和感染后随时间变化的情况。
Caco-2细胞被接种到Transwell聚碳酸酯细胞培养插入物中，平均孔径为0.4μm，面积为0.33cm2直至完全分化(±1000Ω)。用世界精准仪器购入的EVOM2表皮伏特测量器测量跨上皮细胞电阻(TEER)以衡量屏障完整性。
在测试当天，细胞被冲洗，并在37℃下用不含抗生素和血清，但含有受试物质的培养基中培养1小时。紧接着加入大肠杆菌到受试物质之上(感染倍数MOI为200:1)，并培养6小时。在实验开始前(t＝-1)，受试物质暴露1小时后及添加致病菌前(t＝0)，并在致病菌接触后1小时、2小时、3小时、4小时和6小时分别测定TEER。在与致病菌接触后单独条件下的TEER值与其各自在t＝0时的TEER值相关，且被表述成ΔTEER(Ω.Cm2)。阴性对照(只加入大肠杆菌)与未接触致病菌或受试物质的阳性对照也在实验组别中。所有条件重复测定三次，一些对照组被重复测定6次。
炎症因子释放测试
益生菌能具有免疫调节(促进或者抗炎症)作用，能增加对于感染的抵抗力或者促进肠道健康。益生菌的免疫调节作用可在存在或不存在促炎症刺激的情况下，测定小肠上皮细胞的细胞因子/趋化因子产生来衡量。用大肠杆菌菌株刺激Caco-2细胞并测定上清液中IP-10的产生，可筛选益生菌对于趋化因子/细胞因子的产生的影响。IP-10在免疫的二级应答中很重要。它可以吸引单核细胞和巨噬细胞，也包括Th1细胞，这些对于清除感染有重要作用。促炎症的益生菌可以增加IP-10的生成，而抗炎症的益生菌可以减少IP-10的生成。
将Caco-2细胞在96孔板养到适合的丰度。在实验最初，用不含抗生素的培养基冲洗细胞一次。将单层细胞与受试物质在37℃下用不含抗生素的培养基中共培养1小时，重复三次。加入大肠杆菌刺激细胞(MOI 200:1)。在1小时培养后，单层细胞与致病菌共培养，并用含有受试物质和50μg/mL庆大霉素的培养液冲洗和培养过夜。作为空白对照(Blank)，只用了培养液而没用大肠杆菌刺激。用大肠杆菌刺激但没用受试物质的培养液被用作大肠杆菌应答的对照。此外，作为Caco-2细胞应答的对照，用含有Rec TNFα(10ng/mL)以及Rec IFNγ(5ng/mL)(均从英国阿宾顿的R&D systems购入)的混合物培养液刺激细胞。刺激24小时候收集上清液并储存于-20℃。按照生产商的使用指导，用Bio-Plex试剂盒(美国加州BioRad公司)测试IP-10。
数据分析
如有可能，用三次重复(有时候可用六次重复)来进行每个单独测试的统计分析。抗粘附数据用log10转化。对于log10转化后的抗粘附数据和表皮信号传导数据用one-wayANOVA来进行统计分析。用Dunnett’s posthoc测试来鉴定与阴性对照(Neg.control)或者用大肠杆菌刺激条件下的统计差异。在跨膜电阻TEER测试中，阴性对照与受试组之间在每个时间点的统计学差异用two-way ANOVA以及Dunnett’s posthoc测试进行分析。在炎症因子IP-10的测试中，进行了One-way ANOVA统计分析，并用Dunnett’s posthoc测试进行显著性分析。
实施例1：益生菌GB-1496对致病菌EPEC于肠道粘附实验
实验前准备步骤以及具体实验方法请见前述段落。
本实施例中，通过常见致腹泻菌株(EPEC O119)研究了益生菌阻止致病菌吸附到小肠上皮细胞的保护作用。
表2数据展示了益生菌GB-1496对于抑制大肠杆菌EPEC粘附到Caco-2细胞的实验结果(均值±标准误差，重复三次测量)。
表2.GB-1496对致病菌EPEC于肠道粘附实验结果
将阴性对照与受试组作比较，益生菌106比阴性对照显著降低了致病菌的粘附(P<0.0001)，益生菌108比阴性对照显著降低了致病菌的粘附(P<0.0001)。
实施例2：益生菌GB-1496对跨膜电阻(TEER)的影响
实验前准备步骤以及具体实验方法请见前述段落。
本发明中考察长双歧杆菌婴儿亚种GB-1496在暴露于大肠杆菌ETEC H10407的情况下对于跨膜电阻TEER的影响。实验结果参见表3。
表3.GB-1496对跨膜电阻(TEER)影响的实验结果
表3数据展示了单独的益生菌GB-1496在暴露于ETEC H10407的情况下，对跨膜电阻TEER的影响(均值±标准误差，重复三次测量)。GB-1496(108)与GB-1496(106)在t＝1(P<0.05)、t＝2(P<0.05)的时间点，与阴性对照相比均显著提升了肠道屏障。
实施例3：益生菌GB-1496对肠道细胞分泌炎症因子IP-10的影响
实验前准备步骤以及具体实验方法请见前述段落。实验结果参见表4。
表4.GB-1496对肠道细胞分泌炎症因子IP-10的影响
表4数据展示了GB-1496对于ETEC刺激后，Caco-2细胞产生的炎症因子IP-10的影响(均值±标准误差，重复三次测量)。可见单独的益生菌在106浓度下，相比阴性对照，可降低炎症因子IP-10的产生(P<0.01)。
以上研究结果证实：长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122能够显著ETECH1407和EPEC O119对Caco-2细胞的黏附作用，缓解由于ETEC H10407引起的炎症反应。表明长双歧杆菌婴儿亚种CCTCC No.M2011122对于预防婴儿腹泻、旅行者腹泻、肠道炎症等具有良好的潜力。
Claims (10)
1.一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)菌制剂，其为活菌形式或灭活形式的固态菌制剂，或者为活菌形式或灭活形式的液态菌制剂，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种包括保藏编号CCTCC No.M2011122的长双歧杆菌婴儿亚种。
2.根据权利要求1所述的菌制剂，其中，所述固态菌制剂为冻干菌粉；所述液态菌制剂中除菌体外，还包括用于维持菌体活性的培养液。
3.一种长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)在制备用于提升肠道免疫力的组合物中的应用，所述长双歧杆菌婴儿亚种的保藏编号为CCTCCNo.M2011122。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以活菌和/或灭活菌的固态或液态菌制剂的形式用于制备所述组合物。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述提升肠道免疫力包括：提升肠道细菌感染抗性，在肠道系统中抵御致病菌侵入，维持肠道屏蔽功能，和/或预防致病菌引起的腹泻。
6.根据权利要求3所述的应用，其中，所述提升肠道免疫力包括：降低致病菌对肠道上皮细胞的黏附能力，和/或降低致病菌引起的肠道细胞释放炎症因子IP-10。
7.根据权利要求3或4所述的应用，其中，所述长双歧杆菌婴儿亚种的应用量为1.0×103CFU～1.0×1012CFU/天，或者以菌体的重量计为0.001μg～1000mg/天。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述长双歧杆菌婴儿亚种的应用量为107CFU～1011CFU/天，或者以菌体的重量计为10μg～100mg/天。
9.根据权利要求3所述的应用，其中，所述组合物包括食品组合物、饲料组合物或药品组合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述食品为液体饮料、固体饮料、口服液、奶制品、片剂或胶囊。
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| CN103502426A (zh) * | 2011-02-28 | 2014-01-08 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 细胞培养系统 |
| WO2019185551A1 (en) * | 2018-03-25 | 2019-10-03 | Snipr Biome Aps. | Treating & preventing microbial infections |
| WO2019217275A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Methods and compositions for treating or preventing gut barrier dysfunction |
-
2020
- 2020-11-30 CN CN202011376963.3A patent/CN114634884B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103502426A (zh) * | 2011-02-28 | 2014-01-08 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 细胞培养系统 |
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| WO2019217275A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Dupont Nutrition Biosciences Aps | Methods and compositions for treating or preventing gut barrier dysfunction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Probiotics as alternatives to antibiotics in treating post-weaning diarrhoea in pigs: Review paper;P. Bogere 等;《South African Journal of Animal Science》;第49卷(第3期);第403-416页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114634884A (zh) | 2022-06-17 |
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