KR102451521B1 - 내장 장기칩 및 이의 제조방법 - Google Patents

내장 장기칩 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내장 장기칩에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 제1상피세포의 배양을 위한 제1미세유동채널이 형성된 제1레이어; 제2미세유동채널이 형성된 제2레이어; 제2상피세포의 배양을 위한 제3미세유동채널이 형성된 제3레이어; 제1미세유동채널과 제2미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제1멤브레인; 및 제2미세유동채널과 상기 제3미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제2멤브레인;을 포함하므로, 테스트약물에 대한 제1상피세포와 제2상피세포의 흡수율을 동시에 측정할 수 있는 기술이 개시된다.

Description

내장 장기칩 및 이의 제조방법{Stomach-Gut Organ-on-a-Chip and Manufacturing Method thereof}
본 발명은 임의의 약물에 대한 상피세포의 흡수를 검사하기 위한 내장 장기칩에 관한 것이다.
대부분의 경구 투여되는 약물은 위장관에서 흡수가 이루어지게 된다. 흡수는 약물이 투여되었을 때 약물이 그 부위로부터 혈액으로 들어가는 과정이다. 흡수된 약물은 혈관에서 순환하다가 약물의 작용하는 특정 조직세포부위까지 이동하여 세포막을 통해 조직으로 분포한다. 그 후 생체 내 전환과정으로 분산을 통해 약물이 작용부위에 도달하여 약효를 나타낸 후에 체외로 배출되기 위한 비활성 상태로 전환해주는 대사과정을 거치고 신장이나 장, 폐 등의 기관을 통해 대사된 산물을 체외로 배출하는 배설과정이 이루어지게 되낟.
위장관에서의 흡수는 경구투여되는 약물이 치료 작용 부이에 도착하여서 효과를 나타내는 복잡한 과정의 첫단계라고 할 수 있으며, 신체를 통해 이동하는 동안 손실될 수 있는 약물을 제외하고, 초기흡수과정은 일반적으로 치료효과의 크기의 주요 결정인지가 된다.
위세포 또는 장세포에서 약물이 얼마나 흡수되는지 확인하기 위해서 내장 장기칩이 이용한 투과성 시험을 할 수 있다. 위세포가 배양된 내장 장기칩에 대하여 약물의 흡수율을 파악한 후 장세포가 배양된 내장 장기칩에 대하여 약물의 흡수율을 파악해야하므로 최소한 2번 이상의 시험이 수행되어야 하는 절차상의 번거로움이 있었으며, 시험회수가 많을수록 시험에 소요되는 시간도 증가할 수 밖에 없으므로 시험에 소요되는 시간 또한 적지 않았다.
대한민국 등록특허 제10-2020-0047538호
본 발명의 목적은 상기한 바와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 둘 이상의 상피세포에 대한 약물흡수율을 측정할 수 있는 내장 장기칩을 제공함에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩은, 제1상피세포의 배양을 위한 제1미세유동채널이 형성된 제1레이어; 상기 제1레이어의 하측에 배치되며, 제2미세유동채널이 형성된 제2레이어; 상기 제2레이어의 하측에 배치되며, 제2상피세포의 배양을 위한 제3미세유동채널이 형성된 제3레이어; 상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이에 배치되어 상기 제1미세유동채널과 상기 제2미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제1멤브레인; 및 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널 사이에 배치되어 상기 제2미세유동채널과 상기 제3미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제2멤브레인;을 포함하는 것을 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제2미세유동채널 상의 적어도 어느 하나의 지점 또는 구간 중에서, 연직상측에 상기 제1미세유동채널이 있고, 연직하측에 상기 제3미세유동채널이 있는 지점 또는 구간에 상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널의 일부분을 포함하는 반응챔버가 마련된 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널을 상기 제2레이어에 평행한 가상의 평면상에 투영시켰을 때, 상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이의 각도와, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널 사이의 각도가 동등한 크기를 갖도록 형성된 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이에 배치된 상기 제1멤브레인은, 상기 제1상피세포가 배양되는 토대(substrate)가 되며, 상기 제2미세유동채널에서 상기 제1미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막인 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제2 미세유동채널 및 상기 제3 미세유동채널 사이에 배치된 상기 제2멤브레인은, 상기 제2상피세포가 배양되는 토대(Substrate)가 되며, 상기 제2 미세유동채널에서 상기 제3 미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막인 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제1레이어의 상측에 배치되어 상기 제1레이어의 상측면의 적어도 일부분을 커버하여 주는 커버기판을 더 포함하는 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 제3레이어의 하측에 배치되어 상기 제3레이어의 하측면의 적어도 일부분을 커버하여 주는 베이스기판을 더 포함하는 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 커버기판에는, 상기 제1미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제1미세유동채널과 연통되는 제1주입구가 마련되어 있는 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 커버기판에는, 상기 제2미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제2미세유동채널과 연통되는 제2주입구가 마련되어 있는 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 커버기판에는, 상기 제3미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배약액이 주입될 수 있도록 상기 제3미세유동채널과 연통되는 제3주입구가 마련되어 있는 것을 또 하나의 특징으로 할 수도 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩 제조방법은, PDMS(Polydimethylsiloxane)를 이용하여 제1미세유동채널이 마련된 제1레이어, 제2미세유동채널이 마련된 제2레이어 및 제3미세유동채널이 마련된 제3레이어 각각을 형성시키는 레이어 형성단계; 및 상기 레이어 형성단계에서 형성된 상기 제1레이어와 상기 제2레이어 사이에 제1멤브레인이 개재되고, 상기 제2레이어와 상기 제3레이어 사이에 제2멤브레인이 개재된 형태로 상기 제1레이어, 상기 제2레이어 및 상기 제3레이어를 결합시키는 레이어 결합단계;를 포함하는 것을 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 레이어 결합단계 이후에 이루어지는 단계로서, 상기 제1 미세유동채널에서 상기 제1멤브레인을 토대(substrate)로 하여 제1상피세포가 배양되고, 상기 제3미세유동채널에서 상기 제2멤브레인을 토대로 하여 제2 상피세포가 배양되는 세포배양단계;를 더 포함하는 것을 하나의 특징으로 할 수도 있다.
여기서, 상기 레이어 결합단계에서, 상기 제1 레이어의 상측면과 상기 제3 레이어의 하측면에 폴리카보네이트 재질의 커버기판과 베이스기판을 결합시키는 것을 또 하나의 방법으로 할 수도 있다.
본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩은, 둘 이상의 상피세포에 대하여 동시적으로 약물흡수율을 측정할 수 있으므로 테스트 소요시간이 절감되고, 약물흡수 검사효율이 증대되는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩을 개략적으로 나타낸 분해사시도이다.
도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩을 개략적으로 나타낸 측단면도이다.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 커버기판을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제1레이어를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 5는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제2레이어를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 6은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제3레이어를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 베이스기판을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 8은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
이하에서는 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 이해할 수 있도록 첨부된 도면을 참조한 바람직한 실시 예를 들어 설명하기로 한다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 및/또는 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가진 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다. 본 발명을 설명함에 있어 전체적인 이해를 용이하게 하기 위하여 도면상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩을 개략적으로 나타낸 분해사시도이고, 도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 측단면을 개략적으로 나타낸 측단면도 이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩(10)은 제1레이어(310), 제2레이어(340),제3레이어(370), 제1멤브레인(210), 제2멤브레인(220)(220)을 포함하며, 베이스기판(110)과 커버기판(120)을 더 포함할 수 있다.
이러한 내장 장기칩(10)은 전체적으로 도면에서 참조되는 바와 같이 제1레이어(310)의 하측에 제2레이어(340)가 있고, 제2레이어(340)의 하측에 제3레이어(370)가 있다. 그리고 제1레이어(310)와 제2레이어(340)의 사이에 개재되는 형태로 제1멤브레인(210)이 배치되고, 제2레이어(340)와 제3레이어(370) 사이에 개재되는 형태로 제2멤브레인(220)이 배치되어 있다. 여기에 제1레이어(310)의 상측면을 커버하여주는 커버기판이 있고, 제3레이의 하측면에는 받침대 역할을 하는 베이스기판(120)이 있다.
이하 도 1 및 도 2를 기본으로 하여 순차적으로 도 3 내지 도 8을 더 참조하면서 내장 장기칩에 대해 설명하기로 한다.
도 3은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 커버기판의 상측면을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 3을 더 참조하면, 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩(10)의 커버기판(110)은 제1레이어(310)의 상측에 배치되어 제1레이어(310)의 상측면의 적어도 일부분을 커버하여 준다. 이러한 커버기판(110)은 폴리카보네이트 재질로 이루어질 수 있다.
그리고, 커버기판(110)에는 후술할 제1레이어(310)의 제1미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 제1미세유동채널(CH1)과 연통되는 제1주입구(115), 제2레이어(340)의 제2미세유동채널(CH2)의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 제2미세유동채널(CH2)과 연통되는 제2주입구(111) 및 제3레이어(370)의 제3미세유동채널(CH3)의 일측단에 소정의 약물 또는 배약액이 주입될 수 있도록 제3미세유동채널(CH3)과 연통되는 제3주입구(113)가 마련되어 있다.
이러한 제1주입구(115), 제2주입구(111) 및 제3주입구(113)를 통해 배양액 또는 소정의 약물이 주입될 수 있다.
또한 커버기판(110)에는 제1미세유동채널(CH1)을 통해 제1주입구(115)와 연통될 수 있는 제1배출구(116), 제2미세유동채널(CH2)을 통해 제2주입구(111)와 연통될 수 있는 제2배출구(112) 및 제3미세유동채널(CH3)을 통해 제3주입구(113)와 연통될 수 있는 제3배출구(114)도 마련되어 있다.
따라서, 제1주입구(115)로 주입된 약물이나 배양액은 제1미세유동채널(CH1)에 유입되어 제1미세유동채널(CH1)을 따라 이동된 후 제1배출구(116)를 통해 배출될 수 있다. 그리고, 제2주입구(111)로 주입된 약물이나 배양액은 제1미세유동채널(CH1)에 유입되어 제1미세유동채널(CH1)을 따라 이동된 후 제2배출구(112)를 통해 배출될 수 있다.
또한 제3주입구(113)로 주입된 약물이나 배양액은 제1미세유동채널(CH1)에 유입되어 제1미세유동채널(CH1)을 따라 이동된 후 제3배출구(114)를 통해 배출될 수 있다
커버기판(110)의 하측면에 제1레이어(310)가 부착되는 결합을 통해 제1레이어(310)가 하측에 배치된다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제1레이어(310)를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 4를 더 참조하면, 제1레이어(310)에는 제1상피세포의 배양을 위한 제1미세유동채널(CH1)이 소정의 길이로 형성되어 있다.
여기서, 제1상피세포로서 예를 들어, 위세포 또는 장세포가 이용될 수도 있다. 그리고 제1레이어(310)의 소재로서 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane ; PDMS)가 이용될 수 있다.
제1레이어(310)에는 제1상피세포의 배양을 위하여 제1미세유동채널(CH1)이 소정의 길이로 홀 또는 홈의 형태로 형성되어 있다. 도면에서는 홀의 형태로 형성된 것을 예로서 도시하였다.
제1미세유동채널(CH1)의 상측은 제1레이어(310)의 상측면에 결합된 커버기판(110)에 의해 커버되며, 커버기판(110)에 마련된 제1주입구(115) 및 제1배출구(116)와 연통가능하게 연결된다.
그리고, 제1미세유동채널(CH1)이 홀의 형태로 형성된 경우 하측은 제2레이어(340)의 상측면에 의해 커버되며, 제2미세유동채널(CH2)이 연직하측에 있는 지점 또는 구간에서는 제1멤브레인(210)에 의해 공간이 구분될 수 있는 형태가 된다.
제1레이어(310)에는 제2주입구(111)와 제3주입구(113)가 형성되어 있으며, 제2배출구(112)와 제3배출구(114)도 형성되어 있다. 제1레이어(310)와 커버기판(110)이 결합되면 제1레이어(310)에 형성된 제2주입구(111)는 커버기판(110)에 마련된 제2주입구(111)와 연통된다. 제1레이어(310)의 제3주입구(113)는 커버기판(110)의 제3주입구(113)와 연통된다. 제1레이어(310)의 제2배출구(112)와 제3배출구(114)는 각기 커버기판(110)의 제2배출구(112), 제3배출구(114)와 연통된다.
도 5는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제2레이어(340)를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 5를 더 참조하면, 제1레이어(310)의 하측에 배치되는 제2레이어(340)에는 제2미세유동채널(CH2)이 소정의 길이로 형성되어 있다.
그리고 제2레이어(340)의 소재로서 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane ; PDMS)가 이용될 수 있다.
제2레이어(340)에는 제1상피세포 또는 제2상피세포의 약물흡수율 또는 약물흡수량을 측정하기 위하여 제2미세유동채널(CH2)이 소정의 길이로 홀 또는 홈의 형태로 형성되어 있다. 도면에서는 제2미세유동채널(CH2)이 제2레이어(340)에서 홀의 형태로 형성된 것을 예로서 나타내었다.
그리고, 제2상피세포는 제1상피세포와 같은 종류의 세포인 것도 가능하지만, 다른 종류의 상피세포일 수 있다. 예를 들어, 제1상피세포가 위세포라면, 제2상피세포로서 장세포가 이용될 수 있다.
제2미세유동채널(CH2)의 상측은 제2레이어(340)의 상측면에 결합된 제1레이어(310) 또는 제1멤브레인(210)에 의해 커버되며, 커버기판(110)과 제1레이어(310) 각각에 마련된 제2주입구(111) 및 제2배출구(112)와 연통가능하게 연결된다.
그리고, 제2미세유동채널(CH2)이 홀의 형태로 형성된 경우 하측은 제3레이어(370)의 상측면 또는 제2멤브레인(220)에 의해 커버되며, 제3미세유동채널(CH3)이 연직하측에 있는 지점 또는 구간에서는 제2멤브레인(220)에 의해 공간이 구분될 수 있는 형태가 된다.
제2레이어(340)에는 제3주입구(113)가 형성되어 있으며, 제3배출구(114)도 형성되어 있다. 제1레이어(310)와 제2레이어(340)가 결합되면 제2레이어(340)에 형성된 제3주입구(113)는 커버기판(110)과 제1레이어(310)에 마련된 제3주입구(113)와 연통된다. 마찬가지로 제2레이어(340)에 형성된 제3배출구(114)도 커버기판(110)과 제1레이어(310)에 마련된 제3배출구(114)와 연통된다.
그리고 제1멤브레인(210)은 제1미세유동채널(CH1) 및 제2미세유동채널(CH2) 사이에 배치되어 제1미세유동채널(CH1)과 제2미세유동채널(CH2)을 공간적으로 구분시켜준다.
제1멤브레인(210)은 제1미세유동채널(CH1) 및 제2미세유동채널(CH2) 사이에 배치된 상기 제1멤브레인(210)은, 제1상피세포가 배양되는 토대 즉 기질(substrate)이 되며, 제2미세유동채널(CH2)에서 제1미세유동채널(CH1)로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막인 것이 바람직하다.
따라서, 다공질의 연성막인 제1멤브레인(210)을 사이에 두고 제1미세유동채널(CH1)과 제2미세유동채널(CH2) 사이의 상호작용이 가능하며, 제1멤브레인(210)과 제1미세유동채널(CH1)을 배양환경으로 두고 있는 제1상피세포는 제2미세유동채널(CH2)에 주입된 약물을 흡수할 수 있게 된다.
도 6은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 제3레이어(370)를 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 6을 더 참조하면, 제3레이어(370)에는 제2상피세포의 배양을 위한 제3미세유동채널(CH3)이 소정의 길이로 형성되어 있다.
여기서 제2상피세포로서 예를 들어, 위세포 또는 장세포가 이용될 수도 있다. 제1상피세포가 위세포인 경우 제2상피세포는 장세포가 될 수 있다. 그리고 제3레이어(370)의 소재로서 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane ; PDMS)가 이용될 수 있다.
제3레이어(370)에는 제2상피세포의 배양을 위하여 제3미세유동채널(CH3)이 소정의 길이로 홀 또는 홈의 형태로 형성되어 있다. 도면에서는 홀의 형태로 형성된 것을 예로서 도시하였다.
여기서, 제2상피세포는 앞서 언급한 바와 같이, 제1상피세포와 같은 종류의 세포인 것도 가능하지만, 다른 종류의 상피세포일 수 있다. 예를 들어, 제1상피세포가 위세포라면, 제2상피세포로서 장세포가 이용될 수 있다.
제3미세유동채널(CH3)의 상측은 제3레이어(370)의 상측면에 결합된 제2레이어(340) 또는 제2멤브레인(220)에 의해 커버되며, 커버기판(110), 제1레이어(310) 및 제2레이어(340) 각각에 마련된 제3주입구(113) 및 제3배출구(114)와 연통가능하게 연결된다.
그리고, 제3미세유동채널(CH3)이 홀의 형태로 형성된 경우 하측은 베이스기판(120)의 상측면에 의해 누출되지 않도록 커버되며, 제2미세유동채널(CH2)이 연직상측에 있는 지점 또는 구간에서는 제2멤브레인(220)에 의해 공간이 구분될 수 있는 형태가 된다.
제2멤브레인(220)은 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3) 사이에 배치되어 제2미세유동채널(CH2)과 제3미세유동채널(CH3)을 공간적으로 구분시켜준다.
제2 미세유동채널 및 상기 제3 미세유동채널 사이에 배치된 상기 제2멤브레인(220)은, 제2상피세포가 배양되는 토대(Substrate)가 되며, 상기 제2 미세유동채널에서 상기 제3 미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막인 것이 바람직하다.
따라서, 다공질의 연성막인 제2멤브레인(220)을 사이에 두고 제2미세유동채널(CH2)과 제3미세유동채널(CH3) 사이의 상호작용이 가능하며, 제2멤브레인(220)과 제3미세유동채널(CH3)을 배양환경으로 두고 있는 제2상피세포는 제2미세유동채널(CH2)에 주입된 약물을 흡수할 수 있게 된다.
도 7은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩의 베이스기판을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 7을 더 참조하면, 베이스기판(120)은 제3레이어(370)의 하측에 배치되어 상기 제3레이어(370)의 하측면의 적어도 일부분을 커버하여 주는 기판이다.
이러한 베이스기판(120)은 폴리카보네이트 재질로 이루어질 수 있다.
베이스기판(120)은 앞서 언급한 제1 내지 제3레이어(370), 제1멤브레인(210) 및 제2멤브레인(220) 그리고 커버기판(110)을 받쳐주는 기초토대 역할을 한다고 볼 수 있다.
아울러 베이스기판(120)은, 제3레이어(370)의 하측면에 부착되는 결합을 한다. 따라서 베이스기판(120)은 제3레이어(370)의 제3미세유동채널(CH3)이 홀의 형태로 형성된 경우 하측으로 누출되지 않도록 막아주는 역할을 한다. 아울러, 제3레이어(370)에 마련되어 있는 주입구 또는 배출구 또한 막아주는 역할도 한다.
도 8은 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩을 개략적으로 나타낸 평면도이다.
도 8을 더 참조하면, 도 8에 도시된 바와 같이, 제1미세유동채널(CH1), 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3)을 제2레이어(340)에 평행한 가상의 평면상에 투영시켰을 때, 제1미세유동채널(CH1) 및 제2미세유동채널(CH2) 사이의 각도(α)와, 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3) 사이의 각도(γ)가 동등한 크기를 갖도록 형성된 것이 바람직하다.
좀 더 바람직하게는 제1미세유동채널(CH1)과 제3미세유동채널(CH3) 사이의 각도(β)도 동일하게 형성된다. 이처럼 제1미세유동채널(CH1) 내지 제3미세유동채널(CH3) 사이의 세 각도(α, β, γ)가 동등하면, 세 미세유동채널의 끝단에 마련된 주입구 또는 배출구 사이의 간격 또는 공간이 최대한 확보될 수 있으므로 사용자가 검사작업을 수행함에 있어서 좀 더 편하게 검사작업을 할 수 있다.
물론 제1미세유동채널(CH1), 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3)이 도면에 도시된 바와 같은 직선형태에만 국한되는 것은 아니며 설계상의 필요에 따라서는 미세유동채널이 일부 지점에서 임의의 각도로 꺾여진 형태로 형성될 수도 있다.
그리고, 제2미세유동채널(CH2) 상의 적어도 어느 하나의 지점 또는 구간 중에서, 연직상측에 제1미세유동채널(CH1)의 일부 지점 또는 구간이 있고, 연직하측에 제3미세유동채널(CH3)의 일부 지점 또는 구간이 있는 지점 또는 구간에 제1미세유동채널(CH1), 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3)의 각각의 일부분을 포함하는 반응챔버(CR01)가 마련된 것이 바람직하다.
이러한 반응챔버(CR01)는 하나의 연직선상에 있는 제1미세유동채널(CH1)의 부분과 제2미세유동채널(CH2)의 부분 및 제3미세유동채널(CH3)의 부분을 포함한다. 그리고, 도 2의 부분확대된 모습에서 참조되는 바와 같이, 제1멤브레인(210)과 제2멤브레인(220)에 의해 공간적으로 구분가능하게 된다.
이러한 반응챔버(CR01)에서, 제1상피세포 및 제2상피세포에 대하여 동시적으로 제2미세유동채널(CH2)을 통해 주입된 약물이 흡수되는 양을 검사할 수 있게 된다.
이와 같이 본 발명에 따른 내장 장기칩(10)은 각 미세유동채널이 각기 독립적인 환경을 형성한다. 제1멤브레인(210)과 제2멤브레인(220)은 수 마이크로 단위 정도의 구멍크기를 갖춘 다공질로 되어 있으며, 이러한 멤브레인(210, 220)에 의해 각 미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주면서도 각 미세유동채널(CH1, CH2, CH3)간 물질이 흡수되거나 배출되는 상호작용이 가능하게 된다.
다음으로 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩 제조방법에 대하여 도 9를 더 참조하여 설명하기로 한다.
도 9는 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 9를 더 참조하면, 본 발명의 실시 예에 따른 내장 장기칩 제조방법은, 레이어형성단계 (S110) 및 레이어결합단계(S130)를 포함하며, 세포배양단계를 더 포함할 수 있다.
레이어 형성단계(S110)에서는 PDMS(Polydimethylsiloxane)를 이용하여 제1미세유동채널(CH1)이 마련된 제1레이어(310), 제2미세유동채널(CH2)이 마련된 제2레이어(3540) 및 제3미세유동채널(370)이 마련된 제3레이어(370) 각각을 형성시켜준다. 미세유동채널이 형성되도록 PDMS를 이용하여 레이어를 형성시키는 구체적인 방법은 잘 알려져 있으므로 이에 관한 자세한 설명은 생략하기로 한다.
다음으로 레이어 결합단계(S130)에서는 레이어 형성단계(S110)에서 형성된 제1레이어(310)와 제2레이어(340) 사이에 제1멤브레인(210)이 개재되고, 제2레이어(340)와 제3레이어(370) 사이에 제2멤브레인(220)이 개재된 형태로 제1레이어(310), 제2레이어(340) 및 제3레이어(370)를 결합시킨다.
여기서 앞서 설명한 도 2에서 참조되는 바와 같이, 제2미세유동채널(CH2) 상의 적어도 어느 하나의 지점 또는 구간 중에서, 연직상측에 제1미세유동채널(CH1)의 일부 지점 또는 구간이 있고, 연직하측에 제3미세유동채널(CH3)의 일부 지점 또는 구간이 있는 지점 또는 구간에 제1미세유동채널(CH1), 제2미세유동채널(CH2) 및 제3미세유동채널(CH3)의 각각의 일부분을 포함하는 반응챔버(CR01)가 마련되도록 제1레이어(310), 제2레이어(340) 및 제3레이어(370)을 결합시켜주는 것이 바람직하다.
이러한 반응챔버(CR01)는 하나의 연직선상에 있는 제1미세유동채널(CH1)의 부분과 제2미세유동채널(CH2)의 부분 및 제3미세유동채널(CH3)의 부분을 포함한다. 그리고, 도 2의 부분확대된 모습에서 참조되는 바와 같이, 제1멤브레인(210)과 제2멤브레인(220)에 의해 공간적으로 구분가능하게 된다.
여기서 플라즈마를 이용하여 제1레이어(310), 제2레이어(340) 및 제3레이어(370)를 결합시킬 수 있다.
그리고, 제1레이어(310)의 상측면과 제3레이어(370)의 하측면에 폴리카보네이트 재질의 커버기판(110)과 베이스기판(120)을 결합시키는 것이 바람직하다.
이와 같이, 레이어 결합단계(S130) 이후에 세표배양단계(S150)가 이루어질 수 있다.
세포배양단계(S150)에서는 제1미세유동채널(CH1)에서 제1멤브레인(210)을 토대 즉 기질(substrate)로 하여 제1상피세포가 배양되고, 제3미세유동채널(CH3)에서 상기 제2멤브레인(220)을 토대로 하여 제2상피세포가 배양시킨다.
제1상피세포가 배양되도록 제1미세유동채널을 통해 배양액을 공급하고, 제2상피세포가 배양되도록 제3미세유동채널을 통해 배양액을 공급하여 줄 수 있다.
이와 같이 세포배양단계(S150)을 통해 제1상피세포와 제2상피세포가 배양되면 약물의 흡수량을 테스트할 수 있게 된다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 내장 장기칩에 의하면, 둘 이상의 상피세포에 대하여 동시적으로 약물흡수율을 측정할 수 있으므로 테스트 소요시간이 절감되고, 약물흡수 검사효율이 증대시켜줄 수 있다는 장점이 있다.
이상에서 설명된 바와 같이, 본 발명에 대한 구체적인 설명은 첨부된 도면을 참조한 실시 예들에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시 예들은 본 발명의 바람직한 실시 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시 예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 등가개념으로 이해되어져야 할 것이다.
10 : 내장 장기칩 110 : 커버기판
120 : 베이스기판 210 : 제1멤브레인
220 : 제2멤브레인 310 : 제1레이어
340 : 제2레이어 370 : 제3레이어
CH1 : 제1미세유동채널 CH2 : 제2미세유동채널
CH3 : 제3미세유동채널 CR01 : 반응챔버

Claims (13)

  1. 제1상피세포의 배양을 위한 제1미세유동채널이 형성되고, 상기 제1미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 형성되어 있는 제1레이어;
    상기 제1레이어의 하측에 배치되며, 제1상피세포 또는 제2상피세포의 약물흡수율 또는 약물 흡수량을 측정하기 위한 제2미세유동채널이 형성되고, 상기 제2미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 형성되어 있는 제2레이어;
    상기 제2레이어의 하측에 배치되며, 제2상피세포의 배양을 위한 제3미세유동채널이 형성되고, 상기 제3미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 형성되어 있는 제3레이어;
    상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이에 배치되어 상기 제1미세유동채널과 상기 제2미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제1멤브레인; 및
    상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널 사이에 배치되어 상기 제2미세유동채널과 상기 제3미세유동채널을 공간적으로 구분시켜주는 제2멤브레인;을 포함하고,
    상기 제2미세유동채널 상의 적어도 어느 하나의 지점 또는 구간 중에서,
    연직상측에 상기 제1미세유동채널이 있고, 연직하측에 상기 제3미세유동채널이 있는 지점 또는 구간에 상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널의 일부분을 포함하는 반응챔버가 마련되고,
    상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널을 상기 제2레이어에 평행한 가상의 평면상에 투영시켰을 때,
    상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이의 각도와, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널 사이의 각도가 동등한 크기를 갖도록 형성되고,
    상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이에 배치된 상기 제1멤브레인은,
    상기 제1상피세포가 배양되는 토대가 되며, 상기 제2미세유동채널에서 상기 제1미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막이고,
    상기 제2 미세유동채널 및 상기 제3 미세유동채널 사이에 배치된 상기 제2멤브레인은,
    상기 제2상피세포가 배양되는 토대가 되며, 상기 제2 미세유동채널에서 상기 제3 미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막이고,
    상기 제1레이어의 상측에 배치되어 상기 제1레이어의 상측면의 적어도 일부분을 커버하여 주는 커버기판을 더 포함하고,
    상기 제3레이어의 하측에 배치되어 상기 제3레이어의 하측면의 적어도 일부분을 커버하여 주는 베이스기판을 더 포함하고,
    상기 커버기판에는,
    상기 제1미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제1미세유동채널과 연통되는 제1주입구가 마련되어 있고,
    상기 커버기판에는,
    상기 제2미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제2미세유동채널과 연통되는 제2주입구가 마련되어 있고,
    상기 커버기판에는,
    상기 제3미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제3미세유동채널과 연통되는 제3주입구가 마련되어 있고,
    상기 반응챔버에서 제1상피세포 및 제2상피세포에 대하여 동시적으로 제2미세유동채널을 통해 주입된 약물이 흡수되는 양을 검사하는 것을 특징으로 하는 내장 장기칩.
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  11. PDMS(Polydimethylsiloxane)를 이용하여 제1상피세포의 배양을 위한 제1미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 마련된 제1레이어, 제1상피세포 또는 제2상피세포의 약물흡수율 또는 약물 흡수량을 측정하기 위한 제2미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 마련된 제2레이어 및 제2상피세포의 배양을 위한 제3미세유동채널이 소정의 길이로 직선 홀의 형태로 마련된 제3레이어 각각을 형성시키는 레이어 형성단계; 및
    상기 레이어 형성단계에서 형성된 상기 제1레이어와 상기 제2레이어 사이에 제1멤브레인이 개재되고, 상기 제2레이어와 상기 제3레이어 사이에 제2멤브레인이 개재된 형태로 상기 제1레이어, 상기 제2레이어 및 상기 제3레이어를 결합시키는 레이어 결합단계;를 포함하고,
    상기 레이어 결합단계 이후에 이루어지는 단계로서,
    상기 제1 미세유동채널에서 상기 제1멤브레인을 토대(substrate)로 하여 제1상피세포가 배양되고, 상기 제3미세유동채널에서 상기 제2멤브레인을 토대로 하여 제2 상피세포가 배양되는 세포배양단계;를 더 포함하고,
    상기 제1멤브레인은,
    상기 제2미세유동채널에서 상기 제1미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막이고,
    상기 제2멤브레인은,
    상기 제2미세유동채널에서 상기 제3미세유동채널로 물질이 이동될 수 있는 다공질의 연성막이고,
    상기 레이어 결합단계에서,
    상기 제1레이어의 상측면과 상기 제3 레이어의 하측면에 폴리카보네이트 재질의 커버기판과 베이스기판을 결합시키고,
    상기 커버기판에는,
    상기 제1미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제1미세유동채널과 연통되는 제1주입구가 마련되어 있고,
    상기 제2미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제2미세유동채널과 연통되는 제2주입구가 마련되어 있고,
    상기 제3미세유동채널의 일측단에 소정의 약물 또는 배양액이 주입될 수 있도록 상기 제3미세유동채널과 연통되는 제3주입구가 마련되어 있고,
    상기 제2미세유동채널 상의 적어도 어느 하나의 지점 또는 구간 중에서,
    연직상측에 상기 제1미세유동채널이 있고, 연직하측에 상기 제3미세유동채널이 있는 지점 또는 구간에 상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널의 일부분을 포함하는 반응챔버가 마련되고,
    상기 제1미세유동채널, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널을 상기 제2레이어에 평행한 가상의 평면상에 투영시켰을 때,
    상기 제1미세유동채널 및 상기 제2미세유동채널 사이의 각도와, 상기 제2미세유동채널 및 상기 제3미세유동채널 사이의 각도가 동등한 크기를 갖도록 형성되고,
    상기 반응챔버에서 제1상피세포 및 제2상피세포에 대하여 동시적으로 제2미세유동채널을 통해 주입된 약물이 흡수되는 양을 검사하는 것을 특징으로 하는 내장 장기칩 제조방법.
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