CN109865540A - 基于化学改性的微流控肺泡芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于化学改性的微流控肺泡芯片，通过芯片上形成的三层四通道的三维细胞培养体系来模拟人肺结构和细胞生长微环境，能够更加真实地还原体内细胞生长环境，从而能够更准确地检测细胞代谢气体；同时通过芯片的化学改性能够实现对体外细胞新陈代谢气体的收集和检测，为呼吸检测肺部疾病提供了理论基础，也为肺癌等疾病的医治提供新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及微纳加工技术领域，尤其涉及一种基于化学改性的微流控肺泡芯片。
背景技术
呼吸检测是一种定性定量研究呼吸中挥发性有机化合物的检测，近年来在健康诊断、生物信息学及制药领域得到了广泛的关注。特别地，在健康诊断领域，由于其无创无痛及收集简便等特性，呼吸检测被越来越多地应用于常规体检及疾病早期诊断中。由于任何由异常基因表达产生的细胞代谢偏离都会影响血液中小分子产物的成分及浓度，这些溶于血液的小分子代谢产物会转移至肺部通过呼吸作用排出体外。由此可知人体呼出气体的成分会反映潜在肿瘤细胞尤其是肺部肿瘤细胞的新陈代谢水平，可被用于癌症尤其是肺癌的诊断。
现有的对于细胞挥发性代谢物的检测方法是将细胞进行常规培养后，利用固相微萃取探针对密封的塑料或玻璃培养容器中培养基上方的气体样品进行富集，最后将探针插入气相色谱仪分析气体成分。然而常规的二维细胞培养虽简单易行，但与体内肺细胞在含有气血屏障的肺泡结构中三维生理生长现象存在明显区别，细胞代谢产物也会存在差异，对于复杂的分析研究有一定局限性。
由此可见，常规的二维培养基培养的细胞与体内代谢活动差异较大，呼吸检测产物不准确，不易于微型化和集成化。
发明内容
本发明提供的基于化学改性的微流控肺泡芯片，通过设计三层四通道的三维细胞培养结构，能够真实模拟体内气血屏障和呼吸作用对细胞代谢的作用，从而能够更准确地检测细胞代谢气体。
本发明提供一种基于化学改性的微流控肺泡芯片，所述微流控肺泡芯片自上而下包括第一微通道层、多孔膜层和第二微通道层；
所述第一微通道层包括第一细胞培养通道和位于所述第一细胞培养通道两侧的第一气体通道和第二气体通道；
所述第二微通道层包括第二细胞培养通道和位于所述第二细胞培养通道的第三气体通道和第四气体通道；
第一微通道层中的第一细胞培养通道与其下方的多孔膜层构成上层细胞培养腔，第二微通道层中的第二细胞培养通道与其上方的多孔膜层构成下层细胞培养腔；
位于所述第一气体通道与所述第三气体通道之间以及所述第二气体通道与所述第四气体通道之间的多孔膜层在所述微流控肺泡芯片制备过程被刻蚀掉以形成由所述第一气体通道和所述第三气体通道贯通形成的第一气压调节腔和由所述第二气体通道和所述第四气体通道贯通形成的第二气压调节腔；
所述第一微通道层滴加有用于实时捕获肺泡细胞新陈代谢气体的捕获剂；
所述上层细胞培养腔和所述下层细胞培养腔分别用于通气体和液体以模拟肺泡细胞生长的气血屏障结构，所述第一气压调节腔和所述第二气压调节腔用于调节对所述上层细胞培养腔和所述下层细胞培养腔侧壁的压力以模拟肺部呼吸作用，所述多孔膜层用于在所述多孔膜层两侧贴壁生长肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。
本发明实施例提供的基于化学改性的微流控肺泡芯片，与现有技术相比，第一、本发明通过芯片上形成的三层四通道的三维细胞培养体系来模拟人肺结构和细胞生长微环境，能够更加真实地还原体内细胞生长环境，从而能够更准确地检测细胞代谢气体；第二、本发明通过芯片的化学改性能够实现对体外细胞新陈代谢气体的收集和检测，为呼吸检测肺部疾病提供了理论基础，也为肺癌等疾病的医治提供新的思路；第三，本发明中的微米级别的通道使芯片具有样品消耗少、检测速度快的特点，降低了细胞检测的成本和时间；第四、本发明的微流控肺泡芯片体积小巧、集成度高、操作简便以重复使用等特点，能够满足芯片微型化和集成化的使用需求。
附图说明
图1为本发明一实施例基于化学改性的微流控肺泡芯片的结构图；
图2为本发明一实施例基于化学改性的微流控肺泡芯片的三层分解图；
图3为本发明一实施例基于化学改性的微流控肺泡芯片的中间截面图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
这里介绍一下微流控芯片的概念，微流控芯片是指把化学和生物等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测及细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上，由微通道形成网络，以可控流体贯穿整个系统，用以取代常规化学或生物实验室的各种功能的一种技术平台，其具有分离效率高、分析速度快、分离模式多、所需样品少、应用范围广、自动化程度高等优点。
本发明提供一种基于化学改性的微流控肺泡芯片，如图1至图3所示，其中，图1为基于化学改性的微流控肺泡芯片的结构图，图2为基于化学改性的微流控肺泡芯片的三层分解图，图3为基于化学改性的微流控肺泡芯片的中间截面图，由图1至图3可知，所述微流控肺泡芯片自上而下包括第一微通道层211、多孔膜层222和第二微通道层233；所述第一微通道层211包括第一细胞培养通道1和位于所述第一细胞培养通道1两侧的第一气体通道2和第二气体通道3；所述第二微通道层233包括第二细胞培养通道12和位于所述第二细胞培养通道12的第三气体通道13和第四气体通道14；所述第一微通道层中的第一细胞培养通道1与其下方的多孔膜层构成上层细胞培养腔22，所述第二微通道层中的第二细胞培养通道12与其上方的多孔膜层构成下层细胞培养腔24；位于所述第一气体通道2与所述第三气体通道13之间以及所述第二气体通道3与所述第四气体通道14之间的多孔膜层222在所述微流控肺泡芯片制备过程被刻蚀掉以形成由所述第一气体通道2和所述第三气体通道13贯通形成的第一气压调节腔21和由所述第二气体通道3和所述第四气体通道14贯通形成的第二气压调节腔23；所述第一微通道层211滴加有用于实时捕获肺泡细胞新陈代谢气体的捕获剂(图3中的25表示第一微通道层的位于上层细胞培养腔上方的部分滴加有捕获剂)；其中，所述上层细胞培养腔22和所述下层细胞培养腔24分别用于通气体和液体以模拟肺泡细胞生长的气血屏障结构，所述第一气压调节腔21和所述第二气压调节23腔用于调节对所述上层细胞培养腔22和所述下层细胞培养腔24侧壁的压力以模拟肺部呼吸作用，所述多孔膜层222用于在所述多孔膜层两侧贴壁生长肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。
如图2所示，所述第一细胞培养通道具有入口4和出口5，所述第一气体通道具有入口6和出口7，所述第二气体通道具有入口8和出口9；所述多孔膜层222是具有两种尺寸孔洞的多孔膜层，如图2所示，10表示中间孔洞，11表示外围孔洞；所述第二细胞培养通道12具有入口16和出口15，所述第三气体通道13具有入口17和出口18，所述第三气体通道14具有入口19和出口20。其中，上述通道的入口和出口均是通过打孔器形成并贯穿通道。
由此可见，所述第一微通道层211、所述多孔膜层222和所述第二微通道层233这三层结构键合后形成了上层细胞培养腔22、下层细胞培养腔24、第一气体调节腔21和第二气体调节腔23。
本发明提供的微流控肺泡芯片的工作原理如下：
注射泵通过连接毛细血管的钢针与第一细胞培养通道1和第二细胞培养通道12连接，具体地，将钢针插入第一细胞培养通道1的入口4和第二细胞培养通道12的入口13，并将注射泵与钢针连接，用于向上层细胞培养腔22和下层细胞培养腔24分别通入空气和培养液以形成气液界面来模拟人体肺泡气血屏障结构；肺泡上皮细胞和血管内皮细胞分别在多孔膜层222两侧贴壁生长，通过多孔膜层222的孔洞10进行物质交换与其他交换；第一气体调节腔21和第二气体调节腔23通过连接毛细血管的钢针向外连接压力控制器，通过调节气压来实现对中间腔体侧壁周期性地拉伸和还原以模拟人肺的呼吸作用；同时通过在上层细胞培养腔22上方的第一微通道层211进行化学改性实现对肺泡细胞的新陈代谢气体的捕获，后续对收集的气体产物进行定性定量分析。
这里需要说明的是，图2中的多孔膜层222的介于第一气体通道2和第三气体通道13之间以及介于第二气体通道3和第四气体通道14之间的部分会在芯片制备过程被刻蚀掉。
本发明实施例提供的基于化学改性的微流控肺泡芯片，与现有技术相比，一方面、本发明通过芯片上形成的三层四通道的三维细胞培养体系来模拟人肺结构和细胞生长微环境，能够更加真实地还原体内细胞生长环境，从而能够更准确地检测细胞代谢气体；另一方面、本发明通过芯片的化学改性能够实现对体外细胞新陈代谢气体的收集和检测，为呼吸检测肺部疾病提供了理论基础，也为肺癌等疾病的医治提供新的思路。
可选地，所述捕获剂为用于捕获气体中的羰基化合物的带正电的氨氧基盐，化学方程式为H2NO-Z-N+/A-，其中Z是连接基团，可以取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的烷基或者醚类基团，A可以是任意一种卤族元素，如氯、溴、碘等。
可选地，所述捕获剂为用于捕获气体中的可挥发性硫化物的带正电的烯烃氨基盐，这样芯片在紫外线照射下可捕捉呼吸气体中的可挥发性硫化物。烯烃氨基硫醇的化学方程式是H2C＝Y-Z-N+/A-，其中Y是氨基取代基团，用于捕捉剂与VSC的自催化效应；Z是连接基团，可以取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的烷基或者醚类基团，A可以是任意一种卤族元素，如氯、溴、碘等。
可选地，所述第一微通道层211和所述第二微通道层233的制备材料为聚二甲基硅氧烷PDMS、玻璃或者聚酸甲酯PMMA。
可选地，所述多孔膜层222的制备材料为聚氯代对二甲苯Parylene C、SU-8光刻胶、二甲基硅氧烷PDMS、聚酸甲酯PMMA或者聚对苯二甲酸乙二酯PET。
可选地，如图3所示，所述上层细胞培养腔22的深度和所述下层细胞培养腔的深度24相同均为100～200μm；所述上层细胞培养腔22的宽度和所述下层细胞培养腔的宽度24相同均为200～400μm。
所述第一气压调节腔21和所述第二气压调节腔23的宽度相同均为100～200μm。
所述第一气压调节腔21或者所述第二气压调节腔23与所述上层细胞培养腔22和所述下层细胞培养腔24构成的双层细胞培养腔之间间距是30～80μm。
所述多孔膜层222具有两种孔洞尺寸的圆形孔洞，其中，所述第一细胞培养通道中间段对应位置的中间孔洞10的孔径为5～10μm，所述中间孔洞的外围孔洞11的孔径为20～80μm。
需要说明的是，本发明提供的微流控肺泡芯片所涉及的微流控通道不局限于图2所示的形状，还适用于所有常规通道形状。另外，本发明中多孔膜层中的孔洞为圆形也只是一个示例而已，实际上多孔膜层中的孔洞还可以为三角形、方形等形状，只有能够满足所述多孔膜层功能即可。
可选地，所述多孔膜层222的厚度为5μm。设计这样的厚度上更接近人体基膜厚度，能够更好地模拟使细胞体内代谢。
可选地，各个通道的入口和出口通过打孔器形成，例如本发明实施例中为圆形孔(即附图2中的4、5、6、7、8、9、15、16、17、18、19和20)，具体孔径为1～2mm。
由此可见，本发明实施例提供的基于化学改性的微流控肺泡芯片，与现有技术相比，第一、本发明通过芯片上形成的三层四通道的三维细胞培养体系来模拟人肺结构和细胞生长微环境，能够更加真实地还原体内细胞生长环境，从而能够更准确地检测细胞代谢气体；第二、本发明通过芯片的化学改性能够实现对体外细胞新陈代谢气体的收集和检测，为呼吸检测肺部疾病提供了理论基础，也为肺癌等疾病的医治提供新的思路；第三，本发明中的微米级别的通道使芯片具有样品消耗少、检测速度快的特点，降低了细胞检测的成本和时间；第四、本发明的微流控肺泡芯片体积小巧、集成度高、操作简便以重复使用等特点，能够满足芯片微型化和集成化的使用需求。
为了更好地理解本发明实施例的理解，基于化学改性的微流控肺泡芯片的制备流程介绍如下：
(1)使用版图设计软件设计和绘制微流控肺泡芯片的微结构图形，加工制备相应的三层掩膜版，即第一微通道层掩膜版、多孔膜层掩膜版和第二微通道层掩膜版。
(2)将两张洁净的4寸硅片作为基片材料，在其上分别旋涂一层30μm的负性光刻胶，通过紫外光刻工艺，第一微通道层掩膜版和第二微通道层掩膜版图形转移到光刻胶上；之后通过等离子体刻蚀工艺刻蚀出100μm的微通道，在硅片上形成具有反相图形的微通道结构，即图2中的211和233中微通道，包括细胞培养通道和气体通道。
(3)将经过步骤2处理后的硅片清洗干净后进行脱模处理，之后将聚二甲基硅氧烷PDMS与固化剂以10:1的比例进行配制，并将其倒在硅片图形面，PDMS厚度在3mm左右，之后放入真空干燥箱中，温度80℃固化4小时以上，然后将固化完成的PDMS从硅片上剥离，切割出所需的具有微通道结构的第一微通道层和第二微通道层备用。在第一微通道层表面滴加含有带正电的氨氧基盐-甲醇溶液，随后置于80℃烘箱中处理10分钟完成化学改性。第一微通道层和第二微通道层的微通道进出口通过打孔器打孔，形成已知直径的通孔。
(4)中间多孔膜层的制备与上下层制备工艺类似，不同之处在于，需提前在硅片上通过化学气相沉积制备一层5μm厚的Parylene C膜，负性光刻胶涂覆5μm，刻蚀微孔深度5μm，最终得到具有多孔结构的Parylene C膜层。
(5)使用PDMS制备完成的第一微通道层和第二微通道层超声进行清洗后，将第一微通道层和第二微通道层的微通道结构面朝上置于等离子体清洗机中低功率打氧2分钟后取出，与多孔结构的Parylene C膜顺序键和，并放入真空干燥箱中烘烤30分钟以上，使三层结构之间键和紧密。
(6)完成键合操作后检测键和紧密度，合格样品取出备用。
(7)连接毛细管的钢针插入第一微通道层和第二微通道层上的气体通道通孔中注射刻蚀剂刻蚀掉两侧通道中间多孔膜层，实现上下气体通道的合并，即实现第一气体通道2和第三气体通道13的合并形成第一气体调节腔，第二气体通道3和第四气体通道14的合并形成第二气体调节腔。之后向外连接流体控制系统，例如如泵、压力控制器等通入所需流体即可。
本实施例中，这里的基片材料为通用4寸硅片。除了硅片之外，还可以采用其他可塑性材料来形成微通道图形来翻膜得到芯片图形。
另外，两侧的气压调节腔也可替代为外界机械拉力或其他类似方法，来达到使中间腔体侧壁拉伸和还原的效果。
至此，结合附图1-3对本发明实施例进行了详细描述，依据以上描述，本领域技术人员应当对本发明中基于化学改性的微流控肺泡芯片有了清楚的认识。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种基于化学改性的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述微流控肺泡芯片自上而下包括第一微通道层、多孔膜层和第二微通道层；
所述第一微通道层包括第一细胞培养通道和位于所述第一细胞培养通道两侧的第一气体通道和第二气体通道；
所述第二微通道层包括第二细胞培养通道和位于所述第二细胞培养通道的第三气体通道和第四气体通道；
所述第一微通道层中的第一细胞培养通道与其下方的多孔膜层构成上层细胞培养腔，所述第二微通道层中的第二细胞培养通道与其上方的多孔膜层构成下层细胞培养腔；
位于所述第一气体通道与所述第三气体通道之间以及所述第二气体通道与所述第四气体通道之间的多孔膜层在所述微流控肺泡芯片制备过程被刻蚀掉以形成由所述第一气体通道和所述第三气体通道贯通形成的第一气压调节腔和由所述第二气体通道和所述第四气体通道贯通形成的第二气压调节腔；
所述第一微通道层滴加有用于实时捕获肺泡细胞新陈代谢气体的捕获剂；
所述上层细胞培养腔和所述下层细胞培养腔分别用于通气体和液体以模拟肺泡细胞生长的气血屏障结构，所述第一气压调节腔和所述第二气压调节腔用于调节对所述上层细胞培养腔和所述下层细胞培养腔侧壁的压力以模拟肺部呼吸作用，所述多孔膜层用于在所述多孔膜层两侧贴壁生长肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。
2.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述捕获剂为用于捕获气体中的羰基化合物的带正电的氨氧基盐。
3.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述捕获剂为用于捕获气体中的可挥发性硫化物的带正电的烯烃氨基盐。
4.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述第一微通道层和所述第二微通道层的制备材料为聚二甲基硅氧烷PDMS、玻璃或者聚酸甲酯PMMA。
5.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述多孔膜层的制备材料为聚氯代对二甲苯ParyleneC、SU-8光刻胶、二甲基硅氧烷PDMS、聚酸甲酯PMMA或者聚对苯二甲酸乙二酯PET。
6.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述上层细胞培养腔的深度和所述下层细胞培养腔的深度相同均为100～200μm；所述上层细胞培养腔的深度和所述下层细胞培养腔的宽度相同均为200～400μm。
7.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述第一气压调节腔和所述第二气压调节腔的宽度相同均为100～200μm。
8.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述第一气压调节腔或者所述第二气压调节腔与所述上层细胞培养腔和所述下层细胞培养腔构成的双层细胞培养腔之间的间距是30～80μm。
9.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述多孔膜层具有两种孔洞尺寸的圆形孔洞，其中，所述第一细胞培养通道中间段对应位置的中间孔洞的孔径为5～10μm，所述中间孔洞的外围孔洞的孔径为20～80μm。
10.根据权利要求1所述的微流控肺泡芯片，其特征在于，所述多孔膜层的厚度为5μm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190611 |