JP2005087215A - Ctla−4に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
本発明に従い、ヒト細胞障害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)に対する完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。
【解決手段】
本発明に従い、ヒト細胞障害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)に対する完全ヒトモノクローナル抗体が提供される。重鎖および軽鎖の免疫グロブリン分子をコードするヌクレオチド配列および該分子を含むアミノ酸配列、特に相補性決定領域(CDR)に渡る隣接する重鎖および軽鎖配列、具体的にはFR1内および/またはCDR1からCDR3および/またはFR4内に渡る配列が提供される。さらに同様の結合特性を有する抗体、および本明細書に開示される抗体と同様の機能性を有する抗体(または他のアンタゴニスト)が提供される。
【選択図】図19
Description
関連出願の相互参照
本出願はその開示が全体として本明細書に組み入れられる1998年12月23日出願の米国特許仮出願第60/113,647号について優先権を主張する。
本発明に従い、ヒト細胞障害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)に対する完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。重鎖および軽鎖の免疫グロブリン分子、コードするヌクレオチド配列およびそれを構成するアミノ酸配列、特に相補性決定部位(CDR)に渡る隣接する重鎖および軽鎖配列、具体的にはFR1内および/またはCDR1から、CDR3および/またはFR4内に渡る配列を提供する。さらに同様の結合特性を有する抗体および、本明細書に開示される抗体と同様の機能性を有する抗体(または他のアンタゴニスト)を提供する。
本発明の第一局面に従い、ヒトVH3-33ファミリー遺伝子にコードされる、図2に示されたCDR1配列、CDR2配列、またはフレームワーク配列中の少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、FR1の配列内部からFR3配列に渡る隣接したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域アミノ酸配列からなる、CTLA-4に結合可能な抗体を提供する。好ましい態様として、このアミノ酸配列は、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13、配列番号:63、配列番号:64、配列番号:66、配列番号:68、および配列番号:70からなる群より選択される1つの配列を含有する。その他の好ましい態様においてこの抗体は、配列番号:14、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20、配列番号:21、配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26、配列番号:65、配列番号:67、配列番号:69、および配列番号:71を含む配列からなる群より選択される1つの配列を含む軽鎖可変領域アミノ酸配列をさらに含有する。
本発明に従い、ヒトCTLA-4に対する完全ヒトモノクローナル抗体を提供する。重鎖および軽鎖の免疫グロブリン分子を含む、コードするヌクレオチド配列およびアミノ酸配列、特にFR1およびCDR1からCDR3およびFR4にわたる隣接した重鎖および軽鎖配列に対応する配列を提供する。さらに、同様の結合特性をもつ抗体および本明細書に開示する抗体と同様の機能性をもつ抗体(または他のアンタゴニスト)を提供する。またこのような免疫グロブリン分子およびモノクローナル抗体を発現するハイブリドーマを提供する。
本明細書に他に定義されない限り、本発明に関して使われている科学的、技術的用語は当業者により広く理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈中に他に要求されない限り、単数形の用語は複数形を、複数形の用語は単数形の意味を含有するものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、およびタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学、およびハイブリダイゼーションに関連して使用されている命名法、および技術は、当技術分野においてよく知られ広く使用されているものである。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養と形質転換(例えばエレクトロポーション、リポフェクション)については標準的技術が用いられる。酵素反応および精製技術は、製造業者の明細書に従い、または当技術分野において一般に確立されている技術または本明細書に記載の技術によって実施される。前述の技術と手順は一般に、当技術分野においてよく知られている従来の方法、および本明細書全体にわたって引用され、議論されている、多種の一般的およびより専門的な参照に記載されている方法に従い実施する。例えばサムブルックら(Sambrook)の、本明細書に参照として組み込まれている「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)」(第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)) 参照。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医学および製剤化学に関連して使用されている命名法、ならびに実験手順および技術は、当技術分野においてよく知られ、広く使用されているものである。化学合成、化学分析、薬学的調製物、剤型化、送達および患者の取り扱いについては標準的技術が用いられる。
抗体の基本的な構造ユニットは四量体から成ることが知られている。各四量体は2個のポリペプチド鎖の一致する対から成り、各対は1個の「軽い」(約25kDa)鎖と1個の「重い」(約50〜70 kDa)鎖を有する。各鎖のアミノ末端部分は抗原認識の主な原因となる約100から110以上のアミノ酸の可変領域を含有する。各鎖のカルボキシ末端部分はエフェクター機能の主な原因となる定常領域を決定する。ヒト軽鎖はカッパ型軽鎖とラムダ型軽鎖に分類される。重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプは各々IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEと定義される。軽鎖および重鎖の中で可変領域と定常領域は、約12以上のアミノ酸から成る「J」領域に連結し、重鎖はまた約10以上のアミノ酸から成る「D」領域をも含む。「基礎免疫学(Fundamental Immunology)」第7章(Paul,W.編 第2版 Raven Press,N.Y.(1989))を概して参照のこと(あらゆる目的でその全容が参照として組み込まれる)。各軽鎖/重鎖の対の可変領域が抗体結合部位を形成している。
ヒト抗体はマウスまたはラットの可変領域および/または定常領域を有する抗体に関わる諸問題を回避する。そのようなマウスまたはラット由来のタンパク質の存在は抗体の血中半減期を急速に短くする、または患者によるその抗体に対する免疫応答の発生を誘導する可能性がある。マウスまたはラット由来の抗体の使用を避けるために、ヒト化抗体を開発すること、または齧歯動物が完全ヒト配列をもつ抗体を産生するようにヒト抗体の機能を齧歯動物に導入することにより、完全ヒト抗体を生産することが可能であると仮定されてきた。
YAC中でヒトの遺伝子座をクローニングし、メガベースサイズで再構成し、それらをマウス生殖系列に導入することが可能になり、非常に大きなまたは未精製のままマップされた遺伝子座の機能的構成要素の解明、またヒトの病気の有用なモデルの作製に著しい進展が提供される。さらに、マウスの遺伝子座をヒトの同等物に置き換えるためにこのような技術を利用すると、成長の過程でのヒト遺伝子産物の発現と制御、それらの他のシステムとの相互作用、ならびに病気の誘導および進行におけるそれらの関わりについて特別の見識が得られる。
ヒト抗体の作製についてこれまで議論してきたように、免疫原性を減少させた抗体を生産することには利点がある。これはある程度までは、適当なライブラリを用い、ヒト化技術およびディスプレイ技術を関連させて達成されうる。マウス抗体または他種由来の抗体を、当技術分野でよく知られている技術を用いてヒト化または霊長類化できることは認識されていると思われる。例えばウィンターとハリス(Winter and Harris)Immunol Today 14:43〜46(1993)およびライトら(Wright)Crit.Reviews in Immunol. 12:125〜168(1992)参照。重要な抗体は、CH1、CH2、CH3、ヒンジドメイン、および/またはフレームワークドメインを、対応するヒト配列に置換するために組換えDNA技術を用いて作製可能である(国際公開公報第92/02190号、および米国特許第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,761号、同第5,693,792号、同第5,714,350号、および同第5,777,085号参照)。また、Ig cDNAをキメラ免疫グロブリン遺伝子の構築に用いられることが当技術分野で知られている(リューら(Liu)P.N.A.S. 84:3439(1987)およびJ.Immunol.139:3521(1987))。mRNAはハイブリドーマまたは抗体を産生する他の細胞から単離され、cDNAを作製するため用いられる。重要なcDNAは特異的なプライマーを利用してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により増幅できる(米国特許第4,683,195号および同第4,683,202号)。または、重要な配列を単離するためにライブラリを作製し、スクリーニングする。抗体の可変領域をコードするDNA配列をその後ヒト定常領域配列に融合する。ヒト定常領域遺伝子配列はカバットら(Kabat)(1991)の「免疫学的に重要なタンパク質の配列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)」、N.I.H.版番号91〜3242に見られる。ヒトC領域遺伝子は既知のクローンから容易に得られる。アイソタイプの選択は、望ましいエフェクター機能、例えば補体結合または抗体依存性の細胞障害活性などが指標となる。好ましいアイソタイプはIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4である。本発明の抗体に特に好ましいアイソタイプはIgG2およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域のκ型またはλ型のいずれかが用いられる。その後キメラのヒト化抗体を従来法により発現する。
CTLA-4発現細胞を死滅させることは一般に望ましくないと考えられる。それよりはT細胞ダウンレギュレーションを緩和するために単にCTLA-4のリガンドとの結合を阻害する方が一般的に望ましい。抗体が細胞を死滅させる主なメカニズムの一つは補体の結合およびCDCへの参入によるものである。抗体の定常領域は、補体の結合およびCDCへの参入のための抗体の能力について重要な役割を担っている。このため、一般に補体の結合能を与える、または与えないよう、抗体のアイソタイプが選択される。本発明の場合、上述のように、細胞を死滅させる抗体を使用するのは一般的に好ましくない。補体結合およびCDCの能力を有するアイソタイプは数多く存在し、例えば限定はしないが、次のようなものがある:マウスIgM、マウスIgG2a、マウスIgG2b、マウスIgG3、ヒトIgM、ヒトIgG1、およびヒトIgG3である。これらのアイソタイプは、限定はしないが、ヒトIgG2、およびヒトIgG4は含まない。
本発明に従い、産生され、本明細書にてCTLA-4に関する特徴を述べた抗体の活性に基づき、他の抗体、他のアンタゴニスト、または抗体以外の化学的成分を含む、他の治療様相のデザインが容易になる。このような様相には、限定はしないが、同様の結合活性または機能性をもつ抗体、進歩した抗体療法、例えば二重特異性抗体、イムノトキシン、および放射性同位元素標識療法、ペプチド療法の作製、遺伝子療法、特に体内におけるもの、アンチセンス療法、および低分子療法が含まれる。さらに、上述のように、本発明の抗体のエフェクター機能は様々な治療的用途のためにIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgMへのアイソタイプスイッチによる改変が可能である。
本発明に従う治療単位は、移動性、輸送性、耐性などを改善するために適切な担体、賦形剤、およびその他の物質を組み込んだ剤型として投与されるものと考えられる。適切な剤型の多くは全ての製剤学化学者に知られる処方集:「レミントンの製剤科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」 第15版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1975))、特にブローグ(Blaug)、シーモア(Seymour)による第87章中に見られる。これらの剤型は例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオンまたはアニオン)を含む小胞(例えばリポフェクチン(Lipofectin)(商標))、DNA結合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型の乳剤、乳剤カーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固形ジェル、およびカーボワックスを含有する半固形混合物等を含む。製剤中の活性成分が製剤の形をとることで不活性化せず、その製剤が物理的に投与経路に適合し、認容されれば、前述の混合物は本発明に従う治療と療法に適当であるといえる。パウエルら(Powell)「非経口製剤の賦形剤概論(Compendium of excipients for parenteral formulations)」 PDA J Pharm Sci Technol.52:238〜311(1998)も参照。製剤学化学者に広く知られる賦形剤および担体に関するその他の情報についてはこれに記載の文献を参照のこと。
本発明に係る抗体は好ましくは、導入されたヒト抗体産生ゲノムの実質的な部分を有するが、内因性のマウス抗体産生能を欠損させたトランスジェニックマウスを用いて調製される。そこでそのようなマウスは、ヒト免疫グロブリン分子および抗体を生産することが可能であり、マウス免疫グロブリン分子および抗体は生産しない。同様の結果を得るために用いられる技術は、本明細書の特許、出願、および背景中の参照に開示されている。しかし、特に、マウスおよび抗体のトランスジェニック産生の好ましい態様については、1996年12月3日出願の米国特許出願第08/759,620号にて開示されており、それらは本明細書に参照として組み込まれる。また、本明細書に参照として組み込まれるメンデスら(Mendez)Nature Genetics 15:146〜156(1997)も参照のこと。
1個以上の本発明の抗体とCTLA-4への結合について競合する能力;
1個以上の本発明の抗体と同様のCTLA-4への結合特異性;
約10-9M以上の、好ましくは約10-10M以上のCTLA-4に対する結合親和性;
好ましくはマウス、ラット、またはウサギを含む下等哺乳類のCTLA-4、好ましくはマウスまたはラットのCTLA-4に交叉反応性を有さない;
好ましくはマカクザルおよびアカゲザルのCTLA-4を含む霊長類のCTLA-4に交叉反応性を有する;
CD28、B7-2、CD44、またはhIgG1に比較して少なくとも約100:1以上、好ましくは約300、400、または500:1以上のCTLA-4に対する選択性;
CTLA-4のB7-2への結合をブロックするIC50が約100nM以下、好ましくは5、4、3、2、1、0.5、または0.38nM以下である;
CTLA-4のB7-1への結合をブロックするIC50が約100nM以下、好ましくは5、4、3、2、1、0.5または0.50nM以下である;
1個以上のインビトロアッセイ法におけるサイトカイン産生の増強、例えば:
T芽細胞/ラージアッセイ法においてIL-2産生の増強が約500pg/ml以上、好ましくは750、1000、1500、2000、3000、または3846pg/ml以上である;
T芽細胞/ラージアッセイ法においてIFN-γ産生の増強が約500pg/ml以上、好ましくは750、1000、または1233pg/ml以上である;
または
hPBMCまたは全血スーパー抗原アッセイ法においてIL-2産生の増強が約500pg/ml以上、好ましくは750、1000、1200、または1511pg/ml以上である。言いかえると、IL-2産生がこのアッセイ法における対照と比較して約30、35、40、45、50%以上増強されるのが望ましい。
(***)ファーミンゲン社(Pharmingen)から入手可
実施した実験と得られた結果を含む下記の実施例は、例証する目的のためにのみ提供されるものであり、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
本発明の抗体は、本実施例に従って調製、選択、および分析された。
ゼノマウス(XenoMouse(商標))マウスの免疫化のために、3種の別々の免疫抗原が調製された:(i)CTLA-4-IgG融合タンパク質;(ii)CTLA-4ペプチド;および(iii)細胞膜上で構成要素として発現している、CTLA-4の変異体(Y201V)でトランスフェクションされた300.19マウスリンパ腫細胞。
(i)CTLA-4-IgG1融合タンパク質:
発現ベクターの構築:
ヒト胸腺cDNAライブラリ(Clontech)から、CTLA-4の成熟細胞外ドメインをコードするcDNAを、公開された配列に対して設計されたプライマーを用いてPCR増幅した(Eur. J Immunol 18:1901〜1905(1988))。断片を、シンドビスウイルス発現プラスミドであるpSR5(InVitrogen)内の、ヒトオンコスタチンMシグナルペプチドとヒトIgGγ1(IgG1)CH1/CH2/CH3ドメインとの間に、方向性を持つようにサブクローニングした。融合タンパク質はヒンジドメインを含まないが、CTLA-4の細胞外ドメイン内にシステイン120を含み、共有結合二量体を形成する。結果として得られたベクターをCTLA-4-IgG1/pSR5と命名した。ベクター内の完全なCTLA-4-IgG1 cDNA配列は両方のDNA鎖において確認された。CTLA4-Igタンパク質のアミノ酸配列を以下に示す。CD44の成熟細胞外ドメインを、ヒトリンパ球ライブラリ(Clontech)からPCR増幅し、同一のIgG1末端を有する対照タンパク質を作製するため、pSinRep5内にサブクローニングした。
OM-CTLA-4-IgG1融合タンパク質:
下線:シグナルペプチド
太字:CTLA-4細胞外ドメイン
インビトロゲン(InVitrogen)により説明された通りに、ベビーハムスター腎臓細胞(Baby Hamster Kidney cells)へのCTLA-4-IgG1/pSR5 mRNAおよびDH-26SヘルパーmRNAがインビトロで転写されたSP6のエレクトロポレーション(Gibco)を行い、組換えシンドビスウイルスを作製した。48時間後、組換えウイルスを収集し、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)内で最適なタンパク質発現を行わせた(titered)。CHO-K1細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco)、非必須アミノ酸(Gibco)、4mMグルタミン(Gibco)、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)、10mM ヘペスpH7.5(Gibco)を含むDMEM/F12(Gibco)の懸濁液中で培養した。CTLA-4-IgGを作製するため、CHO-K1細胞をDMEM/F12中に1×107細胞/mlで再懸濁し、シンドビスウイルスと共に室温で1時間培養した。その後、細胞を、プロテインAセファロース(Pharmacia)を用いてウシIgGを欠乏させた1%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、4mMグルタミン、12.5mM ヘペスpH7.5、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12中で、1mlあたり1×106となるまで希釈した。48時間感染させた後の細胞をペレット化し、馴化培地を収集して、pHが7.5に調整された完全タンパク質分解酵素抑制剤(Boehringer Mannheim)を添加し、さらに0.2μ(Nalgene)で濾過した。FPLC(Pharmacia)により、5mlのプロテインAハイトラップ(HiTrap)カラム(Pharmacia)を使用した、流速10ml/分における融合タンパク質のアフィニティー精製を行った。カラムを30ベッド容量のPBSで洗浄し、0.1Mグリシン/HCl、pH2.8により1ml/分において溶出させた。pH9のTrisにより、分画1mlを直ちにpH7.5まで中和した。CTLA-4-IgG1を含む分画をSDS‐PAGEにより同定し、その後PBSを溶媒とした、1ml/分におけるセファロース200カラム(Pharmacia)への適用の前に、セントリプラス(centriplus)50(Amicon)を用いて濃縮した。CTLA-4-IgG1を含む分画を保存し、0.2μ(Millipore)で滅菌濾過し、分注して-80℃で冷凍した。CD44-IgG1が発現し、同様の方法により精製された。CD28-IgGは一過的にトランスフェクションされたCos7細胞から得た馴化培地から精製された。
精製されたCTLA-4-IgG1は、コロイドクーマシー染色(Novex)を用いたSDS-PAGEにおいて、シングルバンドとして泳動した。非還元的条件下では、CTLA-4-IgG1は二量体(100kDa)であり、50mMのDTTで処理されると50kDaの単量体に還元された。溶液中の、精製されたCTLA-4-IgG1のアミノ酸配列決定により、CTLA-4のN末端配列(MHVAQPAVVLAS)およびオンコスタチン-Mシグナルペプチドが成熟した融合タンパク質から切り出されることが確証された。
NMP、N-メチルピロリジノン;TFE、2,2,2-トリフルオロエタノール;DCM、ジクロロメタン;FMOC、フルオレニルメトキシカルボニル。後述の例外を除き、全ての試薬はパーキンエルマー社(Perkin Elmer)から提供された:TFE、アルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical)、FMOC-PAL-PEG樹脂、パーセプティブバイオシステムズ社(Perseptive Biosystems)。FMOC-Arg(PMC)-OH、FMOC-Asn(Trt)-OH、FMOC-Asp(tBu)-OH、FMOC-Cys(Trt)-OH、FMOC-Glu(tBu)-OH、FMOC-Gln(Trt)-OH、FMOC-His(Boc)-OH、FMOC-Lys(BOC)-OH、FMOC-Ser(tBu)-OH、FMOC-Thr(tBu)-OH および FMOC-Tyr(tBu)-OHを、側鎖保護基要求性の(requiring side chain protecting groups)アミノ酸のため使用した。
301nmにおけるUV吸光度によるフィードバックモニター(パーキンエルマーモデル(Perkin Elmer)759A検出器)を後付けしたパーキンエルマー(Perkin Elmer)431Aを用いて、ペプチド合成を行った。条件付きダブルカップリング周期を用いて、ペプチド配列をFMOC-PAL-PEG樹脂上で組み立てた。強制ダブルカップリングは10、11、18、19、20、および28から33の周期に行った。各々のアシル化サイクルの終了時に樹脂をDCMおよびTFEの50%混合物で洗浄し、その後NMP中で未反応のアミノ基を無水酢酸でキャップした。49周期が完了した後に樹脂を反応装置から取り除き、残りは終了するまで続けた。415mgの樹脂において、試薬K(Kingら、 International Journal of Protein and Peptide Research 36:255〜266(1990))を用いて樹脂からのペプチド分割を6時間実施し、186mgの粗CTLA-4ペプチドを得た。
粗CTLA-4のアリコート25mgを、5mlの6Mグアニジン塩酸/100mM K2PO3 pH6.4中に溶解させ、ファルマシアハイロードスーパーデックス75 16/60カラム(Pharmacia Hi Load Superdex 75 16/60 column)(16mm×600mm、ベッド容量120ml)を用いて、pH6.4の2Mグアニジン塩酸/100mM K2PO3 で流速2ml/分、180分間溶出させ、5mlの画分を得た。画分1.7μlをNuPAGEラーメリゲル(NuPAGE Laemeligel)にロードしてMES流出緩衝液と共に流し、ダイチイ銀染色プロトコル(Daichii silver stain protocol)により視覚化することによって、画分を分析した。分子量標準から判断して、12KDaの分子量を示した画分を共に貯蔵し、4℃で保存した。混ぜ合わせた画分をUVおよびゲル電気泳動により分析した。100μlのサンプルをプロソーブカートリッジ(ProSorb cartridge)に吸収させ(PVDF膜に吸収させ)、緩衝塩を取り除くため洗浄して、アミノ酸配列決定を行った。配列決定はアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)420により行った。予想されたN末端配列(MHVAQPAVVLA)が認められた。免疫ブロット法により、ペプチドはBNI3抗ヒトCTLA-4(PharMingen)により認識されることが示された。脱塩のために、648μgの材料を含むアリコートを3500Da MWCO透析チューブ(MWCO dialysis tubing)に入れ、0.1%TFA/水に対し4℃で9日間撹拌しながら透析した。透析バッグの全ての内容物を粉末状に凍結乾燥した。
完全長のCTLA-4 cDNAを、ヒト胸腺cDNAライブラリ(Stratagene)からPCR増幅し、pIRESneo(Clontech)中にサブクローニングした。マッチメーカー突然変異誘発システム(Promega)により、構成的細胞膜表面発現を引き起こす変異をCTLA-4に導入した。Y201のチロシンからバリンへの突然変異は、CTLA-4の敏速な内在化に重要な役割を担うアダプチンタンパク質AP50の結合を阻害する(Chuangら、 J. Immunol.159:144〜151(1997))。マイコプラズマを含まない300.19マウスリンパ腫細胞を、10%ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、ペニシリン/ストレプトマイシン、2mMグルタミン、12.5mMヘペスpH7.5、および25μM β-メルカプトエタノールを含むRPMI-1640中で培養した。1mlのチェンバー内の細胞(3×106/0.4mlの、血清を含まないRPMI)を、20μgのCTLA-4-Y201V/pIRESneoと共に、200V/1180uF(Gibco CellPorator)によりエレクトロポレーションした。細胞を10分間放置し、その後予め温めておいた完全RPMI培地8mlを加えた。48時間後、1mg/ml G418(Gibco)を含む完全RPMI培地により細胞を0.5×106/mlまで希釈した。耐性細胞は広げられ、フィコエリスリン(Phycoerythrin)(PharMingen)が接合したBNI3抗体により、細胞表面におけるCTLA-4の発現を示した。高レベル発現細胞を無菌選別により単離した。
ゼノマウス(XenoMouse)マウス(8週齢から10週齢)を、(i)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中にフロイント完全アジュバントと共に懸濁した、上述のCTLA-4を発現するようトランスフェクションされた300.19細胞1×107を用いて、尾の基部を皮下に;または、(ii)(a)CTLA-4融合タンパク質10μgもしくは(b)フロイント完全アジュバントと共に乳化させたCTLA-4ペプチド10μgを用いて、尾の基部を皮下に、免疫化した。それぞれの場合において、フロイント不完全アジュバントを用いて投与を3回または4回繰り返した。融合の4日前、PBS中の免疫原またはPBS中の細胞の最後の注射をマウスに行った。免疫化マウス由来の脾臓および/またはリンパ節リンパ球を、「マウス非分泌骨髄腫P3細胞株」と融合させ、それらを前述したHAT選別に供した(Galfre,G. and Milstein, C.,「モノクローナル抗体の調製:計画と方法(Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures.)」(Methods Enzymol. 73:3〜46(1981) )。全てCTLA-4特異的ヒトIgG2κ抗体またはIgG4κ抗体(下記)を分泌する、ハイブリドーマの大きなパネル(panel)を回収した。
抗体を捕らえるためにCTLA-4-IgG融合タンパク質を用いて、コリゲン(Coligen)ら(「免疫学における現代のプロトコール(Current protocols in immunology)」における第2.1章、「酵素と結合させた免疫吸着法(Enzyme-linked immunosorbent assays)」(1994))により記載されたように、マウス血清中およびハイブリドーマ上清中の抗原特異的抗体の決定のためのELISA法を行った。CTLA-4-Ig融合タンパク質により免疫化された動物に対して、融合タンパク質のヒトIg部分に対する非特異的な反応について本発明者らは追加的にスクリーニングを行う。特異性の陰性対照としてヒトIgG1を塗布されたELISAプレートを用いて、これを行う。
ELISAプレートはプレート被覆緩衝液(0.1Mカルボネート緩衝液pH9.6、および炭酸水素ナトリウム(分子量84)8.4g/l)中の100μl/ウェルの抗原を塗布される。その後プレートを4℃で一晩インキュベートする。インキュベーション後、被覆緩衝液を除去し、200μl/ウェルの遮断緩衝液(0.5%BSA、0.1%Tween20、1×PBS中0.01%チメロサール)によりプレートを遮断し、室温で1時間インキュベートする。一方、プレートを遮断緩衝液およびプレート充填剤と共に冷蔵庫で保存する。遮断緩衝液を除去し、50μl/ウェルのハイブリドーマ上清、血清もしくは他のハイブリドーマ上清(陽性対照)およびHAT培地または遮断緩衝液(陰性対照)を与える。プレートを室温で2時間培養する。培養後、洗浄緩衝液(1×PBS)でプレートを洗浄する。検出抗体(すなわちIgG2抗体に対するマウス抗ヒトIgG2-HRP(SB#9070-05)またはIgG4抗体に対するマウス抗ヒトIgG4-HRP(SB#9200-05))を100μl/ウェル加えた(マウス抗ヒトIgG2-HRPは1:2000、またはマウス抗ヒトIgG4-HRP@1:1000(それぞれ遮断緩衝液にて希釈))。プレートを室温で1時間インキュベートし、その後洗浄緩衝液で洗浄する。その後、100μl/ウェルの新たに調製した現像溶液(10ml基質緩衝液、5mgOPD(o-フェニレンジアミン、Sigma Cat No.P-7288)、および10μlの30%過酸化水素(Sigma))をウェルに加える。陰性対照のウェルがかろうじて呈色し始めるまで、10分間から20分間プレートを現像できる。その後、100μl/ウェルの停止溶液(2M 硫酸)を加え、プレートをELISAプレートリーダーにより波長490nmにおいて読み込む。
製造業者により概説された一般的手順により、精製ヒトモノクローナル抗体、Fab断片、またはハイブリドーマ上清の、プラスモン共鳴による親和性測定をBIAcore2000装置を用いて行った。
次に本発明に従って作製された抗体の構造について検討する。
理解されるように、遺伝子利用分析では抗体構造の限られた概観しか得られない。確率論的にゼノマウス(XenoMouse)動物のB細胞はV-D-J重鎖またはV-Jκ型軽鎖の転写産物を作製するため、これらに限定されるわけではないが、体細胞過剰変異、n付加、およびCDR3の伸張を含む、多くの二次的過程が生じる。例えば、メンデス(Mendez)らのNature Genetics 15:146〜156(1997)および1996年12月3日出願の米国特許出願第08/759,620号を参照されたい。したがって、抗体の構造をさらに研究するため、抗体の推定アミノ酸配列を、クローンから得られたcDNAから作製した。加えて、タンパク質配列決定によりN末端アミノ酸配列を得た。
4.1.1:
4.1.1重鎖の全長(cDNA配列22A(a)、ゲノムDNA配列22(b)、およびアミノ酸配列22(c));
非グリコシル化された4.1.1重鎖の全長(cDNA配列22(d)およびアミノ酸配列22(e));
4.1.1軽鎖(cDNA配列22(f)およびアミノ酸配列22(g));
4.8.1:
4.8.1重鎖の全長(cDNA配列22(h)およびアミノ酸配列22(i));
4.8.1軽鎖(cDNA配列22(j)およびアミノ酸配列22(k));
6.1.1:
6.1.1重鎖の全長(cDNA配列22(l)およびアミノ酸配列22(m));
6.1.1軽鎖(cDNA配列22(n)およびアミノ酸配列22(o));
11.2.1:
11.2.1重鎖の全長(cDNA配列22(p)およびアミノ酸配列22(q));および
11.2.1軽鎖(cDNA配列22(r)およびアミノ酸配列22(s))。
図2は、クローン4.1.1、4.8.1、4.14.3、6.1.1、3.1.1、4.10.2、4.13.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、および12.9.1.1の推定重鎖アミノ酸配列と生殖細胞系DP-50(3〜33)アミノ酸配列の間の配列比較を提供するものであり、興味深いパターンを示している。ほとんどのクローンで重鎖DP-50への偏りがあるという事実に加え、生殖細胞系DP-50遺伝子と比べて、抗体における過剰変異は比較的限られている。例えば、クローン3.1.1および11.2.1に突然変異はない。その上、他のクローンにおける突然変異は一般に、生殖細胞系のアミノ酸と同様の性質をもつアミノ酸への置換に関わる保存性変異である。多くのCDR1配列およびCDR2配列中の突然変異は特に本質的に保存的である。図2で示した3個の重鎖、4.10.2、4.13.1、および4.14.3は、明らかに一度の組換え事象に由来しており(すなわち同一の胚中心由来)、配列はほぼ同一である。これら3個を単一の配列と考えると、DP50重鎖を含む10個の異なる抗体の中で、非極性残基が他の非極性残基に置換された3箇所、極性無電荷残基が他の極性無電荷残基に置換された12箇所、および極性電荷残基が他の極性電荷残基に置換された1箇所が、CDR1およびCDR2内に存在する。さらに、構造的に非常に類似した2個の残基、グリシンとアラニンが互いに置換した箇所が2つある。厳密に保存的ではない突然変異には、極性無電荷残基の極性電荷残基への3つの置換および、極性残基の非極性残基への1つの置換だけが含まれる。
上記のように同定された、本発明に係る抗体の組成と構造をさらに検証するため、本発明者らはパーキンエルマーシーケンサー(Perkin-Elmer sequencer)を用い、抗体のうちのあるものを配列決定した。抗体の重鎖とκ型軽鎖の両方を単離し、予備的なゲル電気泳動およびエレクトロブロッティング技術を用いて精製し、その後、実施例6に説明したように直接配列決定を行った。重鎖配列の大多数はアミノ末端がブロックされていた。従って、このような抗体はまずピログルタミン酸アミノペプチターゼで処理し、その後、配列決定した。
図10は本発明に係るいくつかについての抗体のいくつかのその他の特徴付けについての情報を提供する。この図では、クローン3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.14.3、および6.1.1に関するデータが要約されている。以下のデータが提供される:濃度、等電点電気泳動(IEF)、SDS-PAGE、ゲル濾過クロマトグラフィー、FACS、質量分光法(MALDI)、および軽鎖N末端配列。
タンパク質濃度を、UVスキャン(200〜350nm)により280nmにおいて決定し、280nmにおける吸光度単位1.58を1mg/mlとして換算した。
本発明に係る抗体が、CTLA-4とB7-1およびB7-2のいずれかとの結合を阻害できるか否かを決定するため、インビトロアッセイ法を行った。評価されたように、CTLA-4のB7分子との結合を阻害できる本発明の抗体は、CTLA-4経路を介した免疫調節のための候補として期待されると考えられた。このアッセイ法においては、以下の材料と方法が用いられた。
ダルベッコのPBC(Dulbecco's PBC)中の3nMのB7.1-Ig(G1)またはB7.2-Ig(G1)(Repligen, Inc. Needham, MA)を96ウェルのMaxiSorpプレート(Nunc,Denmark, #439454)に塗布し、4℃で一晩培養した。2日目にB7-Igを除去し、プレートをD-PBSに1%BSAおよび0.05%Tween20を加えたもので2時間ブロックした。プレートを洗浄緩衝液(D-PBSに0.05%Tween20を加えた)で3回洗浄した。適当な試験濃度の抗体およびCTLA-4-Ig(G4)(最終濃度0.3nM)(Repligen, Inc. Needham, MA)を予め15分間混合し、その後B7-Igを塗布されたプレート(総体積60μl)に加え、室温で1.5時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、HRP標識したマウス抗ヒトIgG4抗体(Zymed, San Francisco, CA, #05-3820)を1倍から1000倍までの希釈液50μlを加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、TMBマイクロウェルペルオキシダーゼ基質(TMB Microwell peroxidase substrate)(Kirkegaad & Perry, Gaithersburg, MD, #50-76-04)50μlを加え、室温で20分間インキュベートした後、1N硫酸50μlをプレートに加えた。Molecular Devices プレートリーダー(plate reader)(Sunnyvale, CA)を用いて、450nmにおいてプレートを読み込んだ。全てのサンプルについて2通り試験した。シグナルの最大値を、試験抗体非存在下でのCTLA-4-Ig結合と定義した。非特異的結合を、CTLA-4-Igおよび試験抗体非存在下での吸光度を示すものと定義した。
CD28またはB7-2に対して、CTLA-4に関わる本発明抗体の選択性を決定するため、他のインビトロアッセイ法を実施した。実験に関して以下の材料および方法を用いた:
96ウェルのFluroNUNCプレート(Nunc Cat No.475515)に4つの抗原を塗布した:CTLA-4/Ig、CD44/Ig、CD28/Ig、およびB7.2/Ig(抗原は自社内で作製された)。0.1M重炭酸ナトリウム緩衝液中に1μg/ml、100μl/ウェル、pH9.6において、抗原を一晩4℃でプレートに塗布した。その後プレートをNUNCプレートウォッシャーを用いてPBST(PBSおよび0.1%Tween20)で3回洗浄した。PBSTおよび0.5%BSAにより150μl/ウェルでプレートをブロックした。プレートを室温で1時間インキュベートし、PBSTで3回洗浄した。次に本発明の抗CTLA-4抗体をブロック液で1μg/mlに希釈し、プレートに加えた。プレートを室温にて1時間インキュベートし、PBSTで3回洗浄した。その後本発明の抗体を加えたウェルを、ブロック液中1:4000の希釈度の抗ヒトIgG2-HRP(Southern Biotech Cat No.9070-05)100μl/ウェルにより処理した。また、1列をプレートコーティング用に標準化するため抗ヒトIgG(Jackson Cat No.209-035-088)で処理した。この抗体をブロック液中1:5000に希釈し、100μl/ウェルで添加した。また、1列は陽性対照として、抗ヒトCTLA-4-HRP(Pharmingen Cat No.345815/Custom HRPが接合)で処理した。この抗体はブロック液中0.05μg/mlに希釈されて用いられた。プレートを室温にて1時間インキュベートし、その後PBSTで3回洗浄した。LBA化学発光基質(LBA chemiluminescent substrate)(Pierce)を100μl/ウェルで加え、プレートシェーカー上でプレートを5分間インキュベートした。その後発光検出器で、2分間の曝露によりプレートを読み込んだ。
M-450ダイナビーズ(Dynabeads)(Dynal A.S.,Oslo, Norway#140.02)をpH7.4のリン酸ナトリウム緩衝液で3回洗浄し、リン酸ナトリウム緩衝液中に再懸濁した。CTLA-4-Ig(G1)1.0μg、CD28-Ig(G1)1.0μgまたは、B7.2-Ig(G1)1.0μgから3.0μg(Repligen, Inc.Needham, MA)を100μlのビーズに添加し、回転板上で4℃で一晩培養した。2日目に、1%BSAおよび0.05%Tween20を含むダルベッコのPBSでビーズを3回洗浄し、30分間ブロックした。ビーズをブロック緩衝液で1倍から10倍に希釈し、塗布されたビーズ25μlを12×75mmのポリプロピレンチューブに加えた。全ての試料を2通り試験した。50μlの試験抗体(最終濃度1μg/ml)またはブロック緩衝液をチューブに加え、オリゲン1.5分析器カルーセル(Origen 1.5 Analyzer carousel)(IGEN International, Inc.,Gaithersburg, MD)にて室温、100rpmで撹拌して30分間インキュベートした。ルテニレートした(ruthenylate)マウス抗ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4(Zymed, Inc.,San Francisco, CA#05-3300, 05-3500, および 05-3800)(最終濃度は、総体積100μl中に3μg/ml)を25μl、チューブに加えた。チューブを室温で30分間、100rpmのカル−セルでインキュベートした。各チューブに200μlのオリゲンアッセイ法緩衝液(Origen assay buffer)(IGEN International, Inc.,Gaithersburg, MD#402-050-03)を加えて軽く撹拌し、その後オリゲン分析器(Origen Analyzer)で計測して各チューブのECL(電気化学発光)ユニットを決定した。融合タンパク質のダイナビーズへの結合における差異を補正するために標準化因子を決定し、選択率の計算の前に、ECLユニットを非特異的結合について補正した。
免疫調節因子として作用する、本発明に係る抗体の活性をさらに定義するため、本発明者らは、CTLA-4シグナルを抗体でブロックしたときのT細胞IL-2産生の促進を定量するためのある種のT細胞アッセイ法を開発した。実験に関して、以下の材料および方法を用いた。
ヒストパック(Histopaque)(Sigma, St.Louis, MO#A-70543)およびT-kwik(Lympho-Kwik, One Lambda, Canoga Park, CA, #LK-50-T)を用いて、新しく単離したヒトT細胞を調製し、PHA(1μg/ml)(精製フィトヘマグルチニン、Murex Diagnostics Ltd. Dartford, England, #HA16)を1×106細胞/mlの濃度で加えた培地(L-グルタミン、MEM非必須アミノ酸、ペニシリン、ストレプトマイシン、25mMヘペスおよび10%FBSを含むRPMI 1640)で刺激し、37℃で2日間インキュベートした。細胞を洗浄し、2×106細胞/mlとなるよう培地で希釈した。ラージ(Raji)細胞(Burkitt lymphoma, ヒトATCC No.:CCL 86 Class II American Type Culture Collection Rockville, MD)をミトマイシンC(Sigma, St.Louis, MO#M-4287)(25μg/ml)で、37℃において1時間処理した。ラージ細胞をPBSで4回洗浄し、2×106細胞/mlで再懸濁した。様々な濃度のヒトT芽細胞(5×105/ml)、ラージ細胞(5×105/ml)および抗CTLA-4抗体またはアイソタイプ適合対照抗体を、96ウェルのマイクロタイタープレートに加え、該プレートを37℃で72時間インキュベートした。ウェル当たりの総体積は200μlであった。刺激開始72時間後、プレートをスピンダウンして上清を除き、後のIL-2測定(Quantikine IL-2 ELISA kit, R&D Systems, Minneapolis, MN, #D2050)およびIFN-γ測定(Quantikine IFN-g ELISA kit, R&D Systems)のために冷凍した。サイトカインの増大は、抗CTLA-4ブロックmAbを含む培養物に対する、アイソタイプ適合性対照抗体を含む培養物のサイトカインレベルの差異として定義した。フローサイトメトリー実験のため、ラージ細胞をFACS緩衝液(2%の熱不活性化FCS、0.025%アジ化ナトリウムを含むPBS)で1回洗浄した。細胞ペレットをFACS緩衝液に1×106細胞/100μlで再懸濁し、10μlの抗CD80-PE(Becton Dickinson, San Jose,CA)または抗CD86-PE(Pharmingen, San Diego, CA)と共に室温で30分間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、1ml FACS緩衝液中に再懸濁した。Becton Dickinson FACSortを用いてフローサイトメトリーを実施した。適切なアイソタイプ対照抗体(Caltag, Burlingame, CA)の分析によりヒストグラムマーカーを設定した。
本発明者らは、抗体によるCTLA-4シグナルのブロックにおけるT細胞IL-2アップレギュレーションの増大を定量するための第二の細胞アッセイ法を開発した。実験に関して以下の材料および方法を用いた。
ヒトPBMCをアキュスピン(Accuspin)を用いて調製した。マイクロタイタープレートに抗CD3抗体(leu4, Becton Dickinson)(60ng/ml)を予め塗布し、37℃で2時間インキュベートした。hPBMCを200,000細胞/ウェルで、ウェルに添加した。ブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)(Sigma)を100ng/mlでウェルに添加した。抗体は、通常30μg/mlでウェルに加えた。その後細胞を48時間、72時間または96時間刺激した。所望の時点でプレートを遠心分離し、上清をウェルから除去した。その後、ELISA(R&D Systems)を用い、上清のIL-2産生を調べた。
本発明者らは抗マウスCTLA-4抗体による腫瘍の成長阻害をインビボで分析するための動物腫瘍モデルを確立した。モデルにおいては、マウス線維肉腫腫瘍を成長させ、動物を抗CTLA-4抗体で処理する。モデルの確立のための材料および方法を以下に提供する。
メスのA/Jマウス(6週齢〜8週齢)に対し、0.2mlのSa1N腫瘍細胞(1×106)(Baskar 1995)を首の背側に皮下注射した。腫瘍細胞の注射後0日、4日、7日および14日に、抗マウスCTLA-4抗体またはアイソタイプ適合対照抗体(PharMingen, San Diego, CA, 200μg/動物)を腹腔内に注射した。腫瘍の測定はスターレットSPCプラス電子キャリパー(Starrett SPC Plus electronic caliper)(Athol, MA)を使用して、3週間〜4週間の実験期間中に行い、腫瘍の大きさは、腫瘍の成長により覆われた表面領域(mm2)として表した。
本発明に係る抗体の活性をさらに調べるために、確立された腫瘍およびそれら由来の転移の根絶を試験するため、異種移植SCIDマウスモデルを設計した。モデルにおいて、ヒトT細胞が移植されたSCIDマウスが提供され、患者由来の非小細胞肺細胞(NSCL)または直腸癌細胞が移植される。移植片はSCIDマウスの生殖腺の脂肪パッドに加工される。腫瘍を成長させ、その後除去する。マウスはヒト様の腫瘍および肝臓への転移を進行させる。このようなモデルはバンパーズ(Bumpers)ら(J. Surgical Res.61:282〜288(1996))により説明されている。
特許、特許出願、論文、テキストブックなどを含む本明細書にて引用した全ての参考文献、およびまだ組み込まれない程度でそこに引用されている参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。加えて、以下の参考文献は、該参考文献に引用されている参考文献をも含むその全体にわたって、本明細書に参照として組み込まれる:
前述の説明および実施例により、本発明の特定の好ましい態様を詳細に記し、本発明者らが企図する最良の形態を記載している。しかし、文章中の前述の記載がどれほど詳細であるとしても、本発明は様々な形で実現可能であり、本発明は添付する特許請求の範囲およびそれらのあらゆる等価物に従って解釈されるべきであることが認識されると思われる。
Claims (34)
- 細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)と結合するヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片。
- ヒトCTLA-4が約100nM以下のIC50でB7-1と結合することを阻害し、かつヒトCTLA-4が約100nM以下のIC50でB7-2と結合することを阻害する、請求項1記載の抗体又は断片であって、該抗体が、下記のa)〜f)からなる群より選択される特性を少なくとも1つ有する、抗体又は断片:
a)約10-9以上の結合親和性でヒトCTLA-4と結合する;
b)500pg/ml以上、ヒトT細胞アッセイ法におけるサイトカイン生産を増強する;
c)500pg/ml以上、ヒトT細胞アッセイ法におけるIL-2生産を増強する;
d)500pg/ml以上、ヒトT細胞アッセイ法におけるインターフェロン-γ生産を増強する;
e)マウス、ラット、又はウサギに由来するCTLA-4と結合しない;並びに
f)マカークザル及びアカゲザルに由来するCTLA-4と結合する。 - a)動物のB細胞においてヒト抗体を発現することができるヒト以外の哺乳動物を、CTLA-4を含む免疫原で免疫する段階;
b)哺乳動物からB細胞を単離する段階;
c)CTLA-4と結合する抗体について、該B細胞又はそれに由来する細胞株をスクリーニングする段階;
d)CTLA-4と結合する抗体を発現する細胞株を培養する段階;及び
e)CTLA-4と結合する抗体を単離する段階:を含む、CTLA-4と結合する抗体を作成するための方法。 - 請求項3記載の方法により作製される、CTLA-4と結合する抗体。
- 請求項1、2、及び4のいずれか一項記載の抗体又は断片であって、該抗体が、ヒトCTLA-4が約0.50nM未満のIC50でB7-1と結合することを阻害し、かつヒトCTLA-4が約0.38nM未満のIC50でB7-2と結合することを阻害する、抗体又は断片。
- 下記のa)〜e)からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又は断片:
a)ヒトA27 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;
b)ヒト012 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;
c)ヒトA10/A26 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;
d)ヒトA17 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;及び
e)ヒトA3/A19 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列。 - ヒトA27 VL遺伝子の生殖系列アミノ酸配列が、下記のa)〜c)からなる群より選択される変異を少なくとも1個含有する、請求項6記載の抗体又は断片:
a)ヒトA27 VL遺伝子生殖系列アミノ酸配列と比較して、CDR1内のアミノ酸が少なくとも1個欠失している;
b)ヒトVL A27遺伝子の図4に示された生殖系列CDR3内の6位のセリン残基が交換されている;および
c)ヒトVL A27遺伝子生殖系列アミノ酸配列と比較して、CDR1が、保存的又は非保存的なアミノ酸置換を少なくとも1個含有している。 - 図4から8のいずれか一つに示された軽鎖のCDR1、CDR2、又はCDR3の配列を含む、請求項1、2、及び4から7のいずれか一項記載の抗体又は断片。
- CDR1、CDR2、又はCDR3のアミノ酸配列が、下記のa)〜e)からなる群より選択される、請求項8記載の抗体又は断片:
a)図4に示された抗体4.1.1、抗体4.8.1、抗体4.14.3、抗体6.1.1、抗体4.10.2、又は抗体4.13.1のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列;
b)図5に示された抗体3.1.1、抗体11.2.1、抗体11.6.1、又は抗体11.7.1のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列;
c)図6に示された抗体2.1.3のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列;
d)図7に示された抗体12.3.1のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列;並びに
e)図8に示された抗体12.9.1のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列。 - 配列番号:14〜26、65、67、69、又は71に示されたアミノ酸配列からなる群より選択される軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1、2、及び4から9のいずれか一項記載の抗体又は断片。
- ヒトVH 3-33(DP-50)遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列を含む重鎖を有する、請求項1、2、及び4から10のいずれか一項記載の抗体又は断片。
- 下記のa)〜c)からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又は断片:
a)ヒトVH 3-33(DP-50)遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;
b)ヒトVH 4-31(DP-65)遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列;及び
c)ヒトVH DP-47遺伝子の生殖系列アミノ酸配列、又は少なくとも1個の変異を有する該生殖系列配列。 - 図2に示された重鎖のCDR1、CDR2、又はCDR3の配列を含む、請求項1又は11記載の抗体又は断片。
- 重鎖が、図2に示された抗体のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又は断片。
- 配列番号:1〜8、10〜13、63、66、68、又は70に示されたアミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を含む、請求項1、2、及び4から14のいずれか一項記載の抗体又は断片。
- 下記のa)〜d)からなる群より選択される、請求項1記載の抗体又は断片:
a)配列番号:63に示された重鎖可変領域アミノ酸配列を含み、配列番号:65に示された軽鎖可変領域アミノ酸配列をさらに含む抗体又は断片;
b)配列番号:66に示された重鎖可変領域アミノ酸配列を含み、配列番号:67に示された軽鎖可変領域アミノ酸配列をさらに含む抗体又は断片;
c)配列番号:68に示された重鎖可変領域アミノ酸配列を含み、配列番号:69に示された軽鎖可変領域アミノ酸配列をさらに含む抗体又は断片;及び
d)配列番号:70に示された重鎖可変領域アミノ酸配列を含み、配列番号:71に示された軽鎖可変領域アミノ酸配列をさらに含む抗体又は断片。 - 下記のa)〜d)を含む、請求項16記載の抗体又は断片:
a)配列番号:63の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号:65の軽鎖アミノ酸配列(該抗体は該配列に示されたシグナルペプチドを欠く);
b)配列番号:66の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号:67の軽鎖アミノ酸配列(該抗体は該配列に示されたシグナルペプチドを欠く);
c)配列番号:68の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号:69の軽鎖アミノ酸配列(該抗体は該配列に示されたシグナルペプチドを欠く);並びに
d)配列番号:70の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号:71の軽鎖アミノ酸配列(該抗体は該配列に示されたシグナルペプチドを欠く)。 - 下記のa)〜c)からなる群より選択される特性を1つ又は複数保有する、請求項1記載の抗体:
a)請求項16又は17記載の抗体によるCTLA-4との結合を競合的に阻害する;
b)請求項16又は17記載の抗体と同一のエピトープと結合する;及び
c)請求項16又は17記載の抗体と実質的に同一の結合特異性を有する。 - 図22に示されたアミノ酸配列を有する抗体4.1.1、4.8.1、6.1.1、又は11.2.1によるCTLA-4との結合を競合的に阻害する抗体。
- 図22に示された抗体のCDR配列と同一のCDR配列を含む、請求項19記載の抗体。
- 下記のa)またはb)のうちの少なくとも1つを含む、請求項1、2、及び4から5のいずれか一項記載の抗体又は断片:
a)ヒトVH 3-33遺伝子ファミリー、又は保存的置換、単一の非保存的置換、もしくはその両方を有する該遺伝子ファミリーによりコードされるヒトのFR1、FR2、及びFR3の配列;又は
b)ヒトVκ A27遺伝子ファミリー、又は保存的置換、単一の非保存的置換、もしくはその両方を有する該遺伝子ファミリーによりコードされるヒトのFR1、FR2、及びFR3の配列。 - 下記のa)〜c)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、CTLA-4と結合する抗体:
a)D7-27遺伝子及びJH4遺伝子によりコードされるCDR3アミノ酸配列と機能的に連結した配列番号:5のアミノ酸残基1〜89を含むアミノ酸配列;
b)配列番号:5のアミノ酸残基1〜89の24位、40位、及び47位における変異をさらに含む該アミノ酸配列;並びに
c)CDR3アミノ酸配列の1位、3位、及び7位における変異をさらに含む該アミノ酸配列。 - ラージ(Raji)細胞株と共培養されたヒトT芽細胞の培養物を含む、T細胞刺激をアッセイするための細胞培養系。
- a)ヒトT芽細胞及びラージ細胞株の培養物を提供する段階;
b)該培養物を作用物質と接触させる段階;並びに
c)該培養物によるサイトカイン生産を測定する段階を含む、T細胞刺激を測定するためのアッセイ法。 - 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体又は断片と、薬学的に許容される担体とを含む、癌、炎症、又は自己免疫の治療において使用される薬学的組成物。
- 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体又は断片を生産する細胞株。
- 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体もしくは断片の重鎖もしくは軽鎖をコードする単離された核酸、又は該核酸の断片。
- 発現調節配列と機能的に連結した、請求項27記載の単離された核酸。
- 請求項27又は28記載の単離核酸を含む宿主細胞。
- 請求項27又は28記載の単離核酸を発現する、請求項27又は28記載の単離核酸を含むトランスジェニックな哺乳動物又は植物。
- 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体もしくは断片、又は請求項25記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象のT細胞におけるサイトカイン生産を増強するための方法。
- 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体もしくは断片、又は請求項25記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象における細胞傷害性T細胞応答を増強するための方法。
- 請求項1、2、及び4から22のいずれか一項記載の抗体もしくは断片、又は請求項25記載の薬学的組成物と、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子を発現する細胞とを含む組み合わせを対象に投与する段階を含む、対象における腫瘍を治療するための方法。
- 抗体又は断片が、補体依存性細胞傷害に関与しない、請求項32記載の方法。
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