EA019784B1 - СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА - Google Patents

СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА Download PDF

Info

Publication number
EA019784B1
EA019784B1 EA201070013A EA201070013A EA019784B1 EA 019784 B1 EA019784 B1 EA 019784B1 EA 201070013 A EA201070013 A EA 201070013A EA 201070013 A EA201070013 A EA 201070013A EA 019784 B1 EA019784 B1 EA 019784B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patient
disease
cancer
salt
treating
Prior art date
Application number
EA201070013A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070013A1 (ru
Inventor
Джеймс Д. Роджерс
Хой-Инь Ли
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40029273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201070013A1 publication Critical patent/EA201070013A1/ru
Publication of EA019784B1 publication Critical patent/EA019784B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Изобретение предоставляет солевые формы (R)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, которые полезны при модулировании активности Янус-киназы и полезны при лечении заболеваний, относящихся к активности Янус-киназ, включая, например, заболевания, имеющие отношение к иммунитету, кожные расстройства, миелоидные пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания.

Description

Настоящее изобретение предоставляет солевые формы (К)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, которые полезны при модулировании активности Янус-киназы и полезны при лечении заболеваний, связанных с активностью Янус-киназ, включая, например, заболевания, имеющие отношение к иммунитету, кожные расстройства, миелоидные пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы (ПК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют многие важные биологические процессы, включая, в числе других, рост, жизнеспособность и дифференцировку клеток, образование органов и морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции, катализируя фосфорилирование белков (или субстратов) и тем самым модулируя клеточные активности субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли при многих заболеваниях человека, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами) в случае расстройства их регуляции может оказаться причиной образования роста опухоли и, кроме того, может участвовать в поддержании и прогрессе опухоли (В1ите-1еп8еи Р. с1 а1., №11игс. 2001, 411 (6835): 355-365). В настоящее время онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для воздействия на рак и разработку лекарственных средств.
Семейство Янус-киназ (1АК) играет роль в зависимом от цитокинов регулировании пролиферации и функционирования клеток, участвующих в иммунном ответе. В настоящее время известны четыре члена семейства 1АК у млекопитающих: 1АК1 (также известная как Янус-киназа-1), 1АК2 (также известная как Янус-киназа-2), 1АК3 (также известная как Янус-киназа лейкоцитарная; 1АКЬ; Ь-1АК и Янус-киназа3 и ТУК2 (также известная как протеин-тирозинкиназа 2). Размер белков 1АК находится в диапазоне от 120 до 140 кДа, они содержат семь консервативных доменов 1АК-гомологии (РН); один из них представляет собой каталитический киназный домен, а другой представляет собой псевдокиназный домен, вероятно, выполняющий регуляторную функцию и/или служащий сайтом докинга для белков ЗТАТ (Зсой, СоЙ5Йа11 е1 а1., 2002, см. выше).
Блокирование передачи сигнала на уровне 1АК-киназ перспективно для разработки способов лечения онкологических заболеваний человека. Предполагают, что ингибирование 1АК-киназ может иметь положительные терапевтические эффекты у пациентов, страдающих от иммунных кожных расстройств, таких как псориаз и повышенная чувствительность кожи. Соответственно ведут обширные поиски ингибиторов Янус-киназ или родственных киназ, и несколько публикаций сообщают об эффективных классах соединений. Например, в заявке США № 11/637545, поданной 12 декабря 2006 г., сообщают об определенных ингибиторах 1АК, включая (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил, изображенный ниже.
Таким образом, имеется постоянная потребность в новых или усовершенствованных формах существующих ингибиторов Янус-киназ для разработки новых, усовершенствованных и более эффективных фармацевтических препаратов для лечения рака и других заболеваний. Солевые формы и способы, описанные в настоящем документе, направлены на удовлетворение этих потребностей и других целей.
Сущность изобретения
В числе прочего настоящее изобретение предоставляет соли, выбранные из соли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты;
соли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты и соли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы получения соли согласно настоящему изобретению, включающие комбинирование (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-3-циклопентилпропаннитрила с малеиновой кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет композиции, содержащие солевую форму согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы модулирования активности 1АК, включающие контактирование 1АК с солью согласно настоящему изобретению.
- 1 019784
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания у пациента, когда заболевание связано с активностью 1ЛК, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли согласно настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения рака, кожных расстройств или воспаления у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли согласно настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соли согласно настоящему изобретению для применения в способах лечения человека или животного посредством терапии.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соли согласно настоящему изобретению для применения при лечении рака, кожных расстройств или воспаления.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение солей согласно настоящему изобретению для получения медикамента для применения при лечении любых заболеваний или расстройств, перечисленных в настоящем документе.
Подробное описание
В числе прочего, настоящее изобретение предоставляет соли ингибитора 1ЛК (В)-3-(4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, выбранные из соли малеиновой кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты. Эти соли модулируют активность одной или более из 1ЛК и являются полезными, например, при лечении заболеваний, связанных с экспрессией или активностью 1ЛК.
Соли согласно настоящему изобретению обладают многими более полезными свойствами по сравнению с формой свободного основания и другими солевыми формами. В частности, эти соли являются высококристаллическими, что могло бы облегчить приготовление фармацевтических препаратов и усовершенствовать общие процедуры обработки, манипулирования и хранения активного ингредиента. Соли согласно настоящему изобретению также обладают более высокой растворимостью в воде, скоростью растворения, химической стабильностью (с более длительным сроком хранения), совместимостью с эксципиентами и воспроизводимостью по сравнению с формой свободного основания.
В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению являются существенно изолированными. Термин по существу изолированная означает, что соль является, по меньшей мере, частично или существенно отделенной от окружающей среды, в которой она образована или детектируется. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную солью согласно настоящему изобретению. Существенное отделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 97 или по меньшей мере примерно 99 мас.% соли.
Соли согласно настоящему изобретению также включают все изотопы атомов, присутствующих в солях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковые атомные номера, но различные массы. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением известных технических приемов. Традиционно, солевую форму получают, соединяя раствор свободного основания некоторого соединения и кислоту, содержащую анион желаемой солевой формы и затем выделяя твердый солевой продукт из реакционного раствора (например, посредством кристаллизации, осаждения, выпаривания и т.д.). Можно применять и другие технические приемы.
Способы применения
Соли согласно настоящему изобретению могут модулировать активность одной или более Янускиназ (1ЛКк). Термин модулировать означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или более из членов 1ЛК-семейства киназ. Соответственно соединения согласно настоящему изобретению можно применять в способах модулирования 1ЛК посредством контактирования 1ЛК с любым одним или более из соединений или композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более 1ЛК. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать, стимулируя активность одной или более 1ЛК. В других вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению можно применять для модулирования активности 1ЛК в индивиде, нуждающемся в модулировании рецептора, посредством введения модулирующего количества соли согласно настоящему изобретению.
Разновидности 1ЛК, с которыми связываются или которые модулируют соли согласно настоящему изобретению, включают любые члены семейства 1ЛК. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность 1ЛК представляет собой 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 или ТУК2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность 1ЛК представляет собой 1ЛК1 или 1ЛК2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность 1ЛК представляет собой 1ЛК2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность 1ЛК представляет собой 1ЛК3.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть селективными. Термин селективный означает, что соединение связывается с некоторой 1ЛК или ингибирует ее с большим сродством или более
- 2 019784 сильно соответственно чем по меньшей мере с одной из других ΙΑΚ. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ΙΛΚ1 или 1ΛΚ2, но не ингибиторами ΙΛΚ3 и/или ΤΥΚ2. В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ΙΛΚ2 (но не ингибиторами, например, 1ΛΚ1, ΙΛΚ3 и ΤΥΚ2). Не желая связываться с теорией, можно указать, что, поскольку ингибиторы ΙΛΚ3 могут приводить к иммуносупрессивным эффектам, соединение, селективно действующее на ΙΛΚ2 и не действующее на ΙΛΚ3 и полезное при лечении рака (например, такого как множественная миелома), может предоставлять дополнительное преимущество, состоящее в меньших иммуносупрессивных побочных эффектах. Селективность может быть по меньшей мере примерно 5-кратной, 10-кратной, по меньшей мере примерно 20-кратной, по меньшей мере примерно 50-кратной, по меньшей мере примерно 100кратной, по меньшей мере примерно 200-кратной, по меньшей мере примерно 500-кратной или по меньшей мере примерно 1000-кратной. Селективность можно измерять способами, обычно применяемыми в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления селективность можно определять при Гш каждого фермента. В некоторых вариантах осуществления селективность ί соли согласно настоящему изобретению для ΙΛΚ2 по сравнению с ΙΛΚ3 можно определять по клеточной концентрации АТР.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с 1ΑΚ, у индивидуума (например, пациента) посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соли согласно настоящему изобретению или ее фармацевтической композиции. Заболевание, связанное с 1ΑΚ, может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано в экспрессией или активностью 1ΑΚ, включая гиперэкспрессию и/или аномальные уровни активности. Заболевание, связанное с 1ΑΚ, может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, ослаблено или излечено посредством модулирования активности ΙΑΚ.
Примеры заболеваний, связанных с 1ΑΚ, включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение трансплантированного органа (например, отторжение аллогенного трансплантата и реакцию трансплантат против хозяина).
Дополнительно примеры заболеваний, связанных с 1ΑΚ, включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, злокачественную миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунные буллезные кожные расстройства, такие как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
Дополнительно примеры заболеваний, связанных с 1ΑΚ, включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Дополнительно примеры заболеваний, связанных с 1ΑΚ, включают вирусные заболевания, такие как заболевания, обусловленные вирусом Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатита В, гепатита С, ВИЧ, вирусом НТЬУ 1, вирусом ветряной оспы (νζν) и вирусом папилломы человека (НРУ).
Дополнительно примеры заболеваний или состояний, связанных с 1ΑΚ, включают кожные расстройства, такие как псориаз (например, обычный псориаз), атопический дерматит, кожные высыпания, раздражение кожи, повышенную чувствительность кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые фармацевтические препараты, применяемые местно, могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления совместное или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора 1ΑΚ согласно настоящему изобретению вместе со средством, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным для лечения такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых вариантах осуществления кожное расстройство лечат посредством местного применения по меньшей мере одного ингибитора 1ΑΚ согласно настоящему изобретению.
В дополнительных вариантах осуществления заболеваниями, связанными с 1ΑΚ, являются рак, включая формы, которые характеризуются солидными опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, меланома и т.д.), гематологические формы рака (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (ΑΜΕ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как Тклеточная лимфома кожи (СТСЬ) и В-клеточная лимфома кожи. Примеры Т-клеточных лимфом кожи включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
Заболевания, связанные с 1ΑΚ, могут также включать заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной ΙΑΚ2, такой как формы, которые имеют по меньшей мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, ΙΑΚ2ν617Ε).
Заболевания, связанные с 1ΑΚ, могут также включать миелопролиферативные расстройства (МРЭз). такие как истинная полицитемия (РУ), существенная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СММБ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и т.п.
- 3 019784
Кроме того, заболевания, связанные с 1АК, включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственное заболевание), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и синусы, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и т.п.), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания. Другие воспалительные заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают синдром системной воспалительной реакции (8ΙΒ8) и септический шок.
Ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения ишемических-реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, связанного с воспалительным ишемическим эпизодом, таким как инсульт или остановка сердца. Ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения анорексии, кахексии или утомляемости (усталости, слабости), такой как слабость, являющаяся результатом рака или связанная с раком. Ингибиторы 1ЛК. описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения рестеноза, склеродермита или фиброза. Ингибиторы 1ЛК, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, например, таких как диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация; см., например, ИиЛеу, А.С. е! а1. ВюсЬет. 1., 2005, 390 (Р! 2): 427-36 и §йгат, К. е! а1. 1. Βΐο1. СЬет., 2004, 279 (19): 19936-47. ЕриЬ 2004, Маг 2.
Ингибиторы 1АК, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения подагры и увеличения размера предстательной железы вследствие, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Термин контактирование, использованный в настоящем документе, относится к сведению вместе указанных объектов в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, контактирование 1ЛК с солью согласно настоящему изобретению включает введение соли согласно настоящему изобретению индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему 1АК, а также, например, введение соли согласно настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий 1АК.
Термины индивид или пациент, в настоящем документе применяемые как взаимозаменяемые, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
Выражение терапевтически эффективное количество, использованное в настоящем документе, относится к количеству активной соли или фармацевтического средства, вызывающих биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном, индивиде или человеке, искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Термины лечащий или лечение, использованные в настоящем документе, относятся к одному или более из следующих пунктов: (1) предупреждение заболевания, например предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивида, который может быть предрасположенным к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но пока еще не испытывает или не демонстрирует патологию или симптоматологию этого заболевания; (2) подавление заболевания, например подавление заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчение заболевания, например облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. обратное изменение патологии и/или симптоматологии), уменьшая тяжесть заболевания.
Варианты комбинированной терапии
В комбинации с солями согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с 1АК, можно применять одно или более из добавочных фармацевтических средств, таких как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, стероиды, иммуносупрессанты, а также ингибиторы киназ Всг-АЬ1, Р1!-3, ВАР и РАК, такие как, например, описанные в АО 2006/056399, или другие средства. Одно или более из добавочных фармацевтических лекарственных средств можно вводить пациенту одновременно или последовательно.
Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и средства, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Всг-АЬ1 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в Патентах США №№ 5521184, АО 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408 и заявке США № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Р1!-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в АО 03/037347, АО 03/099771 и АО 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов ВАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в АО 00/09495 и АО 05/028444.
- 4 019784
Примеры подходящих ингибиторов ЕАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в АО 04/080980, АО 04/056786, АО 03/024967, АО 01/064655, АО 00/053595 и АО 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления солевые формы согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами других киназ, такими как иматиниб, особенно для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или (ингибиторам) других киназ.
В некоторых вариантах осуществления одну или более из солевых форм согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с химиотерапевтическими средствами для лечения рака, такого как множественная миелома, что может улучшить терапевтический ответ по сравнению с ответом на одно химиотерапевтическое средство без усиления его токсических эффектов. Примеры добавочных фармацевтических средств, применяемых для лечения множественной миеломы, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и велкейд (бортезомиб). Дополнительные добавочные средства, применяемые при лечении множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Вст-ЛЫ, Е11-3. КАЕ и ЕАК. Желаемым результатом комбинирования ингибитора 1АК согласно настоящему изобретению с добавочным средством является аддитивный или синергичный эффект. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к таким средствам, как дексаметазон, может быть изменена на обратную после лечения (обработки) ингибитором 1АК согласно настоящему изобретению. Эти средства можно комбинировать с соединениями согласно настоящему изобретению в единичной или непрерывной дозированной форме или эти средства можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят кортикостероид, такой как дексаметазон, в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором 1АК, причем дексаметазон выводят прерывистым курсом, а не непрерывно.
В некоторых дополнительных вариантах осуществления комбинации одного или более ингибиторов 1АК согласно настоящему изобретению с другими терапевтическими средствами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантата костного мозга или трансплантата стволовых клеток.
Фармацевтические препараты и дозированные формы.
Когда их применяют в качестве фармацевтических средств, соли согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно получать способами, хорошо известными в фармацевтике, и можно вводить различными путями в зависимости от желательности местного или системного лечения и области, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и нанесение на слизистые мембраны, включая интраназальную, интравагинальную и ректальную доставку), внутрилегочным (например, посредством ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая распылитель; интратрахеальное или интраназальное), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное инъецирование или вливание или внутричерепное введение, например внутриоболочечное (интратекальное) или внутрижелудочковое (интравентрикулярное). Парентеральное введение может быть в форме единичной болюсной дозы или его можно проводить, например, посредством непрерывного перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, аэрозоли, жидкости и порошки. Могут оказаться необходимыми или желательными традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Могут быть полезными и кондомы с оболочками, перчатки и т.п.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более из соединений согласно вышеописанному изобретению в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей (эксципиентов). При изготовлении композиций согласно настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают внутри такого носителя в форме, например, капсулы, пакета-саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетов-саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных расфасованных (упакованных) порошков.
При приготовлении лекарственной формы активное соединение можно размалывать для предоставления соответствующего размера частиц до комбинирования с другими ингредиентами. Если активное соединение является существенно нерастворимым, его можно размалывать до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является существенно водорастворимым, размер его частиц можно помолом установить таким образом, чтобы предоставить существенно равномерное распределение в лекарственной форме, например около 40 меш.
Соединения согласно настоящему изобретению можно размалывать, применяя известные процеду
- 5 019784 ры размалывания, такие как мокрый помол, для получения размера частиц, соответствующего формованию таблеток и для других типов лекарственных форм. Тонкоизмельченные (до наночастиц) препараты соединений согласно настоящему изобретению можно получать посредством способов, известных в данной области техники, примеры см. в Международной заявке на патент № \¥О 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Лекарственные формы могут дополнительно включать смазывающие средства, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие средства; эмульгаторы и суспендирующие средства; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и отдушки. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены таким образом, чтобы предоставлять быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством процедур, известных в данной области техники.
Композиции могут быть изготовлены в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), более обычно от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин единичные дозированные формы относится к физически отдельным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человеческих субъектов и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанного на производство желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, однако, что количество реально введенного соединения обычно будет определять врач соответственно существенным обстоятельствам, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое вещество, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для образования твердого предварительного препарата композиции, содержащего гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда эти предварительные препараты композиций называют гомогенными, это означает, что активный ингредиент обычно является равномерно диспергированным по всей композиции, так что эту композицию можно легко разделять на одинаково эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эти твердые предварительные препараты затем разделяют на единичные дозированные формы вышеописанного типа, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению.
На таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению можно наносить покрытие или их можно иначе обрабатывать для предоставления дозированной формы, обеспечивающей преимущества продленного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний выполнен в форме оболочки над первым. Эти два компонента могут быть разделены энтеральным (кишечным) слоем, который служит для того, чтобы противостоять разрушению в желудке и дать возможность внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с задержкой. Для таких энтеральных слоев или покрытий можно применить разнообразные материалы, такие как материалы, включающие ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включать соединения и композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения или введения посредством инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и им подобные фармацевтические среды.
Композиции для ингаляции или вдувания (инсуффляции) включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксцилиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или интраназальным дыхательным путем для местного или системного эффекта. Композиции можно распылять, применяя инертные газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть прикрепленным к материалу лицевой маски или к аппарату искусственного дыхания периодического действия при положительном давлении. Раствор, суспензию или порошковые композиции можно вводить перорально или интраназально из устройств, которые доставляют препарат, соответствующим образом.
Количество соли или композиции, введенное пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от забо- 6 019784 левания, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, для частичного исчезновения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания, подвергающегося лечению, а также от заключения лечащего клинициста в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции можно стерилизовать традиционными способами стерилизации или их можно стерильно фильтровать. Водные растворы можно расфасовывать в том виде, в каком они находятся (как есть) или их можно лиофилизовывать, комбинируя лиофилизованный препарат со стерильным водным носителем перед введением. Значение рН у таких составных препаратов будет находиться между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение определенных вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет иметь результатом образование фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка солей согласно настоящему изобретению может варьировать согласно, например, конкретному применению, для которого проводят лечение, способу введения соединения, состоянию здоровья и состоянию пациента и заключению назначающего врача. Содержание или концентрация соли согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включающих дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соли согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./об.) соединения для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в диапазоне от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Возможная дозировка зависит от таких переменных, как тип и степень прогресса заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, рецептура эксципиента и путь введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости ответа от дозы, полученных из испытательных систем ίη νίίτο или на моделях живот ных.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать одно или более из таких фармацевтических средств, как химиотерапевтическое средство, стероид, противовоспалительное соединение или иммуносупрессант, примеры которых приведены выше в настоящем документе.
Меченые соединения и способы анализа.
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченой соли согласно настоящему изобретению (радиоактивно-меченной, флуоресцентно-меченной и т.д.), которая была бы полезной не только в технике визуализации, но и для аналитических целей, как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для выявления локализации и количественного определения 1ΛΚ в образцах тканей, включая человеческие, и для идентификации лигандов 1ΛΚ посредством ингибирования связывания меченых соединений. Соответственно настоящее изобретение включает способы определения 1ΛΚ, в которых применяют такие меченые соединения.
Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно меченные соли согласно настоящему изобретению. Изотопно или радиоактивно меченное соединение представляет собой соль согласно настоящему изобретению, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или атомного числа, обычно находимых в природе (т.е. встречающихся в природе). Подходящие радионуклиды, которые можно вводить в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 2Н (для дейтерия применяют также написание Ό), 3Н (для трития применяют также написание Т), С. 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, который вводят непосредственно в радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения этого радиоактивномеченного соединения. Например, для мечения металлопротеазы ίη νίίτο и конкурентного анализа обыч3 14 82 125 131 35 но будут наиболее полезны соединения, в которые включены Н, С, Вг, I, I, 8. Для применения в 11 1 о 1 78 1 73 1 ΊΑ 1 31 78 76ч радиоактивной визуализации обычно будут наиболее полезны С, Р, I, I, I, I, Вг, Вг или 77Вг.
Понятно, что радиоактивно меченное или меченое соединение представляет собой соль, которая включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления этот радионуклид выбирают из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
Настоящее изобретение может, кроме того, включать синтетические методики для введения радиоактивных изотопов в соединения согласно настоящему изобретению. Эти синтетические методики для введения радиоактивных изотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и специалист с обычной квалификацией в этой области легко признает способы, применимые для соединений согласно настоящему изобретению.
Меченую соль согласно настоящему изобретению можно применять в скрининговом анализе для идентификации и/или количественного определения соединений. Например, новое синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. испытуемое соединение), которое является меченым, можно количественно оценивать по его способности связывать 1ΛΚ посредством мониторирования изменения его
- 7 019784 концентрации, когда оно контактирует с 1ЛК, проводя слежение за меткой. Например, испытуемое соединение (меченое) можно количественно оценивать по его способности уменьшать связывание другого соединения, о котором известно, что оно связывается с 1ЛК (т.е. стандартного соединения). Соответственно способность испытуемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с 1ЛК прямо коррелирует с его сродством связывания. Наоборот, в некоторых скрининговых анализах меченым является стандартное соединение, а испытуемые соединения являются немечеными. Согласно этому концентрацию меченого стандартного соединения мониторируют, чтобы оценить конкуренцию между стандартным соединением и испытуемым соединением, таким образом устанавливая относительное сродство связывания испытуемого соединения.
Наборы.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, полезные, например, при лечении или предупреждении заболеваний или расстройств, связанных с 1ЛК, таких как рак, воспаление или кожные расстройства, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соли согласно настоящему изобретению. Такие наборы могут, кроме того, включать, если желательно, один или более из разнообразных традиционных компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные контейнеры и т.д., как будет вполне очевидно специалистам в данной области. В набор могут быть также включены инструкции как в виде вкладышей, так и в виде наклеек, указывающих количества вводимых компонентов и содержащих рекомендации по введению и/или методические рекомендации по смешиванию компонентов.
Настоящее изобретение будет описано более подробно посредством конкретных примеров. Нижеследующие примеры предложены для целей иллюстрирования и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким бы то ни было образом. Специалистам в данной области техники будет вполне очевидно, что можно изменять или модифицировать многие некритичные параметры, получая существенно такие же результаты.
Примеры
Пример 1. Получение соли (И.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты.
В пробирку добавляли (И.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил (153,7 мг, 0,5 ммоль) и малеиновую кислоту (61,7 мг), за которыми следовал изопропиловый спирт (ΙΡΑ) (4 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2,5 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,8 мл холодного ΙΡΑ. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (173 мг).
Посредством Н1 ЯМР было показано, что соль малеиновой кислоты является бинарной (1:1) солью, кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (ΧΚΡΌ). Дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο) давала острый пик плавления около 175,96°С (начало при 175,67°С). По данным термогравиметрического анализа (ТСА) продукт показывал лишь слабую потерю массы до 150°С.
Пример 2. Получение соли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
В пробирку добавляли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил (153,5 мг) и фосфорную кислоту (56,6 мг), за которыми следовал изопропиловый спирт (ΙΡΑ) (5,75 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,6 мл холодного ΙΡΑ. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (171,7 мг).
Посредством Н1 ЯМР было показано, что соль фосфорной кислоты является бинарной (1:1) солью, кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (ΧΚΡΌ). Дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο) давала острый пик плавления около 198,66°С. По данным ТСА продукт показывал малую потерю массы до 200°С.
Пример 3. Получение соли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила и серной кислоты.
В пробирку добавляли (К.)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил (153,0 мг) и серную кислоту (56,1 мг), за которыми следовал ацетонитрил (7,0 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,8 мл холодного ацетонитрила. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (180 мг).
Посредством Н1 ЯМР было показано, что соль серной кислоты является бинарной (1:1) солью, кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (ΧΚΡΌ).
- 8 019784
Дифференциальная сканирующая калориметрия (И8С) давала острый пик плавления около 186,78°С. По данным ТОЛ продукт показывал малую потерю массы до 175°С.
Пример А. Анализ ΙΛΚ-киназы ίη νίΐτο.
Ингибиторную активность испытуемых соединений на 1АК-мишенях можно определять согласно следующему анализу ίη νίΐτο, описанному в публикации Рагк с1 а1., Апа1уОса1 ВюсйсткЧу. 1999, 269, 94104. Каталитические домены человеческих 1АК1 (аминокислоты 837-1142), 1ак2 (аминокислоты 8281132) и 1ак3 (аминокислоты 781-1124) с Ν-концевой Ηίδ-меткой экспрессировали, применяя бакуловирус в клетках насекомого, и очищали. Каталитическую активность 1АК1, 1АК2 или 1АК3 определяли, измеряя фосфорилирование биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид детектировали по гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР). Значения 1С50 соединений измеряли для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержали фермент, АТР и 500 нМ пептида в 50 мМ трис-буфере (рН 7,8) с 100 мМ №С1, 5 мМ ЭТТ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Концентрация АТР в реакционных смесях составляла 90 мкМ для 1ак1, 30 мкМ для 1ак2 и 3 мкМ для 1ак3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ 8А-АРС, 6 нМ Еи-Ру20 в аналитическом буфере (Регкт Е1тег, Βοδΐοη, МА). Связывание с антителом, меченным европием, происходило в течение 40 мин, и НТЯР-сигнал измеряли на планшетном ридере Рикюп (Регкт Е1тег, Βοδΐοη, МА). Было найдено, что соль фосфорной кислоты согласно настоящему изобретению и соответствующее свободное основание имели значения 1С50, не превышавшие 50 нМ, для каждой из 1АК1, 1АК2 и 1АК3.
Из предшествующего описания специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть сделаны разнообразные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным в настоящем документе. Такие модификации должны попадать в объем приложенных пунктов формулы изобретения. Каждая ссылка, названная в настоящем изобретении, включена в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.

Claims (62)

1. Соль, выбранная из соли (Я)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты;
соли (Я)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты и соли (Я)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
2. Соль по п.1, которая представляет собой соль (К)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты.
3. Соль по п.1, которая представляет собой соль (К)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты.
4. Соль по п.1, которая представляет собой соль (К)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
5. Способ получения соли по любому из пп.1-4, включающий реакцию (Я)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила с малеиновой, серной или фосфорной кислотами.
6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с активностью Янус-киназ (1АК), содержащая по меньшей мере одну соль по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая пригодна для орального или местного введения.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая пригодна для местного введения.
9. Способ модулирования активности .ТАК, включающий контактирование 1АК с солью по любому из пп.1-4.
10. Способ по п.9, в котором указанное модулирование представляет собой ингибирование.
11. Способ лечения заболевания у пациента, у которого указанное заболевание связано с активностью .ТАК, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4.
12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой отторжение трансплантата или заболевание трансплантат против хозяина.
13. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
14. Способ по п.13, в котором указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанку, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, злокачественную миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит или аутоиммунное расстройство щитовидной железы.
- 9 019784
15. Способ по п.11, в котором указанное аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство.
16. Способ по п.15, в котором указанное буллезное кожное расстройство представляет собой обычную пузырчатку (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
17. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой кожное расстройство.
18. Способ по п.17, в котором указанное кожное расстройство представляет собой атопический дерматит, псориаз, сенсибилизацию кожи, раздражение кожи, кожное высыпание, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию.
19. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой вирусное заболевание.
20. Способ по п.19, в котором указанное вирусное заболевание представляет собой заболевание, обусловленное вирусом Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатита В, гепатита С, Н1У (ВИЧ), НТЬУ 1, вирусом ветряной оспы (УДУ) или вирусом папилломы человека (НРУ).
21. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак.
22. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой солидный рак.
23. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак молочной железы, рак легкого, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана или рак поджелудочной железы.
24. Способ по п.23, в котором указанный рак представляет собой рак предстательной железы.
25. Способ по п.21, в котором указанный рак является гематологическим.
26. Способ по п.25, в котором указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или множественную миелому.
27. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой рак кожи.
28. Способ по п.27, в котором указанный рак кожи представляет собой кожную Т-клеточную лимфому или кожную В-клеточную лимфому.
29. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой множественную миелому.
30. Способ по п.11, в котором указанное заболевание характеризуется мутантной 1АК2.
31. Способ по п.30, в котором по меньшей мере одна мутация указанной мутантной 1АК2 находится в псевдокиназном домене указанной 1АК2.
32. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой миелопролиферативное расстройство.
33. Способ по п.32, в котором указанное миелопролиферативное расстройство (ΜΡΌ) представляет собой истинную полицитемию (РУ), существенную тромбоцитемию (ЕТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8) или системный мастоцитоз (8МСЭ).
34. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
35. Способ по п.34, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание глаза.
36. Способ по п.35, в котором указанное заболевание представляет собой ирит, увеит, склерит или конъюнктивит.
37. Способ по п.34, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание дыхательных путей.
38. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание относится к верхним дыхательным путям.
39. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание относится к нижним дыхательным путям.
40. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание представляет собой воспалительную миопатию.
41. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание представляет собой миокардит.
42. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой реакцию ишемияреперфузия или относится к ишемическому эпизоду.
43. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой анорексию или кахексию, являющуюся результатом рака или связанную с раком.
44. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой усталость, являющуюся результатом рака или связанную с раком.
45. Способ лечения рака у пациента, включающий в себя введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4.
46. Способ лечения кожного расстройства у пациента, включающий местное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4.
47. Способ лечения воспаления у пациента, включающий местное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4.
- 10 019784
48. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 -4 или его фармацевтически приемлемой соли.
49. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
50. Способ лечения псориаза у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
51. Способ лечения множественной миеломы у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
52. Способ лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.14 или его фармацевтически приемлемой соли.
53. Способ лечения истинной полицитемии (РУ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
54. Способ лечения существенной тромбоцитемии (ЕТ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ лечения грибовидного микоза у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
56. Способ лечения гематологического рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 -4 или его фармацевтически приемлемой соли.
57. Способ лечения хронического миелоидного лейкоза (СМЬ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
58. Способ лечения острого лимфобластного лейкоза (ЛЬЕ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
59. Способ лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза (СММЬ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.14 или его фармацевтически приемлемой соли.
60. Способ лечения миелопролиферативного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли (К)-3-(4-(7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты.
61. Способ по п.60, где указанным миелопролиферативным расстройством является миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), истинная полицитемия (РУ) или существенная тромбоцитемия (ЕТ).
62. Фармацевтическая композиция для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ), истинной полицетемии (РУ) или существенной тромбоцитемии (ЕТ), содержащая по меньшей мере одну соль по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070013A 2007-06-13 2008-06-12 СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА EA019784B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94370507P 2007-06-13 2007-06-13
PCT/US2008/066662 WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-06-12 Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070013A1 EA201070013A1 (ru) 2010-06-30
EA019784B1 true EA019784B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=40029273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070013A EA019784B1 (ru) 2007-06-13 2008-06-12 СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА

Country Status (41)

Country Link
US (10) US20080312259A1 (ru)
EP (6) EP2740731B1 (ru)
JP (1) JP5475653B2 (ru)
KR (2) KR20150036210A (ru)
CN (2) CN101932582B (ru)
AU (1) AU2008266183B2 (ru)
BR (1) BRPI0814254B8 (ru)
CA (1) CA2689663C (ru)
CO (1) CO6251256A2 (ru)
CR (1) CR11151A (ru)
CU (2) CU24179B1 (ru)
CY (3) CY1115145T1 (ru)
DK (3) DK3070090T3 (ru)
DO (1) DOP2009000280A (ru)
EA (1) EA019784B1 (ru)
EC (1) ECSP099802A (ru)
ES (4) ES2714092T3 (ru)
GE (1) GEP20125533B (ru)
GT (1) GT200900314A (ru)
HR (3) HRP20140541T4 (ru)
HU (2) HUE043732T2 (ru)
IL (5) IL202524A (ru)
LT (1) LT3070090T (ru)
MA (1) MA31517B1 (ru)
ME (1) ME00960B (ru)
MX (2) MX342814B (ru)
MY (1) MY154969A (ru)
NI (1) NI200900216A (ru)
NO (1) NO2019025I1 (ru)
NZ (1) NZ581803A (ru)
PL (3) PL2740731T3 (ru)
PT (2) PT3070090T (ru)
RS (3) RS54878B1 (ru)
SG (3) SG182198A1 (ru)
SI (3) SI2740731T1 (ru)
SM (1) SMP201000002B (ru)
TN (1) TN2009000514A1 (ru)
TR (1) TR201903488T4 (ru)
UA (1) UA99467C2 (ru)
WO (1) WO2008157208A2 (ru)
ZA (1) ZA200908826B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
RU2746045C2 (ru) * 2016-06-16 2021-04-06 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Кристалл пирролопиримидина для получения jak-ингибитора

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2673038C (en) * 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
UA104849C2 (ru) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-гетероарилпиримидин-2-амины как ингибиторы киназ janus
HUE029767T2 (en) * 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
MY159327A (en) 2009-02-27 2016-12-25 Ambit Biosciences Corp Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) * 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2012030948A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2012061537A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating hair loss disorders
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
PH12013502523A1 (en) * 2011-06-14 2019-10-11 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013020372A1 (zh) * 2011-08-09 2013-02-14 中国科学院上海生命科学研究院 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂
EP2741747A1 (en) * 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
HRP20250965T1 (hr) * 2012-06-15 2025-10-10 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Deuterirani derivati ruksolitiniba
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
US20150246043A1 (en) 2012-07-27 2015-09-03 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SMT202000315T1 (it) * 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
US20160237158A1 (en) * 2013-09-23 2016-08-18 Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale (Inserm) Methods and Compositions for Targeting Tumor Microenvironment and for preventing Metastasis
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
EP3183252B1 (en) * 2014-08-21 2021-05-12 ratiopharm GmbH Oxalate salt of ruxolitinib
EP3183253B1 (en) * 2014-08-21 2018-06-27 ratiopharm GmbH Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
WO2016035014A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
WO2016077595A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 The General Hospital Corporation Methods for treating neurodegenerative diseases
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN107573348B (zh) * 2016-01-29 2019-09-03 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼三氟乙酸盐b晶型及其制备方法
CN107641125A (zh) * 2016-02-01 2018-01-30 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼磷酸盐i晶型及其制备方法
WO2017173451A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 The General Hospital Corporation Targeting innate immune signaling in neuroinflammation and neurodegeneration
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
WO2019090143A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
CA3092931A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Novartis Ag Use of an anti-p-selectin antibody
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
CA3097025A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN119080779A (zh) 2018-08-10 2024-12-06 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 吡咯并嘧啶itk抑制剂
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
UA127328C2 (uk) 2018-09-04 2023-07-19 Тереванс Байофарма Ар Енд Ді Айпі, Елелсі 5-7-членні гетероциклічні аміди як інгібітори jak
CA3117969A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3124088A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
EP3955920A1 (en) 2019-04-16 2022-02-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
CA3138544A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
JP7532511B2 (ja) 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
WO2020261219A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Crispr Therapeutics Ag Use of chimeric antigen receptor t cells and nk cell inhibitors for treating cancer
MX2022002646A (es) 2019-09-05 2022-04-26 Incyte Corp Formulacion de ruxolitinib para la reduccion de comezon en dermatitis atopica.
WO2021053490A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
BR112022004225A2 (pt) 2019-09-16 2022-05-31 Novartis Ag Uso de um inibidor de mdm2 para o tratamento de mielofibrose
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
PT4161528T (pt) 2020-06-03 2026-01-23 Incyte Corp Combinação de ruxolitinib com incb057643 para utilização no tratamento de neoplasias mieloproliferativas
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2021260657A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
PE20231743A1 (es) 2020-08-18 2023-10-31 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
IL300557A (en) 2020-08-18 2023-04-01 Incyte Corp Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor
WO2022061351A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
HUE071614T2 (hu) 2020-12-04 2025-09-28 Incyte Corp JAK-inhibitor D-vitamin-analóggal bõrbetegségek kezelésére
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
MX2023009858A (es) 2021-02-25 2023-09-12 Impact Biomedicines Inc Uso de inhibidores de proteina de bromodominio y motivo extraterminal (bet) solo o en combinacion con fedratinib o ruxolitinib como tratamiento para una malignidad hematologica tal como la mielofibrosis.
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
EP4359402B1 (en) 2021-06-25 2026-03-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
US12290565B2 (en) 2021-11-17 2025-05-06 Altrubio Inc. Methods of using anti-PSGL-1 antibodies in combination with JAK inhibitors to treat T-cell mediated inflammatory diseases or cancers
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
AU2023293093A1 (en) 2022-06-14 2025-01-02 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
WO2024028193A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024216287A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 Emory University Uses of jak inhibitors in the management of sepsis and comorbidities
WO2024243225A1 (en) 2023-05-21 2024-11-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
US12247034B1 (en) 2024-04-19 2025-03-11 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Crystalline form of deuruxolitinib phosphate
US20260053743A1 (en) 2024-08-26 2026-02-26 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2006096270A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Family Cites Families (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
GB2030584B (en) 1978-10-03 1983-03-23 Lankro Chem Ltd Photopolymerisable solder resist compositions
JPS5553537A (en) 1978-10-13 1980-04-19 Barron Robert Michael Abrasive foam material and its preparation
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JPH0781138B2 (ja) 1986-12-02 1995-08-30 株式会社資生堂 抗酸化剤
CA2067221C (en) 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US6638905B2 (en) 1993-06-18 2003-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Cloning and recombinant production of CFR receptor(s)
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
DE69905380T2 (de) * 1998-09-10 2003-11-27 Nycomed Danmark A/S, Roskilde Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
JP3869128B2 (ja) 1998-09-11 2007-01-17 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置の製造方法
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6699880B1 (en) 1999-10-13 2004-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) * 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1414443B1 (en) 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
BR0212760A (pt) 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US7304061B2 (en) * 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) * 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
ES2308299T3 (es) 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
MXPA06007326A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
AU2005237254B2 (en) 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
CA2595574A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited. Chemical compounds
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP2008534689A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ファーマコペイア， インコーポレイテッド 免疫抑制のためのプリン及びイミダゾピリジン誘導体
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354140A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
AU2006254825A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
JP2007010876A (ja) 2005-06-29 2007-01-18 Fujinon Corp レンズ駆動装置
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
EA200870117A1 (ru) 2005-12-23 2008-12-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Азаиндоловые ингибиторы аурора-киназ
UA95940C2 (ru) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаиндолы как ингибиторы киназ януса
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2059515A2 (en) 2006-04-12 2009-05-20 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
KR20090060333A (ko) 2006-09-08 2009-06-11 노파르티스 아게 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 ｎ-바이아릴 (헤테로)아릴술폰아미드 유도체
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008058126A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2109364A4 (en) 2006-12-15 2010-04-14 Abbott Lab NOVEL OXADIAZONE COMPOUNDS
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2673038C (en) * 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
US8389014B2 (en) 2006-12-22 2013-03-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
EP2217235A4 (en) 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
UA104849C2 (ru) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-гетероарилпиримидин-2-амины как ингибиторы киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2231689T (pt) 2008-01-18 2016-10-07 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
HUE029767T2 (en) * 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
KR101848095B1 (ko) 2008-06-26 2018-04-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
BRPI0918846A2 (pt) 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CN101974161B (zh) 2010-09-30 2012-10-31 中国科学院西双版纳热带植物园 一种溶解和快速水解木质纤维素生物质的方法及其设备和应用
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
AU2011335882B2 (en) 2010-12-03 2016-03-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of JAK2-mediated conditions
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
US9573958B2 (en) 2012-08-31 2017-02-21 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as ITK inhibitors
US9263059B2 (en) 2012-09-28 2016-02-16 International Business Machines Corporation Deep tagging background noises
US20140095210A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 CareRev, Inc. Computer-implemented method and system for facilitating information sharing, communication, and collaboration in a healthcare facility
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
TWI503855B (zh) 2013-07-05 2015-10-11 Timotion Technology Co Ltd 極限開關及具有該開關之線性致動器
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042246A2 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2006096270A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2746045C2 (ru) * 2016-06-16 2021-04-06 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Кристалл пирролопиримидина для получения jak-ингибитора
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US20190046534A1 (en) 2019-02-14
US10016429B2 (en) 2018-07-10
BRPI0814254B8 (pt) 2021-05-25
RS53245B2 (sr) 2022-10-31
US20080312259A1 (en) 2008-12-18
US10610530B2 (en) 2020-04-07
BRPI0814254A8 (pt) 2017-07-11
CN103524509A (zh) 2014-01-22
US20140094477A1 (en) 2014-04-03
DOP2009000280A (es) 2010-03-31
US20160339031A1 (en) 2016-11-24
US8822481B1 (en) 2014-09-02
ES2467665T3 (es) 2014-06-12
IL202524A (en) 2017-03-30
NZ581803A (en) 2012-05-25
SI2740731T1 (sl) 2016-07-29
EP4011883B1 (en) 2025-04-23
EP3070090A1 (en) 2016-09-21
KR101549876B1 (ko) 2015-09-03
HRP20140541T4 (hr) 2022-08-19
SG182198A1 (en) 2012-07-30
SMAP201000002A (it) 2010-05-07
NO2019025I1 (no) 2019-06-11
UA99467C2 (xx) 2012-08-27
CU20120155A7 (es) 2013-01-30
RS58449B1 (sr) 2019-04-30
HRP20190385T1 (hr) 2019-04-19
CU24179B1 (es) 2016-04-25
IL264276A (en) 2019-02-28
CN101932582B (zh) 2013-09-25
US20140094476A1 (en) 2014-04-03
LT3070090T (lt) 2019-06-25
HRP20160717T1 (hr) 2016-07-15
ZA200908826B (en) 2014-05-28
CA2689663A1 (en) 2008-12-24
US8829013B1 (en) 2014-09-09
EP2173752A2 (en) 2010-04-14
AU2008266183A1 (en) 2008-12-24
MY154969A (en) 2015-08-28
US8722693B2 (en) 2014-05-13
RS54878B1 (sr) 2016-10-31
ES2467665T5 (es) 2022-11-03
IL280401A (en) 2021-03-01
JP5475653B2 (ja) 2014-04-16
EP3070090B1 (en) 2018-12-12
CY1117693T1 (el) 2017-05-17
GEP20125533B (en) 2012-05-25
CN101932582A (zh) 2010-12-29
CU20090213A7 (es) 2011-04-26
EP2173752B2 (en) 2022-07-13
MX2009013402A (es) 2010-02-24
PL2740731T3 (pl) 2016-10-31
EP2740731B1 (en) 2016-03-23
SMP201000002B (it) 2010-07-13
CY1121338T1 (el) 2020-05-29
EP2173752B1 (en) 2014-03-19
EP3495369A1 (en) 2019-06-12
IL280401B (en) 2021-12-01
IL287708A (en) 2021-12-01
KR20100049010A (ko) 2010-05-11
IL287708B1 (en) 2023-01-01
SI2173752T2 (sl) 2022-09-30
CN103524509B (zh) 2016-03-02
CY1115145T1 (el) 2016-12-14
PT3070090T (pt) 2019-03-20
KR20150036210A (ko) 2015-04-07
ME00960B (me) 2012-06-20
PL2173752T5 (pl) 2022-12-05
ECSP099802A (es) 2010-01-29
HK1198652A1 (en) 2015-05-22
GT200900314A (es) 2010-09-21
EA201070013A1 (ru) 2010-06-30
PL3070090T3 (pl) 2019-07-31
SG10201509887UA (en) 2016-01-28
DK2740731T3 (en) 2016-04-11
EP4606378A2 (en) 2025-08-27
HRP20140541T1 (hr) 2014-07-18
WO2008157208A3 (en) 2009-02-12
SG10201912675VA (en) 2020-02-27
RS53245B (sr) 2014-08-29
TN2009000514A1 (en) 2011-03-31
WO2008157208A2 (en) 2008-12-24
EP2740731A1 (en) 2014-06-11
SI3070090T1 (sl) 2019-04-30
US9376439B2 (en) 2016-06-28
HUE029236T2 (en) 2017-02-28
HUE043732T2 (hu) 2019-09-30
AU2008266183B2 (en) 2013-09-12
US20220288078A1 (en) 2022-09-15
EP4606378A3 (en) 2025-11-05
DK2173752T4 (en) 2022-08-01
ES2575797T3 (es) 2016-07-01
CR11151A (es) 2010-03-16
IL202524A0 (en) 2010-06-30
CU23933B1 (es) 2013-07-31
MA31517B1 (fr) 2010-07-01
US11213528B2 (en) 2022-01-04
NI200900216A (es) 2011-09-05
IL232410A0 (en) 2014-06-30
CA2689663C (en) 2016-08-09
CO6251256A2 (es) 2011-02-21
IL264276B (en) 2021-02-28
PT2173752E (pt) 2014-05-30
TR201903488T4 (tr) 2019-04-22
JP2010529209A (ja) 2010-08-26
PL2173752T3 (pl) 2014-08-29
SI2173752T1 (sl) 2014-07-31
MX342814B (es) 2016-10-13
US20200197401A1 (en) 2020-06-25
US20140303196A1 (en) 2014-10-09
BRPI0814254A2 (pt) 2015-01-06
EP4011883A1 (en) 2022-06-15
EP3495369B1 (en) 2021-10-27
BRPI0814254B1 (pt) 2021-03-16
ES2714092T3 (es) 2019-05-27
HK1143161A1 (en) 2010-12-24
ES2903444T3 (es) 2022-04-01
DK3070090T3 (en) 2019-03-18
DK2173752T3 (da) 2014-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019784B1 (ru) СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
EA017790B1 (ru) МЕТАБОЛИТЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА, ИНГИБИТОРА JANUS КИНАЗ
US20190202840A1 (en) Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
UA119767C2 (uk) Лікування b-клітинних злоякісних новоутворень із застосуванням комбінації інгібіторів jak та pi3k
HK40076114B (en) Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK1230166A1 (en) Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HK1143161B (en) Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment