TW213921B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW213921B
TW213921B TW081100979A TW81100979A TW213921B TW 213921 B TW213921 B TW 213921B TW 081100979 A TW081100979 A TW 081100979A TW 81100979 A TW81100979 A TW 81100979A TW 213921 B TW213921 B TW 213921B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
shows
patent application
compound
item
chimeric
Prior art date
Application number
TW081100979A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of TW213921B publication Critical patent/TW213921B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Λ 6 Π 6 2132ϋ1 五、發明説明（1 ) 發明嫉給： 連接胞毒性試劑至抗饈之雙官能基化合物像屬已知的 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 。這些化合物尤有用於形成對抗腫瘤之和抗原結合的免疫 共軛體。前述免疫共軛體可讓毒性藥物選擇性送至腫瘤細 胞。（見於，例如，Hermention and Seiler，"Investigations With Monoclonal Antibody Drug Conjugates，" Behring Insti. Mitl. 82-197-215(1988) ； Gal lego e t -a 1 · » "Preparation of Four Daunomycin-Monoclonal A nt i body 791T/36 Conjugates With Anti-Tumor Act i v i-ty"，I nt · J·Cancer 33：737-44 (1984)； Arnon e t a i ·， "In Vitro and I_n_ Vivo Efficacy of Conjugates of D-aunomyc i n With Anti-Tumor Antibodies，"Immuno1og i ~ cal Rev· 62:5-27(1982)。
Greenfield et_ a 1 年來已掲不含有醒基肼化合物， 經 濟 部 中 央 榇 準 貝 工 消 乂、 社 印 % 3 - （2 —吡啶基二硫代）丙醯肼（經由醯基腙鍵結共軛 至Μ環素分子之13 —酮基位置上）之酸一敏感性免疫 軛髏的形成，以及此一Μ環素衍生物與抗體分子之共轭。 (Greenfield et_ a__L· * European Patent Publication E- ^ P 0 328 147. published August 16， 1989， which cor' responds to pending U * S * Serial No· 07/270.509» f-iled November 16* 1988 and U-S· Serial No· 07/155， 181, filed February 11,1988，now abandoned) 〇 後一
接子及共軛體，其包括含 81. 2. 20,000 參考資料亦掲示特定之含挺 有免疫共軛髏之腙硫醚。 本紙尺度边用中a Η家標毕(CNS) T4規格（210X297公;it) 113921 ^ 桃充》扮.7 1
81100979— 正 本斤I t利申請案中文說明耆修正頁 民國81年7月修正 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) Kaneko et. aj_. (U.S. Serial No· 07/522,996, 1990年5月14日，其等於歐洲專利公告，EP A 0 457 250 ,1991年11月21日公告），亦掲示含有藉由醛腙鍵結（ 在葸琛素分子之C一13位置上）連接至雙官能基連接子 之葸環素抗生素的共扼物之形成。在他們之發明中，連接 子包含反應性吡啶基二硫基一或鄰一硝苯基二硫基一，連 接子藉由逭些基園與連接至細胞反應性配位基之適笛基圃 反應而形成完整之共轭讎。 提供額外之化合物，其含有介於標的及試劑分子間之 酸敏感性鍵結，對於在髅内治療之用途上是有用的。因此 ，本發明提供一新穎化學，用以連接具治療活性之藥物分 子至能鑑識經選擇擦的細胞分布配位基上。此一連接子化 學再被用以製備具治療活性之共軛髖。本發明亦提供含前 述共軛髏之组成物，本發明共軛髑之製法，治療或預防經 選擇疾病之方法（其包括投服本發明共軛齷至病人），以 及製造可用為標的配位基之還原抗臞，以供用於製備本發 明共轭體的新穎方法。 依本發明，每一藥物分子係經由含硫醚之連接子連接 至配位基。藥物僳經由醛腙鍵結連接至前述連接子。硫醚 鍵結僳由镟基於配位基上，或於連接至配位基之短的> 間 隔子"部份上，與a "Michael加成受鳋〃反應而産生， 而在反應後該加成受醱變成a Michael加成加合物〃。在 較理想體条中，標的配位基是經由共價硫醚鍵結而直接連 接至連接子上。 私紙張尺度逍用中困·家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線. 5 213921 81. 7. 2 4 五、發明説明（3 ) 如此形成之新穎共軛醱具有通式 之一般結構 0： ^-MHC〇rCH2^n—A-5 (cCH2Dp-C- NH,
X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q (I) 式中： D示藥物部份； n示整數1一10; Ρ示整數1 _ 6 ; Υ示 Ο 或 z示0或1 ; q示約1 一 1 0 ; X示配位基；以及 A示Michael 加成加合物。 在一體条中，藥物部份是Μ瓖素抗生素而配位基是一 抗體。 在較理想體条中，葸環素偽經由葸琛素化合物之13 -酮基位置上之醛腙鍵結而結合至共轭鼸之連接子部份。 然後，抗觴經由連接子結合至葸琛素化合物。在更理想鼸 条中，此一連接偽經由還原之二硫化物基園（亦邸，抗體 上之游離魏基（一 S Η))發生。 在最理想體条中，葸環素藥物部份是阿徽素，Micha- 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)T4規格(210X297公4) -6 一 81. 5. 20.000(H) 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 頁 裝 訂 線 213921 Λ 6 η 6 經濟部屮央榀準局β工消讣合作杜印製 五、發明説明（4) el加成受體（由其衍生Michael加成加合物）是馬來醛 亞胺基團，而抗體是嵌合型抗體。 本發明之共軛體保有治療經選擇樣的细胞分布之專一 性及治療藥物活性。它們可用於藥學組成物中，諸如含有 藥學上有效數量通式（I)化合物以及藥學上可接受載髖 ，稀釋劑或賦形劑之藥學組成物。 附圖簡要說明： 〜 圖1 (a)示出使用SPDP作為硫化試劑製備硫化 抗體之合成製程。 圔1 (b)示出製備本發明免疫共軛醱（其中，配位 基是經SPDP硫化之抗髏）之合成製程。 圖1 (c)示出製備本發明免疫共軛體（其中，配位 基是亞胺硫院（immunoconjugate硫化之抗體）之合成製 程。 圖2示出用DTT還原抗體以製備*鬆弛（relatec^ )〃抗髏之方法以及合成本發明之免疫共軛髏的方法。 圔3提供本發明之BR64—阿徽素共軛體對抗 L2987腫瘤之體外胞毒活性數據。 圖4提供本發明之B R 64 —阿徽素共軛體對抗 L 2 9 8 7腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖5提供使用BR64,阿徽素及未結合共軛體（ SN7—阿徽素）綜合治療之比較性體内胞毒活性數據。 圖6提供本發明之波貝辛（Bombesin) —阿徽素共軛 (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺Ail用中a S家標毕(CNS)f4規t5(210x2i)7公*) 81. 2. 20,000 -7 - 2139^1 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局CX工消"合作社印51 五、發明説明（5) 體對抗h 34 5腫瘤之饈内胞毒活性數據。 圖7提供鬆弛嵌合型BR96及經SPDP—硫化之 嵌合型B R 9 6之體外胞毒活性數據。 圖8提供鬆弛BR 64和鬆弛嵌合型L 6對抗 L 2 9 8 7腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖9—11提供鬆弛嵌合型BR96之阿徽素共軛體 和解離阿徽素及未結合共軛體比較下之對抗L 2 9 8 7腫 瘤的體内胞毒活性。 一 圖1 2提供鬆弛嵌合型BR96之阿徽素共軛髏對抗 MOF 7人類胸部腫瘤之塍内胞毒活性數據。 圖1 3提供鬆弛嵌合型BR9 6之阿徽素共轭體對抗 RCA人類大腸腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖14提供在鬆弛抗體之製備中，在惰性氛園下，對 - S Η滴定度之以DT T對抗體的莫耳比值為函數的作用 圖形。 太發明夕諾細説明·· 以下詳細說明僳供更完全了解本發明。 本發明提供新穎之藥物共軛體，其包可標記經選擇細 胞分布之配位基，藥物，以及連接配位基與藥物之含有硫 酿的連接子。藥物係經由醛腙鍵結連接至連接子。在較理 想體糸中，配位基俗經由硫醚鍵結直接連接至連接子。通 常，此一鍵結傜由配位基上之反應魏基（一 SH),或間 隔子（spacer)部份（例如，源自以下所述之SPDP或 (請先間讀背而之注意事項#填窍本頁) 本紙張尺Α边用中8»家益毕（[阳）〒4規怙(2]0>：297公龙） 81. 2. 20,000 -8 - 213921 五、發明説明（6 ) 亞胺基硫烷（iminothiolane)化學之者），與Michael 加成受饑反應而産生。 本發明亦提供谊些藥物共轭鼸之製法以及藥學組成物 與傅送共軛髖至檫的細胞的方法（其中生化過程之改良是 需要的），諸如，在治療癌症，病毒或其他致病原之感染 ,自鐮免疫失諝，或其他疾病方面。 共軛臁包含由本發明之連接子連接至標的配位基分子 (其具有與所要之標的細胞之反應性）的至少一藥物分子 。配位基分子可為免疫反應性蛋白質，諸如抗髖，或其一 部份，非免疫反應性蛋白質或肽配位基（諸如波貝辛）， 或能鑑識與細胞連接之受鼸之結合配位基，諸如外源凝集 素或類固醇分子。 如前所述地，本發明之共鈪腰你如通式（I)所示： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 D J==N-WCO(：CH2〕n—A —5 (1：CH2)3-c-nh)2 — X (I) 式中： D不藥物部份； n示整數1 一 1 0 ; p 7F 整數 1 一 6 ; 本紙張尺度遑用中«家#準(〇肪）甲4規格(210 x 297公*) 81. 5 . 20.000(H) -9 - 213921 A 6 Π 6 經濟部屮央榀準局貝工消赀合作社印" 五、發明説明（7 ) Y示 0 或NH2*C β ζ示0或1 ; q示約1 一 1 0 ; X示配位基；以及 Α示Michael加成加合物。 為了更淸楚了解本發明，將各別說明藥物及配位基。 然後，說明製備共軛體所用之中間髖及共軛體之合成。 藥物： 熟悉此蕤之士了解本發明需要藥物以及利用醛腙鍵結 經由Michael加成加合物及含硫醚之連接子連接的配位 基。無論是特定藥物或特定之配位基均不用以限制本發明 。本發明之連接子可和具有任何所需治療，生化活性一改 良或預防用之任何藥物一起使用，其唯一的限制在於製備 共軛體中所用之藥物必需可以形成醛腙鍵結。理想的是， 為了製備腙，藥物必需具有可供反應之羰基，諸如，反 性醛或酮部份（此文中文為'' 〔D — （C = 0)〕 〃，其 係可以形成腙（例如，一 C = N — NH —鍵結）。藥物腙 鏈結在此文中示為'' 〔D手N — NH — 〃。此外，可供反-應基團與連接子之反應宜為不破壊共軛體之最後治療活性 ，不管活性是藥物釋放在合宜作用位置上之結或者完整共 軛體本身與前述活性有關。 熟悉此藝之士了解對缺笔5 H喔蓋里之藥里H 可使5_些声中已览老.左篑勢農含有此歡基之烷—基-,由此 本紙張尺;t边用中a Η家標毕(CHS) Ή規怙（210x29/公龙) gl. 2. 20,000 一 10 一 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準扃13;工消"合作社印製 五、發明説明（8) 一衍生藥物製成之共軛饈必需保有當存在於活性位置上時 之治療活性，無論其是否因為完整共轭體。或者，衍生藥 物或者，例如，前驅藥物，必需以治療活性形態之藥物存 在活性位置上之形式釋出。 本發明之連接子可用於實際上所有種類之藥物中，例 如，抗菌劑，抗病毒剤，抗徽菌劑，抗癌藥物，抗徽漿菌 劑，等。如此構成之藥物共軛體在對應藥物有效之一般用] 途中均有效，且因為配位基中固有之轉移藥物至特別有 之合宜細胞的能力而具有較優異之效力。 此外，因為本發明之共軛體可用以改良一定生化反應 ,藥物部份並不以傳統化學治療為限。例如，藥物部份可 為具有合宜生化活性之蛋白質或多肽。前述蛋白質包括， 例如，毒素，諸如雞母珠毒蛋白，箆麻毒素A,綠膜外毒 素，或白喉棄素；蛋白質，諸如腫瘤壞死因子，α—干擾 素，/? 一干擾素，神經成長因子，白小板衍生成長因子， 組鐵纖維蛋白溶酶原活化子；或者，生化反應改良子， 如，淋巴細胞活素，間白素（interleukin) — 1 ( > I L 一 1 ")，間白素一2 ( '、I L — 2 "),間白素一 6 (〜 IL—6 〃） 粒性細胞巨噬細胞菌落刺 激因子 （ί GM — CSF"',或其他成長因子。 本發明中所用之較理藥物是為胞毒性藥物，尤其是癌 症治療中所用者。前述藥物通常包括烷化劑，抗增殖試劑 ，微管蛋白結合劑，等。理想之胞毒性試劑包括，例如， Μ環素藥物，長春花藥物，絲裂徽素，博菜徽素，胞毒性 (請先閲讀背而之注意事項#项窍本頁) 本紙張尺度边用中8國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；«：) 81. 2. 20,000 -11 - 4Χ 2 a 2¾ 66 ΛΠ 五、發明説明（9) 核苷，蝶啶類藥物，及鬼臼毒。尤為有用之族糸包括，例 如，阿徽素，卡米諾徽素（carminomycin),道諾徽素（ dannorubicin),胺基蝶昤，胺甲碟昤，甲碟昤，二氛胺 甲蟆昤，絲裂徽素C,波非若徽素，5—氟基尿嘧啶，6 一颈基嗦昤，胞嘧啶阿拉伯核糖核苷，鬼臼毒，或鬼臼毒 衍生物，諸如依托波塞得（etoposide)或依托波塞得磷酸 鹽，苯丙胺酸氮芥，長春花絵、長春新鹸，白諾西丁（1^_ e u r o s i d i n e ),文底生（v i n d e s i n e ),白諾生（L e u r o s 〜 ine)，等。如前所述地，熟悉此熱之士可對所需化合物 施以化學改良以使該化合物之反應更利於用以製備本發明 之共軛髏。 最宜用為本發明藥物之胞毒性試劑包括下式所示之化 合物： 诵式（2)之胺珥蟶脍 (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央榀準局β工消讣合作社印奴
C；-：2-N R-
COR-I omhchch2ch2cooh 式中，R〃示胺基或羥基； R 7示Η或甲基； R 3示羥基或構成羧酸鹽之一部份； 本紙51尺度边用中a Η家棕準(CNS)甲4規怙（210父297公龙） 81. 2. 20,000 -12 - 1 9. Q3 1 2 66 ΛΠ 五、發明説明（10)诵式：（3)之絲裂徽素：-
O'ri (請先IWI請背<0之注意事項洱填寫本頁) 經濟部屮央榀準局β工消伢合作社印¾. (4) 式中，Ru示羥基，胺基，Ci_C3烷基，二（C2— C3 烷基）胺基，聚亞甲基胺基， -NHC：-：-yCH2CH2S-CH- '~ I ' ch3 或
NH -NHCn2CH2CH2CH2NH-C-NH- 本紙尺度边用中國Η家標毕（CNS)T4規怙（210X297公*> 81. 2. 20,000 -13 - A 6 η 6 五、發明説明（n) 诵式（5)：>荣丙胺酸氮芥
N'CCH2CH2Cn
"U 诵式（6) $ 6 —镟基暖脍
6 (請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 7 /IV 式 通 苷 耱 伯 拉 阿 啶 嘧 朐 之 經濟部+央標準局C3：工消伢合作社印奴
白 鬼 之 vn/ 8 /IV 式 通 本紙張尺度边用中B B家«準（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 一 14 一 2139*1 Λ 6 η 6 五、發明説明（θ
OH (8) 式中，R23示H或甲基； R i4示甲基或睡嗯基； 或其磷酸鹽類； 涌式（9) :>#春花棺物ϋ藥物： (請先閲請背V?之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部屮央標準而β工消伢合作社印3i Ρ.15
式中： R 2 5示Η，C Η ：>或C Η Ο ;當R 7 7和R 〃單獨定義時， 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CNS)甲4規格（210x29/公；«：) 81. 2. 20,000 -15 2i3&Sli Λ 6 ΙΪ6 五、發明说明（1：^ 1^*示^^而1^5和1^7中之一示乙基而另一者示只或 〇^{;當1^27和1^〃與共連接之磺原子一起時，它們 形成一環氣乙烷環，在此情況下· R〃示乙基；示H, (C: — Ca院基）_CO，或經氣基取代之（ C: 一 Ca 烧基）一 C0;涌式Μ 之二思基核苷：
R 21 _^°\^εΓ：2〇Η
OH (10) 其中，R2i示以下通式之一所示之驗 0 0 >23 ^；Α» rCHP^ (請先閲誚背而之注意事項#蜞窩本頁) 經濟部屮央梂準局β工消价合作社印製
式中，R22示H、甲基、溴基、氟基、氣基或碘基； R23 示一 0H 或一 NH2; R24不Η，溴基，氛基或碘基； 或者， 81. 2. 20,000 本紙张尺卑边用中8 S家棕準（CNS)T4規怙（210x297公;«：) -16 _ 4 66 ΛΠ
五、發明说明 (14) 通式（1 1)之葱環素抗生素： 〇 /P
(請先閲請背而之注意事項#埼裒木頁) 經濟部屮央標準局β工消评合作社印3i -C Η 2 0 C 0 ( C Η «) 3 C H a 或 -CH^OCOCH ( 0 C 2 Η 5) a, R3 示一 〇CH3, — 〇Η 或一Η, R4示一 ΝΗ3，一 NHCOCFa , 4 —嗎啉基，3 —氰 基一 4 一嚙啉基，1 一哌啶基，4 一甲氣基一 1 一哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氰基甲胺，或1 一氰基— 2 —甲氧基乙胺， R5 示一 ΟΗ，_ΟΤΗΡ,或一Η;以及 一 1^示一 0Η或Η,唯若R5示一 0Η或一 ΟΤΗΡ時， R β不為_ Ο Η。 最理想之藥物是如前所述之通式（1 1)所示葸環素 抗生素。熟悉此藝之士了解此一結構式包括藥物或藥物衍 生物之化合物，其在此藝中具有不同的俗名。以下表I示 出許多Μ環素藥物及其俗名且其僳為最適供用於本發明中 本紙張尺度边用中B Η家樣毕(CNS) «f 4規怙(210x297公;Jt) 81. 2. 20,000 -17 - 213921
66 AB 五、發明説明◦<)
赋（1 1) 表I (請先閱讀背面之注意事項再；/.本頁) 經濟部屮央梂準，^β工消费合作社印製 *r·- - ·. - · -J. 3 -- 1
化飾 Ri r3 R4 Rs Rs CH〇 OCHj NHi OH H 阿麟 CHiOH OCH. NH? OH H CH^OCOCH (OC3H3) 2 OCH. NH? OH H f^sm CH. OH NH7 OH H mm CHa H NH? OH H 賊麟 CH.OH OCH3 NHi H OH mm CH.OH OCHj NH7 H H ΤΗΡ CH.OH OCH. NH2 OTHP H AD-32 CHiOCO (CH?) 3CH3 och3 NHC〇CF3 OH H a ”0&αηοο〇ΌΪη"是daunorubicin^另一^稱 b "Doxorubicin”是adriawycin^l 另一名稱 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) A 6 η 6 213^1- 五、發明説明（％ 在表I中所示之化合物當中，最理想的藥物係為阿徽 素。阿黴素（此文中亦稱之為> ADM〃）是為通式（ (請先閲誚背而之注意事項再填窍本頁) 1 1)所示之葸環素，式中，R,示一CH2〇H, R3示 -〇CH3, R4 示一NH2, R5 示一 〇H,而只6 示一 Η 。 配位甚： 經濟部屮央榀準局CX工消"合作社印^ 熟悉此藉之士了解配位基〃之範困包括與受體専一^ 性結合或反應性結合或複合的任何分子或和指定稼的細胞 結合之其他接受部份。此一細胞反應性分子（蕖物係經由 共轭體中之連接子連接其上）可為與所尋求治療或生化改 良之細胞結合，複合或反應之任何分子，其具有自由的反 應性魏基（_sh)或者可經改良以包含此一魏基。細胞 反應性分子僳供傳送治療活性藥物部份至與配位基産生反 應的特定檫的細胞。前述分子包括，但不限於，大分子量 蛋白質（通常大於10000道耳呑），諸如，抗體；較~ 小分子量之蛋白質（通常小於1 〇〇〇〇道耳呑），多肽 或肽配位基，以及非肽配位基。 可用以形成本發明共轭體之非免疫反應性蛋白質，多 肱或肽配位基包括，但不限於，鐵傳遞蛋白，表皮成長因 子（'' EGF 〃），波見辛，胃激素，胃激素一釋出肽， 血小板衍生之成長因子，IL一2,IL-6，腫瘤壞死 因子（、、TGF ")，諸如，TGF — α 及 TGF —召， h 成長因孑O' VGF 〃），胰島素及類胰島素成長因 81. 2. 20,000 本紙》尺度4^^孩8家採iMCNS) T4規《Κ210Χ297公龙)^ -19 - 0. 0 9 3 1 66 五、發明説明（17) 子I和I I。非肽之配位基可包括，例如，類固醇，磺水 化物及卵磷脂。 免疫反應性配位基包括抗原-鑑識免疫球蛋白（亦稱 之為〜抗體〃），或其抗原鑑識部份。最理想之免疫球蛋 白像為為鑑識與腫瘤結合之抗原的免疫球蛋白。如所使用 的免疫球蛋白〃可指免疫球蛋白之任何識族糸或副族 条，其諸如IgG,IgA,IgM,IgD,或IgE 。較理想的是I gG族条之免疫球蛋白。免疫球蛋白可 自任何種類。但宜為源自人類，鼠類或兔子。此外，免疫 球蛋白可為多株或單株宜為單株的。 經濟部屮央榀準而C2：工消"合作社印製 如上所述的，熟悉此藉之士將了解本發明亦涵括抗原 鑑識免疫球蛋白部份之用途。前述.免疫球蛋白部份可包括 ，例如，Fab', F (abl 2, Fu 或 Fab 部份 ，或其他抗原鑑識免疫球蛋白部份。此一免疫球蛋白部份 可由，例如，蛋白酶分解（例如，胃蛋白酶）或木瓜蛋白 酶分解，還原性烷化作用，或重組技術製成。製備前述 疫球蛋白部份之材料及方法係為熟悉此藉之士所熟知的。 通常，見於 Parham» J ♦ I mmuno logy. 131. 2895 (1983) ；Lamoyi e_t_ a 1 > # J· I mmuno logical Methods > 56» 235 (1983); Parham，id·，53，133(1982);及 Matthew e t al…id·, 50, 239 (1982)〇 ， 免疫球蛋白可為a嵌合型抗體〃，該用語俗為此藉中 認可的。而且，免疫球蛋白可為''雙官能性"或> 雜交〃 抗體，亦即，抗體可具有對一抗原性位置具專一性之一臂 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁) 本《张尺度边用中a S家榀毕（CNS)TM規怙（210X297公址） -20 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準工消"合作社印51 五、發明説明（W (arm)(諸如腫瘤結合抗原）且同時具有鑑識不同標 的（例如，半抗原）之另一臂，其係為或其係结合使帶有 抗原之腫瘤細胞致死的因子。或者，雙官能性抗體可為其 中每一臂對待治療或生化改良之細胞的腫瘤結合抗原之不 同抗原決定基具有專一性者。在任何情況下，雜交抗饈具 有雙重專一性，宜為具有對所選擇半抗原具專一性之一或 多個結合位置或對標的抗原（例如結合腫瘤之抗原，慼染 性生物，或其他疾病）具專一性之一或多個結合位置。〜 生化雙官能基抗髏載於，例如，歐洲專利公告， EPAO 1 052360，熟悉此薛之士參考此公告。前 述雜交或雙官能基抗髏，如所指出的，可由細胞融合技術 ，或者，化學地，尤其是使用交聯劑或二硫化物橋一形成 試劑衍生物而來且可包含整锢抗體和/或其一部份。裂得 前述雜交抗髅之方法載於，例如，PCT申請案W083 /03679/1 983年10月27日公告）以及公告 歐洲申請案EPA0217577 (1987年4月8Γ" 公告）中，前述二案均併為此文之參考資料。最理想的雙 官能基抗體僳為由'' polydoma 〃或quadroma 〃生化方式 製得者或者使用交聯劑（諸如雙一（馬來醛亞胺基）一甲 醚BMME 〃）或類似此藝中熟知之其他交聯劑合成 製得者。 此外，免疫球蛋白亦可為單鏈抗體SCA ")。 這些可包含鏈Fv部份scFv "),其中，不同之 輕Vi〃）和不同的重V«〃）區段係由肽橋或二 本紙張尺度边用中a a家规β(210χ297公*) ~ 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項#祺窍木頁) -21 - 213921 經洧部屮央標準^:工消汴合作社印3i 五、發明説明（θ 硫化物鍵結連接。而且，免疫球蛋白可包含單一vtf區段 (dAbs),其具有抗原一結合活性。見於，例如，G. Winter and C· Milstein，Nature，349, 295(1991) ； R . G1ock shuber et a 1» » Biochemistry 29，1362(1990);及 E· S· Ward et a 1> · Nature 341，544 1989)〇 最適供本發明的是嵌合型單株抗體，宜為且有對腫瘤 结合抗原具專一性者。如本文中所用昀，a嵌合型抗體〃： 僳指含有來自一來源或一物種之不同區域（例如，结合 域）以及至少一部份源自不同來源或物種之固定區域的a 嵌合型抗體含有老鼠不同區域及人類固定區域之嵌合 型抗體最宜用於本發明之某些用途中，尤其是人醱治療， 因為前述抗體易於製得且産生免疫性小於純的老鼠單株抗 體。前述老鼠/人類嵌合型抗體僳為含有编碼老鼠免疫球 蛋白可變化區域之DNA。部份以及编碼人類免疫球蛋白 固定區域之DNA部份以及编碼人類免疫球·蛋白固定區域 之DNA部份的經表現免疫球蛋白基因的産物。其他形隻~ 之本發明所涵括嵌合型抗體僳為經改良或已從其原始抗饈 改變之族条或副族条抗體。此一> 嵌合型"抗體亦被稱為 > class-switched抗體〃。製造嵌合型抗體之方法涉及 現在此藝中習知之傳統重組DNA及基因轉染技術。見於 ,例如 Morrison, S.L, et_ a 1 . , Proo. Nat * 1 Acad · S~ cj_. , 81， 6851 ( 1984) 〇 ''嵌合型抗體〃 一詞所涵括的是a人性化抗體（humanized antibody) 〃 的觀念 ，亦即 ，其中骨架或 ''互補 (請先閲請背而之注念事項再项寫木頁} 本紙尺度边用中8 81家標1MCNS) T4規怙（210X297公; 81. 2. 20,000 -22 - 2139^1 Λ 6 It 6 經濟部屮央桴準而κχ工消"合作社印31 五、發明説明（2Ρ 決定區（"CDR 〃）已經改良以包括不同專一性免疫球 蛋白（和免疫球蛋白母體比較之下）之CDR。在較理想 豔糸中，老鼠CDR僳被接枝至人類抗饈之骨架區以製備 *人性化抗體見於，例如，L. Riechmann e t a 1 .. Nature 332» 323 (1988)； M. S· Neuberger et a 1 _ , N~ %Anre 314, 268 (1985)。最為理想之CDR — S等於具 有鑑識以上所示嵌合型及雙官能基抗鼸之抗原的順序者。！ 謓者請參考EPA 0 2 3 9 400 (1987年，〜 9月3 0日公告）之教示内容（併為此文之參考資料）， 其係掲示CDR改良之抗睡。 熟悉此藉之士將了解可製得一種雙官能基一嵌合型抗 體，其具有嵌合型或人性化抗體之免疫性較低，以及以上 所述雙官能基抗體之可撓性，尤其是供治療之用的倕點。 此一雙官能基-嵌合型抗髏可以藉由，例如，使用交聯劑 之化學合成和/或以上所述種類之重組方法製成。無論如 何，本發明必需不限於任何製造抗體的特定方法，不管 為雙官能基，嵌合型，雙官能基一嵌合型，人性化的，或 抗原一鑑識部份或其衍生物。 此外，本發明範圍涵括與活性蛋白質融合之免疫球蛋 白（如上定義）或免疫球蛋白部份，例如，Nenberser, . PCT 申請案，W086/01533, 1 986年3月1 3日公告中掲示之酶。此一産物之揭示 内容併為此文之參考資料。 如上述及的，雙官能基的"，、、融合的"，、、嵌合 本紙尺度逍用中國Η家楳準（CNS)>H«m(2丨0χ2!)7公;!ί) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意亊項#项寫本頁) -23 - Λ 6 Β6 五、發明説明（平 型的〃（包括人性化的），以及''雙官能基一嵌合型的 "(包括人性化的）抗髏结構亦包括含有抗原鑑識部份之 結構於其値別構造中。如熟悉此藝之士所將了解的，前述 部份可由完整之雙官能基，嵌合型，人性化的或嵌合型一 雙官能基抗體之傳統酶裂解而製得。但若完整抗體因所涉 及之結構性質而對前述裂解敏感時，所示结構可使用免疫 球蛋白部份作為起始物而製成；或者，若使用重組技術，i 則DNA序列本身可經裁剪以编碼所要之a部份〃，其i 表現時可利用化學或生化方式在體内或髏外結合以製得最 後所要之完整免疫球蛋白'' 部份〃。因此，在本文中使用 ''部份〃 一詞。 經濟部屮央標準/ίοΑ工消作合作社印¾ 此外，如上所述地，本發明中所用之免疫球蛋白（抗 體），或其一部份本質上可為多株或單株的。但以單株抗 體為佳。現在，前述多株或單株抗體之製備僳為熟習此蕤 之士所熟知的，當然，其完全可以製迪本發明中所用之有 用免疫球蛋白。見於，例如，G. Kohler and C. Milste· in, Nature 256, 495 (1975 )。此外，雜種瘤和/或由前 述雜種瘤製成且可用以實施本發明之單株抗體傜可由公開 來源取得，其諸如 American Type Culture Collection (·· ATCC") 12301 Parklawn Drive，Rokville，Marylan-d 20852，或可由市面上買到，例如，買自Boehringer-Ma nnhe i m Biochemicals， P. 0· Box 50816， Ind i anapo-1 i s » Indiana 46250〇 最適供本發明使用之理想單株抗體僳為鑑識腫瘤結合 81. 2. 20,000 (請先閲1.?背而之注意事項朴祺2?本頁) 本紙張尺度边用中國國家iiiMCNS) ΤΊ規格（2丨0X297公没） -24 - a a 21 66 An 五、發明説明（2? 抗原者。但是，前述單株抗體並不以此為限而可包括，例 如，以下各者： 抗原鑑識位置 肺腫瘤 KS1/4 衮者鳙物 N · Μ · Vark i » et a 1 ·， Cancer Res· 44:681, 1984 534，F8; F· Cuttitta，e t a 1…i- 604A9 n♦ G· L· Wright (ed)Mo_ noclonal Antibodies an一 ^ Cancer» Marce1 Dekker， Inc·， NY p· 161, 1984. 肺鱗片上皮癌 Gl，LuCa2， Kyoizumi e t a 1 · , Cance LuCa3, LuCa4 r Res·， 45:3274 1985 (請先閱-ift背而之注意事項#艰·寫本頁) 經濟部屮央從準而R工消费合作社印5i 小細胞肺癌 大腸癌 TBS-2 11.285.14 14.95.55 本紙張尺度边用中a H家糅毕(CNS>T4規格（210><297公龙）
Okabe et a 1 ·， Cancer R" es . , 45:3274 1985 G· Rowland，et a 1 * , Ca neer Immunol > Immunoth-er. , 19:1. 1985 81. 2. 20,000 -25 - 'Λ — 五、發明説明（弓3 NS-3a-22 . NS~10 Z. Step 1 ewsk i , et_ a 1 . NS-19-9.NS-33a Cancer Res·» 41:2723.
NS-52a,17-1A 1981 . 上皮胚細胞 性癌
MoAb 25或 ZCE025
Aco11 a > R·S· et a 1 · » Proc. Natl· Acad· Sc i♦ ,(USA). 77:563, 1980. (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 黑色素細胞癌 9.2.27
T·F. Bumol and R· A
Reisfeld，Pr oo» Natl. P97 96.5 經濟部屮央橾準.^13:工消讣合作社印製 抗原T65 鐵蛋白 T101 抗鐵蛋白 本紙张尺度逍用中ΒΗ家猱毕(CNS>1M規格（210x297公:«:>
Acad♦ Sci.· (USA)， 79: 1245, 1982 K · E · Hellstrom，e t a 1 . » Monoclonal Ant i b-odies and Cancer， 1oc c i t · p · 31 · Boehr inger-Mannheim * P . 0 . Box 50816 * Indianapolis, In 46250
Boehringer-Mannheim Ρ·0· Box 50816, 81. 2. 20,000 -26 - ,1 c1··1 Q 3 1 2 66 ΛΒ 五、發明説明（¥ R24 神經胚細胞瘤 P1 153/3 MIN 1
Indianapolis，I η 46250 W· G· Dippold，et a 1 ·， Proc * Natl· Acad· Sci· (USA), 77:6114, 1980 R . H * Kennet and F· G i-lbert. Science· 203: ^ 1120， 1979. J . T. Kemshead in Mono clonal Antibodies and
Cancer， 1gc· c i t p.49. (請先M15背而之注意事項#褀寫本頁)
UJ13A
Goldman et a 1. · Pedi a tries， 105:252, 1984. 經濟部屮央找準^0:工消¢:合作社印3i 神經膠質瘤 BF7#GE2»CG12 N· de Tribolet* et al ,i n Monoclonal Antibodies and Cancer * loc c i t· p· 81 神經節糖苷 L6 • Hel lstrom et a 1 · 本紙張尺度边用中a H家樣準(CNS) TM規格（210x297公；tt) 81. 2. 20,000 一 27 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而β工消合作社印3i 五、發明説明（手 Proc. Natl Acad * Sc i * (U.S·A) 83:7059 (1986) ；U . A . Pat. Nos. 4 » 906 t 562， issued March 6， 1990 and 4,935,495, issued June 19»1990 嵌合型 L6 U.S. Ser. No.07/923, ^ 244， filed Oct.27,1986 ，equivalent to PCT Patent Publication， W0 88/03145, publishe-d May 5, 1988. 路易士 Y BR64 U.S· Ser Nos .07/289· 635 » filed December ,1988，and U.S.Se r. No.07/443,696, filed Nov. 29，1989，equ i valent to European Pa t e~ nt Publication. EP A 0 375 562， published June 27 »1990. (請先閲背而之注意事項#艰筠本頁) 本紙張尺度边用中H困家標準（CNS) 規tM210x29_/公*) 81. 2. 20,000 -28 - 9 3 1 2 Λ 6 It 6 Λ 五、發明説明（手 岩藻糖化 BR96，嵌合型 路易士 Υ BR96 乳癌 Β6.2, Β72.3 骨原性肉瘤 791Τ/48, 791Τ/36 經濟部屮央標準而13:工消伢合作社印31 白血.病 CALL 2 抗-碘型 U.S. Ser. Nos .07/374, 947» filed June 30， 1989, and U.S. Ser· No.07/544,246, filed June 26 t1990 > equivalent to PCT Patent Publication， WO 91/00295» publi she^ d January 10， 1991· D· Colcher，et a 1· » in Monoclonal Ant i bod" ies and Cancer t loc· c i t » p · 121 . M.J. Embleton, ibid,， P.181 C· T . Teng f e t a 1·， Lancet， 1:01， 1982 R . A . Miller» e t a 1 .， N · Eng « J· Med > 306:517, 1982 (請先閲筇背而之注意事^#艰寫本頁) t紙張尺度边用中国困家樣iMCNS)T4規怙（210X297公;it) 81. 2. 20,000 -29 - 2l39r^i Λ 6 It 6 五、發明説明（ 卵II癌 0C 125 R. c. Ba s t，et a 1 ·， J . Cl in· Invest • 9 68 ：1331 . 1981. 攝護腺癌 D83-21,Ρ6·2, J . J · Sta r1i ng， e t a 1 · Turp-27 9 in Monoclonal Ant i b- od i es and Cance r » 1 oc cit.， p·253 (請先閲·1·*?背而之注意事項朴蜞寫本頁) 經濟部屮央楛準^κχ工消"合作社印3i 腎細胞癌 A6H，D5D P. H. Lanee, et al .,
Surgery» 98 -143 » 1985 * 在最理想體条中，含配位基之共軛體僳源自嵌合型抗 體 BR96，、' Ch i BR96 ",其掲示於 U. S. Ser .No· 07/544246 (1990年6月26日申請）而該案等於 PCT公告申請案，W091/00295，1991 年 1月10日公告。Ch i BR96是一種適應性老鼠/人 類嵌合型抗體且如所示地可和岩藻化（fucosylated) Lewis Y抗原反應，前述抗原#由人類癌細胞（諸如源自 胸部，肺部，結腸，及卵巢癌者）表現。表現嵌合型 BR96且定名為Ch i BR96之雜種瘤在1 99 ◦年 5 月 2 3 日寄存於 A Merican Type Cuture Collection (、、ATCC 〃）， 12301， Parklawn Drive， Rockville， Ma_ 本紙張尺度边用中國B家標毕（CNS)TM規怙（2丨0x297公*) 81. 2. 20,000 -30 - Λ 6 It 6 經濟部屮央標準而β工消"合作社印虹 五、發明説明（2户 ry 1 and 20852，以 Budape s t Trea t y 為名。此一雜種箱 之樣品係可在accession number ATCC HB 10460下取得 。Ch i BR96部份地像衍生自其母體來源，BR96 。表現BR96之雜種瘤像於1989年2月21曰以 Buda pe s t Tr ea t y 寄存於 A T C C ,且可在 accession number HB 10036下取得。所要之雜種瘤傜經培養而所得 抗體再由用現在此S +熟知之標準技術.從細胞培養液上淸. 層分離出。見於，例如，"Monoclonal Hybridoma od i e s ： Techniques and Applications". Hurell (ed.) (CRC Press, 1982)。 在另一高度理想體条中，免疫共軛髖僳衍生自 BR64老鼠單株抗體，其係掲示於U. S· Ser. N〇S.07 /289635 (1988 年 12 月 22 日申請），以及 07/443696 ( 1989年11月29日申請），其等於歐洲公告申請案，EP A0375562 (1990年6月27日公告）。如上 所示地，此一抗體亦為適應性的且和Lewis Y抗原反應>-,前述抗原係由源自人類結腸，胸部，卵巢及肺之癌細胞 。表現抗體BR64之雜種瘤僳命名為BR64而在 1 9 8 8年1 1月3日以Budapest Treaty為名寄存於 AT CC 並可由 accession number HB 9895取得。培養 述雜種瘤使用此蓊中熟知之標準技術（諸如以上提及者） 分離出所要抗體。 在第3個高度理想體糸中，本發明之免疫共轭體像衍 生自L6老鼠單株抗體，其掲示於U. S.專利 本紙张尺度边用中a困家標孕（CNS)TM規格（210父297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項孙碭寫本頁) -31 -
r Q 66 Λπ 經濟部屮央榀準而只工消合作社印^ 五、發明説明（ 4906562 (1990年3月6日發證），及 4935495 (1990年6月19日發證）。L6是 一種非適應性抗鼸而可對抗由源自人類小細胞肺瘙，乳癌 ，結腸癌或卵巢癌之人類癌細胞所表現的神經節苷脂抗原 。表現L6且稱為L6之雜種瘤係於1984年12月6 日以Budapest Treaty為名寄存於AT CC且可在accession number HB 8677 下取得 。 培養前述雜種瘤且使用 以上提及之標準技術分離。嵌合型L 6抗體，若必要時，〜 掲示於 U.S.Serial No. 07/923244，其等於 PC T 公告 申請案，W088/03145,1988年5月5日公 告。 因此，所使用之v免疫球蛋白〃或'"抗體〃涵括如上 所述之所有免疫球蛋白/抗體形態或構造。中間睹及共舨賻'本發明提供通式（I I a)所示之含Michael加成^ 受體及醯腙的藥物作為中間髏。 [D—^NHC0〔CH2)n-S . (Ha) 式中：D示藥物部份，η示整數1 一 1〇而R示Michael加成 受體，其均如前定義。通式（I I a)涵括且可用以製備本發明共軛體之最 (請先閲讀背而之注意事項#褀窍木頁) 本紙張尺度边用中Η Η家你毕（CNS) Ή规怙（210x297公;it) 81. 2. 20,000 ^ΙΊ 32 - 213921 Μ ^NHCorc^rr9' 五、發明说明（子 # A 理想中間體僳為通式（I I b)所定義者： 〇 〇r>
經濟部屮央標準局β工消价合作社印5i 式中， （lib) η示整數1一10; Rj示-CHa, - CH2〇H, -CH2〇C〇 (CH2) 3〇 H 3 或 -CH2OCOCH (0C2Hs) 2; 尺3示一〇CH3, —OH 或一 H; 示一 NH2, — NHCOCFa, 4 —嗎啉基， 3—氰基一4一嗎啉基，1一哌啶基，4一甲氣基一 1 一哌啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氣基甲胺，或1 / 氰基一2—甲«基乙胺， 1^示一〇}1, - 0ΤΗΡ,或Η ; Re示一 0Η或Η,唯其先決條件是當R5示一 0Η或 一 0ΤΗΡ 時，不為一 〇H;以及 R 示 Michael 加成受體部份。 本發明中使用之最理想中間體傣由通式（〗I c)定 義： (請先閲锗背而之注意事項再墦寫本頁) 本紙张尺度边用中Η B家榀準（CNS) TM規怙（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 -33 - 9 3 1 2 i Λ 6 It 6 五、發明説明（今1 0
0
(請先閲讀背而之注意事項办项寫本頁) 經濟部中央榀準而ex工消作合作社印3i R R ^和R 5悉如通式（I I b )中 所定義。 亦用為本發明中之中間體的是含有自由反應性颈基之 檫的配位基。魏基可包含在天生榡的配位基或者可以直接 由源自配位基或衍生形態配位基。在本發明共軛饈之較理 想製法中，配位基或經改良配位基上之巯基直接與通式（ I I a)所示中間體之Michael加成受體反應而形成最 後共軛體。使用此一方法通常介於約1至10個之藥物：Τ' 子可被連接至每一配位基。因此，在通式（I)中，q可 為約1 — 1 0。 當形成共軛體時，Michael加成受體部份受成如本文 中所用的'"Michael加成加合物〃。因此，舉例而言，如 熟悉此藝之士所將了解的，若通式（I I a)或（I I b )化合物中之Michael加成受體部份係為馬來醛亞胺基 部份，則通式（I )所示最後共軛髏之對應a Michael加 成加合物〃部份將為琥珀醯亞胺基部份。因此，〜Micha- 本紙张尺度边用中B B家樣孕（CNS) TM規怙（2丨0X297公龙) 81. 2. 20,000 -34 - A 6 It 6 五、發明説明（平 el加成加合物〃傈指具有如以下更詳細定義之産生Michael 加成 反應的 Michael 加成受 體之部份。 因此，在本發明之進一步體糸中僳提供如上定義之通 式（I)化合物的製法，其包括令通式（I I a)化合物 (如上定義）與含有或經改良或衍化以包含一反應性颈基 之配位基反應，以及，若必要時，分離産物。此像為製備 通式（I)化合物的理想方法。或者，通式（I)化合物· 可由直接令藥物，或經改良藥物與業經共價連接至配位 ,經改良配位基，或衍化配位基上之醛肼連接子部份反應 而得。尤其是提供通式（I)化合物之製法：
D -NHC〇CCH2〕n —A —S (〔Ch2〕p-IJ-NH)z - - X (I) (請先閲請背而之注意事哨再蜞窍本頁) 經濟部屮央標準，^13:工消伢合作社印5i 其包括： (a)令通式（I la)化合物 [D 如、!- N'HCOC C'r:2〕n- R (Ha) 與通式（I I I )化合物反應： 各紙張尺度边用中a H家楳毕(CNS)T4规格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 35 - 9Λ39 經濟部屮央榀準劝A工消设合作社印¾. 五、發明説明（今3 (III), Jq 或者； (b)令以下通式所示化合物： (O-(C-O)] 與下式化合物反應：
Η；;；·!·ΜΗ·€0(0Ης)„·Α- S 式中，D, η, p, Y, z, q，X，R和A悉如本文 義，以及，若必要時，分離産物。 熟悉此蓊之士了解在本發明化合物之合成中，吾人可 能必需保護起始物及中間體上之不同反應性官能基而在分-子之另一部份上進行所要反應。在所要反應完全之後，或 在任何合宜時間，前述保護基通常藉由，例如，水解或氫 解方式移除。前述保護及去保護步驟在有抗化學中是傳統 的步驟。熟悉此装之士參考Protective Groups in Organic Chemistry. McOmie, ed .， Plenum Press » N·Y· » N. 本紙»尺度边用中曲ffl家《iMCNS) 規格（2丨0x297公;«：) 81. 2. 20,000 (請先背而之注意事項#填寫本頁) -36 - 21 C Λ 66 ΛΗ 經濟部屮央標準局EX工消$：合作社印5i 五、發明説明（y Y. (1973); and. Protective Groups in Organic Synthesis» Greene. ed. . John Wiley & Sons » New york. New York, (1981),其僳教示可用於本發明化合物之製備 中的保護基。 僅供例示之用，有用的胺基保護基可包括，例如， Ci— 烷醛基，諸如甲醛，乙醛，二氣乙醛，丙醛， 己醯，3, 3 —二乙基己醛，7 —氯基丁醯，等；C2— * Cu烷«羰基及C5—Cu芳氧羰基，諸如第三丁氣羰基， ，苯甲氣羰基，烯丙«羰基，4-硝基苯甲氣羰基及肉桂 醛氣羰基；鹵基一（Ci-Cu) —烷氣羰基，諸如2, 2, 2 —三氛基乙氣羰基；以及C: 一 芳烷基及烯基 ，諸如苯甲基，苯乙基，烯丙基，三苯甲基，等。其他一 般使用之胺基保護基傜為烯胺形態保護基，其係以/3 —酮 基一酯（諸如乙醛基乙酸甲酯或乙酯）製成。 有用之羧基保護基可包括，例如，Ci一烷基， 諸如，甲基，第三丁基，癸基；鹵基一 C:—Cu烷基，^ 諸如2，2, 2 —三氛基乙基，及2 —碘基乙基；— . Cu芳烷基，諸如苯甲基，4一甲氧基苯甲基，4一硝基 苯甲基，三苯甲基，二苯甲基；C』一Ci〇烷醛氣基甲基-，諸如乙醯氣基甲基，丙醛氣基甲基等；以及諸如苯醛基 ，4 一鹵基苯醛基，烯丙基，二甲基烯丙基，三（Ci — C 3烷基）甲矽烷基，諸如三甲基甲矽烷基，乃一對一甲 苯磺醯乙基，/3 —對一硝苯基一硫乙基，2，4，6 —三 甲基苯甲基，々一甲硫基乙基，酞醛亞胺基甲基，2, 4 (請先閲讀背而之注意事項再褀寫本頁) 本紙張尺度边用中a B家楳毕(CNS)>H規怙（2】0χ297公龙) 81. 2. 20,000 -37 - 五、發明説明（¥ —二硝基苯基次磺基，2—硝基二苯甲基及相開基園。 同樣地，有用之羥基保護基可包括，例如，甲睡基， 氡乙醯基，苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，4 一硝基苯甲 基，三甲基甲矽烷基，苯醛基，第三丁基，甲氧基甲基， 四氫吡喃基，等。 通常，通式（Ila), (lib)或（lie)所 示之含Michael加成受《之腙藥物衍生物中間醸可依所· 用Michael加成受髖部份而定地由藥物（或衍生藥物）1 和含有Michael加成受體之肼，依方法A中所述之一般 方式反應製得： 方法λ |c-CC=〇d] - H2N-N：-：CCCCH,)n-R -^[d^N-NHCCCCH，!,^ J c丨丨o 如下所示地，方法A係為當Michael加成受體是馬來醛~ 亞胺基部份時的理想方法。 · 經濟部屮央揺準局β工消作合作社印51 或者，通式（I I a)化合物可由藥物與肼反應而形 成一中間髖腙藥物衍生物，隨之，令此一化合物與含有 -Michael加成受體之部份，依方法B中所述之一般方法反 應而製得。
方法R 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項#祺寫本頁) 本紙張尺度边用中Β Η家樣準（CNS) Τ4規枋（2丨0X297公龙） -38 - Λ 6 It 6 五、發明説明（节
C丨丨Ο [D-C〇G〕] + Η2Ν·-ΝΗΓΌ〔 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 在方法Α和方法Β中，D, η和R悉如前定義。在方 法B中，L示可進行^核取代之離去基，諸如，鹵原子，： 甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，而C代表産生Michael加成^ 受體之基團，R為優良親核試劑。C所示之最有用基圃可 包括，例如，鹺金屬離子，諸如，Na、K'或L i* 如熟悉此藝之士所將了解地，> Michael加成受賭〃 是可以和親核性試劑反應以進行Michael加成反應之親 核性加成反應的部份。如所指出的，在親核性加成之後， Michael加成受體部份被稱為* Michael加成加合物"。 經濟部屮央楛準而只工消^合作社印虹
Michael加成受體（通常用於方法A中）可包括，P 如，α, /3 —乙稀酸或α, /3 —硫代酸，諸如，含有 -C = C- COOH, - C = C - C (0) S Η , 一 C = C- C (S) SH 或—C = C-C (S) 〇Η 部份， 之硫代酸；α, /3 —乙烯酯或硫代酯，其中，烷基部份非 為甲基或乙基，例如，含有一C=C-C00R, -C = C - C ( S ) OR, - C = C - C ( S ) SR,或 一 C = C_C (0) — SR部份，其中，R示非為甲基或 乙基之酯形成基團；α, /3 —乙烯醯胺，醛亞胺，硫代醛 81. 2. 20,000 本紙张尺度边用中8國家榀準（CNS) 規格（210x297公；¢) -39 - ?· α 66 ΛΗ ,ν·-» 五、發明説明（弓7 胺與硫代醛亞胺（琛狀或非環狀），例如，含有諸如 -C = C- CONRs, - C = C- CONHCO-, -C = C- CSNH2, - C = C- CSNHCO-,或 一 C = C — CSNHCS -之部份，不管是環狀或非環狀 的且其中一CONR2或一 CSNRHf表一级，二级或三 级醛胺或硫代醛胺部份；卢，ct 一乙醛酸或硫代酸，例如 ，含有諸如一C^C —C = C — C (S) -C = C - C (0) 例如，含有諸如一c -c = c - C ( S ) -C = C - C ( 0 ) 例如，含有諸如一c-c = c - c ( s.) -c = c - c (0) 之酯形成基園）部份 諸如一 C = C — Cb -C Ο Ο Η , OH, - C^C-C ( S ) SH, 一 SH部份之者；Of, —乙烯酯， —C — C Ο 0 R > OR, — CSC - C (S) SR,或 一SH部份之者；a,乙烯酯， =C - C Ο 0 R , OR, — CSC-C (S) SR，或 一SR,其中，R示非為甲基或乙基 之者；a, /3 —乙烯腈，例如，含Ά Ν部份之者；Michael加成反應性 (請先KJift背而之注意事項#碭寫本頁) 經濟部+央標準局κχ工消作合作社印5i 環丙烷衍生物，例如，1一氣基一1一乙氧羰基環丙烷 ;乙烯基二甲基一鏠溴化物，例如，含有 + -C = C — S (Me) 2Βγ-部份者；C(，卢一乙烯碩， 例如，含有0 本紙张尺度边用中《明家樣準(CNS) TM規怙(210x297公 81. 2. 20,000 -40 _ 2139^^ 經濟部屮央標準^A工消费合作社印3i 五、發明説明（¥ II 一 C = C — S = 0部份之者；0C, /3 —乙烯基硝基化合物 I C Η 3 ，例如，含有一C = C — N〇2部份之者；α, /9 —乙烯 0 11 .-基鏵化合物，例如，含有_C=C一P—R基園者；含f I R 諸如C = C — C= N基圃之化合物，例如，在芳族雜環（ 諸如2 —或4 一乙烯基吡啶）中將發現的；或含有α , /3 一不飽和銃離子之化合物，諸如。 方法B中所用之Michael加成受體可包括ct, /3 稀醛，例如，含有~C = C-CH ◦部份之化合物； α,卢一乙烯基酮，例如，含有 〇 _II —C=C-C一部份之化合物；α，々一乙烯基酯或硫代 一酯，諸如，含有~C = C — COOR, -C = C - C ( S ) 0 R , - c = C - C ( S ) SR,或 -C=C-C (Ο) —SR部份之化合物，其中，R示甲 (請先閱請背而之注意事項补项寫木頁) 本紙张尺度边用中a B家樣平(CMS)例規怙（2丨以297公犮> 81. 2. 20,000 -41 -
2139S 1 經濟部+央標準^工消合作社印5i 五、發明説明（手 基或乙基之酯形 ◦II 成部份，例如，一 C = C — C 一 OR; C(, /3 —乙烯醛或 酮，例如，含有一Csc—CHO或一CeC—CO—部 份之化合物；ct, /3 —乙烯基酯或硫化一酯。〔其具有甲 基或乙基作為其烷基部份），例如，含有一 C^C 一 C0 或，- Csc-C (S) OR, - C 曰 C_C (O) SR: 或一 CsC — CSSr (其中，R示甲基或乙基之酯形；~ 部份）之化合物。 熟悉此蕤之士可能熟悉本發明中所用之其他Michae-1加成受饈。有關Michael加成反應之一般討論請讀者參 考：E. D· Bergman，D· Ginsberg，and R. Pappo * Org · React· 10，179-555 (1959) ； and D· A· Oare and C· H. Heathcock, Topics in Stereochemistry，Vol· 20 * eds.， E· L- Eliel and S- H. Wilen， John Wiley and Sons, Inc· (1991)，及其中引證之參考資料。 〜 製備通式（Ila), (lib),或（lie)中. 間體所用之正確反應條件將依反應中所用之藥物與Michael 加成受體之性質而定。本發 明之最理想中 間體足以上· 通式（I I c)所示者，其中，藥物部份是Μ環素藥物而 Michael加成受體是馬來醛亞胺基。如前所指出的，對此 一反應而言偽使用以上所述之方法A。在與配位基之（經 硫化，經改良，等）之反應下，中間體之馬來醛亞胺基 Michael加成受體變成最後共軛體中之琥珀醯亞胺基（★ 本紙張尺度边用中國Β家榀iMCNS) ΤΜ执格（2丨0X297公：tt) 81. 2. 20,000 -42 - 2139^1 A fi Π 6 經试部屮央標準^只工消作合作社印^ 五、發明説明（f Michael加成加合物）。〃 含皲基之配位基傈天然存在（亦即，配位基未經改良 )或者，可由，例如，（a)使用硫化劑（諸如SMCC 或N —琉珀醛胺基一 3 — （2 —吡啶基二硫化代）丙酸酯 Γ' S P D P 〃）硫化配位基之後，再還原産物；（b ) 使用亞胺基睡茂烷（a IMT 〃）與天然配位基硫化反應 ;(c)加入含有魏基之胺基酸殘基（例如，半胱胺酸殘1 基）至配位基（若此配位基，例如，蛋白質肽或多肽，：^ 具有反應性及可使用之镟基時）；或者，（d)使用可供 此一目的用之還原劑（例如，二硫代蘇醇Γ' DTT ") 邇原天然分子中之二硫化物鍵結而製得。方法（d)是製 備本發明共軛體中所用抗饈分子内之镟基的最佳方法。 若使用諸如S P D P或亞胺基噻茂烷之硫化劑製備本 發明之共軛體，則熟悉此藝之士了解短的a間隔間"殘基. 將被插入通式（I)所示共軛體中之Michael加成受體 部份與配位基之間。在此一情況下，通式（I )化合物 之Z將為1。在直接使用配位基上之解離魏基的情況下， 例如，使用經DTT還原之配位基（尤其是使用，例如， DTT製得之a鬆弛"抗體），或其中反應性殘基（例如 ，半胱胺酸）被插入分子之配位基部份内之情況下，則通 式（I)中之Z將為0而在結合配位基與分子之Michae-1加成部份之間存在有一個直接硫醚鍵結。 為了形成共軛體，經硫化配位基，或具有自由反應性 魏基之配位基與通式（I I a)之含Mi chae 1加成受體的 本紙张尺度边用中8 8家详毕（〇<5)114規枋（210父297公；!1:) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) -43 - 2139ΕΪ Λ fi Η 6 經濟部屮央榀準：工消许合作社印31 五、發明説明（V 腙反應。通常，反應條件必需就配位基之安定性，藥物及 所欲連接至配位基上之藥物部份數目作選擇。例如，熟悉 此蓊之士了解連接至配位基上之藥物分子平均數目可藉由 (1)調整相對於共軛體之配位基部份上的反應性镟基數 目之通式（II a)所示藥物一腙中間饈數置；或者，（ 2) (a)調整配位基上之反應性颞基數目，例如，藉由 部份地還原配位基（在蛋白質，肽或多肽之情況下），（， b)藉由插入有限數目，例如，半胱胺酸殘基至蛋白質，1 肽或多肽内，或者；（c)使用小於最大數量硫化劑（例 如，SPDP或亞胺基睡茂烷）限制硫化程度而改變。縱 使一 S Η滴定度可改變，但自由皲基（尤其是對鬆弛抗醸 而言）之理想值係為使用特定試劑所可獲致之最大值。 一SH滴定度之變化程度在鬆弛抗體方法中是可輕易控制 的。例如，圔14示出一 SH滴定度對抗體BR64及嵌 合型BR64在371C下，1. 5小時反應内依DTT對 配位基之莫耳值而定的作用。熟悉此藝之士將了解不同種~ 類或副種類之免疫球蛋白可具有不同數目之二硫化物橋， 其易受使用，諸如DTT試劑之還原所影繼。因此，決定 抗體或其部份之所霈共軛數量的進一步考慮因素是可用以 還原成自由（I)之理想共軛體將具有（由給定反應之平 均值而得）約1一10藥物分子/配位基分子。藥物對配 位基莫耳比值（、、MR ")之最理想平均值傜為約4 — 8 0 在共軛體之反應完全之後，共轭體可使用一般已知之 (請先閲誚背而之注念事項孙構寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家毕(CNS)TM規«(210X297公龙） 81. 2. 20,000 -44 - 2139 Λ Η 6 經濟部屮央栉準而CX工消"合作社印51 五、發明説明（ 滲析，層析和/或過濾方法分離及純化。含有共軛饈之最 後溶液通常可經低壓凍乾而得乾燥且安定形態之可安全貯 存及船蓮的共軛體。低壓凍乾産物最後可與無菌水或另一 適當稀釋劑重組以供投服之用。或者，最後産物可經冷凍 (例如，在液態氮氣下），於投服前再予以融解及達於周 溫。 在第一理想髖条中，通式（I I a)之葸琛基腙係由 Μ琛素與馬來醛亞胺基一（Ci—C』。）一烷基肼，或其^ 鹽類之反應製成。此一反應列於前述方法A中。反應通常 分二步驟進行。首先製得馬來醛亞胺基一（C2 — Ci〇) 一烷基肼，或其鹽類。在藉由，例如，層析和/或結晶純 化之後，肼之解離鹼或其鹽和合宜之Μ環素或Μ環素鹽類 反應。濃縮反應溶液之後，收集通式（I I a)所示之含 有馬來醛亞胺基之腙反應産物，以及，若必要時，藉標準 纯化技術純化。 然後，通式（I I a)腙和含有魏基之抗髏如前所述' 反應。若抗體係使用，例如，N -琥珀醯亞胺基一 3 — （. 2 —吡啶基二硫代）丙酸酯（、、S P D P 〃）硫化，則硫 化反應通常分二步驟進行：（1)抗體上之自由胺基和 SPDP反應；以及（2) SPDP二硫化物之DTT還 原而産生自由一SΗ基團。在較理想方法中，在硫化反應 之步驟（1)中，SPDP/抗體莫耳比值俗在約7. 5 :1至約60 : 1範圍内（依所要皲基數目而定），宜為 約7· 5 : 1至約30 : 1 (對BR64而言），以及宜 (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) 本紙張尺度边用中S B家標毕（CNS) T4規格（210X297公:《：) 81. 2. 20,000 -45 A 6 η 6 2139S1 五、發明説明（ (請先閲讀背而之注意事項#褀寫木頁) 為約20 : 1 (對BR96而言）。反應僳於約〇 — 50 亡間進行，以約30t：為最理想。反應可在約6 — 8之間 pH值下進行，尤以約ρΗ7. 4為宜。在步驟（2)中 之還原反應（宜使用DTT)僳使用介於約2. 5 : 1至 約10 : 1,之間的DTT/SPDP莫耳比值。最理想 之DTT/SPDPI^耳比值是為約5 : 1而SPDP之 數目是為在反應之（1)步驟中所加入之數目。反應通常 在約〇t：至約40t：,宜為約Ot：且通常在約20分鐘之^ 後完成。在滲析及濃縮硫化配位基（在最理想體条中之抗 體）之溶液後，測定配位基上之颞基莫耳濃度且經硫化配 位基與合宜莫耳比值之通式（I I a)所示腙衍生物（相 對於配位基上之反應性織基莫耳濃度數量而言）反應。理 想的是，比值為至少約1: 1。此一反應通常在約◦一 25Π,宜在約下進行。所得共軛體再由檫準方法純 化。此一反應製程列於圖1 a和1 b。 經濟部屮央榀準而工消赀合作社印14 在第二理想髏条中，通式（I I a)之腙係如上所述〇 製成。腙再如圖lc中所示且地與先行用亞胺基睡茂烷（-IMT 〃）硫化之抗體反應。配位基與亞胺基噻烷（* IMT ")之硫化反應是一步驟反應。IMT /抗體比值 可在約30 : 1至80 : 1,宜為約50 : 1。反應時間 為約30分鐘至約2小時，宜為3 ◦分鐘，pH值為約7 一 9. 5,宜為約9,反應溫度為約2010至約40Ό, 宜為約3〇Ό。反應産物再與通式（I I a)之腙在約0 一 25 °C,宜為約4它及pH為約7 — 9. 5,宜為約 81. 2. 20,000 本紙尺度边用中Η困家樣毕（CNS)>H执格（210X297公；«：) -46 - 213921 Λ 6 It6 五、發明説明（44) 7. 4下反應。再使用此藉中之標準方法（例如，滲析， 過濾，或層析）純化共軛釅。 在第三最理想醱糸中，通式（I I a)之腙中間體僳 如上所述製成。腙再與配位基，最宜為抗體（其中至少一 二硫化物基圃業經還原而形成至少一皲基）反應。一最理 想之配位基是如下所迷之a鬆弛抗體〃。製備自由魏基用 之理想還原劑是DTT,雖然熟悉此薜之士將了解其他還 原劑適當此一目的之用。 v鬆弛〃抗觴僳為其中一或多個，宜為3或更多値二 硫化物橋業經邇原。最理想的是，鬆弛抗體是為其中至少 4個二硫化物橋業經還原之抗體。在製備鬆弛（亦即，經 還原）抗體之較佳方法中，還原反應（尤其是使用DTT )，及反應産物之純化係在缺氣之惰性氛圍（例如，氮氣 或氬氣下）進行。此一方法如以下詳細說明地可譲吾人小 心地控制還原程度。因此，此一方法讓熟悉此藝之士可以 在任何時間複製合宜還原程度之配位基，因而，合宜數目 之可供製備本發明共軛體用之自由-SH基圃。 經濟部屮央標準而ts：工消设合作社印51 在另一方法中，反應僳於周遭條件下進行，但是，使 用充分大數量之還原劑（宜為DTT)以克服可能發生之 經還原二硫化物鍵結之任何再氣化。在任一情況下，産物 之純化傜在反應完全之後儘快進行且最宜在惰性氛圍（諸 如氬氣或氮氣包覆）下進行。但是，含自由魏基之理想製 法傜為從反應中排除氧氣之方法。由任一方法製成之抗體 被稱為a鬆弛"抗體。但是製得之産物必需儘快地用於其 81. 2. 20,000 (請先.閲诒背而之注意事項孙褀寫本頁) 本紙張尺度边用中a a家楳爭（CNS) T4规怙（210X297公;¢) -47 - 2139^-^ Λ f) Η 6 經濟部屮央榀準而只工消"合作社印奴 五、發明説明（4¾ 後反應中或者貯於避免曝露於氧氣中的情況下，宜在惰性 氛圍下。 在從反應中排除氣氣之方法中（亦即，反應在惟性氛 圍下進行），配位基傜以莫耳過置之DTT孵養約30分 鐘至約4小時，宜為3小時。D T T/配位基之比值可在 約1 : 1至約20: 1,宜為約1 : 1至約.10: 1,最 宜為約7:1至約10:1範圍内，其僳依所需之鼸基數 目而定。對氣氣存在下進行之還原而言，DTT對配位基^ 之莫耳比值俗在約50:1至約400:1,宜為約 200 : 1至300 : 1。後一反應倭進行約1 一 4小時 ,宜為約1. 5小時，而反應溫度在約20*C至約50*0 之間，宜為約3 7 υ。反應像在p Η值介於約6和8之間 ，宜為介於約7至7. 5之間進行。産物再用標準純化技 術（諸如滲析、過濾和/或層析）純化。較理想之純化方 法是滲濾。為避免一SH基團在純化及貯存期間再氣化， 産物宜維持在惰性氛圍下以排除氧氣。 、 熟悉此藝之士將了解不同配位基，尤其是抗體，對還-原和/或再氧化具有不同程度之敏感性。因此，上述之還 原條件可能必需調整以獲致諸如上述之一定經還原配位基 。此外，製備可用於共軛方法中之經還原抗體的另一方法 將為熟悉此藝之士顯而易知的。因此，不管如何製成，通 式（I)共軛體製備中所用之經還原配位基係涵括在本發 明中。 為了製備通式（I)之共軛體，經還原抗體反應産物 (請先閲讀背而之注意亊項#構寫木頁) 本紙张尺度边用中Η Η家《iMCNS)TM规怙（210x297公及） 81. 2. 20,000 -48 - 經年部屮央：^準而只工消1Ϊ·合作社印製 五、發明説明（46) 與通式（I I c)之腙中間饅如上所述地反應。反應宜在 惰性氛圍下，在約Οΐ：至約10Ό,宜在約4t：及在pH 值為約6-8,宜為約7. 4下進行。免疫共軛體再使用 標準技術（諸如滲析，過濾或層析）純化。 在本發明之另一體条中，通式（11)之葸環素僳連. 接至一加入具有自由镟基之部份的配位基上。在此一髖糸 • · » 中，配位基是為非抗體配位基，例如，波貝辛。皲基可為· ，例如，加至天然波貝辛分子上半胱胺酸殘基部份。葸環1 素僳經由腙部份連接至含有Michael加成受體之部份上 ,再和經改良波貝辛反應而形成通式（I)所示共扼體。 産物再使用標準技術（·諸如滲析，離心或層析）純化。 在進一步體糸中係提供治療疾病或改良生化功能的方 法，其包括投服治療有效數置或生化功能改良數量之通式 (I)所示共軛髖至需此治療或改良之熱血動物。如吾人 了解地，所用之持定共軛體將依待治療疾病症狀或待改良 之生化条統而定。尤其是，熟悉此蓊之士可以選擇特定之^ 配位基和藥物以製備對治療之疾具專一性或可以改良所需. 生化功能之通式（I)共軛體。 * 在理想體糸中僳提供治療赘瘤疾病的方法，其包括投 服治療有效數量之通式（I)所示胞毒性共軛體至待治療 之熱血動物。適供此一目的之最理想共鈪體是通式（I a )所示之免疫共扼體。 (請先閲請背而之注意事項孙褀寫本頁} 本紙張尺度边用中SB家楳準(CNS)T4规怙（210x297公*) 81. 2 . 20,000 -49 - 五、發明説明 (4^
s〔〔ch2〕p-c-nh〕2 (la) (請先w-ift背而之注意事項#褀¾本頁) 經濟部屮央標準^貝工消价合作社印驭 R 3, R 4 , Ra 和 Re 式-中，n , p 悉如前定義。 後一脹糸之最理想檫的是為通式（la)所示免疫共 軛鳗，其中，藥物部份是阿徽素而配位基部份係選自 BR64, BR96, L6,嵌合型BR64,嵌合型 BR96,嵌合型L6及其抗原鑑識部份。此一體条之最 理想配位基是嵌合型BR96,尤其是鬆弛嵌合型 BR96,及其抗原鑑識部份。 後一體条之最理想標的是通式（I a)之免疫共軛體 ，其中，藥物部份是阿徽素而配位基部份僳選自BR64 ，BR96, L6,嵌合型BR64,嵌合型96，嵌合 型L6及其抗原一鑑識部份。此一髏糸之最理想配位基是 •嵌合型BR96,尤其是鬆弛嵌合型BR96,及其抗原 一鑑識部份。 本發明之共軛體傜以藥學組成物形態投服至病人，該 q z X , R 1 本紙尺度边用中國Η家《毕（CNS) 規怙（210X297公；《：) 81. 2. 20,000 -50 - 13 0¾ CM 9 經濟部屮央1?準局β工消仲合作社印5i Λ 6 ___Η_6_ 五、發明説明（% , 组成物包含通式（ι)共軛饈及藥學上可接受載饈，賦形 劑，或稀釋剤。如本文中所用地，> 藥學上可接受〃係指 可用以治療或診斷熱血動物（其包括，例如，人類，馬， 豬，牛，老鼠，狗，貓，或其他動物，以及鳥類或其他熱 血動物）之試劑。理想之投服方式是非經腸方式，尤其是 靜脈内，肌内，皮下，腹膜内，或淋巴内途徑。前述組成 物可使用熟悉此蓊之士習知之載體，稀釋劑或賦形劑製成 。此一方面，參見，例如，Remington's Pha rmaceut i ca_ 1 Sciences， 16th ed·， 1980， Mack Publishing Company. edited by Osol §i_§LL·前述組成物可包含蛋白質（ 諸如血清蛋白質，例如，人類血清球蛋白），缓衝劑或諸 如磷酸鹽之缓衝物質，其他蘧類或電解質，等。適當之稀 釋劑可包含，例如，無薗水，等張性食鹽水，稀葡萄糖水 ,多元醇或前述醇類之混合物，例如，丙三醇，聚丙二醇 ，聚乙二醇等。組成物可包含防腐劑，諸如苯乙醇，對羥 基苯甲酸甲酯及丙酯，睡美柔沙（thimerosal),等。若 必要時，組成物可包含◦. 05至約◦. 20重量％抗氧 化劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。 為供靜脈内投服，組成物宜製成便其投服至病人之數 量為約◦. 0 1—約1 g合宜共軛體。理想的是，投服數 量在約0. 2g至約1g共軛體。本發明之共軛體在廣闊 劑量範圍内有效，而其劑量係依諸如下列因子而定：待治 療之疾病狀況或待改良之生化作用，共軛體之投服方式， 病人之年齡，體重及症狀以及由治療醫護人員決定之其他 (請先閲請背而之注意事項孙碭寫本頁) 本紙》尺度边用中a B家榀iMCNS) Ή规格（210x297公;a：) 81. 2. 20,000 -51 - 上 Λ 6 Π6 五、發明説明 (4¾ 因子。因此，投服至任一給定病人之數量必需値別作決定 〇 ik 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 堝 % 女 熟悉此藝之士將了解雖然特定試劑及反應條件列於下 列製備及實例中，但在本發明之精神及範圍内可予改良。 因此，下列製備及實例像供進一步，說明本發明。 鉞備1 :
—K 2. 5 一 二氣一2, 5 — 二氛一 1H —Dtfc 略並一 1 — F{酸 _及其三氩乙酸蘭（a馬夾醯亞胺某己醯阱 馬來醛亞胺基己酸（2. llg, 10mmoJ2)〔 見於，例如：D. R i ch e t a 1 . , J. Med. Chem.，18 1004 (1975); and , 0. Keller, e t a 1. . He 1v. Chim. Act -a, 58 531 (1975 )〕溶於乾燥四氫呋喃（2 ◦ 0 m 中 。溶液在氮氣下攪拌，冷卻至4Ό並用N —甲基嗎啉（ 經濟部屮央標準而CX工消#合作社印3i 1. Olg, lOmmoi?)處理，隨之，逐滴加入 THF (ΙΟιηβ)中之氯甲酸異丁酯（1. 36g, lOmmoJ?)溶液。5分鐘之後，逐滴加入THF ( 10m5)中之肼基甲酸第三丁酯（1. 32g, 10 mmoi)溶液。反應混合物保持在下半小時及在室 溫下1小時。蒸發溶劑而殘餘物在乙酸乙酯及水之間分配 。有機層用稀HCi溶液，水及稀碩酸氫鹽洗滌，在無水 硫酸鈉上乾燥且蒸發溶劑。物質藉閃蒸層析純化，使用二 氯甲烷：甲醇（100 : 1 — 2)梯度溶劑糸統。製得經 本紙尺A边用中BH家楳準（CNS)^规格（210X297公；it)· 81. 2. 20,000 一 52 — Λ fi II 6 五、發明説明（5¾ 保護之肼化物，産率為70% (2. 24g)。 將此一物質（545mg，2. 4mmoi2)溶入三 氣乙酸中並於0—41下攪拌8分鐘。在高度真空及室溫 下移除酸。殘餘物用乙酵碾磨而得馬來醛亞胺基己醛肼之 三氟乙酸鹽晶體（384mg, 70%)。分析樣品傈由 甲醇一乙醚結晶製成科製備産物，mp 102° — 105 它。NMR及MS均和結構相符。元素分析：理論值 Ci〇Hi5N3〇3* 0. 8CF3COOH ： C, 一 44. 02;H, 4. 99;N, 13· 28.實測值（ 雙重分析）：C,44.16,44. 13;H, 4. 97, 5. 00；N, 12.74, 1 2. 7 5 〇 鹽類（2 2 0 m g )藉由在矽膠上層析（使用二氯甲 烷：甲醇：濃縮NH4〇H (10 0:5:0. 5)溶劑 条統）而轉化成解離鹼。所得物質（124mg, 80% )用二氯甲烷一乙醚結晶以製備最後産物，mp92— 9 3t：, NMR及MS均和結構相符。元素分析：理論值~ Ci〇Hi3N3〇3：C, 53. 33; Η, 6. 67； Ν，1 8 . 6 7 .實測值：C , 5 3 . 1 2 ; Η， 濟 部 屮 央 準 Μι A 工 消 1\，· 合 作 社 印 31 6 . 6 7 ； Ν , 18. 44. 製備2 阿撇素夕馬夾醯亞胺基己醯脘 在絶對甲醇（2 5 m )中之阿徽素氫氣酸鹽（4 4 81. 2. 20,000 (請先閱請背而之注意事項#艰寫衣頁) 本紙51尺度边用中國明家樣毕(CNS)T4規«$(210x297公it) -53 - A 6 Π 6 2139S1 五、發明説明（53) Τη 先 Μ Ιίί 背 而 之 注 意 項 存 填 mg，0. 〇75mmo)n ，馬來醛亞胺基己醛肼（ 23mg, 〇. 102mmoJ?)(依製備1中所示之方 法製成），及2—3滴三氟乙酸混合物在氮氣及避免受光 之情況下攪拌15小時。终止時，無任何解離阿徽素由 HPLC偵得（流動相：〇. 〇1莫耳濃度乙酸銨：乙腈 (7 0 ·· 3 ◦))。在.笔溫及真空下濃縮溶液至1 Omi? 且用乙睛稀釋。濃縮澄清溶液至小體積，離心收集固鼯，/ 産物在高度真空下乾燥以産生標題化合物。NMR與結構 相符合。高解析度MS,理論值 751. 2827;實測值 751. 2804。 此腙亦由使用阿徽素與肼之三氟乙酸鹽形成。因此鹽 類（40mg, 0. 12. ιηιηοβ)(依製備1中之方阿 徽素之法製成）和阿徽素氫氮酸鹽（5 0m g, 〇. 086mmo)n在甲醇（30mjn中攪拌15小 時。濃縮溶液至2πιί並用乙腈稀釋。由離心收集紅色固 髏且於真空下乾燥。産物（28mg, 43%)之NMR 及TLC均和上述化合物相同。高解析度MS,理論值（ 經尔部屮央榀準^cx工消许合作社印" C 3 ζ Η 4 2 N 4 0 z 3) : 7 5 1 . 2 8 2 7 ;實測值， 7 5 1.2819。
啻例1 A 經D P硫代：>單抶抗體B R 64和阿徽袤之馬夾酿亞 胺基己醯腙的共輒聘 本紙ft尺度边用中a Η家楛準（CNS) Ή規彷（210x297公；it) 81. 2. 20,000 -54 - Λ 6 Η 6 2139ΓΛ 五、發明説明 (5¾ BR64抗體（25m5， 10. 37mg/mi ; (請先間讀背而之注意事項蒋填窍本頁) 由UV在280nm下测定，1.4吸收單位等於lms 蛋白質）用絶對乙醇中之SPDP溶液（1. 3m义之 lOmmoi?溶液）處理。溶液在3 1—32亡下孵養1 小時，再於冰中冷卻並用經磷酸鹽缓衝之食鹽水（ PBS") (1.3mi2 之 50mmoiH容液）處理。溶 液保持在冰中1小時後，再轉移至滲析管且在至少8小時 内對PBS滲析3次（2)2 /滲析），測定蛋白質之濃度 (如上所述），隨之由Ellman方法測定自由巯基之莫耳 真由 獲度。 經硫化蛋白質（3m 5)用和硫醇等莫耳數置之阿徽 素的馬來醛亞胺基己醛腙（如製備2中製成，溶於二甲基 甲醯胺（DMF) (5m5/mi2, 0. 131min 中 )處理且於4 °C下孵養混合物2 4小時。溶液在至少8小 時内對PBS (l〇0m5)滲析三次。離心溶液且上清 層用Bi〇-beads〃 SM— 2 (非極性中性多孔狀聚苯乙 經尔部屮央榀準"JA工消价合作杜印5i 嫌聚合物珠粒，Bio-Rad Labo ratories， Richmond, CA 94804)搖晃幾小時及最後經 Millex-GV (Millipore Cor poration，Bedford, MA 01730)〇.2 2 w m 濾器單元 過濾。每一抗體分子之阿徽素總平均數目MR ")係 由測定阿徽素在495nm (£=8030〇111—“-2) 之數置以及在2 8 0 nm吸收度之蛋白質數量且依下式對 2 8 0 n m之阿徽素吸收度作校正之後測得。 81. 2. 20,000 本紙张尺度边用中B國家棋準(CNS) Ή规怙(2丨0><297公《) 55 - 2139^·^ Λ β II 6 五、發明説明（5：ί
A (Ο. 7_24ΧΑ<β5) 抗體（m g /m L ) .4
産物之MR經測出為5. 38;解離阿徽素0.14 % ;蛋白質産率6 0%。 窨例1 B (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央栉準劝β工消卟合作社印51 攪拌 BR64 抗體（405mJ2, 11. 29mg/ miH溶液並用絶對乙醇中之SPDP溶液（22. 3 mi?之1 Ommo i?溶液）處理。溶液在3 1 — 32*0下 孵養1小時，同時溫和地搖晃，再於冰中冷卻至4*C,攪 拌再以PBS中之DTT溶液（22. 3mi之50 mmo)2溶液）處理。保持溶液於冰中經1小時，再分成 2等份，每一份均轉移至滲析管中且在至少8小時内對 PBS (6L/滲析）滲析6次。其後，综合管内之内含 物（400mi?)且测定蛋白質與解離硫醇基之濃度（ 一SH基對蛋白質之莫耳濃度比值為8. 5)。 攪拌經硫化蛋白質溶液且用和硫醇等莫耳數之溶於 DMF中的阿徽素之馬來醯亞胺基己醯腙（5mg/mJ2 ,35. 處理並於41C下孵養混合物24小時。 本紙ft尺A边用中a B家《準(CNS)TM規tM21〇x297公龙） 81. 2. 20,000 56 - 2139
I Λ f> Π6 經濟部+央榀芈工消作合作社印3i 五、發明説明（54) 將溶液分成2等份，轉移至滲析管且在至少8小時内對 PBS (6L/滲析）滲析五次。綜合滲析管之内含物， 經0. 22w纖維素乙酸酯濾布過濾，而濾液用Bio — beads7"* SM_2 (Bio-Rad Laboratories. Richmond. CA948 04)搖晃2 4小時。溶液經0. 22i/纖維素乙酸酷濾器 過濾。測定蛋白質與@徽素之濃度（分別為6. 2 6m g 及 162. 4jug/mi) , MR 為 7. 18〇 蛋 白質産率為77%。未共軛之阿徽素為0. 07%。 、 奮例2 猙S PDP硫彳h：>_SN7逛阿黴素之馬夾醯亞胺基己醯肼 的共舨體 依類似實例1A和2B中所述之方式，單株抗體 SN7 (其僳為不結合至BR64所鑑識之抗原上的一種 抗體）用SPDP硫化且和阿徽素之馬來醛亞胺基己醛腙^ 反應而得莫耳濃度比值（MR)為4之共轭‘體。蛋白質産 率為51%。存在之未共軛體阿徽素為◦. 36%。 窨例3 經SPDP硫化i BR96與阿徽素之馬來醯亞胺__ 基P.酴脘：> #舨餺 嵌合型BR96抗體，ChiBR96 (27. 5 (請先閲请背而之注意事項外埸寫本頁) 本紙法尺度边用中國困家楳iMCNS)TM規格（210x297公及） 81. 2. 20,000 -57 - 213921 Λ 6 It 6 經济部屮央榀準，^工消Λν合作社印31 五、發明説明（ mi, 12. 53ms/m)2)溶液用10mM绝對乙醇 中之SP DP溶液（1. 7mi)處理。此溶液在31¾ 下孵養35分鐘，在冰中冷卻並用PBS中之0. 50 mMDTT溶液（1. 7mi)在4Ό下處理15分鐘。 將溶液轉移至滲析管且於至少8小時内在PBS — 0. 1 Μ組雜胺缓衝液（4. 5 J2/滲析）中滲析4次。测定蛋 白質之數置及硫酵基之某耳濃度（分別為9. 29mg/ 及 2. 06X10_4M)。此溶液（17m5)用等 ~ 莫耳數量之DMF中的阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙（5 mg/mP, 0. 59mJn處理。反應混合物在相同缓 衝液（4. 5L/滲析）中滲析3次經至少8小時。離心 經滲析溶液而上清層用Biobeads7^ SM— 2 (Bio-Rad Laboratories，Richmond，CA 94804)在 4 下溫和地搖 晃幾小時。離心溶液且測定上清層（1 9 m ί )中之蛋白 質濃度及阿徽素濃度（分別為6. 5mg/m文及 6 7 . 8 6 w g / m 。藥物對蛋白質之莫耳濃度比值~ 為2. 9。蛋白質産率為72%;所存在之未共軛阿徽素 為 1 . 2 %。 · 官例4 猙改自波目辛及阿榭素：> 馬夾醅亞胺某R醅脘的共舨膳作Ά. 波貝辛不包含可經由含Michael加成受體之連接子 ^Μ,ΛΛΛΑΛ) tHHif：4i^(CHS)'P-l«lift(210x297^a：) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注念事項洱艰窍本頁) -58 - 2139 經濟部屮央梂準而ES工消讣合作社印製 Λ 6 Π 6 五、發明説明（56) 連接藥物之自由反應性巯基。因此，製備在天然波貝辛之 胺基終端上包含一額外半胱胺酸殘基之經改良波貝辛。此 外，天然波貝辛之殘基一 3已改為賴胺酸殘基。因此，經 改良之波貝辛被命名為'' Cys。一 1 ys3 — "波貝辛〃 〇
Cys° - lys3 —波貝辛（11. 3ms)溶於 1 · 1 m又之去離子水中並用1 〇 /i又1 . 5 M Tris- HCJ? (pH8. 8)調整至 pH7-7. 5,再和 〇.45mi2馬來醯亞胺基己醛阿徽素腙（1 5mg/ mi,去離子水中）在周溫下反應幾小時。反應混合物在 滲析管（分子董截斷：1 000)中，對水滲析過夜。離 心移除沉澱物（1 2000xg)並保存上淸層。由稀釋 1 : 50於乙酸鹽缓衝液（PH6. 0)中而测定波貝辛 一阿徽素共軛龌中之阿徽素（、、ADM 〃）含置。利用下 列計算阿徽素（A D Μ 〃）含量： 〔〇.D·…/8030〕X50 = ADM (Μ) 在此一製備中，0· D. U3=0. 1 16,因此，阿徽 素含量為7· 2Χ10·4Μ。 産物用 C ιβ (Beckmann Instuments, Ultrasphere 5以，4. 6 — 25cm)管柱進行HPLC層析。缓衝 液 A: 10 “M NH4〇AcpH4.5;缓衝液 Β: 90%乙睛/1 〇%缓衝液a。管柱用9〇%缓衝液a/ 本紙張尺度边用中8國家標iMCNS)T4規怙（210x297公；《；) (請先閲讀背而之注意事嗦#项窍本頁) 81. 2. 20,000 -59 - 2139¾ Λ 6 U6 經球部屮央櫺準^ts:工消"合作社印ft,,4 4：- 五、發明説明 (57) 10%缓衝液B平衡且層析條件為：90%缓衝液A/ 10%缓衝液B至60%缓衝液A/60%缓衝液B洗提 2分鐘，改變至用50%缓衝液A/50%缓衝液B洗提 15分鐘。産物之駐留時間（在這些條件下）為9. 3分 鐘〇 奮例5 猙亞胺某臃烷硫化：>嵌会塑B R 9 6及阿撇袤之馬夾酪菲 胺甚R酴脘的共85餺 嵌合型 BR96 (15mJ2，9. 〇5mg/min 對4)2之◦. 1M硪酸鈉/重硪酸鈉缓衝液（pH9. 1 )滲析二次。此抗體溶液再與亞胺基噻烷（〇. 75m又 ,20mM)在32它下加熱45分鐘。此溶液再對4又 之碩酸鈉/重硪酸鈉缓衝液（pH9. 1)滲析，隨之， 對 4i2 之 0.0095M PBS — 0.1M L — 組織 ~ 胺（PH7.4)滲析。此一溶液之一SH/蛋白質莫耳-濃度比值為1.35。蛋白質再度如上所述地經硫化而得_ 一SH/蛋白質莫耳濃度比值為5. 0的溶液。 在410及攪拌下，將阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙（ 3. 2mg, 0. 640mJ2DMF中）加至經硫化蛋白 質溶液中。共軛體在4Ό下孵養16小時後，對之 0 . 0 0 9 5 M PBS — 0.1Μ L—組織胺（pH 7. 4)滲析。滲析後之共軛體經〇. 22//繼維素乙酸 本ϋ度边用中as家樣準（CNS)'H規格（210X297公没) δΓ. 2. 20,000 一 60 _ (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 2139^1___h_ 五、發明説明（58) 酯膜過濾至無菌管中，在該管中已加入少量（>5% ( v /'V ) BioBeadsr* SM~2 (Bio-Rad Laboratories. Ri- chmond, CA 94804)。溫和攪動24小時之後，濾除珠粒 而共軛體在液態氮中冷凍且貯於一80t：下。所得共軛髖 之阿徽素分子對蛋白質的莫耳濃度比值為3. 4且由嵌合 型B R 9 6所得之産亨為2 4%。 啻例6 阿撇袤之馬夾醯亞胺基己醯腙與經UT Τ镖原之人類 (請先閲請背而之注意事項#褀寫本頁) 經尔部屮央榀準：：Γ貝工消设合作社印3i I gG (6鬆弛人額I gG 〃）之共舨體 人類18〇(得自1?〇〇1^&11(1，611561：13乂111/，？八） 用Ο. 0095M PBS稀釋至蛋白質濃度為 10. 98mg/mi。此一溶液（350πι5)在水浴 中，氮氣氛圍下加熱至3 7C。加入PBS中之二硫代蘇 醇（Dithiothreitoi. 16. 8m5, 10mM)且於 3 7 t：下攪拌溶液3小時。將此溶液平均分配於2個Am-i con ( Am i caon Division of W. R. Grace and Co . , Bev~ erly. MA 01915)型 8400 Stirred Ultrafiltration Cel Is 之間，兩 Cells 各裝有一 Amicon YM 30 Ultrafilter 膜 （MW Cutoff 30000, 76 nun 直徑） 且經 Amicon M-odel CDS 10濃度/滲析選擇器連接至Amicaon Model RC800微一貯庫上。每一貯庫包含700mi2之 0.0095m PBS—0.lmj—組織胺。滲析蛋 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中B 8家«準(CNS) 规格（2丨0X297公龙) -61 - 2139^1__ πβ_ cq 五、發明説明（） 白質溶液直到濾液中之解離硫醇濃度為41«Μ為止。駐 留物中之一 SH/蛋白質莫耳濃度比值為經測定為 8 . 1 3 〇 由小室轉移駐留物至維持在氮氣下之無菌容器中並在 攪拌同時加入阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙溶液（ 36. 7mJ2, 5.mg/mJ2水中）。共扼醱在4*C下财 養48小時，之後，經0. 22#纖維素乙酸酯膜過濾。 Bio-Rad EconocolumnTW (2.5 cm X 50om. Bio-Rad Labo-cratories，R; Chmond，CA 94804)填充在 0. 00095M-0. 1M L 一組織胺缓衝液中之 1 0 0 g BioBeads TH SM-2 (Bio-Rad Laboratories, R-ichmond，CA 94804)漿體。前述珠粒像由在甲醇中洗滌 ，隨之在水中以及幾體積缓衝液中洗滌而製得。過濾之共 軛鳗以i η經由此一管柱滲透。層析之後，共 軛體經0. 22w纖維素乙酸酯膜過濾且於液態氮中冷凍 並貯於一 8 ου下，所得共轭饅之阿徽素對蛋白質分子的 平均莫耳比值為7.45且由人類IgG製得之産率為 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 經濟部屮央標準而0:工消价合作社印31 % 9 9 7 例 實 篇 BflH0 共 的 脘 某 胺0 夾 馬 之 素 徽 阿0 4 6 R B 弛 鬆 1 T ΟΛ D m 用 5 ) 3 Μ 4Τ (ο 液1 溶 X 之 7 4 0 6 . R 7 Β , • ηχ m 8 S mm 17 3 4 處 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中a Η家榀毕（CNS)IM規格（210x297公没） ~ 62 - 213921 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準灼0:工消"合作社印3i 五、發明説明（6ί)) 理且於42 — 431C下溫和攪拌2小時。溶液在冰中冷卻 ,轉移至2滲析管中而每一管對PBS (14L/滲析） 在4*C下在8小時内滲析5次。綜合滲析管之内含物（ 400m；n且測定蛋白質及一 SH含置（分別為 10. 54mg/mi，6. 58xl〇-4M; 5. 14X1 0—M)。一 SH對蛋白質之荚耳濃度比值 為 7 · 8 〇 將DMF中之阿徽素的馬來醯亞胺基己醛腙溶液（5 nig/iTij2, 32. 6m_C)在溫和攪拌之同時加至抗涯 溶液中且於4¾下孵養24小時。溶液經0. 22w纖維 素乙酸酯濾布過濾後，轉移至2滲析管中且如上所述滲析 。滲析之後，綜合管内之内含物，過濾及用BioBeads7^ SM-2 (Bio-Rad Laboratories , Richmond，CA 94804)在 4tJ下搖晃24小時。使用纖雒素乙酸酯濾布過濾珠粒而 得共軛體溶液。測定蛋白質及阿徽素之濃度（分別為 8. 66mg/mi2， 5. 42X10_5M; 168/ig 2. 89X10—M)。蛋白質産率為97%。 阿徽素對蛋白質之莫耳濃度比值為5. 33;以及未共軛 阿徽素為0 . 5 %。 官例8 : 阿微素^馬夾酷亞胺某R醅院共舨至鬆弛抗餺的一舲方法 1. PBS缓衝液（附註1)中之抗髏（3g, 10 (請先閲詒背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中Η Η家楳準（CNS) 規格（2丨OX25T/公；《：) 81. 2. 20,000 一 63 一 3 i 2 經濟部屮央標準^0:工消作合作社印驭 Λ 6_LLf-- 五、發明説明（61) irig/miM溶液（300miM連缠地用氮氣包覆，插 入3 7t：水浴中並用磁攪拌器溫和地攪拌。溶液用7契耳 當量濃度DTT (附註2. 3)處理3小時。一 3^1基® 對蛋白質之莫耳濃度比值在剛開始及毎隔1小時測定，以 及，最大共軛之産物必需保持固定於約14 (附註2. 4 )〇 2. 溶液儘快地轉移到保持在約4一7它之 Ami con 渗滅小室(Am i con > Division of W· R · Grace and Co ., Beverly, MA 01915)(附註5 )。条統用氬氣或氮氣施 壓且用已預冷至約4 一 7 t：之含0 . 1 Μ組織胺的P B S 缓衝液開始雄濾。剛開始滲濾後之洗滌起始溫度為16 — 1 8t：且在約9 0分鐘内降低至8 — 9*0。監控洗提液以 得一 SH對蛋白質之MR且當此值<1時，滲濾完全（附 註6 ) 〇 3. 將溶液放回裝有磁攪拌器且放於冰中之圓底三角 瓶中。溶液用氮氣連缠地覆蓋起來。注意溶液之體積。取 出0. lmi?部份且用PBS缓衝液稀釋至1. Omi以 測定蛋白質之數量（nig/rni?)，以及蛋白質之其耳當 量濃度和一SH之莫耳濃度，因而得到一 SH對蛋白質之 MR。製備在蒸餾水中阿徽素之馬來醛亞胺基己醛胼溶液 (5mg/inj?,6.3xi〇-3M)(附註 7. 8)。 共軛體所需之此一溶液的數量（mi)僳由下式決定： f請先閲^背而之注意事頊再碭碎本頁) 本紙5炎尺度边用中a國家楳毕(CNS)甲4規怙（210X29丫公;¢) 81. 2. 20,000 64 - Λ (3 Π 6 五、發明説明（62) (-SH之某耳濃度）X (蛋白質溶液之饈積）X1.05 經濟部屮央標準·/ίοΑ工消作合作社印5Ϊ 6.3X ΙΟ·3 (附註9)且此一數置俗缓慢地加至溫和攪拌下之蛋白質 溶液中。溶液保持在4/C經30分鐘。 4 . Bio-Beadsri/ SM-2 , 2 0 — 5 0 網眼（Bio-Ra- d Laboratories. Richmond，C A 94804)之管柱像於 4 下製成（附註10)。红色蛋白質溶液經〇. 22w纖雒 素乙酸酯濾布過濾後，再以2. 5m5/m i η之速率通 過管柱且收集紅色洗提液。最後，將PBS — 0. 1Μ組 織胺缓衝傾於管柱頂部並收集洗提液直到它變成無色為止 。注意所收集之紅色溶液體積。0. lm)2部份用PBS 缓衝液稀釋至lmi並測定蛋白質與阿徽素之數置。共軛 阿徽素之數董僳由在4 9 5 n m ( e = 8 0 3 0 c m _z M_2)之吸收測得且以毎mi中之撤莫耳數及徹克數表示 。蛋白質之數量（以mg/mi?及微莫耳數表示）傈如上 由諛取2 8 0 nm下之吸收值並依下式對相同波長下之阿 徽素吸收值作校正而得： A a a 〇 — (0. 724ΧΑ·<35) 抗體（mg/mi)-- 1.4 (請先閲請背而之注意事項一φ项¾本頁) 本紙51尺度遑用中a Η家楳準(CNS)Τ4規怙（210x297公；«:> 81. 2. 20,000 -65 2139 二 i 經濟部屮央楳準杓只工消"合作杜印31 五、發明説明（63) 式中，A係為在所觀察波長下之實測吸收值。阿徽素對蛋 白質之MR乃從而算得。 5 .讓5 m 部份之共轭睡依上述方式通式艨稹為 l〇mi且業經洗滌及用PBS—1M組織胺缓衝液 平衡過之Econo-Pac7^ 10 SM-2管柱（預先琪充好之Bio -Beads7"* SM_2管柱（Bio-Rad Laboratories，Richmond ，CA 94804))。测定蛋白質及共轭阿徽素之數量而得 MR。此一值必需和整體缓衝劑之值相同（附註1 1)。 6.共軛《冷凍於液態氣中且貯於一 80tJ下。取@ 小部份以供测定胞赛性，结合與解進阿徽素之存在（附註 12)。 一般方法夕附註： 1 .抗體之濃度通常為7 — 1 Omg/m又（ 〜6. 25X1 0·5Μ),且傜為較理想濃度。若此濃度 太高，則溶液可用缓衝液稀釋。若此濃度小於1 Omg/ 則直接使用。此濃度偽由280nm下之UV吸收 值測得：1 m g /m $ = 1 . 4吸收單位。 2 ·所用 D T T 像來自 Boeringer Mannheim Bioche-micals. Indianapolis. Indiana 46250. mp 42-43〇 若品質問題産生，則DTT必需再结晶（例如，用乙醚一 己烷）。純度僳由mp, NMR及一 SH含最測得。镟基 滴定傈依 Ellman 方法（Ana 1 . B i ochem · 94 , 75-81,1979 )如下進行：將◦. lmj部份以PBS稀釋至lmJ2並 (請先閲讀背而之注意事項洱項寫本頁) 本紙张尺度边用中困s家烊毕（CNS) Ή規彷（210x297公龙） 81. 2. 20,000 -66
2139ZL Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準^貝工消^合作杜印51 五、發明説明（64) 用0. 05mi試劑（50nm之二硫代一雙一 （2 —確 基苯酸）（、'DTNB々）之 lOOnmoiar Na2HP〇4 中溶液，pH 值為 7. 04) 。lmi PBS之對照组僳依相同方式用DTNB處理。5分鐘之 後，樣品及對照組之吸收值（A)僳於4 1 2nm下测定 且依下式測定一 S Η ( ★ M C 〃）之某耳鸛度： (A樣品一 A空白）X10 M C s » =-- 1 . 4 1 5 X 1 0 4 3. DTT可以固體或溶液形態加入。理想的是使用 剛製好之1〇mm緩衝液中溶液。為了所提供反應大小之 目的，通常使用13. 13m5。 4. — SH對蛋白質之MR俗由依Ellman方法（見 附註2)測定一SH之莫耳濃度並除以蛋白質之莫耳濃度 而得。若反應期間比值小於1 4 ,則加入適置之其他 D T T 〇 5. 在3g/300m$規模下，使用各為350 m 5之2個Am icon小室，將溶液分成二部份而每小室 1 5〇m芡。 6. 在所提供之反應規模下，滲濾通常費時2_4小 時。此期間長短將依諸如膜之壽命，溶液之攪拌速率及小 室中之壓力等因素而定。 (請先閲請背而之注意事項外项寫本頁) 本紙尺度边用中Sa家«MmCNS)T4規怙（210X297公*) 81. 2. 20,000 -67 - 2139: 經濟部屮央捃準而β工消价合作社印31
五、發明説明（65) 7.腙並非極為可溶於PBS中而在短時間内形成沉 澱。 8·短暫使用聲波振盪器有助於在蒸皤水中之溶解。 所得溶液是安定的。 9.此一數量産生5%過量之腙。所.述方法通常費時 約1 5 — 2 0分鐘。 1 0 . Bio-Beads〃係由令其在甲醇中膨脹至少1小 時，宜過夜，用蒸餾水洗滌且最後用PBS — O. 1M組 織胺缓衝液平衡而製成以供層析之用。對3克蛋白質而言 ，使用100g珠粒以形成2. 5cmX30cm之管柱 〇 1 1.因為所用光譜方法之固有誤差，所以，1MR 單位之偏差是産生令人滿意結果所可接受之值。但是， M R變化通常小於◦. 5 M R單位。 12.共軛體中之自由阿徽素數量通常遠小於1%。 官例9 鬆弛嵌合型B R 9 R趄阿撇袤：> 馬夾醅亞胺甚Ρ.醅院的社 舨體 依前述方式製得之嵌合型BR96用0. 0095 MPBS稀釋至蛋白質濃度為10. 49mg/mj?。在 氮氣下，水浴中，加熱此一溶液（500ιηβ)至37t： 。加入PBS中之二硫代蘇醇（26. 2m5, 10mM (請先閲讀背而之注意事項洱项窍本頁) 81. 2. 20,000 68 - 2139S1 經濟部屮央標準而Λ工消代合作杜印51 五、發明説明（66) )且於37它下攪拌溶液3小時。將溶液等分成於2掴 Am i con Model 8400 攪拌超濾小室中，該2小室各裝有 一 YM3 0 超濾器（MW Cutoff 30000, 76mm直徑）且經 由Model CDS 10 濃度/滲析選擇器連接至Mode 1 RC 800微貯庫（Amicon, Division of W. R· Grace and Co. Beverly MA 01915-9843)。每一貯库包含 8 0 0 m 芡之 0 . 0 0 9 5 M PBS — 0.1Μ L—組胺酸。滲析 蛋白質溶液直到濾液中之解離硫醇濃度為6 3 為止。 駐留液中之一 S H/蛋白質莫耳港度比值經測定為 8. 16。將駐留液轉置於氮氣下之無菌容器中並於攪拌 下加入阿徽素之馬來醛亞胺基己醛腙溶液42. 6m又， 5mg/mJ2水中）。在4t：下孵養共軛體48小時，其 後經◦. 22w繼維素乙酸酯膜過濾。2. 5cmX50 C m B i 〇 - R a d E c ο η 〇 c ο 1 u m η 填充以◦. 0〇〇95M — 0 . 1 M L 一組胺酸缓衝液中之1 0 ◦ g BioBeads7^ S Μ ~ 2 (Bio-Rad Laboratories. Richmond Cal i f o rn-ia 94804)漿髏。珠粒已由在甲醇中洗滌，隨之用水洗滌 ,然後用幾體積之缓衝液洗滌而製得。過濾之共軛體以2 i η通過此一管柱而滲濾。層析後，共軛體經 0. 22w纖維素乙酸酯膜過濾，在液態氮中冷凍且貯於 —80Ϊ：下。所得共軛體之莫耳濃度比值為6. 77,由 嵌合型B R 9 6得到之産率為9 5%。 奮例1 0 (請先閲請背而之注意事項洱項寫本頁) 81. 2. 20,000 -69 - 9 3 1 2 經濟部屮央ιί準^;cx工消fr合作社印5i Λ G______\n__ 五、發明説明（67) 鬆#老菌.抗鶼L 6斑阿徽宏夕馬夾酿亞胺某R膝脘的4#舨 I 如前文所述製成之老鼠抗體L6用0. 0095 MPBS稀釋至蛋白質濃度為11. 87mg/m)2。在 氮氣下，水浴中加熱Jtfc—溶液（350mJ2)至371。 加入PBS中之二硫代蘇醇（18. 2mJ?, ΙΟτηΜ) 並於3 7*0下攪拌溶液3小時。將溶液等分至2値Ami on Mode 1 8400攪拌超濾小室中，其各別裝有YM3 0超 濾器（MW Cuoff 30000· 76 mm 直徑）且經由 Model CDS 10濃度/滲析選擇器連接至Model RC 800微貯庫（Amic on > Division of W· R. Grace and Co.，Beverly MA 01915-9843)。每一貯庫包含 8〇0m ^ 0. 0095M PBS — ◦. 1M L —組胺酸。滲析蛋白質溶液直到濾 液中之解離硫醇濃度為14wM為止。據測定駐留液中之 一 SH/蛋白質莫耳濃度比值為9. 8。將駐留液轉移到~ 氮氣下之無菌容器中且在攪拌同時加入阿徽素之馬來醛亞 胺基己醛腙溶液（4〇. 4m5, 5mg/m)2水中）。 共軛體在4Ό下孵養48小時，其後，經0. 22//纖維 素乙酸醋膜過滤。2 . 5 c m X 5 0 c m之Bio-Rad Eco-nocolumn 填充以 0 . 0 0 0 9 5 Μ - 0 . 1 M L—組 胺酸中之10〇8 81〇86&<157^3 1^-2(81〇-1^£11^-beratories, Richmond California 94804)獎液。該等 珠粒像已由在甲醇中，隨之在水中，然後，幾體積之缓衝 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 本紙張尺度边用中a a家棕準(CNS)TM规怙（210X297公犮） 81. 2. 20,000 -70 - 213921 Λ fi Π 6 經濟部屮央栉準Λ;α:工消伢合作社印3ί 五、發明説明（68) 液中洗滌而製得。經過濾之共轭體以2m ί/m i η之速 率通過此管柱而滲濾。層析之後，共軛醱經由〇. 22W 纖維素乙酸酯膜過濾，在液態氮中冷凍且貯於一 8 0 t：下 。所得阿徽素對蛋白質之莫耳濃度比值為7. 39之共軛 髖産率為100%(來自老鼠L6)。 生化活件： 在體内及體外糸統中測定本發明代表性共軛體之生化 活性。在這些测試中，胞毒性藥物之共轭鼸潛效像由測定 共軛體對人類痛來源細胞之胞毒性而得。以下説明所使用 之代表性測試方法以及所得结果。在整個所示數據中，共 軛體僳以配位基一藥物-莫耳潺度比值形態來代表配位基 對藥物。因此，舉例而言，a BR64 — ADM — 5. 33 〃傜指抗體BR64及阿徽素間之共軛體且藥物 對抗體之莫耳濃度比值為5. 3 3。熟悉此蓊之士將了解 任何表現抗原之腫瘤条可用以取代下列分析中所用之特定 腫瘤条。 測試I : BR64· —阿撇袤#舨體>鵲外活袢 在體外測試實例1B及2之免疫共軛體對抗人類肺癌 細胞条 L2987〔得自 I· Helistriim，Bristoi-Myer-s Squibb Seattle;亦見於 I· Hellstriim，et al·, Ca_ (讶先閲請背而之注意事項洱艰窍木頁) 各紙張尺度边用中国S家i?準（CNS) T4規格（2】0x297公;«：> 81. 2. 20,000 -71 - 2139^1 Λ 6 η 6 經濟部屮央楛準灼Π工消作合作社印3i 五、發明説明（69) ncer Research 50:2183(1990) 活件，其表現由單株抗 體BR64, L6和BR96鑑雜之抗原。L2987細 胞之單層培養液像使用胰蛋白酶-EDTA (GIBCO, Grand Island，NY)收取，計算細胞數目且再度懸浮於含有1〇 %經熱去活化胎牛血清RPMI — 1640 (、、RPMI —1〇%FCS〃）中而至lxi05/mi。將細胞加 至9 6分格平底撤滴定板之每一分格中並於3 7t：下，在 5%(：〇2之濕化氛圍中孵養過夜。從該板移除介質且將 阿徽素或阿徽素之抗髏共軛體之一条列稀釋液加至分格内 。所有稀釋均以4分之一進行。曝照藥物或共轭饈2小時 之後，離心該板（lOOXg, 5分鐘），移除藥物或共 軛體，該板用RPMI—10%FCS洗滌3次。细胞再 於RPMI — 10%FCS中培養48小時。在此時，細 胞用1 . 0 ϋ C i /分格之3H ―胸嘧啶（New England Nuclear，Boston，ΜΑ)脈衝2小時。收取該板並测定毎 分鐘之次數（a CPM 〃）。增值之抑制作用係由比較經 處理樣品與未經處理對照組之平均CPM而得。圔3中所 示之數據説明結合免疫共軛體（阿徽素對BR64之MR 等於 7. 18,命名為、'BR64 — THADMHZN — 7. 18 〃）和SN7與阿徽素之未結合免疫共軛體（阿 徽素對SN7之MR等於4,命名為、、SN7 — THADMHZN — 4 〃）比較下之對抗L — 2987肺 細胞的胞毒性。由實例1B中所述方法製得之BR64共 範體係為活性的且證明在此一體外篩選中之抗原一專一性 (讶先閲請背而之注念事項^项寫本頁) 本紙張尺度边用中Η Η家tiUMCNS) 丨0X29/公及） 81. 2. 20,000 -72 213921 Λ 6 Η 6 五、發明説明（70) 胞毒性。 測試I Τ : BR64-阿撇素共舨餺夕艚肉活拌 評估實例1Β及2之免疫共軛體的體内抗原一專一性 抗腫瘤活性。在這些研究中僳使用BALB/C背景（ BALB/C n/z/n/Lt ; Har 1 an Spr ague-Daw 1 ey， Indianapolis, IN)之先天性無胸腺雌鼠。在控制溫度及 濕度之無菌床之Thoren籠子單元中餵餐老鼠。譲動物接 受無菌食物及自由飲水。在這些研究中係使用如上所述之 L 2 9 8 7人類肺腫瘤細胞糸。此一細胞条經證明在體内 重複通過之後保有BR64, BR96及L6抗原之表現 。腫瘤細胞条像由如前所述之無胸腺鼠内之一糸列通路維 持（P.A. Trail. e_t_ a 1 . , _i_n_ vivo 3^319-24(1989) ) 〇 每週或每隔一週使用測徑器在2垂直方向上測定腫瘤·。 腫瘤體積像依下式計算： (請先wl-ift背而之注意事項洱祺寫木頁) 經濟部屮央標準扃一^工消赀合作社印^
W X L
\JX 3m Γη /rv V
mm /IV 積 : 瞜 AHD 中 II 式 V 2 81. 2. 20,000 本紙张尺度逍用中8 8家棕準(CNS) 规格（2丨0父297公*) -73 - 2139^1 Λ fi Π 6 經濟部屮央標準，^工消«合作社印3i 五、發明説明（71) L =長軸之測量值（m m ) W =垂直於L之軸的測置值。 所示數據僳為經處理及對照組之平均腫瘤大小。毎一 治療組成對照組包含8—10隻動物。治療俗在腫瘤平均 大小連到50 — 1 00mm3時開始進行。治療係以所示 之不同計割表而由i P或i v途徑投藥。阿徽素傈在一般 * * 食鹽水中稀釋而天然抗體與阿徽素共轭體僳於磷酸鹽缓衝· 之食鹽水（a PBS 〃）中稀釋以供投服。所有劑量均以^ 重量為基準（mg/mg)投服且對每一動物各別計算。 在這些研究中，結合BR64免疫共軛體之抗腫瘤活性俗 和最適當劑置之阿徽素，天然BR64與阿徽素之混合物 及未結合共軛體之抗腫瘤活性相比較。未共軛阿徽素係依 適供L2987人類異種移植模式所述之途徑，劑量，以 及計劃表投服。因此，未共轭阿徽素係以8mg/kg之劑 量，由靜脈内途徑每四天内共注射3次（示為a 8mg/ kg, q4dX3, i v ")。結合（BR64)和未结合~ (SN7)免疫共軛體像以多次劑量，由非經腸途徑，每· 四天内共注射3次（示為、、q4dX3, ip"),如圖| 4中所示地，顯著之抗腫瘤活性係於投服耐受劑量（10 和15mg/kg/注射）BR64 -阿徽素共軛體之後見 及。以BR64共軛體治療後見及之抗腫瘤活性顯著地優 於使用適量阿徽素及相似劑量之非結合（SN7)共軛體 所見及之抗腫瘤活性。 在此一實驗中，完全腫瘤消褪在以15m g/kg注射 (請先閱請背而之注意事項办堝寫本頁) 本紙5良尺度边用中Η國家榀半（CNS) Ή規怙（210X297公犮） 81. 2. 20,000 -74 - 213921 Λ (5 II 6 經濟部屮央榀準而只工消赀合作社印虹 五、發明説明（72) BR64共轭鼸之治療後，在66%動物中見及而50% 完全腫瘤消裡則在以1 Omg/kg /注射BR64共轭體 之後見及。以最適當阿徽素天然BR64及阿徽素混合物 ，或相等劑悬未結合共軛《治療後禾見及已建立 L2987腫瘤之部份或完全消褪。 r 為證明所見及之ίδ性需要抗雔與阿徽素間之共價偶合 ,進行使用天然BR64及阿徽素混合物之幾個對照實驗 。幾種綜合治療之代表性數據示於圖5a— C中。幾種使^ 用MAb及阿徽素綜合治療模式所見及之抗腫瘤活性並未 顯著不同於單獨使用適當阿徽素之治療所見及者。綜合這 些數據證明BR64與阿徽素間之共價偶合是産生圖4中 所述及抗腫瘤活性所必需的。 測試I I I 波导.辛共舨勝^饍肉沃袢 , .評估實例4之共軛體的抗腫瘤活性。BALB/c無 -胸腺裸鼠使用套管針由皮下移植以H345人類小細胞肺’ 癌腫瘤片（得自 Dr. D. Chem. Uniuersity of Colorado Medical School，CO)。在開始治療前，讓腫瘤成長至 50_1 00mm3。在移植後第23, 26, 28及 30天，由靜脈内注射鼸鼠以阿徽素（1. 6mg/kg) ，或波見辛一阿徽素（、'BN_ADM(TH)"共軛體 ，數量等於1. 6mg/kg阿徽素）或P77 —阿徽素共 (請先閲请背而之注意事項孙艰窍本頁) 本紙张尺度逍用中國S家標iMCNS) T4規彷（210x297公龙） 81. 2. 20,000 -75 - 213921 Λ 6 Β 6 五、發明説明（73) 軛體（、、P77_ADM(TH) 〃，數量等於 1.6 mg/kg阿徽素）。P77是具有内在半胱酸殘基（序列 =KKLTCVQTRLKI)之12胺基酸肽，該殘基 不結合至H345細胞且依實例4中所示之方法共軛至阿 徽素之馬來醛亞胺基己醛腙上。因此，共軛體代表有開 H345細胞之未結合共軛體。腫瘤僳以测徑器測定而使 用下式算出腫瘤體積。 (L X W 2) (請先閲讀背而之注-亊哨洱项寫本頁) V (mm3) 2 式中，V , L和W係如測試I I中所定義。 測定平均腫瘤體積而所見及之結果示於圖6中 測試I V : 經濟部屮央榀準^β工消价合作社印3i 鬆弛Ch i BR96抗髁共師?鵲夕鵲外朐羞件數墟 使用如實例8中所述之製備鬆弛抗體的一般方法製備 阿徽素及Ch i BR96抗體之免疫共軛體。使用下列實 驗摘要測試共軛體之體外胞毒性且與解離阿徽素，以及如 實例1B中所述方法製得之經SPDP—硫化免疫共軛體 的胞毒性作比較。這些測試之結果示於圖7中。 L 2 9 8 7人類肺細胞之單層培養液绦持在含有1〇 本紙张尺度边用中a B家標準（CNS) T4規怙（2丨0X297公;《：) 81. 2. 20,000 -76 - A β It 6 213921 五、發明説明（74) (請先閱請背而之注意事項朴巩寫本頁) %經熱去活化之胎牛血清的RPM I — 1 640介質（ RPMI — 10%FCS)中。使用胰蛋白酶一EDTA (G-IBCO, Grand Island, NY)收取細胞，再計算細胞數目且 再度懸浮於RPMI — 1 0%FCS中至1 X 1 03/ mJ2。將細胞（0· Ιιηί /分格）加至96分格微量板 之毎一分格中並於3 7Ό下，在5%C0 2濕化氛圍中孵 養過夜。從該板移除介質並將阿微素或抗ADΜ共軛 體之一条列稀釋液加至分格中。所有稀釋均以四倍進行。 曝照藥物或共軛體2小時之後，離心該板（2 0 0 Xg, 5mi η),移除藥物或共軛體，而該板再以RPMI — 10%FCS洗滌3次。細胞再於RPMI — 10% FCS中培養48小時。此時，用1. OwCi/分格 3H_ 胸喃陡（New England Nuclear，Boston，MA)脈衝 細胞2小時。收取該板且測定每分鐘之數目（* C P Μ " )。增殖之抑制作用僳由比較經治療樣品之平均C ΡΜ與 未經治療對照組之平均C PM而測量。IC5。值偽以阿徽 素同等物之w Μ表示。 經濟部屮央梂準工消作合作社印3i
測試V B R 6 4餌老鼠L S共舨賻：>鵲肉抗睡瘤活件 評估阿徽素與鬆弛BR 64或鬆弛L 6之免疫共軛體 的髏内抗腫瘤活性。實測數據示於圖8中。 使用BALB/C背景之先天無胸腺雌鼠（BALB/c, 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中Η Η家《準（CNS)甲Ί規tM2U1x2!)7公；¢) -77 - 2139^1 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而只工消设合作社印驭
五、發明説明（） nu/nu； Harlan Sprague-Dawley. Indianapolis· IN)0 鼸鼠餌養於控制溫度及濕度之Thoren箱‘子單元中的無菌 窩上。譲動物接受無菌食物及自由喝水。 如無胸腺鼹鼠中之腫瘤異種移植模式建立L 2 9 8 7 人類腫瘤細胞糸。腫瘤細胞条藉由體外糸列通路保持。使. 用測徑器毎週或毎隔一週在2垂直方向上测定腫瘤。依下 式計算腫瘤體積。 L X W 2 V (mm3)=- 2 式中： V =體積（m m 3) L =長軸之測置值（m m)W =和L垂直軸之测置值。 ~通常，每一控制組或對照組包含8—1〇鼸鼠。數據 像以對照组或治療組之平均腫瘤大小表示。腫瘤活性傜以 殺死細胞自然對數總值（、、LCK〃）表示： T - C L C K =- 3 . 3 X T V D T (請先閲誚背而之注意事項再碭寫本頁) 本紙張尺度边用中a困家楳iMCNS) ΤΊ規怙（2]0χ2ί)7公;¢) 81. 2. 20,000 -78 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準^工消"合作社印製 五、發明説明（76) T一C僳定義為經治療腫瘤逹到標的大小之平均時間（天 數）減去對照组腫瘤達到標的大小之平均時間而TVDT 是對照組腫瘤醱積達2倍（ 2 5 0 — 5 0 0 nim3)之時 間（天數）。部份腫瘤消褪（> PR 〃）像指腫瘤體積減 小至小於或等於原來饈積之5 0% ;完全腫瘤消褪（a CR 係指在一段時間内不可觭知之腫瘤；而治療像定 義為在g 1 0 TVD Ts之一段時間内不可觭知之已建立 腫瘤。 對具有L2987人類肺腫瘤之動物而言，治療通常 傈開始於平均腫瘤大小為75mm3 (腫瘤移植1 2 — 14天之後）。平均TVDT為4. 8±0. 9天而抗腫 瘤活性係在腫瘤大小為5 0mm 3時評估。在幾値實驗（ 以下測試VI中所述）中，治療僳當L2987腫瘤大小 為2 2 5mm3時開始。 檢梘下之物質傜由i P或i v途徑投服。阿徽素稀釋 於一般食鹽水中；抗體及抗體/阿徽素共軛體稀釋於磷酸 鹽缓衝之食鹽水中。化合物偽以針對每一動物計算之mg /kg基準投服，而劑量偽以mg/kg阿徽素同等物/注射 表示。免疫共軛體係以q4dX3模式投服。治療攝生法 之最大耐受劑置（> MTD 〃）傜定義為在給定計割表上 産生$20%致死率之最高劑量。 在表8中所示之數據中，阿徽素之最大劑量注射産生 等於1.1LCK之抗腫瘤活性，但未見及腫瘤消褪。 BR64—ADM共軛體産生等於>10LCK之抗腫瘤 (請先閲讀背而之注意事項朴堺寫本頁) 本紙张尺度边用中BS家榀準（CNS)TM規怙（210X297公;《：) 81. 2. 20,000 -79 - 2139ΓΛ Λ 6 Η 6 經濟部屮央1¾準>tocx工消Λ··合作杜印3i 五、發明説明（77) 活性（在所有測試劑量下）且在5ms/kg, 8mg/kg 及1 Omg/kg 8只64_八0!4之剤量分別見及8 9. 炻，78¾及100%痊癒率。在8mg/kg或lOmg /kg之L 6 - ADM共軛體劑置下産生抗腫瘤活性（分別 為1. 8和3. 5LCK),其顯著優於最大置之阿徽素 ，但小於等劑量之内在化BR64—ADM共轭《。因此 ，由數據示出結合未内在化L6—ADM共軛饑的抗腫瘤 活性優於未共軛阿徽素，用L6—阿徽素共軛醑之治療産 生之抗腫瘤活性低於用相似劑量内在化B R 64 —阿徽素 共軛體之活性。 測試V I Ch彳RR96-ADM共舨鵲^勝肉杭睡瘤活袢 評估Ch i BR96 — ADM共轭體對抗已建立之人 類肺（L 2 9 8 7 "),乳（'、M C F 7 ",可得自 A T C C , accession number ATCC HTB22 ；亦見於 Ι· He 11s t r〇m t e t a 1·，Cancer Research 50 = 2183 (19901) ，和結腸（"RCA" form M· Brattain，Baylor Universi-t y ；亦見於 I· Hellstriim, e t a 1 · , Cancer Research 50 :2183 (1990))腫瘤之抗腫瘤活性。 如測試V中針對L 2 9 8 7所述地維持動物且對 MC F 7及R CA及L 2 9 8 7人類腫瘤細胞糸的腫瘤異 種移植模式。物質如測試V中所述投服。 (請先閲請背而t注意事項孙艰寫本页) 本紙法尺度边用中a S家槔準（CNS)IM規tM210x297公:a：) 81. 2. 20,000 -80 - 2139^1 Λ 6 η 6 經济部中央榀準^β工消"合作社印^ 五、發明説明（78) 對具有L2987人類肺腫瘤之動物，治療通常在平 均腫瘤大小為75mm3 (腫瘤移植1 2 — 1 7天後）時 開始。平均TVDT為4. 8±0. 9天而在腫瘤大小為 5 0 0mm3時評估抗腫瘤活性。 MC F 7腫瘤是一種和雌激素有關之人類乳部腫瘤細 胞糸。無胸腺鼹鼠係以0. 65mg (64天釋放速率） 雌二醇九粒（Innovative Research of America, Toled-〇，Ohio)在腫瘤移植當天移植。治療像當平均腫瘤大小~ 為100mm3 (通常為腫瘤移植13天後）時開始。 MCF7腫瘤之平均TVDT為6.4土2. 0天而在 5 0 0mm3下評估抗腫瘤活性。 對具有RCA結腸腫瘤之動物而言，治療傜在平均腫 瘤大小為75mm3時，腫瘤移植15天後開始。RCA 腫瘤異種移植之平均TVDT為9. 5士1. 5天而在 40〇111111:>下評估腫瘤活性。在1^2987,1^〇尸7 及RCA異種移植模式中最適宜之阿徽素抗腫瘤活性的數3 據總列於下表及參考圖形中。 ChiBR96_ADM共轭髏之抗腫瘤活性與最理 想的阿徽素及等劑量之未結合（I gG)免疫共轭體的抗 腫瘤活性相比較。在毎一模条中，已建立腫瘤之完全腫瘤 消褪和/或治癒俗在投服耐受劑量之Ch i BR96 — A D Μ共軛體之後見及。 説明Ch i BR96 — ADM共轭體抗原一專一性抗 4. 腫瘤活性的代表性數據示於圖9和10中。如圖9中所示 本紙張尺度边用中a B家楳準(CNS) TM規格（210X297公龙) ~ 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注念事項再艰寫本頁) -81 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準^工消"合作社印51 五、發明説明（79) 地，由非經腸方式投服l〇mg/kg劑置之 ChiBR96 - ADM 共轭體（MR = 4. 19)産生 等於>10LCK之抗腫瘤活性。在Ch i BR96 — ADM共軛體之此一劑量下，78%鼹鼠之腫瘤被治癒而 另外1 1%之鼹鼠産生完全腫瘤消退。投服5mg/kg Ch i BR96 — ADM共轭髁亦産生等於> 1 OLCK 之抗腫瘤活性，88%腫瘤治癒而12%完全腫瘤消退。 投服Ch i BR96 — ADM共軛體之後見及之抗腫瘤活5 性（>10LCK)實際上優於最理想阿徽素（1. 0 LCK)所見及的。ChiBR96 — ADM共軛餵亦強 於最理想之阿徽素；亦即，在5 m g / kg阿徽素同等物之 劑置下測得之Ch i BR — 96 —ADM共軛體抗腫瘤活 性優於在8mg/kg劑量下測試之阿徽素抗腫瘤活性。未 結合人類IgG共軛體（MR = 7. 16)在lOmg/ kg阿徽素同等物劑置下測試時對L 2 9 8 7異種移植物無 活性，·由此證明Ch i BR96 — ADM共軛體之較優異~ 活性係由於免疫共軛體與L 2 9 8 7腫瘤細胞之抗原專一 性結合所致。 類似之數據示於圖1 0中。如圖中所示地，在1 ◦ mg/kg阿徽素同等物測試下之Ch i BR96 — ADM 共軛體（M R = 5. 8)産生等於>1 OLCK之抗腫瘤 活性。在此一劑量下見及90%腫瘤治癒及1〇%完全腫 瘤消褪。投服5mg/kgCh i BR96 — ADM共軛體 産生4. 8LCK,10%治癒，50%完全及1〇%部 本紙張尺度边用中BH家樣準(CNS)IM規tS(210x297公；《：) —— " 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項再项寫本頁) -82 - A6 B6 五'發明説明（） 80 份腫瘤消褪。Ch i BR96 — ADM共軛髏之抗腫瘤活 性大大地超過最理想阿徽素（1 . 6 L C K ),以及，如 上所述地，ChiBR96—ADM共軛體強於未共軛之 阿徽素。未結合之I sG — ADM共軛體（MR = 7. 16)在10mg/kg下無活性。 由''鬆弛"抗膜技術製得且對抗己建立L2987肺 腫瘤異種移植評估之各種Ch i BR96 — ADM共軛饈 之各種組成物之抗腫瘤活性示於表II中。 {請先聞讀背面之注意事項再填fljsr) .装. •訂…： •綠· 經濟部中央揉準局印製 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公发） -83 - tb 9 3 2 66 ΛΒ 五、發明説明（矿1) 表I I : Ch i BR96-ADM#«affi®tB2*L2987Ammsmtmm: 經濟部+央榀準x;n工消赀合作社印¾ 舰 Wkg) % Tuaor Re&ressions mm ADM Antibody 賴 LCK PR CR Cure No-of Mide ChiBR96-ADM-6.8S 15 615 ip >10 10 0 80 10 10 410 ip.. >10 0 0 89 9 8 328 iv >10 0 0 100 9 5 205 iv >10 0 22 78 9 ChiBR96-A»f-4.19 15 980 ip >10 0 11 89 9 10 654 ip >10 11 11 66 9 5 327 iv >10 0 11 89 9 2-5 164 iv >10 0 22 78 9 ChiBR96-ADM-6.85 10 410 ip >10 11 11 78 9 8 328 iv >10 0 0 100 9 5 205 iv >10 0 11 89 9 ChiBR96-ADM-4.19 10 654 ip >10 0 0 100 9 5 327 iv >10 0 0 100 9 ChiBR9&-ADM-4.19 10 654 ip >8 0 22 78 9 5 327 ip >8 0 11 89 9 OiiBR96-AEM-5.80 10 500 ip >10 0 10 90 10 5 250 ip >4.8 10 50 10 10 ChiBR96-ADM-6.82 5 204 iv >10 22 22 55 9 2 82 iv 3.5 44 33 0 9 1 41 iv 2.0 0 22 0 9 ChiBR96-ADM-6<82 10 400 ip >5.3 11 11 56 9 5 200 ip 4.8 30 10 40 10 2.5 100 ip 2.9 30 0 30 10 1.25 50 ip 1.1 11 0 11 9 0-62 25 ip 0 0 0 0 9 5 200 iv >5.3 10 20 7Ό 10 2.5 100 iv 2.9 22 33 0 9 1-25 50 iv 1.5 11 11 0 9 0.62 25 iv 0.6 0 0 0 9 阿麟 8 - iv 1-1.8 3.6 0 0 SS * 4 d x (請先閲讀背面之注意事項再？{本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙法尺度边用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃）
2I392I A6 _ B6_ 五*發明說明（） 82 如表中所示地，Ch i BR96 —ADM共轭體之抗 腫瘤活性優於最理想之阿徽素而Ch i BR96 — ADM 共軛鳗係為6 — 8倍強於未共軛阿徽素。 亦評估Ch i BR96 — ADM共軛鼸對大的（ 2 2 5 mm3)已建立L 2 9 8 7腫瘤的抗腫瘤活性（圖 1 1)。投服劑置為 1 〇mg/kg 之 Ch i BR96 — ADM共軛髏（MR = 6. 85)産生等於>1〇LCK 之抗腫瘤活性而見及7 0¾治癒和3 0%部份腫瘤消褪。 使用己建立（5 ◦— 100mm3) L2987人類 肺腫瘤異種移植物評估未共軛Ch i BR96抗臛之抗腫 瘤活性。如表I I I中所示地，在100, 200或 400mg/kg投服劑量下之Ch i BR96抗體對已建 立L2987腫瘤無活性。Ch i BR96和阿徽素混合 物之抗腫瘤活性不同於單獨投服阿徽素之活性。因此，
Ch i BR96 — ADM共軛體之抗腫瘤活性證明共軛體 本身之效力而非抗體與阿徽素之協乘抗腫瘤效力。 本紙伕尺度適用中0 8家捻準(〔?<5)〒4規格(21〇乂297公釐} -85 - •1 CM 9 321 66 ΛΒ
五、發明説明（¾丨） 弄T T T
Ch i BR96, m&Ch ί BR96H?|5ga5^g^ii己鼓L2987AJS 經濟部屮央1¾準x;=zi工消赀合作社印¾ mst (ng/kg)a 一-- msm ADM ChiBR96 Log m&m PR 0¾ Cure 目 阿麟 8 - 1.5 0 0 0 9 chime - 400 0 0 0 0 8 - 200 0 0 0 0 8 - 100 0 0 0 0 8 阿麟+ChiBR96 8 400 1.8 11 0 0 9 8 200 1.6 0 0 0 9 8 100 1.9 0 0 0 8 以 q 4 d x 總。 本紙張尺度边用中國S家ii準(CNS)甲4規tM210x297公；) 〆n. (請先閱讀背面之注意事項再；f .本頁) 裝· 訂_ 線- A6 B6 84 五、發明說明（ 請 先 閱 ik 背 、面 I 再 s填 本 頁 總而言之，ChiBR96-ADM共轭醱證明了對 已建立L 2 9 8 7人類肺腫瘤評估時之抗原專一性抗腫瘤 活性。Ch i BR96 - ADM共軛饈之抗腫瘤活性優於 最理想阿徽素，Ch i BR96和阿徽素之混合物，以及 等劑量之未結合共軛體的活性。Ch i BR96 — ADM 共軛體約6倍強於未結合之阿徽素。在2 2. 5m g /kg Ch i BR96 - ADM共軛髏劑量下，在50%經處理 動物見及治癒或已建立腫瘤之完全消褪。 如圖12中所示地，ChiBR96—ADM共軛睡 (MR = 7. 88)具有對已建立（75-125mm3 )MCF7腫瘤之抗原一專一性抗腫瘤活性。由i p或 i v途徑投服5mg/kg劑量之Ch i BR96 — ADM 共軛體的活性（4. 2LCK)優於最理想阿徽素（ 妗汧郎屮央標小局0工消';:'合作杜印乂 1. 4LCK)或等劑量未結合igG共軛體（1. 2 LCK)。ChiBR96 — ADM 及未結合 IgG-ADM共軛體之抗腫瘤活性列於表I V中。由於腫瘤成長 所需之雌二醇補充作用，所以，Ch i BR96 — ADM 共軛體之MT D和自由阿徽素之MT D粗似的在MC F 7 模式中較低。 -87 - 本纸ft尺度適用中國國家榇準(CNS) T<1規格（210x297公釐）
I 2139^1 Λ 6 Β 6 五、發明説明«) 表IV ChiBR96~ADM 已E5>ICF7通 經濟部屮央標準X;A工消伢合作社印¾ ms (mg/kg)° * · * mmm mm ADM ChiBR96 m. Log 膽 舰 PR CR 獅 目 ChiBR9&-ADM- 7.88 10 350 ip _e> - - - 10 5 175 ip 4.2 30 0 0 10 5 175 iv 4.2 50 10 0 10 IgG-ADM-7.16 5 225 ip 1.1 0 0 0 10 2.5 112 ip 0.6 0 0 0 10 阿麟 2.5 112 iv 0.8 0 0 0 10 6 0 iv 1.4 0 0 0 10 °所荀腺Mq4dX3B^艮6 〇96mm 本《法尺度边用中国國家棕準（CNS)甲4規格公；ii：) (請先閱讀背面之注意事項再< 本頁) 86 A6 B6 五、發明說明（ 亦在RCA人類结腸癌模式中評估Ch i BR96 — A DM共軛體之抗原專一性抗腫瘤活性及劑量反應。 RCA腫瘤對未共軛阿徽素之敏感性小於L 2 9 8 7及 MCF7腫瘤之敏感性。此外，如前所述地，RCA腫瘤 具有二倍於L2987或MCF7腫瘤之腫瘤龌積，脈管 化較差，且輻射檫記BR64抗鐮之局部化作用在RCA 腫瘤中低於L2987腫瘤中。如圖13中所示地，在 1 Omg/kg投服劑量下之Ch i BR96 — ADM共軛 體之抗腫瘤活性（MR = 7. 88)優於阿徽素及等剤量 之未結合IgG共軛鼸（MR = 7. 16)。如表V中所 示地，在1 Omg/kg劑量下測試之Ch i BR96-ADM共軛體産生等於>3LCK之抗腫瘤活性。在此一 劑量下之Ch i BR96 — ADM共軛體産生98%治癒 及11%部份腫瘤消褪。在此一實驗中，未结合共轭體産 生等於0 . 4 L C K之抗腫瘤活性。因此，在此一實驗中 ,BR96—ADM共軛髏産生89%已建立腫瘤之治癒 率，而未共軛阿徽素則無活性。 (請先《靖背面.之注意卞項再填穷本頁) .ΗΛ-Ϊ郎十央 ίέΗ1-局 Π 工;·«·;;合作ί.ί,ϊ-^ 本纸ft尺度適用中國a家蜞準（CNS>甲4規格(210x297公釐） -89 - 9c〇 % 66 ΛΒ
五、發明説明（β 0)表V
Ch i BR96-ADMi^^E^B3i*RCAA^JIi®S^a^it#rSn®SStt 經濟部小央標準乃U工消价合作社印51
触 («g/kg)a -- .· 褪 mm ADM ChiBR96 m Log * m PR CR m 8^:目 ChiBR96-ADM- 7·88 10 350 ip >3 11 0 89 9 5 175 ip 0.6 11 22 11 9 2.5 85 ip 0.2 0 0 0 9 2.5 85 iv 0.6 11 0 0 9 IgG-ADM-7.16 阿麟 10 405 ip 0 0 0 0 9 8 0 iv 0.4 0 0 0 9 0 所有^«J^q4dx3：6^M - --> (請先閲讀背面之注意事項再？{ 本頁) 裝. 訂 本紙張尺度边用中as家標準（CNS)甲4規格（210X297公及) -^ Ό ^ A6 B6 五、發明説明（）
8S 總之，Ch i BR96 — ADM共轭《在RCA人類 結腸腫瘤模式中具有抗原専一性抗腫瘤活性。在投服5_ 10mg/kg劑量之Ch i BR9 6 — ADM共軛龌之後 見及已建立RCA腫瘤之治癒及完全消褪。 本發明已參考特定實例，物質及數據說明。如熟悉此 藝之士所了解的，使用或製備本發明不同檫的其他方法可 能是可利用的。前述其他方法係涵括在以下申請專利範圍 所定義之觀念及精神内。 {請先閱讀背面之注意事項再填"本页) ：-^_-!i: — 本Mii尺度適用中國國家梂毕（CNS)f4^格（210x297公釐） 一91 一

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 修—DTI ' 年 η [；! 獨元 I 六、申請專利範圍 I公々Γ :: 附件一： 、八 ----—~一 第81100979號申請專利案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修正 1 ·通式（I I a )化合物： ^=N- NHCOC CH2D η- r (工la) · 式中： D示能形成腙之藥物部份； η示整數1 一 1〇;以及 R 示 Michael 加成受體（Michael Addition Receptor) Ο 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，D示胞 毒性藥物。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，式中，d示恝 環素（anthracycline)抗生素，長春花生物鹼，絲裂徽 素，博菜徽素（bleomycin),胞毒性核苷，蠖啶或鬼臼 素。 4 .如申請專利範圍第3項化合物，式中，D示Μ環 素抗生素。 5 .如申請專利範圍第i _ 4項中任一項之化合物， 式中，R示馬來醯胺基部份。 6 .通式（I I b )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁). i裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 01.9.10,001 A72139^ l D7 六、申請專利範園
    (lib) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) •丨裝 經濟部中央棣準局S工消費合作杜印製 式中： 整數1 _ 1〇； Ri 示一 CH3, - CH2〇H， -CH2〇CO (CH2) 3CHj 或 -CH2OCOCH (OC2H5) 2； RaTK—OCHa, — OH或 H ; R4示一NH2，一NHC〇CF3, 4-嗎啉基，3—氰 基一 4一嗎啉基，1 一哌啶基，4_甲氧基一 1—哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氡甲基胺或1 一氡基一 2 一甲氧基乙胺； R5示一 0H, — OTHP 或 H; R«示一 0H或H,唯其先決條件是當R5*_OH或 -〇THP時，Rs不為一〇H;以及R示Michael 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）~ ^ ~ 81.9.10,000 訂_ B7 C7 D7 六、申請專利範圍 加成受體。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，式中，η示5 Ο 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，式中，R示馬 來醯亞胺部份。 9.通式（lie)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 〇
    (He) 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 式中： Ri*-CHh-CH2〇H， -CH2〇CO (CH2) 3CH3 或 -CH2〇COCH ( O C 2H 5) 2 ； R：}示一OCH3,-OH或H; 示一 NH2, -NHCOCF3, 4 — n馬啉基，3 — 気 基一 4 一嗎啉基，i —哌啶基，4 —甲氧基一 l —哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氣甲胺或1一氣基一2— 甲氧基乙胺； R5*-〇H, - OTHP 或H; -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 ----D7 六、申請專利範園 R «示一0H或H，唯其先決條件是當R5示一〇H或 一 OTHP時，r6不為一 〇H:以及 η示整數1~1〇。 10·如申請專利範圍第6—9項中任一項之化合物 ，Μ環素部份是選自阿徽素（adriamycin),道諾微素（ daun〇mycin)，第托徽素（det〇rubicin)，卡米諾徽素 (carminomycin),依達徽素（idarubicin)，依吡徽素 (epirubicin) ，AD— 32，4 一嗎啉基一阿徽素和 3/ —去胺基-3/ - （3 -氡基—4 一嗎啉基）一跺若 徽素。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中，蒽 環素係為阿徽素。 1 2 .通式（I )化合物： (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 〇z=N-NHC〇CCH2Dn—A—S (〔CH2〕p-C- NH, X 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製 (I) 式中： D示能形成腙之藥物部份； η示整數1 一 1 0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 4 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準扃员工消費合作杜印製 六、申請專利範团 p示整數1 一 6 ; Y示 〇 或NH2*Ci2-; z示0或1 ; q不約1 一 1〇； X示選自免疫球蛋白及波貝辛（bombesin)中之配位基； 以及 A听Michael加成加合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，D示胞毒 性藥物。 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，式中，D 示Μ環素抗體，長春花生物鹼，絲裂黴素，博菜徽素，胞 句!性核甘，蝶旋或鬼白毒。 1 5 .如申請專利範圍第i 2項之化合物，式中，D 示Μ環素抗體。 1 6 .如申請專利範圍第χ 2項之化合物，式中，η =5 〇 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，式中，a 示琥珀醯亞胺基部份。 1 8 .如申請專利範圍第]_ 7項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 19.如申請專利範圍第丨8項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4，鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .丨裝- 訂. 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 % Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 合型BR96，鬆弛嵌合型BR64，鬆弛嵌合型L6 ; 及其部份。 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 2 1 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，式中，X 不波貝辛。 2 2 .通式（I a )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁)
    (la). i裝- 訂· 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 式中： RiT]\— CHa, — CH2O, -CH2〇CO (CH2) -CH2OCOCH (OC2H5) 2; R4 示一 NH2, - NHCOCFa，4 -嗎啉基，3 — 氡 基一 4 一嗎啉基，1 一哌啶基，4_甲氧基一 1_哌啶基 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 0 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 2139^1 六、申請專利範团 ，苯甲胺，二苯甲胺，氰甲胺或1_氡基一2一甲氣 基乙胺； R5示一 ΟΗ,-ΟΤΗΡ 或H; Re示一 ΟΗ或0Η,唯其先決條件是當R5示一 〇Η或 一〇THP時，Re不為一〇H; η示整數1—1〇; ρ示整數1—10; Υ示 0 或 NH2*CJ2-; z示◦或1 ; q示約1 — 1 〇 ;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，γ 示〇，p = 2而z=l。 2 4 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，γ = NH2*Cj?_, p = 3，而 z=l。 2 5 ♦如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，z =0 〇 26·如申請專利範圍第2 2項之化合物，蒽環素抗 體部份是選自阿徽素（adri amycin),道諾徽素（〇1&1111〇-m y c i η)，第托徽素（j e t o r u b i c i η),卡米諾徽素（c a r -minomycin),依達黴素（idarubicin),依吡徽素（ep 一 irubicin) ，a D — 3 2 , 4 —嗎啉基一阿徼素和？ / -去胺基—3 z — (3 —氰基一 4 一嗎啉基）一去氧徽素（ deoxyrub i c i n)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼)~一 1 ; 8L9.10.000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^139 I A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之化合物，其中，Μ 環素傜為阿徽素。 1^8.如申請專利範圍第26項之化合物，其中，X 示免疫球蛋白或其一部份。 29·如申請專利範圍第28項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 合型BR96,鬆弛嵌合型BR64,鬆弛嵌合型L6; 及其部份。 3 0 .如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96;或其部份。 31·如申請專利範圍第22項之化合物，式中，X 示波貝辛。 3 2 .通式（I b )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂- 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製
    〇 0 (lb) q 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -5 - 81.9.10,000 A7 B7
    六、申請專利範園 式中： η示整數1—1〇; Q7K約1 一 1〇;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中，X 不選自下列之免疫球蛋白BR64, L6, 鬆她（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 合型BR9 6,鬆弛嵌合型BR64,鬆弛嵌合型L6 ; 及其部份。 3 5 .如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 3 6 .如申請專利範圍笫3 2項之化合物，式中，X 示波貝辛。 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁). 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製
    -Xq y 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 丨213似__Z 六、申請專利範团 式中： q示約4一8;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 39.如申請專利範圍第38項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6， 嵌合型BR96,嵌合型BR64，嵌合型L6,鬆弛嵌 合型B R 9 6 ,鬆弛嵌合型B R 6 4 ,鬆弛嵌合型L 6 ; 及其部份。 4 ◦.如申請專利範圍第39項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 4 1 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，式中，X 示波貝辛。 4 2 ♦通式（I d )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> I裝_ 訂·
    經濟部中央標準局工消費合作社印製 81.9.10,000 A7 B7 C7 ^ l__£7_ 六、申請專利範園 式中，q示約4一8而Ig示鬆弛嵌合型BR96抗體， 或其一部份。 43. —種還原免疫球蛋白或其一部分之方法，其包 括： (a)在惰性氣體下及在pH6—8及約2〇° 一 50°之溫度的條件下以一還原劑，即DTT (二硫代 蘇醇），來還原該免疫球蛋白或其一部分，且DTT對配 位體之濃度比範圍為約1:1至20:1;再 (b )回收·産物。 4 4 .如申請專利範圍第4 3項之方法，其中，免疫 球蛋白傜選自BR64,嵌合型BR64, BR96,嵌 合型BR96, L6,嵌合型L 6 ,或其一部份。 45.如申請專利範圍第44項之方法，其中， DTT對配位基之莫耳比值為約1:1至ι〇:ι。 4 6 ♦如申請專利範圍第4 5項之方法，其中， D T T對配位基之莫耳比值為約6 : 1至約1 〇 : ；l。 4 7 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中，還原 步驟之pH值為約6. 0至約8. 0。 4 8 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中，還原 步驟pH值為約7. 〇至約7. 5。 4 9 .如申請專利範圍第4 8項之方法其中，産物 你？8由渗滴（diafiltration) 純化。 50.如申請專利範圍第49項之方法其又包括以 下步驟，用通式（I I a )化合物： :紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297¾货）-- -----------------------裝------ΤΓ-----f·-Λ {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁). A7 C7 ____ D7 六、申請專利範園 CD] N-NHCO (CH2) n- R 適 度 尺 張 紙 本 經濟部中央標準局β：工消费合作社印製 (式中，D示藥物部份，n示整數i — 1〇,而尺示Mi_ chael加成受體） 還原免疫球蛋白。 5 1 .如申請專利範圍第5 〇項之方法，其中，藥物 部份是葸環素抗體，R示馬來醯亞胺基部份，而η示5。 5 2 .如申Β青專利範圍第5 1項之方法，其中，慈環 素抗體是阿徽素。 5 3. —種經還原之免疫球蛋白，其俗由如申請專利 範圍第4 3項之方法製成，該免疫球蛋白像選自β r 64 ，嵌合型BR96， SN7,人類IgG及嵌合型L6中 Ο 54. —種藥學組成物，係用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自體免疫失調或其他類似疾病狀態，其 包含作為活性成份之通式（I a)化合物： Ο γ S〔CCH2〕p-C-NH〕：
    (la) 81.9.10.000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂. '-f 國國家標準（CNS)甲4规格（210 X A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 式中： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Ri/K-CH3, ~CH2〇, - CH2〇C〇 (CH2) 3(：^[3或 ~CH2〇C〇ch (〇c2H5) 2； R3示一 〇CH3, - oh或Η; R4 示一 NH2, ~NHC〇CF3, 4—嗎啉基，3 — 氡 基—4 一嗎啉基，1 一哌啶基，4 一甲氣基—i —呢 旋基，苯甲胺，二苯甲胺，氛甲胺或丨一気基—2 — 甲氧基乙胺； 示—OH,— OTHP 或 H; Re示一 〇H或〇H,唯其先決條件是當R5示一 0H或 一 OTHP 時，不為 _〇H; η示整數1一1〇； Ρ不整數1一10; I Υ示 0 或NH2*Cj?-; z示0或1 ; Q示約1一10;以及 經濟部中央揉竿局员工消費合作社印製 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； 以及藥學上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 55.—種藥學組成物，僳用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自髏免疫失調或其他類似疾病狀態，其 包含作為活性成份之通式（lb)化合物： 81.9.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297幺釐） 94J. A B cn 六、申請專利範团 0
    S--X
    OH NH2 」q (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) (lb). 裝· 式中，η示1 — 1 〇 ; q示約1一1〇;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； 以及藥學上可接受載體，稀釋劑或賦形劑。 5 6 .如.申請專利範圍第5 5項之藥學組成物，其中 ,η = 5 , X示鬆弛嵌合型B R 9 6抗體而q示約4 一 8 57.‘一種藥學組成物，傜用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自體免疫失調或其他類似疾病狀態其包 含作為活性成份之通式（I d )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）—_ 81.9.10,000 訂. 經濟部中央標準房貝工消费合作杜印製 .1 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝· ，或其一部份）， 以及藥學上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 訂· 58. 如申請專利範圍第12—42項中任一項之化 合物，其係用於治療，諸如癌症，病毒其他致病原之感染 ，自體免疫失調或其他類似疾病狀態之疾病。 59. —種製備通式（I)化合物之方法： 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 杜 印 製 T 〇rrrN-NHC〇CCH2Dn—A S (CCH2〕p-l!-NH)z — X (I) 其包括： (a )令通式（I I a )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗〇 X 297公釐） 81.9.10,000 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範圍 [D^4-NHC〇CCH2Dn-R(Ha)與通式（I I I )化合物反應： HS (cch23p-c-nh)2- X (III) , Jq或者(b )令通式如下之化合物： 〔D - ( C = Ο )〕 與下式化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -Xq 式中：D示能形成腙之藥物部份 η示整數1 _ 1 0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 16^ 81.9.10,000
    «濟部中央標準居Λ工消费合作社印製 六、申請專利範困 p示整數1 — 6 ; Y示 0 或 z示0或1 ; q示約1 — 1 〇 ; X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； R示Michael加成受體； A示Michael加成加合物；以及，若必要時，分離産物。 6〇.如申請專利範圍第5 9項之方法，其中，χ示免疫球蛋白，或其一部份。 6 1.如申請專利範圍第6 0項之方法，.其中，X示 選自下述之免疫球蛋白：BR96, BRs4, L6,嵌 合型BR96,嵌合型BR6 4,嵌合型Lg,鬆她（r_ elaxed)BR96,鬆弛BR64,鬆弛L6,鬆她嵌合 型BR96，鬆她嵌合型BR64,鬆她嵌合L6 ;及其 部份。 6 2 .如申請專利範圍第6 1項之方法，其中，免疫 球蛋白為嵌合型BR96，鬆弛嵌合型BR96,或其一 部份。 6 3 .如申請專利範圍第6 2項之方法，其中，D為 Μ環素ί几體，且係選自阿徽素（adriamycin).，道諾徽素 (daunomycin)，第托徽素（detorubicin),卡米諾徽素 (carminomycin),依達徽素（idarubicin),依吡徽素（ epirubicin)，A D _ 3 2 , 4 _ 嗎啉基—阿徽素和 3 -一去胺基一 3/ — （3 —気基一 4_嗎咐基）一去氧徽素 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) --裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）—17 81.9.10,000 六、申請專利範团 (deoxyrub i c i η) Α7 Β7 C7 D7 6 4 . 如 申 請 專 利範 圍 第 6 2 項之方法， 其 中， Μ環 素抗體 為阿徽 素 Ο 6 5 . 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 6 4 項之方法， 其 中， η示 5 〇 6 6 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 6 5 項之方法， 其 中， ζ示 0 〇 6 7 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 6 6 項之方法， 其 中， q 約4至約8。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨裝 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 张 紙 本 釐 公 97 2 X ο 21 /V 格 规 4 甲 S) N 81
TW081100979A 1992-01-23 1992-02-12 TW213921B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/824,951 US5622929A (en) 1992-01-23 1992-01-23 Thioether conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW213921B true TW213921B (zh) 1993-10-01

Family

ID=25242736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW081100979A TW213921B (zh) 1992-01-23 1992-02-12

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5622929A (zh)
EP (1) EP0554708B9 (zh)
JP (1) JPH0625012A (zh)
CN (3) CN1040540C (zh)
AT (1) ATE294592T1 (zh)
AU (1) AU666903B2 (zh)
BG (1) BG61899B1 (zh)
CA (1) CA2087286C (zh)
CZ (1) CZ297409B6 (zh)
DE (1) DE69333800T2 (zh)
DK (1) DK0554708T3 (zh)
EG (1) EG20406A (zh)
ES (1) ES2240959T3 (zh)
FI (1) FI930240A (zh)
HU (1) HUT68345A (zh)
IL (1) IL104475A0 (zh)
MX (1) MX9300298A (zh)
MY (1) MY110526A (zh)
NO (1) NO930189L (zh)
NZ (1) NZ245725A (zh)
OA (1) OA09859A (zh)
PL (6) PL172715B1 (zh)
RO (1) RO112618B1 (zh)
TW (1) TW213921B (zh)
UY (1) UY23541A1 (zh)
ZA (1) ZA93444B (zh)

Families Citing this family (495)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5637616A (en) * 1993-06-18 1997-06-10 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for treating diseases mediated by proteases
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) * 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US6544952B1 (en) 1994-03-15 2003-04-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof
US5599686A (en) * 1994-06-28 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Peptides
US6143864A (en) * 1994-06-28 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Peptides
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US20030119724A1 (en) * 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
ES2195036T3 (es) * 1995-12-22 2003-12-01 Bristol Myers Squibb Co Conectores de hidrazona ramificados.
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
SE9601158D0 (sv) * 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
DE19636889A1 (de) 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
CA2264610A1 (en) * 1996-11-05 1998-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
FR2766826B1 (fr) * 1997-08-04 2001-05-18 Pasteur Institut Vecteurs derives d'anticorps pour le transfert de substances dans les cellules
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
DE69943022D1 (de) 1998-03-19 2011-01-20 Human Genome Sciences Rockville Der gemeinsamen gamma-kette ähnlicher zytokinrezeptor
CA2338000C (en) * 1998-07-17 2009-12-15 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Water-soluble 4-thio-maleimido derivatives and methods for their production
AU3501700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6322980B1 (en) * 1999-04-30 2001-11-27 Aclara Biosciences, Inc. Single nucleotide detection using degradation of a fluorescent sequence
US6673550B2 (en) 1999-04-30 2004-01-06 Aclara Biosciences, Inc. Electrophoretic tag reagents comprising fluorescent compounds
US6649351B2 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Aclara Biosciences, Inc. Methods for detecting a plurality of analytes by mass spectrometry
US7001725B2 (en) 1999-04-30 2006-02-21 Aclara Biosciences, Inc. Kits employing generalized target-binding e-tag probes
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US7160735B2 (en) * 2000-04-28 2007-01-09 Monogram Biosciences, Inc. Tagged microparticle compositions and methods
US7771929B2 (en) * 2000-04-28 2010-08-10 Monogram Biosciences, Inc. Tag library compounds, compositions, kits and methods of use
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
EP1294949A4 (en) 2000-06-15 2004-08-25 Human Genome Sciences Inc HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR DELTA AND EPSILON
KR101287395B1 (ko) 2000-06-16 2014-11-04 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 면역특이적으로 ＢＬｙＳ에 결합하는 항체
BR0114713A (pt) * 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
JP4434580B2 (ja) 2000-11-28 2010-03-17 メディミューン，エルエルシー 予防及び治療のために抗ｒｓｖ抗体を投与／処方する方法
AU2002217980A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
EP1355919B1 (en) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly & Company Mammalian proteins and in particular CD200
AU2002322478A1 (en) * 2001-03-02 2002-12-16 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
AU2002257142B2 (en) 2001-04-13 2008-09-04 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
EP1610751A4 (en) * 2001-04-26 2006-05-24 Univ Texas AGENTE / LIGAND CONJUGATED THERAPEUTIC COMPOSITIONS, METHODS OF SYNTHESIS AND USE THEREOF
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
DK2163256T3 (en) 2001-05-11 2015-12-07 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Specific binding proteins and use thereof
MXPA03010747A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Human Genome Sciences Inc Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral.
MXPA03011094A (es) * 2001-05-31 2004-12-06 Medarex Inc Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello.
US6867189B2 (en) * 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
RU2196604C1 (ru) * 2001-12-21 2003-01-20 Северин Евгений Сергеевич Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
WO2003062395A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Predictor sets for tyrosine kinase pathways
US8877901B2 (en) * 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2003222253A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-22 Monogram Biosciences, Inc. Multiplex analysis using membrane-bound sensitizers
EP1497445A2 (en) * 2002-04-01 2005-01-19 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to gmad
US7371383B2 (en) 2002-04-12 2008-05-13 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
WO2004014292A2 (en) 2002-05-10 2004-02-19 Purdue Research Foundation EphA2 AGONISTIC MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
ATE442589T1 (de) * 2002-07-25 2009-09-15 Aclara Biosciences Inc Nachweis der rezeptoroligomerisierung
US7279585B2 (en) * 2002-07-26 2007-10-09 Monogram Biosciences, Inc. Lipophilic electrophoretic probes
DK1545613T3 (da) * 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US7425619B2 (en) 2002-08-14 2008-09-16 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US20040265315A1 (en) * 2002-09-05 2004-12-30 Christine Dingivan Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists
RS20050300A (en) 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
US20040091850A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Travis Boone Single cell analysis of membrane molecules
EP1572242B1 (en) 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
US7259002B2 (en) * 2003-01-21 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel acyl coenzyme A, monoacylglycerol acyltransferase-3 (MGAT3), and uses thereof
WO2004073656A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
EP2316487B1 (en) 2003-04-11 2014-06-11 MedImmune, LLC Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof
US7402398B2 (en) * 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
EP1660186B1 (en) 2003-08-18 2013-12-25 MedImmune, LLC Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
EP1680666A4 (en) * 2003-10-27 2008-03-26 Monogram Biosciences Inc ANTI-THERAPEUTIC HUMAN ANTIBODY DETECTION
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
US7371381B2 (en) * 2003-12-12 2008-05-13 Amgen Inc. Anti-galanin antibodies and uses thereof
GB0401008D0 (en) * 2004-01-17 2004-02-18 Univ Manchester Drug delivery system
US20050175619A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-11 Robert Duffy Methods of producing antibody conjugates
US7973139B2 (en) * 2004-03-26 2011-07-05 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against nogo receptor
WO2005112919A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Medarex, Inc. Self-immolative linkers and drug conjugates
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
US7700720B2 (en) 2004-09-21 2010-04-20 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2006047639A2 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
CA2589374C (en) 2004-11-30 2016-05-03 Curagen Corporation Antibodies directed to gpnmb and uses thereof
ES2386366T3 (es) * 2005-02-18 2012-08-17 Medarex, Inc. Anticuerpo monoclonal humano contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA)
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
ES2353212T3 (es) * 2005-03-30 2011-02-28 Saladax Biomedical Inc. Inmunoensayo de doxorrubicina.
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
ES2561628T3 (es) 2005-05-06 2016-02-29 Zymogenetics, Inc. Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso
EP1893647A2 (en) 2005-06-23 2008-03-05 MedImmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
US7482124B2 (en) * 2005-07-08 2009-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Method of identifying a PPARgamma-agonist compound having a decreased likelihood of inducing dose-dependent peripheral edema
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
EA016577B1 (ru) * 2005-09-26 2012-06-29 Медарекс, Инк. Конъюгаты антитело-лекарство и их применение
EA015324B1 (ru) 2005-10-26 2011-06-30 Медарекс, Инк. Способы и соединения для получения аналогов сс-1065
CN101500592A (zh) 2005-11-07 2009-08-05 斯克利普斯研究院 控制组织因子信号转导特异性的组合物和方法
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007106435A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 University Of California Cleavable vaccines compositions and methods of making and using the same
CA2650730A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Pikamab, Inc. Methods and compositions for antibody therapy
PL2029173T3 (pl) 2006-06-26 2017-04-28 Macrogenics, Inc. Przeciwciała swoiste dla FC RIIB i sposoby ich zastosowania
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
ES2439994T3 (es) 2006-08-28 2014-01-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anticuerpos antagonistas monoclonales humanos específicos de LIGHT humano
WO2008028192A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Zymogenetics, Inc. Variable region sequences of il-31 monoclonal antibodies and methods of use
WO2008048545A2 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Medimmune, Llc. Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
ES2609094T3 (es) * 2007-01-25 2017-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante
TW200900059A (en) 2007-02-21 2009-01-01 Medarex Inc Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
CN101688229B (zh) * 2007-03-15 2013-06-12 路德维格癌症研究所 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途
AU2008230795B2 (en) 2007-03-27 2014-05-29 Bioassets, Llc Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences
AU2008232902B2 (en) 2007-03-30 2013-10-03 Medlmmune, Llc Antibody formulation
AU2008246442B2 (en) 2007-05-04 2014-07-03 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof
EP2068927B1 (en) 2007-05-14 2015-10-21 MedImmune, LLC Methods of reducing eosinophil levels
JP5634862B2 (ja) * 2007-05-16 2014-12-03 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
CL2008002085A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US9283276B2 (en) 2007-08-14 2016-03-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the EGF receptor and derivatives and uses thereof
ES2629440T5 (es) 2007-10-04 2020-11-20 Zymogenetics Inc zB7H6 miembro de la familia B7 y composiciones y métodos relacionados
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
CN101970488B (zh) 2007-12-07 2014-06-18 津莫吉尼蒂克斯公司 对il-31特异的人源化抗体分子
WO2009086197A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Monogram Biosciences, Inc. Her-2 diagnostic methods
EP2244729B1 (en) 2008-01-18 2016-11-02 MedImmune, LLC Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
PL2247620T3 (pl) 2008-01-31 2017-08-31 Genentech, Inc. Przeciwciała anty-CD79B i immunokoniugaty i sposoby stosowania
MY159396A (en) 2008-08-05 2016-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting complement protein c5
US20120295259A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods for Determining the Likelihood of Survival and for Predicting Likelihood of Metastasis in Cancer Patients
SG177252A1 (en) 2008-12-01 2012-03-29 Lab Corp America Holdings METHODS AND ASSAYS FOR MEASURING p95 AND/OR p95 IN A SAMPLE AND ANTIBODIES SPECIFIC FOR p95
EP2387711B1 (en) 2009-01-15 2015-04-22 Laboratory Corporation of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
EP3470087A1 (en) 2009-02-13 2019-04-17 Immunomedics, Inc. Lyophilised compositions of immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
EP2430047B1 (en) 2009-05-13 2018-03-28 i2 Pharmaceuticals, Inc. Neutralizing molecules to influenza viruses
EP2437767B1 (en) 2009-06-01 2015-07-08 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives and uses thereof
JP5918129B2 (ja) 2009-06-22 2016-05-18 メディミューン，エルエルシー 部位特異的共役のための操作されたＦｃ領域
EP2456790A1 (en) 2009-07-20 2012-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
WO2011018421A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Morphosys Ag Novel screening strategies for the identification of binders
KR101778317B1 (ko) 2009-08-13 2017-09-13 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. 사람 호흡기 세포융합 바이러스(ｒｓｖ)에 대한 항체 및 이용 방법
EP3381937A3 (en) 2009-08-13 2018-10-31 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
NZ623607A (en) 2009-10-23 2016-07-29 Millennium Pharm Inc Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
MX2012006443A (es) 2009-12-09 2012-06-28 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales que se enlazan a b7h6 y usos de los mismos.
MX2012008884A (es) 2010-02-08 2012-08-31 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo y farmaco (adc) que se unen a proteinas 161p2f10b.
BR112012028306A2 (pt) 2010-05-06 2020-11-03 Novartis Ag anticorpos para proteína 6 relacionada com lipoproteína de baixa densidade (lrp6) e seus fragmentos, seu uso, ácidos nucléicos, vetores, bem como composições farmacêuticas e combinações
AU2011249782B2 (en) 2010-05-06 2014-10-02 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies
CN103140237A (zh) 2010-07-09 2013-06-05 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 因子ix多肽及其使用方法
JP5744196B2 (ja) 2010-07-09 2015-07-08 クルセル ホランド ベー ヴェー 抗ヒト呼吸器多核体ウイルス（ｒｓｖ）抗体および使用の方法
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
US8637641B2 (en) 2010-07-29 2014-01-28 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
PT2606070T (pt) 2010-08-20 2017-03-31 Novartis Ag Anticorpos para o recetor 3 do fator de crescimento epidérmico (her3)
AU2011293127B2 (en) 2010-08-27 2016-05-12 Abbvie Stemcentrx Llc Notum protein modulators and methods of use
AU2011295715B9 (en) 2010-09-03 2017-02-23 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
ES2874306T3 (es) 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
WO2012045085A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-rori antibodies
EP2635607B1 (en) 2010-11-05 2019-09-04 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
JP6105481B2 (ja) 2010-12-06 2017-03-29 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド Ｌｉｖ−１に対するヒト化抗体および癌治療のためのその使用
BR112013014119A8 (pt) 2010-12-08 2017-07-11 Stem Centrx Inc Novos moduladores e métodos de uso
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
AR085091A1 (es) 2011-01-26 2013-09-11 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti-kit y sus usos
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
HUE063461T2 (hu) 2011-05-27 2024-01-28 Glaxo Group Ltd BCMA (CD269/TNFRSF17)-kötõ fehérjék
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
CA2842860A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Sea Lane Biotechnologies, Llc Sur-binding proteins
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
CA2849705A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics
EP3611187A1 (en) 2011-10-10 2020-02-19 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CN103071159B (zh) * 2011-10-25 2014-10-15 天津药物研究院 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
AU2012332587B2 (en) 2011-11-01 2017-02-23 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
ES2697674T3 (es) 2011-11-01 2019-01-25 Bionomics Inc Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas
US9220774B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies
ES2666856T3 (es) 2011-11-04 2018-05-08 Novartis Ag Proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) - constructos extensores de la vida media
JP6326371B2 (ja) 2011-11-04 2018-05-16 ザイムワークス，インコーポレイテッド Ｆｃドメインにおける変異を有する安定なヘテロ二量体抗体デザイン
EP2785740A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Eli Lilly and Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
AU2012349736A1 (en) 2011-12-05 2014-06-26 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3) directed to domain II of HER3
BR112014013412A8 (pt) 2011-12-05 2021-06-08 Novartis Ag anticorpos para o receptor 3 do fator de crescimento epidérmico (her3), e seus usos
CA2859493A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting factor p
EP3446707A1 (en) 2011-12-22 2019-02-27 i2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
AU2013209512B2 (en) 2012-01-20 2017-08-03 I2 Pharmaceuticals, Inc. Surrobody cojugates
EP3093294A1 (en) 2012-02-24 2016-11-16 Stemcentrx, Inc. Dll3 modulators and methods of use
SG11201405130UA (en) 2012-02-24 2014-11-27 Stemcentrx Inc Anti sez6 antibodies and methods of use
KR102057356B1 (ko) 2012-02-27 2019-12-18 아뮤닉스 파마슈티컬스, 인크. Ｘｔｅｎ 콘주게이트 조성물 및 그의 제조 방법
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
ES2843054T3 (es) 2012-05-10 2021-07-15 Zymeworks Inc Construcciones heteromultiméricas de cadenas pesadas de inmunoglobulina con mutaciones en el dominio Fc
SG10201608904YA (en) 2012-05-15 2016-12-29 Seattle Genetics Inc Self-Stabilizing Linker Conjugates
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP4063391A1 (en) 2012-07-25 2022-09-28 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
PL2887959T3 (pl) 2012-08-23 2019-04-30 Agensys Inc Koniugaty leków i przeciwciał (adc), które wiążą białka 158p1d7
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
WO2014053479A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Roche Diagnostics Gmbh Methods of specifically releasing a sub-group of objects
CA2887129A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
ES2701076T3 (es) 2012-11-24 2019-02-20 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
CA2893767C (en) 2012-12-05 2022-11-08 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting epo
KR20230078823A (ko) 2012-12-13 2023-06-02 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 개선된 효능 및 감소된 독성을 위한 항체 및 sn-38의 면역컨쥬게이트의 투약
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
ES2819573T3 (es) 2012-12-13 2021-04-16 Immunomedics Inc Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
CA2891686A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Novartis Ag Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
AU2014205086B2 (en) 2013-01-14 2019-04-18 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014207549B2 (en) 2013-01-15 2018-12-06 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US8877202B2 (en) 2013-02-07 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
RS58873B1 (sr) 2013-02-22 2019-08-30 Abbvie Stemcentrx Llc Antidll3-antitelo-pbd konjugati i njihova upotreba
EP2983701A2 (en) * 2013-03-11 2016-02-17 Genzyme Corporation Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
ES2644022T3 (es) 2013-03-14 2017-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un agonista de DR5 y un antagonista de anti-PD-1 y métodos de uso
WO2014159239A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Novartis Ag Antibodies against notch 3
TWI788044B (zh) 2013-03-15 2022-12-21 美商百歐維拉提夫治療公司 因子ｉｘ多肽調配物
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2951203B1 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10544187B2 (en) 2013-03-15 2020-01-28 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
SG11201507619PA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Ct For Drug Res And Dev Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US20160041171A1 (en) 2013-04-05 2016-02-11 Laboratory Corporation Of America Holdings Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation
SG10201708143QA (en) 2013-06-06 2017-11-29 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
US9562101B2 (en) 2013-06-21 2017-02-07 Novartis Ag Lectin-like oxidized LDL receptor 1 antibodies and methods of use
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
AU2014296219A1 (en) 2013-08-01 2016-02-25 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to CD37 proteins
PT3041507T (pt) 2013-08-26 2021-07-26 Biontech Res And Development Inc Ácidos nucleicos que codificam anticorpos humanos para sialil-lewis
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物
JP2016538318A (ja) 2013-08-28 2016-12-08 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 新規ｓｅｚ６モジュレーターおよび使用方法
JP6502931B2 (ja) 2013-10-11 2019-04-17 アメリカ合衆国 Ｔｅｍ８抗体およびその使用
EP3055331B1 (en) 2013-10-11 2021-02-17 Oxford Bio Therapeutics Limited Conjugated antibodies against ly75 for the treatment of cancer
PT3057585T (pt) 2013-10-15 2020-10-21 Seagen Inc Fármaco-ligadores peguilados para farmacocinética melhorada de conjugados de fármaco-ligando
TW201605480A (zh) 2013-11-04 2016-02-16 輝瑞大藥廠 抗ｅｆｎａ４抗體－藥物結合物
EP3066118B1 (en) 2013-11-06 2020-01-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
SG10201710475WA (en) 2013-11-25 2018-01-30 Seattle Genetics Inc Preparing antibodies from cho cell cultures for conjugation
WO2015095953A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 The Centre For Drug Research And Development Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
AU2015205755C1 (en) 2014-01-10 2020-08-13 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
ES2808340T3 (es) 2014-01-24 2021-02-26 Ngm Biopharmaceuticals Inc Anticuerpos que se unen al dominio de beta klotho 2 y procedimientos de uso de los mismos
MX2016010677A (es) 2014-02-21 2017-04-10 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma.
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
PL3129067T3 (pl) 2014-03-19 2023-05-08 Genzyme Corporation Specyficzne dla miejsca glikomodyfikowanie ugrupowań celujących
CN110841074B (zh) 2014-03-21 2023-07-18 艾伯维公司 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物
WO2015149001A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
AP2016009475A0 (en) 2014-03-28 2016-09-30 Xencor Inc Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
WO2015153916A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind lgr5
CN106459960A (zh) 2014-05-13 2017-02-22 生物蛋白有限公司 条件活性生物蛋白
EP3888690A3 (en) 2014-05-16 2021-10-20 MedImmune, LLC Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
HUE055189T2 (hu) 2014-06-04 2021-11-29 Biontech Res And Development Inc Humán monoklonális antitestek a GD2 ganglioziddal ellen
KR101915452B1 (ko) 2014-06-23 2018-11-06 플라콘 테라퓨틱스 인코포레이티드 백금 화합물, 조성물 및 이의 용도
EP3160990A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Compositions and methods for long acting proteins
US20170291939A1 (en) 2014-06-25 2017-10-12 Novartis Ag Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
US20170327553A1 (en) 2014-06-25 2017-11-16 Novartis Ag Compositions and methods for long acting proteins
SG11201700365TA (en) * 2014-07-24 2017-02-27 Genentech Inc Methods of conjugating an agent to a thiol moiety in a protein that contains at least one trisulfide bond
WO2016014984A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
NZ728425A (en) 2014-08-07 2022-05-27 Novartis Ag Angiopoietin-like 4 antibodies and methods of use
US9988443B2 (en) 2014-08-07 2018-06-05 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (ANGPTL4) antibodies and methods of use
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CA2959786A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Bioatla, Llc Discovering and producing conditionally active biologic proteins in the same eukaryotic cell production hosts
CN107001415B (zh) 2014-09-17 2021-06-18 酵活有限公司 细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MX2017004664A (es) 2014-10-09 2017-06-30 Genzyme Corp Conjugados de farmacos de anticuerpos modificados mediante glicoingenieria.
HUE053239T2 (hu) 2014-11-19 2021-06-28 Axon Neuroscience Se Humanizált tau-ellenanyagok Alzheimer-kór kezelésére
MX2017006918A (es) 2014-11-26 2018-01-25 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38.
PE20171324A1 (es) 2014-11-26 2017-09-11 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y a antigenos tumorales
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
PL3333191T3 (pl) 2014-12-11 2021-05-04 Pierre Fabre Médicament Przeciwciała przeciwko c10orf54 i ich zastosowania
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
FI3265123T3 (fi) 2015-03-03 2023-01-31 Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä
EP3265474A1 (en) 2015-03-05 2018-01-10 Sirenas LLC Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
MY178919A (en) 2015-03-09 2020-10-23 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins
CA2981543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
US10844122B2 (en) 2015-05-06 2020-11-24 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (PSMA) bispecific binding agents and uses thereof
CA2982237A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Novartis Ag Antibodies targeting bone morphogenetic protein 9 (bmp9) and methods therefor
US10639329B2 (en) 2015-06-12 2020-05-05 Lentigen Technology, Inc. Method to treat cancer with engineered T-cells
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
WO2017004330A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Seattle Genetics, Inc. Anti-ntb-a antibodies and related compositions and methods
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
RU2752530C2 (ru) 2015-08-03 2021-07-29 Новартис Аг Способы лечения расстройств, связанных с fgf21
TN2018000076A1 (en) 2015-09-09 2019-07-08 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
CN108350070B (zh) 2015-09-09 2022-01-28 诺华股份有限公司 胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)-结合分子及该分子的使用方法
AU2016332725A1 (en) 2015-09-29 2018-03-22 Celgene Corporation PD-1 binding proteins and methods of use thereof
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
CN108779162B (zh) 2015-10-09 2021-12-07 美天施生物科技有限公司 嵌合抗原受体和使用方法
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
CN115521374A (zh) 2015-11-02 2022-12-27 生物蛋白有限公司 条件活性多肽
UY37003A (es) 2015-12-04 2017-06-30 Novartis Ag Composiciones de anticuerpo injertado con citoquina y métodos para su uso en inmunorregulacion
EP3387013B1 (en) 2015-12-07 2022-06-08 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
WO2017103895A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
WO2017125897A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Novartis Ag Multispecific molecules targeting cll-1
CA3011372A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
WO2017147597A1 (en) 2016-02-27 2017-08-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide vaccines comprising self-assembling polymer nanoparticles
SG10202007520WA (en) 2016-03-02 2020-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
MA45324A (fr) 2016-03-15 2019-01-23 Seattle Genetics Inc Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique
EP3403095B1 (en) 2016-03-15 2019-08-07 Laboratory Corporation of America Holdings Methods of assessing protein interactions between cells
WO2017161414A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
BR112018069273A2 (pt) 2016-03-25 2019-01-22 Seattle Genetics Inc métodos para preparação de um composto e para tratamento de um indivíduo com uma malignidade hematológica, composto, composição, e, intermediário ligante de fármaco ou composto ligante de fármaco
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC NOVEL ANTI-BMPR1B ANTIBODIES AND METHOD OF USING
US11016085B2 (en) 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
US11312766B2 (en) 2016-04-27 2022-04-26 Novartis Ag Antibodies against growth differentiation factor 15 and uses thereof
AU2017257254B2 (en) 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
CA3027033A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027103A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
JP2019522643A (ja) 2016-06-08 2019-08-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート
US20200002421A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
SG10201914119TA (en) 2016-06-08 2020-02-27 Abbvie Inc Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
RU2767357C2 (ru) 2016-06-14 2022-03-17 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек
US11434269B2 (en) 2016-06-15 2022-09-06 Novartis Ag Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (BMP6)
CA3029328A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
IL263793B2 (en) 2016-06-29 2023-11-01 Univ California Compounds and preparations for the treatment of cancer
US11479601B2 (en) 2016-06-29 2022-10-25 The Regents Of The University Of California Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof
JP7164512B2 (ja) 2016-07-06 2022-11-01 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ－４アンタゴニストとｐｄ－１アンタゴニストの組合せおよび使用方法
CA3032147A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates with self-stabilizing linkers having improved physiochemical properties
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US11254705B2 (en) 2016-09-02 2022-02-22 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CN109843922B (zh) 2016-09-02 2023-10-03 莱蒂恩技术公司 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
US10751414B2 (en) 2016-09-19 2020-08-25 Celgene Corporation Methods of treating psoriasis using PD-1 binding antibodies
WO2018071919A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Xencor, Inc. IL15/IL15Rα HETERODIMERIC FC-FUSION PROTEINS
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
KR20220150408A (ko) 2016-11-14 2022-11-10 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
US11168147B2 (en) 2016-12-23 2021-11-09 Novartis Ag Factor XI antibodies and methods of use
AU2017383537A1 (en) 2016-12-23 2019-06-27 Novartis Ag Methods of treatment with anti-factor XI/XIa antibodies
CA3049252C (en) 2017-01-09 2020-11-24 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy
EP3574016A2 (en) 2017-01-24 2019-12-04 Innate Pharma NKp46 BINDING AGENTS
EP3577138A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
KR102572663B1 (ko) 2017-02-08 2023-09-01 노파르티스 아게 Fgf21 모방 항체 및 이의 용도
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
MX2019010769A (es) 2017-03-24 2019-12-11 Seattle Genetics Inc Proceso para la preparacion de enlazadores de farmacos de glucuronidos y compuestos intermediarios de los mismos.
US10426797B2 (en) 2017-03-24 2019-10-01 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD33 immunotherapy
RU2758234C2 (ru) 2017-03-27 2021-10-26 Иммьюномедикс, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ЭКСПРЕССИЕЙ Trop-2, С ПОМОЩЬЮ САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА И ИНГИБИТОРА Rad51
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
KR20190131116A (ko) 2017-04-04 2019-11-25 아비디아 테크놀로지스, 인크. 펩티드-기반 백신, 그의 제조 방법, 및 면역 반응을 유도하기 위한 그의 용도
JP7284707B2 (ja) 2017-04-07 2023-05-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）またはその改変型を発現する操作された細胞および関連方法
CA3064697A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
WO2018199337A1 (ja) 2017-04-28 2018-11-01 味の素株式会社 可溶性タンパク質に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
PE20200303A1 (es) 2017-05-24 2020-02-06 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
CN111132733A (zh) 2017-06-30 2020-05-08 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα和抗原结合结构域的靶向异源二聚体Fc融合蛋白
US11892457B2 (en) 2017-07-12 2024-02-06 The Johns Hopkins University Proteoliposome-based ZnT8 self-antigen for type 1 diabetes diagnosis
WO2019028051A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Lentigen Technology, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER BY ANTI-CD19 / CD20 IMMUNOTHERAPY
WO2019030574A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Cerenis Therapeutics Holding CARGOMÈRES
AU2018331517A1 (en) 2017-09-15 2020-04-30 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
CA3078962A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd22 immunotherapy
EP3700577A1 (en) 2017-10-23 2020-09-02 Mablink Bioscience Ligand-drug-conjugate comprising a single molecular weight polysarcosine
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
CN112272563A (zh) 2017-11-08 2021-01-26 Xencor股份有限公司 使用新颖抗pd-1序列的双特异性和单特异性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
MX2020005463A (es) 2017-12-01 2020-09-07 Seattle Genetics Inc Anticuerpos anti grupo de diferenciacion 47 (anti-cd47) y sus usos para tratar cancer.
CN111757892A (zh) 2017-12-01 2020-10-09 西雅图基因公司 用于治疗乳腺癌的人源化抗liv1抗体
KR20200100098A (ko) 2017-12-19 2020-08-25 젠코어 인코포레이티드 조작된 il-2 fc 융합 단백질
CN111954677A (zh) 2017-12-20 2020-11-17 莱蒂恩技术公司 用于用免疫治疗来治疗hiv/aids的组合物和方法
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN111601825B (zh) 2018-02-01 2022-11-29 信达生物制药(苏州)有限公司 全人源的抗b细胞成熟抗原(bcma)单链抗体及其应用
EP3768324A1 (en) 2018-03-22 2021-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
AU2019240403A1 (en) 2018-03-23 2020-10-08 Seagen Inc. Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
BR112020018868A2 (pt) 2018-03-28 2021-01-26 Axon Neuroscience Se métodos baseados em anticorpo para detectar e tratar doença de alzheimer
WO2019195623A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
WO2019226828A2 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Avidea Technologies, Inc. Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
TW202015739A (zh) 2018-06-01 2020-05-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 剪接調節抗體-藥物結合物及其使用方法
KR20210016390A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
AU2019285353A1 (en) 2018-06-14 2021-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Compound comprising substance having affinity for antibody, cleavage site and reactive group, or salt thereof
AU2019285354A1 (en) 2018-06-14 2021-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Substance having affinity for antibody, and compound or salt thereof having bioorthogonal functional group
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
WO2020010079A2 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Amgen Inc. Anti-steap1 antigen-binding protein
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
AU2019343184A1 (en) 2018-09-20 2021-04-15 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
CN113286607A (zh) 2018-09-26 2021-08-20 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd19/cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2020072681A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Avidea Technologies, Inc. Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
WO2020090979A1 (ja) 2018-10-31 2020-05-07 味の素株式会社 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩
CN113412119A (zh) 2018-11-30 2021-09-17 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd38免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
KR20210102274A (ko) 2018-12-13 2021-08-19 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 헤르복시디엔 항체-약물 접합체 및 사용 방법
CA3128097A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Seagen Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
MX2021010390A (es) 2019-03-01 2021-11-17 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a enpp3 y cd3.
CN113924103A (zh) 2019-03-06 2022-01-11 莱蒂恩技术公司 用于用自驱动的嵌合抗原受体来治疗癌症的组合物和方法
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
AU2020241896A1 (en) 2019-03-20 2021-09-23 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
WO2020198731A2 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN114585388A (zh) 2019-04-17 2022-06-03 阿维迪科技公司 用于配体展示和/或药物递送的星形聚合物的组合物和制造方法
JP2022530026A (ja) 2019-04-24 2022-06-27 ハイデルベルク ファルマ リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アマトキシン抗体薬物複合体及びその使用
US20230071196A1 (en) 2019-05-21 2023-03-09 Novartis Ag Variant cd58 domains and uses thereof
MX2021014164A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Novartis Ag Moleculas de union a cd19 y usos de las mismas.
WO2020243546A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-bcma immunotherapy
US20220233709A1 (en) 2019-06-05 2022-07-28 Seagen Inc. Masked Antibody Formulations
US20220306727A1 (en) 2019-06-05 2022-09-29 Seagen Inc. Methods of Purifying Masked Antibodies
EP3994173A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
WO2021016233A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Seagen Inc. Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of cancer
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US20210101982A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Seattle Genetics, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2021066869A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 TAE Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
EP3812008A1 (en) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-competitive antagonist antibody
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021202473A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Engineered antibodies
JP2023523760A (ja) 2020-05-01 2023-06-07 ノバルティス アーゲー 免疫グロブリン変異体
EP4143236A1 (en) 2020-05-01 2023-03-08 Novartis AG Engineered immunoglobulins
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
US20230181753A1 (en) 2020-05-12 2023-06-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
KR20230020441A (ko) 2020-06-05 2023-02-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항-bcma 항체-약물 컨쥬게이트 및 이용 방법
JPWO2021251358A1 (zh) 2020-06-09 2021-12-16
AU2021296423A1 (en) 2020-06-22 2023-02-02 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy
IL300176A (en) 2020-08-04 2023-03-01 Seagen Inc Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3970752A1 (en) 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
US20230381112A1 (en) 2020-09-22 2023-11-30 Vaccitech North America, Inc. Compositions and Methods of Manufacturing Amphiphilic Block Copolymers that Form Nanoparticles in Situ
IL301404A (en) 2020-09-28 2023-05-01 Seagen Inc Human anti-LIV1 antibodies for cancer therapy
IL301769A (en) 2020-10-01 2023-05-01 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases by using complexes based on lipid-binding proteins
EP4228701A1 (en) 2020-10-19 2023-08-23 Vaccitech North America, Inc. Star polymer drug conjugates
EP4232453A1 (en) 2020-10-20 2023-08-30 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
CA3171093A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Dina SCHNEIDER Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag CD19 binding molecules and their uses
WO2022147463A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alamar Biosciences, Inc. Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof
AU2022208654A1 (en) 2021-01-18 2023-08-03 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody produced using same
KR20230133289A (ko) 2021-01-18 2023-09-19 아지노모토 가부시키가이샤 화합물 또는 이의 염, 및 이들에 의해 얻어지는 항체
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4294431A1 (en) 2021-02-16 2023-12-27 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
KR20230154853A (ko) 2021-03-11 2023-11-09 아지노모토 가부시키가이샤 화합물 또는 이의 염, 및 이들에 의해 얻어지는 항체
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
WO2022196675A1 (ja) 2021-03-16 2022-09-22 味の素株式会社 複合体またはその塩、およびその製造方法
AR125130A1 (es) 2021-03-19 2023-06-14 Heidelberg Pharma Res Gmbh Conjugados de amatoxina y anticuerpo específicos de linfocitos b
WO2022211508A1 (ko) 2021-03-30 2022-10-06 주식회사 레고켐바이오사이언스 인간 cldn18.2에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도
CN117279664A (zh) 2021-04-10 2023-12-22 普方生物制药美国公司 Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法
WO2022219413A1 (en) 2021-04-15 2022-10-20 Abionyx Pharma Sa Use of lipid binding protein-based complexes in organ preservation solutions
EP4326768A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
EP4370211A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Seagen Inc. Antibody masking domains
WO2023049825A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Seagen Inc. Improved antibody masking domains
WO2023054706A1 (ja) 2021-09-30 2023-04-06 味の素株式会社 抗体および機能性物質のコンジュゲートまたはその塩、ならびにその製造に用いられる抗体誘導体および化合物またはそれらの塩
WO2023089314A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Oxford Biotherapeutics Limited Pharmaceutical combinations
CA3238167A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Maria Leia Smith Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2023131901A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
US11590169B1 (en) 2022-03-02 2023-02-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
US20230338424A1 (en) 2022-03-02 2023-10-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy
WO2023169896A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Astrazeneca Ab BINDING MOLECULES AGAINST FRα
WO2023170216A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Astrazeneca Ab A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY
WO2023194797A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes
WO2023194539A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index of amatoxin-antibody conjugates
WO2023209568A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Novartis Ag Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024026107A2 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Lentigen Technology, Inc. Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors
WO2024044743A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with fully human anti-cd20/cd19 immunotherapy
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024064714A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Seagen Inc. Antibodies that bind cd228
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles
WO2024092028A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Combination treatment regimes for treating cancer
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
WO2024097816A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566271B1 (fr) * 1984-06-20 1986-11-07 Sanofi Sa Nouveaux conjugues cytotoxiques utilisables en therapeutique et procede d'obtention
US5055561A (en) * 1985-11-19 1991-10-08 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US4981979A (en) * 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US5002883A (en) * 1987-10-30 1991-03-26 Abbott Laboratories Covalent attachment of antibodies and antigens to solid phases using extended length heterobifunctional coupling agents
IL89220A (en) * 1988-02-11 1994-02-27 Bristol Myers Squibb Co Immunoconjugates of anthracycline, their production and pharmaceutical preparations containing them
US5066490A (en) * 1988-06-01 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles
US5024834A (en) * 1988-07-12 1991-06-18 Cetus Corporation Thioether linked immunotoxin conjugates
CA2016584C (en) * 1989-05-17 1999-06-29 Robert S. Greenfield Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
US5208323A (en) * 1989-08-10 1993-05-04 Universite Laval Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent
WO1991013356A1 (en) * 1990-02-20 1991-09-05 Coulter Corporation Improved antibody-enzyme direct conjugates and method of making same
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
US5196522A (en) * 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents

Also Published As

Publication number Publication date
US5622929A (en) 1997-04-22
ZA93444B (en) 1993-07-21
DK0554708T3 (da) 2005-07-18
UY23541A1 (es) 1993-06-28
DE69333800D1 (de) 2005-06-09
HUT68345A (en) 1995-06-28
PL172828B1 (pl) 1997-12-31
NZ245725A (en) 1995-08-28
CZ5793A3 (en) 1994-01-19
CN1074684A (zh) 1993-07-28
CA2087286A1 (en) 1993-07-24
CN1180711A (zh) 1998-05-06
FI930240A0 (fi) 1993-01-21
JPH0625012A (ja) 1994-02-01
PL172827B1 (pl) 1997-12-31
MY110526A (en) 1998-07-31
NO930189L (no) 1993-07-26
US5708146A (en) 1998-01-13
AU666903B2 (en) 1996-02-29
NO930189D0 (no) 1993-01-21
RO112618B1 (ro) 1997-11-28
HU9300156D0 (en) 1993-04-28
PL172837B1 (pl) 1997-12-31
DE69333800T2 (de) 2006-03-02
CN1155620C (zh) 2004-06-30
PL172715B1 (pl) 1997-11-28
CN1207946A (zh) 1999-02-17
CZ297409B6 (cs) 2006-12-13
EP0554708B1 (en) 2005-05-04
PL172718B1 (pl) 1997-11-28
EP0554708B9 (en) 2005-07-27
US5606017A (en) 1997-02-25
PL172824B1 (pl) 1997-12-31
EP0554708A1 (en) 1993-08-11
PL297514A1 (en) 1993-08-23
BG61899B1 (bg) 1998-09-30
MX9300298A (es) 1993-12-01
ATE294592T1 (de) 2005-05-15
CA2087286C (en) 2004-04-06
OA09859A (en) 1994-08-15
ES2240959T3 (es) 2005-10-16
AU3188193A (en) 1993-07-29
CN1040540C (zh) 1998-11-04
EG20406A (en) 1999-02-28
FI930240A (fi) 1993-07-24
IL104475A0 (en) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW213921B (zh)
US6512101B1 (en) Branched hydrazone linkers
JP2022103282A (ja) 親水性抗体－薬物コンジュゲート
DK175174B1 (da) Anthracyclinimmunokonjugater med en hidtil ukendt linker og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CN114456186B (zh) 一种喜树碱类衍生物及其配体-药物偶联物
TWI757759B (zh) 細胞毒性苯并二氮呯衍生物
TW201705983A (zh) 半胱胺酸工程改造抗體之結合物
BRPI0615049A2 (pt) processo para a preparação de conjugados de medicamento purificado
JP2013506709A5 (zh)
PT97639B (pt) Processo para a preparacao de hidrazinas n-substituidas bifuncionais e de composicoes farmaceuticas que as contem
CN107614488A (zh) 新型亲水连接体和其在配体‑药物共轭偶联物上的应用
EP0398305B1 (en) Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
CN111372610B (zh) 防止免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的方法
KR20220108783A (ko) 분자 접합과 관련된 조성물 및 방법
CA2239183C (en) Branched hydrazone linkers
TW202408588A (zh) 抗體-藥物結合物抗腫瘤化合物及其使用方法