CZ297409B6 - Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj - Google Patents

Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj Download PDF

Info

Publication number
CZ297409B6
CZ297409B6 CZ0005793A CZ5793A CZ297409B6 CZ 297409 B6 CZ297409 B6 CZ 297409B6 CZ 0005793 A CZ0005793 A CZ 0005793A CZ 5793 A CZ5793 A CZ 5793A CZ 297409 B6 CZ297409 B6 CZ 297409B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
adriamycin
conjugate
tumor
solution
Prior art date
Application number
CZ0005793A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ5793A3 (en
Inventor
Willner@David
A. Trail@Pamela
Dalton King@H.
J. Hofstead@Sandra
S. Greenfield@Robert
R. Braslawsky@Gary
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ5793A3 publication Critical patent/CZ5793A3/cs
Publication of CZ297409B6 publication Critical patent/CZ297409B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.skupinu -CH.sub.3.n., -CH.sub.2.n.OH, -CH.sub.2.n.OCO(CH.sub.2.n.).sub.3.n.CH.sub.3.n. nebo -CH.sub.2.n.OCOCH(OC.sub.2.n.H.sub.5.n.).sub.2.n., R.sup.3.n. skupinu -OCH.sub.3.n., -OH nebo atom H, R.sup.4.n.skupinu -NH.sub.2.n., -NHCOCF.sub.3.n., 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou, 4-methoxy-1-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo 1-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu, R.sup.5.n.skupinu -OH, skupinu -OH poprípade chránenou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom H, R.sup.6.n. skupinu -OH nebo atom H za podmínky, ze R.sup.6.n. neznamená skupinu -OH pokud znamená R.sup.5.n. skupinu -OH poprípade chránenou tetrahydropyranovou skupinou, R receptor Michaelovy adice a n celé císlo 1 az 10 je schopno identifikovat zvolenou tercovou slouceninu bunecné populace.

Description

Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce 1, kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2,
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom H,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou,
3- kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou,
4- methoxy-1 -piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom H,
R6 skupinu -OH nebo atom H za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou,
R receptor Michaelovy adice a n celé číslo 1 až 10 je schopno identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace.
O
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj
Oblast techniky
Vynález se týká antracyklinového antibiotika navázaného na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba, přičemž je vazebný spoj schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Jde o meziprodukt vhodný pro přípravu terapeuticky aktivního antracyklinového konjugátu.
Dosavadní stav techniky
Bifunkční sloučeniny, schopné vázat cytotoxická činidla na protilátky, jsou známé. Takové sloučeniny se zvláště se hodí pro přípravu imunokonjugátů, orientovaných proti antigenům v souvislosti s nádory a s tumory. Imunokonjugáty známého typu dovolují selektivně zavádět toxická léčiva do nádorových buněk, (například Hermetin a Seiler: „Investigation with Monoclonal Antibody Drug Conjugate“, Behring Inst. Milt. 82, str. 197 až 215, 1988; Callego a kol.: „Preparation of Four Daunomycin-Monoclonal Antibody 791T/36 Conjugates with Anti-Tumor Activity“ Int., J. Cancer 33, str. 737 až 744, 1984; Amon a kol.: „The Vitro and In vivo Efficiency of Conjugates of Duanomycin with Anti-Tumor Antibodies“, Immonological Rev. 62, str. 5 až 27, 1982).
Creanfíeld a kol. popsali v poslední době imunokonjugáty citlivé na kyselé prostředí, které obsahují sloučeninu ze skupiny acylovaných hydrazinů, totiž 3-(2-pyridyldithio)-propionylhydrazin konjugovaný prostřednictvím acylhydrazolové vazby na ketoskupinu v poloze 13 antracyklinové molekuly a konjugování tohoto antracyklinového derivátu na molekulu protilátky (Grenfíeld a kol.: Evropský patentový spis 0 328147, zveřejněný 16. srpna 1989). Tento patentový spis popisuje rovněž specifické spojovníky obsahující thioethery, jakož i konjugáty včetně imunokonjugátů obsahujících hydrazonthioethery.
Kanako a kol. (evropský patentový spis EP 0 457250 zveřejněný 21. listopadu 1991) popsali rovněž tvorbu konjugátů obsahujících antracyklinová antibiotika, vázaná na bifunkční spojovník acylhydrazonovou vazbou v poloze 13 antracyklinové molekuly. Tento spojovník obsahuje reaktivní pyridinyldithioskupinu nebo o-nitrofenyldithioskupinu, prostřednictvím které reaguje spojovník se vhodnou skupinou vázanou na bifunkční reaktivní ligand za vzniku kompletního konjugátu.
Je velmi žádoucí připravit další adiční sloučeniny obsahující vazbu citlivou na kyselé prostředí mezi terčovou sloučeninou a molekulou reakčního činidla pro použití v lékařství in vivo.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce I
OH
N-NHCO(CH2)n-R
OH i
kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom vodíku,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1—piperidinyiovou, 4-methoxy-l-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom vodíku,
R6 skupinu -OH nebo atom vodíku za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinu,
R receptor Michaelovy adice a n celé číslo 1 až 10.
Výhodná jsou antracyklinová antibiotika obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a R maleimidoskupinu. Obzvláště výhodná jsou antracyklinová antibiotika obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a R skupinu vzorce
Vynález se tedy týká vazby terapeuticky aktivní molekuly léku na ligand, který je schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Chemie těchto spojovníků je využito k přípravě terapeuticky aktivních konjugátů. Vynález se také týká přípravků obsahujících zmíněné konjugáty a způsobů přípravy konjugátů podle vynálezu, léčení nebo prevence volené nemoci podáváním konjugátu podle vynálezu pacientovi, nového způsob přípravy redukovaných protilátek, vhodných jako terčový ligand k užití při přípravě konjugátu podle vynálezu.
Podle vynálezu je každá molekula antracyklinové sloučeniny vázán na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba schopna identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Lék je tedy vázán prostřednictvím acylhydrazonové vazby. V následující tabulce jsou některé antracyklinové léky a jejich generické nebo triviální pojmenování zvláště výhodné pro účely vynálezu, přičemž je z nich nejvýhodnější adriamycin (označovaný jako ADM), tedy sloučenina obecné vzorce II, kde znamená R, hydroxymethylovou skupinu, R3 methoxyskupinu, R4 aminoskupinu, R5 hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku.
O OH
R, R.
Dminontbicin’ CH, OCH, NH, OH H
ΟΗ,ΟΗ OCH, NB, OH H
DctoruWcin CHtocoaxoQy, OCH, NH, OH H
Cerainamycia CH, OH NH, OH H
Idmibicin CH, H NH, OH H
Epirobicin CH,OH OCH, NH, H OH
Eterotícňi CH,OH OCH, NH, H H
THF οη,οη OCH, NH, Othp H
AO-32 CHjOCOÍCHJ.CH, OCH, NHCOCF, OH H
-2CZ 297409 B6
a) označovaný také jako deunomycin
b) označovaný také jako doxorubicin „Receptorem Michaelovy adice je podíl schopný reagovat s nukleofilním činidlem za proběhnutí nukleofilní adiční reakce. Takovou nukleofilní adicí se získá „adukt Michaelovy adice“. Pracovníkům v oboru jsou známy četné receptory Michaelovy adice, které se mohou použít pro přípravu meziproduktu podle vynálezu. Obecně je popsali E.D. Bergaman, D., Ginsberg, D.,a R. Pappo (Org. React. 10, str. 179 až 555, 1959) a D.A. Oare a C.H. Haetcock (Topics in Stereochemistry, sv. 20, vyd. E.L. Eliet a S.H. Wilen, John Wiley and Sons, lne., 1991).
Jako receptory Michaelovy adice se příkladně uvádějí α,β-ethylenické kyseliny a α,β-thiokyseliny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOH, -C=C-C(O)SH, -C=C-C(S)Sh, nebo -C=C-C(S)OH; α,β-ethylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -OC-COOR, -C=C-C(O)SR, -C=C-C(S)SR, nebo -C=C-C(O)OR, kde R znamená esterotvomou skupinu nikoli však methylovou nebo ethylovou skupinu; α,β-ethylenické amidy, amidy, thioamidy a thioimidy cyklické nebo acyklické, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-CONR2, -C=C-CONHCO-, -C=CSNR2, -C=CSNHCO- nebo -C=CCSNHCS-, kde znamená -CONR2 nebo -CSNR2 primární, sekundární nebo terciární amidoskupinu nebo thioamidoskupinu; α,β-acetylenické kyseliny nebo α,β-acetylenické thiokyseliny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOH, -C=C-C(O)SH, -C^CC(S)SH nebo -C=C-C(S)OH; α,β-acetylenické estery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -OC-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C(S)SR nebo -C=C-C(O)SR, kde R znamená esterotvomou skupinu nikoli však methylovou nebo ethylovou skupinu; α,β-ethylenické nitrily, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-ON; cyklopropanové deriváty reaktivní při Michaelově adici jako je například 1-kyan-l-ethoxykarbonylcyklopropan vzorce
vinyldimethylsulfoniumbromid obsahující podíl vzorce
-C=C-S+(Me)2Br α,β-ethylenické sulfony, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce
O fl
-C=C- S = □ ;
i ch3 α,β-ethylenické nitrosloučeniny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-NO2 α,β-ethylenické fosfoniové sloučeniny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce
O
-OC- P » R ;
í
R sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-C=N, jako jsou například některé aromatické heterocyklické sloučeniny například 2-vinylpyridin nebo 4-vinylpyridin; sloučeniny obsahující α,βnenasycený thioniový iont vzorce
-3CZ 297409 B6
+
Jakožto zvláště vhodné receptory Michaelovy adice pro účely vynálezu se uvádějí α,β-ethylenické aldehydy, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-CHO, α,β-ethylenické ketony, jako jsou sloučeniny
O «I obsahující podíl vzorce -OC-C-; α,β-ethylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(S)SR nebo -C=C-C(O)SR, kde R znamená esterotvomou skupinu methylovou nebo ethylovou, například skupinu obecného vzorce
O
-C=C-C-0R ;
α,β-acetylenické aldehydy nebo ketony, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce —C=C—CHO nebo -C=C-CO-; α,β-acetylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(O)SR, nebo -C=C-CSSR, kde R znamená esterotvomou skupinu methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
Přesné pracovní podmínky, za kterých se připravuje sloučenina obecného vzorce I, závisejí na povaze léku a receptoru Michaelovy adice, kterého se při takové reakci použije. Jako léku se používá látky ze skupiny antracyklinu a receptorem Michaelovy adice je maleimidová skupina. Po reakci s ligandem (například thiolátovým) se receptor Michaelovy adice převede z maleimidového typu na imid kyseliny jantarové v konečném konjugátu Michaelovy adice.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I objasňují následující příklady praktického provedení. Příklady objasňují také biologickou účinnost hotových konjugátů ajejich použitelnost.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Hydrazid kyseliny 2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-hexanové a jeho sůl s kyselinou trifluoroctovou („Maleimidokaproylhydrazid“)
V 200 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 2,11 g (10 mmol) kyseliny maleimidokapronové, viz například Rich D. a Spol., J. Med. Chem. 18, 1004 (1075); Keller O. a spol., Helv. Chim. Acta 58, 531 (1975). Roztok se míchá pod dusíkem, vychladí se na 4 °C, přidá se 1,01 g (10 mmol). N-methylmorfolinu a potom se přikapává roztok 1,36 g (10 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml tetrahydrofuranu. Za teploty 4 °C se reakční směs ponechá 30 minut, dále ještě hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozděluje mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo zahustí. Získaný materiál se čistí mžikovou chromatografíí za použití gradientu soustavy rozpouštědel methylenchlorid a methanol (100 : 1 až 2). Substituovaný hydrazid se získá v množství 2,24 g, tj. 70 %.
-4CZ 297409 B6
545 mg (2,4 mmol) z této látky se rozpustí za míchání v kyselině trifluoroctové, a za teploty 0-4 °C a roztok míchá 8 minut, kyselina se potom vydestiluje za vysokého vakuu za teploty místnosti, zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 384 mg (70 %) soli maleimidokaproylhydrazidu s kyselinou trifluoroctovou. Analyticky čistý vzorek se připraví krystalováním ze směsi methanolu a etheru, látka má t.t. 102 až 105 °C. Spektra NMR a hmotnostní jsou v souladu se složením a strukturou látky.
Analýza:
pro C10H15N3O3.0,8 CF3COOH vypočteno: 44,02 % C, 4,99 % H, 13,28 % N vypočteno (dvojí analytické stanovení:
44,16, 44,11 % C, 4,97, 5,00 % H, 12,74, 12,75 % N
220 mg této soli se převede na volnou bázi chromatografováním na silikagelu za použití soustavy rozpouštědel methylenchlorid-methanol-koncentrovaný roztok amoniaku (100 : 5 : 0,5). Takto získaný materiál ve výtěžku 124 mg (80%) se krystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru, a tím se připraví konečný produkt o t.t. 92 až 93 °C. Spektra NMR i hmotnostní jsou v souladu se strukturou.
Analýza:
pro C10H15N3O3 vypočteno: 53,33 % C, 6,67 % H, 18,67 % N nalezeno: 53,12 % C, 6,67 % H, 18,44 % N.
Příprava 2
Maleimidokaprohydrazon adriamycinu
Směs 44 mg (0,075 mmol) hydrochloridu adriamycinu, 23 mg (0,102 mmol) maleimidokaproylhydrazidu, připraveného postupem, jak byl popsán v přípravě 1, se po přidání 2 až 3 kapky kyseliny trifluoroctové míchá v prostředí 25 ml absolutního methanolu 15 hodin pod dusíkem a za tmy. Po skončení této doby nelze vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (mobilní fáze octan sodný, 0,01 mol. roztok a acetonitril v poměru 70 : 30) dokázat přítomnost volného adriamycinu. Roztok se potom zahustí ve vakuu za teploty místnosti na objem 10 ml, zbytek se zředí acetonitrilem, čirý roztok se opět zahustí ve vakuu, pevný zbytek se odstředí a sušením takto získaného produktu za vysokého vakuu se získá sloučenina složení, jak je uvedeno výše v nadpise. Vysoce rozlišovací hmotnostní spektrometrie, vypočteno pro C31H42N4O13: 751,2827, nalezeno: 751,2804.
Hydrazon se může také připravit za použití adriamycinu a soli řečeného hydrazinu s kyselinou trifluoroctovou. V takovém případě se 40 mg (0,12 mmol) této soli, jak byla získána postupem dle přípravy 1 a 50 mg (0,086 mmol) hydrochloridu adriamycinu míchá v prostředí 30 ml methanolu 15 hodin, roztok se potom zahustí na objem 2 ml a zbytek se zředí acetonitrilem. Červená pevná látka, jako se vyloučí, se odstředí a vysuší ve vakuu. Produkt, který se získá ve výtěžku 28 mg (43 %) je dle NMR a TLV totožný s látkou byla právě zde popsána. Vysoce rozlišovací hmotnostní spektru, pro C31H42N4O13 vypočteno: 751, 2827, nalezeno: 751,2819.
-5CZ 297409 B6
Příklad IA
Konjugát SPDP-thiolované monoklonální antilátky BR64 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
K roztoku 25 ml tj. 10,37 mg/ml antilátky BR64 (stanovením v ultrafialovém světle, 28 nm, l,4absorb. jednotek = 1 mg proteinu) se přidá roztok SPDP v absolutním methanolu (1,3 ml 10 ml roztoku). Roztok se ponechá hodinu za teploty 31 až 32 °C, vychladí se ledem a dále se k němu přidá roztok DTT v roztoku chloridu sodného, pufrovaného fosfáty („PBS“), totiž 1,3 ml 50ti mmol roztoku. Roztok se uchovává v ledu hodinu, potom se přenese do dialyzační trubičky a dialyzuje se třikrát proti PBS (2 litry na dialýzu), to po dobu nejméně 8 hodin. Po provedené dialýze se zjistí koncentrace proteinu, jak je to uvedeno výše s následujícím stanovením molámí koncentrace volných sulfohydrylových skupin Ellmon-ovou methodou.
K 3 ml thiolovaného proteinu se přidá ekvivalentní množství (molámě) maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu, připraveného postupem dle přípravy 2 po rozpuštění v dimethylformamidu (5 mg/ml, 0,131 ml) a reakční směs se ponechá 24 hodin za teploty 4 °C. Roztok se dialyzuje třikrát proti 1000 ml PBS po dobu nejméně 8 hodin. Roztok se dále odstředí a kapalina nad sedlinou se potřepává několik hodin s „Bio-Beads(tm) SM-2“, což je nepolární makroporesní neutrální polystyren ve formě malých kuliček. Trvá to nejméně několik málo hodin. Polymer je výrobek Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804. Následuje filtrace za použití Millex-GV (Millipore Corporation, Berford, MA 01730) za použití filtru 0,22 pm. Celkový průměrný počet molekul adriamycinu na molekulu antilátky („MR“) se stanoví zjištěním množství adriamycinu z absorpce při 395 (ε = 8030 οηϊ’Μ'1) a množství proteinu se zjistí z absorpce při 280 nm, to po korigování pro absorpci adriamycinu při 280 mm podlerovnice
A28o — (0,724 x A495) antilátka (mg/ml) =-------------------------1,4
Pro produkt nal. MR = 5,38, volný adriamycin 0,14 %, výtěžek proteinu 60 %.
Příklad IB
Konjugát SPDP-thiolované RB64 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Roztok 405 ml (11,29 mg/ml) antilátky BR64 se rozmíchá a přidá se 22,3 ml 10 mmol roztok SPDP v absolutním ethanolu. Reakční směs se ponechá hodinu za teploty 31 až 32 °C za mírného míchání, potom se vychladí v ledu na 4 °C a za míchání se přidá 22,3 ml 50 mmol roztoku DTT v PBS. Po hodinovém uchovávání v ledové lázni se roztok rozdělí na dva stejné díly, každý z nich se přepraví do dialyzační trubice a dialyzuje se šestkrát proti PBS (vždy 6 litrů na dialýzu, to po dobu nejméně 8 hodin). Potom se obsahy obou trubic spojí (400 ml) a zjistí se koncentrace proteinu a volných thiolových skupin (molámí poměr - SH skupin k proteinu = 8,1).
K míchanému roztoku thiolovaného proteinu se přidá ekvivalentní molámí množství (ke thiolu) maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu (5 mg/ml, 35,7 ml) a směs se uchovává 24 hodin při 4 °C. Znovu se roztok rozdělí na 2 části, každá z nich se přepraví do dialyzační trubice a dialyzuje se obsah pětkrát proto PBS (vždy 6 litrů na dialýzu) po dobu nejméně 8 hodin. Obsahy dialyzačních trubic se spojí, vše se filtruje filtrát z acetátu celulózy (0,22 μ) a filtrát se protřepává 24 hodin s Bio-beads zmSM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804). Roztok se filtruje přes filtr z acetátu celulózy (0,22 μ), stanoví se koncentrace proteinu a adriamycinu (6,26 mg/ml a 362,4 pg/ml v tom kterém případě), což odpovídá molámímu poměru 7,18. Výtěžek proteinu činí 77 %. Přítomnost nekonjugováného adriamycinu: 0,07 %.
-6CZ 297409 B6
Příklad 2
Konjugát SPDP thiolovaného SN 7 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Podobným způsobem, jak to bylo popsáno v příkladech 1A a 1B, se thioluje monoklonální antilátka SN7, tedy antilátka, jež se neváže na antigen spřízněný s BR64, působením SPDP a další reakcí s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu se získá konjugát s molámím poměrem (MR) 4. Výtěžek proteinu: 51 %. Přítomnost nekonjugovaného adriamycinu: 0,36 %.
Příklad 3
Konjugát SPDP-thiolované ChBR96 s maleiminokaproylhydrazonem adriamycinu
K roztoku 27,5 ml, 12,53 mg/ml chimémí BR96 antilátky, tedy ChiBR96 se přidá lOmM roztoku SPDP v absolutním ethanolu (1,7 mi). Roztok se ponechá 35 minut za teploty 31 °C, vychladí se v ledu a během 15 minut za teploty 4 °C se přidává 1,7 ml 0,50 mM roztoku DTT v PDS. Roztok se přepraví do dialyzační trubičky a dialyzuje se čtyřikrát v pufru PBS-0,1 M histidin (4,5 1 na dialýzu) po d obu nejméně 8 hodin. Stanoví se podíl proteinu a molámí koncentrace thiolových skupin (9,29 mg/ml a 2,06 x 10'4M v tom kterém případě). K 17 ml roztoku se potom přidá ekvivalentní množství maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu v DMF (5 mg/ml, 0,59 ml) a reakční směs se ponechá stát 24 hodin za teploty 24 °C. Dialyzuje se dále třikrát ve stejném pufru (4,5 1 na dialýzu) po dobu nejméně 8 hodin. Dialyzovaný roztok se odstředí a kapalina nad sedlinou se potřepává mírně s Biobeds(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) po několik málo hodin při 4 °C. Roztok se odstředí a v kapalině nad sedlinou se stanoví koncentrace proteinu a adriamycinu (65 mg/ml a 67,86 μg/ml v tom kterém případě, celkovým objem testované kapaliny 19 ml). Molámí poměr léku k proteinu činí 2,9. Výtěžek proteinu odpovídá 72 %, přítomnost nekonjugovaného adriamycinu: 1,2 %.
Příklad 4
Konjugování modifikovaného bombesinu s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Bombesin neobsahuje volné reaktivní sulfhydrylové skupiny, jež by se mohly využít k vázání léku pomocí vazebného mezičlánku s obsahem receptoru Michaelovy adice. Takže se připraví modifikovaný bombesin, obsahující přidané cysteinové zbytky na aminovém konci nativního bombesinu. Dále pak zbytek č. 3 nativního bombesinu byl změněn na lysinový zbytek. Modifikovaný bombesin se proto označuje „Cys°-lys3-bombesin“.
V 1,1 litru iontů zbavené vody se rozpustí 11,3 mg Cys -lys3-bombesinu a pH se upraví na hodnotu 7-7,5 přidáním 10 μΐ 1,5 M hydrochloridu TRIS (pH 8,8), načež se ponechá reakční směs po přidání 0,45 ml maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu (15 mg/ml v deionisované vodě) reagovat po několik hodin za teploty místnosti. Znovu se reakční směs dialyzuje přes noc v dialyzační trubici (průměr mol. hmotnost: 1000), sraženina se odstraní odstředěním (12,000 x g) a kapalina nad sedlinou se použije. Obsah driamycinu (ADM“) v konjugátu bombesinu s adriamycinem se zjistí zředěním 1 : 50 v acetátovém pufru, pH 6,0. Obsah adriamycinu („ADM“) se propočte podle vzorce [O.D.495/8O3O] x 50 = ADM (M).
Pro právě uvedenou přípravu O.D.495 = 0,116 činí obsah adriamycinu 7,2 x 10'4M.
Produkt se chromatografuje vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za užití kolony C]g (Beckman Instruments, Ultrasphere 5 μ, 4,6 mm x 25 cm). Pufr A: 10 mM octanu amonného, pH
-7CZ 297409 B6
4,5; pufr B: 90 % acetonitrilu a 10 % pufru A. Kolona se uvede do rovnovážného stavu použitím % pufru A a 10 % pufru B. Podmínky při chromatografování: 90 % pufru A/10 % pufru B až k 60 % pufru A/60 % pufru B po 2 minuty, gradient až k 50 % pufru A/50 % pufru B po minut. Retenční doba produktu: za těchto podmínek 9,3 minut.
Příklad 5
Konjugát iminothiolanem thiolovaného chimémího BR96 a maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu ml (9,05 mg/ml) chimémího BR96 se dialyzuje dvakrát proti 4 litrům 0,1 M pufru z uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného o pH 9.1. Roztok antilátky se potom zahřívá po přidání 0,75 ml, 20 mM iminothiolanu 45 minut na teplotu 45 °C. Dále se roztok dialyzuje proti 4 litrům pufru z uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného o pH 9,1 s následující dialýzou proti 4 litrům 0,095 M PBS a 0,1 M L-histidinu za pH 7,4. Proteiny se potom znovu thioluje, jak to bylo právě zde výše a získá se tím roztok o molámím poměru -SH skupin k proteinu 5,0.
K roztoku thiolovaného proteinu se přidá za teploty 4 °C a za míchání roztok 3,2 mg maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu v 0,640 ml DMF. Konjugát se uchovává 16 hodin za uvedené teploty a potom se dialyzuje proti 4 litrům pufru z 0,0095 M PBS a 0,1 M L-histidinu za pH 7,4. Dialyzovaný konjugát se filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ) do sterilních trubic, do kterých se přidá malé množství (mírně nad 5 % dle objemů) Biobeds(tm) SM 2 (Bio-Rad Laboratories, Richmonf, CA 048P4). Po 24 hodinách mírného potřásání se kuličky odfiltrují, a konjugát se zmrazí v kapalném dusíku a uchovává potom při -80 °C. Získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem 3,4 adriamycinu (v mol) na 1 mol proteinu a získá se z chimémí BR96 ve výtěžku 24 %.
Příklad 6
Konjugát maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu s DTT-redukovaným lidským IgC („relaxovaný lidský IgC“).
Lidský IgC (od Rockland, Gilbertsville, PA) se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 10,98 mg/ml. Tento roztok o objemu 350 ml se vyhřeje ve vodní lázni pod dusíkem na 37 °C, přidá se 16,8 ml (10 mM) dithiotreitrolu v PBS a roztok se míchá 3 hodiny za teploty 37 °C. Mezi dvě cely Amicon, Model 8400 Stirred Ultrafiltration Cells (Amicon Division of W.R. Grace and Co., Beverly, MA 01915), z nichž každá je vybavena ultrafíltrační membránou (Amicon YM 30 Ultrafílter membrane (průměr 76 mm, mol. hmotnost, do 30.000) a je spojena pomocí Amicon Model CDS10 concentration/dialysis selector na minireservoár (Amicon Model RC800 mini-reservoir). Každý zásobník obsahuje 700 ml pufr z 0,095 M PBS a 0,1 Μ 1histidinu. Roztoky proteinu se dialyzují až koncentrace volného thiolu ve filtrátu dosáhne hodnoty 41 μΜ. Molámí poměr-SH ku proteinu činí potom 8,13.
Tento podíl se z buněk přepraví pod dusíkem do sterilního zásobníku a za míchání se přidává roztok (36,7 ml, 5 mg/ml) maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu ve vodě. Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, načež se filtruje membránou z acetátu celulózy 0,22 μ. Dále se Bio-Rad Econocolumn(tm) (2,5 cm nebo 50 cm), Bio-Rad Laboratories Richmond CA 94804, naplní za použití 100 g Biobeads'1 SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) v 0,0095M-0,l M L-histidinovém pufru. Kuličky se předem upraví promytím methanolem, potom vodou a několika objemy pufru. Filtrovaný konjugát se perkoluje takovou kolonou v množství 2 ml za minutu. Po chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává za teploty -80 °C. Takto získaný
-8CZ 297409 B6 konjugát je charakterizován průměrným molámím poměrem 7,45 mol adramycinu na molekulu proteinu získá se ve výtěžku 99 % z lidského IgC.
Příklad 7
Konjugát relaxované BR64 s maleiminokaproylhydrazonem adriamycinu
Roztok 435 ml, 11,31 mg/ml, 7,07x 10'5 M) BR64 se po přidání 947 mg DTT zahřívá 2 hodiny za mírného míchání při 42 až 43 °C. Získaný roztok se potom vychladí v ledu, přepraví se do dvou dialyzačních trubic a každá z nichž se dialyzuje pětkrát proti PBS (141 na jednu dialýzu) 8 hodin při 4 °C. Obsah trubic se spojí - objem činí 400 ml - stanoví se obsah proteinu i -SH skupin (10,54 mg/ml, tj. 6,58 x ΙΟ'5 M a 5,14 x 10'4M v tom kterém případě). Molární poměr-SH skupin k proteinu je 7,8.
Roztok 5 mg maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu v 32,6 ml dimethylformamidu se přidá za mírného míchání k roztoku antilátky a vše se potom uchovává 24 hodin za teploty 4 °C. Potom se roztok filtruje filtrem zacetátu celulózy (0,22 μ), připraví se do dvou dialyzačních trubic a provede se znovu dialýza, jak je to uvedeno výše. Po provedení dialýzy se obsahy trubic spojí, a po filtraci potřásají s BioBeads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) po 24 hodin při 0 °C. Kuličky se potom odfiltrují na filtru z acetátu celulózy a získá se tím roztok konjugátu. Koncentrace proteinu a adriamycinu se stanoví (8,66 mg/ml, 5,42 x 10‘5 M; 168 pg/ml, 2,89 x ΙΟ’4 M vtom kterém případě). Výtěžek proteinu činí 97 %. Molární poměr adriamycinu k proteinu je 5,33; nekonjugovaného adriamycinu: 0,5 %.
Příklad 8
Obecný postup pro konjugování maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu na relaxovanou antilátku.
1. Roztok 3 g antilátky (10 mg/ml) v PBS pufru o celkové objemu 300 ml (viz poznámka 1 dále) se zastře dusíkovou atmosférou a po vnoření do vodní lázně teploty 37 °C se mírně míchá použitím magnetického míchadla. K roztoku se přidá 7 molámích ekvivalentů DTT (viz poznámka 2,3), což trvá 3 hodiny. Molární poměr skupin -SH („MR“) k proteinu se stanoví na začátku a pak každou hodinu, až se maximálně konjugovaný produkt ustálí konstantně na hodnotě asi 14 (poznámky 2,4).
2. Roztok se přepraví tak rychle, jak je to možné, do diafiltrační buňky Amicon (Amicon, Division of W.R. Grace and Co, Beverly, MA 01915) (viz pozn. 5), jež se udržuje na teplotě od asi 4 °C do asi 7 °C. Pod přetlakem argonu nebo dusíku se zahájí diafiltrace za použití PBS-pufru s obsahem 0,lM histidinu, který byl předchlazen na asi 4 °C až asi 7 °C. Počáteční teplota výtoku bezprostředně po zahájení diafiltrace činí asi 16 až 18 °C a sklesne asi na 8 až 9 °C během asi 90 minut. Výtok se sleduje se zřetelem na obsah MR-SH-skupin k proteinu a jakmile tato hodnota klesne pod 1, je diafiltrace skončena (viz pozn. 6).
3. Roztok se potom přelije do kulaté baňky, vybavené magnetickým míchadlem a ponořené v ledu, stále pod atmosférou dusíku. Zaznamená se objem roztoku, odebírají se alikvotní podíly po 0,1 ml a zředěním pomocí PBS-pufru na 1,0 ml se stanoví obsah proteinu v mg/ml (a tedy i molární ekvivalent proteinu a molarita -SH skupin, tudíž i MR - SH k proteinu). Připraví se roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu v destilované vodě (5 mg/ml, 6,3 x ΙΟ’3 M (viz poznámka 7,8). Ono množství (v ml) tohoto roztoku, jehož je třeba pro konjugování, se určí podle vzorce (molarita-SH) x (objem roztoku proteinu) x 1,05
6,3 x 10'3
-9CZ 297409 B6 (viz poznámka 9) a toto množství se pomalu přidává za mírného míchání k roztoku proteinu.
Roztok se uchovává 30 minut za teploty 4 °C.
4. Za teploty 4 °C se připraví kolona Bio-BeadsTm SM-2, (7-20 mm) (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804), viz poznámka 10. Červený roztok proteinu se filtruje přes filtr z acetátu celulózy 0,22μ, potom se pustí kolonou za rychlosti 2,5 ml/minutu a červený výtok se shromažďuje. Posléze na horní konec kolony se vlije pufr z PBS a 0,lM histidinu, a výtok se jímá, až je bezbarvý. Zaznamenává se objem takto získaného červeného roztoku. Oddělená částka 0,1 ml se zředí přidáním PBS pufru na 1 ml a zjistí se množství proteinu a adriamycinu. Množství konjugovaného adriamycinu se stanoví absorbancí při 495 nm (ε = 8030 cnÚM'1) a vyjádří se v mikromolech a mikrogramech na ml. Množství proteinu, vyjádřené v mg ml a mikromolech, se stanovuje jako výše odečtením absorbance při 280 nm s korigováním na absorbancí adriamycinu za téže vlnové délky podle obecné rovnice
A28o — (0,724 x A495) antilátka (mg/ml) = ------------------------1,4 kde A je pozorovaná absorbance za uvedené vlnové délky. Potom se propočte MR adriamycinu k proteinu.
5. Alikvotní část 5 ml konjugátu se postí přes kolonu Econo-Pac(tm) 10 SM-2, což je předem naplněná kolona Bio-Reads<tm) SM-2 od Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94 804), objemy kolony 10 ml, byla předtím promyta a uvedena do rovnovážného stavu za použití pufru PBS-0,1 M histidinu postupem, jak to bylo uvedeno dříve. Stanoví se množství proteinu a konjugovaného adriamycinu, jakož i MR. Tato hodnota má být stejná, jako hodnota veškerého roztoku, viz poznámka 11.
6. Konjugát se zmrazí kapalným dusíkem, uchovává se za teploty -80 °C, a lze odebírat alikvotní části pro stanovení cytotoxicity, vaznosti a přítomnosti volného adriamycinu, viz poznámka 12.
Poznámky k obecnému postupu
1. Koncentrace antilátky činí obvykle 7 až 10 mg/ml (-6,25 x 10’5°M), a to je koncentrace výhodná. Je-li koncentrace vyšší, lze roztok ředit pufrem. Pokud je koncentrace nižší než 10 mg/ml, použije se roztok ve stavu, v jakém je. Koncentrace se stanová pomocí absorpce v ultrafialovém světle při 280 nm: 1 mg/ml = 1,4 jednotek absorbance.
2. Použitý DTT je od Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, Indiana 46250, t.t. 32 až 43 °C. Tuto látku lze překrystalovat, například ze směsi etheru a hexanu, pokud zde vznikne otázka kvality. Čistotu lze ověřit stanovením t.t., NMR a obsahem -SH skupin. Sulfhydrylová titrace se provádí podle Ellman-ova způsobu, viz Anal. Biochem. 94, 75-91 (1979) a to takto:
Alikvotní část 0,1 ml se zředí na 1 ml pomocí PBS a po přidání 0,05 ml reagens (jímž je 50 nmol roztok kyseliny dithio-bis-(2-nitrobenzoové), tedy „DTNB“ v 100 ml monohydrogenfosforečnanu sodného, pH 7,04 se přidá k slepé zkoušce 1 ml PBS TDNS stejným způsobem. Za 5 minut se změří absorbance (A) vzorku i slepé zkoušky při 412 nm a molární koncentrace -SH („MCSH“) s stanoví podle následujícího vzorce (Avzorek As|epá zkouška) X 1 0
MCsh =----------------1,415 x 104
-10CZ 297409 B6
3. DTT se může přidávat ve formě pevné nebo v roztoku, s výhodou se však použije čerstvě připravený roztok 10 mm v pufru. Má-li se vše sledovat v dalším reakčním sledu, pak se zpravidla používá 13,13 ml roztoku.
4. MR-SH k proteinu se stanoví měřením molámí koncentrace SH podle Ellman-ova postupu, viz pozn. 2 a dělením této koncentrace molámí proteinovou koncentrací. Pokud má tato hodnota být nižší než 14, pak se během reakce přidává další vhodné množství DTT.
5. Za použití vztahu 3 g/300 ml se použijí dvě části po 150 ml na každou buňku.
6. Za předpokladu provádění reakce ve větším měřítku trvá diafiltrace obvykle 2 až 4 hodiny. Délka bude záležet na takových faktorech, jako je stáří membrány, rychlost míchání roztoku a tlak v buňce.
7. Hydrazon se nepříliš rozpouští v PBS a během kratičké chvilky se vytvoří sraženina.
8. Krátké použití ultrazvuku usnadní rozpouštění v destilované vodě. Získaný roztok je stabilní.
9. Toto množství zajišťuje 5% nadbytek hydrazonu. Popsaný postup trvá obvykle 15 až 20 minu.
10. Bio-Beads(tm) se upraví pro chromatografování bobtnání v methanolu po dobu nejméně jedné hodiny. S výhodou však přes noc, načež se promyjí vodou, pochopitelně destilovanou, a posléze uvedou do rovnovážného stavu pufrem PBS a 0,1 M histidinem. Na každé 3 g proteinu se použije 100 g kuliček, vytvoří se kolona 2,5 cm na 30 cm.
11. Se zřetelem na bezprostřední vnitřní chybu použitého spektroskopického měření se připouští odchylka 1 MR jednotky jako přijatelný a uspokojivý výsledek. Obvykle však kolísá MR odpovídá méně než 0,5 jednotek MR.
12. Hodnoty volného adriamycinu a konjugátu jsou obvykle nižší než 1 %.
Příklad 9
Konjugát relaxované chimémí BR96 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Chimémí BR96, připravená postupem dříve již zde popsaným, se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 10,49 mg/ml ve vodní lázni, přidá se dithothreitol (26,2 ml, lOmM) v PBS a konečný roztok se míchá 3 hodiny při 37 °C. Potom se roztok rovnoměrně rozdělí do dvou cel Amicon Model 84000 stirred ultrafiltration cells, přičemž každá z nich je vybavena ultrafiltrem YM 30 (mol. hmotnost 30.000, 76 mm průměr) a napojena pomocí koncentračně— dialyzujícího selektoru Model CDS10 na minireservoir Model RC800 (Amicon, Division W.R. Grace and Co. Beverly Ma 01915-9843). Každý ze zásobníků obsahoval 800 ml 0,095M pufru PBS-0,1 M L-histidinu. Proteinové roztoky se dialyzují až do koncentrace volného thiolu ve filtrátu 63 μιη. Molámí poměr -SH k proteinu v zadrženém podílu činí po stanovení 8,16. Tento zadržený podíl se přepraví z buňky do sterilního zásobníku pod dusíkem a za míchání se přidává roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu (42,6 ml, 5 mg/ml ve vodě).
Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, potom se filtruje membránou z acetátu celulózy 0,22 μ). Kolona Bio-Rad-Econocolumn (2,5 cm na 50 cm se naplní změtí 100 g BioBeads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmons, Califomia 94804) v pufru 0,00095M - 0,lM L-histidinu. Kuličky se předem upraví promytím methanolem, potom destilovanou vodou a několika objemy pufru. Filtrovaný konjugát se perkoluje kolonou za poměru 2 ml za minutu. Po
-11 CZ 297409 B6 chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává za teploty -80 °C. takto získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem adriamycinu k proteinu 6,77 a z chimémí BR96 byl získán ve výtěžku 95 %.
Příklad 10
Konjugát relaxované myší antilátky L6 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu.
Myší antilátka L6, připravená, jak to zde již bylo dříve uvedeno, se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 11,87 mg/ml. 350 ml tohoto roztoku se vyhřeje na 37 °C pod dusíkem ve vodní lázni. Přidá se 18,2 ml (10 mM) dithiothreitolu v PBS a roztok se míchá 3 hodiny při 37 °C. Potom se roztok rozdělí stejně do dvou míchaných ultrafíltračních buněk Amicon Model 8400 stirred ultrafiltration cells, v každé žních je ultrafiltr YM 30 (mol. hmotnost do 30.000, 76 mm průměr) a spojeným pomocí Model CDS10 concentration/dialysis selector-em s minizásobníkem Model RC800 minireservoir (Amicon, Division of W.R.-Grace and Co., Beverly MA 01915-9843). Každý zásobník obsahoval 800 ml pufru 0,095 M PBS a 0,1 M L-histidinu. Proteinové roztoky se dialyzují až koncentrace volného thiolu ve filtrátu činí 14 μΜ. Molámí poměr SH/protein v zadržené kapalině činí dle stanovení 9,8. Zadržená kapalina se přepraví z cel do sterilního zásobníku pod dusíkem a za míchání se přidává roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu (40,4 ml, 5mg/ml ve vodě). Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, potom se filtruje membránou z acetylcelulózy (0,22 μ). Kolona Bio-Rad Econocolumn 2,5 cm na 50 cm se naplní změtí 100 g BioReads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, Califomia 94804) v 0,0095 M-0,1 M L-histidinovém pufru. Kuličky se předem omyjí methanolem, destilovanou vodou a několikrát pufrem. Filtrovaný konjugát se perkoluje kolonou za poměru 2 ml za minutu. Po chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetylcelulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává při -80 °C. Získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem adriamycinu k proteinu 7,39 a byl získán z murinu L6 ve výtěžku 100 %.
Biologická účinnost
Representativní konjugáty podle tohoto vynálezu byly testovány jak in vitro tak in vivo se zřetelem na stanovení biologické účinnosti. Při prováděných testech byla mohutnost účinku konjugátů cytotoxických léků stanovena změřením cytotoxicity konjugátu proti buňkám, původem z lidského kanceru. Dále jsou popisovány příkladné testy a dosažené výsledky. V průběhu citovaných údajů jsou konjugáty uváděny formou molámí poměr ligand-lék ligandu k léku. Tak například „BR64-ADM-5,33“ se vztahuje ke konjugátu antilátky BR64 a adriamycinu a mol. poměr léku k antilátce je 5,33. Odborníkovi je okamžitě jasné, že jakákoli tumorová závislost, vyjadřující ten či onen antigen se může použít při substituování specifických tumorových závislostí v následujících analysách.
Test I
Účinnost konjugátů BR64-adriamycinu in vitro.
Imunokonjugáty z příkladů 1B a 2 byly testovány in vitro na karcinom z lidských plic L2987 od I. Hellstrom-a, Bristol-Myers Squibb Seattle, viz také I. Hellstrom a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990). Ten obsahuje antigeny vyhledávané monoklonálními antilátkami BR64, L6 a BR96. Jednovrstvé kultury buL2987 byly získány za použití trypsin-EDTA (GIBCO, Grand Island, NY) a po prokalkulování buněk byly opět suspendovány na 1 x 105 ml v RPMI-1640 s obsahem 10 % fetálního hovězího sera, desaktivovaného teplem („RPMI-10 % FCS“). Buňky (0,1 m na ráfek) byly naneseny do každého z 96ti ráfků mikrotitrační desky s plochým dnem s následujícím uchováváním za teploty 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Média byly odstraněna z destiček a do každého ráfku byla nanesena sériová zředění adriamycinu nebo konjugátu antilátky s adriamycinem. Všechna zředění byla sledována ve čtyřnásobném provedení. Po
-12CZ 297409 B6 dvou hodinách vystavení účinku léku nebo konjugátu byly destičky odstředěny (100 x g, 5 min) lék nebo konjugát odstraněn, destičky promyty třikrát pomocí RPMI-10% FCS. Potom byly potom kultivovány dalších 48 hodin v RPMI-10% FCS. Potom byly buňky pulsovány po 2 hodiny použitím 1,0 pCi 3H-thymidinu na ráfek (New England Nuclear, Boston, MA). Výtěžek z destiček byl použit k propočtu počtu impulsů („CPM“) za minutu. Inhibování proliferace bylo stanoveno srovnáním střední hodnoty CPM pro vzorky zpracované ve srovnání s nedotčenými kontrolními. Z údajů na obr. 3 je jasné, že cytotoxicita proti L2987 plicních buněk vazného imunokonjugáty (MR adriamycinu kBR64 = 7,18, označení „BR64-THADMHZN-7,10“) ve srovnání s nevážným imunokonjugátem SN7 a adriamycinu (MR adriamycinu k SN7 = 4, označení „SN7-THADMHZN-4“). Konjugáty BR64, připravené postupem, jak byl popsán v příkladu 18, jsou účinné a jasně dokazují antigen-specifíckou cytotoxicitu při tomto testu in vitro.
Test II
Účinnost konjugátů BR64-adriamycinu in vivo.
Imunokonjugáty z příkladů 1B a 2 byly vyhodnoceny in vivo na antigen-specifíckou antitumorovou účinnost. Při těchto studiích byly použity samičky myší s vrozenou trudnomyslností rodu BALB/c (Balb c nu/nu, Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN). Myšky byly pěstovány v jednotlivých klíckách Thoren na sterilní podestýlce s kontrolovanou teplotou a vlhkostí. Zvířátkům byla podávána sterilní strana i voda dle libosti. Při těchto studiích byl použit tumor lidských plid L2987, jak byl popsán výše. Tento typ, jak to bylo dokázáno, si udržuje vztah k BR64, BR96 a L6 antigenům i při opakovaných postupech podávání in vivo. Tumorové buňky byly udržovány v athymických myškách sériovým podáváním, jak to již bylo dříve popsáno, viz P.A. Trail a spol., in vivoJL 319-24 (1989). Tumory byly proměřeny posuvným měřítkem ve dvou na sebe kolmých směrech v intervalech týden či 14 týdnů.
Objem tumoru byl propočten podle rovnice (L x W2)
V (mm3) =----------2 kde V = objem (mm3)
L = změření nejdelší osy (mm)
W = změřen osy kolmé na L.
Údaje jsou uváděny pro střední velikost tumorů u skupinky ošetřen i kontrolní. V každé z nich bylo 8 až 10 zvířátek. S léčbou se začalo, jakmile tumory dosáhly střední velikosti 50 až 100 mm3. Therapie záležela v podávání ip nebo iv podle různých schémat, jak je to vyznačeno. Adriamycin byl zředěn v normálním roztoku chloridu sodného a konjugáty nativní antilátky s adriamycinem byly zředěny v roztoku chloridu sodného, pufrovaného fosforečnany („PBS“) pro vlastní podávání. Všechny dávky byl podávány na hmotnostní bázi (mg/kg) a byly propočteny pro každé zvířátko. Při těchto studiích byla antitumorová účinnost vazných imunokonjugátů BR64 srovnána s optimálními dávkami adriamycinu, směsmi nativního BR64 a adriamycinu a nevážnými konjugáty. Nekonjugovaný adriamycin s uvedením cesty podávání s dávky a z výsledků je jasné, že byl optimální pro L2987 lidský xerografický model.
Nekonjugovaný adriamycin byl podáván v dávce 8 mg/kg intravenosně každý čtvrtý den v celkovém počtu 3 injekcí (označení „8 mg/k, q4dx3, jv“). Vazné (BR64) i nevážné (SN7) imunokonjugáty byly podávány v několika dávkách intraperitoneální cestou každý čtvrtý den (celkem 3 injekce) (označení „q4dx3, ip“). Jak je to zřejmé z obr. 4, byla pozorována významná antitumorová účinnost po podání tolerovaných dávek (10 až 15 mg/kg/injekčně) pro konjugát BR64 s adriamycinem. Antitumorová účinnost, jak byla pozorována po podávání konjugátu
- 13 CZ 297409 B6 s BR64, byla podstatně vyšší, než jak to bylo pozorováno při léěbě do optimálně využitým adriamycinem i dávkami nevážného (SN7) konjugátu.
Při tomto pokuse byla pozorována dokonalá regrese tumoru u 66 % zvířat po léčbě s podáváním 15 mg/kg/injekěně konjugátu BR64 a 50% dokonalá regrese tumorů po léčbě s podáváním 10 mg/kg/injekčně konjugátu BR64. Ani částečná ani kompletní regrese zjištěných tumorů L2987 nebyly pozorovány po léčbě s optimálními dávkami andiamycinu, po podávání směsí nativního BR64 a andriamycinu nebo za použití odpovídajících dávek nevážných konjugátů.
K důkazu, že pozorovaná účinnost vyžaduje kovalentní vázání antilátky na adriamycin bylo provedeno několik kontrolních pokusů za užití směsí nativního BR64 a adriamycinu. Příkladné údaje pro několik typů kombinované léčby jsou zachyceny na obr. 5a-c. Antitumorová účinnost, jak byla pozorována pro různé způsoby kombinované léčby za použití MAb a adriamycinu se podstatně nelišila od výsledků léčby, jak byly dosaženy v nej lepším případě se samotným adriamycinem. Po shromáždění těchto všech údajů se dospělo k názoru, že kovalentní spojení BR64 s adriamycinem je zcela nutné, aby bylo možno vyhodnotit antitumorovou účinnost, jak je zaznamenána na vy obr. 4.
Test III
Účinnost konjugátů bombesinu in vivo
Konjugát podle příkladu 4 byl vyhodnocen na antitumorovou účinnost in vivo. Oholeným trudnomyslným myškám BALB/c byly implantovány kousky malých buněk lidského plicního karcinomu H345 (Dr. D. Chán, University od Colorado Medical School, CO) a to subkutánně za použití trokaru. Před zahájením vlastní léčby se sečkalo, až tumory dorostou velikost 50 až 100 mm3. Potom byl podáván intravenosně myškám 23., 26., 28. a 30. den po implantaci samotný adriamycin (1,6 mg/kg) na konjugát bombesinu s adriamycinem („BN-ADN(TH)“, to v množství ekvivalentním zmíněné dávce adriamycinu 1,6 mg/kg nebo konjugát P77-adriamycinu („P77ADM(TH“), rovněž v ekvivalentním množství, jak je to pro adriamycin výše uvedeno. P77 je peptid s dvanácti aminokyselinami s vnitřním cysteinovým zbytkem se sledem aminokyselin: KKLTCVQTRLKI, který se neváže na buňky H345 a byl konjugován na maleiminokaproylhydrazon adriamycinu podle postupu, jak byl popsán v příkladu 4. Takže konjugát obsahuje vůči buňkám H345 nevazebný konjugát. Velikost tumorů byla změřena posuvným měřítkem a objem tumorů byl propočten podle rovnice:
(L x W2)
V (mm3) =-----------2 kde V, L a W mají významy, jak byly uvedeny v testu.
Byla stanovena střední velikost a objem tumorů a takto získané výsledky jsou zachyceny na obr. 6.
Test IV
Cytotoxická data in vitro pro konjugáty relaxované antilátky ChBR96
Imunokonjugáty adriamycinu a antilátky ChBR96 se připraví za použití obecného postupu přípravy relaxovaných antilátek, jak to bylo popsáno v příkladu 8. Konjugáty byly testovány za použití dále uvedeného protokolu na cytotoxicitu in vitro a jejich cytotoxicita byla srovnána s onou volného adriamycinu a s SPDP-thiolevanými imunokonjugáty, připravenými postupem podle příkladu 1B. Výsledky těchto testů jsou na obr. 7.
- 14CZ 297409 B6
Jednovrstvé kultury lidských plicních buněk L2987 byly uchovávány v prostředí RPMI-2640 s obsahem 10% teplem desalmivovaného fetálního hovězího séra (RPMI-10 FCS). Buňky byly potom shromážděny za použití směsi trypsinu z EDIA (CHIBCO), Grand Island, NY), sečteny a opět suspendovány na 1 x 103/ml v RPMI-18% PCS. Buňky (0,1 ml na ráfek) byly naneseny do každého ráfku z 96 ráfků mikrotitrační destičky, a provedena inkubace přes noc za teploty 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5% oxidu uhličitého. Prostřednictvím bylo potom z destiček odstraněno a do všech ráfků přidáváno sériové ředění adriamycinu nebo konjugátu antilátka/ADM. Všechna ředění byla prováděna čtyřikráte. Za 2 hodiny působení léku nebo konjugátu byly desky odstředěny (100 x g, 5 min), lék nebo konjugát odstraněn a desky promyty 3x za použití RPMI-10%FCS. Buňky pak byly kultivovány dalších 48 hodin v RPMI-10%FCS. Potom byly buňky po 2 hodiny vystaveny účinkům 1,0 pCi/ráfek 3H-thymidinu (New England Nuclear, Boston, MA), produkty byly shrnuty z destiček a byl stanoven počet impulsů za minutu („CPM“). Inhibování proliferace bylo stanoveno srovnáním střední hodnoty CPM u ošetřených vzorků se stejnou hodnotou neošetřených vzorků. Hodnoty IC50 jsou udávány jako uM akvivalentu adriamycinu.
Test V
Antitumorová účinnost in vivo konjugátů BR64 a myšího L6
Antitumorová účinnost in vivo imunokonjugátů adriamycinu a relaxovaného BR64 nebo relaxovaného L6 byla vyhodnocována. Zjištěné údaje jsou zachycena na obr. 8.
Použity byly samičky myší BALB/c (BALB/c nu/nu, Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN), s vrozenou trudnomyslností. Byly uchovávány v klíckách Thoran na sterilní podestýlce a kontrolované teploty i vlhkosti. Zvířátkům byla podávána sterilní potrava a voda dle libosti.
Linie lidského tumoru L2876 byly stanoveny jako tumorový xenografitový model po myšky. Tumorová linie byla udržována sériovou pasáží in vivo. Velikost tumor byla změřena ve dvou na sobě kolmých směrech za týden či dva použitím posuvných měřítek. Objem tumoru byl propuštěn podle rovnice
LxW2
V (mm3) = --------2 kde
V znamená objem v mm3
L délku nejdelší osy v mm
W délku kolmé osy na L
Obecně byly použity skupiny 8 až 10 myší jako kontrolní či ošetřovaná skupina. Údaje jsou pak udávány jako střední velikost tumorů kontrolní či léčené skupiny. Antitumorová účinnost byla vyjádřena výrazem celkový průběh usmrcení buňky („LCK“, gross log cell kill))
T-C
LCK =-------3,3 x TVDT kde
T-C znamená střední část (ve dnech) léčených tumorů pro dosažení konečné velikosti minus střední čas kontrolních tumorů pro dosažení konečné velikosti a TVDT je doba (ve dnech) pro kontrolní tumory ke zdvojení objemu na dvojnásobek (250-500 mm3). Částečně potlačení tumoru
- 15CZ 297409 B6 („PE“, partial tumor regression) se vztahuje ke snížení objemu tumoru na < 50 % původního objemu tumoru. Úplné potlačení tumoru („CRL, complete tumor regression) se vztahuje k tumoru, který po určitou dobu není nahmatatelný. Ozdravění (cure) je definováno tím, že zjištěný tumor není nahmatatelný po dobu > 10 TVDTs.
U živočichů s lidským plicním tumorem L2987 se léčba typicky zahajuje, když střední velikost tumoru je asi 75 mm3 (za 12 až 14 dní po implantaci tumoru). Průměr TVDT odpovídal 4,8 ± 0,9 dnů a antitumorová účinnost byla stanovována za velikosti tumoru 500 mm3. V několika případech (popsaných dále v testu VI) byla zahájena léčba, když velikost L2987 tumorů odpovídala 225 mm3.
Sledované a zkoumané látky byly podávány intraperitoneální nebo intravenosní cestou. Adriamycin byl rozpuštěn v obvyklém roztoku chloridu sodného, antilátky a konjugáty antilátek s adriamycinem byly zředěny v roztoku chloridu sodného za přítomnosti fosforečnanů. Látky byly podávány na základě vztahu mg/kg, propočteného pro každého živočicha, a dávky vyjádřeny v mg/kg jako ekvivalent adriamycinu na injekci.
Imunokonjugáty byly přidávány podle schématu c4dx3. Maximální tolerovaná dávka („MTD“) pro režim léčby byla definována jako nejvyšší dávka daného schématu, kdy došlo k <20 % úmrtnosti.
V údajích v tabulce 8 nebyly pozorovány injekce optimálních dávek adriamycinu, kdy by došlo k antitumorové účinnosti rovné 1,1 LCK nebo regresi tumorů. Konjugát BR64-ADM dosahoval antitumorové účinnosti, jež se rovnala výše než 10 LCK za všech testovaných dávek a 89 %, 78 % a 100 % uzdravení byl pozorováno za podávání dávek 5 mg/kg, a 10 mg/kg BR64-ADM vtom kterém případě. Při dávkování 8 mg/kg nebo 10 mg/kg konjugát L6-ADM dosáhl antitumorové účinnosti 1,8 a 3,5 LCK vtom kterém případě, a to je podstatně lepší, než v optimálním případě u adriamycinu, ale nižší než jak by tomu bylo v odpovídající dávce konjugátů BR64-ADM. Takže z údajů je patrné, že antitumorová účinnost vazného konjugátu L6ADM je vyšší než jak je tomu u nekonjugovaného adriamycinu. Léčba za použití konjugátu L6adriamycinu je spojena s nižší antitumorovou účinností, než jak to bylo pozorováno při použití odpovídajících dávek konjugátů BR64-adriamycin.
Test VI
Antitumorová účinnost in vivo konjugátů ChBR96-ADM
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96 byla vyhodnocována proti tumorům, zjištěným v lidských plících („L2987“), prsech („MCF7, ATCC HTB 22, viz rovněž I. Hellstróm a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990), a na tlustém středě („RCA“, M. Brattain, Baylor University, viz též J. Hellstróm a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990).
Zvířátka byla chována na tumorové xerografitové modely byly stanoveny pro MCF7 a RCA, jakož i linii lidského tumoru L2987, jak se to popisuje pro L2987 v testu V. Všechny materiály byly podávány jako v testu V.
U zvířat s lidským plicním tumorem L2987 se therapie typicky zahajovala, když střední velikost tumoru činidla 75 mm3 (tedy 12 až 14 dní po implantaci tumoru). Průměrná hodnota TVDT byla 4,8 ± 0,9 dnů a antitumorová účinnost byla vyhodnocena při tumorové velikosti 500 mm3. Při několika pokusech byla zahájena therapie, byla-li velikost tumorů L2987 225 mm3.
Tumor MCF7 je tumor lidského prsu, závislý na estrogenu. Apatickým myším bylo implantováno 0,65 mg pilulek estradiolu (rychlost uvolňování: 65 dnů, Innovativa Reseach of America, Toledo, Ohio), přičemž implantace pilulek byla provedena týž den jako implantace tumorů. Léčba byla zahájena, jakmile střední velikost tumoru činila 100 mm3 (typicky 13 dní po implantaci tumoru).
-16CZ 297409 B6
Tumor MCF7 měl střední hodnotu TVDT 6,4 ± 2,0 dnů a antitumorová účinnost byla zjišťována při velikosti 500 mm3.
U zvířátek se střevním tumorem RCA byla léčba zahájena 15. den po implantaci tumoru, když střední velikost tumoru byla 75 mm3. Průměrná hodnota TVDT pro xerografty RCA tumoru byla 9,5 ± 1,5 dnů a antitumorová účinnost byla zjišťována při velikosti 400 mm3. Údaje pro antitumorovou účinnost optimalisovaného adriamycinu v případě xerograftových modelů L2987, MCF7 a RCA jsou v následujících tabulkách a odkazy na obr.
Antitumorová účinnost konjugátů ChiDR96-ADM byla srovnávána s optimalizovaným adriamycinem a ekvivalentními dávkami nevážných (IgC) imunokonjugátů. Při každém z modelů úplná regrese tumorů a/nebo uzdravění zjištěného tumoru bylo pozorováno v důsledku podávání tolerovaných dávek konjugátů ChBR96-ADM.
Příkladné údaje, dokazují specifickou antigenovou antitumorovou účinnost konjugátů ChBR96-ADM jsou na obr. 9 a 10. Jak je to na obr. 9 ip-podávání konjugátu ChBR96-ADM (MR = 4,19) v dávce 10 mg/kg jako ekvivalentu adriamycinu vyvolá antitumorovou účinnost, ekvivalentní více než 10LCK. Za takové dávky konjugátu ChIBR96-ADM došlo k uzdravění 78 % myší z hlediska vývoje tumoru a dalších 11 % myší se vyznačovalo dokonalou regresí tumoru. Podávání 5mg/kg konjugátu ChBR96-ADM způsobí antitumorovou účinnost vyšší než 10 LCk s 88 % ozdravění tumoru a 12 % dokonalé regrese tumoru. Antitumorová účinnost pozorovaná po podávání konjugátů ChBR96-ADM (nad 10 LVk) je podstatně lepší, než v případě optimalisovaného adriamycinu (1,0 LCK). Konjugát ChBR96-ADM byl rovněž mnohem účinnější než optimalisovaný adriamycin, to znamená, že antitumorová účinnost konjugátu VhBR96ADM při testování v dávce 5mg/kg, ekvivalentní adriamycinu, byla vyšší než účinnost adriamycinu při testování v dávce 8 mg/kg. Nevazebný lidský IgG konjugát (MR = 7,16) nebyl účinný proti xerograftům L2987 za testování v dávce 10 mg/kg ekvivalentní adriamycinu, což znamená, že vyšší účinnost konjugátu CHBR96-ADM je závislá na antigenové specifické vazbě imunokonjugátu na tumorové buňky L2987.
Podobné údaje jsou na obr. 10. Jak je to zde patrné, pak testování konjugátu ChBR96-ADM (MR = 5,8) v dávce ekvivalentní 10 mg/mg adriamycinu skončilo zjištěním antitumorové aktivity ekvivalentní výše než 10 LCK. Za takové dávky došlo v 90 % k hojení tumoru a v 10 % byla pozorovna dokonalá regrese tumorů. Výsledkem podávání 5 mg/kg konjugátu ChBR96-ADM mělo za následek 4,8 LCK s 10% hojením, 50% a 10% částečnou regresí tumoru.
Antitumorová účinnost ChBR96-ADM-konjugátu vysoce překročila optimalisovaný adriamycin (1,6 LCK), a jak to bylo již uvedeno zde dříve, konjugát ChBR96-ADm byl podstatně účinnější než nekonjugovaný adriamycin. Nevazebné konjugáty IgG-ADM (MR = 7,16) nebyly zdaleka tak účinné při dávkování 10 mg/kg.
Antitumorová účinnost různých přípravků, obsahujících konjugáty ChBR96-ADMm připravených postupem s relaxovanými antilátkami a vyhodnocování proti zjištěných xerograftům plicního tumoru L2987 jsou v tabulce II.
- 17CZ 297409 B6
Tabulka II
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM proti xerografitům lidského plicního tumoru L2987 (všechny testy čtyřnásobně)
Konjugát Dávka (mg/kg) Způsob pod. LCK % regrese tumorů Počet myší
ADM Antilátka pare kompl. uzdravění
ChiBR96-
ADM-6,85 15 615 ip nad 10 10 0 80 10
10 410 ip nad 10 0 0 89 9
8 328 iv nad 10 0 0 100 9
5 205 iv nad 10 0 22 78 9
ChiBR96-
ADM-4.19 15 980 ip nad 10 0 11 89 9
10 654 ip nad 10 11 11 66 9
5 327 iv nad 10 0 11 99 9
2,5 164 iv nad 10 0 22 78 9
ChiBR96-
ADM-6,85 10 410 ip nad 10 11 11 78 9
8 328 iv nad 10 0 0 100 9
5 205 iv nad 10 0 11 89 9
ChiBR96-
ADM-4.19 10 654 ip nad 10 0 0 100 9
5 327 iv nad 10 0 0 100 9
ChiBR96-
ADM—4.19 10 654 ip nad 8 0 22 78 9
5 327 ip nad 8 0 11 89 9
ChiBR96-
ADM-5.80 10 500 ip nad 10 0 10 90 10
5 250 P nad 4,8 10 50 10 10
ChiBR96-
ADM.6,82 5 204 iv nad 10 22 22 55 9
2 82 iv 3,5 44 33 0 9
1 41 iv 2,0 0 22 0 9
ChiBR96-
ADM.6.82 10 400 ip nad 5,3 11 11 56 9
5 200 ip 4,8 30 10 40 9
2,5 100 ip 2,9 30 0 30 10
1,25 50 ip 1,1 11 0 11 9
0,62 25 ip 0 0 0 0 9
5 200 iv nad 5,3 10 20 70 10
2,5 100 iv 2,9 22 33 0 9
1,25 50 iv 1,5 11 11 0 9
0,62 25 iv 0,6 0 0 0 9
Adriamycin 3 - iv 1-1,8 3,6 0 0 55
Jak to bylo právě dokázáno, je antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM vyšší ve srovnání s optimalisovaným adriamycinem a konjugáty ChiBR96-ADM jsou šestkrát až osmkrát účinnější ve srovnání s nekonjugovaným adriamycinem.
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM byla rovněž vyhodnocena proti velkým vyvinutým (225 mm3) tumorům L2987, viz obr. 11. Podávání konjugátu ChiBR96-ADM (MR = 6,85) v dávce 10 mg/kg ekvivalentu adriamycinu vyústilo v ekvivalent antitumorové účinnost nad 10 LCK s 70 % uzdraveními a 30 % částečnou regresí tumorů.
- 18CZ 297409 B6
Antitumorová účinnost nekonjugované ChBR96-antilátky byla vyhodnocována za využití vyvinutých (50 až 100 mm3) xerograftů tumorů lidských plic L2987. Jakje to patrné z tabulky III, nebyla antilátka ChBR96, podávána v dávkách 100, 200 nebo 400 mg/kg vůbec účinná proti vyvinutým tumorům L2987. Antitumorová účinnost směsi ChBR96 a adriamycinu se nelišila od oné, jež přináleží adriamycinu samotnému. Takže v antitumorové účinnosti konjugátů ChBR96-ADM se odráží účinnost samotného konjugátu spíše než synergický antitumorový účinek antilátky a driamycinu.
Tabulka III
Antitumorová účinnost adriamycinu, ChBR96 a směsí ChiBR96 s adriamycinem proti vyvinutým xerograftům tumorů lidských plic L2987
Látka Dávka (mg/kg) iv. vždy čtyřikrát Log usmrcených buněk % tumorová regrese Počet myší
par. kompl. uzdravění
ADM ChiBR96
Adriamycin 8 1,5 0 0 0 9
ChiBR96 - 400 0 0 0 0 8
- 200 0 0 0 0 8
— 100 0 0 0 0 8
Adriamicin +
ChBR96 8 400 1,8 11 0 0 9
8 200 1,6 0 0 0 8
8 100 1,9 0 0 0 8
Dávky byly podávány iv, vždy ve čtyřnásobném provedení
Řečeno v souhrnu, konjugáty ChiBR96-ADM se vyznačují antigen-specifickou antitumorovou účinností při vyhodnocování účinků proti vyvinutým nádorům lidských plniv L2987. Antitumorová účinnost konjugátů ChiBr96-ADM byla vyšší ve srovnání s optimalisovaným adriamycinem, směsi ChiBR96- a adriamycinu a ekvivalentními dávkami nevazebných konjugátů. Konjugáty ChiBR96-ADm byly přibližně šestkrát účinnější ve srovnání s nekonjugovaným adriamycinem. Uzdravení nebo dokonalá regrese vyvinutých tumorů byly pozorovány u 50 % živočichů po podávání dávek 2,5 mg/kg či mírně vyšších konjugátů ChiBR96-ADM.
Jak je to uvedeno na obr. 12, konjugáty ChiBR96-ADM (MR = 7,88) prokázaly antigen-specifickou antitumorovou účinnost proti vyvinutým (75 až 125 mm3) tumorům MCF7. Účinnost konjugátu ChiBR96-ADM při podávání dávky 5mg/kg jak ip, tak i iv cestou (4,2 LCk) byla vyšší než v případě optimalisovaného adriamycinu (1,4 LCK) nebo odpovídajících dávek nevazebného konjugátu IgG (1,2 LCK). Antitumorová účinnost ChiBR96-ADm a nevazebných konjugátů IgG-ADM je uvedena v souhrnu v tabulce IV. MTD konjugátů ChiBR96-ADM, podobně jako volného adriamycinu je nižší než model MCF7, to v důsledku estradiolového doplnění, jakje nutné pro růst rumorů.
- 19CZ 297409 B6
Tabulka IV
Souhrn Antitumorové účinnosti konjugátů ChiBR96-Adm-thioetherů při vyhodnocování proti vyvinutým xerograftům lidského prsního nádoru MCF7
Konjugát Dávka (mg/kg)a vždy testováno čtyřikrát Cesta Log usmr. buněk % tumorová regrese Počet myšek
pare. kompl. uzdrav.
ADM ChBR96
ChiBR96~ADM-
7,88 10 350 ip b - - - 10
5 175 ip 4,2 30 0 0 10
5 175 iv 4,2 50 10 0 10
IgG-ADM-7,16 5 225 ip 1,1 0 0 0 10
2,5 112 ip 0,6 0 0 0 10
Adriamycin 2,5 112 iv 0,8 0 0 0 10
6 0 iv 1,4 0 0 0 10
všechny testy byly provedeny čtyřikrát k 40% lethalitě došlo za této dávky imunokonjugátu
Antigenově-specifická antitumorová účinnost a dávková odezva konjugátů ChBR96-ADM byla rovněž vyhodnocována na modelu karcinomu lidského tlustého střeva RCA. RCA-tumory jsou méně citlivé na nekonjugovaný adriamycin ve srovnání s tumory L2987 a MCF7. Dále pak, jak to bylo již zde dříve uvedeno, RCA tumory se vyznačují větší délkou objemu, což zdvojnásobuje potřebnou dobu ve srovnání s tumory L2987 a MCF7, jsou mnohem méně cévkovány a lokalisování antilátky BR64, značené radioaktivním prvkem, jež nižší v tumorech RCA než v tumorech L2987. Jak je to ukázáno na obr. 13 byla účinnost antitumorová konjugátu ChiBR96-ADM (MR = 7,88) při podávání v dávce 10 mg/kg vyšší než ona adriamycinu a ekvivalentní dávka nevazebného konjugátu IgG (MR = 7,17). Jak patrno z tabulky V, konjugát ChiNR96-ADM, testovaný v dávce 10 mg/kg se vyznačuje antitumorovou účinností, jež je ekvivalentní nad 3 LCK. Za této dávky konjugátu ChiBR96-ADM dochází z 89% k vyhojení a z 11 % k částečné regresi tumoru. Při tomto pokuse nekonjugovaný adriamycin měl antitumorovou účinnost rovnou 0,4 LCK. Takže v takovém případě konjugát BR96-ADM docílil 89% vyhojení vyvinutých nádorů, zatím co nekonjugovaný adriamycin účinný nebyl.
Tabulka V
Souhrn antitumorové účinnosti thietherovým konjugátů ChiBR96-ADM při vyhodnocování proti vyvinutým xerografům tumorů RCA lidského tlustého střeva
Konjugát Dávka (mg/kg)a) Cesta Log usmr. buněk Regrese tumorů v % Počet myšek
ADR ChiBR96 pare. kompl. uzdrav.
ChiBR96-7.88 10 350 ip nad 3 11 0 89 9
5 175 ÍP 0,6 11 22 11 9
2,5 85 ip 0,2 0 0 0 9
IgG-ADM-7,16 2,5 85 iv 0,6 11 0 0 9
Adriamycin 10 405 'P 0 0 0 0 9
8 0 iv 0,4 0 0 0 9
všechny testy čtyřikrát
-20CZ 297409 B6
Konjugáty ChiBR96-ADM se vyznačují antigenově specifickou antitumorovou účinností pro tumor lidského tlustého střeva RCA. Uzdravení a dokonalá regrese vyvinutých RCA nádorů se pozorovaly po podání konjugátu ChBR96-ADM v dávkách v rozmezí 5 až 10 mg/kg.
Vynález je objasňován na specifických příkladech, za použití specifických materiálů a podmínek. Je však využitelný pro jakékoliv obměny popsaných příkladů spadající do rozsahu podstaty vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba, který je schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace.

Claims (4)

1. Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce 1
Cl) kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom vodíku,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou, 4-methoxy-l-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou, nebo atom vodíku,
R6 skupinu -OH nebo atom vodíku za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinu,
R receptor Michaelovy adice a
-21 CZ 297409 B6 n celé číslo 1 až 10.
2. Antracyklinové antibiotikum podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Antracyklinové antibiotikum podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R maleimidoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Antracyklinové antibiotikum podle nároků 1 a 2, kde znamená R skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
CZ0005793A 1992-01-23 1993-01-21 Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj CZ297409B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/824,951 US5622929A (en) 1992-01-23 1992-01-23 Thioether conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ5793A3 CZ5793A3 (en) 1994-01-19
CZ297409B6 true CZ297409B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=25242736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0005793A CZ297409B6 (cs) 1992-01-23 1993-01-21 Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5622929A (cs)
EP (1) EP0554708B9 (cs)
JP (1) JPH0625012A (cs)
CN (3) CN1040540C (cs)
AT (1) ATE294592T1 (cs)
AU (1) AU666903B2 (cs)
BG (1) BG61899B1 (cs)
CA (1) CA2087286C (cs)
CZ (1) CZ297409B6 (cs)
DE (1) DE69333800T2 (cs)
DK (1) DK0554708T3 (cs)
EG (1) EG20406A (cs)
ES (1) ES2240959T3 (cs)
FI (1) FI930240A (cs)
HU (1) HUT68345A (cs)
IL (1) IL104475A0 (cs)
MX (1) MX9300298A (cs)
MY (1) MY110526A (cs)
NO (1) NO930189L (cs)
NZ (1) NZ245725A (cs)
OA (1) OA09859A (cs)
PL (6) PL172715B1 (cs)
RO (1) RO112618B1 (cs)
TW (1) TW213921B (cs)
UY (1) UY23541A1 (cs)
ZA (1) ZA93444B (cs)

Families Citing this family (495)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5637616A (en) * 1993-06-18 1997-06-10 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for treating diseases mediated by proteases
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US6303120B1 (en) * 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6544952B1 (en) 1994-03-15 2003-04-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US6143864A (en) * 1994-06-28 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Peptides
US5599686A (en) * 1994-06-28 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Peptides
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US20030119724A1 (en) * 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
DK0871490T3 (da) * 1995-12-22 2003-07-07 Bristol Myers Squibb Co Forgrenede hydrazonlinkere
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
SE9601158D0 (sv) * 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
CA2264610A1 (en) * 1996-11-05 1998-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
FR2766826B1 (fr) * 1997-08-04 2001-05-18 Pasteur Institut Vecteurs derives d'anticorps pour le transfert de substances dans les cellules
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
EP1093457B8 (en) 1998-03-19 2011-02-02 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
EP1098666B1 (en) * 1998-07-17 2013-01-16 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Water-soluble drugs and methods for their production
WO2000050620A2 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6322980B1 (en) * 1999-04-30 2001-11-27 Aclara Biosciences, Inc. Single nucleotide detection using degradation of a fluorescent sequence
US6673550B2 (en) 1999-04-30 2004-01-06 Aclara Biosciences, Inc. Electrophoretic tag reagents comprising fluorescent compounds
US6649351B2 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Aclara Biosciences, Inc. Methods for detecting a plurality of analytes by mass spectrometry
US7001725B2 (en) 1999-04-30 2006-02-21 Aclara Biosciences, Inc. Kits employing generalized target-binding e-tag probes
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2002043660A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Mediummune, Inc Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment
US7160735B2 (en) * 2000-04-28 2007-01-09 Monogram Biosciences, Inc. Tagged microparticle compositions and methods
US7771929B2 (en) * 2000-04-28 2010-08-10 Monogram Biosciences, Inc. Tag library compounds, compositions, kits and methods of use
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
AU2001282856A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
CA2407910C (en) 2000-06-16 2013-03-12 Steven M. Ruben Antibodies that immunospecifically bind to blys
BR0114713A (pt) * 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
JP2004536027A (ja) 2000-12-01 2004-12-02 ジョーンズ・ホプキンス・ユニーバーシティー グリコシル化／ガラクトシル化ペプチドの接合体、二官能性リンカー、およびヌクレオチドのモノマー／ポリマー、および関連する組成物および使用方法
PT1355919E (pt) 2000-12-12 2011-03-02 Medimmune Llc Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly &amp; Company Mammalian proteins and in particular CD200
AU2002250236A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-19 Medimmune, Inc. Cd2 antagonists for treatment of autoimmune or inflammatory disease
EP2228389B1 (en) 2001-04-13 2015-07-08 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against vascular endothelial growth factor 2
EP1389090A2 (en) * 2001-04-26 2004-02-18 Board of Regents, The University of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US7589180B2 (en) 2001-05-11 2009-09-15 Abbott Laboratories Inc. Specific binding proteins and uses thereof
CA2446723C (en) 2001-05-25 2014-01-21 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors
CN101671335A (zh) * 2001-05-31 2010-03-17 梅达莱克斯公司 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂
US6867189B2 (en) * 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
RU2196604C1 (ru) * 2001-12-21 2003-01-20 Северин Евгений Сергеевич Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
AU2003209340A1 (en) * 2002-01-18 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Predictor sets for tyrosine kinase pathways
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8877901B2 (en) * 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
CA2475516A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Aclara Biosciences, Inc. Multiplex analysis using membrane-bound sensitizers
AU2003218456A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to gmad
US7371383B2 (en) 2002-04-12 2008-05-13 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
ATE530577T1 (de) 2002-05-10 2011-11-15 Purdue Research Foundation Epha2 agonistische monoklonale antikörper und deren anwendungsverfahren
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
AU2003259175B2 (en) * 2002-07-25 2010-08-12 Monogram Biosciences, Inc. Detecting receptor oligomerization
JP2006508907A (ja) * 2002-07-26 2006-03-16 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 親油性電気泳動プローブ
PT1545613E (pt) * 2002-07-31 2011-09-27 Seattle Genetics Inc Conjugados de auristatina e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infecciosa
DK1534335T4 (en) 2002-08-14 2015-10-05 Macrogenics Inc FCGAMMARIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP1539234A4 (en) * 2002-09-05 2006-02-15 Medimmune Inc METHODS OF PREVENTING OR TREATING CELLULAR MALIGNITES BY ADMINISTERING CD2 ANTAGONISTS
PT2301965E (pt) 2002-10-16 2015-05-20 Purdue Pharma Lp Anticorpos que se ligam a ca 125/0722p associado a células e métodos para a sua utilização
US20040091850A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Travis Boone Single cell analysis of membrane molecules
EP1572242B1 (en) 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
WO2004065551A2 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel acyl coenzyme a, monoacylglycerol acyltransferase-3 (mgat3), and uses thereof
CA2516455C (en) 2003-02-20 2012-05-01 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
EP2316487B1 (en) 2003-04-11 2014-06-11 MedImmune, LLC Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof
US7402398B2 (en) * 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
JP4934426B2 (ja) 2003-08-18 2012-05-16 メディミューン，エルエルシー 抗体のヒト化
EP1680666A4 (en) * 2003-10-27 2008-03-26 Monogram Biosciences Inc ANTI-THERAPEUTIC HUMAN ANTIBODY DETECTION
SG10201701737XA (en) 2003-11-06 2017-04-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
WO2005058961A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Amgen Inc. Antibodies specific for human galanin, and uses thereof
GB0401008D0 (en) * 2004-01-17 2004-02-18 Univ Manchester Drug delivery system
US20050175619A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-11 Robert Duffy Methods of producing antibody conjugates
WO2005097184A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against nogo receptor
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
NZ550934A (en) * 2004-05-19 2010-05-28 Medarex Inc Chemical linkers and conjugates thereof
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
US7700720B2 (en) 2004-09-21 2010-04-20 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
EP2422811A2 (en) 2004-10-27 2012-02-29 MedImmune, LLC Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
EP2305716B1 (en) 2004-11-30 2014-10-22 Celldex Therapeutics, Inc. Antibodies directed to gpnmb and uses thereof
EP1851250B1 (en) * 2005-02-18 2012-06-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibody to prostate specific membrane antigen (psma)
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
DK1864129T3 (da) * 2005-03-30 2010-11-29 Saladax Biomedical Inc Doxurubicin-immunassay
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
EP2301969B1 (en) 2005-05-06 2015-12-23 ZymoGenetics, Inc. IL-31 monoclonal antibodies and methods of use
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
US7482124B2 (en) * 2005-07-08 2009-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Method of identifying a PPARgamma-agonist compound having a decreased likelihood of inducing dose-dependent peripheral edema
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
NZ566982A (en) * 2005-09-26 2011-06-30 Medarex Inc Duocarmycin drug conjugates
PL1940789T3 (pl) 2005-10-26 2012-04-30 Squibb & Sons Llc Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065
AU2006311661B2 (en) 2005-11-07 2011-05-26 The Scripps Research Institute Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
WO2007106435A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 University Of California Cleavable vaccines compositions and methods of making and using the same
WO2007127936A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Pikamab, Inc. Methods and compositions for antibody therapy
LT2029173T (lt) 2006-06-26 2016-11-10 Macrogenics, Inc. Fc riib specifiniai antikūnai ir jų panaudojimo būdai
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
JP5209625B2 (ja) 2006-08-28 2013-06-12 協和発酵キリン株式会社 アンタゴニストのヒトｌｉｇｈｔ特異的ヒトモノクローナル抗体
RU2009111884A (ru) 2006-09-01 2010-10-10 Займоджинетикс, Инк. (Us) Последовательности вариабельных областей моноклональных антител против il-31 и способы использования
EP2407548A1 (en) 2006-10-16 2012-01-18 MedImmune, LLC Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
MX338185B (es) * 2007-01-25 2016-04-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante.
EP2121667B1 (en) 2007-02-21 2016-06-08 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
WO2008115404A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-25 Ludwing Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
MX2009009912A (es) 2007-03-27 2010-01-18 Sea Lane Biotechnologies Llc Constructos y colecciones que comprenden secuencias de cadena ligera sustitutas de anticuerpos.
AU2008232902B2 (en) 2007-03-30 2013-10-03 Medlmmune, Llc Antibody formulation
CA2685213C (en) 2007-05-04 2017-02-21 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof
SG10201503254TA (en) 2007-05-14 2015-06-29 Medimmune Llc Methods of reducing eosinophil levels
EP2152312B1 (en) * 2007-05-16 2014-12-31 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Low-viscous anthracycline formulation
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
EP2188311B1 (en) 2007-08-14 2016-10-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof
JP5496897B2 (ja) 2007-10-04 2014-05-21 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｂ７ファミリーメンバーのｚＢ７Ｈ６ならびに関連する組成物および方法
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2660036T3 (es) 2007-12-07 2018-03-20 Zymogenetics, Inc. Moléculas de anticuerpo humanizadas específicas para IL-31
CA2711843C (en) * 2007-12-20 2018-11-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Her-2 diagnostic methods
CN102083460A (zh) 2008-01-18 2011-06-01 米迪缪尼有限公司 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体
WO2009099728A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
JP5815403B2 (ja) 2008-08-05 2015-11-17 ノバルティス アーゲー 補体タンパク質ｃ５を標的とする抗体に関する組成物および方法
SG177252A1 (en) 2008-12-01 2012-03-29 Lab Corp America Holdings METHODS AND ASSAYS FOR MEASURING p95 AND/OR p95 IN A SAMPLE AND ANTIBODIES SPECIFIC FOR p95
CN102460152B (zh) 2009-01-15 2014-11-26 美国控股实验室公司 通过测量Her-3确定患者反应的方法
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2010093993A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
PL3903829T3 (pl) 2009-02-13 2023-08-14 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
EP2430047B1 (en) 2009-05-13 2018-03-28 i2 Pharmaceuticals, Inc. Neutralizing molecules to influenza viruses
ES2548030T3 (es) 2009-06-01 2015-10-13 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas y usos de las mismas
US20120213705A1 (en) 2009-06-22 2012-08-23 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
AU2009350151B2 (en) 2009-07-20 2015-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-CTLA4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
WO2011018421A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Morphosys Ag Novel screening strategies for the identification of binders
DK2464664T3 (da) 2009-08-13 2016-01-18 Crucell Holland Bv Antistoffer mod humant respiratorisk syncytialvirus (rsv) og fremgangsmåder til anvendelse deraf
AU2010282340B2 (en) 2009-08-13 2016-12-22 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
EA201792376A3 (ru) 2009-10-23 2018-08-31 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Молекулы анти-gcc антитела и соответствующие композиции и способы
WO2011070443A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Monoclonal antibodies that bind b7h6 and uses thereof
AU2011213609B2 (en) 2010-02-08 2016-11-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 161P2F10B proteins
JP2013527762A (ja) 2010-05-06 2013-07-04 ノバルティス アーゲー 治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ｌｒｐ６）抗体の組成物および使用方法
PE20130206A1 (es) 2010-05-06 2013-02-28 Novartis Ag Anticuerpos multivalentes antagonistas de lrp6 (proteina relacionada con lipoproteinas de baja densidad 6) y composiciones
NZ603488A (en) 2010-07-09 2015-02-27 Crucell Holland Bv Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
KR20230156435A (ko) 2010-07-09 2023-11-14 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 인자 iｘ 폴리펩티드 및 이들의 사용 방법
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
CN103080134B (zh) 2010-08-20 2015-11-25 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3(her3)的抗体
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
KR20140014064A (ko) 2010-09-03 2014-02-05 스템 센트알엑스 인코포레이티드 신규한 조절 인자 및 사용 방법
IL311145A (en) 2010-09-29 2024-04-01 Seagen Inc Antibody drug conjugates (ADC) binding to 191P4D12 proteins
US9228023B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-ROR1 antibodies and methods of use for treatment of cancer
CN103429620B (zh) 2010-11-05 2018-03-06 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
RS55843B1 (sr) 2010-12-06 2017-08-31 Seattle Genetics Inc Humanizovana antitela za liv-1 i upotreba istih u lečenju kancera
NZ611428A (en) 2010-12-08 2015-07-31 Stemcentrx Inc Novel modulators and methods of use
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
WO2012159115A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods for determining the likelihood of survival and for predicting likelihood of metastasis in cancer patients
LT3415531T (lt) 2011-05-27 2023-09-25 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) – surišantys baltymai
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
US10300140B2 (en) 2011-07-28 2019-05-28 I2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against ERBB3
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
WO2013043071A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics
CA3182462A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CN103071159B (zh) * 2011-10-25 2014-10-15 天津药物研究院 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用
JP2014533247A (ja) 2011-11-01 2014-12-11 バイオノミクス インコーポレイテッド 抗体および癌を治療する方法
EP2773664A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
ES2697674T3 (es) 2011-11-01 2019-01-25 Bionomics Inc Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
KR102052774B1 (ko) 2011-11-04 2019-12-04 자임워크스 인코포레이티드 Ｆｃ 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계
ES2666856T3 (es) 2011-11-04 2018-05-08 Novartis Ag Proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) - constructos extensores de la vida media
EP2785740A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Eli Lilly and Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
TW201328707A (zh) 2011-12-05 2013-07-16 Novartis Ag 針對表皮生長因子受體３（ｈｅｒ３）之區域ｉｉ之ｈｅｒ３抗體
EP3590538A1 (en) 2011-12-05 2020-01-08 Novartis AG Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
US9051365B2 (en) 2011-12-21 2015-06-09 Novartis Ag Antibodies that bind factor P
CA2859744A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Sea Lane Biotechnologies, Llc Surrogate binding proteins
CA3111357A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
US20150011736A1 (en) 2012-01-20 2015-01-08 Sea Lane Biotechnologies, Llc Binding molecule conjugates
CA2865415C (en) 2012-02-24 2022-06-21 Stem Centrx, Inc. Anti sez6 antibodies and methods of use
EP2817338B1 (en) 2012-02-24 2017-07-26 AbbVie Stemcentrx LLC Dll3 modulators and methods of use
EP3406347A3 (en) 2012-02-27 2019-02-13 Amunix Operating Inc. Xten conjugate compositions and methods of making same
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
AU2013258834B2 (en) 2012-05-10 2017-09-07 Zymeworks Bc Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the Fc domain
CA3131619A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Seagen Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN116574185A (zh) 2012-07-25 2023-08-11 塞尔德克斯医疗公司 抗kit抗体及其用途
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
WO2014053479A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Roche Diagnostics Gmbh Methods of specifically releasing a sub-group of objects
CA2887129A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
MX368067B (es) 2012-12-05 2019-09-18 Novartis Ag Composiciones y métodos para dirigir anticuerpos a la eritropoyetina (epo).
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9107960B2 (en) 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
BR112015013444B1 (pt) 2012-12-13 2022-11-01 Immunomedics, Inc Uso de um imunoconjugado
TW201427989A (zh) 2012-12-18 2014-07-16 Novartis Ag 長效性蛋白質之組合物及方法
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
EP2945969A1 (en) 2013-01-15 2015-11-25 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US8877202B2 (en) 2013-02-07 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer
KR20160037130A (ko) 2013-02-22 2016-04-05 스템센트알엑스 인코포레이티드 신규한 항체 접합체 및 이의 용도
EP4063389A3 (en) 2013-03-11 2022-12-28 Genzyme Corporation Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
WO2014159239A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Novartis Ag Antibodies against notch 3
SI2970473T1 (sl) 2013-03-14 2017-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija dr5 agonista in anti-pd-1 antagonista in postopek uporabe
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP2968498A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Biogen Ma Inc PREPARATIONS CONTAINING FACTOR IX POLYPEPTIDE
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
KR102561553B1 (ko) 2013-03-15 2023-07-31 젠코어 인코포레이티드 이형이량체 단백질
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
MX368258B (es) 2013-03-15 2019-09-25 Zymeworks Inc Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos.
WO2014165855A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Laboratory Corporation Of America Holdings Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation
SG11201509982UA (cs) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
US9562101B2 (en) 2013-06-21 2017-02-07 Novartis Ag Lectin-like oxidized LDL receptor 1 antibodies and methods of use
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
KR20160060634A (ko) 2013-08-01 2016-05-30 어젠시스 인코포레이티드 Ｃｄ37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ)
DK3041507T3 (da) 2013-08-26 2021-07-26 Biontech Res And Development Inc Nukleinsyrer, der koder for humane antistoffer mod sialyl-lewis a
WO2015031541A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物
PT3055331T (pt) 2013-10-11 2021-04-05 Oxford Bio Therapeutics Ltd Anticorpos conjugados contra ly75 para o tratamento de cancro
JP6502931B2 (ja) 2013-10-11 2019-04-17 アメリカ合衆国 Ｔｅｍ８抗体およびその使用
MX2021008464A (es) 2013-10-15 2023-03-03 Seattle Genetics Inc Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco.
PE20161413A1 (es) 2013-11-04 2017-01-10 Stemcentrx Inc Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
US10457976B2 (en) 2013-11-25 2019-10-29 Seattle Genetics, Inc. Preparing antibodies from CHO cell cultures for conjugation
KR102384740B1 (ko) 2013-12-27 2022-04-07 자임워크스 인코포레이티드 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
ES2916873T3 (es) 2014-01-10 2022-07-06 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones para inmunoterapia
CN106662577B (zh) 2014-01-24 2020-07-21 恩格姆生物制药公司 结合蛋白及其使用方法
JP2017514143A (ja) 2014-02-21 2017-06-01 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー メラノーマに使用するための抗ｄｌｌ３抗体および薬物コンジュゲート
PT3122757T (pt) 2014-02-28 2023-11-03 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
US10995148B2 (en) 2014-03-19 2021-05-04 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
PE20211798A1 (es) 2014-03-21 2021-09-13 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y farmaco anti-egfr
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
UA119167C2 (uk) 2014-03-28 2019-05-10 Зенкор, Інк. Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3
CA2944649C (en) 2014-04-04 2022-06-21 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind lgr5
ES2913205T3 (es) 2014-05-13 2022-06-01 Bioatla Inc Proteínas biológicas activas condicionalmente
US20170267780A1 (en) 2014-05-16 2017-09-21 Medimmune, Llc Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
KR102614642B1 (ko) 2014-06-04 2023-12-19 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체
CA2953350C (en) 2014-06-23 2019-11-26 Placon Therapeutics, Inc. Platinum compounds, compositions, and uses thereof
WO2015198243A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long acting proteins
EP3161001A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
WO2015198240A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long acting proteins
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
AU2015292326A1 (en) 2014-07-24 2017-02-23 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
JP6956630B2 (ja) * 2014-07-24 2021-11-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬剤の少なくとも１つのトリスルフィド結合を含むタンパク質中のチオール部分へのコンジュゲーション方法
WO2016020882A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
CU24453B1 (es) 2014-08-07 2019-11-04 Novartis Ag Anticuerpos anti proteína similar a angiopoyetina 4
AU2015311911B2 (en) 2014-09-03 2019-01-24 Bioatla, Llc Discovering and producing conditionally active biologic proteins in the same eukaryotic cell production hosts
HUE057768T2 (hu) 2014-09-17 2022-06-28 Zymeworks Inc Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei
AU2015320678B2 (en) 2014-09-23 2021-07-22 Genentech, Inc. Method of using anti-CD79b immunoconjugates
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2838680T3 (es) 2014-10-09 2021-07-02 Genzyme Corp Conjugados de anticuerpo-fármaco glucomodificados
RS61431B1 (sr) 2014-11-19 2021-03-31 Axon Neuroscience Se Humanizovana antitela na tau u alchajmerovoj bolesti
EP3223845B1 (en) 2014-11-26 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CN107406512A (zh) 2014-11-26 2017-11-28 Xencor公司 结合cd3和cd38的异二聚体抗体
PT3333191T (pt) 2014-12-11 2020-12-15 Pf Medicament Anticorpos anti-c10orf54 e suas utilizações
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
BR112017015880A2 (pt) 2015-03-03 2018-07-31 Kymab Ltd anticorpos, usos e métodos
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
TW201702260A (zh) 2015-03-05 2017-01-16 賽倫斯有限責任公司 環肽類似物及其共軛物
CN107614010A (zh) 2015-03-09 2018-01-19 艾更斯司股份有限公司 结合至flt3蛋白的抗体药物偶联物(adc)
JP6746845B2 (ja) 2015-04-22 2020-08-26 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 循環ｔｒｏｐ−２陽性癌細胞の単離、検出、診断及び／または特徴付け
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
KR20180002782A (ko) 2015-05-06 2018-01-08 얀센 바이오테크 인코포레이티드 전립선 특이적 막 항원(psma) 이중특이성 결합제 및 그의 용도
US10047155B2 (en) 2015-06-05 2018-08-14 Novartis Ag Antibodies targeting bone morphogenetic protein 9 (BMP9) and methods therefor
US10639329B2 (en) 2015-06-12 2020-05-05 Lentigen Technology, Inc. Method to treat cancer with engineered T-cells
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
WO2017004330A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Seattle Genetics, Inc. Anti-ntb-a antibodies and related compositions and methods
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
EP3319936A4 (en) 2015-07-12 2019-02-06 Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
WO2017021893A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Novartis Ag Methods of treating fgf21-associated disorders
WO2017044803A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Service Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
CA2996635A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules
AU2016320748B2 (en) 2015-09-09 2019-05-02 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding antibodies and methods of using the antibodies
AR106184A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Celgene Corp Proteínas de unión a pd-1 y sus métodos de uso
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
WO2017062820A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Miltenyi Biotec Technology, Inc. Chimeric antigen receptors and methods of use
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
CN108473555B (zh) 2015-11-02 2022-10-25 生物蛋白有限公司 条件活性多肽
KR20210016479A (ko) 2015-12-04 2021-02-15 노파르티스 아게 항체 시토카인 그라프트된 조성물 및 면역조절을 위한 사용 방법
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
UY37030A (es) 2015-12-18 2017-07-31 Novartis Ag Anticuerpos dirigidos a cd32b y métodos de uso de los mismos
ES2847155T3 (es) 2016-01-21 2021-08-02 Novartis Ag Moléculas multiespecíficas que fijan como objetivo CLL-1
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
US11191821B2 (en) 2016-02-27 2021-12-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide vaccine formulations and use thereof for inducing an immune response
PE20181953A1 (es) 2016-03-02 2018-12-17 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
MA45324A (fr) 2016-03-15 2019-01-23 Seattle Genetics Inc Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique
CA3016914C (en) 2016-03-15 2019-08-27 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods of assessing protein interactions between cells
AU2017239038A1 (en) 2016-03-22 2018-10-04 Bionomics Inc Administration of an anti-LGR5 monoclonal antibody
KR102626498B1 (ko) 2016-03-25 2024-01-19 씨젠 인크. 페길화된 약물-링커 및 그의 중간체의 제조를 위한 공정
CA3021098A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
US11016085B2 (en) 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
AU2017257254B2 (en) 2016-04-27 2022-02-24 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
CN109071647B (zh) 2016-04-27 2022-11-22 诺华股份有限公司 抗生长分化因子15的抗体及其用途
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
CN116284404A (zh) 2016-06-08 2023-06-23 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
JP2019521973A (ja) 2016-06-08 2019-08-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075653A2 (pt) 2016-06-08 2019-08-27 Abbvie Inc anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco
MX2018015272A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
MA45255A (fr) 2016-06-14 2019-04-17 Xencor Inc Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques
WO2017216724A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Novartis Ag Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6)
AU2017290086A1 (en) 2016-06-28 2019-01-24 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
US11479601B2 (en) 2016-06-29 2022-10-25 The Regents Of The University Of California Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof
DK3478284T3 (da) 2016-06-29 2023-12-04 Univ California Forbindelser og sammensætninger til behandling af cancer
KR102602137B1 (ko) 2016-07-06 2023-11-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim-4 길항제 및 pd-1 길항제의 조합물 및 사용 방법
MX2019001302A (es) 2016-08-09 2019-06-12 Seattle Genetics Inc Conjugados de farmaco con enlazadores autoestabilizantes que tienen propiedades fisioquimicas mejoradas.
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CN109843922B (zh) 2016-09-02 2023-10-03 莱蒂恩技术公司 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
EP3515944A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING IMMUNE DISORDERS WITH PD-1 BINDING PROTEINS
SG11201903302UA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Xencor Inc Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
JP7138350B2 (ja) 2016-11-14 2022-09-16 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法
WO2018116267A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Novartis Ag Methods of treatment with anti-factor xi/xia antibodies
CA3048156A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Novartis Ag Factor xi antibodies and methods of use
US10183993B2 (en) 2017-01-09 2019-01-22 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy
AU2018213823A1 (en) 2017-01-24 2019-06-27 Innate Pharma NKp46 binding agents
WO2018141959A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
MX2019009498A (es) 2017-02-08 2019-10-02 Novartis Ag Anticuerpos mimeticos de fgf21 y usos de los mismos.
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3601356A1 (en) 2017-03-24 2020-02-05 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy
CA3056134A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
US10918734B2 (en) 2017-03-27 2021-02-16 Immunomedics, Inc. Treatment of high Trop-2 expressing triple negative breast cancer (TNBC) with sacituzumab govitecan (IMMU-132) overcomes homologous recombination repair (HRR) rescue mediated by Rad51
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
JP2020515629A (ja) 2017-04-04 2020-05-28 アヴィディア テクノロジーズ， インコーポレイテッド 免疫応答を誘導するためのペプチドベースのワクチン、それらの製造方法および使用
WO2018187791A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 Juno Therapeutics, Inc Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods
CA3064697A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
AU2018259856A1 (en) 2017-04-28 2019-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Compound having substance that has affinity for soluble protein, cleavable moiety, and reactive group, or salt thereof
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
WO2019014044A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 The Johns Hopkins University ZNT8 AUTO-ANTIGEN BASED ON PROTEOLIPOSOMES FOR THE DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES
CN111183156A (zh) 2017-07-31 2020-05-19 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd19/cd20免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
US20190048049A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Cerenis Therapeutics Holding Sa Cargomers
US10501539B2 (en) 2017-09-15 2019-12-10 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy
US11707522B2 (en) 2017-10-13 2023-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Human antibodies to Tn antigen
EP3697426B1 (en) 2017-10-16 2023-07-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd22 immunotherapy
JP7381478B2 (ja) 2017-10-23 2023-11-15 マブリンク ビオシオンス 単一分子量ポリサルコシンを含むリガンド－薬物－複合体
EP3700933A1 (en) 2017-10-25 2020-09-02 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
EP3717518A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of breast cancer
US11180552B2 (en) 2017-12-01 2021-11-23 Seagen Inc. CD47 antibodies and uses thereof for treating cancer
WO2019125732A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
CN111954677A (zh) 2017-12-20 2020-11-17 莱蒂恩技术公司 用于用免疫治疗来治疗hiv/aids的组合物和方法
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
JP7438953B2 (ja) 2018-02-01 2024-02-27 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド 完全ヒト化抗ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）の単鎖抗体およびその応用
WO2019180150A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
MA52135A (fr) 2018-03-23 2021-01-27 Seagen Inc Utilisation de conjugués anticorps-médicament comprenant des agents de rupture de tubuline pour traiter une tumeur solide
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
BR112020018868A2 (pt) 2018-03-28 2021-01-26 Axon Neuroscience Se métodos baseados em anticorpo para detectar e tratar doença de alzheimer
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
AU2019272844A1 (en) 2018-05-22 2021-01-21 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
BR112020024351A2 (pt) 2018-06-01 2021-02-23 Novartis Ag moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas
CN112218663A (zh) 2018-06-01 2021-01-12 卫材R&D管理有限公司 剪接调节抗体-药物缀合物及其使用方法
CA3103151A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Ajinomoto Co., Inc. Compound having affinity substance to antibody and bioorthogonal functional group, or salt thereof
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
AU2019285353A1 (en) 2018-06-14 2021-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Compound comprising substance having affinity for antibody, cleavage site and reactive group, or salt thereof
WO2020010079A2 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Amgen Inc. Anti-steap1 antigen-binding protein
EP3824287A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 Pierre Fabre Médicament Receptor for vista
CN113260630B (zh) 2018-09-20 2024-05-24 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
JP2022502043A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッドLentigen Technology, Inc. 抗ｃｄ１９／ｃｄ２２免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
CA3115096A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
AU2019355926A1 (en) 2018-10-03 2021-04-22 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
JPWO2020090979A1 (ja) 2018-10-31 2021-09-24 味の素株式会社 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩
AU2019387377A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD38 immunotherapy
TW202039007A (zh) 2018-12-13 2020-11-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 荷伯希二烯(herboxidiene)剪接調節抗體-藥物結合物及其使用方法
AU2020219732A1 (en) 2019-02-05 2021-08-05 Seagen Inc. Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3930850A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
US11969443B2 (en) 2019-03-06 2024-04-30 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors
JP2022527151A (ja) 2019-03-20 2022-05-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア クローディン６抗体及び薬物複合体
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
CN113874392A (zh) 2019-03-28 2021-12-31 丹尼斯科美国公司 工程化抗体
AU2020260131A1 (en) 2019-04-17 2021-11-18 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Compositions and methods of manufacturing star polymers for ligand display and/or drug delivery
AU2020263959A1 (en) 2019-04-24 2021-11-25 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
US20230071196A1 (en) 2019-05-21 2023-03-09 Novartis Ag Variant cd58 domains and uses thereof
SG11202111281TA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
CN114364801B (zh) 2019-05-30 2024-04-19 莱蒂恩技术公司 用于用抗bcma免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
TW202112354A (zh) 2019-06-05 2021-04-01 美商西雅圖遺傳學公司 遮蔽抗體調配物
WO2020247574A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Seattle Genetics, Inc. Methods of purifying masked antibodies
WO2021003297A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
WO2021016233A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Seagen Inc. Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of cancer
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022550816A (ja) 2019-10-04 2022-12-05 シージェン インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体および抗体－薬物コンジュゲート
WO2021066869A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 TAE Life Sciences Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties
EP3812008A1 (en) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-competitive antagonist antibody
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021202473A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Engineered antibodies
US20230167193A1 (en) 2020-05-01 2023-06-01 Novartis Ag Immunoglobulin variants
US20230242647A1 (en) 2020-05-01 2023-08-03 Novartis Ag Engineered immunoglobulins
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
JP2023528412A (ja) 2020-06-05 2023-07-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗ｂｃｍａ抗体－薬物コンジュゲート及び使用方法
JPWO2021251358A1 (cs) 2020-06-09 2021-12-16
AU2021296423A1 (en) 2020-06-22 2023-02-02 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy
TW202221034A (zh) 2020-08-04 2022-06-01 美商西根公司 抗ｃｄ２２８抗體和抗體－藥物共軛體
EP3970752A1 (en) 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
AU2021347147A1 (en) 2020-09-22 2023-05-18 Barinthus Biotherapeutics North America, Inc. Compositions and methods of manufacturing amphiphilic block copolymers that form nanoparticles in situ
JP2023543026A (ja) 2020-09-28 2023-10-12 シージェン インコーポレイテッド がんの処置のためのヒト化抗ｌｉｖ１抗体
IL301769A (en) 2020-10-01 2023-05-01 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases by using complexes based on lipid-binding proteins
CA3195623A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Geoffrey Martin Lynn Star polymer drug conjugates
US20230303604A1 (en) 2020-10-20 2023-09-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
CA3171093A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 Dina SCHNEIDER Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag CD19 binding molecules and their uses
WO2022147463A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alamar Biosciences, Inc. Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof
EP4279502A1 (en) 2021-01-18 2023-11-22 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained therefrom
CN116829573A (zh) 2021-01-18 2023-09-29 味之素株式会社 化合物或其盐、及由它们得到的抗体
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
JP2024506381A (ja) 2021-02-16 2024-02-13 ヴァクシテック ノース アメリカ， インコーポレイテッド 両親媒性ペプチドに基づく自己集合ナノ粒子
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
CA3212822A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Ajinomoto Co., Inc. Compound or salt thereof, and antibody obtained by using the same
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
WO2022196675A1 (ja) 2021-03-16 2022-09-22 味の素株式会社 複合体またはその塩、およびその製造方法
CA3208117A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Torsten HECHLER B-lymphocyte specific amatoxin antibody conjugates
EP4321180A1 (en) 2021-03-30 2024-02-14 LegoChem Biosciences, Inc. Antibody-drug conjugate including antibody against human cldn18.2, and use thereof
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
IL307670A (en) 2021-04-15 2023-12-01 Abionyx Pharma Sa Use of lipid-binding protein-based complexes in organ preservation solutions
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
EP4370211A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Seagen Inc. Antibody masking domains
WO2023049825A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Seagen Inc. Improved antibody masking domains
CA3234692A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound used in production of the same or salts thereof
WO2023089314A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Oxford Biotherapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2023092099A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20230227545A1 (en) 2022-01-07 2023-07-20 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
US11590169B1 (en) 2022-03-02 2023-02-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
US20230338424A1 (en) 2022-03-02 2023-10-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy
WO2023169896A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Astrazeneca Ab BINDING MOLECULES AGAINST FRα
WO2023170216A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Astrazeneca Ab A SCORING METHOD FOR AN ANTI-FRα ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THERAPY
WO2023194797A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Abionyx Pharma Sa Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
WO2023209568A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Novartis Ag Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024026107A2 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Lentigen Technology, Inc. Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors
US20240075142A1 (en) 2022-08-26 2024-03-07 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024064714A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Seagen Inc. Antibodies that bind cd228
WO2024092030A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Self-assembling nanoparticles
WO2024092028A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Combination treatment regimes for treating cancer
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
WO2024097816A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566271B1 (fr) * 1984-06-20 1986-11-07 Sanofi Sa Nouveaux conjugues cytotoxiques utilisables en therapeutique et procede d'obtention
US5055561A (en) * 1985-11-19 1991-10-08 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US4981979A (en) * 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US5002883A (en) * 1987-10-30 1991-03-26 Abbott Laboratories Covalent attachment of antibodies and antigens to solid phases using extended length heterobifunctional coupling agents
FI102355B (fi) * 1988-02-11 1998-11-30 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjug aattien valmistamiseksi
US5066490A (en) * 1988-06-01 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles
US5024834A (en) * 1988-07-12 1991-06-18 Cetus Corporation Thioether linked immunotoxin conjugates
CA2016584C (en) * 1989-05-17 1999-06-29 Robert S. Greenfield Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
US5208323A (en) * 1989-08-10 1993-05-04 Universite Laval Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent
AU656518B2 (en) * 1990-02-20 1995-02-09 Coulter Corporation Improved antibody-enzyme direct conjugates and method of making same
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
US5196522A (en) * 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents

Also Published As

Publication number Publication date
EG20406A (en) 1999-02-28
MX9300298A (es) 1993-12-01
ZA93444B (en) 1993-07-21
DE69333800T2 (de) 2006-03-02
CN1180711A (zh) 1998-05-06
BG61899B1 (bg) 1998-09-30
EP0554708A1 (en) 1993-08-11
HUT68345A (en) 1995-06-28
CA2087286C (en) 2004-04-06
CN1074684A (zh) 1993-07-28
TW213921B (cs) 1993-10-01
UY23541A1 (es) 1993-06-28
HU9300156D0 (en) 1993-04-28
US5622929A (en) 1997-04-22
CN1155620C (zh) 2004-06-30
PL172837B1 (pl) 1997-12-31
NO930189D0 (no) 1993-01-21
ATE294592T1 (de) 2005-05-15
IL104475A0 (en) 1993-05-13
ES2240959T3 (es) 2005-10-16
US5606017A (en) 1997-02-25
DK0554708T3 (da) 2005-07-18
EP0554708B1 (en) 2005-05-04
US5708146A (en) 1998-01-13
NZ245725A (en) 1995-08-28
PL172827B1 (pl) 1997-12-31
CN1040540C (zh) 1998-11-04
NO930189L (no) 1993-07-26
MY110526A (en) 1998-07-31
PL172715B1 (pl) 1997-11-28
PL172828B1 (pl) 1997-12-31
FI930240A0 (fi) 1993-01-21
FI930240A (fi) 1993-07-24
EP0554708B9 (en) 2005-07-27
AU3188193A (en) 1993-07-29
CA2087286A1 (en) 1993-07-24
RO112618B1 (ro) 1997-11-28
PL172824B1 (pl) 1997-12-31
OA09859A (en) 1994-08-15
CZ5793A3 (en) 1994-01-19
CN1207946A (zh) 1999-02-17
DE69333800D1 (de) 2005-06-09
PL172718B1 (pl) 1997-11-28
AU666903B2 (en) 1996-02-29
JPH0625012A (ja) 1994-02-01
PL297514A1 (en) 1993-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297409B6 (cs) Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj
AU2021201765B2 (en) Hydrophilic Linkers for Conjugate
CA2878733C (en) Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents
CA1303524C (en) Drug-monoclonal antibody conjugates
EP0294294B1 (en) Amine derivatives of anthracycline antibiotics
US6512101B1 (en) Branched hydrazone linkers
CA2042503C (en) Novel bifunctional linking compounds, conjugates and methods for their production
DK175174B1 (da) Anthracyclinimmunokonjugater med en hidtil ukendt linker og fremgangsmåder til fremstilling deraf
HU208161B (en) Process for producing cytotoxic active ingredient - antibody conjugates and pharmaceutical compositions
CN114917361A (zh) 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
JP2013506709A5 (cs)
CZ393997A3 (cs) Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu
JPH04506518A (ja) 標的化リポソーム及びリポソーム―蛋白質カップリング方法
EP0476408A1 (en) Chemical conjugation of morpholino anthracyclines to antibodies

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090121