PL172837B1 - Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL - Google Patents

Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172837B1
PL172837B1 PL93317517A PL31751793A PL172837B1 PL 172837 B1 PL172837 B1 PL 172837B1 PL 93317517 A PL93317517 A PL 93317517A PL 31751793 A PL31751793 A PL 31751793A PL 172837 B1 PL172837 B1 PL 172837B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
chimeric
adm
adriamycin
relaxed
Prior art date
Application number
PL93317517A
Other languages
English (en)
Inventor
David Willner
Pamela A Trail
H Dalton King
Sandra J Hofstead
Robert S Greenfield
Gary R Braslawsky
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL172837B1 publication Critical patent/PL172837B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe oraz substancje pomocni- cze, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1 - 10; q oznacza 1 - 10, a X oznacza ligand wybrany z grupy obejmujacej przeciwcialo BR96, BR64, L6, chimeryczne prze- ciwcialo BR96, chimeryczne przeciwcialo BR64, chimeryczne przeciwcialo L6, zrelaksowane prze- ciwcialo BR96, zrelaksowane przeciwcialo BR64, zrelaksowane przeciwcialo L6, zrelaksowane przeciwcialo chimeryczne BR96, zrelaksowane przeciwcialo chimeryczne BR64, zrelaksowane przeciwcialo chimeryczne L6 lub ich fragmenty albo ligand peptydowy, taki jak bombezyna, w ilosci 0,01-99,99% wagowych w polaczeniu z do- puszczalnym farmaceutycznie nosnikiem, roz- cienczalnikiem lub zaróbka w ilosci uzupelniajacej do 100% wagowych. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający nowe koniugaty tioeterowe, który znajduje zastosowanie w leczeniu nowotworów.
Bifunkcjonalne związki, łączące reagenty cytotoksyczne z przeciwciałami są znane. Związki te są szczególnie użyteczne w tworzeniu immunokoniugatów skierowanych przeciwko antygenom nowotworowym. Takie immunokoniugaty pozwalają na selektywne dostarczanie toksycznych leków do komórek nowotworowych. (Patrz na przykład Hermentin i Seiler, Investigations with Monoclonal Antibody Drug Coniugates, Behring. Insti. Mitl. 82:197-215 (1988); Gallego i wsp., Preparation of Four DaunomycinMonoclonal Antibody 791T/36 Conjugates with Anti-Tumour Activity. Int. J. Cancer 33:737-44 (1984); Arnon i wsp., In Vitro and In Vivo Efficacy of Conjugates of Daunomycin with Anti-Tumour Antibodies, Immonological Rev. 62:5-27 (1982).
Greenfield i wsp. opisali ostatnio tworzenie wrażliwych na kwas immunokoniugatów zawierających związek acylohydrazynowy, 3-(2-pirydyloditio)propionylohydrazyd, sprzężony poprzez wiązanie acylohydrazonowe z 13-keto pozycją cząsteczki antracykliny, oraz sprzęganie tych pochodnych antracykliny z cząsteczką przeciwciała (Greenfield i wsp., publikacja patentu europejskiego nr 328147, odpowiadająca zgłoszeniu patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/270509, i zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/155181). Ostatni odnośnik ujawnia również specyficzne łączniki oraz koniugaty zawierające ugrupowanie tioeterowe, w tym immunokoniugaty zawierające ugrupowanie hydrazonotioeterowe.
Kaneko i wsp. (zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/522996, będące odpowiednikiem europejskiego zgłoszenia patentowego nr 457250, opisali również tworzenie koniugatów zawierających antybiotyki antracyklinowe przyłączone do bifunkcjonalnego łącznika poprzez wiązanie acylohydrazonowe w pozycji C-13 cząsteczki antracykliny. W ich wynalazku łączniki zawierają reaktywną grupę pirydynyloditio- lub ortonitrofenyloditio, poprzez którą łącznik reaguje z odpowiednią grupą przyłączoną do ligandu reagującego z komórkami, tworząc gotowy koniugat.
172 837
Użyteczne byłoby uzyskanie dodatkowych związków, zawierających wrażliwe na działanie kwasu połączenie między cząsteczkami kierującą i reaktywną, do stosowania w terapii in vivo. Zatem wynalazek niniejszy dostarcza nowego środka do łączenia aktywnych terapeutycznie cząsteczek leku z ligandem zdolnym do rozpoznawania wybranej populacji komórek celowych. Środek ten stosowany jest następnie do wytworzenia aktywnych terapeutycznie koniugatów.
Lek jest przyłączony poprzez wiązanie acylohydrazonowe. Wiązanie tioeterowe tworzy się przez reakcję grupy sulfhydrylowej z ligandu z receptorem addycji Michaela, który po reakcji staje się adduktem Michaela. Ligand kierujący jest przyłączony bezpośrednio do łącznika poprzez kowalencyjne wiązanie tioeterowe.
Preparat farmaceutyczny zawierający koniugaty tioeterowe oraz substancje pomocnicze, według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 -10; q oznacza 1 - 10, a X oznacza ligand wybrany z grupy obejmującej przeciwciało BR96, BR64, L6, chimeryczne przeciwciało BR96, chimeryczne przeciwciało BR64, chimeryczne przeciwciało L6, zrelaksowane przeciwciało BR96, zrelaksowane przeciwciało BR64, zrelaksowane przeciwciało L6, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR64, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne L6 lub ich fragmenty, albo ligand peptydowy, taki jak bombezyna, w ilości 0,01-99,99% wagowych w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką w ilości uzupełniającej do 100% wagowych.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza 5, X oznacza zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96, a q oznacza 4-8.
Szczególnie korzystnie preparat według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 2, w którym q oznacza 4 - 8, a Ig oznacza zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96 lub jego fragment.
W koniugacie stanowiącym substancję czynną preparatu według wynalazku ugrupowaniem leku jest antybiotyk antracyklinowy, a ligandem jest przeciwciało.
Antracyklina jest związana poprzez wiązanie acylohydrazonowe w pozycji 13-keto związku antracykllnowego. Następnie do związku antracyklinowego jest przyłączone poprzez łącznik przeciwciało. Łączenie to odbywa się poprzez zredukowaną grupę disiarczkową (to jest wolną grupę sulfhydrylową (-SH)) przeciwciała.
W najbardziej korzystnej postaci antracyklinowym ugrupowaniem leku jest adriamycyna, receptorem addycji Michaela, z którego otrzymuje się addukt Michaela, jest grupa maleimidowa, a przeciwciałem jest przeciwciało chimeryczne.
Koniugaty stanowiące substancję czynną preparatu według wynalazku zatrzymują zarówno specyficzność jak i aktywność leku terapeutycznego w działaniu na wybraną populację komórek celowych. Mogą być one stosowane w środkach farmaceutycznych, takich jak środki zawierające skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze 1 w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub rozczynnikiem.
Wynalazek objaśniony jest na rysunku, na którym:
figura 1(a) przedstawia schemat syntetyczny wytwarzania tiolowanego przeciwciała przy użyciu SDPP jako środka tiolującego;
figura 1(b) przedstawia schemat syntetyczny wytwarzania immunokoniugatu, w którym ligandem jest przeciwciało tiolowane przy użyciu SDPP;
figura 1(c) przedstawia schemat syntetyczny wytwarzania immunoniugatu, w którym ligandem jest przeciwciało tiolowane iminotiolanem;
figura 2 przedstawia sposób redukowania przeciwciała przy użyciu DTT w celu otrzymania przeciwciała zrelaksowanego i syntezę immunokoniugatu;
figura 3 przedstawia dane o aktywności cytotoksycznej in vivo dla koniugatów bombezyna-adriamycyna przeciwko nowotworom H345;
172 837 figura 4 przedstawia dane o aktywności cytotoksycznej in vivo dla koniugatów adriamycyny ze zrelaksowanym BR64 i zrelaksowanym chimerycznym L6 przeciwko nowotoworom L2987;
figury 5 do 7 przedstawiają dane o aktywności cytotoksycznej in vivo przeciwko nowotoworom L2987 dla koniugatów adriamycyny ze zrelaksowanym chimerycznym BR96 w porównaniu z wolną adriamycyną i koniugatami niewiążącymi;
figura 8 przedstawia dane o aktywności cytotoksycznej in vivo dla koniugatów adriamycyny ze zrelaksowanym chimerycznym BR96 przeciwko ludzkiemu rakowi sutka MCF7;
figura 9 przedstawia dane o aktywności cytotoksycznej in vivo dla koniugatów adriamycyny ze zrelaksowanym chimerycznym BR96 przeciwko ludzkiemu rakowi okrężnicy RCA;
figura 10 przedstawia wykres miana -SH jako funkcji stosunku molowego DTT do przeciwciała w preparacie w atmosferze obojętnej, dla przeciwciała zrelaksowanego.
Dla pełniejszego zrozumienia wynalazku zamieszczono poniższy szczegółowy opis.
Przedmiotem wynalazku są preparaty zawierające nowe koniugaty leków, złożone z ligandu zdolnego do kierowania do wybranej populacji komórek, leku i łącznika zawierającego wiązanie tioeterowe, który łączy ligand z lekiem. Lek jest związany poprzez wiązanie acylohydrazonowe. W korzystnej postaci ligand jest związany bezpośrednio z łącznikiem poprzez wiązanie tioeterowe. Zwykle wiązanie to tworzy się w reakcji reaktywnej grupy sulfhydrylowej (-SH) w ligandzie lub w ugrupowaniu przedłużacza (na przykład ugrupowaniu otrzymanym przy zastosowaniu opisanej poniżej SDPP lub iminotiolanu) z receptorem addycji Michaela.
Koniugaty leków znajdują zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które dostarczają koniugaty do komórek celowych, w których pożądana jest modyfikacja procesu biologicznego, tak jak w leczeniu chorób takich jak rak, infekcje wirusowe lub inne infekcje patogenne, zaburzenia autoimmunologiczne lub inne stany chorobowe.
Koniugaty zawierają co najmniej jedną cząsteczkę leku, połączoną przez łącznik z cząsteczką ligandu ukierunkowującego, który jest zdolny do reakcji · z pożądaną populacją komórek celowych. Cząsteczką ligandu może być białko immunoreaktywne, takie jak przeciwciało lub jego fragment, białko immunoniereaktywne lub ligand peptydowy, taki jak bombezyna, lub ligand wiążący, rozpoznający receptor komórkowy, taki jak lektyna lub cząsteczka sterydu.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku ligandy zostaną przedstawione indywidualnie.
Jest zrozumiałe dla specjalisty, że wynalazek mniejszy wymaga połączenia leku i ligandu za pomocą wiązania acylohydrazonowego poprzez łącznik zawierający addukt Michaela i ugrupowanie tioeterowe. Ograniczeniem wynalazku nie jest szczególny ligand. Jedynym ograniczeniem jest to, aby lek stosowany do wytworzenia koniugatu był zdolny do tworzenia wiązania hydrazonowego. Dla wytworzenia hydrazonu, lek korzystnie powinien posiadać dostępną do reakcji grupę karbonylową, taką jak na przykład reaktywne ugrupowanie aldehydowe lub ketonowe, zdolne do tworzenia hydrazonu (to jest połączenia -C=N-NH-). Ponadto korzystnie reakcja tej dostępnej dla reakcji grupy z łącznikiem nie może zniszczyć końcowej aktywności terapeutycznej koniugatu, zarówno gdy aktywność ta jest wynikiem uwolnienia leku w pożądanym miejscu działania jak i gdy za taką aktywność odpowiedzialny jest sam nienaruszony koniugat.
Dla specjalisty zrozumiałe jest, że zakres określenia ligand obejmuje dowolną cząsteczkę wiążącą się specyficznie albo reagującą z utworzeniem asocjatu lub kompleksu z receptorem lub innym ugrupowaniem receptorowym związanym z daną populacją komórek celowych. Tą cząsteczką reagującą z komórką, do której reagent lekowy jest przyłączony w koniugacie poprzez łącznik może być dowolna cząsteczka, która wiąże się, kompleksuje lub reaguje z populacją komórek, którą staramy się zmodyfikować terapeutycznie lub w jakikolwiek inny sposób biologicznie i która posiada wolną
172 837 reaktywną grupę sulfhydrylową (-SH) lub może być zmodyfikowana w taki sposób, aby zawierać taką grupę sulfhydrylową. Cząsteczka reagująca z komórką działa dostarczając terapeutycznie czynne ugrupowanie leku do szczególnej populacji komórek celowych, z którą ligand reaguje. Do takich cząsteczek należą, bez ograniczania się do nich, białka o dużym ciężarze cząsteczkowym (generalnie wyższym niż 10000) takie jak na przykład przeciwciała, białka o niższym ciężarze cząsteczkowym (generalnie niższym niż 10000), polipeptydy lub ligandy peptydowe i ligandy niepeptydowe.
Do immunoniereaktywnych białek, polipeptydów lub ligandów peptydowych, które mogą być stosowane do tworzenia nowych koniugatów należą, bez ograniczania się do nich, transferyna, czynniki wzrostu naskórka (EGF), bombezyna, peptyd uwalniający gastrynę, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, IL-2, IL-6, czynniki wzrostu nowotowru (TGF), takie jak TGF-α i TGF-β, czynnik wzrostu krowianki (VGF), insulina i insulino-podobne czynniki wzrostu I i II. Do ligandów niepeptydowych należą na przykład sterydy, węglowodany i lektyny.
Ligandami immunoreaktywnymi są immunoglobuliny rozpoznające przeciwciała (określane również jako przeciwciała) lub ich fragmenty rozpoznające przeciwciała. Szczególnie preferowane są immunoglobuliny, które są zdolne do rozpoznawania antygenów nowotworowych. Stosowane tu określenie immunoglobulina odnosi się do dowolnej znanej klasy lub podklasy immunoglobulin, takiej jak IgG, IgA, IgM, IgD lub IgE. Preferowane są immunoglobuliny należące do klasy immunoglobulin IgG. Immunoglobulina może pochodzić od dowolnej istoty. Korzystnie jednakże immunoglobulina jest pochodzenia ludzkiego, mysiego, szczurzego lub króliczego. Ponadto immunoglobuliny mogą być poliklonalne lub monoklonalne, korzystnie monoklonalne.
Wynalazek obejmuje również zastosowanie fragmentów immunoglobulin rozpoznających antygen. Do takich fragmentów immunoglobulin należą na przykład fragmenty Fab', F(ab')2, F lub Fab, lub inne fragmenty immunoglobulin rozpoznające antygen. Takie fragmenty immunoglobulin mogą być wytwarzane na przykład przez trawienie enzymami proteoiitycznymi, na przykład trawienie pepsyną lub papainą, przez reduktywne alkilowanie lub technikami rekombinacyjnymi. Materiały i metody wytwarzania takich fragmentów są dobrze znane specjalistom. Patrz generalnie Parham, J. Immunology, 131, 2895 (1983); Lamoyi i wsp., J. Immunological Methods, 56, 235 (1983); Parham, id., 53, 133 (1982); i Matthews i wsp., id., 50, 239 (1982).
Immunoglobulina może być przeciwciałem chimerycznym, jako że termin ten jest uznawany w stanie techniki. Immunoglobulina może być również przeciwciałem bifunkcjonalnym lub hybrydowym, to jest przeciwciałem mającym jedno ramię specyficzne dla jednego miejsca antygenowego, takiego jak antygen nowotworowy, podczas gdy drugie ramię rozpoznaje inny cel, na przykład hapten, który jest czynnikiem śmiertelnym dla niosącej antygen komórki nowotworowej lub który jest związany z takim czynnikiem. Alternatywnie przeciwciałem bifunkcjonalnym może być przeciwciało, w którym każde z ramion ma specyficzność w stosunku do różnych epitopów antygenu nowotworowego komórki, która ma być modyfikowana terapeutycznie lub biologicznie. W każdym z przypadków przeciwciała hybrydowe mają podwójną specyficzność, korzystnie w stosunku do jednego lub więcej miejsc wiążących specyficznych dla haptenu z wyboru albo jednego lub więcej miejsc wiążących dla antygenu celowego, na przykład antygenu nowotworowego, antygenu organizmu infekującego lub innego stanu chorobowego.
Biologicznie bifunkcjonalne przeciwciała są opisane na przykład w europejskim opisie patentowym nr 105360. Takie hybrydy lub przeciwciała bifunkcjonalne mogą być otrzymane, jak wspomniano, zarówno na drodze biologicznej, przy użyciu technik fuzji komórkowej, jak i na drodze chemicznej, zwłaszcza przy użyciu czynników sieciujących lub reagentów tworzących mostki disiarczkowe, i mogą składać się z całych przeciwciał i/lub ich fragmentów. Metody otrzymywania takich przeciwciał hybrydowych są ujawnione na przykład w zgłoszeniu PCT W083/03679, i w europejskim zgłoszeniu
172 837 patentowym nr 217577. Szczególnie korzystnymi przeciwciałami bifunkcjonalnymi są przeciwciała otrzymane na drodze biologicznej z polidom lub kwadrom, lub przeciwciała otrzymane syntetycznie przy zastosowaniu czynników sieciujących, takich jak eter bis(maleimido)metylowy (BMME) lub innych czynników sieciujących, znanych specjalistom.
Ponadto imunoglobulina może być przeciwciałem o pojedynczym łańcuchu (SCA). Takie przeciwciała mogą składać się z fragmentów pojedynczego łańcucha Fv (SCFv), w których domena zmienna lekka (Vl) i domena zmienna ciężka (Vh) są połączone mostkiem peptydowym lub wiązaniami disiarczkowymi. Immunoglobulina może również składać się z pojedynczych domen Vh (dAbs), które posiadają czynność antywiążącą. Patrz na przykład G. Winter i C. Milstein, Nature, 349, 295 (1991); R. Glockshuber i wsp., Biochemistry 29, 1362 (1990); i E. S. Ward i wsp., Nature 341, 544 (1989).
Szczególnie korzystne do stosowania w niniejszym wynalazku są monoklonalne przeciwciała chimeryczne, zwłaszcza te przeciwciała chimeryczne, które wykazują specyficzność w stosunku do antygenów nowotworowych. Stosowane tu określenie przeciwciało chimeryczne odnosi się do przeciwciała monoklonalnego, zwykle otrzymanego technikami rekombinacji DNA, posiadającego region zmienny, to jest region wiążący, z jednego źródła oraz co najmniej część regionu stałego, pochodzącego z różnych źródeł lub gatunków. Szczególnie korzystne w niektórych zastosowaniach wynalazku, zwłaszcza w terapii ludzi, są przeciwciała chimeryczne, posiadające mysi region zmienny i ludzki region stały, ponieważ takie przeciwciała łatwo się otrzymuje i mogą one być mniej immunogenne niż czysto mysie przeciwciała monoklonalne. Takie chimeryczne przeciwciała ludzkie/mysie są produktem ekspresji genów immunoglobuliny, zawierają cych segmenty DNA kodujące zmienne regiony immunoglobuliny mysiej i segmenty DNA kodujące stałe regiony immunoglobuliny ludzkiej. Innymi formami przeciwciał chimerycznych objętymi przez wynalazek są takie przeciwciała, w których zmodyfikowano lub zmieniono klasę lub podklasę przeciwciała oryginalnego. Takie chimeryczne przeciwciała są również określane jako ''przeciwciała z przesuniętą klasą. Do metod wytwarzania takich przeciwciał należą konwencjonalne techniki rekombinacji DNA i transfekcji genów, obecnie bardzo dobrze znane w stanie techniki. Patrz na przykład Morrison S. L. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 6851 (1984).
Określenie 'przeciwciało chimeryczne obejmuje koncepcję przeciwciała humanizowanego, to jest takiego przeciwciała, w którym szkielet lub 'regiony określające komplementarność (CDR) zostały zmodyfikowane tak, że zawierają CDR immunoglobuliny o innej specyficzności w porównaniu z immunoglobuliną macierzystą. W korzystnej postaci CDR mysi jest szczepiony na regionie szkieletowym przeciwciała ludzkiego w celu otrzymania przeciwciała humanizowanego. Patrz na przykład L. Riechmann i wsp., Nature 332, 323 (1988); M. S. Neuberger i wsp., Nature 314, 268 (1985). Szczególnie korzystne CDR odpowiadają CDR reprezentującym sekwencje rozpoznające antygeny wymienione powyżej dla przeciwciał chimerycznych i bifunkcjonalnych. Przeciwciała ze zmodyfikowanymi CDR opisane są w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239400.
Można otrzymać przeciwciało bifunkcjonalno-chimeryczne, które posiadałoby korzystne cechy niższej immunogeniczności przeciwciała chimerycznego lub humanizowanego, jak również elastyczność, zwłaszcza w działaniu terapeutycznym, opisanych powyżej przeciwciał bifunkcjonalnych. Takie przeciwciała bifunkcjonalno-chimeryczne mogą być zsyntetyzowane na przykład poprzez syntezę chemiczną przy użyciu czynników sieciujących i/lub metod rekombinacyjnych w rodzaju opisanych powyżej. Zakres wynalazku nie jest w żadnym wypadku ograniczony jakąkolwiek szczególną metodą wytwarzania przeciwciała, czy to bifunkcjonalnego, chimerycznego, bifunkcjonalno-chimerycznego, humanizowanego, lub też jego fragmentu rozpoznającego antygen lub jego pochodnej.
172 837
Ponadto zakres wynalazku obejmuje immunoglobuliny (określone powyżej) lub fragmenty immunoglobulin, z którymi skondensowane są aktyWne białka, na przykład enzym rodzaju ujawnionego przez Neubergera i wsp., w zgłoszeniu PCT nr W086/01533.
Jak wspomniano, konstrukcje przeciwciał bifunkcjonalnych, skondensowanych, chimerycznych (w tym humanizowanych) i bifunkcjonalno-chimerycznych (w tym humanizowanych) obejmują konstrukcje zawierają fragmenty rozpoznające antygen. Takie fragmenty mogą być otrzymane poprzez tradycyjne enzymatyczne rozszczepienie całych przeciwciał bifunkcjonalnych, chimerycznych, humanizowanych lub chimeryczno-bifunkcjonalnych. Jeśli jednakże niezmienione przeciwciała nie są podatne na takie rozszczepienie ze względu na naturę konstrukcji przeciwciała, wspomniane konstrukcje mogą być otrzymane przy użyciu fragmentów immunoglobulin jako materiałów wyjściowych; lub jeśli stosuje się techniki rekombinacyjne, sekwencje DNA mogą być dopasowywane w celu zakodowania żądanego fragmentu, który po ekspresji może być łączony in vivo lub in vitro, środkami chemicznymi lub biologicznymi, w celu otrzymania końcowego fragmentu niezmienionej immunoglobuliny. W tym kontekście zatem stosowane jest określenie fragment.
Ponadto, jak wspomniano powyżej, immunoglobulina (przeciwciało) lub jej fragment stosowane w niniejszym wynalazku mogą być z natury poliklonalne lub monoklonalne. Jednakże korzystnymi immunoglobulinami są przeciwciała monoklonalne. Wytwarzanie takich przeciwciał poliklonalnych lub monoklonalnych jest obecnie dobrze znane tym specjalistom, którzy są w pełni zdolni do wytwOrzenia użytecznych immunoglobulin, mogących znaleźć zastosowanie w wynalazku. Patrz na przykład G. Kohler i C. Milstein, Nature 256, 495 (1975). Ponadto hybrydy i/lub przeciwciała monoklonalne wytwarzane przez takie hybrydy, które są użyteczne w praktycznej realizacji wynalazku są powszechnie dostępne z takich źródeł jak American Type Culture Collection (ATCC) 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 lub dostępne w handlu na przykład z firmy Boehringer-Mannheim Biochemicals, P. 0 Box 50816, Indianapolis, Indiana 46250.
Szczególnie korzystnymi przeciwciałami monoklonalnymi do stosowania w niniejszym wynalazku są przeciwciała rozpoznające antygeny nowotworowe. Do takich przeciwciał należą, bez ograniczania się do nich, na przykład następujące przeciwciała:
172 837
Rozpoznawane miejsce antygenowe Przeciwciała monoklonalne Odnośniki
Nowotwory płuc KS1/4 N. M. Varki i wsp., Cancer Res. 44:<631,1984
534, F8; 604A9 F. Cuttitta i wsp., w:G. L. Wright (ed) Monoclonal Antibodies and Cancer, Marcel Dekker, Inc., NY. str. 161, 1984.
Rak płaskokomórkowy płuc G1, LuCa2, LuCa3, LuCa4 Kyoizumi i wsp., Cancer Res. 45:3274,1985
Rak drobnokomórkowy płuc i TFS-2 Okabe i wsp., Cancer Res. 45:1930, 1985
Rak okrężnicy 11.285.14 14.95.55 NS-3a-22, NS-10 NS-19-9, NS-33a NS-52a, 17-1A G. Rowland i wsp., Cancer Immunol. Immunother., 19:1,1985 Z. Steplewski i wsp., Cancer Res., 41:2723,1981
Rak zarodkowy MoAb 35 lub ZCEO25 Acolla R. S. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., (USA), 77: 56.3,1980
Czerniak 9. 2.27 T. F. Bumol i R. A Reisfeld, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1245,1982
p97 96,5 K. E. Hellstrom i wsp., Monoclonal Antibodies and Cancer, loc. cit. str. 31
Antygen T65 T101 Boehringer-Mannheim, P. O. Box 50816, Indianapolis, IN 46250
Ferrytyna Antyferryna R24 Boehringer-Mannheim, P. 0. Box 50816, Indianapolis, IN 46250 W. G. Dippold i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 6114,1980
172 837 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
Nerwiak niedojrzały P1 153/3 MIN 1 UJ13A R. H. Kennet i F. Gilbert, Science, 203:1120,1979 J. T. Kemshead w Monoclonal Antibodies and Cancer, loc. cit. str. 49 Goldman i wsp., Pediatrics, 105:252,1984
Glejak BF7, GE2, CG12 N. de Tribolet i wsp., w Monoclonal Antibodies and Cancer, loc. cit. str. 81
Gangliozyd L6 I. Hellstrom i wsp. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059 (1986); Patenty St. Zj. Am. nr 4906562, i nr 4 935 495.
Chimeryczne L6 Zgłoszenie patentowe St. Zj. Am. nr 07/923244, odpowiednik publikami PCT nr WO88/03145,
Lewis Y BR64 Zgłoszenie patentowe St. Zj. Am. nr 07/289635, nr 07/443696, odpowiednik europejskiego zgłoszenia patentowego nr 375562.
Fukozylowany Lewis Y BR96, chimeryczne BR96 Zgłoszenie patentowe St. Zj. Am nr 07/374947, i nr 07/544246, odpowiednik zgłoszenia PCT nr WO 91/00295.
Rak sutka B6.2, B72.3 D. Colcher i wsp., w Monoclonal Antibodies and Cancer, loc. cit. str. 121.
Kostniakomięsak 791T/48, 791T/36 M. J. Embleton, j. w., str. 181
Białaczka CALL 2 C. T. Teng i wsp., Lancet, 1:01,1982
Antyidiotypowe R. A. Miller i wsp., N. Eng. J. Med., 306:517,1982
Rak jajnika OC125 R. C. Bast i wsp., J. Clin. Invest., 68:1331,1981.
Rak prostaty D83. 21, P6.2 Turp-27 J.J. Starling i wsp., w Monoclonal Antibodies and Cancer, loc. cit., str. 253.
Rak nerek A6H, D5D P. H. Lange i wsp., Surgery, 98:143,1985
172 833
W najbardziej korzystnej postaci koniugat zawierający ligand otrzymuje się z chimerycznego przeciwciała BR96, ChiBR96, ujawnionego w zgłoszeniu patentowym St. Zj. Am. nr 07/544246, które jest odpowiednikiem zgłoszenia PCT nr WO 91/00295. ChiBR96 jest internalizującym chimerycznym przeciwciałem mysim/ludzkim i reaguje, jak wspomniano, z fukozylowanym antygenem Lewis Y, powstającym w wyniku ekspresji w ludzkich komórkach rakowych, takich jak komórki pochodzące z raka sutka, płuc, okrężnicy i jajnika. Hybryda odpowiedzialna za ekspresję chimerycznego BR96, zidentyfikowana jako ChiBR96 została złożona do depozytu na mocy Porozumienia Budapeszteńskiego 23 maja 1990 w American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852. Próbki tej hybrydy są dostępne pod numerem akcesyjnym ATCC HB 10460. ChiBR96 jest otrzymany częściowo z macierzystego źródła BR96. Hybryda odpowiedzialna za ekspresję BR96 została oddana do depozytu 21 lutego 1989 w ATCC na mocy Porozumienia Budapeszteńskiego i jest dostępna pod numerem akcesyjnym HB 10036. Żądaną hybrydę namnaża się, a uzyskane przeciwciała izoluje z supernatanta hodowli komórkowej stosując standardowe techniki, obecnie dobrze znane w stanie techniki. Patrz na przykład Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications, Hurell (wyd.) (CRC Press, 1982).
W drugiej wysoce korzystnej postaci wynalazku immunokoniugat otrzymuje się z mysiego przeciwciała monoklonalnego BR64; ujawnionego w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/289635, i nr 07/443696, którego odpowiednikiem jest europejskie zgłoszenie patentowe nr 375562. Jak wspomniano powyżej, przeciwciało to jest również internalizujące i reaguje z antygenem Lewis Y, powstającym w wyniku ekspresji w komórkach rakowych otrzymanych z ludzkiej okrężnicy, sutka, jajnika i płuc. Hybryda odpowiedzialna za ekspresję przeciwciała BR64, zidentyfikowana jako BR64 została zdeponowana 3 listopada 1988 na mocy Porozumienia Budapeszteńskiego w ATCC i jest dostępna pod numerem akcesyjnym HB 9895. Hybryda jest namnażana, a żądane przeciwciało izolowane przy użyciu standardowych technik dobrze znanych w stanie techniki, takich jak opisane powyżej.
W trzeciej wysoce korzystnej postaci wynalazku nowy immunokoniugat jest otrzymywany z przeciwciała mysiego L6, ujawnionego w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 906 562, i nr 4 935 495. L6 jest przeciwciałem nieinternalizującym, czynnym przeciwko antygenowi gangliozydowemu, uzyskiwanemu w wyniku ekspresji w ludzkich komórkach rakowych otrzymanych z ludzkiego raka niedrobnokomórkowego płuc, raka sutka, okrężnicy lub jajnika. Hybryda odpowiedzialna za ekspresję L6 i zidentyfikowana jako L6 została zdeponowana na mocy Porozumienia Budapeszteńskiego 6 grudnia 1984 w ATCC i jest dostępna pod numerem akcesyjnym HB 8677. Hybryda jest namnażana i żądane przeciwciało izolowane przy użyciu standardowych technik, na które powołano się powyżej. Chimeryczna postać przeciwciała L6 jest opisana w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/923244, będącym odpowiednikiem zgłoszenia PCT nr WO 88/03145.
Zatem znaczenie stosowanych tu określeń immunoglobulina i przeciwciało obejmuje wszystkie wspomniane powyżej formy lub konstrukcje immunoglobulin/przeciwciał.
Do wytwarzania nowych koniugatów, stosuje się związki pośrednie zawierające receptor addycji Michaela i acylohydrazon adriamycyny.
Jako związek pośredni stosowany jest również w wynalazku ligand ukierunkowujący, zawierający swobodnie reagującą grupę sulfhydrylową. Grupa sulfhydrylowa może być zawarta w natywnym ligandzie ukierunkowującym lub może być otrzymywana bezpośrednio z ligandu lub z derywatyzowanej pochodnej ligandu. W korzystnym sposobie wytwarzania nowych koniugatów grupa sulfhydrylowa w ligandzie lub zmodyfikowany ligand reaguje bezpośrednio z receptorem addycji Michaela w związku pośrednim z utworzeniem koniugatu końcowego. Przy zastosowaniu tego sposobu do każdego ligandu można na ogół przyłączyć od jednej do dziesięciu cząsteczek leku. Zatem we wzorze 1 q oznacza 1 - 10.
172 837
Po utworzeniu koniugatu część określana jako receptor addycji Michaela staje się adduktem Michaela. Zatem jeśli na przykład ugrupowanie receptora addycji Michaela jest ugrupowaniem maleimidowym, to odpowiadająca część końcowego koniugatu o wzorze 1 określana jako addukt Michaela będzie ugrupowaniem sukcynoimidowym. Zatem określenie addukt Michaela odnosi się do ugrupowania, które otrzymuje się, gdy receptor addycji Michaela, szczegółowo zdefiniowany poniżej, ulega reakcji addycji Michaela.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, polega na tym, że związek zawierający receptor addycji Michaela i acylohydrazon adriamycyny poddaje się reakcji z ligandem, który zawiera reaktywną grupę sulfhydrylową lub jest zmodyfikowany albo derywatyzowany tak, że zawiera reaktywną grupę sulfhydrylową i w razie potrzeby produkt wydziela się. Jest to korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze 1. Alternatywnie związek o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że lek lub modyfikowany lek poddaje się bezpośrednio reakcji z częścią łącznika acylohydrazydowego już związanego kowalencyjnie z ligandem, zmodyfikowanym ligandem lub derywatyzowanym ligandem.
Jest zrozumiałe dla specjalisty, że w syntezie związków stosowanych w preparatach według wynalazku konieczne może być zabezpieczenie lub zablokowanie różnych reaktywnych grup funkcyjnych w związkach wyjściowych i związkach pośrednich gdy reakcja pożądana jest prowadzona na innych częściach cząsteczki. Po zakończeniu pożądanych reakcji lub w każdym dowolnym czasie takie grupy zabezpieczające zwykle usuwa się na przykład przez hydrolizę lub hydrogenolizę. Takie etapy zabezpieczania i odbezpieczania są powszechnie stosowane w chemii organicznej. Wiadomości o grupach zabezpieczających, które mogą być użyteczne w wytwarzaniu związków według wynalazku są zamieszczone w publikacjach Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, wyd., Plenum Press, N. Y., N. Y., (1973); i Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, wyd., John Wiley & Sons, New York, New York (1981).
Przykładowo do użytecznych grup zabezpieczających grupy aminowe należą grupy alkanoilowe Ci-Cio takie jak formylowa, acetylowa, dichloroacetylowa, propionylowa, heksanoilowa, 3,3-dietyloheksanoilowa, y-chlorobutyrylowa i podobne; grupy alkoksykarbonylowe Ci-Cio i aryloksykarbonylowe C5-C15, takie jak tert-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa i cynnamoiloksykarbonylowa; chlorowco-(Ci-Cio)-alkoksykarbonylowe, takie jak 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa; i grupy aryloalkilowe i alkenylowe C1-C15, takie jak benzylowa, fenetylowa, allilowa, tritylowa i podobne. Do innych grup powszechnie stosowanych jako grupy zabezpieczające grupy aminowe należą grupy w postaci enamin, otrzymanych z /3-ketoestrów, takich jak acetooctan metylu lub etylu.
Do użytecznych grup zabezpieczających grupy karboksylowe należą na przykład grupy C1-C10 alkilowe, takie jak metylowa, tert-butylowa, decylowa; chlorowco-Ci-Cioalkilowe, takie jak 2,2,2-trichloroetylowa i 2-jodoetylowa; C5-C15 aryloalkilowe takie jak benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa, trifenylometylowa, difenylometylowa; C1-C10 alkanoiloksymetylowe takie jak acetoksymetylowa, propionoksymetylowa i podobne; oraz grupy takie jak fenacylowa, 4-chlorowcofenacylowa, allilowa, dimetyloallilowa, tri(Ci-C3-alkilo)sililowe takie jak trimetylosililowa, /3-p-toluenosulfonyloetylowa, /3-p-nitrofenylotioetylowa, 2,4,6-trimetylobenzylowa, /J-metyłotioetylowa, ftalimidometylowa, 2,4-di-nitrofenylosulfenylowa, 2-nitrobenzhydrylowa i grupy pokrewne.
Podobnie do użytecznych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe należą na przykład grupa formylowa, grupa chloroacetylowa, grupa benzylowa, grupa benzhydrylowa, grupa tritylowa, grupa 4-nitrobenzylowa, grupa trimetylosililowa, grupa fenacylowa, grupa tert-butylowa, grupa metoksymetylowa, grupa tetrahydropiranylowa i podobne.
Generalnie pośrednią pochodną hydrazonową adriamycyny zawierającą receptor addycji Michaela można otrzymać, zależnie od ugrupowania receptora addycji Michaela, przez reakcję adriamycyny z hydrazydem zawierającym receptor addycji Michaela.
172 837
Alternatywnie, związek o wzorze 1 może być otrzymany przez reakcję adriamycyny z · hydrazydem z utworzeniem pośredniej hydrazonowej pochodnej adriamycyny, a następnie reakcję tego związku z ugrupowaniem zawierającym receptor addycji Michaela.
Receptor addycji Michaela oznacza ugrupowanie, które jest zdolne do reagowania z reagentem nukleofilowym tak, aby zachodziła reakcja addycji nukleofilowej, charakterystyczna dla reakcji addycji Michaela. Jak wspomniano po zajściu addycji nukleofilowej ugrupowanie receptora addycji Michaela jest określane jako addukt Michaela.
Do receptorów Michaela stosowanych w sposobie wytwarzania koniugatów należą na przykład kwasy a/J-etylenowe lub α β-tiokwasy, takie jak kwasy zawierające ugrupowania -C=C-COOH, -C=C-C(0)SH lub -C=C-C(S)OH; estry lub tioestry α,β-etylenowe, w których ugrupowanie alkilowe jest inne niż metyl lub etyl, na przykład zawierające ugrupowanie -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(S)R lub -C=C-C(0)SR, w których R oznacza grupę tworzącą ester inną niż metyl lub etyl; amidy, imidy, tioamidy i tioimidy α,β-etylenowe (cykliczne albo acykliczne), na przykład zawierające takie ugrupowania jak -C=C-CONR2, -C=C-CONHCO-, -C=C-CSNR2, -C ξ C-CSNHCOlub -C=C-CSNHCS-, albo cykliczne albo acykliczne, w których -CONR2 lub -CSNR2 oznacza amid pierwszorzędowy, drugorzędowy lub trzeciorzędowy; kwasy lub tiokwasy α,β-acetylenowe, na przykład zawierające takie ugrupowania jak -C=C-COOH, -C=C(S)OH, -CsC-(S)SH lub -C=C-C(0)-SH; estry α,β-acetylenowe, na przykład zawierające ugrupowanie takie jak -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(S)SR lub C=C-C(0)-SR, gdzie R oznacza grupę tworzącą ester inną niż metyl lub etyl; nitryle α,β-etylenowe, na przykład zawierające ugrupowanie takie jak -C=C-C=N; pochodne cyldopropanu reaktywne w addycji Michaela, na przykład 1-cyjano-1-etoksykarbonylocyklopropan o wzorze 3; bromek winylodimetylosulfoniowy, na przykład zawierający ugrupowanie -C=C-C+(Me)2Br‘; sulfon α,β-etylenowy, na przykład zawierający ugrupowanie o wzorze 4; nitrozwiązki α,β-etylenowe, na przykład zawierające ugrupowanie -C=C-NO2; fosfoniowe związki α,β-etylenowe, na przykład zawierające grupę o owsorze 5; związek zażerający ^gnpę taką jak C=C-C=N, Ikórą można znaleźć na przykład w heterocyklach aromatycznych, takich jak 2- lub 4-winylopirydyna; lub związek zawierający ugrupowanie α,β-nienasyconego jonu tioniowego, takie jak ugrupowanie o wzorze 6.
Do receptorów addycji Michaela stosowanych w sposobie wytwarzania koniugatów należą aldehydy α,β-etylenowe, na przykład związki zawierające ugrupowanie -C=C-CHO; ketony α,β-etylenowe, na przykład związki zawierające ugrupowanie o wzorze 7; estry lub tioestry α,β-etylenowe, takie jak związki zawierające ugrupowanie -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(S)SR lub -C=C-C(0)-SR, w których R oznacza ugrupowanie tworzące ester, którym jest metyl lub etyl, na przykład ugrupowanie o wzorze 8; aldehydy lub ketony α,β-acetylenowe, na przykład związki zawierające ugrupowanie -C= C-CHO lub -C=C-CO; estry lub tioestry α,β-acetylenowe, które jako ugrupowanie alkilowe posiadają metyl lub etyl, na przykład związki zawierające grupę -CsC-COOR, -Cs C-C(S)OR, -C=C-C(0)SR lub -CsC-CSSR, w których R oznacza ugrupowanie tworzące ester, którym jest metyl lub etyl.
Ogólne omówienie reakcji addycji Michaela zamieszczono w publikacjach E. D. Bergman, D. Ginsberg i R. Pappo, Org. React. 10, 179-555 (1959); oraz do D. A. Oare i C. H. Heathcock, Topics in Stereochemistry, tom 20, wyd., E. L. Eliel i S. H. Wllen, John Wlley and Sons, hcc. (1991) oraz w pożyci ach Itteaaturowych aam cvtowanych.
Dokładne warunki reakcji stosowane do wytworzenia związków pośrednich od rodzaju receptora Michaela zastosowanych do reakcji. Najbardziej korzystnym związkiem pośrednim jest związek, w którym receptorem addycji Michaela jest grupa maleimidowa. Po reakcji z ligandem (holowanym, modyfikowanym lub innym) maleimidową' receptor addycji Michaela staje się grupą sukc^oimidową (addukt Michaela) w końcowym koniugacie.
172 837
Ligandy zawierające grupy sulfhydrylowe występują naturalnie (to jest ligand nie jest modyfikowany) lub mogą być wytwarzane na przykład przez redukcję wiązania disiarczkowego w natywnej cząsteczce przy użyciu stosowanego do takich celów środka redukującego, na przykład ditiotretolu (DTT).
W celu utworzenia koniugatu ligand tiolowany lub ligand mający wolną, reaktywną grupę sulfhydrylową poddaje się reakcji z hydrazonem adriamycyny zawierającym receptor addycji Michaela. Na ogół warunki reakcji powinny być dobrane z uwzględnieniem stabilności ligandu, adriamycyny oraz żądanej liczby ugrupowań, które mają być przyłączone do ligandu. Średnia liczba cząsteczek połączonych z ligandem może być zmieniana na przez (1) modyfikowanie ilości pośrednich związków adriamycyna-hydrazon w stosunku do liczby reaktywnych grup sulfhydrylowych ugrupowania ligandu w immunokoniugacie; lub (2) (a) modyfikowanie liczby reaktywnych grup sulfhydrylowych w ligandzie przez na przykład jedynie częściowe zredukowanie ligandu (w przypadku białka, peptydu lub polipeptydu), (b) przez włączenie ograniczonej liczby ugrupowań na przykład cysteiny do białka, peptydu lub polipeptydu. Chociaż miano -SH może się zmieniać, korzystnym poziomem wolnych grup sulfhydrylowych, zwłaszcza dla przeciwciała zrelaksowanego, jest maksimum które może być uzyskane przy użyciu wchodzących w grę szczególnych reagentów. Stopień zmienności miana -SH w sposobie z wykorzystaniem przeciwciała zrelaksowanego jest łatwo kontrolowany. Na przykład fig. 10 przedstawia wpływ miana -SH dla przeciwciał BR64 i chimerycznego BR96 zależnie od stosunku molowego DTT do ligandu, w 37°C dla reakcji trwającej 1,5 h. Różne klasy lub podklasy immunoglobulin mogą mieć różne liczby mostków disiarczkowych podatnych na redukcję takimi reagentami jak DTT. Zatem następnym względem branym pod uwagę przy oznaczaniu żądanego poziomu koniugacji przeciwciała lub fragmentu przeciwciała jest liczba grup disiarczkowych dostępnych dla redukcji do wolnych grup -SH. Generalnie jednakże korzystny koniugat o wzorze 1 ma średnio w danej reakcji od około 1 do około 10 cząsteczek adriamycyny na cząsteczkę ligandu. Szczególnie korzystny jest średni stosunek molowy adriamycyny do ligandu (MR) równy od około 4 do około 8.
Po zakończeniu reakcji koniugatu koniugat może być wyizolowany i oczyszczony przy użyciu powszechnie znanych metod dializy, metod chromatograficznych i/lub filtracyjnych. Roztwór końcowy, zawierający koniugat na życzenie może być liofilizowany w celu uzyskania koniugatu w suchej, trwałej postaci, która może być bezpiecznie przechowywana i transportowana. Produkt liofilizowany może być przed podaniem rozpuszczany w jałowej wodzie lub innym odpowiednim rozcieńczalniku. Alternatywnie końcowy produkt może być zamrażany, na przykład w ciekłym azocie, a przed podaniem rozmrażany i doprowadzany do temperatury pokojowej.
Korzystnie hydrazon adriamycyny wytwarza się przez reakcję adriamycyny z hydrazydem maleimido-(C1-Ci0)-alkilowym lub jego solą. Reakcję generalnie prowadzi się w dwóch etapach. W etapie pierwszym wytwarza się hydrazyd maleimido-(C1-Ci0)alkilowy lub jego sól. Po oczyszczeniu, na przykład przez chromatografię i/lub krystalizację, wolną zasadę hydrazydu lub jego sól poddaje się reakcji z adriamycyną lub solą adriamycyny. Po zatężeniu roztworu poreakcyjnego hydrazonowy produkt reakcji zawierający maleimid zbiera się i ewentualnie oczyszcza za pomocą standardowych technik oczyszczania.
Następnie hydrazon poddaje się reakcji z przeciwciałem zawierającym grupę sulfhydrylową w sposób wcześniej opisany. Jeśli przeciwciało jest tiolowane, na przykład przy użyciu N-sukcynoimidylo-3-(2-piiydylodiito)propionianu (SDPP), reakcję tiolowania generalnie przeprowadza się w dwóch etapach: (1) reakcja wolnej grupy aminowej przeciwciała z SDPP; i (2) redukcja disiarczku SDPP za pomocą DTT z otrzymaniem wolnej grupy -SH. W korzystnej procedurze w etapie (1) reakcji tiolowania stosunek molowy SDPP/przeciwciało zawarty jest w zakresie między około 7,5:1 do około 60:1, zależnie od liczby żądanych grup sulfhydrylowych, przy czym korzystny jest zakres od
172 837 około 7,5:1 do około 30:1, zwłaszcza dla BR64, a korzystnie około 20:1 dla BR96. Reakcję prowadzi się w temperaturze między około 0°C a około 50°C, przy czym najbardziej korzystna jest temperatura około 30°C. Reakcję można prowadzić w zakresie pH między około 6 a około 8, a najbardziej korzystnie pH wynosi około 7,4. Redukcję w etapie (2) przy użyciu korzystnie DTT prowadzi się stosując stosunek molowy DTT/SDPP między około 2,5:1 do około 10:1. Najbardziej korzystnie stosunek molowy DTT/SDPP wynosi około 5:1, a ilość moli SDPP jest taka, jaką wprowadzono w etapie (1) reakcji. Reakcję generalnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 40°C, korzystnie 0°C i zwykle jest ona zakończona po około 20 minutach. Po dializie i zatężeniu roztworu tiolowanego ligandu (w najbardziej korzystnej postaci przeciwciała) oznaczą się stężenie molowe grup sulfhydrylowych w ligandzie i tiolowany ligand poddaje się reakcji z pochodną hydrazonową w żądanym stosunku molowym względem ilości reaktywnych grup sulfhydrylowych w ligandzie. Korzystnie stosunek ten wynosi co najmniej około 1:1. Reakcję tę generalnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 25°C, korzystnie około 4°C. Uzyskany koniugat może być następnie oczyszczony za pomocą standardowych metod. Ten schemat reakcji jest przedstawiony na fig. 1a i 1b.
W drugiej korzystnej postaci wytwarza się hydrazon adriamycyny w sposób opisany powyżej. Następnie hydrazon poddaje się reakcji z przeciwciałem uprzednio tiolowanym iminotiolanem (IMT), jak przedstawiono na fig. 1c. Tiolowanie ligandu (korzystnie przeciwciała) przy użyciu IMT jest na ogół jednym etapem reakcji. Stosunek IMT/przeciwciało może zawierać się w zakresie od około 30:1 do około 80:1, korzystnie około 50:1. Reakcję prowadzi się przez około 30 minut do około 2 godzin, korzystnie około 30 minut, przy pH równym od około 7 do około 9,5, korzystnie przy pH około 9, w temperaturze około 20°C do około 40°C, korzystnie około 30°C. Następnie produkt reakcji poddaje się reakcji z hydrazonem o wzorze 20 w temperaturze około 0°C do około 25°C korzystnie około 4°C i przy pH równym około 7 do około 9,5, korzystnie około 7,4. Następnie koniugat oczyszcza się, stosując znane metody, na przykład dializę, filtrację lub chromatografię.
W trzeciej szczególnie korzystnej postaci wytwarza się w sposób opisany powyżej pośredni hydrazon adriamycyny. Następnie hydrazon poddaje się reakcji z ligandem, najbardziej korzystnie z przeciwciałem, w którym co najmniej jedną grupę disiarczkową zredukowano z utworzeniem co najmniej jednej grupy sulfhydrylowej. Szczególnie korzystnym ligandem jest zrelaksowane przeciwciało opisane powyżej. Korzystnym środkiem redukującym do wytwarzania wolnej grupy sulfhydrylowej jest DTT, jakkolwiek zrozumiałe jest dla specjalistów, że do tego celu mogą być odpowiednie inne środki redukujące.
Przeciwciało zrelaksowane jest przeciwciałem, w którym zredukowano jeden lub więcej mostków disiarczkowych, korzystnie trzy lub więcej. Najbardziej korzystnie przeciwciałem zrelaksowanym jest przeciwciało, w którym zredukowano co najmniej cztery mostki disiarczkowe. W korzystnym sposobie wytwarzania przeciwciała zrelaksowanego (to jest zredukowanego) redukcję, korzystnie przy użyciu DTT, oraz oczyszczanie produktu reakcji prowadzi się w nieobecności tlenu, w atmosferze obojętnej, na przykład pod azotem lub argonem. Sposób ten, opisany szczegółowo poniżej, umożliwia ostrożną regulację stopnia zredukowania. Zatem sposób ten pozwala specjaliście na odtworzenie w dowolnym czasie żądanego stopnia zredukowania ligandu, a w związku z tym liczby wolnych grup -SH, dostępnych dla wytwarzania koniugatu według wynalazku.
W alternatywnej procedurze reakcję prowadzi się w warunkach otoczenia, jednakże stosuje się wystarczająco dużą ilość środka redukującego, korzystnie DTT, dla zrównoważenia ewentualnego ponownego utlenienia zredukowanych wiązań disiarczkowych, które może przebiegać. W każdym przypadku oczyszczanie produktu prowadzi się jak najszybciej po zakończeniu reakcji, a najbardziej korzystnie w atmosferze obojętnej, takiej jak na przykład płaszcz argonowy lub azotowy. Korzystnym sposobem wytwarzania
172 837 ligandu zawierającego wolne grupy sulfhydrylowe jest jednakże sposób, w którym ze środowiska reakcji usuwa się tlen atmosferyczny. Przeciwciało wytworzone przy użyciu któregokolwiek ze sposobów określane jest jako przeciwciało zrelaksowane. Produkt, niezależnie od sposobu wytworzenia, powinien być użyty do następnego etapu reakcji jak najszybciej lub przechowywany w warunkach pozwalających na uniknięcie ekspozycji na tlen, korzystnie w atmosferze obojętnej.
W sposobie, w którym tlen usuwa się ze środowiska reakcji (to jest reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej) ligand inkubuje się przez okres od około 30 minut do około 4 godzin, korzystnie przez 3 godziny, z nadmiarem molowym DTT. Stosunki molowe DTT/ligand mogą być zawarte w zakresie między około 1:1 do około 20:1, korzystnie około 1:1 do około 10:1, najbardziej korzystnie około 7:1 do około 10:1, zależnie od żądanej liczby grup sulfhydrylowych. Przy prowadzeniu redukcji w obecności tlenu stosunek molowy DTT do ligandu zawarty jest w zakresie od około 50:1 do około 400:1, korzystnie od około 200:1 do około 300:1. W tym przypadku reakcję prowadzi się przez około 1 do około 4 godzin, korzystnie przez około 1,5 godziny, w temperaturze między około 20°C a około 50°C, korzystnie w temperaturze około 37°C. Reakcję prowadzi się przy pH między około 7 a 7,5. Następnie produkt oczyszcza się stosując standardowe techniki oczyszczania, takie jak dializa, filtracja i/lub chromatografia. Korzystną metodą oczyszczania jest diafiltracja. W celu zapobieżenia ponownemu utlenianiu grup -SH podczas oczyszczania i przechowywania produkt korzystnie utrzymuje się w atmosferze obojętnej, aby zapobiec eksponowaniu na działanie tlenu.
Różne ligandy, w szczególności przeciwciała, może charakteryzować różny stopień podatności na redukcję i/lub ponowne utlenienie. W konsekwencji może zaistnieć potrzeba modyfikacji opisanych powyżej warunków redukcji w celu uzyskania danego zredukowanego ligandu, takiego jak ligand opisany powyżej. Ponadto dla specjalisty ewidentne są alternatywne środki wytwarzania zredukowanego przeciwciała, użytecznego w sposobie wytwarzania koniugatu.
Jak wspomniano wcześniej, w celu wytworzenia koniugatu o wzorze 1 zredukowane przeciwciało poddaje się reakcji z hydrazonowym związkiem pośrednim o wzorze II, według schematu przedstawionego na fig. 2. Korzystnie reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej w temperaturze od około 0°C do około 10°C, korzystnie w temperaturze około 4°C i przy pH od około 6 do około 8, korzystnie około 7,4. Immunokoniugat oczyszcza się stosując standardowe techniki takie jak dializa, filtracja lub chromatografia.
W następnej postaci wynalazku adriamycynę łączy się z ligandem, do którego przyłączono ugrupowanie zawierające wolną grupę sulfhydrylową. W jednej z takich postaci ligand nie jest przeciwciałem, jak na przykład bombezyna. Grupa sulfhydrylowa może być na przykład częścią reszty cysteinowej, przyłączonej do natywnej cząsteczki bombezyny. Adriamycynę przyłącza się poprzez ugrupowanie hydrazonowe do ugrupowania zawierającego receptor addycji Michaela, które następnie reaguje ze zmodyfikowaną bombezyną, tworząc koniugat o wzorze 1. Następnie produkt oczyszcza się za pomocą standardowych technik takich jak dializa, wirowanie lub chromatografia.
Koniugat według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia choroby lub modyfikacji funkcji biologicznej, który polega na podawaniu zwierzęciu ciepłokrwistemu potrzebującemu tego koniugatu o wzorze 1 w ilości skutecznej terapeutycznie lub modyfikującej funkcję biologiczną. Rodzaj zastosowanego koniugatu zależeć będzie od leczonego stanu chorobowego lub rodzaju systemu biologicznego, który ma być modyfikowany. W szczególności specjalista będzie umiał dobrać szczególny ligand oraz lek do wytworzenia koniugatu o wzorze 1, posiadającego specyficzność leczenia choroby oraz zdolność modyfikowania żądanej funkcji biologicznej.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia choroby nowotworowej, które polega na podawaniu potrzebującemu tego zwierzęciu ciepłokrwistemu cytotoksycznego koniugatu o wzorze 1 w ilości skutecznej terapeutycznie.
172 837
Szczególnie korzystny jest immunokoniugat, w którym część stanowiąca Ugand jest wybrana z grupy składającej się z BR64, L6, chimerycznego BR96, chimerycznego L6 oraz ich fragmentów rozpoznających antygen. Najbardziej korzystnym ligandem dla tej postaci wynalazku jest chimeryczny BR96, zwłaszcza zrelaksowany chimeryczny BR96 oraz jego fragmenty rozpoznające antygen.
Koniugaty stanowiące substancję czynną preparatu według wynalazku podawane są pacjentowi w postaci preparatu farmaceutycznego, który zawiera koniugat o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, wypełniacz lub rozcieńczalnik koniugatu. Stosowane tu określenie farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do tych środków, które są użyteczne w leczeniu lub diagnostyce zwierząt ciepłokrwistych, w tym na przykład człowieka, koni, świń, bydła, gryzoni, psów, kotów i innych ssaków, jak również ptaków i innych zwierząt ciepłokrwistych. Korzystnym sposobem podawania jest podawanie pozajelitowe, w szczególności dożylne, domięśniowe, podskórne, dootrzewnowe lub dolimfatyczne. Takie preparaty mogą być wytworzone przy zastosowaniu nośników, rozcieńczalników lub zaróbek znanych specjalistom. Patrz na przykład Remington’s Pharmaceutical Sciences, wyd. 16, 1980, Mack Publishing Company, wyd. Osol i wsp. Środki takie mogą zawierać białka, takie jak białka osocza krwi, na przykład ludzką albuminę osocza, bufory lub substancje buforujące takie jak fosforany, inne sole lub elektrolity i podobne. Do odpowiednich rozcieńczalników należą na przykład jałowa woda, izotoniczna solanka, rozcieńczony wodny roztwór dekstrozy, alkohol wielowodorotlenowy lub mieszaniny takich alkoholi, na przykład gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i podobne. Preparaty mogą zawierać środki konserwujące, takie jak alkohol fenetylowy, parabeny metylowy i propylowy, timerosal i podobne. W razie potrzeby preparat może zawierać 0,05 do około 0,20% wagowych przeciwutleniacza, takiego jak pirosiarczyn sodowy lub wodorosiarczyn sodowy.
Preparat do podawania dożylnego korzystnie wytwarza się tak, że ilość podawana pacjentowi wynosi od około 0,01 do około 1 g żądanego koniugatu. Koniugaty korzystnie podaje się w ilości zawartej w zakresie od około 0,2 g do około 1 g. Koniugaty stanowiące substancję czynną preparatu według wynalazku są efektywne w szerokim zakresie dawkowania, zależnie od czynników takich jak leczony stan chorobowy lub modyfikowany efekt biologiczny, sposób podawania koniugatu, wiek, waga i stan pacjenta, jak również inne czynniki, które ustala lekarz prowadzący. Zatem ilość podawana jakiemukolwiek danemu pacjentowi musi być ustalana indywidualnie.
Przykład I (preparatywny).
Hydrazyd kwasu 2,5-dihydro-2,5-diokso-1H-pirolo-1-heksanowego i jego sól z kwasem trifluorooctowym (Hydrazyd maleimidokaproilowy'')
Kwas maleimidokapronowy (2,11 g, 10 mmoli) [Patrz na przykład D. Rich i wsp., J. Med. Chem., 18, 1004 (1975); i O. Keller i wsp., Helv. Chim. Acta, 58 531 (1975)] rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Roztwór mieszano pod azotem, ochłodzono do 4°C i podziałano N-metylomorfoliną (1,01 g, 10 mmoli), po czym wkroplono roztwór chloromrówczanu izobutylu (1,36 g, 10 mmoli) w THF (10 ml). Po 5 min. wkroplono roztwór karbazanu t-butylu (1,32 g, 10 mmoli) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną trzymano w 4°C przez pół godziny i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym roztworem HCl, wodą i rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Materiał oczyszczono przez chromatografię podziałową przy użyciu gradientowego układu rozpuszczalników chlorek metylenu:metanol (100:1-2). Otrzymano zabezpieczony hydrazyd z wydajnością 70% (2,24 g).
Materia! ten (545 mg, 2,4 mmola) rozpuszczono i mieszano w kwasie trifluorooctowym w 0-4°C przez 8 min. Kwas usunięto pod wysoką próżnią w temperaturze pokojowej. Pozostałość roztarto z eterem, otrzymując krystaliczną sól hydrazydu maleimidokaproilowego z kwasem trifluorooctowym (384 mg, 70%). Próbkę analityczną
172 837 przygotowano przez krystalizację z układu metanol-eter, otrzymując produkt o tt. 102-105°C. NMR i MS były zgodne ze strukturą.
Analiza:
obliczono dla C10H15N3O3 -0,8CF3COOH: C, 44,02; H, 4,99; N, 13,28. znaleziono (analiza dwukrotna): C, 44,16, 44,13; H, 4,97, 5,00; N, 12,74, 12,75. Sól (220 mg) przekształcono w wolną zasadę przez chromatografię na żelu krzemionkowym przy użyciu układu rozpuszczalnikowego chlorek metylenu:metanol:stężony NH4OH (100:5:0,5). Otrzymany materiał (124 mg, 80%) krystalizowano z układu chlorek metylenu-eter, otrzymując produkt końcowy o tt. 92-93°C. NMR i MS były zgodne ze strukturą.
Analiza:
obliczono dla C10H15N3O3: C, 53,33; H, 6,67: N, 18,67. znaleziono: C, 53,12; H, 6,67; N, 18,44.
Przykład II (preparaywrny).
Maleimidokaproilohydrazon adriamycyny
Mieszaninę chlorowodorku adriamycyny (44 mg, 0,075 mmola), hydrazydu maleimidokaproilowego (23 mg, 0,102 mmola), otrzymanego zgodnie z procedurą przedstawioną w przykładzie preparatywnym I i 2-3 krople kwasu trifluorooctowego w absolutnym metanolu (25 ml) mieszano przez 15 godzin pod azotem i zabezpieczono przed światłem. Pod koniec tego okresu nie wykrywano wolnej adriamycyny za pomocą HPLC (faza ruchoma 0,01 molowy roztwór octanu amonu:acetonitryl (70:30). Roztwór zatężono w temperaturze pokojowej pod próżnią do 10 ml i rozcieńczono acetonitrylem. Przezroczysty roztwór zatężono do małej objętości, substancję stałą zebrano przez wirowanie, a produkt wysuszono pod wysoką próżnią, otrzymując związek tytułowy. NMR był zgodny ze strukturą. MS wysokiej rozdzielczości, wyliczono dla C31H42N4O13: 751,2827; znaleziono 751,2804.
Hydrazon otrzymano również stosując adriamycynę i sól hydrazydu z kwasem trifluorooctowym. Zatem sól (40 mg, 0,12 mmola), otrzymaną zgodnie ze sposobem przedstawionym w procedurze 1 i chlorowodorek adriamycyny (50 mg, 0,086 mmola) mieszano w metanolu (30 ml) przez 15 godzin. Roztwór zatężono do 2 ml i rozcieńczono acetonitrylem. Czerwoną substancję stałą zebrano przez wirowanie i wysuszono pod próżnią. NMR i TLC produktu (28 mg, 43%) były identyczne jak dla produktu opisanego powyżej. MS wysokiej rozdzielczości, wyliczono dla C31H42N4O13: 751,2827; znaleziono 751,2819.
Przykład III.
Koniugowanie modyfikowanej bombezyny z maleimidokaproilohydrazonem adriamycyny
Bombezyna nie zawiera wolnych, reaktywnych grup sulfhydrylowych, które mogą być wykorzystane do połączenia leku poprzez łącznik zawierający receptor addycji Michaela. W związku z tym przygotowano bombezynę modyfikowaną, która zawiera dodatkową resztę cysternową przy aminowym końcu bombezyny natywnej. Ponadto resztę 3 bombezyny natywnej zamieniono na lizynę. Modyfikowana bombezyna jest zatem oznaczona jako Cys°-lys3-bombezyna.
Cys°-lys3-bombezynę (11,3 mg) rozpuszczono w 1,1 ml wody dejonizowanej i ustawiono pH na 7-7,5 za pomocą 10 μΐ 1,5 M Tris-HCl, pH 8,8, po czym poddano reakcji z 0,45 ml maleimidokaproilohydrazonu adriamycyny (15 mg/ml w wodzie dejonizowanej) w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną dializowano w wężach dializacyjnych przeciwko wodzie przez noc (obcięcie ciężaru cząsteczkowego: 1000). Precypitat oddzielono przez odwirowanie (12000 x g), zachowując supernatant. Zawartość adriamycyny (ADM) w koniugacie bombezyna-adriamycyna zmierzono przez rozcieńczanie 1:50 w buforze octanowym, pH 6,0. Zawartość adriamycyny wyliczono stosując wzór:
[0.D.495/8030] x 50 = ADM (M)
172 837
Dla tego preparatu 0.D.495 = 0,116, a zatem zawartość adriamycyny jest równa
7,2 x 104M.
Produkt chromatografowano za pomocą HPLC, stosując kolumnę Cis (Beckman Instruments, Ultrasphere 5 μ, 4,6 mm x 25 cm). Bufor A: 10 mM NH4OAC, pH 4,5; Bufor B: 90% acetonitryl/10% bufor A. Kolumnę równowagowano mieszanką 90% buforu A/10% buforu B, a warunki chromatografowania były następujące: 90% buforu A/10% buforu B do 60% buforu A/40% buforu B przez 2 minuty, gradient do 50% buforu A/50% buforu B przez 15 minut. W tych warunkach czas retencji produktu wynosił 9,3 minuty.
Przykład IV.
Wytwarzanie preparatu
Sporządzono preparat, w postaci dawki jednostkowej, zawierający:
Koniugat zrelaksowanego przeciwciała mysiego L6 z:
maleimidokaproilohydrazonem adriamycyny 0,01 g solanka izotoniczna 9,50 g glikol propylenowy 0,,4 g pirofosforan sodowy 0,00) g
Czynność biologiczna koniugatów o wzorze 1
W celu oznaczenia czynności biologicznej reprezentatywne Koniugaty stanowiące substancję czynną preparatu według wynalazku przetestowano zarówno w układach in vitro jak i in vivo. W testach tych oznaczano siłę działania koniugatów leków cytotoksycznych mierząc cytotoksyczność koniugatów przeciwko komórkom rakowym pochodzenia ludzkiego. Poniżej opisano reprezentatywne stosowane testy oraz uzyskane wyniki. W zaprezentowanych danych koniugaty są określane przez podanie ligandu, leku i stosunku molowego ligandu do leku. Zatem na przykład BR64-ADM-5,33 odnosi się do koniugatu przeciwciała BR64 i adraimycyny w stosunku molowym 5,33. Zamiast szczególnych linii komórek nowotworowych zastosowanych w poniższych analizach może być użyta dowolna linia komórek rakowych, w której zachodzi ekspresja żądanego antygenu.
Test I. Czynność koniugatów bombezyny in vivo
Zbadano czynność przeciwnowotworową koniugatu z przykładu III in vivo. Nagim myszom BALB/c z wrodzonym brakiem grasicy implantowano podskórnie cząstki ludzkiego raka drobnokomórkowego płuc H345 (otrzymane od dr D. Chan, University of Colorado Medical School, CO), stosując trokary. Pozwolono na wyrośnięcie nowotworów do wielkości 50-100 mm3 przed rozpoczęciem leczenia. Na myszy działano w dniach 23, 26, 28 i 30 po implantacji i dożylnie samą adriamycyną (1,6 mg/kg) lub koniugatami bombezyna-adriamycyna (BN-ADM(TH), w ilości równoważnej 1,6 mg/kg adriamycyny lub koniugatem P77=adriamycyna (P77-ADM(TH), w ilości równoważnej
1,6 mg/kg adriamycyny). P77 jest peptydem złożonym z 12 aminokwasów, posiadającym wewnętrzną resztę cysternową (sekwencja = KKLTCVQTRLKI), który nie wiąże się z komórkami H345 i został skoniugowany z maleimidokaproilohydrazonem adriamycyny zgodnie z procedurą przedstawioną w przykładzie III. Zatem koniugat reprezentuje koniugat niewiążący w odniesieniu do komórek H345. Nowotwory mierzono cyrklami kalibrowymi, a objętość nowotworów obliczano stosując wzór:
(L x W2)
V (mm3) /2
172 837 w którym:
V = objętość (mm3)
L = pomiar najdłuższej osi (mm)
W = pomiar (mm) osi prostopadłej do L.
Oznaczono średnie objętości nowotworów, a uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 3.
Test II. Czynność przeciwnowotworowa in vivo koniugatów BR64 i mysiego L6
Zbadano czynność przeciwnowotworową in vivo immunokoniugatów adriamycyny i zrelaksowanego BR64 lub zrelaksowanego'' L6. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 4.
Użyto myszy samicy BALB/c z wrodzonym brakiem grasicy (BALB/c nu/nu; Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN). Myszy hodowano w klatkach typu Thoren na jałowej podściółce w kontrolowanej wilgotności i temperaturze. Zwierzęta otrzymywały jałowy pokarm i wodę do woli.
Linię ludzkiego nowotworu L2987 ustalono w postaci modeli ludzkich ksenograftów na myszach z wrodzonym brakiem grasicy. Linię nowotworu utrzymywano przez kolejne pasaże in vivo. Nowotwory mierzono w 2 prostopadłych kierunkach w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych, stosując cyrkiel kalibrowy. Objętość nowotworów obliczano stosując równanie:
L x W?
V ( mm3 ) = 2 w którym:
V = objętość (mm3)
L = pomiar w najdłuższej osi (mm)
W = pomiar w osi prostopadłej do L.
Na ogół w grupie kontrolnej lub badanej było 8-10 myszy. Dane przedstawiono jako średnią wielkość nowotworu w grupie kontrolnej lub badanej. Czynność przeciwnowotworowa jest wyrażona jako współczynnik LCK (log celi kill), gdzie:
T-C
LCK = 3,3 x TVDT
T-C jest zdefiniowane jako średni czas (w dniach), po którym nowotwory leczone osiągają celową wielkość minus średni czas, po którym nowotwory kontrolne osiągają celową wielkość, a TVDT oznacza czas (w dniach), w którym nowotwory kontrolne zwiększają dwukrotnie objętość. Częściowa regresja nowotworu (PR) dotyczy zmniejszenia objętości nowotworu do < 50% początkowej objętości nowotworu; całkowita regresja nowotworu (CR) dotyczy nowotworu, który nie jest wyczuwalny badaniem palpacyjnym przez pewien okres czasu; a wyleczenie jest zdefiniowane jako ustabilizowany nowotwór, który nie jest wyczuwalny w badaniu palpacyjnym przez okres czasu > TVDT.
Dla zwierząt noszących ludzki nowotwór płuc L2987 terapię rozpoczynano zwykle, gdy średnia wielkość guza wynosiła 75 mm3 (12-14 dni po implantacji nowotworu). Średni TVDT wynosił 4,8+0,9 dnia, a czynność przeciwnowotworową oceniano przy wielkości nowotworu 500 mm3. W kilku eksperymentach (opisanych poniżej w Teście VI) terapię rozpoczynano gdy nowotwory L2987 miały wielkość 225 mm3.
Badane materiały podawano drogą dootrzewnową (ip) lub dożylną (iv). Adriamycynę rozcieńczano w zwykłej solance; przeciwciało oraz koniugaty adriamycyna/przeciwciało rozcieńczano w solance buforowanej fosforanem. Związki podawano w mg/kg wagi, obliczanych dla każdego zwierzęcia, a dawki podano w mg/kg równoważnika
172 837 adriamycyny na iniekcję. Immunokoniugaty podawano zgodnie ze schematem q4dx3. Maksymalna dopuszczalna dawka (MTD) dla regulaminu leczenia jest określona jako najwyższa dawka w danym schemacie leczenia, która powoduje śmiertelność < 20%.
W danych przedstawionych na fig. 4 iniekcja zoptymalizowanej dawki adriamycyny wykazywała czynność przeciwnowotworową równoważną 1,1 LCK i nie obserwowano regresji nowotworu. Koniugat BR64-ADM wykazywał czynność przeciwnowotworową równoważną > 10 LCK we wszystkich badanych dawkach i obserwowano 89%, 78% i 100% wyleczeń odpowiednio dla dawek BR64 5 mg/kg, 8 mg/kg i 10 mg/kg. W dawkach 8 mg/kg lub 10 mg/kg koniugat L6-LCK wykazywał czynność przeciwnowotworową (odpowiednio 1,8 i 3,5 LCK), która była znacznie wyższa niż czynność zoptymalizowanej adriamycyny, ale niższa niż czynność równoważnych dawek koniugatów przeciwciała internalizującego BR64 z ADM. Zatem dane pokazują, że czynność przeciwnowotworową wiążących, nieinternalizujących koniugatów L6-ADM jest lepsza od czynności nieskoniugowanej adriamycyny. Koniugat L6-adriamycyna wykazuje słabszą czynność przeciwnowotworową niż równoważne dawki internalizującego koniugatu -przeciwciało BR64-adriamycyna.
Test III. Czynność przeciwnowotworową in vivo koniugatów ChiBR96-ADM
Badano czynność przeciwnowotworową koniugatów ChiBR96-ADM przeciwko ustalonym liniom ludzkiego raka płuc (L2987) i sutka (MCF7), dostępnym z ATCC pod numerem akcesyjnym ATCC HTB 22; patrz również I.Hellstrom i wsp., Cancer Research 50:2183 (1990), oraz raka okrężnicy (RCA od M.Brattain, Baylor University; patrz również I.Hellstrom i wsp., Cancer Research 50:2183 (1990).
Zwierzęta utrzymywano i ustalono modele ksenograftów nowotworów dla linii komórkowych ludzkich nowotworów MCF7, RCA i L2987 w sposób opisany dla L2987 w teście V.
Dla zwierząt noszących ludzki nowotwór płuc L2987 terapię rozpoczynano zwykle, gdy średnia wielkość guza wynosiła 75 mm3 (12-14 dni implantacji nowotworu). Średni TVDT wynosił 4,8 ± 0,9 dnia, a czynność przeciwnowotworową oceniano przy wielkości nowotworu 500 mm3. W kilku eksperymentach terapię rozpoczynano, gdy nowotwory L2987 miały wielkość 225 mm3.
Nowotwór MCF7 jest linią komórkową ludzkiego estrogeno-zależnego raka sutka. W dniu implantowania nowotworu myszom pozbawionym grasicy implantowano peletki estradiolu 0,65 mg (współczynnik uwalniania 65) (Innovative Research of America, Toledo, Ohio). Terapię rozpoczynano, gdy wielkość nowotworu wynosiła średnio 100 mm3 (typowo 13 dni po implantacji nowotworu). Nowotwór MCF7 miał średni TVDT
6,4 ± 2,0 dnia, a czynność przeciwnowotworową oceniano przy wielkości 500 mm3.
Dla zwierząt noszących nowotwór okrężnicy RCA terapię rozpoczynano 15 dni po implantacji nowotworu, gdy wielkość nowotworu wynosiła 75 mm3. Średni TVDT dla ksenograftów nowotworu RCA wynosił 9,5 ± 1,5 dnia, a czynność przeciwnowotworową oceniano przy wielkości 400 mm3. Dane o czynności przeciwnowotworowej zoptymalizowanej adriamycyny w modelach ksenograftów L2987, MCF7 i RCA zebrano w poniższych tabelach i odnośnych figurach.
Czynność przeciwnowotworową koniugatów ChiBR96-ADM porównano z czynnością zoptymalizowanej adriamycyny oraz równoważnych dawek immunokoniugatów niewiążących (IgG). W każdym z modeli po podaniu tolerowanych dawek koniugatu ChiBR96-ADM obserwowano całkowite regresje nowotworu i/lub wyleczenia ustalonych nowotworów.
Reprezentatywne dane wykazujące antygeno-specyficzną czynność przeciwnowotworową koniugatów ChiBR96-ADM przedstawiono na fig. 5 i 7. Jak pokazano na fig. 5, podawanie dootrzewne koniugatu ChiBR96-ADM (MR = 4,19) w dawce 10 mg/kg równoważnika adnamycyny wywoływało czynność przeciwnowotworową równoważną >10 LCK. Przy tej dawce koniugatu ChiBR96-ADM 78% myszy wykazywało wyleczenie z nowotworu, a następnie 11% myszy całkowitą regresję nowotworu.
172 837
Podawanie 5 mg/kg koniugatu ChiBR96-ADM również wywoływało czynność przeciwnowotworową równoważną > 10 LCK przy 88% wyleczeń nowotworu i 12% całkowitych regresji. Czynność przeciwnowotworowa obserwowana po podaniu koniugatów ChiBR96-ADM (> 10 LCK) była znacznie wyższa niż dla zoptymalizowanej adriamycyny (1,0 LCK). Koniugat ChiBR96-ADM miał również, silniejsze działanie niż zoptymalizowana adriamycyna; to jest czynność przeciwnowotworowa koniugatu ChiBR96ADM, badana w dawce 5 mg/kg równoważnika adriamycyny była lepsza niż adriamycyny, badanej w dawce 8 mg/kg. Niewiążący koniugat ludzkiej IgG (MR = 7,16) w dawce 10 mg/kg równoważnika adriamycyny nie był aktywny przeciwko ksenograftom L2987 co wskazuje, że doskonała czynność koniugatu ChiBR96-ADM była spowodowana antygeno-specyficznym wiązaniem immunokoniugatu do komórek nowotworu L2987.
Podobne dane przedstawiono na fig. 6. Jak pokazano, koniugat ChiBR96 (MR = 5,8) badany w dawce równoważnej 10 mg/kg adriamycyny wykazywał czynność przeciwnowotworową równoważną > 10 LCK. W dawce tej obserwowano 90% wyleczeń nowotworu i 10% całkowitych regresji nowotworu. Przy podawaniu 5 mg/kg koniugatu ChiBR96-ADM uzyskano czynność przeciwnowotworową równoważną 4,8 LCK przy 10% wyleczeń, 50% całkowitych regresji i 10% częściowych regresji. Czynność przeciwnowotworowa koniugatu ChiBR96-ADM znacznie przewyższała czynność zoptymalizowanej adriamycyny (1,6 LCK) i, jak opisano powyżej, koniugat ChiBR96-ADM wykazywał silniejsze działanie niż adriamycyna nieskoniugowana. Niewiążący koniugat IgG-ADM (MR = 7,16) nie był czynny w dawce 10 mg/kg.
Czynność przeciwnowotworowa różnych preparatów koniugatów ChiBR96-ADM, otrzymanych przy zastosowaniu techniki zrelaksowanego przeciwciała i ocenianych przeciwko ustalonym ksenograftom ludzkiego nowotwora L2987 jest przedstawiona w tabeli 1.
Tabela 1
Czynność przeciwnowotworowa koniugatów ChlDD9B-ADM przeciwko ksenograftom ustalonego ludzkiego raka płuc
Dawkt (mg/kg) Z regresji guza
Kon i ugaŁ ADM Przeciw- ciało Dro- ga LCK rn CD wyleczeń i e L1czba myszy
Ch 1 Dr9B-ADM-0, 05 15 10 6 5 615 410 320 205 I P i P 1 v i v >10 >10 >10 >10 10 0 0 0 0 0 0 22 80 89 100 T8 10 9 9 g
Ch1DD96-ADM-4, 19 15 10 5 2, 5 900 654 327 1G4 1 P lp 1 V lv >10 >10 >10 >10 0 1 1 0 0 1 1 11 1 1 22 09 60 09 70 9 9 9 g
Ch1BB96-ADH-G, 0 5 10 0 5 410 320 205 ip IV ł V >10 >10 >10 1 1 0 0 11 0 11 70 100 09 9 9 g
Chi Bil 9 6-ADM-4, 1 9 10 5 654 327 ip lv >10 >10 0 0 0 0 100 i nn 9 g
ChlBr96-ADM-4, 19 10 5 G54 327 ip ip >0 >0 0 0 22 11 78 89 9 g
ChlBB96-ADH-5,00 10 5 500 200 i P 4 P >10 >4, 0 0 1 0 10 50 90 10 10 1 0
ChlDD96-ADM-6,02 5 2 204 02 i v ip >10 3, 5 22 44 22 33 55 0 9 9
ChiDD96-ADH-B, 02 1 10 5 2, 5 1,25 O, 62 2, 5 1, 25 0, 02 4 1 400 200 100 50 25 200 100 50 25 ip i P ip i P ip i P 1 v i V i V IV 2. 0 >5, 3 4, 0 2, 9 1, 1 0 >5, 3 2, 9 l· 5 0, 0 0 1 1 30 30 1 1 0 10 22 1 1 0 22 11 10 0 0 0 20 33 1 1 0 0 58 40 30 1 1 0 70 0 0 9 9 10 1 0 9 9 10 9 9
Adriamycyna ti 1 V 1-1,0 3, 6 0 0 55
Wszystkie środki podawano zgodnie ze schematem q4dx3
Jak pokazano, czynność przeciweowotwJrJwą koniugatów ChiBR96-ADM jest lepsza niż zoptymalizowanej adriamycyey i kJeiugate ChiBR96-ADM mają 6-8 razy silniejsze działanie od nieskJniugowanej adriamycyny.
Badano również coeeeość przeciwnowJtwJrJwą koniugatów ChiBR96-ADM przeciwko dużym (225 mm3), ustalonym nowotworom L2987 (fig. 7). Przy podawaniu koniugatu ChiBR96-ADM (MR = 6,85) w dawce 10 mg/kg równoważnika adriamecyey uzyskano czynność proeciwnJwotwJrową równoważną > 10 LCK oraz 70% wyleczeń i 30% częściowych regresji nowotworu.
Czynność przeciweJWJtWJrową nieskoniugowanego przeciwciała ChiBR96 badano stosując ustalone (50 - 100 mm3) ksenog^^ ludzkiego nowotworu płuc L2987. Jak pokazano w tabeli 2, przeciwciało ChiBR96 podawane w dawkach 100, 200 lub 400 mg/kg nie wykazywało czynności przeciwko ustalonym nowotworom L2987. Czynność przeciweowJtworową mieszanin CHiBR96 i adriamyceey nie różniła się od czynności podawanej pojedynczo adriamecyey. Zatem, czynność przeciwnowotworową koniugatów ChiBR96-ADM jest odbiciem skuteczności samego koniugatu, a nie synergistecoeego efektu przeciweowotworJwegJ przeciwciała i adriamycyne.
Tabela 2
Czynność przeciwnowotworowa adriaraycyny, ChiDR9G oraz mieszanin ChiDR9G i adriamycyny przeciwko ksenograftom ustalonego ludzkiego raka płuc L2987
Dawka _ (rag/kg)a % regresji nowo tworu
Leczen i e ADM ChiBR9G Współczynnik LCK PR CR Wyleczeni e Liczba myszy
Adriamycyna 0 1,5 0 0 O 9
ChiBR96 - 400 0 0 0 0 8
- 200 0 0 0 0 8
- 100 0 0 O 0 8
Adriamycyna «-Ch iDR9G 8 400 1, 8 1 0 0 9
0 200 1, 6 0 0 0 9
0 100 1, 9 0 0 0 8
aLeki podawano drogą lv zgodnie ze schematem q4dx3
Podsumowując, koniugaty ChiBR96-ADM badane przeciwko ustalonym ludzkim nowotworom płuc L2987 wykazują αntegeeJspeceficoną czynność przeciweowotwJrJwą. Czynność proeciweowotworową koniugatów ChiBR96-ADM była lepsza niż czynność zoptymalizowanej adriamyceey, mieszanin CHiBR96 i adriamycyee oraz równoważnych dawek koniugatów niewiążących. Koniugaty ChiBR96-ADM działały w przybliżeniu 6 razy silniej niż nieskoniugowana adriam^yc^a. Wyleczenia lub całkowite regresje ustalonych nowotworów zaobserwowano u 50% zwierząt leczonych > 2,5 mg/kg koniugatu ChiBR96-ADM.
Jak pokazano na fig. 8, koniugaty ChiBR96-ADM (MR = 7,88) wykazywały antegeeJ-speceficzną czynność przeciwnowotworową przeciwko ustalonym (75-125 mm3) nowotworom MCF7. Czynność koniugatu CHiBR96-ADM podawanego w dawce 5 mg/kg drogą dootrzewnową lub dożylną (4,2 LCK) była lepsza niż czynność zoptymalizowanej rdrirmecene (1,4 LCK) lub równoważnych dawek niewiążącego koniugatu IgG (1,2 LCK). Czynność przeciweowotwJrową ChiBR96-ADM. i niewiążących koniugatów IgG-ADM jest zestawiona w tabeli 3. MTD koniugatów ChiBR96-ADM, podobnie jak wolnej adriamycyee jest niższa w modelu MCF7 z powodu suplementami estradiolem, wymaganej dla wzrostu nowotworu.
172 837
Tabela 3
Czynność przeciwnowotworową koniugatów tioeterowych ChiBR9G-ADH przeciwko ksenograftom ustalonego ludzkiego raka sutka MCF7
Dawka Λ (mg/kg) % regresji nowotworu
Leczen i e ADM ChiBR9G Droga Współczynnik LCK PR CR Wyleczenie Liczba myszy
ChiBR9G-ADM-7, 00 10 350 ip _b - - 10
5 175 ip 4, 2 30 0 0 10
5 175 lv U 2 50 10 0 10
IgG-ADM-7, 10 5 225 i p 1, 1 0 0 0 1 0
2, 5 112 ip 0, 6 0 0 0 10
Adriamycyna 2, 5 112 i V 0, 0 0 0 0 10
6 0 lv 1, 4 0 0 0 10
aLeki podawano drogą iv zgodnie ze schematem q4dx3 bprzy tej dawce immunokoniugatu wystąpiła śmiertelność 40%
Antygeno-specyficzną czynność przeciwnowotworową i zależność dawka-odpowiedź dla koniugatów ChiBR96-ADM badano również w modelu ludzkiego raka okrężnicy RCA. Nowotwory RCA są mniej wrażliwe na nieskoniugowaną adriamycynę niż nowotwory L2987 i MCF7. Ponadto, jak opisano poprzednio, nowotwory RCA mają dłuższy czas podwojenia objętości nowotworu niż L2987 i RCA, są słabiej unaczynione, i lokalizacja radioznakowanego przeciwciała BR64 w nowotworach RCA jest niższa niż w nowotworach L2987. Jak pokazano na fig. 9, czynność przeciwnowotworowa koniugatu ChiBR96-ADM (MR = 7,88), podawanego w dawce 10 mg/kg była lepsza niż czynność adriamycyny i równoważnej dawki niewiążącego koniugatu IgG (MR = 7,16). Jak pokazano w tabeli 4, koniugat ChiBR96-ADM badany w dawce 10 mg/kg wykazywał czynność przeciwnowotworową równoważną > 3 LCK. Przy tej dawce koniugatu ChiBR96-ADM wystąpiło 89% wyleczeń i 11% częściowych regresji nowotworu. W eksperymencie tym nieskoniugowana adriamycyna wykazywała czynność przeciwnowotworową równoważną 0,4 LCK. Zatem w eksperymencie tym koniugat ChiBR96-ADM powodował 89% wyleczeń ustalonego nowotworu, natomiast adriamycyna nieskoniugowana była nieczynna.
Tabela 4
Czynność przeciwnowotworową koniugatów tioeterowych ChiBR9G-ADM przeciwko ksenosraftorn ustalonego ludzkiego raka okrężnicy RCA
Dawka (mg/kg)a Z regresji nowotworu
Leczenie ADM ChiBR9G Droga Współczynnik LCK PR CR Wyleczeni e Liczba myszy
ChiBR9G-ADM-7, 00 10 350 ip >3 11 0 09 9
5 175 ip 0, 6 1 1 22 11 9
2, 5 05 ip 0,2 0 0 0 9
2, 5 05 iv 0, 6 1 1 0 0
IgG-ADH-7, 1G
Adriamycyna 10 405 ip 0 0 0 0 9
β 0 iv 0, 4 0 0 0 9
aLeki podawano drogą iv zgodnie ze schematem q4dx3
Podsumowując, koniugat ChiBR96-ADM wykazywał antygenospecyficzną czynność przeciwnowotworową w modelu ludzkiego nowotworu okrężnicy rCa. Po podaniu koniugatu ChiBR96-ADM w dawkach 5-10 mg/kg obserwowano wyleczenia i całkowite regresje nowotworu.
172 837
Wzór 2
172 837
NC 0 0
Et 00© -c-c-ś-o 1 -C-C-P-R I
Wzór 3 ch3 1 R
Wzór A Wzór 5
/S— 'S 0 II -c-c-c- 0 -C-C-Ć-OR
*r Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8
172 837
IN
MAb-NHCOA/S©
DTT
MAb-NHCO'/^SH
FIG- 1a [MAb-NHłqCCr^SH + iDkN-NHCOlCH^-R (III) [ID+N-NHCO(CH2)n-A-S-(CH2)2-CO]q- NHMAb
FIG.1b
172 837 MAb+ P>NH2 łCr—MAbNH
NH/CF
Jq [DFN-NHCO(CH2)n-R [DFN-NHCO(CH2)n-A-S (CH2)3CNH
MAb u
/'SDTT (I)
FIG.1C ^SH
MAb +
SH zrelaksowany MAb I ^S-A-fCHjtyCONH -N 4 D ]
II
ΝΗ2ΤΓ
MAb
MAb [DFN-NHCO(CH2)n-R (Ila)
S-A-(CH2)-CONH-N4D] (l) FIG. 2
172 837
ILOŚĆ DNI PO IMPLANTACJI
-·-KONTROLA
-·-AOM
P77-ADM(TH) .—.-—BN- AOM (TH)
1.6mg/kg ADM iv q2d«5 1.6mg/kg ADM iv q2d«5 1.6mg/kg ADM iv q2d <5
FIG. 3
172 837
-e-KONTROLA
-o-ADRIAMYCYNA
-a-8R64-ADM-5.33
-a-8R64-ADM-5.33 —-a-— 8R64-ADM-S.33
-»-16-ADM-4.89
--L6-A0M-L.89
----,---L 6-ADM-4.89
8mg/kg, iv
10mg/kg, ip 8mg/kg, ip Smg/kg, iv 10mg/kg, ip 8mg/kg, ip Smg/kg, iv
FIG. 4
172 837
WIELKOŚĆ NOWOTWORU Imm*)
-·-KONTROLA
--AORIAMYCYNA 8mg/kg, iv
-*-Chi BR 9 6-AOM-W9 lOmg/kg ADM 666 mg/kg ChiBR96, ip —-ń·—ChiBR96-ADM-L.l9 5mg/kg ADM 33'3mg/kg ChiBR96, ip
-·--lgG-ADM-7.16 lOmg/kg ADM 226mg/kg IgG, ip
----0----lgG-ADM-7.16 5mg/kg ADM 113mg/kg lgG,ip
FIG. 5
172 837
* -KONTROLA * -ADRIAMYCYNA ·*-ChiBR96-ADM-5.80 a-ChiBR96-ADM-5.80
-4-IgG-AOM-7.16
8mg/kg q4d»3, iv lOmg/kg ADM 500mg/kg CHiBR96 q4d« 3, ip 5mg/kg ADM 250mg/kg CHiBR96 q4d>3, ip lOmg/kg ADM 380mg/kg q4d* 3, ip
FIG. 6
172 837
-·-KONTROLA
--AORIAMYCYNA 8 mg/kg, iv
--ChiBR96-ADM-6.85 lOmg/kg, ip
FIG. 7
172 837
Ο 10 20 30 4.0 50 60 70 80 90 100
ILOŚĆ DNI PO IMPLANTACJI
-β-KONTROLA
-“-AORIAMYCYNA 6mg/kg, iv
----Λ----ChiBR96-ADM -7.88 Smg/kg, ip
-*-ChiBR96-ADM-7.88 5 mg/kg, iv •-»-lgG-ADM-7.16 5mg/kg, ip
FIG. 8
172 837
ILOŚĆ DNI PO IMPLANTACJI *-KONTROLA «-ADRIAMYCYNA 8 mg/kg, qAd-3, iv *-ChiBR96 “ADM-7.88 10mg/kg ADM 3Ś0mg/kg ChiBR96, ip
-*-IgG-ADM-7.16 10mg/kg ADM 400mg/kg IgG, ip
FIG.9
172 837
-BR64 *-ChiBR96
FIG. 10
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Preparat farmaceutyczny zawierający koniugaty tioeterowe oraz substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 - 10; q oznacza 1 - 10, a X oznacza ligand wybrany z grupy obejmującej przeciwciało BR96, BR64, L6, chimeryczne przeciwciało BR96, chimeryczne przeciwciało BR64, chimeryczne przeciwciało L6, zrelaksowane przeciwciało BR96, zrelaksowane przeciwciało BR64, zrelaksowane przeciwciało L6, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR64, zrelaksowane przeciwciało chimeryczne L6 lub ich fragmenty albo ligand peptydowy, taki jak bombezyną, w ilości 0,01-99,99% wagowych w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką w ilości uzupełniającej do 100% wagowych.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym n oznacza 5, X oznacza zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96, a q oznacza 4-8.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 2, w którym q oznacza 4-8, a Ig oznacza zrelaksowane przeciwciało chimeryczne BR96 lub jego fragment.
PL93317517A 1992-01-23 1993-01-22 Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL PL172837B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/824,951 US5622929A (en) 1992-01-23 1992-01-23 Thioether conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172837B1 true PL172837B1 (pl) 1997-12-31

Family

ID=25242736

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317519A PL172715B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Sposób wytwarzania nowych koniugatów tioeterowych PL PL PL PL PL
PL93317516A PL172718B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Sposób wytwarzania nowych koniugatów tioeterowych PL PL PL PL PL
PL93317715A PL172824B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
PL93317518A PL172827B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
PL93317517A PL172837B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
PL93297514A PL172828B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe zwiazki, pochodne hydrazonu PL PL PL PL PL

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317519A PL172715B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Sposób wytwarzania nowych koniugatów tioeterowych PL PL PL PL PL
PL93317516A PL172718B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Sposób wytwarzania nowych koniugatów tioeterowych PL PL PL PL PL
PL93317715A PL172824B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
PL93317518A PL172827B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93297514A PL172828B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-22 Nowe zwiazki, pochodne hydrazonu PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5622929A (pl)
EP (1) EP0554708B9 (pl)
JP (1) JPH0625012A (pl)
CN (3) CN1040540C (pl)
AT (1) ATE294592T1 (pl)
AU (1) AU666903B2 (pl)
BG (1) BG61899B1 (pl)
CA (1) CA2087286C (pl)
CZ (1) CZ297409B6 (pl)
DE (1) DE69333800T2 (pl)
DK (1) DK0554708T3 (pl)
EG (1) EG20406A (pl)
ES (1) ES2240959T3 (pl)
FI (1) FI930240L (pl)
HU (1) HUT68345A (pl)
IL (1) IL104475A0 (pl)
MX (1) MX9300298A (pl)
MY (1) MY110526A (pl)
NO (1) NO930189L (pl)
NZ (1) NZ245725A (pl)
OA (1) OA09859A (pl)
PL (6) PL172715B1 (pl)
RO (1) RO112618B1 (pl)
TW (1) TW213921B (pl)
UY (1) UY23541A1 (pl)
ZA (1) ZA93444B (pl)

Families Citing this family (549)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214345B1 (en) * 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5637616A (en) * 1993-06-18 1997-06-10 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for treating diseases mediated by proteases
AU1140495A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing thioether conjugates
US6544952B1 (en) 1994-03-15 2003-04-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof
US5708163A (en) * 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) * 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US6143864A (en) * 1994-06-28 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Peptides
US5599686A (en) * 1994-06-28 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Peptides
US5866679A (en) * 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US5907030A (en) * 1995-01-25 1999-05-25 University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US20030119724A1 (en) * 1995-11-22 2003-06-26 Ts`O Paul O.P. Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
ATE234635T1 (de) * 1995-12-22 2003-04-15 Bristol Myers Squibb Co Verzweigte hydrazongruppen enthaltende kuppler
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
SE9601158D0 (sv) * 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
DE19636889A1 (de) * 1996-09-11 1998-03-12 Felix Dr Kratz Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
EP0941120A4 (en) * 1996-11-05 2004-08-18 Bristol Myers Squibb Co BRANCHED PEPTIDLINKERS
FR2766826B1 (fr) * 1997-08-04 2001-05-18 Pasteur Institut Vecteurs derives d'anticorps pour le transfert de substances dans les cellules
US6093692A (en) * 1997-09-25 2000-07-25 The University Of Southern California Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules
ATE490980T1 (de) 1998-03-19 2010-12-15 Human Genome Sciences Der gemeinsamen gamma-kette ähnlicher zytokinrezeptor
AU764603B2 (en) * 1998-07-17 2003-08-21 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Water-soluble drugs and methods for their production
EP2357192A1 (en) 1999-02-26 2011-08-17 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6322980B1 (en) * 1999-04-30 2001-11-27 Aclara Biosciences, Inc. Single nucleotide detection using degradation of a fluorescent sequence
US6673550B2 (en) 1999-04-30 2004-01-06 Aclara Biosciences, Inc. Electrophoretic tag reagents comprising fluorescent compounds
US7001725B2 (en) 1999-04-30 2006-02-21 Aclara Biosciences, Inc. Kits employing generalized target-binding e-tag probes
US6649351B2 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Aclara Biosciences, Inc. Methods for detecting a plurality of analytes by mass spectrometry
DE19926154A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
US6706892B1 (en) 1999-09-07 2004-03-16 Conjuchem, Inc. Pulmonary delivery for bioconjugation
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7160735B2 (en) * 2000-04-28 2007-01-09 Monogram Biosciences, Inc. Tagged microparticle compositions and methods
US7771929B2 (en) * 2000-04-28 2010-08-10 Monogram Biosciences, Inc. Tag library compounds, compositions, kits and methods of use
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
AU2001282856A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
DE60143798D1 (de) 2000-06-16 2011-02-17 Cambridge Antibody Tech Immunspezifisch bindende antikörper gegen blys
BR0114713A (pt) * 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
EP2412384A1 (en) 2000-11-28 2012-02-01 MedImmune, LLC Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
WO2002043771A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
PT1355919E (pt) 2000-12-12 2011-03-02 Medimmune Llc Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly &amp; Company Mammalian proteins and in particular CD200
AU2002322478A1 (en) * 2001-03-02 2002-12-16 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
WO2002083704A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
EP1389090A2 (en) * 2001-04-26 2004-02-18 Board of Regents, The University of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
DE60234094D1 (de) 2001-05-11 2009-12-03 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
JP4309758B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-05 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｒａｉｌレセプターに免疫特異的に結合する抗体
US7129261B2 (en) * 2001-05-31 2006-10-31 Medarex, Inc. Cytotoxic agents
US6867189B2 (en) * 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
RU2196604C1 (ru) * 2001-12-21 2003-01-20 Северин Евгений Сергеевич Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе
US7261875B2 (en) 2001-12-21 2007-08-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use
EP1534739A4 (en) * 2002-01-18 2006-05-31 Bristol Myers Squibb Co IDENTIFICATION OF POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES FOR PREDICTING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS THAT INTERACT WITH TYROSINE KINASE PROTEINS AND / OR TYROSINE KINASE PROTEIN PATHWAYS
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US8435529B2 (en) 2002-06-14 2013-05-07 Immunomedics, Inc. Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy
US8361464B2 (en) 2002-03-01 2013-01-29 Immunomedics, Inc. Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
JP2006509183A (ja) * 2002-03-05 2006-03-16 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 膜結合増感剤を用いる多重分析
AU2003218456A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to gmad
EP2270049A3 (en) 2002-04-12 2011-03-09 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9-antibody
ES2377720T3 (es) 2002-05-10 2012-03-30 Purdue Research Foundation Anticuerpos monoclonales agon�?sticos epha2 y métodos de uso de los mismos.
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
US7105308B2 (en) * 2002-07-25 2006-09-12 Monogram Biosciences, Inc. Detecting receptor oligomerization
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
CA2493671A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Aclara Biosciences, Inc. Lipophilic electrophoretic probes
DK1545613T3 (da) * 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US7425620B2 (en) 2002-08-14 2008-09-16 Scott Koenig FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof
US20040265315A1 (en) * 2002-09-05 2004-12-30 Christine Dingivan Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists
MXPA05003884A (es) 2002-10-16 2005-10-05 Euro Celtique Sa Anticuerpos que enlazan polipeptidos ca 125/0772p a celulas asociadas y metodos de uso de los mismos.
US20040091850A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Travis Boone Single cell analysis of membrane molecules
CA2508831C (en) 2002-12-13 2012-05-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
JP2006518997A (ja) * 2003-01-21 2006-08-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 新規アシルコエンザイムａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−３（ｍｇａｔ３）をコードするポリヌクレオチドおよびその用途
ATE472338T1 (de) 2003-02-20 2010-07-15 Seattle Genetics Inc Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs
EP1613273B1 (en) 2003-04-11 2012-06-13 MedImmune, LLC Recombinant il-9 antibodies and uses thereof
US7402398B2 (en) * 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
EP1660186B1 (en) 2003-08-18 2013-12-25 MedImmune, LLC Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
CA2543830A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-19 Monogram Biosciences, Inc. Detecting human anti-therapeutic antibodies
CN107213469A (zh) 2003-11-06 2017-09-29 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
US7371381B2 (en) * 2003-12-12 2008-05-13 Amgen Inc. Anti-galanin antibodies and uses thereof
GB0401008D0 (en) * 2004-01-17 2004-02-18 Univ Manchester Drug delivery system
US20050175619A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-11 Robert Duffy Methods of producing antibody conjugates
US7973139B2 (en) * 2004-03-26 2011-07-05 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against nogo receptor
RU2402548C2 (ru) * 2004-05-19 2010-10-27 Медарекс, Инк. Химические линкеры и их конъюгаты
WO2005112919A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Medarex, Inc. Self-immolative linkers and drug conjugates
US7541330B2 (en) * 2004-06-15 2009-06-02 Kosan Biosciences Incorporated Conjugates with reduced adverse systemic effects
US7700720B2 (en) 2004-09-21 2010-04-20 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
EP2422811A2 (en) 2004-10-27 2012-02-29 MedImmune, LLC Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
AU2005322410B2 (en) 2004-11-30 2011-11-10 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to GPNMB and uses thereof
WO2006089230A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (psma)
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
EP1869192B1 (en) 2005-03-18 2016-01-20 MedImmune, LLC Framework-shuffling of antibodies
JP4896959B2 (ja) * 2005-03-30 2012-03-14 サラダックス バイオメディカル インク． ドキソルビシン免疫測定法
US7714016B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-11 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates
KR101446989B1 (ko) 2005-05-06 2014-10-15 지모제넥틱스, 인코포레이티드 Ｉｌ-31 단클론성 항체 및 사용법
AU2006261920A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
WO2007008604A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
EP1940470B1 (en) * 2005-09-26 2013-04-17 Medarex, Inc. Antibody-drug conjugates and their use
EA015324B1 (ru) 2005-10-26 2011-06-30 Медарекс, Инк. Способы и соединения для получения аналогов сс-1065
EP1945261A4 (en) 2005-11-07 2010-05-12 Scripps Research Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING THE SPECIFICITY OF TISSUE FACTOR SIGNALING
CA2627190A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
US8575319B2 (en) * 2006-03-10 2013-11-05 The Regents Of The University Of California Cleavable vaccine compositions and uses thereof and methods of making and using the same
CA2650730A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Pikamab, Inc. Methods and compositions for antibody therapy
PT2029173T (pt) 2006-06-26 2016-11-02 Macrogenics Inc Anticorpos específicos fc rib e seus métodos de uso
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
EA021255B1 (ru) 2006-08-28 2015-05-29 Киова Хакко Кирин Ко., Лимитед Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека
RU2009111884A (ru) 2006-09-01 2010-10-10 Займоджинетикс, Инк. (Us) Последовательности вариабельных областей моноклональных антител против il-31 и способы использования
EP2407548A1 (en) 2006-10-16 2012-01-18 MedImmune, LLC Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
DK2099823T4 (da) 2006-12-01 2022-05-09 Seagen Inc Målbindingsmiddelvarianter og anvendelser deraf
TWI412367B (zh) 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
CA2676244C (en) * 2007-01-25 2017-01-17 Kwok-Kin Wong Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
CA2678514A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Medarex, Inc. Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
CN101688229B (zh) * 2007-03-15 2013-06-12 路德维格癌症研究所 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途
EP2132312B1 (en) 2007-03-27 2016-01-27 Sea Lane Biotechnologies,llc. Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences
AU2008232903B9 (en) 2007-03-30 2013-09-05 Medimmune Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
ES2540807T3 (es) 2007-05-04 2015-07-13 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos
HUE026728T2 (en) 2007-05-14 2016-06-28 Medimmune Llc A method for reducing eosinophil levels
KR20100029764A (ko) * 2007-05-16 2010-03-17 케이티비 투머포슝스케쉘샤프트 엠비에이치 저점성 안트라사이클린 제제
CL2008002083A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; inmunoconjugado; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, inhibir crecimiento de celula con cd79b, o para detectara celula b; metodo para elaborar dicho anticyerpo humanizado; acido nucleico; celula huesped; composicion; metodo de elaboracion de inmunoconjugado; uso medico
NZ583367A (en) 2007-07-16 2012-10-26 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CA2696360C (en) 2007-08-14 2018-11-20 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody targeting the egfr receptor and uses thereof
JP5496897B2 (ja) 2007-10-04 2014-05-21 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｂ７ファミリーメンバーのｚＢ７Ｈ６ならびに関連する組成物および方法
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
LT2796466T (lt) 2007-12-07 2018-02-26 Zymogenetics, Inc. Humanizuotų antikūnų molekulės, specifinės il-31 atžvilgiu
CA2711843C (en) * 2007-12-20 2018-11-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Her-2 diagnostic methods
BRPI0907046A2 (pt) 2008-01-18 2015-07-28 Medimmune Llc Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo
ES2643239T3 (es) 2008-01-31 2017-11-21 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso
PY09026846A (es) 2008-08-05 2015-09-01 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5
US8470542B2 (en) 2008-12-01 2013-06-25 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and assays for measuring p95 and/or p95 complexes in a sample and antibodies specific for p95
SG172983A1 (en) 2009-01-15 2011-08-29 Lab Corp America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2010093993A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
ES2738700T3 (es) 2009-02-13 2020-01-24 Immunomedics Inc Inmunoconjugados con un enlace escindible intracelularmente
CN102482345A (zh) 2009-05-13 2012-05-30 航道生物技术有限责任公司 针对流感病毒的中和分子
US20120134984A1 (en) 2009-06-01 2012-05-31 Olga Lubman Molecules with extended half-lives and uses thereof
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
LT2769737T (lt) 2009-07-20 2017-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla4 antikūno derinys su etopozidu, skirtas sinerginiam proliferacinių ligų gydymui
EP2464657B1 (en) 2009-08-10 2015-04-01 MorphoSys AG Novel screening strategies for the identification of antibodies or fragments thereof which bind an antigen that has an enzymatic activity
ES2553440T3 (es) 2009-08-13 2015-12-09 Crucell Holland B.V. Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio humano (VSR) y método de uso
US8840889B2 (en) 2009-08-13 2014-09-23 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
CA2774032C (en) 2009-10-23 2019-03-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods
SI2510011T1 (sl) 2009-12-09 2014-12-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Monoklonska protitelesa, ki veĹľejo B7H6 in njihova uporaba
AU2011213609B2 (en) 2010-02-08 2016-11-03 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 161P2F10B proteins
EP3372617B1 (en) 2010-04-02 2024-07-24 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EA201291180A1 (ru) 2010-05-06 2013-05-30 Новартис Аг Композиции и способы применения терапевтических антител против белка, родственного рецептору липопротеинов низкой плотности 6 (lrp6)
PH12012502193A1 (en) 2010-05-06 2021-08-09 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies
SG10201913700SA (en) 2010-07-09 2020-03-30 Bioverativ Therapeutics Inc Factor ix polypeptides and methods of use thereof
TWI627964B (zh) 2010-07-09 2018-07-01 傑森疫苗防護公司 抗-人類呼吸道融合性病毒（ｒｓｖ）抗體及其使用方法
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
EP3029066B1 (en) 2010-07-29 2019-02-20 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
PL2606070T3 (pl) 2010-08-20 2017-06-30 Novartis Ag Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3)
CA2809369A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Stem Centrx, Inc. Notum protein modulators and methods of use
BR112013005116A2 (pt) 2010-09-03 2019-09-24 Stem Centrx Inc moduladores e métodos de uso
MX347954B (es) 2010-09-29 2017-05-19 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo farmaco (adc) que enlazan a proteinas 191p4d12.
WO2012045085A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Anti-rori antibodies
AU2011325833C1 (en) 2010-11-05 2017-07-13 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
US20130245233A1 (en) 2010-11-24 2013-09-19 Ming Lei Multispecific Molecules
MX379481B (es) 2010-12-06 2025-03-11 Seagen Inc Anticuerpos humanizados a liv-1 y uso de los mismos para tratar cancer
MX356400B (es) 2010-12-08 2018-05-28 Abbvie Stemcentrx Llc Moduladores novedosos y metodos de uso.
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
AR085091A1 (es) 2011-01-26 2013-09-11 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti-kit y sus usos
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
JP6468838B2 (ja) 2011-05-19 2019-02-13 ラボラトリー コーポレイション オブ アメリカ ホールディングス 癌患者の生存可能性を決定するためおよび癌患者における転移可能性を予測するための方法
SG194176A1 (en) 2011-05-27 2013-12-30 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
EP2736928B1 (en) 2011-07-28 2019-01-09 i2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against erbb3
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
US20150044208A1 (en) 2011-09-23 2015-02-12 Technophage, Investigaçäo E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Modified Albumin-Binding Domains and Uses Thereof to Improve Pharmacokinetics
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA2851534C (en) 2011-10-10 2023-02-14 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CN103071159B (zh) * 2011-10-25 2014-10-15 天津药物研究院 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用
WO2013067054A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
US9220774B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies
US10598653B2 (en) 2011-11-01 2020-03-24 Bionomics Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
WO2013067060A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
AU2012332021B8 (en) 2011-11-04 2017-10-12 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
SG11201401717VA (en) 2011-11-04 2014-05-29 Novartis Ag Low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) - half life extender constructs
US9453073B2 (en) 2011-12-02 2016-09-27 Eli Lilly And Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
US20130273029A1 (en) 2011-12-05 2013-10-17 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
AU2012349735B2 (en) 2011-12-05 2016-05-19 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
PE20150159A1 (es) 2011-12-21 2015-02-08 Novartis Ag Composiciones y metodos para anticuerpos que actuan sobre el factor p
EP2793940B1 (en) 2011-12-22 2018-11-14 i2 Pharmaceuticals, Inc. Surrogate binding proteins
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
US20150011736A1 (en) 2012-01-20 2015-01-08 Sea Lane Biotechnologies, Llc Binding molecule conjugates
KR102099073B1 (ko) 2012-02-24 2020-04-10 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 항 ｓｅｚ6 항체들 및 사용 방법
EP3093294A1 (en) 2012-02-24 2016-11-16 Stemcentrx, Inc. Dll3 modulators and methods of use
CN104302408B (zh) 2012-02-27 2016-12-14 阿穆尼克斯运营公司 Xten缀合组合物和制造其的方法
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
WO2013166594A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Zymeworks Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the fc domain
HK1207388A1 (en) 2012-05-15 2016-01-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
RU2681730C2 (ru) 2012-07-25 2019-03-12 Селлдекс Терапьютикс Инк. Антитела против kit и их применения
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
EP2904390B1 (en) 2012-10-02 2016-11-16 Roche Diagnostics GmbH Methods of specifically releasing a sub-group of objects
CA2887129A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
HUE053669T2 (hu) 2012-12-05 2021-07-28 Novartis Ag Készítmények és eljárások EPO-t célzó antitestekre
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2013360335B2 (en) 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
ES2819573T3 (es) 2012-12-13 2021-04-16 Immunomedics Inc Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A
US20240139324A1 (en) 2012-12-13 2024-05-02 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
MX2015007931A (es) 2012-12-18 2015-10-05 Novartis Ag Composiciones y metodos que utilizan una etiqueta de peptido que se une a hialuronano.
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN105051069B (zh) 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9738722B2 (en) 2013-01-15 2017-08-22 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
JP2016513098A (ja) 2013-02-07 2016-05-12 イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． 癌の標的治療用抗体と抱合した極めて強力なプロドラック形態の２−ピロリノドキソルビシン（ｐ２ｐｄｏｘ）
RU2019109456A (ru) 2013-02-22 2019-04-10 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Новые конъюгаты антител и их применения
IL289918B2 (en) 2013-03-11 2025-07-01 Genzyme Corp Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
CN105246916A (zh) 2013-03-14 2016-01-13 诺华股份有限公司 针对notch 3的抗体
SMT201700530T1 (it) 2013-03-14 2018-01-11 Bristol Myers Squibb Co Combinazione di agonista di dr5 e antagonista anti-pd-1 e metodi d'uso
EA037906B1 (ru) 2013-03-15 2021-06-04 Биовератив Терапьютикс Инк. Препараты полипептида фактора ix
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
AU2014228489B2 (en) 2013-03-15 2018-11-15 Zymeworks Bc Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
PL3587448T3 (pl) 2013-03-15 2021-11-29 Xencor, Inc. Białka heterodimeryczne
CN105264382A (zh) 2013-04-05 2016-01-20 美国控股实验室公司 基于检测her3活化辅助癌症的诊断、预后和治疗的系统和方法
JP6824735B2 (ja) 2013-06-06 2021-02-03 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
US9562101B2 (en) 2013-06-21 2017-02-07 Novartis Ag Lectin-like oxidized LDL receptor 1 antibodies and methods of use
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US9925273B2 (en) 2013-08-01 2018-03-27 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to CD37 proteins
US9475874B2 (en) 2013-08-26 2016-10-25 MabVax Therapeutics, Inc. Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa
JP2016538318A (ja) 2013-08-28 2016-12-08 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 新規ｓｅｚ６モジュレーターおよび使用方法
WO2015031698A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stem Centrx, Inc. Site-specific antibody conjugation methods and compositions
HRP20210410T1 (hr) 2013-10-11 2021-04-30 Oxford Bio Therapeutics Limited Konjugirana antitijela prema ly75 za liječenje raka
CA2925393C (en) 2013-10-11 2023-03-07 Dimiter Dimitrov Tem8 antibodies and their use
CA3187392A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Seagen Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
WO2015065954A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Pfizer, Inc. Anti-efna4 antibody-drug conjugates
WO2015069922A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
MX383206B (es) 2013-11-25 2025-03-13 Seagen Inc Preparación de anticuerpos de cultivos de célula de ovario de hámster chino para conjugación.
DK3086815T3 (da) 2013-12-27 2022-05-23 Zymeworks Inc Sulfonamidholdige forbindelsessystemer til lægemiddelkonjugater
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
AU2015209131B2 (en) 2014-01-24 2020-06-25 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Binding proteins and methods of use thereof
KR20170008202A (ko) 2014-02-21 2017-01-23 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 흑색종에 사용하기 위한 항-ｄｌｌ3 항체 및 약물 접합체
CN106414465B (zh) 2014-02-28 2021-11-16 杭州多禧生物科技有限公司 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
US10995148B2 (en) 2014-03-19 2021-05-04 Genzyme Corporation Site-specific glycoengineering of targeting moieties
TWI731535B (zh) 2014-03-21 2021-06-21 美商艾伯維有限公司 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
KR102497443B1 (ko) 2014-03-28 2023-02-08 젠코어 인코포레이티드 Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
AU2015240599B2 (en) 2014-04-04 2020-11-19 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind LGR5
WO2015175375A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Short Jay M Conditionally active biological proteins
CN106413750B (zh) 2014-05-16 2022-04-29 免疫医疗有限责任公司 具有增强的治疗和诊断特性的带有改变的新生儿Fc受体结合的分子
CA2950602C (en) 2014-06-04 2021-07-20 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
CA2953350C (en) 2014-06-23 2019-11-26 Placon Therapeutics, Inc. Platinum compounds, compositions, and uses thereof
EP3160991A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Compositions and methods for long acting proteins
EP3160990A2 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Novartis AG Compositions and methods for long acting proteins
US20170291939A1 (en) 2014-06-25 2017-10-12 Novartis Ag Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
MY198629A (en) 2014-07-24 2023-09-11 Genentech Inc Methods of conjugating an agent to a thiol moiety in a protein that contains at least one trisulfide bond
CA2956178A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
WO2016020882A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
PT3177642T (pt) 2014-08-07 2022-02-14 Novartis Ag Anticorpos semelhantes a angiopoietina 4 e métodos de uso
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
KR20170044115A (ko) 2014-09-03 2017-04-24 바이오아트라, 엘엘씨 동일한 진핵생물 세포 생산 숙주 내 조건부 활성 생체 단백질의 발견 및 제조
RU2723651C2 (ru) 2014-09-17 2020-06-17 Займворкс Инк. Цитотоксические и антимитотические соединения и способы их применения
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PT3204425T (pt) 2014-10-09 2020-12-18 Genzyme Corp Conjugados anticorpo fármaco glicomanipulados
ES2848376T3 (es) 2014-11-19 2021-08-09 Axon Neuroscience Se Anticuerpos de tau humanizados en la enfermedad de Alzheimer
CA2967426A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens
BR112017011166A2 (pt) 2014-11-26 2018-02-27 Xencor, Inc. anticorpos heterodiméricos que se ligam a cd3 e cd38
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CA2970352A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Pierre Fabre Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
AU2016222830B2 (en) 2015-02-24 2021-02-25 Bioatla Llc Conditionally active biological proteins
HRP20230046T1 (hr) 2015-03-03 2023-03-03 Kymab Limited Protutijela, upotreba i postupci
WO2016141230A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
ES2884844T3 (es) 2015-03-09 2021-12-13 Agensys Inc Conjugados de anticuerpo fármaco (ADC) que se unen a proteínas FLT3
US9797907B2 (en) 2015-04-22 2017-10-24 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells
CA2985125A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Janssen Biotech, Inc. Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof
EP3091033A1 (en) 2015-05-06 2016-11-09 Gamamabs Pharma Anti-human-her3 antibodies and uses thereof
CN107614526A (zh) 2015-06-05 2018-01-19 诺华股份有限公司 靶向骨形成蛋白9(bmp9)的抗体及其方法
CN108603170A (zh) 2015-06-12 2018-09-28 莱蒂恩技术公司 用工程改造的t细胞治疗癌症的方法
WO2015151078A2 (en) 2015-06-15 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Hydrophilic linkers for conjugation
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CN107735105B (zh) 2015-06-30 2022-09-16 西雅图基因公司 抗ntb-a抗体和相关组合物以及方法
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
RU2752530C2 (ru) 2015-08-03 2021-07-29 Новартис Аг Способы лечения расстройств, связанных с fgf21
PT3347377T (pt) 2015-09-09 2021-04-30 Novartis Ag Anticorpos que se ligam à linfopoietina do estroma tímico (tslp) e métodos de utilização dos anticorpos
US10799580B2 (en) 2015-09-09 2020-10-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response
AU2016320748B2 (en) 2015-09-09 2019-05-02 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding antibodies and methods of using the antibodies
HK1251158A1 (zh) 2015-09-29 2019-01-25 细胞基因公司 Pd-1结合蛋白及其使用方法
AU2016335750B2 (en) 2015-10-07 2023-05-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services IL-7R-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
WO2017062820A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Miltenyi Biotec Technology, Inc. Chimeric antigen receptors and methods of use
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MX2018005063A (es) 2015-11-02 2018-12-10 Bioatla Llc Polipéptidos condicionalmente activos.
EP3383891A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Novartis AG Antibody cytokine engrafted compositions and methods of use for immunoregulation
CN108699136B (zh) 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
UY37030A (es) 2015-12-18 2017-07-31 Novartis Ag Anticuerpos dirigidos a cd32b y métodos de uso de los mismos
EP3851457A1 (en) 2016-01-21 2021-07-21 Novartis AG Multispecific molecules targeting cll-1
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
EP3419655A1 (en) 2016-02-27 2019-01-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Peptide vaccines comprising self-assembling polymer nanoparticles
JOP20170053B1 (ar) 2016-03-02 2021-08-17 Eisai Randd Man Co Ltd مترافقات جسم مضاد وعقار أساسها إيريبولين وطرق استخدامها
KR20220157515A (ko) 2016-03-15 2022-11-29 씨젠 인크. Liv1-adc와 화학요법제를 사용한 병용 요법
JP2019515252A (ja) 2016-03-15 2019-06-06 ラボラトリー コーポレイション オブ アメリカ ホールディングス 細胞間のタンパク質相互作用を評価する方法
EP3432925A4 (en) 2016-03-22 2019-11-06 Bionomics Limited ADMINISTRATION OF A MONOCLONAL ANTI-LGR5 ANTIBODY
MA43835A (fr) 2016-03-25 2018-11-28 Seattle Genetics Inc Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires
WO2017184942A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
WO2017189483A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 The Johns Hopkins University Znt8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
CN109071647B (zh) 2016-04-27 2022-11-22 诺华股份有限公司 抗生长分化因子15的抗体及其用途
WO2017189279A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-trop-2-sn-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
RS61828B1 (sr) 2016-06-08 2021-06-30 Abbvie Inc Anti-b7-h3 antitela i antitelske konjugacije lekova
AU2017277914A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
CN109641962A (zh) 2016-06-08 2019-04-16 艾伯维公司 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物
CA3026151A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
AU2017283787B2 (en) 2016-06-15 2020-09-17 Novartis Ag Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (BMP6)
MX2018016265A (es) 2016-06-28 2019-07-04 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen al receptor 2 de somatostatina.
WO2018005697A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 The Regents Of The University Of California Antibodies specific to sonic hedgehog and method of use thereof
AU2017290705B2 (en) 2016-06-29 2021-08-26 Rascal Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
EP3481866B1 (en) 2016-07-06 2024-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of tim-4 antagonist and pd-1 antagonist and methods of use
KR20240010534A (ko) 2016-08-09 2024-01-23 씨젠 인크. 개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CN109843922B (zh) 2016-09-02 2023-10-03 莱蒂恩技术公司 用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
AU2017329024A1 (en) 2016-09-19 2019-03-21 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
WO2018053401A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using pd-1 binding proteins
PE20240950A1 (es) 2016-10-14 2024-05-06 Xencor Inc PROTEINAS DE FUSION FC HETERODIMERICAS IL 15/IL 15R(alfa)
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
CN116143678A (zh) 2016-11-14 2023-05-23 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
JP7350313B2 (ja) 2016-12-16 2023-09-26 ブルーフィン バイオメディシン， インコーポレイテッド 抗ｃｕｂドメイン含有タンパク質１（ｃｄｃｐ１）抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法
US11168147B2 (en) 2016-12-23 2021-11-09 Novartis Ag Factor XI antibodies and methods of use
KR102702288B1 (ko) 2016-12-23 2024-09-05 노파르티스 아게 항-인자 XI/XIa 항체를 사용한 치료 방법
EP3882265B1 (en) 2017-01-09 2022-11-02 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy
CN118772276A (zh) 2017-01-24 2024-10-15 依奈特制药公司 Nkp46结合剂
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018146594A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
WO2018158398A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
KR102648564B1 (ko) 2017-03-24 2024-03-19 씨젠 인크. 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물
WO2018175988A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy
EP3600283A4 (en) 2017-03-27 2020-12-16 Immunomedics, Inc. TREATMENT OF TROP-2 EXPRESSIVE TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER WITH SACITUZUMAB GOVITECAN AND A RAD51 INHIBITOR
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
WO2018187515A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Avidea Technologies, Inc. Peptide-based vaccines, methods of manufacturing, and uses thereof for inducing an immune response
US20230190796A1 (en) 2017-04-07 2023-06-22 Juno Therapeutics, Inc. Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods
EP3612567B1 (en) 2017-04-19 2024-09-11 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
KR20240046307A (ko) 2017-04-28 2024-04-08 아지노모토 가부시키가이샤 가용성 단백질에 대한 친화성 물질, 절단성 부분 및 반응성기를 갖는 화합물 또는 이의 염
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
IL322309A (en) 2017-05-24 2025-09-01 Novartis Ag IL2 antibody grafted proteins and methods of use in cancer treatment
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
JP7657440B2 (ja) 2017-06-12 2025-04-07 ブルーフィン バイオメディシン， インコーポレイテッド 抗－ｉｌ１ｒａｐ抗体および抗体薬物コンジュゲート
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
US11892457B2 (en) 2017-07-12 2024-02-06 The Johns Hopkins University Proteoliposome-based ZnT8 self-antigen for type 1 diabetes diagnosis
WO2019028051A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Lentigen Technology, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER BY ANTI-CD19 / CD20 IMMUNOTHERAPY
ES2984285T3 (es) 2017-08-10 2024-10-29 Abionyx Pharma Sa Cargómeros
US10501539B2 (en) 2017-09-15 2019-12-10 Lentigen Technology Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy
EP3694889A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen
JP7275118B2 (ja) 2017-10-16 2023-05-17 レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド 抗ｃｄ２２免疫療法によってがんを処置するための組成物および方法
CN111542344B (zh) 2017-10-23 2025-07-04 马布林克生物科学公司 包含单分子量聚肌氨酸的配体-药物-缀合物
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
CN117756946A (zh) 2017-11-03 2024-03-26 莱蒂恩技术公司 用于用抗ror1免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20200085828A (ko) 2017-11-08 2020-07-15 젠코어 인코포레이티드 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체
SG11202004294XA (en) 2017-11-29 2020-06-29 Magenta Therapeutics Inc Compositions and methods for the depletion of cd5+ cells
KR20200091901A (ko) 2017-12-01 2020-07-31 시애틀 지네틱스, 인크. 암을 치료하기 위한 cd47 항체 및 이의 용도
KR20200090838A (ko) 2017-12-01 2020-07-29 시애틀 지네틱스, 인크. 유방암 치료를 위한 인간화된 항-liv1 항체
EP3728302A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
CN111954677A (zh) 2017-12-20 2020-11-17 莱蒂恩技术公司 用于用免疫治疗来治疗hiv/aids的组合物和方法
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
JP7438953B2 (ja) 2018-02-01 2024-02-27 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド 完全ヒト化抗ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）の単鎖抗体およびその応用
WO2019183131A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bioventures, Llc Periostin antibodies and methods of using the same
EP3768324B1 (en) 2018-03-22 2025-11-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy
EP3768714A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Seagen Inc. Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
RU2020135052A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Аксон Ньюросайенс Се Способы выявления и лечения болезни альцгеймера на основе антител
EP3773911A2 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
MX2020010910A (es) 2018-04-18 2021-02-09 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos.
EP3796943A2 (en) 2018-05-22 2021-03-31 Avidea Technologies, Inc. Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
KR20250151605A (ko) 2018-06-01 2025-10-21 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
WO2019232449A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
AU2019285353B2 (en) 2018-06-14 2024-08-22 Ajinomoto Co., Inc. Compound comprising substance having affinity for antibody, cleavage site and reactive group, or salt thereof
KR102880460B1 (ko) 2018-06-14 2025-11-06 아지노모토 가부시키가이샤 항체에 대한 친화성 물질 및 생체 직교성 관능기를 갖는 화합물 또는 이의 염
GB201809746D0 (en) 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US11530274B2 (en) 2018-07-02 2022-12-20 Amgen Inc. Anti-STEAP1 antigen-binding protein
MA53160A (fr) 2018-07-20 2021-05-26 Pf Medicament Récepteur pour vista
JP2021532116A (ja) 2018-07-23 2021-11-25 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. 同種異系の細胞療法における抗−ｃｄ５抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用
US12103968B2 (en) 2018-08-16 2024-10-01 The Johns Hopkins University Antibodies to human ZnT8
JP7546553B2 (ja) 2018-09-20 2024-09-06 レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド 抗ｃｄ１２３免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
CN113286607B (zh) 2018-09-26 2024-07-12 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd19/cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
PE20211491A1 (es) 2018-09-27 2021-08-11 Celgene Corp PROTEINAS DE FIJACION A SIRPa Y METODOS DE USO DE ESTAS
EP3860646A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Avidea Technologies, Inc. Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems
MX2021003765A (es) 2018-10-03 2021-07-15 Xencor Inc Proteínas il-12 de fusión a fc heterodimérico.
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
EP3882261A4 (en) 2018-10-31 2023-02-08 Ajinomoto Co., Inc. COMPOUND COMPRISING A SUBSTANCE HAVING AN AFFINITY FOR AN ANTIBODY, CLEAVAGE SITE AND CORRESPONDING REACTIVE GROUP OR SALT
AU2019387377A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD38 immunotherapy
TWI894130B (zh) 2018-12-03 2025-08-21 美商艾澤西公司 包含抗191p4d12抗體藥物結合物之醫藥組合物及其使用方法
BR112021010936A2 (pt) 2018-12-13 2021-08-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Conjugados anticorpo-fármaco de herboxidieno e métodos de uso
US11617798B2 (en) 2019-02-05 2023-04-04 Seagen Inc. Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
AU2020232605A1 (en) 2019-03-01 2021-10-21 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind ENPP3 and CD3
US11969443B2 (en) 2019-03-06 2024-04-30 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors
DK3941946T3 (da) 2019-03-20 2025-03-24 Univ California Claudin-6-antistoffer og lægemiddelkonjugater
EP3941944A4 (en) 2019-03-20 2022-11-30 The Regents of the University of California Claudin-6 bispecific antibodies
CN113874392B (zh) 2019-03-28 2025-10-21 丹尼斯科美国公司 工程化抗体
WO2020206063A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Genzyme Corporation Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation
US20230026627A1 (en) 2019-04-17 2023-01-26 Vaccitech North America, Inc. Compositions and Methods of Manufacturing Star Polymers for Ligand Display and/or Drug Delivery
SG11202110287QA (en) 2019-04-24 2021-10-28 Heidelberg Pharma Res Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
US12037378B2 (en) 2019-05-21 2024-07-16 Novartis Ag Variant CD58 domains and uses thereof
TWI905099B (zh) 2019-05-21 2025-11-21 瑞士商諾華公司 Cd19 結合分子及其用途
CN114364801B (zh) 2019-05-30 2024-04-19 莱蒂恩技术公司 用于用抗bcma免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
US20220233709A1 (en) 2019-06-05 2022-07-28 Seagen Inc. Masked Antibody Formulations
US20220306727A1 (en) 2019-06-05 2022-09-29 Seagen Inc. Methods of Purifying Masked Antibodies
AU2020299382A1 (en) 2019-07-02 2022-01-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind EGFRvIII and their use
EP4004046A1 (en) 2019-07-22 2022-06-01 Seagen Inc. Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of cancer
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US12366570B2 (en) 2019-10-01 2025-07-22 The Johns Hopkins University Cell-based ZNT8 assay
US12202893B2 (en) 2019-10-04 2025-01-21 Tae Life Sciences, Llc Antibody compositions comprising Fc mutations and site-specific conjugation properties for use in treating cancer, immunological disorders, and methods thereof
AU2020358859A1 (en) 2019-10-04 2022-05-12 Seagen Inc. Anti-PD-L1 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3812008A1 (en) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-competitive antagonist antibody
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
US20230203191A1 (en) 2020-03-30 2023-06-29 Danisco Us Inc Engineered antibodies
WO2021220215A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Novartis Ag Engineered immunoglobulins
EP4143224A1 (en) 2020-05-01 2023-03-08 Novartis AG Immunoglobulin variants
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
CN115551553A (zh) 2020-05-12 2022-12-30 Inserm(法国国家健康医学研究院) 治疗皮肤t细胞淋巴瘤和tfh起源淋巴瘤的新方法
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
TWI901692B (zh) 2020-06-05 2025-10-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 抗ｂｃｍａ抗體-藥物軛合物及其使用方法
EP4163294A4 (en) 2020-06-09 2024-07-24 Ajinomoto Co., Inc. MODIFIED FERRITIN AND METHOD FOR PRODUCING SAME
CN116829581A (zh) 2020-06-22 2023-09-29 莱蒂恩技术公司 用于用tslpr-cd19或tslpr-cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
TW202212354A (zh) 2020-08-03 2022-04-01 美商健生生物科技公司 用於病毒治療劑中之多向生物運輸的材料及方法
US20230295330A1 (en) 2020-08-04 2023-09-21 Seagen Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
EP3970752A1 (en) 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
WO2022066635A1 (en) 2020-09-22 2022-03-31 Avidea Technologies, Inc. Compositions and methods of manufacturing amphiphilic block copolymers that form nanoparticles in situ
CA3197158A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 Seagen Inc. Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of cancer
EP4221686A2 (en) 2020-10-01 2023-08-09 Abionyx Pharma SA Compositions comprising lipid binding protein-based complexes for use for treating eye diseases
US20230390406A1 (en) 2020-10-19 2023-12-07 Vaccitech North America, Inc. Star Polymer Drug Conjugates
WO2022084325A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
CN116801898A (zh) 2020-11-05 2023-09-22 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd19/cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP4271482A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alamar Biosciences, Inc. Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof
WO2022154127A1 (ja) 2021-01-18 2022-07-21 味の素株式会社 化合物またはその塩、およびそれらにより得られる抗体
CN116829573A (zh) 2021-01-18 2023-09-29 味之素株式会社 化合物或其盐、及由它们得到的抗体
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
BR112023016402A2 (pt) 2021-02-16 2023-11-21 Us Health Nanopartículas de automontagem baseadas em peptídeos anfifílicos
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체
WO2022191283A1 (ja) 2021-03-11 2022-09-15 味の素株式会社 化合物またはその塩、およびそれらにより得られる抗体
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
JPWO2022196675A1 (pl) 2021-03-16 2022-09-22
KR20230158005A (ko) 2021-03-18 2023-11-17 씨젠 인크. 생물학적 활성 화합물의 내재화된 접합체로부터의 선택적 약물 방출
WO2022194988A2 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Heidelberg Pharma Research Gmbh B-lymphocyte specific amatoxin antibody conjugates
JP2024515934A (ja) 2021-03-30 2024-04-11 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． ヒトｃｌｄｎ１８．２に対する抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022219413A1 (en) 2021-04-15 2022-10-20 Abionyx Pharma Sa Use of lipid binding protein-based complexes in organ preservation solutions
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023288236A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Seagen Inc. Antibody masking domains
EP4387666A4 (en) 2021-08-20 2025-07-16 Univ Johns Hopkins CELL SURFACE ANTIBODY FOR A PANCREATIC BETA CELL SPECIFIC BIOMARKER
US20240376200A1 (en) 2021-09-24 2024-11-14 Seagen Inc. Improved Antibody Masking Domains
EP4410830A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound or salts thereof to be used in producing conjugate or salt thereof
WO2022078524A2 (en) 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
US20250073346A1 (en) 2021-11-18 2025-03-06 Oxford Bio Therapeutics Ltd Pharmaceutical combinations
JP2024540536A (ja) 2021-11-19 2024-10-31 アーディアジェン コーポレーション Ｇｐｃ３結合剤、そのコンジュゲートおよびその使用方法
JP2025501461A (ja) 2021-12-07 2025-01-22 イノベント バイオロジクス（スーチョウ）カンパニー，リミティド Ｂｃｍａに結合する抗体およびその使用
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
US20230338424A1 (en) 2022-03-02 2023-10-26 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy
US11590169B1 (en) 2022-03-02 2023-02-28 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy
MX2024010956A (es) 2022-03-09 2024-09-17 Astrazeneca Ab Moleculas de union contra fra.
EP4490517A1 (en) 2022-03-11 2025-01-15 Astrazeneca AB A scoring method for an anti-fr alpha antibody-drug conjugate therapy
JP2025511845A (ja) 2022-04-06 2025-04-16 アビオニクス ファーマ エスエー 脂質結合タンパク質ベースの複合体を使用した、眼疾患を治療するための方法
US20230355792A1 (en) 2022-04-07 2023-11-09 Heidelberg Pharma Research Gmbh Methods of improving the therapeutic index
EP4514846A1 (en) 2022-04-26 2025-03-05 Novartis AG Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18
EP4554619A1 (en) 2022-07-15 2025-05-21 Danisco US Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
AU2023314413A1 (en) 2022-07-28 2025-02-13 Lentigen Technology, Inc. Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors
US20240075142A1 (en) 2022-08-26 2024-03-07 Lentigen Technology, Inc. Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy
EP4584291A1 (en) 2022-09-08 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
KR20250069943A (ko) 2022-09-21 2025-05-20 씨젠 인크. Cd228과 결합하는 항체
IL320235A (en) 2022-10-25 2025-06-01 Barinthus Biotherapeutics North America Inc Self-assembled nanoparticles
WO2024092028A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Vaccitech North America, Inc. Combination treatment regimes for treating cancer
KR20250099224A (ko) 2022-11-01 2025-07-01 하이델베르크 파마 리서치 게엠베하 항-gucy2c 항체 및 이의 용도
EP4611819A1 (en) 2022-11-03 2025-09-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
EP4382120A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 Institut Regional du Cancer de Montpellier Anti-slc1a4 monoclonal antibodies and uses thereof
WO2024121632A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Crispr Therapeutics Ag Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc)
WO2024130158A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding extended serum half-life interleukin-22 for the treatment of metabolic disease
TW202448517A (zh) 2023-02-16 2024-12-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用治療性結合分子治療癌症的組合療法
EP4680285A1 (en) 2023-03-13 2026-01-21 Heidelberg Pharma Research GmbH Subcutaneously administered antibody-drug conjugates for use in cancer treatment
CN118725113A (zh) 2023-03-28 2024-10-01 三优生物医药(上海)有限公司 一种靶向cd3的抗体或其抗原结合片段及其用途
JPWO2024210154A1 (pl) 2023-04-04 2024-10-10
EP4692104A1 (en) 2023-04-05 2026-02-11 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt of said conjugate, and antibody intermediate having thiol group or salt of said antibody intermediate
EP4710944A1 (en) 2023-05-09 2026-03-18 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-pdl1 antibody-drug conjugate and use
CN121263211A (zh) 2023-05-09 2026-01-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗表皮生长因子受体(egfr)抗体-药物偶联物及其应用
CN121511261A (zh) 2023-05-17 2026-02-10 国家健康与医学研究院 抗组织蛋白酶-d抗体
CN121712526A (zh) 2023-06-13 2026-03-20 辛瑟斯治疗股份有限公司 抗cd5抗体及其用途
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
WO2025014896A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Humanized 40h3 antibody
WO2025021928A1 (en) 2023-07-25 2025-01-30 Merck Patent Gmbh Iduronidase-cleavable compounds
WO2025027529A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Advesya Anti-il-1rap antibody drug conjugates and methods of use thereof
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
EP4512427A1 (en) 2023-08-25 2025-02-26 Mablink Bioscience Antibody-drug conjugates based on molecular glue degraders and uses thereof
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025104604A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Anti-respiratory syncytial virus antibodies and uses thereof
WO2025109097A2 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Heidelberg Pharma Research Gmbh Novel nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2025126157A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Advesya Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
TW202545567A (zh) 2024-01-30 2025-12-01 美商思進公司 抗ｐｄ－ｌ１抗體和抗體－藥物共軛體及彼等在治療癌症的用途
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025196639A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody-drug conjugates, and uses thereof
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025248097A2 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Gamamabs Pharma Humanized anti-human her3 antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
US20260000765A1 (en) 2024-06-27 2026-01-01 Lentigen Technology, Inc. CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPIES FOR TREATING CANCER WITH IL7Fc ARMORED CAR-T CELLS
WO2026039642A1 (en) 2024-08-16 2026-02-19 Ardeagen Corporation Anti-mesothelin antibody conjugates and methods of use thereof
WO2026042012A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Institute Of Molecular And Clinical Ophthalmology Basel (Iob) Single domain antibodies and polypeptides containing same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566271B1 (fr) * 1984-06-20 1986-11-07 Sanofi Sa Nouveaux conjugues cytotoxiques utilisables en therapeutique et procede d'obtention
US5055561A (en) * 1985-11-19 1991-10-08 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US4981979A (en) * 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
US5002883A (en) * 1987-10-30 1991-03-26 Abbott Laboratories Covalent attachment of antibodies and antigens to solid phases using extended length heterobifunctional coupling agents
IL106992A (en) * 1988-02-11 1994-06-24 Bristol Myers Squibb Co Acylhydrazone derivatives of anthracycline and methods for their preparation
US5066490A (en) * 1988-06-01 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles
US5024834A (en) * 1988-07-12 1991-06-18 Cetus Corporation Thioether linked immunotoxin conjugates
CA2016584C (en) * 1989-05-17 1999-06-29 Robert S. Greenfield Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production
US5208323A (en) * 1989-08-10 1993-05-04 Universite Laval Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent
EP0515527A4 (en) * 1990-02-20 1993-08-25 Coulter Corporation Improved antibody-enzyme direct conjugates and method of making same
US5137877B1 (en) * 1990-05-14 1996-01-30 Bristol Myers Squibb Co Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production
US5196522A (en) * 1990-11-01 1993-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE294592T1 (de) 2005-05-15
HUT68345A (en) 1995-06-28
DE69333800D1 (de) 2005-06-09
EP0554708A1 (en) 1993-08-11
OA09859A (en) 1994-08-15
EP0554708B1 (en) 2005-05-04
PL172715B1 (pl) 1997-11-28
EG20406A (en) 1999-02-28
CZ5793A3 (en) 1994-01-19
AU3188193A (en) 1993-07-29
UY23541A1 (es) 1993-06-28
DE69333800T2 (de) 2006-03-02
CN1207946A (zh) 1999-02-17
DK0554708T3 (da) 2005-07-18
CN1074684A (zh) 1993-07-28
BG97335A (bg) 1993-12-24
FI930240A7 (fi) 1993-07-24
AU666903B2 (en) 1996-02-29
PL297514A1 (en) 1993-08-23
ES2240959T3 (es) 2005-10-16
MY110526A (en) 1998-07-31
CA2087286C (en) 2004-04-06
EP0554708B9 (en) 2005-07-27
CN1180711A (zh) 1998-05-06
TW213921B (pl) 1993-10-01
PL172718B1 (pl) 1997-11-28
NO930189D0 (no) 1993-01-21
NZ245725A (en) 1995-08-28
PL172828B1 (pl) 1997-12-31
ZA93444B (en) 1993-07-21
RO112618B1 (ro) 1997-11-28
IL104475A0 (en) 1993-05-13
CN1040540C (zh) 1998-11-04
NO930189L (no) 1993-07-26
PL172827B1 (pl) 1997-12-31
BG61899B1 (bg) 1998-09-30
CZ297409B6 (cs) 2006-12-13
CN1155620C (zh) 2004-06-30
HU9300156D0 (en) 1993-04-28
FI930240L (fi) 1993-07-24
MX9300298A (es) 1993-12-01
JPH0625012A (ja) 1994-02-01
PL172824B1 (pl) 1997-12-31
US5708146A (en) 1998-01-13
CA2087286A1 (en) 1993-07-24
US5622929A (en) 1997-04-22
FI930240A0 (fi) 1993-01-21
US5606017A (en) 1997-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172837B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierajacy koniugaty tioeterowe PL PL PL PL PL
US6512101B1 (en) Branched hydrazone linkers
EP0294294B1 (en) Amine derivatives of anthracycline antibiotics
EP3912641B1 (en) Hydrophilic drug-linker compounds
JP5769616B2 (ja) クロスリンカーおよびそれらの使用
EP0328147B1 (en) Anthracycline immunoconjugates having a novel linker and methods for their production
US6214345B1 (en) Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5556623A (en) Antibody-drug conjugates
PT97639B (pt) Processo para a preparacao de hidrazinas n-substituidas bifuncionais e de composicoes farmaceuticas que as contem
CN107614488A (zh) 新型亲水连接体和其在配体‑药物共轭偶联物上的应用
JPH07223969A (ja) チオエーテル結合体の製造法
Kondejewski et al. Synthesis and characterization of carbohydrate-linked murine monoclonal antibody K20-human serum albumin conjugates
CA2239183C (en) Branched hydrazone linkers

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090122