JP7110199B2 - 抗第XI/XIa因子抗体による処置法 - Google Patents
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Description
(i)例えば、それぞれ、約1~2pMおよび4~5pMの見かけのKDで、ヒトのFXIおよびFXIaの触媒ドメイン(CD)に特異的に結合すること;
(ii)活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイにより査定された凝血時間を延長すること;
(iii)活性化型第XII因子(FXIIa)およびトロンビンのそれぞれによるFXI活性化の阻害を介して、ヒト血漿中のトロンビン生成を阻害すること;
(iv)ヒトFXIで再構成されたFXI-/-マウスにおいて、抗血栓活性および抗凝固活性を示すこと;
(v)例えば、カニクイザルにおいて、遊離FXI(FXIf)レベルを低減するか、または低減を延長すること;
(vi)例えば、カニクイザルにおける全抗体の終末相消失半減期を、約14~15日間とすること;
(vii)ヒトおよびサルのFXIおよび/またはFXIaには特異的に結合するが、マウスまたはラットのFXIおよび/またはFXIaには特異的に結合しないこと;ならびに
(viii)ヒトFXIの以下の残基(Swissprotによる番号付け):Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472~Glu476、Tyr521~Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594~Glu597、およびArg602~Arg604のうちの1つまたは複数(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、もしくは7つ、またはこれを超える)、または一部、または全てに接触すること
のうちの1つまたは複数(例えば、2つ、または3つ、または4つ、または5つ、または6つ、または7つ)、または全てを呈する、抗体またはその抗原結合性断片(例えば、NOV1401など、表1に記載されている抗体)を投与するステップを含む。
2.対象が、透析または体外式膜型人工肺を施されている、態様1の方法。
3.対象が、心房細動に罹患している、態様1または2の方法。
4.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様3の方法。
5.脳卒中または血栓塞栓症の危険性を防止または低減する方法であって、心房細動および末期腎疾患に罹患しており、透析または体外式膜型人工肺を受けている対象へと、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
6.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様5の方法。
7.対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様3、4、5、または6の方法。
8.抗体またはその断片が、FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの2つ以上のアミノ酸残基を含む、態様1~7のいずれか1つの方法。
9.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基を含む、態様8の方法。
10.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基を含む、態様8の方法。
11.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの8つ以上のアミノ酸残基を含む、態様8の方法。
12.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604の残基を含む、態様8の方法。
13.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの1つまたは複数のアミノ酸残基とを含む、態様8の方法。
14.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの4つ以上のアミノ酸残基とを含む、態様8の方法。
15.抗体またはその断片が、抗FXIおよび/またはFXIaの1つまたは複数のエピトープに結合し、エピトープが、Pro410、Arg413、Lys527のアミノ酸残基と、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604のうちの6つ以上のアミノ酸残基とを含む、態様8の方法。
16.抗体または断片が、FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、およびトロンビンのうちの1つまたは複数への結合を遮断する、態様1~15のいずれが1つの方法。
17.抗体または断片が、FXIおよび/またはFXIaの、第IX因子、第XIIa因子、またはトロンビン、および凝固経路の他の成分のうちの1つまたは複数への結合を遮断する、態様16の方法。
18.抗体または断片が、FIX、FXI、およびFXIaのうちの1つまたは複数の、血小板受容体への結合を遮断する、態様1~15のいずれか1つの方法。
19.抗体または断片が、内因系凝固経路または共通凝固経路の活性化を防止する、態様1~15のいずれか1つの方法。
20.抗体またはその断片が、ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質に、BIACORE(商標)アッセイにより測定される34nM以下の、または溶液中平衡滴定アッセイ(SET)により測定される4pM以下のKDで結合する、態様1~19のいずれか1つの方法。
21.抗体または断片が、表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも90%の同一性を有する、少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様1~20のいずれか1つの方法。
22.抗体または断片が、表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、態様1~20のいずれか1つの方法。
23.抗体または断片が、配列番号5および25からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、態様1~20のいずれか1つの方法。
24.抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様1~23のいずれか1つの方法。
25.抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様24の方法。
26.抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して97%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様24の方法。
27.抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、態様24の方法。
28.抗体または断片が、配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、態様24の方法。
29.抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖;ならびに配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、態様24の方法。
30.抗体または断片が、(i)配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体もしくは断片;(ii)配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体もしくは断片;(iii)配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体;ならびに(iv)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体からなる群から選択される、態様24の方法。
31.抗体または断片が、(i)配列番号46のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2;配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3;ならびに(ii)配列番号33のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2;および配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
32.抗体または断片が、(i)配列番号3および23からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4および24からなる群から選択されるCDR2;5および25からなる群から選択されるCDR3;ならびに(ii)配列番号13および33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14および34からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号15および35からなる群から選択されるCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
33.抗体または断片が、(i)配列番号6および26からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号7および27からなる群から選択されるCDR2;8および28からなる群から選択されるCDR3;ならびに(ii)配列番号16および36からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17および37からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号18および38からなる群から選択されるCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
34.抗体または断片が、配列番号3の重鎖可変領域のCDR1;配列番号4の重鎖可変領域のCDR2;配列番号5の重鎖可変領域のCDR3;配列番号13の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号15の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
35.抗体または断片が、配列番号23の重鎖可変領域のCDR1;配列番号24の重鎖可変領域のCDR2;配列番号25の重鎖可変領域のCDR3;配列番号33の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号34の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号35の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
36.抗体または断片が、配列番号6の重鎖可変領域のCDR1;配列番号7の重鎖可変領域のCDR2;配列番号8の重鎖可変領域のCDR3;配列番号16の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号18の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
37.抗体または断片が、配列番号26の重鎖可変領域のCDR1;配列番号27の重鎖可変領域のCDR2;配列番号28の重鎖可変領域のCDR3;配列番号36の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号37の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号38の軽鎖可変領域のCDR3を含む、態様1~30のいずれか1つの方法。
38.抗体または断片が、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する、態様1~30のいずれか1つの方法。
39.抗体または断片が、ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体と競合する、態様1~30のいずれか1つの方法。
40.抗体または断片が、NOV1090およびNOV1401からなる群から選択される、態様1~30のいずれか1つの方法。
41.末期腎疾患に罹患している対象であり、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片で処置されるか、またはこれを投与された対象における、出血または出血危険性を管理または低減する方法であって、それを必要とする対象へと、抗FXI/FXIa抗体に特異的に結合する抗イディオタイプ抗体またはその断片を投与し、抗FXI/FXIa抗体の、FXIおよび/またはFXIaへの結合を遮断するステップを含み、抗イディオタイプ抗体またはその断片が、抗FXI/FXIa抗体の抗凝固活性を反転させる、方法。
42.抗イディオタイプ抗体またはその断片を、対象へと、1回または数回(例えば、2回、3回、または4回)にわたり投与して、抗FXI/FXIa抗体の抗凝固効果を反転させる、態様41の方法。
43.末期腎疾患に罹患している対象であり、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片で処置されるか、またはこれを投与された対象における、出血または出血危険性を管理または低減する方法であって、以下:(i)コロイド、晶質、ヒト血漿、もしくはアルブミンなどの血漿タンパク質を使用する体液の置きかえ;(ii)濃厚赤血球もしくは全血液による輸血;または(iii)新鮮凍結血漿(FFP)、プロトロンビン複合体濃縮物(PCC)、第VIII因子インヒビターなどの活性化PCC(APCC)、および/もしくは組換え活性化型第VII因子の投与のうちの1つにより、出血を管理するのに十分な時間にわたる、抗凝固効果の一時的な反転を含む方法。
44.対象が、血液透析などの透析を施されている、態様41~43のいずれか1つの方法。
45.対象が、心房細動に罹患している、態様41~43のいずれか1つの方法。
46.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様45の方法。
47.対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様45または46の方法。
48.抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様41~47のいずれか1つの方法。
49.抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片が、ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体と、濃度依存的に競合する、態様41~47のいずれか1つの方法。
50.抗体が、組換えヒト抗体またはヒト化抗体である、態様1~49のいずれか1つの方法。
51.末期腎疾患に罹患している対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性の、防止、処置、または管理、または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
52.対象が、透析を施されている、態様51に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
53.対象が、血液透析、または腹膜透析など、他の種類の透析を施されている、態様51または52に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
54.対象が、非弁膜症性心房細動などの心房細動に罹患している、態様51~53のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
55.心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性の、防止または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
56.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様51~55のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
57.末期腎疾患に罹患しており、カテーテルによる血液透析を開始した対象における、カテーテル関連血栓症の危険性の、防止、処置、または管理、または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
58.対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様51~58のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
59.心房細動に罹患している対象における、脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性の、防止または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物であって、対象が、≧2のCHA2DS2VASc危険性スコアにより特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有し、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
60.対象が、少なくとも55歳である、態様51~59のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
61.対象が、(i)≧2のCHA2DS2VASc危険性スコアと、(ii)以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様51~60のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
62.抗体またはその抗原結合性断片が、対象へと、皮下投与される、態様51~61のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
63.抗体またはその抗原結合性断片が、少なくとも90mg、120mg、150mg、180mg、または210mgの用量で投与される、態様37~48のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
64.抗体またはその抗原結合性断片が、120mg、150mg、または180mgの用量で投与される、態様51~63のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
65.抗体またはその抗原結合性断片が、毎月1回投与される、態様51~64のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
66.末期腎疾患に罹患している対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
67.対象が、透析を施されている、態様66に記載の使用。
68.対象が、血液透析、または腹膜透析など、他の種類の透析を施されている、態様66または67に記載の使用。
69.対象が、非弁膜症性心房細動などの心房細動に罹患している、態様66~68のいずれか1つに記載の使用。
70.心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
71.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様66~70のいずれか1つに記載の使用。
72.末期腎疾患に罹患しており、カテーテルによる血液透析を開始した対象における、カテーテル関連血栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
73.対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様66~72のいずれか1つに記載の使用。
74.心房細動に罹患している対象における、脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性を、防止または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、対象が、≧2のCHA2DS2VASc危険性スコアにより特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有し、抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
75.対象が、少なくとも55歳である、態様66~74のいずれか1つに記載の使用。
76.対象が、(i)≧2のCHA2DS2VASc危険性スコアと、(ii)以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、態様66~75のいずれか1つに記載の使用。
77.医薬が、対象への皮下投与に適する、態様66~76のいずれか1つに記載の使用。
78.医薬が、対象への、少なくとも90mg、120mg、150mg、180mg、または210mgの用量における投与に適する、態様66~77のいずれか1つに記載の使用。
79.医薬が、対象への、120mg、150mg、または180mgの用量における投与に適する、態様66~78のいずれか1つに記載の使用。
80.医薬が、対象への、毎月1回の投与に適する、態様66~79のいずれか1つに記載の使用。
81.対象へと、1つまたは複数の治療活性薬剤を投与するステップをさらに含む、態様1~40のいずれか1つの方法。
82.1つまたは複数の治療活性薬剤が、トロンボキサンインヒビター(例えば、アスピリン)、チエノピリジン系(例えば、クロピドグレルおよびプラスグレル)および非チエノピリジン系(例えば、チカグレロルおよびカングレロル)などのアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト(またはP2Y12インヒビター)、およびプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)アンタゴニスト(例えば、Vorapaxar)からなる群から選択される、態様81の方法。
83.1つまたは複数の治療活性薬剤が、プロトンポンプインヒビター(PPI)であり、対象が、既往のGI出血または消化性潰瘍の前駆症状などのGI障害を有するか、またはこの履歴を有する、態様81の方法。
84.1つまたは複数の治療活性薬剤と組み合わせた使用のためのものである、態様51~64のいずれか1つに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
85.1つまたは複数の治療活性薬剤が、トロンボキサンインヒビター(例えば、アスピリン)、チエノピリジン系(例えば、クロピドグレルおよびプラスグレル)および非チエノピリジン系(例えば、チカグレロルおよびカングレロル)などのアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト(またはP2Y12インヒビター)、およびプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)アンタゴニスト(例えば、Vorapaxar)からなる群から選択される、態様84に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
86.対象が、既往のGI出血または消化性潰瘍の前駆症状などのGI障害を有するか、またはこの履歴を有する、態様84に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
87.脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性を防止、処置、または管理、または低減する方法であって、FXIの触媒ドメイン内に特異的に結合する、約100mg~約250mgの抗第XI因子(「FXI」)抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含み、対象が、以下の特徴:
(i)≧55歳かつ<85歳の男性対象および女性対象;
(ii)端点を含む50~130kgの間の体重;
(iii)心電図により記録された心房細動(AF)または心房粗動;
(iv)男性対象および女性対象についてのCHA2DS2-VASc危険性スコア≧2;
(v)男性対象のCHA2DS2VASc危険性スコアが1であり、抗凝固治療が正当であること;および
(vi)抗凝固剤非処置であるか、または処置の8週間を超える以前において、推奨用量の新規経口抗凝固剤(NOAC)の安定的処置を施されていること
のうちの、1つ、2つ、もしくはこれを超えるか、または全てを有する、方法。
88.対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、態様87の方法。
89.抗FXI抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、態様87または88の方法。
90.抗FXI抗体またはその抗原結合性断片が、120mg、150mg、または180mgの用量で、毎月1回投与される、前記態様のいずれか1つに記載の方法。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が関する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
・発作性心房細動もしくは発作性心房粗動、遷延性心房細動もしくは遷延性心房粗動、または永続性心房細動もしくは永続性心房粗動などの心不整脈を疑われるか、または確認されている対象における血栓塞栓症;
・心房細動における脳卒中の防止(SPAF)を伴う対象であって、その亜集団が、経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受けるAF患者である対象;
・出血の危険性が大きな患者における、急性静脈血栓塞栓性事象(VTE)の処置、および長期的な続発性VTEの防止;
・一過性虚血性発作(TIA)または非機能障害誘発性脳卒中の後の二次防止における大脳および心血管事象、ならびに洞調律を伴う心不全における、血栓塞栓性事象の防止における大脳および心血管事象;
・心不整脈のための心除細動を受ける対象における、左心房内の凝血形成および血栓塞栓症;
・心不整脈のためのアブレーション手順の前、その間、およびその後における血栓症;
・静脈血栓症であり、これは、下肢または上肢における、深部静脈血栓症または表在静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、静脈洞血栓症および頸静脈血栓症の処置および二次防止を含むがこれらに限定されない;
・カテーテル、ペースメーカーの導線、合成動脈グラフト;機械的心弁もしくは生物学的心弁または左心室補助デバイスなど、静脈内または動脈内の、任意の人工表面上の血栓症;
・静脈血栓症を伴うかまたは伴わない患者における肺塞栓症;
・慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH);
・破裂したアテローム性プラーク上の動脈血栓症、動脈内の人工装具上またはカテーテル上の血栓症、および見かけ上正常な動脈内の血栓症であり、これらは、急性冠動脈症候群、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症、および肺高血圧症を伴うかまたは伴わない対象における肺動脈血栓症を含むがこれらに限定されない;
・経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症;
・心塞栓性脳卒中および潜因性脳卒中;
・侵襲性および非侵襲性のがん性悪性腫瘍を伴う患者における血栓症;
・留置カテーテルにわたる血栓症;
・重病患者における血栓症および血栓塞栓症;
・心血栓症および血栓塞栓症であり、これらは、心筋梗塞後における心血栓症、心動脈瘤、心筋線維症、心肥大および心機能不全、心筋炎、ならびに心臓内の人工表面などの状態と関連する心血栓症を含むがこれらに限定されない;
・心房細動を伴うかまたは伴わない、心弁性心疾患を伴う患者における血栓塞栓症;
・心弁用の機械的または生物学的人工装具にわたる血栓塞栓症;
・単純型心奇形または複合型心奇形の心臓修復術後において、天然または人工の心パッチ、動脈または静脈の導管を有した患者における血栓塞栓症;
・人工膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科術、胸部手術または腹部手術の後における、静脈血栓症および血栓塞栓症;
・頭蓋内インターベンションおよび脊髄インターベンションを含む神経外科術の後における、動脈血栓症または静脈血栓症;
・第V因子 Leiden、プロトロンビンの突然変異、抗トロンビンIII、プロテインC欠損症およびプロテインS欠損症、第XIII因子の突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノゲン欠損症、第XI因子レベルの上昇、鎌状赤血球病、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症、およびヘパリン誘導性血小板減少症を含むがこれらに限定されない、先天性または後天性の血栓性素因;
・慢性腎疾患における血栓症および血栓塞栓症;ならびに
・血液透析を受ける患者、および体外式膜型人工肺を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症
のうちの任意の数も指す場合がある。
FXIは、内因系凝固経路および外因系凝固経路の両方において、ならびに血漿による止血の開始期および増幅期の橋渡しにおいて重要な役割を果たす。第XIIa因子およびトロンビンのいずれも、FXIを活性化させる結果として、持続的なトロンビンの生成および線溶の阻害をもたらしうる。FXIは、「血管損傷後」に、高組織因子環境下にある、正常な止血で果たす役割は小さいが、血栓症では、鍵となる役割を果たすと考えられる。重度の第XI因子欠損症は、虚血性脳卒中および静脈の血栓塞栓性事象の発症率の低下と関連する(Salomon et al 2008; Salomon, et al. (2011) Thromb Haemost.; 105:269-73)。重度の第XI因子欠損症を伴う対象における出血症状は、低頻度であり、軽度で、損傷誘導性であることが多く、口腔粘膜、鼻腔粘膜、および尿路など、線溶活性が増大した組織に影響することが好ましい(Salomon et al 2011)。致命的な臓器における出血は、極めてまれであるか、または認められていない。
本開示は、脳卒中など、血栓症または血栓塞栓症の危険性の、処置、防止、または低減における使用のための、FXIおよび/またはFXIaに特異的に結合する抗体を提示する。一部の実施形態では、本開示は、ヒト、ウサギ、およびカニクイザルのFXIおよび/またはFXIaに特異的に結合する抗体を提示する。本開示の抗体は、実施例で記載される通りに単離されたヒトモノクローナル抗体およびFabを含むがこれらに限定されない。
本明細書で記載される方法(例えば、ESRDおよび/またはAFを伴う対象における、脳卒中および/または全身性塞栓症の危険性を低減または防止するための方法)における使用のための、さらに別の実施形態では、本開示は、表1に記載された配列(例えば、配列番号29、31、39、または41)と相同なアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合性断片を提示し、抗体は、FXIおよび/またはFXIaタンパク質(例えば、ヒト、ウサギ、およびカニクイザルのFXIa)に結合し、NOV1090およびNOV1401など、表1に記載されている抗体の、所望の機能的特性を保持する。具体的な態様では、このような相同抗体は、表1に記載されているCDRアミノ酸配列(例えば、Kabat CDR、Chothia CDR、IMGT CDR、または組合せCDR)を保持する。
ある特定の実施形態では、本明細書で記載される方法(例えば、ESRDおよび/またはAFを伴う対象における、脳卒中および/または全身性塞栓症の危険性を低減または防止するための方法)における使用のための、本開示の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域と、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域とを有し、この場合、これらのCDR配列のうちの1つまたは複数は、本明細書で記載される抗体またはこれらの保存的修飾に基づく、指定されたアミノ酸配列を有し、この場合、抗体は、本開示のFXIa結合性抗体の、所望の機能的特性を保持する。
本開示は、本明細書で記載される方法(例えば、ESRDおよび/またはAFを伴う対象における、脳卒中および/または全身性塞栓症の危険性を低減または防止するための方法)における使用のための、表1に記載されているFXIおよび/またはFXIa結合性抗体と同じエピトープに結合する抗体を提示する。したがって、FXIおよび/またはFXIa結合アッセイ(実施例節で記載されるFXIおよび/またはFXIa結合アッセイなど)において、本開示の他の抗体と競合する(例えば、本開示の他の抗体の結合を、同じエピトープまたは重複するエピトープへの結合により、統計学的に有意な形で競合的に阻害する)それらの能力に基づき、さらなる抗体を同定することができる。本開示の抗体の、FXIタンパク質および/またはFXIaタンパク質への結合を阻害する被験抗体の能力により、被験抗体が、その抗体と、FXIおよび/またはFXIaへの結合について競合することが可能であり、このような抗体は、非限定的な理論によれば、FXIタンパク質および/またはFXIaタンパク質上の、それが競合する抗体と同じであるかまたは関連の(例えば、構造的に類似するか、または空間的に近接した)エピトープに結合しうることが裏付けられる。ある種の実施形態では、本開示の抗体と同じFXIおよび/またはFXIa上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。
本明細書で記載される方法における使用のための、本開示の抗体は、さらに、出発抗体から特性を改変した修飾抗体を操作する出発材料として、本明細書で示されるVH配列および/またはVL配列のうちの1つまたは複数を有する抗体を使用して調製することもできる。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内、および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を修飾することにより操作することができる。加えて、または代替的に、抗体は、定常領域内の残基を修飾して、例えば、抗体のエフェクター機能を改変することによっても操作することができる。
本開示は、本明細書で記載される方法における使用のために、in vivoにおける半減期を延長した、FXIaタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。
本開示は、融合タンパク質を作り出すように、異種タンパク質または異種ポリペプチドへと(またはその断片、好ましくは、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、または少なくとも100アミノ酸のポリペプチドへと)、組換えにより融合させるかまたは化学的にコンジュゲートさせた(共有結合的コンジュゲーションおよび非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む)、FXIaタンパク質に特異的に結合する、本明細書で記載される方法における使用のための、抗体またはそれらの断片を提供する。特に、本開示は、本明細書で記載される抗体の抗原結合性断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、またはVL CDR)と、異種タンパク質、異種ポリペプチド、または異種ペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。当技術分野では、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを、抗体または抗体断片と融合またはコンジュゲートさせる方法が知られている。例えば、米国特許第5,336,603号明細書、同第5,622,929号明細書、同第5,359,046号明細書、同第5,349,053号明細書、同第5,447,851号明細書、および同第5,112,946号明細書;欧州特許第307,434号明細書および同第EP367,166号明細書;国際特許公開第96/04388号パンフレットおよび同第91/06570号パンフレット;Ashkenaziら、1991、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535~10539; Zhengら、1995、J. Immunol. 154:5590~5600;およびVilら、1992、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337~11341を参照されたい。
抗体をコードする核酸
本開示は、上記で記載したFXIa結合性抗体鎖のセグメントまたはドメインを含むポリペプチドをコードする、実質的に精製された核酸分子のほか、抗体を作製するためのベクターおよび宿主細胞も提示する。本開示の核酸のいくつかは、配列番号10または30に示される重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、および/または配列番号20または40に示される軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。具体的な実施形態では、核酸分子は、表1において同定される核酸分子である。本開示の他のいくつかの核酸分子は、表1において同定される核酸分子のヌクレオチド配列と実質的に(例えば、少なくとも65、80%、95%、または99%)同一なヌクレオチド配列を含む。適切な発現ベクターから発現させるとき、これらのポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドは、FXIおよび/もしくはFXIa抗原結合能を呈することが可能である。具体的な態様では、コードの縮重性のために、様々な核酸配列は、免疫グロブリンアミノ酸配列の各々をコードするであろう。
本明細書で記載される、FXIおよび/またはFXIaに結合する抗体(例えば、NOV1401のVL CDRおよびVH CDRを含む抗FXI/FXIa抗体など、表1に記載されている抗体)は、透析を受ける、ESRDおよび/またはAFを伴う患者における、脳卒中および/または全身性塞栓症の危険性を低減するためなど、血栓塞栓性疾患または血栓塞栓性障害の処置のために、治療的に有用な濃度で使用することができる。本開示は、それを必要とする対象へと、有効量の、本開示の抗体を投与することにより、血栓塞栓性障害を処置する方法を提示する。本開示は、それを必要とする対象へと、有効量の、本開示の抗FXI/FXIa抗体を投与することにより、血栓塞栓性障害(例えば、血栓性脳卒中(心塞栓性、血栓性)または全身性塞栓症、AF、AFにおける脳卒中の防止(SPAF)、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、急性冠動脈症候群(ACS)、急性下肢虚血症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、または全身性塞栓症)を処置する方法を提示する。本明細書ではまた、組合せ療法も提示される。
・慢性の抗凝固療法の適応(例えば、AF、左室性血栓、既往の心塞栓性脳卒中)を伴う対象;
・大量出血の危険性が中等度~高度である対象;
・ステント血栓症を防止するように、単剤または二剤の抗血小板療法(例えば、アスピリンおよび/またはP2Y12受容体アンタゴニスト)を施すことを要求しうるステント留置を伴う、待機的経皮冠動脈インターベンション(PCI)または直接的PCIを受ける対象
を含みうる。
・発作性心房細動もしくは発作性心房粗動、遷延性心房細動もしくは遷延性心房粗動、または永続性心房細動もしくは永続性心房粗動などの心不整脈を疑われるか、または確認されている対象における血栓塞栓症;
・心房細動における脳卒中の防止(SPAF)を伴う対象であって、その亜集団が、経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受けるAF患者である対象;
・出血の危険性が大きな患者における、急性静脈血栓塞栓性事象(VTE)の処置、および長期的な続発性VTEの防止;
・一過性虚血性発作(TIA)または非機能障害誘発性脳卒中の後の二次防止における大脳および心血管事象、ならびに洞調律を伴う心不全における血栓塞栓性事象の防止における大脳および心血管事象;
・心不整脈のための心除細動を受ける対象における、左心房内の凝血形成および血栓塞栓症;
・心不整脈のためのアブレーション手順の前、その間、およびその後における血栓症;
・静脈血栓症であり、これは、下肢または上肢における、深部静脈血栓症または表在静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、静脈洞血栓症および頸静脈血栓症の処置および二次防止を含むがこれらに限定されない;
・カテーテルまたはペースメーカーの導線など、静脈内の任意の人工表面上の血栓症;
・静脈血栓症を伴うかまたは伴わない患者における肺塞栓症;
・慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH);
・破裂したアテローム性プラーク上の動脈血栓症、動脈内の人工装具上またはカテーテル上の血栓症、および見かけ上正常な動脈内の血栓症であり、これらは、急性冠動脈症候群、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症、および肺高血圧症を伴うかまたは伴わない対象における肺動脈血栓症を含むがこれらに限定されない;
・経皮冠動脈インターベンション(PCI)を受ける患者における、血栓症および血栓塞栓症;
・心塞栓性脳卒中および潜因性脳卒中;
・侵襲性および非侵襲性のがん性悪性腫瘍を伴う患者における血栓症;
・留置カテーテルにわたる血栓症;
・重病患者における血栓症および血栓塞栓症;
・心血栓症および血栓塞栓症であり、これらは、心筋梗塞後における心血栓症、心動脈瘤、心筋線維症、心肥大および心機能不全、心筋炎、ならびに心臓内の人工表面などの状態と関連する心血栓症を含むがこれらに限定されない;
・心房細動を伴うかまたは伴わない、心弁性心疾患を伴う患者における血栓塞栓症;
・心弁用の機械的または生物学的人工装具にわたる血栓塞栓症;
・単純型心奇形または複合型心奇形の心臓修復術後において、天然または人工の心パッチ、動脈または静脈の導管を有した患者における傷害または外傷;
・人工膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科術、胸部手術または腹部手術の後における、静脈血栓症および血栓塞栓症;
・頭蓋内インターベンションおよび脊髄インターベンションを含む神経外科術の後における、動脈血栓症または静脈血栓症;
・第V因子 Leiden、プロトロンビンの突然変異、抗トロンビンIII、プロテインC欠損症およびプロテインS欠損症、第XIII因子の突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノゲン欠損症、第XI因子レベルの上昇、鎌状赤血球病、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症、およびヘパリン誘導性血小板減少症を含むがこれらに限定されない、先天性または後天性の血栓性素因;
・慢性腎疾患(例えば、病期3または4)における血栓症および血栓塞栓症;
・末期腎疾患(ESRD)における血栓症および血栓塞栓症;
・慢性腎疾患またはESRDを伴い、血液透析を受ける患者における、血栓症または血管アクセスの閉塞(例えば、カテーテル血栓症、動静脈グラフト、血栓症、または動静脈癆)を含む、動脈および静脈の血栓症および血栓塞栓症;
・血液透析を受ける、ESRDを伴う患者における、主要な心事象および脳事象(例えば、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、および緊急の血管再建)の防止;
・主要下肢有害事象(MALE)の防止(例えば、重大な下肢虚血における、血管再建療法であって、インデックス下肢における、切断または任意の主要な血管リインターベンション(血栓切除術、血栓溶解、または主要な手術手順[新たなバイパスグラフト、ジャンプ/インターポジションによるグラフトの修正])を含む血管再建療法)。
のうちの1つを、本明細書で記載される抗FXI/FXIa抗体、例えば、NOV1401、またはNOV1401のVL CDRおよびVH CDRを含む抗FXI/FXIa抗体など、表1に記載されている抗FXI/FXIa抗体で処置または管理することができる。
(i)≧55歳かつ<85歳の男性対象または女性対象;
(ii)端点を含む50~130kgの間の体重;
(iii)心電図により記録された心房細動(AF)または心房粗動;
(iv)男性対象および女性対象についてのCHA2DS2-VASc危険性スコア≧2;
(v)男性対象のCHA2DS2-VASc危険性スコアが1であり、抗凝固治療が正当であること;および
(vi)抗凝固剤非処置であるか、または処置の8週間を超える以前において、推奨用量の新規経口抗凝固剤(NOAC)の安定的処置を施されていること
のうちの、1つ、2つ、もしくはこれを超えるか、または全てを有する、方法が提示される。
本開示は、本明細書で記載される方法(例えば、脳卒中および/または全身性塞栓症の危険性を低減する方法)における使用のために、薬学的に許容される担体と併せて製剤化されたFXIa結合性抗体(全抗体または結合性断片)、例えば、表1に記載されている抗FXI/FXIa抗体を含む医薬組成物を提示する。組成物は加えて、例えば、血栓塞栓性障害(例えば、血栓性障害)の処置または防止に適する1つまたは複数の他の治療剤も含有しうる。薬学的に許容される担体は、組成物を増強するかもしくは安定化させるか、または、組成物の調製を容易とするのに使用することもできる。薬学的に許容される担体は、生理学的に適合性の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。
結合データ
FXI触媒ドメインについての表面プラズモン共鳴(SPR)解析
SPR測定は、表面プラズモン共鳴ベースの光学バイオセンサーであるBIACORE(商標)T200(BIACORE(商標)、GE Healthcare、Uppsala)上で実施した。Series Sセンサーチップ(CM5)、固定化キット、および再生緩衝液は、GE Healthcare(Uppsala)から購入した。IgGまたはFabのリガンドフォーマットに応じて、2つの異なるアッセイセットアップを実施した。まず、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)により、表面を活性化させた。標準的なアミンカップリング法(GE Healthcare、Uppsala)により、NOV1401-Fabを、CM5チップ上の活性化デキストランマトリックスへと共有結合的に付着させた。NOV1401-IgGについて捕捉アッセイを実施し、ヤギ抗ヒトIgG-Fc抗体(JIR)を、14000RUで、チップ上に固定化した。残りの活性表面基は、エタノールアミン(EA)で不活化した。リガンドを固定化させていない基準細胞を調製し、システムを、1倍濃度のHBS-EP+緩衝液(10mMのHEPES、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%のP20、pH7.4;Teknova H8022)で平衡化させた。
22の1.6倍抗原希釈系列(serial 1.6 n dilution)を、試料緩衝液(0.5%のBSAおよび0.02%のTween 20を含有する、pH7.4のPBS)中で調製し、一定濃度のNOV1401-Fab(huFXIについては、200pMとし、huFXIaについては、500pMとした)またはNOV1401抗体(huFXIおよびhuFXIaについては、10pMとする)を、各抗原濃度へと添加した。抗原希釈系列の出発濃度は、huFXIaについては、100nMとし、huFXIについては、20nM(Fabアッセイ)または1nM(IgGアッセイ)とした。ウェル1つ当たり60μlずつの希釈ミックスを、二連で、384ウェルのポリプロピレンMTPへと分配した。試料緩衝液を、陰性対照として用い、抗原を含有しない試料を、陽性対照(Bmax)として用いた。プレートを、シェーカー上、室温で一晩にわたり、シーリングおよびインキュベートした。標準的な384ウェルMSDアレイMTPを、PBS中で希釈された、0.1μg/mlのhuFXIa(huFXIaおよびhuFXIについて)ウェル1つ当たり30μlでコーティングし、4℃で一晩にわたり、シーリングおよびインキュベートした。
結果を、表3および4にまとめる。FabおよびIgGのいずれのNOV1401フォーマットについても、BIACORE(商標)により決定される通り、FXI触媒ドメインについて、約20nMのKD値を得た。Fabの、活性化型FXIおよびチモーゲンFXIのいずれに対するアフィニティーもpMの範囲であり、触媒ドメインに対するアフィニティーの、それぞれ、66および300倍であった。それらの高アフィニティーに基づき、これらの相互作用を、SETアッセイにより測定した。NOV1401-Fabは、チモーゲンFXI(62pM)に対して、活性化型FXI(305pM)に対する場合の5倍のアフィニティーを呈した。相互作用は、アビディティー効果による影響を受ける可能性があるので、NOV1401-IgGの、二量体のチモーゲンFXIおよび活性化型FXIのいずれに対するアフィニティーも、見かけのKD値として記録される。
生化学アッセイ:蛍光ペプチドを基質として使用する活性アッセイにおけるFXIaの阻害
ヒトFXIa(Kordia Life Science NL:型番HFXIa 1111a)の活性は、配列D-Leu-Pro-Arg*Rh110-D-Pro(製品番号:BS-2494;Biosyntan GmbH、Berlin、Germany)を伴う、蛍光標識されたペプチドの切断をモニタリングすることにより決定する。上に記載した基質配列では、*は、切断性結合である、D-Leu:D-ロイシン、Pro:プロリン、Arg:アルギニン、Rh110:ローダミン110、D-Pro:D-プロリン)を指し示す。ペプチド基質の切断性結合の、FXIaを媒介する切断は、それぞれ、485nmおよび535nmの励起波長および発光波長を使用する場合の、ローダミン110の蛍光強度の増大をもたらす。蛍光強度は、室温(RT)で、マイクロタイタープレートリーダーSafire2(TECAN、Maennedorf、Switzerland)を使用して連続して測定する。アッセイ緩衝液は、pH7.4の50mM HEPES、125mMのNaCl、5mMのCaCl2、および0.05%(w/v)のCHAPSを含有する。最終的な活性アッセイでは、ヒトFXIaおよび基質であるBS-2494は、それぞれ、0.1nMおよび0.5μMのアッセイ濃度を有する。これらの条件下で、時間経過にわたる蛍光強度の増大は、少なくとも60分間にわたり直線的である。
y=100%-[FI(x)-FI(min)]/[FI(max)-FI(min)]
[式中、yは、抗体濃度をxとするときの阻害%であり、FI(x)は、抗体濃度をxとするときに測定される蛍光強度であり、FI(min)は、抗体の非存在下にある対照反応において測定される蛍光強度であり、FI(max)は、阻害されていない対照反応において測定される蛍光強度である]を使用することにより、蛍光強度値を、阻害パーセントへと変換する。データは、Origin 7.5SR6プログラム(OriginLab Corporation、USA)を使用して解析する。平均データによるIC50値は、ロジスティックス関数:
y=A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)p)
[式中、yは、抗体濃度をxとするときの阻害%であり、A1は、最小の阻害値であり、A2は、最大の阻害値である。指数pは、ヒル係数である]を使用して計算する。
抗FXIa Abの抗凝固活性
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイおよびトロンビン生成アッセイ(TGA)を使用することにより、抗体であるNOV1401およびNOV1090の抗血栓活性について調べた。
凍結乾燥正常ヒト血漿「凝固対照N」(参照番号:5020050)は、Technoclone GmbH(Vienna、Austria)から購入した。凝固対照Nは、選択された健常ドナーのクエン酸血漿からプールされた。この正常血漿に関して得られる凝血時間は、凝血に関与する凝固因子の正常濃度を反映する。凍結乾燥血漿は、4℃で保管した。その使用前に、バイアルを注意深く回転させ、次いで、室温で10分間にわたり保つことにより、血漿を、1mLの蒸留水中に再懸濁させた。
TGA凍結乾燥正常ヒト血漿(凝固対照N)は、Technoclone GmbH(参照番号:5020040、ロット番号:1P37B00)から購入し、製造元により示唆される容量中の蒸留水中で再構成する。
FXI抗体の、マウスにおけるFeCl3誘導性血栓症に対する効果
C57Blバックグラウンド上でFXIを欠損するマウス(FXI-/-マウス)を、Novartis(E.Hanover、NJ)において飼育し、NOV1401の抗血栓有効性を評価するのに使用した。ヒトFXI(hFXI)により静脈内で再構成する場合、これらのマウスは、血栓形成刺激へと曝露されると、野生型の、血栓性素因のある表現型を獲得する。本明細書の研究では、動脈の表面へと、塩化第二鉄(FeCl3)を適用することにより、頸動脈内に血栓症を誘導した。
FXI抗体の、カニクイザルにおける遊離FXIおよびaPTTに対する効果
NOV1401など、抗FXI/FXIa抗体の薬物動態(PK)プロファイルおよび薬理学的効果について査定するため、用量漸増研究において、抗体を、皮下(s.c.)注射または静脈内(i.v.)注射を介して、カニクイザルへと投与した。
カニクイザル(単回投与)における薬物動態
カニクイザル(雌、N=2)に、3mg/kgのNOV1401の単回i.v.投与または単回s.c.投与を行い、血漿FXIf濃度およびaPTTが、投与前の値に戻るまで観察した。次いで、動物に、10mg/kgのNOV1401の単回i.v.投与または単回s.c.投与の2週間後、30mg/kgのi.v.投与またはs.c.投与を行い、さらに2週間にわたる観察期間を設けた。NOV1401のPKは、総NOV1401を測定することにより評価した。最大観察総NOV1401濃度(Cmax)または総NOV1401濃度-時間曲線下面積(AUC0-14d)により測定される、総NOV1401への曝露量は、各群内の個別の動物間で同等であった。曝露量(CmaxまたはAUC0-14d)は、各投与経路について、ほぼ用量に比例した(表9)。Cmaxは、i.v.群において、s.c.群の約3倍であった。しかし、血漿総NOV1401濃度は、初期分布期後のいずれの群においても同等であった。終末相消失半減期(t1/2)は、3mg/kgの用量の投与後において、各動物について、2コンパートメントモデルを使用して推定した。t1/2は、14~15日間の範囲であった(N=2)。s.c.注射後における絶対バイオアベイラビリティは、61~66%の範囲であった(3つの用量レベル)。抗NOV1401抗体は、いずれの動物へのi.v.投与後においても、s.c.投与後においても検出されなかった。
カニクイザル(反復投与)におけるトキシコキネティクス
カニクイザルに、NOV1401を毎週10もしくは100mg/kgの用量で13週間(14回の投与)にわたりs.c.投与するか、または毎週50mg/kgの用量で4週間(5回の投与)にわたりi.v.投与した。NOV1401で処置された動物は、研究の投与期中に、NOV1401へと曝露されたが、対照動物における曝露は認められなかった。血漿総NOV1401への曝露の、性別に関連する差異は、観察されなかった。曝露量(CmaxおよびAUC0-7dの両方)の増大は、雄動物および雌動物のいずれにおいても、用量に比例した(表10)。抗NOV1401抗体は、毎週10mg/kgのs.c.における動物6匹中5匹、毎週100mg/kgのs.c.における動物10匹中1匹、および毎週50mg/kgのi.v.における動物6匹中1匹で検出された。いずれのs.c.投与群においても、総NOV1401への曝露は損なわれなかった。抗薬物抗体(ADA)陽性動物1匹だけは、研究の22日目におけるAUC0-7dが、同じ群(毎週50mg/kgのi.v.)内の他の動物より小さかった。この動物において、aPTT延長に対する影響は認められず、毒性も観察されなかった。
ヒトにおける用量漸増研究1
ヒト研究を実行して、健常対象における単回用量投与後の、NOV1401など、抗FXI/FXIa抗体の安全性および忍容性を評価する。18~55歳の間の、健常男性対象および閉経期後不妊/手術による不妊の健常女性対象の合計約60例を、この研究に登録する。良好な健康は、過去の医療履歴、スクリーニング時における身体検診、神経学的検診、バイタルサイン、心電図(ECG)、および検査室検査により決定する。選択された対象は、体重が、少なくとも50kgであり、ボディマス指数(BMI)が、18~35kg/m2の範囲内である。BMI=体重(kg)/[身長(m)]2。
NOV1401を、FIH(first-in-human)研究において、単回のs.c.投与後の健常対象における、その安全性/忍容性、薬物動態(PK)、および薬力学(PD)を特徴付けるように査定した。合計60例の対象を、対象を各々10例ずつ(8例のNOV1401:2例のプラセボ)とする、6つの連続コホートに登録し、NOV1401または対応するプラセボの、5mg~240mg(例えば、5mg、15mg、50mg、150mg、240mg)の皮下投与を施した。
AFを伴うヒトにおける研究1
ヒト研究を実行して、心房細動を伴う患者(AF)における、NOV1401の、PK、PD、安全性、および忍容性を評価する。組入れ基準は、≧2のCHA2DS2VASc危険性スコアと、以下の危険性因子:
(a)65歳またはこれを超える年齢;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を伴うAF患者を含む。
研究目的(purpose/objectives):本研究の目的は、脳卒中の、低度~中等度の危険性がある、心房細動を伴う患者における、NOV1401の薬物動態(PK)、薬力学(PD)、安全性、および忍容性について査定することである。試験は、NOV1401の3つの投与レジメンの、第XI因子阻害、凝固指数、血栓形成バイオマーカー、出血、ならびに主要な心血管(CV)事象および脳血管事象に対する効果について査定する。また、PK/PD関係、過敏反応、注射部位反応、および免疫原性についても評価する。NOACとの比較研究も、並行して行うことができる。
1.NOV1401の3つの用量レベルでの、1回目および2回目の投与後(31日目および61日目)のトラフにおいて、≧80%のFXI阻害を達成する患者の比率について査定すること;
2.処置期間中における、NOV1401による、主要な出血事象、臨床的に問題となる副次的出血事象、および全出血の発生率について、NOACと比べて査定すること;
3.NOV1401の、有効性の指標としての、D二量体および他の血栓形成バイオマーカーに対する効果について、31日目、61日目、および91日目において、NOACと比較して評価すること;ならびに
4.NOV1401の安全性および忍容性について、NOACと比較して査定すること。
1.NOV1401の、毎月1回、120mgの皮下投与;
2.NOV1401の、毎月1回、150mgの皮下投与;
3.NOV1401の、毎月1回、180mgの皮下投与;および
4.NOAC
のうちの1つへと、1:1:1:1の比で無作為化し、90日の処置期間中に追跡した。
・≧55歳かつ<85歳の男性患者および女性患者;
・端点を含む50~130kgの間の体重;
・心電図により記録された心房細動または心房粗動;
・男性患者および女性患者についてのCHA2DS2-VASc危険性スコア≧2であり、抗凝固治療が正当である場合は、CHA2DS2VASc危険性スコアが1である男性患者も組み入れうること;および
・抗凝固剤非処置であるか、またはスクリーニングの8週間を超える以前において、推奨用量の新規経口抗凝固剤(NOAC)の安定的処置を施されていること。
・31、61、および91日目における、遊離第XI因子の阻害;ならびに
・ベースライン~31、61、および91日目における、D二量体、プロトロンビン断片1.2、トロンビン-抗トロンビンIII複合体、およびフィブリノーゲンの変化。
・主要な出血事象、臨床的に問題となる副次的出血事象、および全出血事象の確認;
・有害事象のモニタリング;
・主要な心血管事象および脳事象(脳卒中、一過性虚血性発作、全身性塞栓症、心筋梗塞、静脈血栓塞栓症、および心血管死)の発生;
・身体検査;
・血中の検査パラメータのモニタリング;
・ECG;
・過敏反応;
・注射部位反応;ならびに
・抗薬物抗体の発生。
本明細書で引用される全ての参考文献であって、特許、特許出願、論文、出版物、教科書などを含む参考文献、およびそれらにおいて引用された参考文献は、それらについて既に言及した程度において、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。
本発明は、以下の態様を提供し得る。
[1]
脳卒中または血栓塞栓症の危険性を防止、処置、または管理、または低減する方法であって、末期腎疾患に罹患している対象へと、第XI因子(「FXI」)および/または活性化FXI(「FXIa」)の触媒ドメイン内に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
[2]
前記対象が、透析を施されている、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記対象が、血液透析、または腹膜透析など、他の種類の透析を施されている、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記対象が、心房細動に罹患している、上記[1]、[2]、または[3]に記載の方法。
[5]
前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、上記[4]に記載の方法。
[6]
脳卒中または血栓塞栓症の危険性を防止または低減する方法であって、心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象へと、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
[7]
前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、上記[6]に記載の方法。
[8]
カテーテル関連血栓症の危険性を防止、処置、または管理、または低減する方法であって、末期腎疾患に罹患しており、トンネル型カテーテルを挿入して、血液透析を開始した対象へと、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
[9]
前記対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記項のいずれかに記載の方法。
[10]
脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性を防止または低減する方法であって、心房細動に罹患している対象へと、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体または抗原結合性断片を含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、前記対象が、≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアにより特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、方法。
[11]
前記対象が、少なくとも55歳である、上記[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
前記対象が、≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアと、以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる(clinically relevant)出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[9]から[11]のいずれかに記載の方法。
[13]
前記抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[1]から[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
前記抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[13]に記載の方法。
[15]
前記抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して少なくとも97%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して少なくとも97%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[13]に記載の方法。
[16]
前記抗体または断片が、配列番号9および29からなる群から選択される可変重鎖;ならびに配列番号19および39からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記[13]に記載の方法。
[17]
前記抗体または断片が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記項のいずれかに記載の方法。
[18]
前記抗体または断片が、(i)配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体もしくは断片;(ii)配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体もしくは断片;(iii)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体;または(iv)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体である、上記[13]に記載の方法。
[19]
前記抗体または断片が、(i)配列番号46のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2;および配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3;ならびに(ii)配列番号33のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2;および配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、上記[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[20]
前記抗体または断片が、(i)配列番号3および23からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号4および24からなる群から選択されるCDR2;5および25からなる群から選択されるCDR3;ならびに(ii)配列番号13および33からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14および34からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号15および35からなる群から選択されるCDR3を含む、上記[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[21]
前記抗体または断片が、配列番号6および26からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1;配列番号7および27からなる群から選択されるCDR2;8および28からなる群から選択されるCDR3;配列番号16および36からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17および37からなる群から選択されるCDR2;ならびに配列番号18および38からなる群から選択されるCDR3を含む、上記[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[22]
前記抗体または断片が、(i)配列番号3の重鎖可変領域のCDR1;配列番号4の重鎖可変領域のCDR2;配列番号5の重鎖可変領域のCDR3;配列番号13の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号14の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号15の軽鎖可変領域のCDR3;
(ii)配列番号23の重鎖可変領域のCDR1;配列番号24の重鎖可変領域のCDR2;配列番号25の重鎖可変領域のCDR3;配列番号33の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号34の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号35の軽鎖可変領域のCDR3;
(iii)配列番号6の重鎖可変領域のCDR1;配列番号7の重鎖可変領域のCDR2;配列番号8の重鎖可変領域のCDR3;配列番号16の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号17の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号18の軽鎖可変領域のCDR3;または
(iv)配列番号26の重鎖可変領域のCDR1;配列番号27の重鎖可変領域のCDR2;配列番号28の重鎖可変領域のCDR3;配列番号36の軽鎖可変領域のCDR1;配列番号37の軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号38の軽鎖可変領域のCDR3を含む、上記[1]から[18]のいずれかに記載の方法。
[23]
前記抗体または断片が、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する、上記[1]から[22]のいずれかに記載の方法。
[24]
前記抗体または断片が、ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む基準抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む基準抗体と競合し、前記抗体または断片が、以下:Pro410、Arg413、Leu415、Cys416、His431、Cys432、Tyr434、Gly435、Glu437、Tyr472、Lys473、Met474、Ala475、Glu476、Tyr521、Arg522、Lys523、Leu524、Arg525、Asp526、Lys527、Arg548、His552、Ser575、Ser594、Trp595、Gly596、Glu597、Arg602、Glu603、およびArg604から選択される、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、もしくは10、またはこれを超える残基に接触する、上記[1]から[22]のいずれかに記載の方法。
[25]
前記抗体または断片が、NOV1090、NOV1401、またはNOV1401の配列番号29の3つのVH CDRと配列番号39の3つのVL CDRとを含む抗体からなる群から選択される、上記[1]から[24]のいずれかに記載の方法。
[26]
末期腎疾患に罹患している対象であり、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片で処置されるか、またはこれを投与された対象における、出血または出血危険性を管理または低減する方法であって、それを必要とする対象へと、前記抗FXI/FXIa抗体に特異的に結合し、前記抗FXI/FXIa抗体の、FXIおよび/またはFXIaへの結合を遮断する抗イディオタイプ抗体またはその断片を投与するステップを含み、前記抗イディオタイプ抗体またはその断片が、前記抗FXI/FXIa抗体の抗凝固活性を反転させる、方法。
[27]
前記抗イディオタイプ抗体またはその断片を、前記対象へと、1回または数回(例えば、2回、3回、または4回)にわたり投与して、前記抗FXI/FXIa抗体の抗凝固効果を反転させる、上記[26]に記載の方法。
[28]
末期腎疾患に罹患している対象であり、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片で処置されるか、またはこれを投与された対象における、出血または出血危険性を管理または低減する方法であって、以下:(i)コロイド、晶質、ヒト血漿、もしくはアルブミンなどの血漿タンパク質を使用する体液の置きかえ;(ii)濃厚赤血球もしくは全血液による輸血;または(iii)新鮮凍結血漿(FFP)、プロトロンビン複合体濃縮物(PCC)、第VIII因子インヒビターなどの活性化PCC(APCC)、および/もしくは組換え活性化型第VII因子の投与のうちの1つにより、前記出血を管理するのに十分な時間にわたる、抗凝固効果の一時的な反転を含む方法。
[29]
前記対象が、血液透析などの透析、または体外式膜型人工肺を施されている、上記[26]から[28]のいずれかに記載の方法。
[30]
前記対象が、心房細動に罹患している、上記[26]から[28]のいずれかに記載の方法。
[31]
前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、上記[30]に記載の方法。
[32]
前記対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[30]または[31]に記載の方法。
[33]
前記抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片が、配列番号9および29からなる群から選択されるVH、またはそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列;ならびに配列番号19および39からなる群から選択されるVL、またはそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記[26]から[32]のいずれかに記載の方法。
[34]
前記抗FXI/FXIa抗体または抗原結合性断片が、ヒトFXIタンパク質および/またはヒトFXIaタンパク質への結合について、配列番号9の可変重鎖および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体、または配列番号29の可変重鎖および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体と、濃度依存的に競合する、上記[26]から[32]のいずれかに記載の方法。
[35]
前記抗FXI/FXIa抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、上記[1]から[34]のいずれかに記載の方法。
[36]
前記抗FXI/FXIa抗体またはその抗原結合性断片が、前記対象へと、皮下投与される、上記[1]から[35]のいずれかに記載の方法。
[37]
末期腎疾患に罹患している対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性の、防止、処置、または管理、または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[38]
前記対象が、透析を施されている、上記[37]に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[39]
前記対象が、血液透析、または腹膜透析など、他の種類の透析を施されている、上記[37]または[38]に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[40]
前記対象が、非弁膜症性心房細動などの心房細動に罹患している、上記[37]から[39]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[41]
心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性の、防止または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[42]
前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、上記[37]から[41]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[43]
末期腎疾患に罹患しており、カテーテルによる血液透析を開始した対象における、カテーテル関連血栓症の危険性の、防止、処置、または管理、または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片を含む医薬組成物。
[44]
前記対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[37]から[43]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[45]
心房細動に罹患している対象における、脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性の、防止または低減における使用のための、FXIおよび/もしくはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記対象が、≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアにより特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有し、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記抗体もしくはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[46]
前記対象が、少なくとも55歳である、上記[37]から[45]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[47]
前記対象が、(i)≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアと、(ii)以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[37]から[46]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[48]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、前記対象へと、皮下投与される、上記[37]から[47]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[49]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、少なくとも90mg、120mg、150mg、180mg、または210mgの用量で投与される、上記[37]から[48]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[50]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、120mg、150mg、または180mgの用量で投与される、上記[37]から[48]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[51]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、毎月1回投与される、上記[37]から[50]のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または医薬組成物。
[52]
末期腎疾患に罹患している対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
[53]
前記対象が、透析を施されている、上記[52]に記載の使用。
[54]
前記対象が、血液透析、または腹膜透析など、他の種類の透析を施されている、上記[52]または[53]に記載の使用。
[55]
前記対象が、非弁膜症性心房細動などの心房細動に罹患している、上記[52]から[54]のいずれかに記載の使用。
[56]
心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
[57]
前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、上記[52]から[56]のいずれかに記載の使用。
[58]
末期腎疾患に罹患しており、カテーテルによる血液透析を開始した対象における、カテーテル関連血栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
[59]
前記対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[52]から[58]のいずれかに記載の使用。
[60]
心房細動に罹患している対象における、脳卒中または全身性塞栓症などの血栓塞栓症の危険性を、防止または低減するための医薬の製造のための、FXIおよび/またはFXIaの触媒ドメイン内に結合する抗体またはその抗原結合性断片の使用であって、前記対象が、≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアにより特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有し、前記抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号41のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、使用。
[61]
前記対象が、少なくとも55歳である、上記[52]から[60]のいずれかに記載の使用。
[62]
前記対象が、(i)≧2のCHA 2 DS 2 VASc危険性スコアと、(ii)以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子とを有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、上記[52]から[60]のいずれかに記載の使用。
[63]
前記医薬が、前記対象への皮下投与に適する、上記[52]から[62]のいずれかに記載の使用。
[64]
前記医薬が、前記対象への、少なくとも90mg、120mg、150mg、180mg、または210mgの用量における投与に適する、上記[52]から[63]のいずれかに記載の使用。
[65]
前記医薬が、前記対象への、120mg、150mg、または180mgの用量における投与に適する、上記[52]から[63]のいずれかに記載の使用。
[66]
前記医薬が、前記対象への、毎月1回の投与に適する、上記[52]から[65]のいずれかに記載の使用。
Claims (15)
- 末期腎疾患に罹患している対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減する方法に使用するための医薬組成物であって、
抗第XI因子(FXI)および/または活性化型第XI因子(FXIa)抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含むか、または、前記抗原結合性断片が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含み、
前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。 - 前記対象が、透析を施されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、血液透析、または腹膜透析を施されている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、非弁膜症性心房細動などの心房細動に罹患している、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 心房細動および末期腎疾患に罹患しており、血液透析などの透析を受けている対象における、脳卒中または血栓塞栓症の危険性を、防止または低減する方法に使用するための医薬組成物であって、
抗FXIまたはFXIa抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含むか、または、前記抗原結合性断片が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含み、
前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。 - 前記対象が、非弁膜症性心房細動に罹患している、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 末期腎疾患に罹患しており、カテーテルによる血液透析を開始した対象における、カテーテル関連血栓症の危険性を、防止、処置、または管理、または低減する方法に使用するための医薬組成物であって、
抗FXIおよび/またはFXIa抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含むか、または、前記抗原結合性断片が、配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含み、
前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。 - 前記対象が、裏付けられた、出血の高危険性を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、以下の危険性因子:
(a)65歳を超えること;
(b)脳卒中または一過性虚血性発作の既往歴;
(c)既往の大規模出血または臨床的に問題となる出血;
(d)慢性腎疾患(CKD)の病期が3~4であること;
(e)単剤または二剤の抗血小板療法による処置;および
(f)血腫によるあざと関連する転倒または他の症状の履歴
のうちの、1つ、2つ、またはこれを超える危険性因子を有することとして特徴付けられる、裏付けられた、出血の高危険性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に皮下投与することを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象の静脈内へ投与することを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に、少なくとも90mg、120mg、150mg、180mg、または210mgの用量で投与することを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に、120mg、150mg、または180mgの用量で投与することを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記抗体またはその抗原結合性断片を前記対象に、毎月1回投与することを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む抗原結合性断片を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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