TW202405022A - 與抗因子ｘｉ／因子ｘｉａ抗體之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包含抗因子XI及/或活化因子XI (因子XIa)抗體或其抗原結合片段之組合療法的劑量方案， 例如用於治療血栓栓塞性病症或相關病況。

Description

與抗因子XI/因子XIA抗體之組合療法
本發明係關於包含抗因子XI及/或活化因子XI (因子XIa)抗體或其抗原結合片段之組合療法的劑量方案， 例如用於治療血栓栓塞性病症或相關病況。
對於減少血栓栓塞併發症(諸如中風、全身性栓塞、認知能力下降及死亡)、與現有療法具有可比或更高的療效以及更低的出血風險的更安全療法存在高度未滿足的醫療需求。
因子XI (FXI)係一種絲胺酸蛋白酶，在內在及外在凝血途徑中均起作用。因子XI以酶原形式作為同型二聚體存在；在R369-I370處之肽鍵斷裂後，因子XI被活化(因子XIa，FXIa)。FXI在高組織因子環境中之正常止血中起次要作用，但在血栓形成中起關鍵作用。遺傳因子XI缺乏症與缺血性中風及靜脈血栓栓塞事件發生率降低相關(Salomon 等人(2008)；Salomon 等人(2011) Thromb Haemost.; 105:269-73)。患有因子XI缺乏症之個體的出血表現不常見，通常係輕微的，由損傷或外傷引起，且很少影響重要器官(Salomon 等人(2011))。
已研究結合因子XI及/或因子XIa之抗體。例如，WO 2016/207858描述一種此類抗因子XI及/或因子XIa抗體，其在本文表1中揭示為抗體1。本發明增加了此等發展且提供進一步的臨床方法，包括組合劑量方案，以在所需安全性及有效性下治療患有特定血栓栓塞性疾病之患者。
本發明提供與抗因子XI及/或因子XIa抗體或其抗原結合片段或包含其之醫藥調配物的組合療法。
因此，在一個態樣中，本文提供一種逆轉個體中經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段之抗凝血作用的方法，該經分離抗體或其抗原結合片段係以約150 mg之劑量向該個體投與，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之重組活化因子VII (rFVIIa)，從而逆轉該抗凝血作用。
在一些實施例中，治療有效量之rFVIIa為低劑量。在某些實施例中，治療有效量之rFVIIa在0.5與1 μg/mL之間。在一些實施例中，治療有效量之rFVIIa被投與一次。在一些實施例中，治療有效量之rFVIIa被投與超過一次。在一些實施例中，根據需要投與治療有效量之rFVIIa。
在一些實施例中，相對於投與治療有效量之前的凝血時間(CT)，投與治療有效量之rFVIIa延長了CT。在一些實施例中，相對於投與治療有效量之前的凝塊形成時間(CFT)，投與治療有效量之rFVIIa延長了CFT。在某些實施例中，CT或CFT係在全血測定中藉由旋轉血栓彈力測定法(ROTEM)確定。在某些實施例中，全血測定為 離體或 活體外測定。
在某些實施例中，該方法進一步包括對個體應用以下中之一者：(i)使用膠體、晶體、人類血漿或諸如白蛋白之血漿蛋白進行液體置換；(ii)輸注濃縮紅血或全血；(iii)投與新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原複合物濃縮物(PCC)、活化PCC (APCC)，諸如因子VIII抑制劑，或(iv)針對經分離抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之抗個體基因型抗體。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，該方法包括向個體投與約150 mg劑量之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段，及投與(a)約1 mg/mL阿司匹林或(b)約3 µM替格瑞洛。
在一些實施例中，在投與抗體或其抗原結合片段之前投與阿司匹林或替格瑞洛。
在一些實施例中，與投與抗體或其抗原結合片段同時投與阿司匹林或替格瑞洛。
在一些實施例中，在投與抗體或其抗原結合片段之後投與阿司匹林或替格瑞洛。
在一些實施例中，與僅用阿司匹林或替格瑞洛治療之個體相比，投與抗體或其抗原結合片段不影響個體之血小板凝集。在某些實施例中，血小板凝集係藉由阻抗血小板凝集測定法量測。在某些實施例中，血小板凝集係由膠原蛋白、5'-二磷酸腺苷(ADP)或凝血酶受體活化肽-6 (TRAP-6)誘導。在某些實施例中，血小板凝集係 離體或在 活體外確定。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 9或29中之重鏈可變區(VH)，該VH包含互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3；及SEQ ID NO: 19或39中之輕鏈可變區(VL)，該VL包含互補決定區LCDR1、LCDR2、LCDR3。
在上述態樣之一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： i.     SEQ ID NO: 23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 35之輕鏈可變區CDR3； ii.    SEQ ID NO: 26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 38之輕鏈可變區CDR3； iii.   SEQ ID NO: 43之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 44之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 45之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 47之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3；或 iv.   SEQ ID NO: 46之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群的重鏈可變區(VH)：SEQ ID NO: 9、29及與其具有90%一致性之VH；及選自由以下組成之群的輕鏈可變區(VL)：SEQ ID NO: 19、39及與其具有90%一致性之VL。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的重鏈可變區(VH)；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 31、11及與其具有90%一致性之重鏈；及輕鏈，該輕鏈包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 41、21及與其具有90%一致性之輕鏈。在某些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體為人類單株抗體。
在一些實施例中，抗體為人類IgG1同型。
在一些實施例中，抗體在Fc域中包含D265A及P329A取代。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係在靜脈內投與。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段係在皮下投與。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以包含約20 mM濃度之組胺酸緩衝液的藥物遞送調配物投與。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以包含約220 mM濃度之蔗糖的藥物遞送調配物投與。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以包含約0.04%濃度之聚山梨醇酯20的藥物遞送調配物投與。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段以pH 5.5之藥物遞送調配物投與。
在一些實施例中，當抗體或其抗原結合片段以靜脈內藥物遞送調配物投與時，該靜脈內藥物遞送調配物進一步包含約5%葡萄糖。
在一些實施例中，個體罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險。在一些實施例中，血栓栓塞性病症選自由以下組成之群：心房顫動或心房撲動、短暫性腦缺血發作、缺血性中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、靜脈血栓栓塞(VTE)、兒科VTE、全身性栓塞、非中樞神經系統性栓塞、心肌梗塞、深靜脈血栓形成、嚴重蛋白S缺乏症、腦血管意外及癌症。
在一些實施例中，第一劑量之抗體或其抗原結合片段係在靜脈內投與且第二劑量之抗體或抗原結合片段係在皮下投與。在某些實施例中，該方法進一步包括在投與第二劑量之後皮下投與一或多個額外劑量之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段約每月投與一次。
本發明之其他實施例及細節呈現於下文中。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年6月24日申請之美國臨時專利申請案第63/355,319號之權益及優先權，該案之揭示內容出於所有目的特此以全文引用之方式併入。 序列表
本申請案含有序列表，其已以XML格式以電子方式提交，且其全文特此以引用之方式併入。該XML複本創建於2023年6月20日，名為ATD-012WO_SL.xml，且大小為47,043位元組。 定義
為了便於理解本發明，下文定義了一些術語及短語。
如本文所用，術語「一(a/an)」意謂「一或多」且包括複數，除非上下文不合適。
如本文所用，術語「FXI蛋白」、「FXI抗原」及「FXI」可互換使用，且係指不同物種中之因子XI蛋白。因子XI係哺乳動物血漿凝血因子XI，一種以25-30 nM之濃度作為酶原存在於人類血漿中之醣蛋白，其在藉由有限的蛋白水解轉化為活性絲胺酸蛋白酶時參與血液凝固之固有途徑。
術語「FXIa蛋白」、「FXIa抗原」及「FXIa」可互換使用，且係指不同物種中之活化FXI蛋白。酶原因子XI經由血液凝固之接觸階段或經由凝血酶介導之血小板表面活化而轉化為其活性形式，凝血因子Xla (FXIa)。在因子XI之此活化過程中，兩條鏈中之各者中的內部肽鍵被裂解，產生活化因子Xla，一種由藉由二硫鍵結合在一起之兩條重鏈及兩條輕鏈構成的絲胺酸蛋白酶。此絲胺酸蛋白酶FXIa將凝血因子IX轉化為IXa，其隨後活化凝血因子X (Xa)。Xa接著可介導凝血因子II/凝血酶活化。例如，人類FXI具有表1中列出之序列(SEQ ID NO:1)，且在先前的報導及文獻中已有描述(Mandle RJ Jr 等人(1979) Blood; 54(4):850；NCBI參考序列：AAA51985)。
在本發明之上下文中，術語「FXI」及「FXIa」(及類似術語)分別包括天然FXI及FXIa 蛋白之突變體及變異體，其具有與上述報告中所述之天然一級結構(胺基酸序列)基本相同的胺基酸序列。
術語「催化域」、「絲胺酸蛋白酶催化域」及本文使用之類似術語意謂胺基酸Ile370至Val607，如自循環中之成熟蛋白質之N末端處之Glu1開始計數。其亦可描述為FXI之C末端處之殘基388-625。如本文所用，術語「活性位點」係指由胺基酸His413、Asp462及Ser557構成之催化三聯體。(Bane及Gailani (2014) Drug Disc. 19(9))。
如本文所用，術語「抗體」意謂完整抗體及其任何抗原結合片段( 例如「抗原結合部分」)或單鏈。完整抗體係一種醣蛋白，其包含藉由二硫鍵相互連接之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈。各重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區構成。重鏈恆定區由三個域CH1、CH2及CH3組成。各輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及輕鏈恆定區構成。輕鏈恆定區由一個域CL構成。VH及VL區可進一步細分為稱為互補決定區(CDR)之高度變異區，其中穿插有稱為框架區(FR)之更保守區。各VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子，包括免疫系統之各種細胞( 例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq)的結合。在一些特定態樣中，抗體可為單株抗體、人類抗體、人源化抗體、駱駝抗體或嵌合抗體。抗體可為任何同型( 例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別( 例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類。
抗原結合位點之CDR可藉由以下各者中所述之方法來確定：Kabat 等人, J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)及Kabat 等人, Sequences of protein of immunological interest. (1991)，Chothia 等人, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)及MacCallum 等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)。當相互比較時，根據此等定義確定之CDR典型地包括胺基酸殘基之重疊或子集。在某些實施例中，術語「CDR」係如以下各者所定義之CDR：MacCallum 等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)及Martin A., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, Antibody Engineering, Kontermann及Dubel編, 第31章, 第422-439頁, Springer-Verlag, Berlin (2001)。在某些實施例中，術語「CDR」係如以下各者所定義之CDR：Kabat 等人, J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)及Kabat 等人, Sequences of protein of immunological interest. (1991)。在某些實施例中，抗體之重鏈CDR及輕鏈CDR使用不同的慣例來定義。例如，在某些實施例中，重鏈CDR係根據MacCallum ( 同上)定義，而輕鏈CDR係根據Kabat ( 同上)定義。CDRH1、CDRH2及CDRH3表示重鏈CDR，且CDRL1、CDRL2及CDRL3表示輕鏈CDR。
如本文所用，術語「藥物遞送調配物」或「靜脈內藥物遞送調配物」係指包含活性劑與惰性或活性載劑之組合的醫藥調配物，使得該組合物特別適用於 活體內或 離體診斷或治療用途。
如本文所用，術語「個體」及「患者」係指待藉由本文所述之方法及組合物治療之生物體。此類生物體較佳包括但不限於哺乳動物( 例如鼠類、猿猴、馬類動物、牛類動物、豬類動物、靈長類動物、犬類動物、貓類動物及其類似者)，且更佳包括人類。在某些實施例中，個體為人類。如本文所用，「靈長類個體」包括人類及非人類靈長類動物。在某些實施例中，個體為血栓形成之狒狒模型，例如在Gruber 等人Blood, 1989年2月15日;73(3):639-42及Crosby 等人Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013年7月;33(7):1670-8中所描述。
「血栓栓塞性病症」或本文所用之類似術語係指內在及/或常見凝血途徑被異常活化或未自然失活( 例如，無治療手段)的任何數量之病況或疾病。此等病況包括但不限於血栓栓塞性中風及其他類型之缺血性中風、心房顫動、心房顫動中風預防(SPAF)、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞及肺栓塞。此等亦可包括預防及治療與導管相關之血栓形成( 例如，腫瘤患者之Hickman導管)，其中導管形成血栓，以及體外膜氧合(ECMO)，其中管道及氧合膜形成凝塊。
本文所用之「血栓栓塞性病症」或類似術語亦可指任何數量之以下者，本發明之抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段可用於預防或治療： -     疑似或確診心律失常(諸如陣發性、持續性或永久性心房顫動或心房撲動)之個體的血栓栓塞； -     心房顫動中風預防(SPAF)，其中一個亞群係接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)之AF患者； -     具有高出血風險之患者之急性靜脈血栓栓塞事件(VTE)治療及延長二級VTE預防； -     靜脈血栓栓塞，其中個體為兒科個體(兒科VTE)； -     短暫性腦缺血發作(TIA)或非致殘性中風後二級預防中之腦及心血管事件以及心力衰竭伴竇性心律中血栓栓塞事件的預防； -     出血性中風； -     因心律失常而接受複律之個體的左心房凝塊形成及血栓栓塞； -     心律失常消融手術之前、期間及之後的血栓形成； -     靜脈血栓形成，此包括但不限於下肢或上肢深靜脈或淺靜脈血栓形成、腹腔及胸靜脈血栓形成、竇血栓形成及頸靜脈血栓形成之治療及二級預防； -     靜脈或動脈之任何人造表面上之血栓形成，如導管、起搏器導線、合成動脈移植物；機械或生物心臟瓣膜或左心室輔助裝置； -     有或無靜脈血栓形成之患者的肺栓塞； -     慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)； -     破裂的動脈粥樣硬化斑塊上之動脈血栓形成、動脈內假體或導管上之血栓形成以及看似正常動脈中之血栓形成，此包括但不限於急性冠脈症候群、ST段抬高型心肌梗塞、非ST段抬高型心肌梗塞、不穩定型心絞痛，支架血栓形成、動脈系統之任何人造表面之血栓形成及患有或未患肺動脈高壓之個體之肺動脈血栓形成； -     接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)之患者的血栓形成及血栓栓塞； -     心源性中風及隱源性中風； -     非中樞神經全身性栓塞(非CNS全身性栓塞)； -     侵襲性及非侵襲性癌症惡性腫瘤( 例如CAT)患者之血栓形成； -     留置導管之血栓形成； -     重症患者之血栓形成及血栓栓塞； -     心臟血栓形成及血栓栓塞，包括但不限於心肌梗死後的心臟血栓形成，與諸如心臟動脈瘤、心肌纖維化、心臟擴大及供血不足、心肌炎及心臟人工表面等病況相關之心臟血栓形成； -     伴有或不伴有心房顫動之瓣膜性心臟病患者之血栓栓塞； -     瓣膜機械或生物假體之血栓栓塞； -     對簡單或複雜的心臟畸形進行心臟修復後，有天然或人工心臟補片、動脈或靜脈導管之患者之血栓栓塞； -     膝關節置換手術、髖關節置換手術以及骨科手術、胸部或腹部手術之後的靜脈血栓形成及血栓栓塞； -     神經外科手術後的動脈或靜脈血栓形成，包括顱內及脊髓介入治療； -     先天性或獲得性血栓形成傾向，包括但不限於因子V Leiden、凝血酶原突變、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏症、因子XIII突變、家族性異常纖維蛋白原血症、先天性纖維蛋白溶酶原缺乏症、因子XI水平升高、鐮狀細胞病、抗磷脂症候群、自體免疫性疾病、慢性腸道疾病、腎病症候群、溶血性尿毒症、骨髓增生性疾病、瀰散性血管內凝血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症及肝素誘導之血小板減少症； -     慢性腎病中之血栓形成及血栓栓塞；以及 -     接受血液透析之患者及接受體外膜氧合之患者之血栓形成及血栓栓塞。
如本文所用，術語「谷」或「谷水平」係指在投與下一個藥物劑量之前藥物達到的最低濃度。在某些實施例中，因子XI/因子XIa在谷處之抑制大於約50% ( 例如大於約60%、大於約70%、大於約80%或大於約90%)。在某些實施例中，因子XI/因子XIa在谷處之抑制大於約80%。在某些實施例中，因子XI/因子XIa在谷處之抑制大於約90%。
本發明中使用之術語「治療(treat/treating/treatment)」以及其他文法等同物包括減輕、緩和、改善或預防疾病、病況或症狀；預防其他症狀；改善或預防症狀之潛在代謝原因；抑制疾病或病況， 例如阻止疾病或病況的發展、緩解疾病或病況、引起疾病或病況之消退、緩解由疾病或病況引起之病況、或停止疾病或病況之症狀；且旨在包括預防。該等術語進一步包括達成治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善正在治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀從而在患者中觀察到改善來達成治療益處，儘管患者可能仍罹患潛在病症。
在本文所述之方法的某些實施例中，個體未接受過治療， 亦即在用本文所述之抗因子XI/XIa抗體 ( 例如抗體1)治療之前從未接受過任何形式之抗凝血療法。在本文所述之方法的某些實施例中，個體已接受推薦劑量之新型口服抗凝血劑(NOAC)的穩定治療， 例如在用本文所述之抗因子XI/XIa抗體( 例如抗體1)治療之前。在某些實施例中，個體已接受直接口服抗凝血劑(DOAC)， 例如在用本文所述之抗因子XI/XIa抗體( 例如抗體1)治療之前。在某些實施例中，個體已接受維生素K拮抗劑(VKA)， 例如在用本文所述之抗因子XI/XIa抗體( 例如抗體1)治療之前。
如本文所用，術語「小瓶」係指容納藥物產品之容器。在一些實施例中，小瓶可為小瓶、袋、筆或注射器。在一些實施例中，小瓶可為小瓶， 例如玻璃小瓶。
如本文所用，術語「藥物產品」係指本文所述之抗因子XI/XIa抗體， 例如表1中揭示之抗體1，以及賦形劑， 例如組胺酸緩衝液、糖及聚山梨醇酯。
術語「約」係指在調配物之製備及疾病或病症之治療中不改變藥劑之功效的藥劑之濃度或量之任何最小改變。在某些實施例中，術語「約」可包括特定數值或資料點之±5%、±10%或±15%。
範圍在本發明中可表示為自「約」一個特定值，及/或至「約」另一個特定值。當表示此類範圍時，另一態樣包括自一個特定值及/或至另一個特定值。類似地，當藉由使用先行詞「約」將值表示為近似值時，應理解，特定值形成另一態樣。亦應理解，各範圍之端點均相對於另一端點具有顯著性，且獨立於另一端點。亦應理解，本發明中揭示了多個值，且除了值本身之外，各值亦被揭示為「約」該特定值。亦應理解，在整個本申請案中，資料以多種不同格式提供，且此資料表示端點及起點以及資料點之任何組合的範圍。例如，若揭示特定資料點「10」及特定資料點「15」，則應理解，認為揭示了大於、大於或等於、小於、小於或等於及等於10及15以及在10與15之間。亦應理解，亦揭示兩個特定單元之間的各單元。例如，若揭示10及15，則亦揭示11、12、13及14。
在整個本說明書中，當組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時，或當製程及方法被描述為具有、包括或包含特定步驟時，預期另外存在基本上由或由所述組分組成的本發明之組合物，且存在基本上由或由所述製程步驟組成的根據本發明之製程及方法。
一般而言，除非另有說明，否則指定百分比之組合物均按重量計。此外，若變數未附有定義，則以變數之先前定義為準。 抗因子 XI 及 / 或活化因子 XI ( 因子 XIa) 抗體
在一些實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體的醫藥調配物，其中抗體包含具有SEQ ID NO:9或29之胺基酸序列的重鏈可變域(VH)，調配物包含組胺酸緩衝液；糖或糖醇；及聚山梨醇酯，且調配物之pH在pH 5.0至6.0之間。在某些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:29之胺基酸序列的VH。
在實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白或其抗原結合片段之抗體的醫藥調配物，該醫藥調配物包含於小瓶中，其中調配物包括用於完全抽取治療有效量之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之過量填充體積。在某些實施例中，小瓶含有醫藥調配物，其包含約150 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列；濃度為約20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約220 mM之蔗糖；及濃度為約0.04% (v/v)之聚山梨醇酯-20；且該調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供一種靜脈內遞送醫藥調配物，其包含約1.5 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體或其抗原結合片段，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列；濃度為約0.20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約2.20 mM之蔗糖；濃度為約0.0004% (v/v)之聚山梨醇酯-20及稀釋劑( 例如5%葡萄糖水溶液(D5W))；且調配物之pH為約pH 5.5。
本發明亦提供特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白之抗體的醫藥調配物，其中抗體包含VH CDR，其具有 下文表1中列出之VH CDR中之任一者的胺基酸序列，調配物包含組胺酸緩衝液；糖或糖醇；及聚山梨醇酯；且調配物之pH在pH 5.0至6.0之間。特定言之，本發明提供特異性結合至FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體的醫藥調配物，其中抗體包含一個、兩個、三個或更多個具有 下文表1中所列之VH CDR中之任一者之胺基酸序列的VH CDR (或替代地，由其組成)，調配物包含組胺酸緩衝液；糖或糖醇；及聚山梨醇酯；且調配物之pH在pH 5.0至6.0之間。( 參見2016年6月24日申請且公佈為WO2016/207858之PCT國際專利申請案第PCT/IB2016/053790號，其特此以引用之方式整體併入)。
在一些實施例中，本發明提供特異性結合至FXI/FXIa蛋白之抗體的醫藥調配物，該等抗體包含具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列的輕鏈可變域(VL)，用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)，調配物包含組胺酸緩衝液；糖或糖醇；及聚山梨醇酯；且調配物之pH在pH 5.0至6.0之間。在某些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的VL。
在實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白或其抗原結合片段之抗體的醫藥調配物，該醫藥調配物包含於小瓶中，其中調配物包括用於完全抽取治療有效量之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之過量填充體積。在某些實施例中，小瓶含有醫藥調配物，其包含約150 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體，該抗體具有輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約220 mM之蔗糖；及濃度為約0.04% (v/v)之聚山梨醇酯-20；且該調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供一種靜脈內遞送醫藥調配物，其包含約1.5 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體或其抗原結合片段，該抗體具有輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約0.20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約2.20 mM之蔗糖；濃度為約0.0004% (v/v)之聚山梨醇酯-20及稀釋劑( 例如5%葡萄糖水溶液(D5W))；且調配物之pH為約pH 5.5。
本發明亦提供特異性結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體的醫藥調配物，用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)，抗體包含具有 下文表1中所列之VL CDR中之任一者之胺基酸序列的VL CDR；調配物包含組胺酸緩衝液；糖或糖醇；及聚山梨醇酯；且調配物之pH在pH 5.0至6.0之間。特異性結合FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體可包含一個、兩個、三個或更多個具有 下文表1中列出之VL CDR中之任一者之胺基酸序列的VL CDR(或替代地，由其組成)。
在實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白或其抗原結合片段之抗體的醫藥調配物，該醫藥調配物包含於小瓶中，其中調配物包括用於完全抽取治療有效量之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之過量填充體積。在某些實施例中，小瓶含有醫藥調配物，其包含約150 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約220 mM之蔗糖；及濃度為約0.04% (v/v)之聚山梨醇酯-20；且該調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供一種靜脈內遞送醫藥調配物，其包含約1.5 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體或其抗原結合片段，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約0.20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約2.20 mM之蔗糖；濃度為約0.0004% (v/v)之聚山梨醇酯-20及稀釋劑( 例如5%葡萄糖水溶液(D5W))；且調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白或其抗原結合片段之抗體的醫藥調配物，該醫藥調配物包含於小瓶中，其中調配物包括用於完全抽取治療有效量之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之過量填充體積。在某些實施例中，小瓶含有醫藥調配物，其包含約150 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；濃度為約20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約220 mM之蔗糖；及濃度為約0.04% (v/v)之聚山梨醇酯-20；且該調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供一種靜脈內遞送醫藥調配物，其包含約1.5 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體或其抗原結合片段，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列；濃度為約0.20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約2.20 mM之蔗糖；濃度為約0.0004% (v/v)之聚山梨醇酯-20及稀釋劑( 例如5%葡萄糖水溶液(D5W))；且調配物之pH為約pH 5.5。
在一些實施例中，用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)之其他抗體包括已突變但與表1中所述之序列中描繪之CDR區具有至少60%、70%、80%、85%、90%或95% CDR區一致性之胺基酸。在一些實施例中，抗體包括突變胺基酸序列，其中與表1中所述之序列中描繪之CDR區相比，CDR區中不超過1、2、3、4或5個胺基酸發生了突變。 表 1. FXI/FXIa抗體、Fab及FXI/FXIa蛋白質之實例
序列描述 序列標識符(SEQ ID NO:) 胺基酸或多核苷酸序列
人類FXIa全長蛋白質序列(NCBI參考序列：AAA51985) 1 miflyqvvhfilftsvsgecvtqllkdtcfeggdittvftpsakycqvvctyhprcllftftaespsedptrwftcvlkdsvtetlprvnrtaaisgysfkqcshqisacnkdiyvdldmkginynssvaksaqecqerctddvhchfftyatrqfpslehrnicllkhtqtgtptritkldkvvsgfslkscalsnlacirdifpntvfadsnidsvmapdafvsgricthhpgclfftffsqewpkesqrnlcllktsesglpstrikkskalsgfslqscrhsipvfchssfyhdtdflgeeldivaaksheacqklctnavrcqfftytpaqascnegkgkcylklssngsptkilhgrggisgytlrlckmdnecttkikprivggtasvrgewpwqvtlhttsptqrhlcggsiignqwiltaahcfygvespkilrvysgilnqseikedtsffgvqeiiihdqykmaesgydiallklettvnytdsqrpiclpskgdrnviytdcwvtgwgyrklrdkiqntlqkakiplvtneecqkryrghkithkmicagyreggkdackgdsggplsckhnevwhlvgitswgegcaqrerpgvytnvveyvdwilektqav
人類FXIa全長核苷酸序列(NCBI參考序列：NM_000128.3) 2 aggcacacaggcaaaatcaagttctacatctgtccctgtgtatgtcacttgtttgaatacgaaataaaattaaaaaaataaattcagtgtattgagaaagcaagcaattctctcaaggtatatttctgacatactaagattttaacgactttcacaaatatgctgtactgagagagaatgttacataacattgagaactagtacaagtaaatattaaagtgaagtgaccatttcctacacaagctcattcagaggaggatgaagaccattttggaggaagaaaagcacccttattaagaattgcagcaagtaagccaacaaggtcttttcaggatgattttcttatatcaagtggtacatttcattttatttacttcagtttctggtgaatgtgtgactcagttgttgaaggacacctgctttgaaggaggggacattactacggtcttcacaccaagcgccaagtactgccaggtagtctgcacttaccacccaagatgtttactcttcactttcacggcggaatcaccatctgaggatcccacccgatggtttacttgtgtcctgaaagacagtgttacagaaacactgccaagagtgaataggacagcagcgatttctgggtattctttcaagcaatgctcacaccaaataagcgcttgcaacaaagacatttatgtggacctagacatgaagggcataaactataacagctcagttgccaagagtgctcaagaatgccaagaaagatgcacggatgacgtccactgccactttttcacgtacgccacaaggcagtttcccagcctggagcatcgtaacatttgtctactgaagcacacccaaacagggacaccaaccagaataacgaagctcgataaagtggtgtctggattttcactgaaatcctgtgcactttctaatctggcttgtattagggacattttccctaatacggtgtttgcagacagcaacatcgacagtgtcatggctcccgatgcttttgtctgtggccgaatctgcactcatcatcccggttgcttgttttttaccttcttttcccaggaatggcccaaagaatctcaaagaaatctttgtctccttaaaacatctgagagtggattgcccagtacacgcattaaaaagagcaaagctctttctggtttcagtctacaaagctgcaggcacagcatcccagtgttctgccattcttcattttaccatgacactgatttcttgggagaagaactggatattgttgctgcaaaaagtcacgaggcctgccagaaactgtgcaccaatgccgtccgctgccagttttttacctataccccagcccaagcatcctgcaacgaagggaagggcaagtgttacttaaagctttcttcaaacggatctccaactaaaatacttcacgggagaggaggcatctctggatacacattaaggttgtgtaaaatggataatgagtgtaccaccaaaatcaagcccaggatcgttggaggaactgcgtctgttcgtggtgagtggccgtggcaggtgaccctgcacacaacctcacccactcagagacacctgtgtggaggctccatcattggaaaccagtggatattaacagccgctcactgtttctatggggtagagtcacctaagattttgcgtgtctacagtggcattttaaatcaatctgaaataaaagaggacacatctttctttggggttcaagaaataataatccatgatcagtataaaatggcagaaagcgggtatgatattgccttgttgaaactggaaaccacagtgaattacacagattctcaacgacccatatgcctgccttccaaaggagatagaaatgtaatatacactgattgctgggtgactggatgggggtacagaaaactaagagacaaaatacaaaatactctccagaaagccaagatacccttagtgaccaacgaagagtgccagaagagatacagaggacataaaataacccataagatgatctgtgccggctacagggaaggagggaaggacgcttgcaagggagattcgggaggccctctgtcctgcaaacacaatgaggtctggcatctggtaggcatcacgagctggggcgaaggctgtgctcaaagggagcggccaggtgtttacaccaacgtggtcgagtacgtggactggattctggagaaaactcaagcagtgtgaatgggttcccaggggccattggagtccctgaaggacccaggatttgctgggagagggtgttgagttcactgtgccagcatgcttcctccacagtaacacgctgaaggggcttggtgtttgtaagaaaatgctagaagaaaacaaactgtcacaagttgttatgtccaaaactcccgttctatgatcgttgtagtttgtttgagcattcagtctctttgtttttgatcacgcttctatggagtccaagaattaccataaggcaatatttctgaagattactatataggcagatatagcagaaaataaccaagtagtggcagtggggatcaggcagaagaactggtaaaagaagccaccataaatagatttgttcgatgaaagatgaaaactggaagaaaggagaacaaagacagtcttcaccattttgcaggaatctacactctgcctatgtgaacacatttcttttgtaaagaaagaaattgattgcatttaatggcagattttcagaatagtcaggaattcttgtcatttccattttaaaatatatattaaaaaaaatcagttcgagtagacacgagctaagagtgaatgtgaagataacagaatttctgtgtggaagaggattacaagcagcaatttacctggaagtgataccttaggggcaatcttgaagatacactttcctgaaaaatgatttgtgatggattgtatatttatttaaaatatcttgggaggggaggctgatggagatagggagcatgctcaaacctccctaagacaagctgctgctgtgactatgggctcccaaagagctagatcgtatatttatttgacaaaaatcaccatagactgcatccatactacagagaaaaaacaattagggcgcaaatggatagttacagtaaagtcttcagcaagcagctgcctgtattctaagcactgggattttctgtttcgtgcaaatatttatctcattattgttgtgatctagttcaataacctagaatttgaattgtcaccacatagctttcaatctgtgccaacaactatacaattcatcaagtgtg
抗體2      
HCDR1 (Kabat) 3 TAAMS
HCDR2 (Kabat) 4 GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Kabat) 5 ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Chothia) 6 GFTFSTA
HCDR2 (Chothia) 7 SGSGSS
HCDR3 (Chothia) 8 ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (IMGT) 43 GFTFSTAA
HCDR2 (IMGT) 44 ISGSGSST
HCDR3 (IMGT) 45 ARELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (組合) 46 GFTFSTAAMS
HCDR2 (組合) 4 GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (組合) 5 ELSYLYSGYYFDY
VH 9 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSS
編碼VH之DNA 10 CAGGTGCAATTGCTGGAAAGCGGCGGTGGCCTGGTGCAGCCGGGTGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCGTCCGGATTCACCTTTTCTACTGCTGCTATGTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCAAAGGTCTCGAGTGGGTTTCCGGTATCTCTGGTTCTGGTTCTTCTACCTACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATCAGCCGCGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAACTGTCTTACCTGTACTCTGGTTACTACTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCA
重鏈 11 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
編碼重鏈之DNA 12 CAGGTGCAATTGCTGGAAAGCGGCGGTGGCCTGGTGCAGCCGGGTGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCGTCCGGATTCACCTTTTCTACTGCTGCTATGTCTTGGGTGCGCCAGGCCCCGGGCAAAGGTCTCGAGTGGGTTTCCGGTATCTCTGGTTCTGGTTCTTCTACCTACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGCTTTACCATCAGCCGCGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGAACTGTCTTACCTGTACTCTGGTTACTACTTCGATTACTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACTGTTAGCTCAGCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
LCDR1 (Kabat) 13 SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Kabat) 14 KNYNRPS
LCDR3 (Kabat) 15 SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Chothia) 16 SSSNIGSND
LCDR2 (Chothia) 17 KNY
LCDR3 (Chothia) 18 WDQRQFDV
LCDR1 (IMGT) 47 SSNIGSND
LCDR2 (IMGT) 37 KNY
LCDR3 (IMGT) 15 SAWDQRQFDVV
LCDR1 (組合) 33 SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (組合) 14 KNYNRPS
LCDR3 (組合) 15 SAWDQRQFDVV
VL 19 DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVL
編碼VL之DNA 20 GATATCGTGCTGACCCAGCCGCCGAGCGTGAGCGGTGCACCGGGCCAGCGCGTGACCATTAGCTGTAGCGGCAGCAGCAGCAACATTGGTTCTAACGACGTGTCTTGGTACCAGCAGCTGCCGGGCACGGCGCCGAAACTGCTGATCTACAAAAACTACAACCGCCCGAGCGGCGTGCCGGATCGCTTTAGCGGATCCAAAAGCGGCACCAGCGCCAGCCTGGCGATTACCGGCCTGCAAGCAGAAGACGAAGCGGATTATTACTGCTCTGCTTGGGACCAGCGTCAGTTCGACGTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTA
輕鏈 21 DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
編碼輕鏈之DNA 22 GATATCGTGCTGACCCAGCCGCCGAGCGTGAGCGGTGCACCGGGCCAGCGCGTGACCATTAGCTGTAGCGGCAGCAGCAGCAACATTGGTTCTAACGACGTGTCTTGGTACCAGCAGCTGCCGGGCACGGCGCCGAAACTGCTGATCTACAAAAACTACAACCGCCCGAGCGGCGTGCCGGATCGCTTTAGCGGATCCAAAAGCGGCACCAGCGCCAGCCTGGCGATTACCGGCCTGCAAGCAGAAGACGAAGCGGATTATTACTGCTCTGCTTGGGACCAGCGTCAGTTCGACGTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
抗體1      
HCDR1 (Kabat) 23 TAAMS
HCDR2 (Kabat) 24 GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (Kabat) 25 ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (Chothia) 26 GFTFSTA
HCDR2 (Chothia) 27 SGSGSS
HCDR3 (Chothia) 28 ELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (IMGT) 43 GFTFSTAA
HCDR2 (IMGT) 44 ISGSGSST
HCDR3 (IMGT) 45 ARELSYLYSGYYFDY
HCDR1 (組合) 46 GFTFSTAAMS
HCDR2 (組合) 4 GISGSGSSTYYADSVKG
HCDR3 (組合) 5 ELSYLYSGYYFDY
VH 29 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSS
編碼VH之DNA 30 CAGGTGCAGCTGCTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAGCACCGCCGCTATGAGCTGGGTTCGACAGGCCCCAGGGAAAGGCCTCGAGTGGGTCTCAGGGATTAGCGGTAGCGGCTCTAGCACCTACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGAGCTGAGCTACCTGTATAGCGGCTACTACTTCGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
重鏈 31 QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTAAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELSYLYSGYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
編碼重鏈之DNA 32 CAGGTGCAGCTGCTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAGCACCGCCGCTATGAGCTGGGTTCGACAGGCCCCAGGGAAAGGCCTCGAGTGGGTCTCAGGGATTAGCGGTAGCGGCTCTAGCACCTACTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGAGCTGAGCTACCTGTATAGCGGCTACTACTTCGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCTACCTCCGGCGGCACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCTGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTCACAGTGCCTTCAAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGCCTAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCCTGCCCTGCTCCTGAACTGCTGGGCGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGCCGTGTCCCACGAGGATCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGGCCGCCCCTATCGAAAAGACAATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTGTACACCCTGCCACCCAGCCGGGAGGAAATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCTAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAAACTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCCCGGCAAG
LCDR1 (Kabat) 33 SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (Kabat) 34 KNYNRPS
LCDR3 (Kabat) 35 SAWDQRQFDVV
LCDR1 (Chothia) 36 SSSNIGSND
LCDR2 (Chothia) 37 KNY
LCDR3 (Chothia) 38 WDQRQFDV
LCDR1 (IMGT) 47 SSNIGSND
LCDR2 (IMGT) 37 KNY
LCDR3 (IMGT) 15 SAWDQRQFDVV
LCDR1 (組合) 33 SGSSSNIGSNDVS
LCDR2 (組合) 14 KNYNRPS
LCDR3 (組合) 15 SAWDQRQFDVV
VL 39 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVL
編碼VL之DNA 40 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGCTAGTGGCACCCCTGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGCTCTAACGACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTATAAGAACTATAATAGGCCTAGCGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAATCAGGGACTTCTGCTAGTCTGGCTATTAGCGGCCTGCAGTCAGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTAGCGCCTGGGATCAGCGTCAGTTCGACGTGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAGCTGACCGTGCTG
輕鏈 41 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNDVSWYQQLPGTAPKLLIYKNYNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCSAWDQRQFDVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
編碼輕鏈之DNA 42 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGCTAGTGGCACCCCTGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGCTCTAACGACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTATAAGAACTATAATAGGCCTAGCGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAATCAGGGACTTCTGCTAGTCTGGCTATTAGCGGCCTGCAGTCAGAGGACGAGGCCGACTACTACTGTAGCGCCTGGGATCAGCGTCAGTTCGACGTGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAGCTGACCGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
在一些實施例中，用於本文所述之方法或調配物( 例如，治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)之其他抗體包括其中胺基酸或編碼胺基酸之核酸已發生突變，但與表1中所述之序列具有至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性之抗體。一些實施例包括突變胺基酸序列，其中與表1中所述之序列中描繪之可變區相比，可變區中之不超過1、2、3、4或5個胺基酸已發生突變，同時保留基本上相同的抗原結合活性。
由於此等抗體中之各者均可與FXI及/或FXIa結合，因此VH、VL、全長輕鏈及全長重鏈序列(胺基酸序列及編碼胺基酸序列之核苷酸序列)可經「混合及匹配」」以產生本發明之其他FXI及/或FXIa結合抗體。此類「混合及匹配」FXI及/或FXIa結合抗體可使用此項技術中已知之結合測定( 例如ELISA及實例部分中所述之其他測定)進行測試。當此等鏈經混合及匹配時，來自特定VH/VL配對之VH序列應被結構相似的VH序列替換。同樣，來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長重鏈序列應被結構相似的全長重鏈序列替換。同樣，來自特定VH/VL配對之VL序列應被結構相似的VL序列替換。同樣，來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長輕鏈序列應被結構相似的全長輕鏈序列替換。
因此，在一個態樣中，為了用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其具有：包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列之重鏈可變域，及包含選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列之輕鏈可變域，其中抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在另一態樣中，為了用於本文所述之調配物( 例如，小瓶中之調配物、靜脈內藥物遞送調配物)，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其具有：包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列之重鏈可變域，及包含選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列之輕鏈可變域，其中抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。
更特定言之，在某些態樣中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其具有分別包含選自SEQ ID NO: 9及29或19及39之胺基酸序列的重鏈可變域及輕鏈可變域。
在用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)之特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的輕鏈可變區。在用於本文所述之調配物( 例如小瓶中之調配物、靜脈內藥物遞送調配物)之特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在用於本文所述之方法( 例如治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)之特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的輕鏈可變區。在用於本文所述之調配物( 例如小瓶中之調配物、靜脈內藥物遞送調配物)之特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在用於本文所述之方法的另一態樣中，本發明提供(i)經分離抗體，其具有：包含已針對在選自由SEQ ID NO: 11或31組成之群的哺乳動物細胞中表現最佳化之胺基酸序列的全長重鏈，及包含已針對在選自由SEQ ID NO: 21或41組成之群的哺乳動物細胞中表現最佳化之胺基酸序列的全長輕鏈；或(ii)包含其抗原結合部分之功能性蛋白質。更特定言之，在某些態樣中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其具有分別包含選自SEQ ID NO: 11及31或21及41之胺基酸序列的重鏈及輕鏈。在用於本文所述之調配物的另一態樣中，本發明提供(i)經分離抗體，其具有：包含已針對在選自由SEQ ID NO: 11或31組成之群的哺乳動物細胞中表現最佳化之胺基酸序列的全長重鏈，及包含已針對在選自由SEQ ID NO: 21或41組成之群的哺乳動物細胞中表現最佳化之胺基酸序列的全長輕鏈；或(ii)包含其抗原結合部分之功能性蛋白質。更特定言之，在某些態樣中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其具有分別包含選自SEQ ID NO: 11及31或21及41之胺基酸序列的重鏈及輕鏈。
在用於本文所述之方法之一特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的重鏈，及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的輕鏈。在用於本文所述之調配物之一特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的重鏈，及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的輕鏈。
在用於本文所述之方法之一特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的輕鏈可變區。在用於本文所述之調配物之一特定實施例中，本文提供之特異性結合至人類FXI及/或FXIa之抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變區，及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的輕鏈可變區。
如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指賦予抗原特異性及結合親和力之抗體可變區內之胺基酸序列。通常，各重鏈可變區有三個CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區有三個CDR (LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
使用許多熟知方案中之任一者，可容易地確定給定CDR之精確胺基酸序列邊界，該等方案包括由以下各者所述之彼等方案：Kabat 等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)、Al-Lazikani 等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)、Lefranc 等人, (2003) Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (「IMGT」編號方案)或「組合」系統。
例如，根據Kabat，抗體2在重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31-35 (HCDR1)、50-66 (HCDR2)及99-111 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為22-35 (LCDR1)、51-57 (LCDR2)及90-100 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-57 (HCDR2)及99-111 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為25-33 (LCDR1)、51-53 (LCDR2)及92-99 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-66 (HCDR2)及99-111 (HCDR3)以及人類VL中之胺基酸殘基22-35 (LCDR1)、51-57 (LCDR2)及90-100 (LCDR3)組成。藉由組合Kabat及Chothia之CDR定義，「組合」CDR由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-66 (HCDR2)及99-108 (HCDR3)以及人類VL中之胺基酸殘基24-38 (LCDR1)、54-60 (LCDR2)及93-101 (LCDR3)組成。作為另一實例，根據IMGT，重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為26-33 (HCDR1)、51-58 (HCDR2)及97-108 (HCDR3)；且輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為27-36 (LCDR1)、54-56 (LCDR2)及93-101 (LCDR3)。表1提供用於抗FXI/FXIa抗體， 例如抗體2及抗體1之例示性Kabat、Chothia、組合及IMGT HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3。在另一態樣中，本發明提供FXIa結合抗體，其包含如表1中所述之重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，或其組合。抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 3及23中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 4及24中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 5及25中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 13及33中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 14及34中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15及35中。此等CDR區係使用Kabat系統描繪。
或者，如使用Chothia系統(Al-Lazikani 等人, (1997) JMB 273,927-948)所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 6及26中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 7及27中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 8及28中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 16及36中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 17及37中或具有KNY之胺基酸序列。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 18及38中。
或者，如使用組合系統所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 46中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 4中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 5中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 33中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 14中。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15中。
或者，如使用IMGT編號方案所定義，抗體之VH CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 43中。抗體之VH CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 44中。抗體之VH CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 45中。抗體之VL CDR1之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 47中。抗體之VL CDR2之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 37中(或KNY之胺基酸序列)。抗體之VL CDR3之胺基酸序列示於SEQ ID NO: 15中。
鑑於此等抗體中之各者均可結合至FXI及/或FXIa，且抗原結合特異性主要由CDR1、2及3區提供，VH CDR1、2及3序列以及VL CDR1、2及3序列可經「混合及匹配」( 例如，來自不同抗體之CDR可經混合及匹配，儘管各抗體較佳包含VH CDR1、2及3以及VL CDR1、2及3以產生本發明之其他FXI及/或FXIa結合分子)。此類「混合及匹配」FXI及/或FXIa結合抗體可使用此項技術中已知之結合測定及實例中所述之彼等結合測定法( 例如ELISA、SET、BIACORE TM測定)進行測試。當混合及匹配VH CDR序列時，來自特定VH序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應該用結構相似的CDR序列替換。同樣，當混合及匹配VL CDR序列時，來自特定VL序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應該用結構相似的CDR序列替換。對一般技術者而言將顯而易見的是，可藉由用來自本文所示的用於本發明之單株抗體之CDR序列之結構相似的序列取代一或多個VH及/或VL CDR區序列來產生新的VH及VL序列。除前述之外，在一個實施例中，本文所述之抗體之抗原結合片段可包含VH CDR1、2及3，或VL CDR 1、2及3，其中片段作為單個可變域結合至FXI及/或FXIa。注意到抗體1及抗體2之CDR序列係相同的。
在本發明之某些實施例中，抗體或其抗原結合片段可具有表1中所述之Fab之重鏈及輕鏈序列。更特定言之，抗體或其抗原結合片段可具有抗體2及抗體1之重鏈及輕鏈序列。
在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如Kabat所定義且在表1中所描述。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如Chothia所定義且在表1中所描述。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如組合系統所定義且在表1中所描述。在本發明之其他實施例中，特異性結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，如IMGT所定義且在表1中所描述。
在用於本文所述方法之一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 3之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 13之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。
在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 35之輕鏈可變區CDR3。
在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 6之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 7之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 8之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 17 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 18之輕鏈可變區CDR3。
在一特定實施例中，本發明包括特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 38之輕鏈可變區CDR3。
在一特定實施例中，本文提供特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 43之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 44之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 45之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 47之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。
在一特定實施例中，本文提供特異性結合於FXI及/或FXIa之抗體，其包含SEQ ID NO: 46之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。
在某些實施例中，本發明包括特異性結合至如表1中所述之FXI及/或FXIa的抗體或抗原結合片段。在用於本文所述之方法的特定實施例中，結合FXI及/或FXIa之抗體或抗原結合片段為抗體2及抗體1。
如本文所用，人類抗體包含重鏈或輕鏈可變區或全長重鏈或輕鏈，若抗體之可變區或全長鏈獲自使用人類生殖系免疫球蛋白基因之系統，則該等可變區或全長鏈為特定生殖系序列之「產物」或「衍生自」特定生殖系序列。此類系統包括用所關注抗原使攜帶人類免疫球蛋白基因之轉殖基因小鼠免疫或用所關注抗原篩選展示於噬菌體上之人類免疫球蛋白基因文庫。作為人類生殖系免疫球蛋白序列之「產物」或「衍生自」人類生殖系免疫球蛋白序列之人類抗體可藉由將人類抗體之胺基酸序列與人類生殖系免疫球蛋白之胺基酸序列進行比較且選擇在序列上與人類抗體序列最接近( 亦即最大一致性%)之人類生殖系免疫球蛋白序列來鑑定。
作為特定人類生殖系免疫球蛋白序列之「產物」或「衍生自」該序列之人類抗體與生殖系序列相比可含有胺基酸差異，例如，由於自然發生的體細胞突變或有意引入定點突變。然而，在VH或VL構架區中，所選人類抗體典型地在胺基酸序列上與人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列至少90%一致，且含有當與其他物種之生殖系免疫球蛋白胺基酸序列( 例如，鼠類生殖系序列)相比時將人類抗體鑑定為人類的胺基酸殘基。在某些情況下，人類抗體之胺基酸序列可與生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列至少60%、70%、80%、90%，或至少95%，或甚至至少96%、97%、98%或99%一致。
典型地，重組人類抗體將在VH或VL構架區中與由人類生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列顯示不超過10個胺基酸差異。在某些情況下，人類抗體可與由生殖系免疫球蛋白基因編碼之胺基酸序列顯示不超過5個或甚至不超過4、3、2或1個胺基酸差異。人類生殖系免疫球蛋白基因之實例包括但不限於下述可變域生殖系片段，以及DP47及DPK9。 同源抗體
在用於本文所述之方法( 例如，治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)之一些其他實施例中，本發明提供抗體或其抗原結合片段，其包含其與表1中所述之序列( 例如，SEQ ID NO: 29、31、39或41)同源之胺基酸序列，且該抗體結合至FXI及/或FXIa蛋白( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)，且保留表1中所述之彼等抗體，諸如抗體2及抗體1之所需功能特性。在特定態樣中，此類同源抗體保留表1中所述之CDR胺基酸序列( 例如，Kabat CDR、Chothia CDR、IMGT CDR或組合CDR)。
例如，在一些實施例中，本發明提供經分離抗體或其功能性抗原結合片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中重鏈可變域包含與選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈可變域包含與選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在一個實施例中，經分離抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在一個實施例中，經分離抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在本發明之某些態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由Kabat定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 3、4、5、13、14及15。在本發明之某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由Chothia定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 6、7、8、16、17 (或KNY之胺基酸序列)及18。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由組合系統定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 46、4、5、33、14及15。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由IMGT定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 43、44、45、47、37 (或KNY之胺基酸序列)及15。
在用於本文所述之方法的其他實施例中，VH及/或VL胺基酸序列可與表1中列出之序列具有50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在用於本文所述之調配物的其他實施例中，VH及/或VL胺基酸序列可與表1中列出之序列具有50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在其他實施例中，除了不超過1、2、3、4或5個胺基酸位置處之胺基酸取代以外，VH及/或VL胺基酸序列可相同。具有與表1中所述之彼等之VH及VL區具有高( 亦即，80%或更高)一致性之VH及VL區的抗體可藉由分別編碼SEQ ID NO: 10或30及SEQ ID NO: 20及40之核酸分子之突變誘發( 例如，定點或PCR介導之突變誘發)，然後使用本文所述之功能測定測試編碼之經改變抗體的保留功能而獲得。
在用於本文所述之方法的其他實施例中，全長重鏈及/或全長輕鏈胺基酸序列可與表1中列出之序列( 例如SEQ ID NO: 11及/或21，或31及/或41)具有50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在用於本文所述之調配物的其他實施例中，全長重鏈及/或全長輕鏈胺基酸序列可與表1中列出之序列( 例如SEQ ID NO: 11及/或21，或31及/或41)具有50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。具有與SEQ ID NO: 11或31中之任一者之全長重鏈及SEQ ID NO: 21或41中之任一者之全長輕鏈具有高( 例如，80%或更高)一致性之全長重鏈及全長輕鏈的抗體可藉由編碼此類多肽之核酸分子之突變誘發( 例如，定點或PCR介導之突變誘發)，然後使用本文所述之功能測定測試編碼之經改變抗體的保留功能而獲得。
在一個態樣中，本文提供經分離抗體或其功能性抗原結合片段，其包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含與選自由SEQ ID NO: 11及31組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈包含與選自由SEQ ID NO: 21及41組成之群的胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在一個實施例中，經分離抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在一個實施例中，經分離抗體或其功能性抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，其中重鏈包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；輕鏈包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少80%、至少90%或至少95%一致之胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。在本發明之某些態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由Kabat定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 3、4、5、13、14及15。在本發明之某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由Chothia定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 6、7、8、16、17 (或KNY之胺基酸序列)及18。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由組合系統定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 46、4、5、33、14及15。在某些其他態樣中，重鏈及輕鏈序列進一步包含由IMGT定義之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3序列，例如分別為SEQ ID NO: 43、44、45、47、37 (或KNY之胺基酸序列)及15。
在用於本文所述之方法的其他實施例中，全長重鏈及/或全長輕鏈核苷酸序列可與表1中列出之序列( 例如SEQ ID NO: 12及/或22，或32及/或42)具有60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
在用於本文所述之方法的其他實施例中，重鏈可變區及/或輕鏈可變區核苷酸序列可與表1中列出之序列( 例如SEQ ID NO: 10及/或20，或30及/或40)具有60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在用於本文所述之調配物的其他實施例中，重鏈可變區及/或輕鏈可變區核苷酸序列可與表1中列出之序列( 例如SEQ ID NO: 10及/或20，或30及/或40)具有60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
如本文所用，考慮需要引入以實現兩個序列之最佳比對的空位數，以及各空位之長度，兩個序列之間的百分比一致性係序列共用之相同位置數的函數( 亦即，一致性%等於相同位置數/總位置數×100)。兩個序列之間的序列比較及一致性百分比的確定可使用數學演算法來完成，如以下非限制性實例中所述。
如本文所述之經分離抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段可為單株抗體、人類抗體或人源化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、Fv片段、F(ab')2片段或scFv片段，及/或IgG同型( 例如IgG1，諸如人類IgG1)。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為重組人類抗體。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為人類IgG1 /拉目達(λ)抗體。在特定實施例中，本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體為包含Fc域之人類IgG1 /拉目達(λ)抗體，該Fc域經工程化以降低效應功能( 例如，ADCC及/或CDC)之可能性，例如包含D265A及/或P329A取代之人類Fc域。
另外或替代地，本發明之蛋白質序列可進一步用作「查詢序列」以對公共資料庫進行搜尋以例如鑑定相關序列。例如，可使用Altschul 等人, 1990 J. Mol. Biol. 215:403-10之BLAST程式(2.0版)執行此類搜尋。 具有保守修飾之抗體
在某些其他實施例中，用於本文所述之方法( 例如，治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞病症之風險之個體的方法)之本發明之抗體具有包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區序列及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區，其中此等CDR序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守修飾之特定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。在某些其他實施例中，用於本文所述之調配物( 例如，小瓶中之調配物、靜脈內藥物遞送調配物)之本發明之抗體具有包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區序列及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區，其中此等CDR序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守修飾之特定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。
因此，為了用於本文所述之方法，在一些實施例中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其由包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區組成，其中：重鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 3及23及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 4及24及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 5及25及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 13及33及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 14及34及其保守修飾組成之群；CDR3胺基酸序列之輕鏈可變區選自由SEQ ID NO: 15及35及其保守修飾組成之群；且抗體或其抗原結合片段特異性結合至FXIa。
為了用於本文所述之調配物，在一些實施例中，本發明提供經分離抗體或其抗原結合片段，其由包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區組成，其中：重鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 3及23及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 4及24及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 5及25及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 13及33及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由SEQ ID NO: 14及34及其保守修飾組成之群；CDR3胺基酸序列之輕鏈可變區選自由SEQ ID NO: 15及35及其保守修飾組成之群；且抗體或其抗原結合片段特異性結合至FXIa。
在一個態樣中，本文提供經分離抗體或其抗原結合片段，其由包含CDR1、CDR2及CDR3序列之重鏈可變區及包含CDR1、CDR2及CDR3序列之輕鏈可變區組成，其中：重鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；重鏈可變區CDR3胺基酸序列選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR1胺基酸序列選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；輕鏈可變區CDR2胺基酸序列選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；CDR3胺基酸序列之輕鏈可變區選自由表1中所示之彼等及其保守修飾組成之群；且抗體或其抗原結合片段特異性結合至FXIa。
在用於本文所述之方法之其他實施例中，本發明之抗體針對在哺乳動物細胞中之表現進行最佳化，具有全長重鏈序列及全長輕鏈序列，其中此等序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守修飾之指定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。在用於本文所述之調配物之其他實施例中，本發明之抗體針對在哺乳動物細胞中之表現進行最佳化，具有全長重鏈序列及全長輕鏈序列，其中此等序列中之一或多者具有基於本文所述之抗體或其保守修飾之指定胺基酸序列，且其中抗體保留本發明之FXIa結合抗體之所需功能特性。因此，本發明提供針對在哺乳動物細胞中之表現進行最佳化之經分離抗體，其由全長重鏈及全長輕鏈組成，其中全長重鏈具有選自由SEQ ID NO: 11或31及其保守修飾組成之群的胺基酸序列；且全長輕鏈具有選自由SEQ ID NO: 21或41及其保守修飾組成之群的胺基酸序列；且抗體特異性結合至FXI及/或FXIa ( 例如，人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXIa)。 結合至相同表位之抗體
在一些實施例中，本發明提供與表1中所述之FXI及/或FXIa結合抗體競爭相同表位之抗體，用於本文所述之方法( 例如，治療罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的方法)。在一些實施例中，本發明提供與表1中所述之FXI及/或FXIa結合抗體競爭相同表位之抗體，用於本文所述之調配物( 例如，小瓶中之調配物、靜脈內藥物遞送調配物)。因此，可基於在FXI及/或FXIa結合測定(例如實例部分中所述之彼等)中與本發明之其他抗體競爭( 例如，藉由結合至相同或重疊表位，以統計顯著方式競爭性抑制結合)的能力來鑑定額外抗體。測試抗體抑制本發明之抗體與FXI及/或FXIa蛋白結合之能力表明測試抗體可與該抗體競爭結合至FXI及/或FXIa；根據非限制性理論，此類抗體可與其所競爭之抗體結合至FXI及/或FXIa蛋白上之相同或相關( 例如，結構相似或空間接近的)表位。在某個實施例中，FXI及/或FXIa上與本發明之抗體結合至相同表位之抗體為人類單株抗體。可如本文所述地製備及分離此類人類單株抗體。
如本文所用，當競爭抗體與本發明之抗體或抗原結合片段( 例如抗體1或抗體2)結合至相同FXI及/或FXIa表位，且在等莫耳濃度之競爭抗體存在下抑制本發明之抗體或抗原結合片段的FXI及/或FXIa結合超過50% (例如，80%、85%、90%、95%、98%或99%)時，抗體「競爭」結合。此可例如在競爭性結合測定中藉由熟習此項技術者熟知的任何方法來確定。
如本文所用，抗體或其抗原結合片段不與本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1或抗體2)「競爭」，除非該競爭抗體或其抗原結合片段與本發明之抗體或抗原結合片段結合相同FXI及/或FXIa表位，或重疊FXI及/或FXIa表位。如本文所用，競爭抗體或其抗原結合片段不包括以下者：(i)在空間上阻斷本發明之抗體或抗原結合片段結合其靶標( 例如，若該競爭抗體結合至附近的非重疊FXI及/或FXIa表位且在物理上防止本發明之抗體或抗原結合片段結合其靶標)；及/或(ii)結合至不同的非重疊FXI及/或FXIa表位且誘導FXI及/或FXIa蛋白之構形變化，使得該蛋白質不再能夠以不存在該構形變化時將發生的方式被本發明之FXI及/或FXIa抗體或抗原結合片段結合。 工程化及經修飾抗體
在一些實施例中，用於本文所述之方法的本發明之抗體可進一步使用具有本文所示之一或多個VH及/或VL序列之抗體作為起始材料來製備，以工程化經修飾抗體，該經修飾抗體可具有與起始抗體不同的特性。在一些實施例中，用於本文所述之調配物的本發明之抗體可進一步使用具有本文所示之一或多個VH及/或VL序列之抗體作為起始材料來製備，以工程化經修飾抗體，該經修飾抗體可具有與起始抗體不同的特性。可藉由修飾一或兩個可變區( 亦即VH及/或VL)內，例如一或多個CDR區內及/或一或多個構架區內之一或多個殘基來工程化抗體。另外或替代地，可藉由修飾恆定區內之殘基來工程化抗體，例如以改變抗體之效應功能。
可進行之一種類型的可變區工程化為CDR接枝。抗體主要經由位於六個重鏈及輕鏈互補決定區(CDR)中之胺基酸殘基與目標抗原相互作用。出於此原因，CDR內之胺基酸序列在單個抗體之間比CDR之外的序列更加多樣化。由於CDR序列負責大多數抗體-抗原相互作用，因此有可能藉由構築表現載體來表現模擬特定天然存在之抗體之特性的重組抗體，該等表現載體包括來自特定天然存在之抗體的CDR序列，該等CDR序列接枝至來自具有不同特性之不同抗體的構架序列上(參見 例如Riechmann, L. 等人, 1998 Nature 332:323-327；Jones, P. 等人, 1986 Nature 321:522-525；Queen, C. 等人, 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033；頒予Winter之美國專利第5,225,539號，以及頒予Queen 等人之美國專利第5,530,101號；第5,585,089號；第5,693,762號及第6,180,370號)。
因此，本發明之另一實施例涉及經分離抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含分別具有選自由SEQ ID NO: 3及23組成之群的胺基酸序列之CDR1序列；具有選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的胺基酸序列之CDR2序列；具有選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的胺基酸序列之CDR3序列；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有分別具有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的胺基酸序列之CDR1序列；具有選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的胺基酸序列的CDR2序列；及具有選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的胺基酸序列的CDR3序列。因此，此類抗體含有單株抗體之VH及VL CDR序列，但可能含有與此等抗體不同的構架序列。
此類構架序列可自公共DNA資料庫或包括生殖系抗體基因序列之已發表參考文獻中獲得。例如，人類重鏈及輕鏈可變區基因之生殖系DNA序列可在以下各者中找到：「VBase」人類生殖系序列資料庫以及Kabat, E. A. 等人, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH出版號91-3242；Tomlinson, I. M. 等人, 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798；及Cox, J. P. L. 等人, 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836；其各自之內容均以引用之方式明確併入本文中。
用於本發明之抗體之構架序列的實例為如下之彼等：在結構上類似於本發明之所選抗體所使用之構架序列， 例如，本發明之單株抗體所使用之共有序列及/或構架序列。VH CDR1、2及3序列以及VL CDR1、2及3序列可移植至具有與衍生構架序列之生殖系免疫球蛋白基因中發現之序列相同的序列之構架區上，或者CDR序列可移植至與生殖系序列相比含有一或多個突變之構架區上。例如，已發現在某些情況下，使構架區內之殘基突變以維持或增強抗體之抗原結合能力係有益的(參見 例如頒予Queen 等人之美國專利第5,530,101號；第5,585,089號；第5,693,762號及第6,180,370號)。可用作在其上構築本文所述之抗體及抗原結合片段之支架的構架包括但不限於VH1A、VH1B、VH3、Vk1、Vl2及Vk2。
因此，為了用於本文所述之方法，本發明之另一實施例係關於經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列，或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列，且進一步包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列，或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。
因此，為了用於本文所述之調配物，本發明之另一實施例係關於經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的胺基酸序列，或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列，且進一步包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區具有選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的胺基酸序列，或在此類序列之構架區中具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。
另一種類型之可變區修飾係使VH及/或VL CDR1、CDR2及/或CDR3區內之胺基酸殘基突變，從而改善所關注抗體之一或多種結合特性( 例如親和力)，稱為「親和力」成熟。可進行定點突變誘發或PCR介導之突變誘發以引入突變，且可在如本文所述且提供於實例部分中之 活體外或 活體內測定中評估對抗體結合或其他所關注功能特性之影響。可引入保守修飾(如上所述)。突變可為胺基酸取代、添加或缺失。此外，CDR區內典型地不超過一個、兩個、三個、四個或五個殘基經改變。
因此，在用於本文所述之方法之另一實施例中，本發明提供經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下各者組成：重鏈可變區，該重鏈可變區具有VH CDR1區，其由選自具有SEQ ID NO: 3及23之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3及23相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成；VH CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4及24相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VH CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 5及25相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR1區，其具有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 13及33相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 14及34相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；及VL CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 15及35相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。
因此，在用於本文所述之方法之另一實施例中，本發明提供經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下各者組成：重鏈可變區，該重鏈可變區具有VH CDR1區，其由選自具有SEQ ID NO: 6及26之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 6及26相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成；VH CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 7及27組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 7及27相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VH CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 8及28組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 8及28相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR1區，其具有選自由SEQ ID NO: 16及36組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 16及36相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 17及37組成之群的胺基酸序列或具有KNY之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 17及37相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列或具有KNY之胺基酸序列；及VL CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 18及38組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 18及38相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。
因此，在用於本文所述之調配物之另一實施例中，本發明提供經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下各者組成：重鏈可變區，該重鏈可變區具有VH CDR1區，其由選自具有SEQ ID NO: 3及23之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3及23相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成；VH CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 4及24組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4及24相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VH CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 5及25組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 5及25相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR1區，其具有選自由SEQ ID NO: 13及33組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 13及33相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 14及34組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 14及34相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；及VL CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 15及35組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 15及35相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。
因此，在用於本文所述之調配物之另一實施例中，本發明提供經分離FXIa結合抗體或其抗原結合片段，其由以下各者組成：重鏈可變區，該重鏈可變區具有VH CDR1區，其由選自具有SEQ ID NO: 6及26之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 6及26相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列組成；VH CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 7及27組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 7及27相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VH CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 8及28組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 8及28相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR1區，其具有選自由SEQ ID NO: 16及36組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 16及36相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；VL CDR2區，其具有選自由SEQ ID NO: 17及37組成之群的胺基酸序列或具有KNY之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 17及37 (或KNY之胺基酸序列)相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列；及VL CDR3區，其具有選自由SEQ ID NO: 18及38組成之群的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 18及38相比具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代、缺失或添加之胺基酸序列。 半衰期延長的抗體
在一些實施例中，本發明提供特異性結合於FXIa蛋白之抗體，其具有延長的 活體內半衰期，用於本文所述之方法或調配物中。
許多因素可影響蛋白質之 活體內半衰期。例如，腎臟過濾、肝臟代謝、蛋白水解酶(蛋白酶)降解及免疫原性反應( 例如，由抗體中和蛋白質以及由巨噬細胞及樹突狀細胞攝取)。可使用多種策略來延長本發明抗體之半衰期。例如，藉由與聚乙二醇(PEG)、reCODE PEG、抗體支架、聚唾液酸(PSA)、羥乙基澱粉(HES)、白蛋白結合配位體及碳水化合物屏蔽物之化學連接；藉由與結合至血清蛋白之蛋白質，諸如白蛋白、IgG、FcRn之基因融合，且轉移；藉由(遺傳或化學)偶聯至其他結合血清蛋白之結合部分，諸如奈米抗體、Fab、DARPin、高親和性多聚體(avimer)、親和體(affibody)及抗運載蛋白(anticalin)；藉由與rPEG、白蛋白、白蛋白域、白蛋白結合蛋白及Fc之基因融合；或藉由併入奈米載體、緩釋調配物或醫療裝置中。
為了延長抗體在 活體內之血清循環，惰性聚合物分子諸如高分子量PEG可經由PEG與抗體之N末端或C末端之位點特異性結合或經由離胺酸殘基上存在之ε-胺基，在有或無多功能連接子情況下連接至抗體或其片段。為了使抗體聚乙二醇化，抗體或其片段典型地與聚乙二醇(PEG)，諸如PEG之反應性酯或醛衍生物在一或多個PEG基團與抗體或抗體片段連接之條件下反應。聚乙二醇化可藉由與反應性PEG分子(或類似的反應性水溶性聚合物)之醯化反應或烷化反應進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」旨在涵蓋已用於衍生化其他蛋白質之任何形式的PEG，諸如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。在某些實施例中，待聚乙二醇化之抗體為非醣基化抗體。將使用導致最小生物活性損失之線性或支化聚合物衍生化。可藉由SDS-PAGE及質譜法密切監測結合程度，以確保PEG分子與抗體適當結合。未反應之PEG可藉由尺寸排阻或離子交換層析與抗體-PEG結合物分離。可使用熟習此項技術者熟知之方法，例如藉由本文所述之免疫測定來測試PEG衍生之抗體之結合活性以及 活體內功效。蛋白質聚乙二醇化之方法係此項技術中已知的且可應用於本發明之抗體。參見例如Nishimura 等人之EP 0 154 316及Ishikawa 等人之EP 0 401 384。
其他改良的聚乙二醇化技術包括重構化學正交定向工程技術(ReCODE PEG)，該技術經由包括tRNA合成酶及tRNA之重構系統將化學指定的側鏈整合至生物合成蛋白質中。此技術能夠將超過30種新胺基酸摻入大腸桿菌、酵母及哺乳動物細胞之生物合成蛋白質中。tRNA在琥珀密碼子所在之任何位置摻入非天然胺基酸，將琥珀自終止密碼子轉換為發出摻入化學特定胺基酸之信號的密碼子。
重組聚乙二醇化技術(rPEG)亦可用於延長血清半衰期。此技術涉及將300-600個胺基酸的非結構化蛋白質尾基因融合至現有醫藥蛋白質中。由於此類非結構化蛋白質鏈之表觀分子量比其實際分子量大約15倍，因此蛋白質之血清半衰期大大增加。與需要化學結合及再純化之傳統聚乙二醇化相比，製造過程大大簡化且產品係均質的。
聚唾液酸化係另一種技術，其使用天然聚合物聚唾液酸(PSA)來延長活性壽命且提高治療性肽及蛋白質之穩定性。PSA係唾液酸(一種糖)之聚合物。當用於蛋白質及治療性肽藥物遞送時，聚唾液酸為結合提供保護性微環境。此增加治療性蛋白質在循環中之活性壽命，且防止其被免疫系統識別。PSA聚合物天然存在於人體中。其被某些細菌採用，該等細菌經過數百萬年的進化，用其來覆蓋其等之壁。然後，此等天然聚唾液酸化細菌能夠憑藉分子擬態來挫敗人體之防禦系統。PSA係大自然之終極隱身技術，可容易地自此類細菌中大量生產且具有預定物理特徵。細菌PSA完全無免疫原性，即使與蛋白質偶聯時亦如此，因為其在化學上與人體內之PSA相同。
另一項技術包括使用與抗體連接之羥乙基澱粉(「HES」)衍生物。HES係一種衍生自糯玉米澱粉之改質天然聚合物，且可被人體酶代謝。HES溶液通常經投與以替代不足的血容量且改善血液之流變特性。抗體之HES基化能夠藉由增加分子之穩定性以及藉由降低腎清除率來延長循環半衰期，從而增加生物活性。藉由改變不同參數，諸如HES之分子量，可定制廣泛的HES抗體結合物。
亦可產生具有增加的 活體內半衰期之抗體，其將一或多個胺基酸修飾( 亦即取代、插入或缺失)引入IgG恆定域或其FcRn結合片段(較佳Fc或鉸鏈Fc域片段)。參見 例如國際公開案第WO 98/23289號；國際公開案第WO 97/34631號；及美國專利第6,277,375號。
此外，抗體可與白蛋白( 例如，人類血清白蛋白；HSA)結合以使抗體或抗體片段在 活體內更穩定或具有更長的 活體內半衰期。該等技術為此項技術中熟知的，參見 例如國際公開案第WO 93/15199號、第WO 93/15200號及第WO 01/77137號；以及歐洲專利第EP 413,622號。另外，在如上所述之雙特異性抗體之情況下，可設計抗體之特異性以使抗體之一個結合域結合至FXIa而抗體之第二結合域結合至血清白蛋白，較佳HSA。
增加半衰期之策略在奈米抗體、基於纖連蛋白之結合劑及其他需要增加 活體內半衰期之抗體或蛋白質中特別有用。 抗體結合物
在一些實施例中，本發明提供用於本文所述之方法或調配物的抗體或其片段，其特異性結合至與異源蛋白質或多肽(或其片段，較佳至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100個胺基酸之多肽)重組融合或化學結合(包括共價及非共價結合)之FXIa蛋白以產生融合蛋白。特定言之，本發明提供融合蛋白，其包含本文所述之抗體的抗原結合片段( 例如，Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)2片段、VH域、VH CDR、VL域或VL CDR)及異源蛋白質、多肽或肽。將蛋白質、多肽或肽融合或結合至抗體或抗體片段之方法係此項技術中已知的。參見 例如美國專利第5,336,603號、第5,622,929號、第5,359,046號、第5,349,053號、第5,447,851號及第5,112,946號；歐洲專利第EP 307,434號及第EP 367,166號；國際公開案第WO 96/04388號及第WO 91/06570號；Ashkenazi 等人, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539；Zheng 等人, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；及Vil 等人, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341。
可經由基因改組、模體改組、外顯子改組及/或密碼子改組(統稱為「DNA改組」)技術產生額外融合蛋白。DNA改組可用於改變本發明之抗體或其片段( 例如，具有更高親和力及更低解離速率之抗體或其片段)的活性。一般參見美國專利第5,605,793號、第5,811,238號、第5,830,721號、第5,834,252號及第5,837,458號；Patten 等人, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hansson 等人, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；以及Lorenzo及Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308- 313 (此等專利及出版物中之各者均特此以引用之方式整體併入)。抗體或其片段，或經編碼抗體或其片段可藉由在重組前藉由易錯PCR、隨機核苷酸插入或其他方法進行隨機突變誘發而改變。編碼特異性結合至FXIa蛋白之抗體或其片段之多核苷酸可與一或多種異源分子之一或多種組分、模體、區段、部分、域、片段 等重組。
此外，抗體或其片段可與標記序列，例如肽融合以促進純化。在某些實施例中，標記胺基酸序列為六組胺酸肽(SEQ ID NO: 48)，諸如pQE載體(QIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311)中提供之標籤等，其中許多係市售的。如Gentz 等人, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824中所述，例如，六組胺酸(SEQ ID NO: 48)提供融合蛋白之方便純化。可用於純化之其他肽標籤包括但不限於血球凝集素(「HA」)標籤，其對應於衍生自流感血球凝集素蛋白之表位(Wilson 等人, 1984, Cell 37:767)，及「flag」標籤。
在其他實施例中，本發明之抗體或其片段結合至診斷劑或可偵測劑。此類抗體可用於監測或預測疾病或病症的發生、發展、進展及/或嚴重程度，作為臨床測試程序之一部分，諸如確定特定療法之功效。此類診斷及偵測可藉由將抗體與可偵測物質偶聯來完成，該等可偵測物質包括但不限於各種酶，諸如但不限於辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如但不限於鏈球菌親生物素蛋白生物素及抗生物素蛋白/生物素；螢光材料，諸如但不限於繖形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三嗪胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光材料，諸如但不限於魯米諾；生物發光材料，諸如但不限於螢光素酶、螢光素及水母發光蛋白；放射性物質，諸如但不限於碘(131I、125I、123I及121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、銦(115In、113In、112In及111In)、锝(99Tc)、鉈(201Ti)、鎵(68Ga、67Ga)、鈀(103Pd)、鉬(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142 Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn及117Tin；及使用各種正電子發射斷層掃描之正電子發射金屬，以及非放射性順磁性金屬離子。
在一些實施例中，本發明進一步包括使用綴合至治療部分之抗體或其片段。抗體或其片段可結合至治療部分，諸如細胞毒素， 例如細胞生長抑制劑或殺細胞劑、治療劑或放射性金屬離子， 例如α-發射體。細胞毒素或細胞毒性劑包括對細胞有害之任何試劑。
此外，抗體或其片段可結合至修飾給定生物反應之治療部分或藥物部分。治療部分或藥物部分不應解釋為限於經典化學治療劑。例如，藥物部分可為具有所需生物活性之蛋白質、肽或多肽。此類蛋白質可包括例如毒素，諸如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假單胞菌外毒素、霍亂毒素或白喉毒素；蛋白質，諸如腫瘤壞死因子、α-干擾素、β-干擾素、神經生長因子、血小板衍生生長因子、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、細胞凋亡劑、抗血管生成劑；或生物反應調節劑，諸如淋巴介質。
此外，抗體可結合至治療部分，諸如放射性金屬離子，諸如α-發射體，諸如213Bi，或可用於將包括但不限於131In、131LU、131Y、131Ho、131Sm之放射性金屬離子結合至多肽之大環螯合劑。在某些實施例中，大環螯合劑為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N’,N’’,N’’’-四乙酸(DOTA)，其可經由連接子分子連接至抗體。此類連接子分子為此項技術中公知的且描述於以下各者中：Denardo 等人, 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90；Peterson 等人, 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7；及Zimmerman 等人, 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50，其各自以引用之方式整體併入。
將治療部分與抗體結合之技術係眾所周知的，參見 例如Arnon 等人, 「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」, in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld 等人(編), 第243-56頁(Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom 等人, 「Antibodies For Drug Delivery」, Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson 等人(編), 第623-53頁(Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe, 「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」, Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera 等人(編), 第475-506頁(1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」, Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin 等人(編), 第303-16頁(Academic Press 1985)，及Thorpe 等人, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58。
抗體亦可連接至固體支持物，其對於免疫測定或目標抗原之純化特別有用。此類固體支持物包括但不限於玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。 醫藥調配物
在一些實施例中，本發明亦提供含有治療有效量之本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)的醫藥調配物。醫藥調配物包含一或多種賦形劑且保持於一定的pH。本文使用之「賦形劑」之非限制性實例包括添加至調配物中以提供所需物理或化學特性之任何非治療劑，該等特性諸如pH、滲透壓、黏度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附或滲透。包含本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)之例示性醫藥調配物提供於例如國際申請公開案WO2021/127525中。 藥物物質
抗體1係一種高親和力的抗人類因子XI單株抗體。其在中國倉鼠卵巢細胞株(CHO-C8TD)中表現。在一些實施例中，抗體1藥物物質完全調配用於皮下投與( 亦即，不添加其他賦形劑)，且因此在組成上與抗體1藥物產品相同。在一些實施例中，對於靜脈內投與，抗體1藥物產品在適當載劑中進一步稀釋。在一些實施例中，將抗體1藥物產品在包含右旋糖之溶液， 例如5%右旋糖水溶液(D5W)中稀釋。 賦形劑及 pH
在一些實施例中，抗體1藥物產品中所含之賦形劑為藥典級賦形劑。在一些實施例中，抗體1藥物產品中之賦形劑包含組胺酸、組胺酸鹽、糖及聚山梨醇酯。在一些實施例中，抗體1藥物產品中之賦形劑包括L-組胺酸及L-組胺酸鹽酸鹽一水合物(組胺酸緩衝液)、蔗糖及聚山梨醇酯20。賦形劑可根據其對靜脈內及皮下投與之適用性進行選擇，從而提供必要的穩定、緩衝能力及張力。調配物最大限度地提高單株抗體產品之穩定性，且可提供適合皮下或靜脈內投與之無菌溶液。在一些實施例中，糖( 例如蔗糖)充當穩定劑。在一些實施例中，組胺酸( 例如L-組胺酸、L-組胺酸HCl一水合物)充當緩沖劑。在一些實施例中，聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)充當穩定劑。在一些實施例中，將調配物調節至注射用水(WFI)中之最終體積。
本發明之醫藥調配物中之一或多種賦形劑包含緩沖劑。如本文所用，術語「緩沖劑」係指一或多種組分，其在添加至水溶液中時能夠保護溶液免受在添加酸或鹼時或在用溶劑稀釋時之pH變化。除了磷酸鹽緩衝液外，亦可使用甘胺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸緩衝液及其類似物，在此情況下，鈉離子、鉀離子或銨離子可作為相對離子。
在某些實施例中，緩衝液或緩衝液系統包含至少一種緩衝液，其具有與pH 5.0-7.4之範圍完全或部分重疊的緩衝範圍。在某些實施例中，緩衝液具有約5.5±0.5之pH。在某些實施例中，緩衝液包含組胺酸緩衝液。在某些實施例中，組胺酸緩衝液以0.05 – 10 mM、0.1 – 10 mM、0.2 – 10 mM、0.5 – 10 mM、1 – 10 mM、5 – 10 mM、5至100 mM、10至100 mM、15至100 mM、20至100 mM、30至100 mM、40至100 mM、50至100 mM、60至100 mM、70至100 mM、80至100 mM、90至100 mM、5至90 mM、5至80 mM、5至70 mM、5至60 mM、5至50 mM、5至40 mM、5至30 mM、5至20 mM、10至50 mM、10至40 mM、10至30 mM、10至20 mM、5至25 mM、10至25 mM、15至25 mM、20至25 mM、5至20 mM、10至20 mM或15至20 mM之濃度存在。在某些實施例中，組胺酸以約0.1 mM、0.2 mM、0.5 mM、1 mM、5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM或約50 mM之濃度存在。在某些實施例中，組胺酸緩衝液以約20 mM之濃度存在。在某些實施例中，組胺酸緩衝液以約0.20 mM之濃度存在。在某些實施例中，組胺酸緩衝液具有約5.0、約5.5、約6.0、約6.5或約7.0之pH。在一特定實施例中，組胺酸緩衝液具有約5.5之pH。
本發明之醫藥調配物可具有5.0至6.0之pH。例如，在某些實施例中，醫藥調配物具有5.0至6.0 ( 亦即5.5 ± 0.5)、5.1至5.9 ( 亦即5.5 ± 0.4)、5.2至5.8 ( 亦即5.5 ± 0.3)、5.3至5.7 ( 亦即5.5 ± 0.2)、5.4至5.6 ( 亦即5.5 ± 0.1)或5.45至5.55 ( 亦即5.5 ± 0.05)之pH。在某些實施例中，醫藥調配物具有約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4或約6.5之pH。在某些實施例中，醫藥調配物具有約5.5之pH。根據科學捨入之規則，大於或等於5.45且小於或等於5.55之pH捨入為5.5。
在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含10至30 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.2。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含約20 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.2。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含10至30 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.05。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含約20 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.05。
在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含0.10至0.30 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.2。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含約0.20 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.2。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含0.10至0.30 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.05。在某些實施例中，醫藥調配物之緩衝系統包含約0.20 mM之組胺酸，pH為5.5 ± 0.05。
本發明之醫藥調配物中之一或多種賦形劑進一步包含糖或糖醇。糖及糖醇在醫藥調配物中適用作熱穩定劑。在某些實施例中，醫藥調配物包含糖，例如單醣(葡萄糖、木糖或赤蘚糖醇)、二糖( 例如蔗糖、海藻糖、麥芽糖或半乳糖)或寡糖( 例如水蘇糖)。在特定實施例中，醫藥調配物包含蔗糖。在某些實施例中，醫藥組合物包含糖醇，例如衍生自單醣之糖醇( 例如甘露糖醇、山梨糖醇或木糖醇)、衍生自二醣之糖醇( 例如乳糖醇或麥芽糖醇)或衍生自寡醣之糖醇。在特定實施例中，醫藥調配物包含蔗糖。
調配物中所含之糖或糖醇的量可根據具體情況及使用調配物之預期目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物包含50至300 mM、50至250 mM、100至300 mM、100至250 mM、150至300 mM、150至250 mM、200至300 mM、200至250 mM或250至300 mM糖或糖醇。在某些實施例中，醫藥調配物包含約50 mM、約75 mM、約100 mM、約125 mM、約150 mM、約200 mM、約220 mM、約250 mM或約300 mM糖或糖醇。在特定實施例中，醫藥調配物包含約220 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)。
調配物中所含之糖或糖醇的量可根據具體情況及使用調配物之預期目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物包含0.50至3.00 mM、0.50至2.50 mM、1.00至3.00 mM、1.00至2.50 mM、1.50至3.00 mM、1.50至2.50 mM、2.00至3.00 mM、2.00至2.50 mM或2.50至3.00 mM糖或糖醇。在某些實施例中，醫藥調配物包含約0.50 mM、約0.75 mM、約1.00 mM、約1.25 mM、約1.50 mM、約2.00 mM、約2.20 mM、約2.50 mM或約3.00 mM糖或糖醇。在特定實施例中，醫藥調配物包含約2.20 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)。
本文揭示之醫藥調配物中之一或多種賦形劑進一步包含界面活性劑。本文所用之術語「界面活性劑」係指含有疏水部分( 例如烷基鏈)及親水部分( 例如羧基及羧酸根基團)之表面活性分子。界面活性劑可用於供減少治療性蛋白質凝集用之醫藥調配物。適用於醫藥調配物之界面活性劑通常為非離子界面活性劑，且包括但不限於聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20或80)；泊洛沙姆( 例如泊洛沙姆188)；山梨糖醇酯及衍生物；Triton；月桂基硫酸鈉；辛基糖苷鈉；月桂基-、肉荳蔻基-、亞油基-或硬脂醯-磺基甜菜鹼；月桂基-、肉荳蔻基-、亞油基-或硬脂醯-肌胺酸；亞油基-、肉荳蔻基-或鯨蠟基-甜菜鹼；月桂醯胺丙基-椰油醯胺丙基-、亞油醯胺丙基-、肉荳蔻醯胺丙基-、棕櫚醯胺丙基-或異硬脂醯胺丙基甜菜鹼( 例如，月桂醯胺丙基)；肉荳蔻醯胺丙基-、棕櫚醯胺丙基-或異硬脂醯胺丙基-二甲胺；甲基椰油基牛磺酸鈉或甲基油基牛磺酸二鈉；及MONAQUAT TM系列(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙烯及丙二醇之共聚物( 例如，Pluronics、PF68 等)。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。
本發明之醫藥調配物中所含之非離子界面活性劑之量可根據調配物所需之具體特性以及調配物預期使用之特定環境及目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物包含0.02%至0.06%、0.03%至0.05%或0.035%至0.045%之非離子界面活性劑( 例如聚山梨醇酯20)。在某些實施例中，醫藥調配物包含約0.005%、約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%或約0.1%之非離子界面活性劑( 例如聚山梨醇酯 20)。
本發明之醫藥調配物中所含之非離子界面活性劑之量可根據調配物所需之具體特性以及調配物預期使用之特定環境及目的而變化。在某些實施例中，醫藥調配物包含0.0002%至0.0006%、0.0003%至0.0005%或0.00035%至0.00045%之非離子界面活性劑( 例如聚山梨醇酯20)。在某些實施例中，醫藥調配物包含約0.00005%、約0.0001%、約0.0002%、約0.0003%、約0.0004%、約0.0005%、約0.0006%、約0.0007%、約0.0008%、約0.0009%或約0.001%之非離子界面活性劑( 例如聚山梨醇酯 20)。
在某些實施例中，藥物產品在適合於投與途徑， 例如靜脈內投與之水性載劑中稀釋。例示性載劑包括無菌注射用水(SWFI)、抑菌注射用水(BWFI)、pH緩衝溶液( 例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液或葡萄糖溶液。在一個實施例中，當醫藥調配物製備用於靜脈內投與時，醫藥調配物可在5%葡萄糖溶液(D5W)中稀釋。 例示性調配物
在某些實施例中，本發明之醫藥調配物包含因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、組胺酸緩衝液、糖或糖醇( 例如蔗糖)及聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.5至6.5。
在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、10至30 mM組胺酸緩衝液、200至300 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及0.02%至0.06%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.04%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.04%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.2至5.8。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.04%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.45至5.55。
在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、0.10至0.30 mM組胺酸緩衝液、2.00至3.00 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及0.0002%至0.0006%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約0.20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.0004%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約0.20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.0004%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.2至5.8。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約0.20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM糖或糖醇( 例如蔗糖)及約0.0004%聚山梨醇酯( 例如聚山梨醇酯20)，pH為5.45至5.55。
在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、10至30 mM組胺酸緩衝液、200至300 mM蔗糖及0.02%至0.06%聚山梨醇酯20，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM蔗糖及約0.04%聚山梨醇酯20，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM蔗糖及約0.04%聚山梨醇酯20，pH為5.3至5.7。在某些實施例中，醫藥調配物包含100至200 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約20 mM組胺酸緩衝液、約220 mM蔗糖及約0.04%聚山梨醇酯20，pH為5.45至5.55。
在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、0.10至0.30 mM組胺酸緩衝液、2.00至3.00 mM蔗糖及0.0002%至0.0006%聚山梨醇酯20，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約0.20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM蔗糖及約0.0004%聚山梨醇酯20，pH為5.0至6.0。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體、20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM蔗糖及約0.0004%聚山梨醇酯20，pH為5.3至5.7。在某些實施例中，醫藥調配物包含1.00至2.00 mg/mL因子XI及/或因子XIa抗體( 例如具有重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)之抗體，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列)、約0.20 mM組胺酸緩衝液、約2.20 mM蔗糖及約0.0004%聚山梨醇酯20，pH為5.45至5.55。
在實施例中，本發明提供包含結合FXI及/或FXIa蛋白或其抗原結合片段之抗體的醫藥調配物，該醫藥調配物包含於小瓶中，其中調配物包括用於完全抽取治療有效量之抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之過量填充體積。在某些實施例中，小瓶含有醫藥調配物，其包含約150 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約220 mM之蔗糖；及濃度為約0.04% (v/v)之聚山梨醇酯-20；且該調配物之pH為約pH 5.5。
在實施例中，本發明提供一種靜脈內遞送醫藥調配物，其包含約1.5 mg結合FXI及/或FXIa蛋白( 例如人類、兔、食蟹獼猴及狒狒FXI及/或FXIa)之抗體或其抗原結合片段，該抗體具有重鏈可變域(VH)，該VH具有SEQ ID NO: 9或29之胺基酸序列，及輕鏈可變域(VL)，該VL具有SEQ ID NO: 19或39之胺基酸序列；濃度為約0.20 mM之組胺酸緩衝液；濃度為約2.20 mM之蔗糖；濃度為約0.0004% (v/v)之聚山梨醇酯-20及稀釋劑( 例如5%葡萄糖水溶液(D5W))；且調配物之pH為約pH 5.5。 XI 因子及 / 或 XIa 因子抗體之穩定性
本發明之醫藥調配物表現出高水平的穩定性。當調配物中之因子XI及/或因子XIa抗體在規定條件下儲存後保持可接受程度之物理特性、化學結構及/或生物功能時，醫藥調配物係穩定的。
確定醫藥調配物中之因子XI及/或因子XIa抗體穩定性之例示性方法描述於本發明之實例1中。另外，蛋白質之穩定性可藉由量測因子XI及/或因子XIa抗體與其靶標之結合親和力或因子XI及/或因子XIa抗體在某些 活體外測定，諸如WO 2016/207858中所述之aPTT及FXI活性測定中之生物活性來評估。
醫藥調配物可作為液體調配物製備及儲存。在某些實施例中，醫藥調配物係用於在2-8℃ ( 例如4℃)下儲存之液體調配物。在某些實施例中，醫藥調配物係用於在4℃下且避光儲存之液體調配物。
穩定性研究發現抗體1 150 mg/mL注射用濃縮液與其賦形劑及初級包裝材料相容。抗體 1 150 mg/mL注射用濃縮物適合用拋棄式注射器皮下投與，無需稀釋或用載劑緩衝液， 例如5%葡萄糖(D5W)稀釋。已證明使用市售拋棄式注射器之注射用濃縮物之劑量範圍為0.5 mg/個體至600 mg/個體。發現與抗體1相容之材料包括由聚丙烯或聚碳酸酯製成之注射器，以及由不銹鋼製成之注射針。抗體1注射用濃縮液之相容性已藉由1 mL注射器證明抗體1濃度為0.5 mg/mL至150 mg/mL。抗體1注射用濃縮液之相容性已藉由填充至大約2 mL之3 mL注射器證明抗體1濃度為150 mg/mL，總計涵蓋1 mL注射器0.5 mg至150 mg之劑量範圍及3 mL注射器(填充約2 mL)每次注射約300 mg之劑量。 劑型
在藥物使用之前，若適合於投與途徑，則醫藥調配物可在水性載劑中稀釋。對於靜脈內投與，適合之載劑包括無菌注射用水(SWFI)、抑菌注射用水(BWFI)、pH緩衝溶液( 例如磷酸鹽緩衝鹽水)、無菌鹽水溶液、林格氏溶液或葡萄糖溶液。例如，當醫藥調配物製備用於靜脈內投與時，醫藥調配物包含5%葡萄糖溶液(D5W)。在某些實施例中，稀釋之醫藥調配物係等滲的且適合藉由靜脈內輸注投與， 例如D5W。在某些實施例中，調配物在約50 mL D5W、100 mL D5W、150 mL D5W、200 mL D5W、250 mL D5W、300 mL D5W、350 mL D5W、400 mL D5W、450 mL D5W、500 mL D5W或1 L D5W中稀釋。
醫藥調配物包含適合於儲存之濃度的因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物包含濃度為100-200 mg/mL、100-190 mg/mL、100-180 mg/mL、100-170 mg/mL、100-160 mg/mL、110-150 mg/mL、120-150 mg/mL、130-150 mg/mL、140-150 mg/mL、140-160 mg/mL、140-170 mg/mL、140-180 mg/mL、140-190 mg/mL、150-190 mg/mL、150-180 mg/mL、150-170 mg/mL或150-160 mg/mL之因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物包含濃度為約10 mg/mL、約15 mg/mL、約25 mg/mL、約50 mg/mL、約75 mg/mL、約100 mg/mL、約120 mg/mL、約125 mg/mL、約130 mg/mL、約135 mg/mL、約140 mg/mL、約145 mg/mL、約150 mg/mL、約155 mg/mL、約160 mg/mL、約165 mg/mL、約170 mg/mL、約175 mg/mL、約180 mg/mL、約185 mg/mL、約190 mg/mL、約195 mg/mL或約200 mg/mL之因子XI及/或因子XIa抗體。
醫藥調配物包含適合於儲存之濃度的因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物包含濃度為1.00-2.00 mg/mL、1.00-1.90 mg/mL、1.00-1.80 mg/mL、1.00-1.70 mg/mL、1.00-1.60 mg/mL、1.10-1.50 mg/mL、1.20-1.50 mg/mL、1.30-1.50 mg/mL、1.40-1.50 mg/mL、1.40-1.60 mg/mL、1.40-1.70 mg/mL、1.40-1.80 mg/mL、1.40-1.90 mg/mL、1.50-1.90 mg/mL、1.50-1.80 mg/mL、1.50-1.70 mg/mL或1.50-1.60 mg/mL之因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物包含濃度為約0.10 mg/mL、約0.15 mg/mL、約0.25 mg/mL、約0.50 mg/mL、約0.75 mg/mL、約1.00 mg/mL、約1.20 mg/mL、約1.25 mg/mL、約1.30 mg/mL、約1.35 mg/mL、約1.40 mg/mL、約1.45 mg/mL、約1.50 mg/mL、約1.55 mg/mL、約1.60 mg/mL、約1.65 mg/mL、約1.70 mg/mL、約1.75 mg/mL、約1.80 mg/mL、約1.85 mg/mL、約1.90 mg/mL、約1.95 mg/mL或約2.00 mg/mL之因子XI及/或因子XIa抗體。
在某些實施例中，醫藥調配物被包裝在小瓶( 例如小瓶、袋子、筆或注射器)中。在某些實施例中，小瓶包含過量填充以允許完全移除預期劑量。在某些實施例中，小瓶包含5%至35%、10%至30%、15%至25%或10%至20%之過量填充。在特定實施例中，小瓶包含約20%之過量填充。
在某些實施例中，調配物可為液體調配物。在某些實施例中，容器中之因子XI及/或因子XIa抗體之量適合作為單一劑量投與。在某些實施例中，容器中之因子XI及/或因子XIa抗體之量適合作為多個劑量投與。在某些實施例中，醫藥調配物包含0.1至200 mg之量的因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物包含1至200 mg、10至200 mg、20至200 mg、50至200 mg、100至200 mg、200至200 mg、500至2000 mg、1000至2000 mg、0.1至1000 mg、1至1000 mg、10至1000 mg、20至1000 mg、50至1000 mg、100至1000 mg、200至1000 mg、500至1000 mg、0.1至500 mg、1至500 mg、10至500 mg、20至500 mg、50至500 mg、100至500 mg、200至500 mg、0.1至200 mg、1至200 mg、10至200 mg、20至200 mg、50至200 mg、100至200 mg、0.1至100 mg、1至100 mg、10至100 mg、20至100 mg、50至100 mg、0.1至50 mg、1至50 mg、10至50 mg、20至50 mg、0.1至20 mg、1至20 mg、10至20 mg、0.1至10 mg、1至10 mg或0.1至1 mg之量的因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，醫藥調配物在治療有效量中包含約0.1 mg、約0.5 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1500 mg或約2000 mg之量的因子XI及/或因子XIa抗體。 劑量方案及治療用途
在另一態樣中，本發明提供一種治療血栓栓塞性疾病之方法，該方法包括每月一次向有需要之個體投與本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)。
在某些實施例中，該方法亦包括在初始治療週期後在一或多個每月治療週期中向個體投與因子XI及/或因子XIa抗體， 例如持續3個月之時段，其中因子XI及/或因子XIa抗體係在第1天、第31天及第61天投與。後續治療週期(其中個體每月接受一次因子XI及/或因子XIa抗體之投與)經設計以在個體中維持一定水平之因子XI及/或因子XIa抗體。在某些實施例中，個體接受至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個後續治療週期。在一些實施例中，個體終生接受治療。
在一些實施例中，該方法包括治療有需要之個體之疾病或病症， 例如血栓栓塞性疾病，包括投與第一劑量之抗FXI/FXIa抗體或其抗原結合片段( 例如抗體1)，其中第一劑量係在靜脈內投與，及投與第二劑量之抗FXI/FXIa抗體或其抗原結合片段( 例如抗體1)，其中第二劑量係在皮下投與。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第三劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第四劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第五劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第六劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第七劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第八劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第九劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第十劑量。在一些實施例中，該方法進一步包括皮下投與第十一劑量。在某些實施例中，該方法包括靜脈內投與第一劑量，及皮下投與五個後續劑量。在某些實施例中，治療持續時間為約六個月。在某些實施例中，該方法包括靜脈內投與第一劑量，及皮下投與十一個後續劑量。在某些實施例中，治療持續時間為約一年。在某些實施例中，該方法包括靜脈內投與第一劑量，且隨後每月投與皮下劑量，直到個體之疾病或病症消退，或持續個體的一生。
在一些實施例中，罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症的風險且正在接受外科手術之個體在外科手術的同一天投與靜脈內藥物遞送調配物。在一些實施例中，靜脈內藥物遞送調配物在手術後2至10小時之間投與。在一些實施例中，靜脈內藥物遞送調配物在手術後4至8小時之間投與。在一些實施例中，靜脈內藥物遞送調配物在手術後約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時或約10小時投與。
在某些實施例中，初始及後續治療週期中之一或多個劑量包含以如下劑量皮下投與之因子XI及/或因子XIa抗體：約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg /kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.8 mg/kg、約2.9 mg/kg、約3.0 mg/kg、約3.1 mg/kg、約3.2 mg/kg、約3.3 mg/kg、約3.4 mg/kg、約3.5 mg/kg、約3.6 mg/kg、約3.7 mg /kg、約3.8 mg/kg、約3.9 mg/kg、約4.0 mg/kg、約4.1 mg/kg、約4.2 mg/kg、約4.3 mg/kg、約4.4 mg/kg、約4.5 mg/kg 、約4.6 mg/kg、約4.7 mg/kg、約4.8 mg/kg、約4.9 mg/kg或約5.0 mg/kg。
在某些實施例中，初始及後續治療週期中之一或多個劑量包含以如下劑量皮下投與之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)：約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg 、約185 mg、約190 mg、約195 mg或約200 mg。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約90 mg之劑量皮下投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約120 mg之劑量皮下投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約150 mg之劑量皮下投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約180 mg之劑量皮下投與。在上述實施例中之任一者中，每月皮下投與因子XI及/或因子XIa抗體。
在一些實施例中，皮下投與後因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)之治療有效劑量範圍為約75 mg至約165 mg、約80 mg至約160 mg、約85 mg至約155 mg或約90 mg至約160 mg。在某些實施例中，皮下投與後因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)之治療有效劑量範圍為約90 mg至約160 mg。
在某些實施例中，初始及後續治療週期中之一或多個劑量包含以如下劑量靜脈內投與之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)：約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg /kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.8 mg/kg、約2.9 mg/kg、約3.0 mg/kg、約3.1 mg/kg、約3.2 mg/kg、約3.3 mg/kg、約3.4 mg/kg、約3.5 mg/kg、約3.6 mg/kg、約3.7 mg /kg、約3.8 mg/kg、約3.9 mg/kg、約4.0 mg/kg、約4.1 mg/kg、約4.2 mg/kg、約4.3 mg/kg、約4.4 mg/kg、約4.5 mg/kg 、約4.6 mg/kg、約4.7 mg/kg、約4.8 mg/kg、約4.9 mg/kg或約5.0 mg/kg。
在某些實施例中，初始及後續治療週期中之一或多個劑量包含以如下劑量靜脈內投與之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)：約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg 、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg、約1000 mg、約1250 mg、約1500 mg或約2000 mg。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約30 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約60 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約75 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以約150 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體以單一劑量靜脈內投與。在一些實施例中，FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以約150 mg之單一劑量投與。在一些實施例中，FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以約1000 mg之單一劑量投與。在一些實施例中，FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以約1500 mg之單一劑量投與。在一些實施例中，FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以約2000 mg之單一劑量投與。
在一些實施例中，第一劑量之FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以一個劑量投與，且第二劑量之FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)以第二劑量投與。在某些實施例中，第一及第二劑量相同( 例如150 mg)。在某些實施例中，第一劑量高於第二劑量( 例如，第一劑量為約1000 mg，且第二劑量為150 mg)。在某些實施例中，該方法進一步包括以與第二劑量相同之劑量投與後續劑量。
在某些實施例中，投與單一劑量之FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)將活化部分凝血激酶時間(aPTT)延長400小時或更久， 例如400小時或更久、500小時或更久、或600小時或更久。在某些實施例中，投與單一劑量之FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)將活化部分凝血激酶時間(aPTT)延長約600小時。
醫師可自低於達成所需治療效果所需水平之水平開始醫藥組合物中採用之本發明之抗體( 例如抗體1)的劑量，且逐漸增加劑量直至達成所需效果。通常，用於治療本文所述之血栓栓塞性病症之本發明之組合物的有效劑量根據許多不同因素而變化，包括投與方式、目標部位、患者之生理狀態、投與之其他藥物以及治療為預防性或治療性的。可滴定治療劑量以使安全性及功效最佳化。對於抗體之全身投與，劑量在約0.01至15 mg/kg宿主體重範圍內。對於與抗體一起投與( 例如皮下或靜脈內投與)，劑量可在0.1 mg至5 mg或1 mg至600 mg範圍內。例如，本文所述之抗FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)可以如下劑量投與：約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.4 mg/kg、約0.5 mg/kg、約0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg /kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、約2.3 mg/kg、約2.4 mg/kg、約2.5 mg/kg、約2.6 mg/kg、約2.7 mg/kg、約2.8 mg/kg、約2.9 mg/kg、約3.0 mg/kg、約3.1 mg/kg、約3.2 mg/kg、約3.3 mg/kg、約3.4 mg/kg、約3.5 mg/kg、約3.6 mg/kg、約3.7 mg /kg、約3.8 mg/kg、約3.9 mg/kg、約4.0 mg/kg、約4.1 mg/kg、約4.2 mg/kg、約4.3 mg/kg、約4.4 mg/kg、約4.5 mg/kg 、約4.6 mg/kg、約4.7 mg/kg、約4.8 mg/kg、約4.9 mg/kg或約5.0 mg/kg。
在某些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體係在靜脈內投與。例如，在某些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體係藉由靜脈內輸注投與， 例如使用預裝袋、預裝筆或預裝注射器。在某些實施例中，本文揭示之醫藥調配物中之因子XI及/或因子XIa抗體在投與之前被稀釋。例如，在某些實施例中，醫藥調配物用5%的葡萄糖水溶液(D5W)稀釋且自袋中靜脈內投與。靜脈內輸注可持續約一小時( 例如50至80分鐘)。在某些實施例中，袋連接至包括管及/或針之通道。
在某些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體係在腸胃外投與。在某些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體係以一或多個劑量在腸胃外投與。
可用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之血栓栓塞性病症之類型包括但不限於「血栓栓塞」或本文使用之類似術語，亦可指本發明之抗FXI及/或FXIa抗體或其抗原結合片段可用於預防或治療的任何數量之以下者：疑似或確診心律失常(諸如陣發性、持續性或永久性心房顫動或心房撲動)之個體的血栓栓塞；心房顫動中風預防(SPAF)，其中一個亞群係接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)之AF患者；具有高出血風險之患者之急性靜脈血栓栓塞事件(VTE)治療及延長二級VTE預防；短暫性腦缺血發作(TIA)或非致殘性中風後二級預防中之腦及心血管事件以及心力衰竭伴竇性心律中血栓栓塞事件的預防；兒科個體之靜脈血栓栓塞(兒科VTE)；因心律失常而接受複律之個體的左心房凝塊形成及血栓栓塞；心律失常消融手術之前、期間及之後的血栓形成；靜脈血栓形成，此包括但不限於下肢或上肢深靜脈或淺靜脈血栓形成、腹腔及胸靜脈血栓形成、竇血栓形成及頸靜脈血栓形成之治療及二級預防；靜脈或動脈之任何人造表面上之血栓形成，如導管、起搏器導線、合成動脈移植物；動靜脈(AV)分流術；機械或生物心臟瓣膜或左心室輔助裝置；有或無靜脈血栓形成之患者的肺栓塞；慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)；破裂的動脈粥樣硬化斑塊上之動脈血栓形成、動脈內假體或導管上之血栓形成以及看似正常動脈中之血栓形成，此包括但不限於急性冠脈症候群、ST段抬高型心肌梗塞、非ST段抬高型心肌梗塞、不穩定型心絞痛，支架血栓形成、動脈系統之任何人造表面之血栓形成及患有或未患肺動脈高壓之個體之肺動脈血栓形成；接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)之患者的血栓形成及血栓栓塞；心源性中風及隱源性中風；非中樞神經全身性栓塞(非CNS全身性栓塞)；出血性中風；侵襲性及非侵襲性癌症惡性腫瘤( 例如胃腸道癌及泌尿生殖系統癌)患者之血栓形成；留置導管之血栓形成；重症患者之血栓形成及血栓栓塞；心臟血栓形成及血栓栓塞，此包括但不限於心肌梗死後的心臟血栓形成，與諸如心臟動脈瘤、心肌纖維化、心臟擴大及供血不足、心肌炎及心臟人工表面等病況相關之心臟血栓形成；伴有或不伴有心房顫動之瓣膜性心臟病患者之血栓栓塞；瓣膜機械或生物假體之血栓栓塞；對簡單或複雜的心臟畸形進行心臟修復後，有天然或人工心臟補片、動脈或靜脈導管之患者之血栓栓塞；膝關節置換手術、髖關節置換手術以及骨科手術、胸部或腹部手術之後的靜脈血栓形成及血栓栓塞；神經外科手術後的動脈或靜脈血栓形成，包括顱內及脊髓介入治療；先天性或獲得性血栓形成傾向，包括但不限於因子V Leiden、凝血酶原突變、抗凝血酶III、蛋白C及蛋白S缺乏症、因子XIII突變、家族性異常纖維蛋白原血症、先天性纖維蛋白溶酶原缺乏症、因子XI水平升高、鐮狀細胞病、抗磷脂症候群、自體免疫性疾病、慢性腸道疾病、腎病症候群、溶血性尿毒症、骨髓增生性疾病、瀰散性血管內凝血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症及肝素誘導之血小板減少症；慢性腎病中之血栓形成及血栓栓塞；以及接受血液透析之患者及接受體外膜氧合之患者之血栓形成及血栓栓塞。在某些實施例中，用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之個體係肥胖的( 例如嚴重肥胖， 例如身體質量指數(BMI)≥35kg/m 2)。在某些實施例中，用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之個體不肥胖。在某些實施例中，在與非肥胖個體投與相同劑量之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)後，肥胖個體與較低暴露量相關。在某些實施例中，在與非肥胖個體投與相同劑量之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)之後，肥胖個體之暴露量減少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在某些實施例中，在與非肥胖個體投與相同劑量之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)後，肥胖個體與aPTT延長持續時間較短相關。在某些實施例中，在與非肥胖個體投與相同劑量之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)之後，肥胖個體之aPTT延長縮短約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
在某些實施例中，將因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)投與至患有癌症之個體。據估計，靜脈血栓栓塞症(VTE)影響了所有癌症患者中之1%至8%，此外，其為接受化療之門診患者的第二大死因。治療癌症患者之此類VTE併發血小板減少症，其在接受化療之癌症患者中廣泛存在(Bannow 等人(2019). Res. Pract. Throm. Haemost., 2:664-669)。
在某些實施例中，癌症為實性瘤。在某些其他實施例中，癌症為腦癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、睾丸癌或子宮癌。在其他實施例中，癌症為血管化腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、肉瘤( 例如，血管肉瘤或軟骨肉瘤)、喉癌、腮腺癌、膽道癌、甲狀腺癌、肢端黑色素瘤、光化性角化病、急性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、腺樣囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、肛管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、膽管癌、骨癌、骨髓癌、支氣管癌、支氣管腺癌、類癌、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡叢乳頭狀瘤/癌、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、透明細胞癌、結締組織癌、囊腺瘤、消化系統癌、十二指腸癌、內分泌系統癌、內胚竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜間質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、內皮細胞癌、室管膜癌、上皮細胞癌，尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼及眼眶癌、女性生殖器癌、局灶性結節性增生、膽囊癌、胃竇癌、胃底癌、胃泌素瘤、膠質母細胞瘤、胰高血糖素瘤、心臟病、血管母細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝膽癌、肝細胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、迴腸癌、胰島素瘤、上皮內瘤變、上皮內鱗狀細胞瘤、肝內膽管癌、浸潤性鱗狀細胞癌、空腸癌、關節癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、盆腔癌、大細胞癌、大腸癌、平滑肌肉瘤、惡性雀斑黑色素瘤、淋巴瘤、男性生殖器癌、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、腦膜癌、間皮癌、轉移癌、口腔癌、黏液表皮樣癌、多發性骨髓瘤、肌肉癌、鼻道癌、神經系統癌、神經上皮腺癌、結節性黑色素瘤、非上皮性皮膚癌、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麥細胞癌、少突膠質細胞癌、口腔癌、骨肉瘤、乳頭狀漿液性腺癌、陰莖癌、咽癌、垂體瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺母細胞瘤、直腸癌、腎細胞癌、呼吸系統癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、鼻竇癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑肌癌、軟組織癌、生長抑素分泌腫瘤、脊柱癌、鱗狀細胞癌、橫紋肌癌、間皮下癌、淺表擴散性黑色素瘤、T細胞白血病、舌癌、未分化癌、輸尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿系統癌、子宮頸癌、子宮體癌、葡萄膜黑色素瘤、陰道癌、疣狀癌、VIP瘤、外陰癌、高分化癌或威爾姆斯瘤(Wilms tumor)。在某些實施例中，癌症選自由胃腸癌及泌尿道癌組成之群。
在一些實施例中，預防性投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)， 例如以防止處於血栓形成風險下之個體出現凝血。在一些實施例中，治療性投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)， 例如以治療處於血栓形成風險下之個體的凝血。
在一些實施例中，將抗FXI/FXIa抗體或其抗原結合片段( 例如抗體1)投與於患有癌症相關血栓形成(CAT)之個體。在某些實施例中，患有癌症相關血栓形成之個體具有現存的凝塊。在某些實施例中，個體具有微凝塊。在某些實施例中，個體患有與CAT相關之微血栓形成。
CHA2DS2-VASc風險評分係一種經過驗證且廣泛使用之分層工具，可預測AF患者之血栓栓塞風險且鑑定應受益於抗凝血療法之患者(LIP 2011；Camm 等人(2012) Eur Heart J 2012; 33: 2719–2747)；累積的證據表明，CHA2DS2-VASc在鑑定發生中風及血栓栓塞之患者方面至少與諸如CHADS2等評分一樣準確或可能更好，且在鑑定『真正低風險』的AF患者方面肯定更好。CHA2DS2-VASc風險評分範圍為0至最高評分9。在某些實施例中，用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之個體的CHA2DS2-VASc風險評分對於男性為0-1，且對於女性為1-2。在某些實施例中，用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之個體的CHA2DS2-VASc風險評分對於男性為≥2，且對於女性為≥3。在某些實施例中，用本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體或醫藥調配物治療之個體之CHA2DS2-VASc風險評分≥ 4或≥ 3，且至少有1次計劃的同時使用抗血小板藥物( 例如，阿司匹林及/或P2Y12抑制劑)，或藉由Cockcroft-Gault方程式得出之CrCl ≤50 ml/min。
本文揭示之因子XI及/或因子XIa抗體( 例如抗體1)可用作單藥療法或與一或多種療法組合使用。此類組合療法可用於治療血栓栓塞性病症，諸如缺血性中風(心源性、血栓性)或全身性栓塞、AF、心房顫動中風預防(SPAF)、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、肺栓塞、急性冠脈症候群(ACS)、急性肢體缺血、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓或全身性栓塞)。在某些實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體根據本文揭示之給藥方案用作單藥療法。在其他實施例中，因子XI及/或因子XIa抗體與一或多種療法組合使用，其中因子XI及/或因子XIa抗體係根據本文揭示之給藥方案投與，且一或多種療法係根據已知適合於治療患有特定病症之特定個體之劑量方案投與。
在一些態樣中，他汀療法可與本發明中描述之FXI/FXIa抗體及抗原結合片段或包含該等FXI/FXIa抗體及抗原結合片段( 例如抗體1)之調配物組合使用，以治療患有血栓形成及/或血栓栓塞性病症之患者。在特定態樣中，適合與本文所述之抗FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)組合使用之治療活性劑之非限制性實例包括凝血脂素抑制劑( 例如阿司匹林(aspirin))、二磷酸腺苷受體拮抗劑(或P2Y12抑制劑)，諸如噻吩并吡啶類( 例如氯吡格雷(clopidogrel)及普拉格雷(prasugrel))及非噻吩并吡啶類( 例如替格瑞洛(ticagrelor)及坎格瑞洛(cangrelor))、蛋白酶激活受體1 (PAR1)拮抗劑( 例如沃拉帕沙(vorapaxar)及阿托帕沙(atopaxar))，以及質子泵抑制劑(PPI) ( 例如奧美拉唑(omeprazole)、地西泮(diazepam)、苯妥英(phenytoin)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)及萘普生(naproxen))。PPI在組合療法中之使用可能適用於個體患有或曾患有GI病症之情況，諸如先前的GI出血或消化性潰瘍前驅症。在一個態樣中，個體正在接受非甾體類抗炎藥(NSAID)治療，且組合投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體( 例如抗體1)與質子泵抑制劑( 例如奧美拉唑、地西泮、苯妥英、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑及萘普生)。在某些實施例中，在治療持續時間後( 例如在治療結束的同一天)，向用FXI/FXIa抗體及抗原結合片段或包含該等FXI/FXIa抗體及抗原結合片段( 例如抗體1)之調配物治療之個體投與直接口服抗凝血劑(DOAC)。在某些實施例中，在治療持續時間後( 例如治療結束前約5天，或治療結束前約3天)，向用FXI/FXIa抗體及抗原結合片段或包含該等FXI/FXIa抗體及抗原結合片段( 例如抗體1)之調配物治療之個體投與維生素K拮抗劑(VKA)。
在某些實施例中，本文揭示之治療方法使個體或患者產生疾病反應或改善的生存期。例如，在某些實施例中，疾病反應為完全反應、部分反應或病情穩定。在某些實施例中，改善的生存期為改善的無進展生存期(PFS)或總生存期。改善( 例如在PFS中)可相對於開始本發明之治療之前的時期來確定。確定BTC ( 例如晚期BTC、轉移性BTC)或膽道腫瘤療法之疾病反應( 例如完全反應、部分反應或病情穩定)及患者生存期( 例如PFS、總生存期)之方法在此項技術中係常規的且在本文中被考慮。在一些實施例中，在對治療之患者進行受影響區域( 例如胸部/腹部及骨盆，覆蓋自胸廓入口上部至恥骨聯合之區域)之對比增強計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)後，根據RECIST 1.1評估疾病反應。 組合療法及相關劑量方案 逆轉抗凝血作用之組合療法
在一個態樣中，本文提供一種逆轉個體中經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段之抗凝血作用的方法，該經分離抗體或其抗原結合片段係以約150 mg之劑量向該個體投與，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之重組活化因子VII (rFVIIa)，從而逆轉該抗凝血作用。在某些實施例中，此類方法 例如用於具有高出血風險之個體。
在一些實施例中，暫時逆轉或抑制本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)之一或多種抗凝血作用係期望的及/或醫學上必需的， 例如，對於具有高出血風險之個體。在一些實施例中，出血典型地與例如但不限於外傷、手術、月經或產後有關。因此，在此等情況下，已用本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)治療之個體可能需要快速且有效的療法，以減少出血或降低出血風險。在某些實施例中，長時間出血可能發生在重大外傷後或手術後，例如但不限於涉及具有高纖維蛋白溶解區域之器官，諸如頰黏膜、鼻黏膜、生殖器黏膜或尿黏膜的手術。拔牙、扁桃體切除術及子宮或前列腺切除術係導致高出血風險之手術的進一步非限制性實例。在某些實施例中，同時使用抗血小板藥、其他抗凝血劑及纖維蛋白溶解劑可增加出血風險。在一些實施例中，可藉由先前出血病史，例如手術期間或手術後的出血，或用抗凝血劑( 例如華法林)治療時的出血來鑑定具有高出血風險之個體。在一些實施例中，具有高出血風險之個體可藉由此項技術中已知的 活體外/ 離體測定來鑑定，例如但不限於用個體之血液或血漿進行的測定：量測aPTT、評估外源性凝血途徑之生物標記、量測凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、旋轉血栓彈力測定法(ROTEM ®) 等。
在一些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)之抗凝血作用係藉由投與治療有效量之重組活化因子VII (rFVIIa)， 例如低劑量來達成。如本文所用，rFVIIa之「低劑量」係指rFVIIa之治療有效量小於約15 μg/kg。
在某些實施例中，rFVIIa之治療有效量為約0.5 µg/mL至約14.5 µg/mL， 例如約0.5 µg/mL至約14 µg/mL、約0.5 µg/mL至約13.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約13 µg/mL、約0.5 µg/mL至約12.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約12 µg/mL、約0.5 µg/mL至約11.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約11 µg/mL、約0.5 µg/mL至約10.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約10 µg/mL、約0.5 µg/mL至約9.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約9 µg/mL、約0.5 µg/mL至約8.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約8 µg/mL、約0.5 µg/mL至約7.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約7 µg/mL、約0.5 µg/mL至約6.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約6 µg/mL、約0.5 µg/mL至約5.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約4.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約4 µg/mL、約0.5 µg/mL至約3.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約3 µg/mL、約0.5 µg/mL至約2.5 µg/mL、約0.5 µg/mL至約2 µg/mL、約0.5 µg/mL至約1.5 µg/mL或0.5 µg/mL至約1 µg/mL。在某些實施例中，rFVIIa之治療有效量為約0.5 µg/mL至約1 μg/mL。
在某些實施例中，rFVIIa之治療有效量為約14.5 µg/mL、約14 µg/mL、約13.5 µg/mL、約13 µg/mL、約12.5 µg/mL、約12 µg/mL、約11.5 µg/mL、約11 µg/mL、約10.5 µg/mL、約10 µg/mL、約9.5 µg/mL、約9 µg/mL、約8.5 µg/mL、約8 µg/mL、約7.5 µg/mL、約7 µg/mL、約6.5 µg/mL、約6 µg/mL、約5.5 µg/mL、約5 µg/mL、約4.5 µg/mL、約4 µg/mL、約3.5 µg/mL、約3 µg/mL、約2.5 µg/mL、約2 µg/mL、約1.5 µg/mL、約1 µg/mL或約0.5 µg/mL。在一些實施例中，rFVIIa以約0.5 µg/mL之劑量投與。在一些實施例中，rFVIIa以約1 µg/mL之劑量投與。
在一些實施例中，rFVIIa投與一次。在一些實施例中，rFVIIa投與兩次。在一些實施例中，rFVIIa投與超過兩次， 例如兩次、三次、四次、五次或更多次。
在一些實施例中，根據需要投與治療有效量之rFVIIa。如本文所用，「根據需要投與」係指投與rFVIIa直至症狀( 例如出血)得到治療及/或出血風險已降低。在一些實施例中，rFVIIa投與一定的持續時間， 例如外科手術的時間。在一些實施例中，rFVIIa投與一定的持續時間， 例如外科手術及住院的時間。在一些實施例中，rFVIIa係根據醫學需要投與， 例如由醫師確定。
在一些實施例中，rFVIIa每小時投與一次。在一些實施例中，rFVIIa每兩小時投與一次。在一些實施例中，rFVIIa每四小時投與一次。在一些實施例中，rFVIIa每六小時投與一次。在一些實施例中，rFVIIa每八小時投與一次。在一些實施例中，rFVIIa每天投與兩次， 例如每十二小時投與一次。在某些實施例中，rFVIIa投與的頻率隨著出血風險的降低而降低， 例如，rFVIIa在設定時段內每兩小時投與一次( 例如持續24小時或48小時)，接著在設定時段內每四小時投與一次( 例如至多一週)。
在一些實施例中，將治療有效量， 例如低劑量之重組活化因子VII (rFVIIa)靜脈內投與至個體， 例如藉由靜脈內彈丸注射。
在一些實施例中，使用此項技術中已知之方法評估本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)之抗凝血作用。例如但不限於，抗凝血作用可藉由凝血時間(CT)、凝塊形成時間(CFT)、活化部分凝血激酶時間(aPTT) 等來確定。在某些實施例中，投與治療有效量之rFVIIa延長用本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)治療之個體的CT，使得相對於投與rFVIIa之前的CT，CT延長至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，投與治療有效量之rFVIIa延長用本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)治療之個體的CFT，使得相對於投與rFVIIa之前的CFT，CFT延長至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
在一些實施例中，治療有效量之本文所述之重組活化因子VII (rFVIIa)可與一或多種額外抗凝血逆轉療法組合投與。用於逆轉抗凝血作用之習知策略之非限制性實例包括(i)使用膠體、晶體、人類血漿或諸如白蛋白之血漿蛋白進行液體置換，或(ii)輸注濃縮紅血或全血。逆轉抗凝血作用之療法之實例(例如，在嚴重緊急情況下)包括但不限於促止血血液組分，諸如新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原複合物濃縮物(PCC)及活化PCC (APCC)， 例如因子VIII抑制劑旁路活性(FEIBA)。在一些實施例中，治療有效量之rFVIIa與抗凝血逆轉療法，諸如艾美賽珠單抗(emicizumab) (ACE910)、胺甲環酸、新鮮冰凍血漿(FFP)、Hemoeleven、凝血酶原複合物濃縮物(PCC)、活化PCC或FEIBA (一種FVIII抑制劑複合物)組合投與。
在一些實施例中，治療有效量之本文所述之重組活化因子VII (rFVIIa)可與抗個體基因型抗體或其抗原結合片段組合投與至本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)。製備抗個體基因型抗體之方法係此項技術已知的。 抗血小板組合療法
在一個態樣中，本文提供治療個體之組合方法，該方法包括以約150 mg之劑量投與本文所述之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段， 例如抗體1，及投與治療有效劑量之口服抗血小板療法。在一些實施例中，個體罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險。例示性抗血小板療法包括例如但不限於阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、雙嘧達莫、噻氯匹定、依替巴肽及替格瑞洛。在一些實施例中，抗血小板療法為阿司匹林。在一些實施例中，抗血小板療法為氯吡格雷。在一些實施例中，抗血小板療法為普拉格雷。在一些實施例中，抗血小板療法為雙嘧達莫。在一些實施例中，抗血小板療法為噻氯匹定。在一些實施例中，抗血小板療法為依替巴肽。在一些實施例中，抗血小板療法為替格瑞洛。
在一個態樣中，本文提供治療個體， 例如罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的組合方法，該方法包括以約125 nM、約250 nM或約500 nM之劑量投與本文所述之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段， 例如抗體1，及投與約1 mg/mL阿司匹林。在另一態樣中，本文提供治療個體， 例如罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的組合方法，該方法包括以約150 mg之劑量投與本文所述之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段， 例如抗體1，及投與約100 mg阿司匹林。在某些實施例中，阿司匹林係經口投與， 例如以丸劑或錠劑之形式。在某些實施例中，阿司匹林為低劑量阿司匹林。在某些實施例中，阿司匹林之劑量為約75 mg、約81 mg、約100 mg、約150 mg、約162 mg或約200 mg。在某些實施例中，每天投與阿司匹林。在某些實施例中，每天投與阿司匹林兩次。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在靜脈內投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在第一劑量中靜脈內投與，且在後續劑量( 例如第二劑量、第三劑量、第四劑量、第五劑量、第六劑量 等 )中皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係每月投與。
在一個態樣中，本文提供治療個體， 例如罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的組合方法，該方法包括以約125 nM、約250 nM或約500 nM之劑量投與本文所述之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段， 例如抗體1，及投與約3 µM替格瑞洛。在另一態樣中，本文提供治療個體， 例如罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險之個體的組合方法，該方法包括以約150 mg之劑量投與本文所述之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段， 例如抗體1，及投與約60 mg替格瑞洛。在某些實施例中，替格瑞洛係經口投與， 例如以丸劑或錠劑之形式。在某些實施例中，替格瑞洛之劑量為約60 mg、約90 mg或約180 mg。在某些實施例中，替格瑞洛以負荷劑量( 例如約180 mg)投與，且後續投藥以維持劑量( 例如約60 mg或約90 mg)投與。在某些實施例中，每天投與替格瑞洛。在某些實施例中，每天投與替格瑞洛兩次。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在靜脈內投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在第一劑量中靜脈內投與，且在後續劑量( 例如第二劑量、第三劑量、第四劑量、第五劑量、第六劑量 等 )中皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係每月投與。
在一些實施例中，投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)之個體， 例如罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險的個體正在接受雙重抗血小板療法(DAPT)。在某些實施例中，DAPT包含替格瑞洛及阿司匹林。在一些實施例中，向個體投與約3 μM替格瑞洛、約1 mg/mL阿司匹林及本文所述之抗FXI及/或抗FXIa抗體， 例如抗體1。在某些實施例中，替格瑞洛係經口投與， 例如以丸劑或錠劑之形式。在某些實施例中，每天投與替格瑞洛。在某些實施例中，阿司匹林係經口投與， 例如以丸劑或錠劑之形式。在某些實施例中，阿司匹林為低劑量阿司匹林。在某些實施例中，每天投與阿司匹林。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在靜脈內投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係在第一劑量中靜脈內投與，且在後續劑量( 例如第二劑量、第三劑量、第四劑量、第五劑量、第六劑量 等 ) 中皮下投與。在某些實施例中，本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)係每月投與。
在一些實施例中，與僅用抗血小板療法( 例如僅阿司匹林或僅替格瑞洛)治療之個體相比，投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)不影響個體之血小板凝集。評估血小板凝集之方法係此項技術中已知的且包括例如但不限於阻抗血小板凝集測定法。
在一些實施例中， 例如，當個體， 例如投與本文所述之抗FXI/FXIa抗體或抗原結合片段( 例如抗體1)之個體具有高出血風險時( 例如，如 上文所論述)，個體可停止接受抗血小板療法且投與治療有效量之重組活化因子VII (rFVIIa)，如 上文所論述。 實例
現在一般性描述之本發明將藉由參考以下實例而更容易理解，包括該等實例僅用於說明本發明之某些態樣及實施例之目的，且不旨在以任何方式限制本發明之範疇。 實例 1 - 血管移植物血栓形成患者的治療 目的及理由
本研究旨在測試與媒劑及活性對照(阿昔單抗、抗GP2b3a)相比，抗體1濃度增加對用膠原蛋白或凝血酶受體活化肽-6 (TRAP-6)刺激後的血小板凝集之影響，且確定兩種藥劑對凝血酶生成之影響。 方法
在EDTA及檸檬酸鹽管中獲得全血(6名健康供體)。樣本中摻加有媒劑、抗體1 (250、500或1000 nM)或阿昔單抗(50 nM)。在使用膠原蛋白(1 µg/mL)或TRAP-6 (8 µM)誘導後，使用多板阻抗凝集儀記錄血小板凝集。血小板凝集之曲線下面積(AUC)係以任意凝集*時間(AU*min)確定。亦在富含血小板之血漿中使用Thrombinoscope CAT (經校準之自動血栓圖；Stago CH S.A.及組織因子試劑(1 pM)在上述抗體1及阿昔單抗濃度下量測凝血酶生成；藉由自動讀板器螢光計量測螢光。 結果
抗體1對膠原蛋白( 圖 1A)或TRAP-6 ( 圖 1B)誘導之血小板凝集未顯示出抑制或刺激作用。相比之下，使用阿昔單抗觀察到膠原蛋白誘導之血小板凝集顯著減少。抗體1使凝血酶生成之滯後時間及達到峰值濃度之時間顯著延遲；阿昔單抗對凝血酶生成無影響。
重要的是，此等結果表明抗體1靶向FXI/FXIa不會影響血小板凝集，同時會抑制凝血酶生成。 實例 2 – 抗體 1 不影響兩種常用抗血小板藥劑之 活體外作用 目的及理由
如 上文實例1中所示，抗體1不影響血小板功能。先前未評估抗體1與抗血小板藥物之合併使用。因此，本研究旨在評估增加濃度之抗體1對阿司匹林或替格瑞洛抑制血小板凝集之影響。 方法
兩項研究同時進行。在EDTA及檸檬酸鹽管中獲得血液樣本(各研究有6名健康供體)。在第一項研究中，全血中摻加有媒劑、阿司匹林(1 mg/mL)或阿司匹林(1 mg/mL) + 抗體1 (125、250及500 nM)。在用膠原蛋白(3.2 µg/mL)或花生四烯酸(0.5 mM)誘導後，藉由阻抗血小板凝集測定法量測血小板凝集(Multiplate®分析儀、COLtest及ASPItest試劑；Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Switzerland)。
在第二項研究中，全血中摻加有媒劑、替格瑞洛(3 µM)或替格瑞洛(3 µM) + 抗體1 (125、250及500 nM)。在ADP (6.4 µM)或凝血酶受體活化肽-6 (TRAP-6, 32 µM)誘導後，使用相同方法量測血小板凝集。 結果
在阿司匹林存在下，膠原蛋白( 圖 2A)或花生四烯酸( 圖 2B)誘導之血小板凝集分別被抑制60%及71% (p＜0.05)。125、250及500 ng/mL之抗體1不會減弱或增加單獨使用阿司匹林達成之抑制水平。
在存在替格瑞洛之情況下，用ADP ( 圖 3A)或TRAP-6 ( 圖 3B)誘導之血小板凝集分別被抑制54%及31% (p＜0.05)。125、250及500 ng/mL之抗體1不會改變單獨使用替格瑞洛達成之血小板抑制。 結論
臨床相關濃度之抗體1不改變阿司匹林或替格瑞洛之抑制作用。此等結果表明，抗體1與阿司匹林或替格瑞洛(兩種常用的抗血小板藥劑)之間的藥效學相互作用不太可能發生。 實例 3 - 低濃度之 rFVIIa 繞過抗體 1 在 活體外誘導之旋轉血栓彈力測定法 ( ROTEM ®) 凝血參數的變化 目的及理由
低劑量之重組活化因子VII (rFVIIa)已用於預防或阻止患有嚴重因子XI (FXI)缺乏症之患者的出血。一種類似的策略被假設為一種繞過抗體1藥效學作用之方法。本研究旨在測試低濃度之rFVIIa是否可糾正抗體1誘導之凝血參數的變化，如在全血 活體外測定中藉由旋轉血栓彈力測定法(ROTEM)所量測。 方法
在檸檬酸鹽試管中獲得6名健康人類供體之血液樣本。樣本與15及30 μg/mL之抗體1或媒劑一起在37℃下培育10分鐘。隨後向樣本中摻加0.5及1 µg/mL之rFVIIa或媒劑對照。使用ROTEM ®delta分析儀監測凝塊形成，且使用再鈣化試劑進行非活化血栓彈力測定法(NATEM)測試。量測CT (凝血時間，以秒為單位)、CFT (凝塊形成時間，以秒為單位)、α角 等且與製造商(Pentapharm GmbH, Munich, Germany)提供之參考範圍進行比較。 結果
與基線相比，15及30 µg/mL濃度之抗體1使CT分別延長61%及64%，使CFT分別延長37%及32%，且使α角分別降低10%及14%。將0.5及1.0 µg/mL之rFVIIa添加至摻加抗體1之樣品中使CT分別縮短21%及38%，使CFT分別縮短33%及49%，且使α角分別增加29%及47%。CT參數呈現於 圖 4A中，且CFT參數呈現於 圖 4B中。添加rFVIIa時，NATEM參數保持在正常參考範圍內。 結論
低濃度之rFVIIa (0.5至1 μg/mL)能夠糾正抗體1之作用，如藉由旋轉血栓彈力測定法所評估。此外，在不過度糾正ROTEM凝血參數之情況下進行標準化表明，測試之rFVIIa濃度不太可能導致高凝狀態。此等資料支持在用抗體1治療之患者中使用低劑量之rFVIIa進行出血管理。
圖 1A-1B描繪在用膠原蛋白( 圖 1A)或TRAP-6 ( 圖 1B)誘導後補充有媒劑、抗體1或阿昔單抗之供體全血中之 活體外血小板凝集。 圖 2A- 2B描繪抗體1與阿司匹林(ASA)組合對用3.2 µg/mL膠原蛋白( 圖 2A)或用0.5 mM花生四烯酸( 圖 2B)誘導之全血血小板凝集測定法的 活體外影響。誤差條表示一個標準偏差。 圖 3A- 3B描繪抗體1與替格瑞洛組合對用6.4 μM ADP ( 圖 3A)或用32 μM TRAP6 ( 圖 3B)誘導之全血血小板凝集測定法的 活體外影響。誤差條表示一個標準偏差。 圖 4A- 4B描繪抗體1及rFVIIa對人類血液之旋轉血栓彈力測定法(ROTEM)參數凝血時間(CT，以秒為單位提供) ( 圖 4A)及凝塊形成時間(CFT，以秒為單位提供) ( 圖 4B)之比較 活體外影響。值顯示為平均值且標準偏差百分比值表示與單獨的媒劑(基線)相比之差異。虛線劃定正常參考區間。*表示相對於單獨的媒劑(基線)之p＜0.05。
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Claims (39)

  1. 一種逆轉個體中經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段之抗凝血作用的方法，該經分離抗體或其抗原結合片段係以約150 mg之劑量向該個體投與，其中該方法包括向該個體投與治療有效量之重組活化因子VII (rFVIIa)，從而逆轉該抗凝血作用。
  2. 如請求項1之方法，其中該治療有效量之rFVIIa為低劑量。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該治療有效量之rFVIIa在0.5與1 μg/mL之間。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療有效量之rFVIIa係投與一次。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該治療有效量之rFVIIa係按需要投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中相對於投與該治療有效量之前的凝血時間(CT)，投與該治療有效量之rFVIIa延長了CT。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中相對於投與該治療有效量之前的凝塊形成時間(CFT)，投與該治療有效量之rFVIIa延長了CFT。
  8. 如請求項6或7之方法，其中該CT或CFT係在全血測定中藉由旋轉血栓彈力測定法(ROTEM)確定。
  9. 如請求項8之方法，其中該全血測定為 離體或 活體外測定。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法進一步包括對該個體應用以下中之一者：(i)使用膠體、晶體、人類血漿或諸如白蛋白之血漿蛋白進行液體置換；(ii)輸注濃縮紅血或全血；(iii)投與新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原複合物濃縮物(PCC)、活化PCC (APCC)，諸如因子VIII抑制劑；或(iv)針對該經分離抗FXI及/或抗FXIa抗體或其抗原結合片段之抗個體基因型抗體。
  11. 一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，該方法包括向該個體投與約150 mg劑量之經分離抗因子XI (FXI)及/或抗活化因子XI (FXIa)抗體或其抗原結合片段，及投與(a)約1 mg/mL阿司匹林(aspirin)或(b)約3 µM替格瑞洛(ticagrelor)。
  12. 如請求項11之方法，其中在投與該抗體或其抗原結合片段之前投與該阿司匹林或替格瑞洛。
  13. 如請求項11之方法，其中與投與該抗體或其抗原結合片段同時投與該阿司匹林或替格瑞洛。
  14. 如請求項11之方法，其中在投與該抗體或其抗原結合片段之後投與該阿司匹林或替格瑞洛。
  15. 如請求項11至14中任一項之方法，其中與僅用阿司匹林或替格瑞洛治療之該個體相比，投與該抗體或其抗原結合片段不影響該個體之血小板凝集。
  16. 如請求項15之方法，其中該血小板凝集係藉由阻抗血小板凝集測定法量測。
  17. 如請求項16之方法，其中該血小板凝集係由膠原蛋白、5'-二磷酸腺苷(ADP)或凝血酶受體活化肽-6 (TRAP-6)誘導。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該血小板凝集係 離體或在 活體外確定。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 9或29中之重鏈可變區(VH)，該VH包含互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3；及SEQ ID NO: 19或39中之輕鏈可變區(VL)，該VL包含互補決定區LCDR1、LCDR2、LCDR3。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含：  i. SEQ ID NO: 23之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 24之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 25之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 34之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 35之輕鏈可變區CDR3； ii. SEQ ID NO: 26之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 27之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 28之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 36之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 38之輕鏈可變區CDR3； iii. SEQ ID NO: 43之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 44之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 45之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 47之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 37 (或KNY之胺基酸序列)之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3；或 iv. SEQ ID NO: 46之重鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 4之重鏈可變區CDR2；SEQ ID NO: 5之重鏈可變區CDR3；SEQ ID NO: 33之輕鏈可變區CDR1；SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區CDR2；及SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區CDR3。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群的重鏈可變區(VH)：SEQ ID NO: 9、29及與其具有90%一致性之VH；及選自由以下組成之群的輕鏈可變區(VL)：SEQ ID NO: 19、39及與其具有90%一致性之VL。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由SEQ ID NO: 9及29組成之群的重鏈可變區(VH)；及選自由SEQ ID NO: 19及39組成之群的輕鏈可變區(VL)。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 31、11及與其具有90%一致性之重鏈；及輕鏈，該輕鏈包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 41、21及與其具有90%一致性之輕鏈。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該抗體為人類單株抗體。
  26. 如請求項25之方法，其中該抗體為人類IgG1同型。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該抗體在Fc域中包含D265A及P329A取代。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係在靜脈內投與。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係在皮下投與。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以包含約20 mM濃度之組胺酸緩衝液的藥物遞送調配物投與。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以包含約220 mM濃度之蔗糖的藥物遞送調配物投與。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以包含約0.04%濃度之聚山梨醇酯20的藥物遞送調配物投與。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段係以pH 5.5之藥物遞送調配物投與。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中當該抗體或其抗原結合片段以靜脈內藥物遞送調配物投與時，該靜脈內藥物遞送調配物進一步包含約5%葡萄糖。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該個體罹患血栓栓塞性病症或有患血栓栓塞性病症之風險。
  36. 如請求項35之方法，其中該血栓栓塞性病症係選自由以下組成之群：心房顫動或心房撲動、短暫性腦缺血發作、缺血性中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、靜脈血栓栓塞(VTE)、兒科VTE、全身性栓塞、非中樞神經系統性栓塞、心肌梗塞、深靜脈血栓形成、嚴重蛋白S缺乏症、腦血管意外及癌症。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中第一劑量之該抗體或其抗原結合片段係在靜脈內投與且第二劑量之該抗體或抗原結合片段係在皮下投與。
  38. 如請求項37之方法，該方法進一步包括在投與該第二劑量之後皮下投與一或多個額外劑量之該抗體或其抗原結合片段。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段約每月投與一次。
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