TW200944231A - Antigen-binding constructs - Google Patents

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Claire Ahman
Thil Batuwangala
Michael Neil Burden
Stephanie Jane Clegg
Wildt Rudolf Maria De
Jonathan Henry Ellis
Paul Andrew Hamblin
Farhana Hussain
Laurent Jespers
Alan Lewis
Martin Anibal Orecchia
Radha Shah
Michael Steward
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200944231 九、發明說明： 【先前技術】 眾所周知，抗體可用於治療性應用中。 抗體為包含至少兩條重鏈及兩條輕鏈之異源多聚醣蛋 白。除IgM以外，完整抗體通常為約150 Kda之異源四聚醣 蛋白，其係由兩條相同輕鏈（L)及兩條相同重鏈（H)構成。 通常，各輕鏈係經由一個共價雙硫鍵與重鏈連接而不同 免疫球蛋白同型之重鏈之間的二硫鍵數目不同。各重鏈及 〇 輕鏈亦具有鏈内雙硫橋鍵。各重鏈在一端具有可變域 (VH)，接著為若干個恆定區。各輕鏈在一端具有可變域 (VL)且在另一端具有恆定區；輕鏈之恆定區與重鏈之第— 恆定區對準且輕鏈可變域與重鏈可變域對準。大多數脊椎 動物物種之抗體之輕鏈可基於恆定區之胺基酸序列而歸為 兩種稱為κ及λ之類型中之一種。視重鏈之恆定區之胺基酸 序列而定’人類抗體可歸為五種不同類別：IgA、IgD、 IgE、IgG及IgM。IgG及IgA可進一步再分為如下子類： φ IgG1、“02、β03 及1gG4 ;以及 IgAl 及 IgA2 存在物種 變異體，就小鼠及大鼠而言至少具有IgG2a、IgG2b。抗體 之可變域賦予抗體結合特異性’其中某些展現特殊可變性 之區域被稱為互補決定區（CDR)。可變區之較保守部分被 稱為構架區（FR)。完整重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個 經由三個CDR連接之FR。各鏈中之CDR經由FR區緊密地 固持在一起’且與來自另一鏈之CDR—起促使形成抗體之 抗原結合位點。恆定區不直接參與抗體與抗原之結合，但 136296.doc 200944231 展現各種效應功能’諸如參與抗體依賴性細胞介導之細胞 毒性（ADCC)、經由與Fey受體結合之吞噬作用、經由新生 兒Fc受體（FeRn)之半衰期/清除率及經由補體級聯之^^組 分之補體依賴性細胞毒性。
IgG抗體之結構之性質使得存在兩個抗原結合位點，該 兩者均對相同抗原決定基具有特異性。因此，其具有單特 異性。 雙特異性抗體為對至少兩個不同抗原決定基具有結合特 參 異性之抗體。在此項技術中已知製備該等抗體之方法。 傳統上，雙特異性抗體之重組產生係基於兩個免疫球蛋 白Η鏈-L鏈對之共表現，其中兩條η鏈具有不同結合特異 性，參見Millstein等人，Nature 305 537-539 (1983); WO 93/08829 及 Traunecker 等人，EMBO，1〇，1991, 3655- 3659。由於Η鏈與L鏈隨機組合，因此產生具有1〇種不同 抗體結構之可能的混合物，其中僅一種具有所要的結合特 異性。替代途徑涉及使具有所要結合特異性之可變域與包 • 含鉸鏈區、CH2及CH3區之至少一部分的重鏈恆定區融 合。較佳使含有輕鏈結合所必需之位點的CH1區存在於融 合體之至少一者中。將編碼該等融合體及（必要時）L鏈之 DNA插入獨立表現載體中且隨後共轉染於合適宿主生物體 中。但有可能將兩條或所有三條鏈之編碼序列插入一個表 現載體中。在一途徑中，雙特異性抗鱧係由在一個臂中具 有第一結合特異性之Η鏈及在另一臂中提供第二結合特異 性之Η-L鍵對構成’參見貿〇 94/〇469〇。亦參見Suresh等 136296.doc 200944231 人，Methods in Enzymology 121，210，1986。其他途徑包 括包含單域結合位點之抗體分子，此被陳述於w〇 2007/095338 中。 【發明内容】 本發明係關於一種抗原結合構築體，其包含與一或多個 抗原決定基結合域連接之蛋白質骨架’其中該抗原結合構 築體具有至少兩個抗原結合位點，其中至少一個係來自抗 原決定基結合域且其中至少一個係來自配對VH/VL域。 本發明進一步係關於抗原結合構築體，其包含至少一種 包含兩種或兩種以上式I結構之同源二聚體： m sM-'Ri)ml(R4 恆輕i —^S-(R_
-X )/ 其中： X表示包含恆定重鏈域2及恆定重鏈域3之恆定抗體區； R1、R4、R7及R8表示獨立地選自抗原決定基結合域之功 能域； R2表示選自由恆定重鏈1及抗原決定基結合域組成之群 夂功能域； R3表示選自由配對VH及抗原決定基結合域組成之群之 136296.doc 200944231 功能域； R5表示選自由恆定輕鏈及抗原決定基結合域組成之群之 功能域； R6表示選自由配對VL及抗原決定基結合域組成之群之 功能域； η表示獨立地選自0、1、2、3及4之整數； m表示獨立地選自〇及1之整數， 其中恆定重鏈1及恆定輕鏈域締合；
其中存在至少一個抗原決定基結合域； 且當R3表示配對VH域時，R6表示配對VL域，以使得兩 個域一起能夠結合抗原。 本發明係關於IgG基結構，其包含單株抗體或與一或多 個域抗體連接之片段，且係關於製備該等構築艎之方法及 該等構築體之用途，尤其在療法中之用途。 本發明亦提供一種編碼本文中所述的抗原結合構築體中 之任一者之重鏈的聚核苷酸序列及一種編碼本文中所述的 抗原結合構築體中之任一者之輕鏈的聚核苷酸。該等聚核 势酸為對應於等效多狀序列之編碼序列，然:而應瞭解該等 序列可與起始密碼子、適當信號序列及終止密碼 起選殖於表現載體中。本發明亦提供經重組體轉形或 C編載體及第二載體之宿主細胞，該第-載體 ::::本文中所述的抗原結合構築體中之任一者之重鏈 的聚核苷酸且該第二栽體 構築體中之任—者之^ 編碼本文中所述的抗原結合 者之輕鏈的聚核苷酸。 136296.doc 200944231 本發明進-步提供-種產生本文中所述之抗原結合構築 體中之任-者的方法，該方法包含在無血清培養基中培養 包含第-載體及第二載體之宿主細胞之步驟，該第一載體 包含編碼本文中所述的抗原結合構築體中之任—者之重鍵 的聚核苷酸且該第二載體包含編碼本文中所述的抗原結合 構築體中之任一者之輕鏈的聚核苷酸。 本發明進-步提供-種醫藥組合物，其包含如本文中所 述之抗原結合構築體、醫藥學上可接受之載劑。 ❿ 本發明亦提供一種域抗體，其包含示於SEQ ID NO: 2或 SEQ ID馳3中之多肽序列或由該多肽序列組成。在一態 樣中，本發明提供一種蛋白質，其係由示於seq 60或SEQ ID NO: 61中之聚核苷酸序列表現。 定義 如本文中所使用之術語"蛋白質骨架，，包括（但不限於）免 疫球蛋白（Ig)骨架，例如IgG骨架，其可為四鏈或兩鏈抗 體；或其可僅包含抗體之Fc區；或其可包含抗體之一或多 • 姉定區，該#定區可來源於人類或靈長類動物；或其 可為人類及靈長類動物恆定區之人工嵌合體。該等蛋白質 骨架除一或多個恆定區外亦可包含抗原結合位點，例如蛋 白質骨架包含全IgG之情形。該等蛋白質骨架應能夠與其 他蛋白質域連接，例如具有抗原結合位點之蛋白質域，例 如抗原決定基結合域或以以域。 域為具有獨立於蛋白質其餘部分之三級結構之摺叠蛋 白質結構。一般而言，域係引起蛋白質之離散功能性質的 136296.doc -11 - 200944231 原因，且在許多狀況下’可在不損失蛋白質之其餘部分及/ 或域之功能之情況下，添加至其他蛋白質中、自其他蛋白 質中移除或轉移至其他蛋白質中。"單一抗體可變域"為包 含具有抗體可變域特徵之序列之㈣多肽域。因此，其包 ，完全抗體可變域及經㈣之可變域⑽如）其中—或多個 %已經被不具有抗體可變域之特徵之序列置換卜或已被 截短或包含N·末端或C_末端延伸之抗體可變域，以及至少 保留全長域之結合活性及特異性之可變域的摺疊片段。
短語"免疫ί求蛋白單一可變域"係指冑立於不同v區或域 特異性結合抗原或抗原決定基之抗體可變域（Vh、乂拙、 V…免疫球蛋白單一可變域可以某一形式(例如，同：或 異源多聚體）與其他不同可變區或可變域一起存在，其中 該等其他區或域不為單-免疫球蛋白可變域之抗原結合所 需(亦即’免疫球蛋白單一可變域獨立於其他可變域结合 抗原之情形）。"域抗體"或"dAb"當該術語在本文中使用= 與能夠結合抗原之"免疫球蛋白單一可變域”相同。免疫球 蛋白單一可變域可為人類抗體可變域，且包括來自其他物 種之單一抗體可變域，諸如齧齒動物（例如，如w〇 00/29004中所揭示）、護士 f (nurse讣叫及駱駝型 (C⑽e/w)VHH dAb。駱駝型Vhh為自產生天然缺乏輕鏈之 重鏈抗體之物種（包括駱駝、美洲駝、羊駝、單峰駱駝及 原駝）獲得的免疫球蛋白單一可變域多肽。該等Vhh域可根 據此項技術中可用之標準技術來人類化且該等域仍視為本 發明之"域抗體"。如本文中所使用，"Vh"包括駱駝型v 136296.doc •12· 200944231 域。已在包括護士鯊之軟骨魚中鑑別出免疫球蛋白單一可 變域之另一類型。該等域亦稱為新穎抗原受體可變區（通 常縮寫成V(NAR)或NARV)。關於其他詳情，參見，Mol. Immunol. 44, 656-665 (2006)及 US 20050043519A ° 術語''抗原決定基結合域”係指獨立於不同V區或域特異 性結合抗原或抗原決定基之功能域，其可為域抗體 (dAb)，例如人類、駱駝型或鯊魚免疫球蛋白單一可變 域；或其可為作為如下骨架之衍生物之功能域，該骨架係 φ 選自由以下者組成之群：CTLA-4(Evibody);脂質運載蛋 白；蛋白質A衍生分子，諸如蛋白質A之Z域（親和體 (Affibody)，SpA)、A 域（高親合性多聚體（Avimer)/ Maxibody);熱休克蛋白，諸如GroEI及GroES ;轉鐵蛋白 (穿膜體（trans-body));錫蛋白（ankyrin)重複序列蛋白質 (DARPin);肽適體；C型凝集素域（Tetranectin);人類γ-晶 狀體球蛋白及人類泛素（阿非林（affilin)) ; PDZ域；人類蛋 白酶抑制劑之嫩毒素kunitz型域；及纖維結合蛋白（阿得尼 _ 汀（adnectin));其已經受蛋白質工程化以便獲得與除天然 配位體以外之配位體的結合。 CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)為主要表現於 CD4+ T-細胞上之CD28家族受體。其細胞外域具有可變域 樣Ig摺疊。對應於抗體之CDR之環可經異源序列取代以賦 予不同結合性質。經工程化而具有不同結合特異性之 CTLA-4分子亦稱為Evibody。關於其他詳情，參見Journal of Immunological Methods 248 (1-2)，31-45 (2001) ° 136296.doc 200944231 脂質運載蛋白為可轉運諸如類固醇、膽素、類視色素及 脂質之小疏水性分子的細胞外蛋白質家族。其具有在錐形 結構之開口端處具有若干個可被工程化而結合於不同靶抗 原之環的剛性β-摺疊二級結構。抗運載蛋白（Anticalin)之 尺寸介於160-180個胺基酸之間且係源自脂質運載蛋白。 關於其他詳情，參見Biochim Biophys Acta 1482: 337-350 (2000) ; US7250297B1 及 US20070224633 ° 親和體為可經工程化而結合抗原、源自金黃色葡萄球菌 ❹ awrew·?)之蛋白質A的骨架。該域由約58個 胺基酸之三螺旋束組成。已藉由隨機化表面殘基而生成 庫。關於其他詳情，參見Protein Eng. Des. Sel. 17，455-462 (2004)及 EP1641818A1。 高親合性多聚體（Avimer)為源自A域骨架家族之多域蛋 白質。約35個胺基酸之天然域呈現確定的雙硫鍵結結構。 藉由改組由A域家族所展現之天然變異來產生多樣性。關 於其他詳情，參見Nature Biotechnology 23(12)，1556-1561 (2005)及 Expert Opinion on Investigational Drugs 16(6)， 909-917(2007年 6月）° 轉鐵蛋白為單體血清轉運醣蛋白。轉鐵蛋白可藉由在允 許性表面環中插入肽序列而被工程化以結合不同靶抗原。 工程化轉鐵蛋白骨架之實例包括穿膜體（Trans-body)。關 於其他詳情，參見《/.价〇/. 274，24066-24073 (1999)。 設計之錨蛋白重複序列蛋白質（DARPin)係源自作為可介 136296.doc 200944231 導整合膜蛋白與細胞骨架之連接之蛋白質家族成員的錨蛋 白。單一錨蛋白重複序列為由兩個α-螺旋及β-轉角組成之 33個殘基之基元。其可藉由隨機化各重複序列之第一 α-螺 旋及β-轉角中的殘基而被工程化以結合不同靶抗原。其結 合界面可藉由增加結構功能域（module)數目來增加（親和力 成熟方法）。關於其他詳情，參見·/. Mo/·仏〇/. 332, 489-503 (2003) ； PNAS 100(4), 1700-1705 (2003)及·/. Mol. 5ζ·ο/· 369, 1015-1028 (2007)及 US 20040132028A1。 @ 纖維結合蛋白為可被工程化而結合於抗原之骨架。阿得
尼汀係由III型人類纖維結合蛋白（FN3)之具有15個重複單 元之第10個域的天然胺基酸序列主鏈組成。β-夾心結構（β-sandwich)之一端處的三個環可經工程化而使得阿得尼汀能 夠特異性識別所關注之治療性靶》關於其他詳情，參見 Protein Eng. Des. Sel. 18， 435-444 (2005) ； US 20080139791 ; WO 2005056764及 US 6818418B1。 肽適體為由恆定骨架蛋白質組成之組合識別分子，該恆 〇 定骨架蛋白質通常為含有插在活性位點處之限制性可變肽 環之硫氧化還原蛋白（thioredoxin，TrxA)。關於其他詳 情，參見 Expert Opin. Biol. Ther. 5, 783-797 (2005)。 微體（Microbody)係源自含有3-4個半胱胺酸橋鍵且長度 為25-50個胺基酸之天然存在的微蛋白（microprotein)，微 蛋白之實例包括KalataBl及芋螺毒素（conotoxin)及打結素 (knottin)。微蛋白具有可經工程化而包括達25個胺基酸但 不會影響微蛋白之總體摺疊的環。關於工程化打結素域之 136296.doc 15 200944231 其他詳情，參見WO 2008098796。 已作為骨架用於以工程化方法改變不同靶抗原結合性質 之其他蛋白質包括人類γ-晶狀體球蛋白及人類泛素（阿非 林）、人類蛋白酶抑制劑之kunitz型域、Ras結合蛋白AF-6 之PDZ-域、峨毒素（卡律嫩毒素（charybdotoxin))、C型凝集 素域（四結合素（tetranectin))，其被綜述於治療性抗體手冊 (Handbook of Therapeutic Antibodies)(2007，由 Stefan Dub el 編）第 7 章-非抗體骨架（Non-Antibody Scaffolds)及 鲁 Protein Science 15:14-27 (2006)中。本發明之抗原決定基 結合域可源自於該等替代蛋白質域中之任一者。 如本文中所使用，術語"配對VH域"、”配對VL域"及”配 對VH/VL域"係指僅當與搭配物可變域配對時才特異性結 合抗原之抗體可變域。在任何配對中總存在一個VH及一 個VL，且術語"配對VH域"係指VH搭配物，術語"配對VL 域”係指VL搭配物且術語"配對VH/VL域"係指兩個域在一 起。 φ 在本發明之一實施例中，抗原結合位點以至少1 mM之
Kd與抗原結合，例如以10 nM、1 nM、500 pM、200 pM、 100 pM之Kd與各抗原結合，該Kd值如以Biacore™(諸如如 方法4或5中所述之Biacore™方法）所量測。 如本文中所使用，術語"抗原結合位點”係指構築體上能 夠特異性地與抗原結合之位點，其可為單一域，例如抗原 決定基結合域；或其可為如可見於標準抗體上之配對 VH/VL域。在本發明之一些態樣中，單鏈Fv(ScFv)域可提 136296.doc -16- 200944231 供抗原結合位點。 術語"祕/編”及"dAb/mAb"在本文中係用於指本發明 之抗原結合構築體。兩個術語可互換❹且意欲具有與本 文中所使用相同之含義。 術語1定重鏈i"在本文中係用於指免疫球蛋白重鍵之 CH1 域。 術語"恆定輕鍵"在本文中係用於指免疫球蛋白輕鍵之怪 定域。 Φ
【實施方式】 本發明係關於一種抗原結合構築體，其包含與一或多個 抗原決定基結合域連接之蛋白質骨架，其中該抗原結合構 築體具有至少兩個抗原結合位點，其中至少一個係來自抗 原决疋基結合域且其中至少一個係來自配對乂^^[域。 該等抗原結合構築體包含與一或多個抗原決定基結合域 (例如域抗體）連接之蛋白質骨架，例如Ig骨架，諸如 例如單株抗體’其中該結合構築體具有至少兩個抗原結合 位點’其中至少一個係來自抗原決定基結合域，且本發明 係關於製備該等構築體之方法及該等構築體之用途，尤其 在療法中之用途。 本發明之抗原結合構築體之一些實例示於圖1中。 本發明之抗原結合構築體亦稱為mAbdAb。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體之蛋白質骨架 為1g骨架，例如IgG骨架或IgA骨架。IgG骨架可包含抗體 之所有功能域（亦即，CHI、CH2、CH3、VH、VL)。本發 136296.doc •17- 200944231 明之抗原結合構築體可包含選自IgGl、igG2、IgG3、IgG4 或IgG4PE之IgG骨架。 本發明之抗原結合構築體具有至少兩個抗原結合位點， 例如其具有兩個結合位點，舉例而言其中第一結合位點對 抗原上之第一抗原決定基具有特異性且第二結合位點對同 一抗原上之第二抗原決定基具有特異性。在另一實施例 中，存在4個抗原結合位點或6個抗原結合位點或8個抗原 結合位點或10個或1〇個以上抗原結合位點。在一實施例 Φ 中，抗原結合構築體對一種以上抗原（例如兩種抗原或三 種抗原或四種抗原）具有特異性。 在另一態樣中，本發明係關於一種抗原結合構築體，其 包含至少一種包含兩種或兩種以上式I結構之同源二聚 體： (R?)m (R8)m (R6)m (R3)m ‘匣^怪丨定 ❷ 輕1重丨鏈1
(R )m (R2)m (R4)m X x表示包含恆疋重鍵域2及恆定重鏈域3之恆定抗體區； R、R4、R7及R8表示獨立地選自抗原決定基結合域之功 能域； 136296.doc -18· 200944231 R2表示選自由恆定重鏈1及抗原決定基結合域組成之群 之功能域； R3表示選自由配對VH及抗原決定基結合域組成之群之 功能域； R5表示選自由恆定輕鏈及抗原決定基結合域組成之群之 功能域； R6表示選自由配對VL及抗原決定基結合域組成之群之 功能域； 0 η表示獨立地選自0、1、2、3及4之整數； m表示獨立地選自0及1之整數， 其中恆定重鏈1及恆定輕鏈域締合； 其中存在至少一個抗原決定基結合域； 且當R3表示配對VH域時，R6表示配對VL域，以使得兩 個域一起能夠結合抗原。 在一實施例中，R6表示配對VL且R3表示配對VH。 在另一實施例中，R7及R8中之一個或兩個表示抗原決定 參 基結合域。 在又一實施例中，R1及R4中之一個或兩個表示抗原決定 基結合域。 在一實施例中，R4存在。 在一實施例中，R1、R7及R8表示抗原決定基結合域。 在一實施例中，R1、R7及R8及R4表示抗原決定基結合 域。 在一實施例中，（R、、（R2)m、（R4)m&(R5)m=〇，亦即， 136296.doc -19- 200944231 不存在’ R3為配對VH域，R6為配對VL域，R8為vh dAb且 R7為 VL dAb。 在另一實施例中’（R])n、（R2)m、化4)〇1及（R5)m=〇，亦 即，不存在，R3為配對VH域，R6為配對VX域，R8為 dAb且（R7)m=〇，亦即，不存在。 在另一實施例中，（R2)m&(R5)n^0，亦即，不存在，Rl 為dAb，R4為dAb，R3為配對VH域，R6為配對VL域，（R8)m 及（R7)m=〇，亦即不存在。 # 在本發明之一實施例中，抗原決定基結合域為dAb。 應瞭解，本文中所述之抗原結合構築體中之任一者應能 夠中和一或多種抗原。 如整個本發明說明書中關於本發明之抗原結合構築體所 使用之術語”中和”及其語法上之變體意謂與不存在本發明 之抗原結合構築體之情況下的靶之活性相比，在存在該等 抗原結合構築體之情況下，靶之生物活性被完全或部分降 低。中和可由於（但不限於）阻斷配位體結合、阻止配位艎 #活化受體、下調受體或影響效應功能中之-或多者而引 起。 中和水平可以若干方式來量測，例如藉由使用如以下實 例及方法中所陳述之檢定中之任一者來量測，例如用可 ⑼如）如方法12、19或21或實例32中之任—者中所述進 灯、置測對配位體與受體之結合之抑制的檢定來量測。在 該等檢定中，VECJF、IL_4、江 m 或HGF之中和係藉由在 中和抗原結合構築體存在之情況下評估配位體與其受體之 136296.doc 200944231 間降低之結合來量測。 中和水平亦可（例如）用可（例如）如方法8、9、1〇、2〇或 h中所述進行之TF1檢定加以㈣。在該檢定中該等細胞 因子中之IL-13、IL-4或兩者的中和係藉由在中和抗原結合 構築體存在之情況下評估對TF1細胞增生之抑制來量測。 或者，十和可用可（例如）如方法13中所述進行之egfr磷酸 化檢定來量測。在該檢定中EGFR2中和係藉由在中和抗 原結合構築體存在之情況下評估對受體之酪胺酸激酶磷酸 Φ 化之抑制來量測。或，中和可用可（例如）如方法14或15中 所述進行之MRC-5細胞中之江-8分泌檢定來量測。在該檢 定中TNFa或IL-1R1之中和係藉由在中和抗原結合構築體 存在之情况下評估對IL-8分泌之抑制來量測。 在此項技術中已知（例如）藉由在中和抗原結合構築體存 在之情況下評估配位體與其受體之間降低之結合來評估中 和的其他方法，且該等其他方法包括（例如）Biac〇reTM檢 定。 ® 在本發明之替代態樣中，提供具有與本文中所例示之抗 體至少大體上等效之中和活性的抗原結合構築體，例如在 TF1細胞增生檢定中保留對586H-TVAAPS-210或pasc〇H-G4S-474 或 pascoH_474、移除 GS 之 Pasc〇H_474、Pasc〇L_ G4S 474或PascoHL-G4S-474之中和活性或保留pSTAT6信 號轉導檢定中之抑制作用（分別如實例4及20中所述）的抗原 結合構築體’或例如在VEGFR結合檢定中保留對 BPC1603、BPC1604、BPC1605、BPC1606之中和活性或 136296.doc -21 - 200944231 保留對IGF-1R受體磷酸化之抑制作用（如實例14.6及14 7中 所述）的抗原結合構築體。 本發明之抗原結合構築體包括對IL-13具有特異性之才籌 築體’例如包含能夠結合IL-13之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合IL-13之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合IL-1 3之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合IL-1 3之dAb。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 ❹ 原具有特異性’例如其能夠結合兩種或兩種以上選自 13、IL-5及IL-4之抗原，例如其能夠結合IL_13&IL4，或 其能夠結合IL-13及IL-5，或其能夠結合IL_5及IL_4。 在一實施例中’本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 原具有特異性，例如其能夠結合兩種或兩種以上選自化_ 13、IL-5及IL-4之抗原，例如其能夠同時結合IL13及IL_ 4，或其能夠同時結合江_13及比_5，或其能夠同時結合化_ 5及IL-4 。 ® 應瞭解’（例如）如藉由使用諸如實例部分方法7中所述 之〇適檢疋以化學計量分析所測定，本文中所述之抗原結 合構築體中之任—者可能夠同時結合兩種或兩種以上抗 原。 本發月之抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之心末 端或η末端或輕鏈之c_末端或末端連接且對具有特 異I·生之抗原決定基結合域（例如抗比_4 抗體， 例如具有示於SEq ID恥：16至39、sEQ m N〇:41y3、 136296.doc •22- 200944231 SEQ ID NO:87至 90、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152或 SEQ ID NO: 1 55中之重鍵序列imAbdAb。本發明之抗原結 - 合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接之IL-4抗原決定基 結合域的IL-13抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有 與輕鏈之η-末端連接之IL-4抗原決定基結合域的il-13抗 體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之c_末端連 接之IL-4抗原決定基結合域的il-13抗體。本發明之抗原結 合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接之IL-4抗原決定基 φ 結合域的1L-1 3抗體。該等抗原結合構築體亦可具有一或 多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/或輕鏈之〇_末端及/或 η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他抗原決定 基結合域。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c_末端或 η-末端或輕鍵之c-末端或η-末端連接且對il-13具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-13 dAb)的IL-4抗體，例如
具有示於SEQ ID NO:48 至53、SEQ ID NO:91、SEQ ID Ο N〇:92、SEQ ID NO:149、SEQ ID NO:150 或 SEQ ID NO:157至160中之重鏈序列及/或示於SEQ ID NO:54至59中 之輕鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之n_末端連接 之IL-13抗原決定基結合域的IL-4抗體。本發明之抗原結合 構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之IL-13抗原決定基結 合域的IL-4抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重 鍵之c-末端連接之IL-13抗原決定基結合域的il-4抗體。本 136296.doc -23- 200944231 發明之抗原結合構築體包括具有與輕鍵之c_末端連接之IL_ 13抗原決定基結合域的IL-4抗體。該等抗原結合構築體亦 可具有一或多個與重鏈之c_末端及/或n-末端及/或輕鏈之> 末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他 抗原決定基結合域。 該專抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c_末端或 η-末端或輕鏈之c_末端或n_末端連接且對IL_5具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-5 dAb)的IL-13抗體。本發 φ 明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之η-末端連接之il-5 抗原決定基結合域的IL-13抗體。本發明之抗原結合構築 體包括具有與輕鏈之η-末端連接之IL-5抗原決定基結合域 的IL-13抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈 之c_末端連接之IL-5抗原決定基結合域的IL-13抗體。本發 明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接之il-5 抗原決定基結合域的IL-13抗體。該等抗原結合構築體亦 可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/或輕鍵之^ φ 末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他 抗原決定基結合域。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鍵之c_末端或 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對IL-13具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-1 3 dAb)的IL-5抗體，例如 具有示於SEQ ID NO: 72中之輕鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構桌體包括具有與重鍵之η -末端連接 之IL-13抗原決定基結合域的IL-5抗體。本發明之抗原結合 136296.doc -24- 200944231 構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之il-1 3抗原決定基結 合域的IL-5抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重 鏈之c-末端連接之IL-13抗原決定基結合域的IL_5抗體。本 發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c_末端連接之Κ-ΐ 3 抗原決 定基結 合域的 IL-5 抗體 。該 等抗原 結合構 築體亦 可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η_末端及/或輕鏈之卜 末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他 抗原決定基結合域。 φ 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 η-末端或輕鏈之c_末端或η_末端連接且對IL_5具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-5 dAb)的IL-4抗體。本發 明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之n_末端連接之 抗原決定基結合域的IL-4抗體《本發明之抗原結合構築體 包括具有與輕鏈之n_末端連接之IL_5抗原決定基結合域的 IL-4抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之c_ 末端連接之IL-5抗原決定基結合域的il-4抗體。本發明之 〇 抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接之IL-5抗原 決疋基結合域的IL-4抗體。該等抗原結合構築體亦可具有 一或多個與重鏈之c_末端及/或卜末端及/或輕鏈之〇•末端及， 或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他抗原決 疋基結合域。 该等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c_末端或 n_末端或輕鏈之c_末端或n_末端連接且對比_4具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-4 dAb)的IL-5抗體，例如 I36296.doc -25- 200944231 具有示於SEQ ID NO: 71中之重鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域的IL-5抗體。本發明之抗原結合 構築艎包括具有與輕鏈之η-末端連接之IL-4抗原決定基結 合域的IL-5抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與重 鏈之c-末端連接之il-4抗原決定基結合域的IL-5抗體《本 發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c_末端連接之IL· 4抗原決定基結合域的IL-5抗體。該等抗原結合構築體亦 φ 可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/或輕鏈之c_ 末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他 抗原決定基結合域。 本發明亦提供一種能夠結合IL-4、IL-13及IL-5之三特異 性結合構築體^ 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c_末端或 η-末端或輕鏈之c_末端或n_末端連接且對il-4具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-4 dAb)及與重鍵之c-末端 ® 或n-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對IL-13具有特異 性之抗原決定基結合域（例如抗IL-13 dAb)的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之n_末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之卜末端連接之匕—^抗 原決定基結合域的IL-5抗體》 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之n_末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之〇_末端連接之匕+抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 136296.doc 26- 200944231 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之c-末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鍵之η-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鍵之c-末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鍵之n-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鍵之c-末端連接之il-13抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鍵之η-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之η_末端連接之α·ΐ3抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之〇末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之c_末端連接之13抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之〇_末端連接 © 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鍵之]^末端連接之il_i3抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鍵之心末端連接之il_i 3抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c—末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鍵之〇_末端連接之化^抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 136296.doc -27- 200944231 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之n_末端連接之IL_丨3抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈•末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之心末端連接之乩-^抗 原決定基結合域的IL-5抗體。 s玄專抗原結合構築體亦可具有一或多個與重鏈之>末端 及/或η-末端及/或輕鏈之〇•末端及/或心末端連接且具有相 同或不同抗原特異性的其他抗原決定基結合域。 ® 本發明之抗原結合構築體包括對IL-1 8具有特異性之構 築體’例如包含能夠結合IL-1 8之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合IL-18之配對VH/VL之構築體》抗原結合 構築體可包含能夠結合IL-1 8之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合IL-1 8之dAb。 本發明亦提供一種能夠結合IL-4、IL-13及IL-18之三特 異性結合構築體。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 ❷ η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對IL-4具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗IL-4 dAb)及與重鍵之c-末端 或η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對IL-13具有特異 性之抗原決定基結合域（例如抗IL-13 dAb)的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接之 IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之η-末端連接之IL-1 3抗原 決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 136296.doc -28- 200944231 之IL-4抗原決疋基結合域及與輕鍵之〇_末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之n_末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之〇_末端連接之匕—^抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之心末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鍵之c_末端連接之13抗 原決定基結合域的IL-1 8抗體。 ❹ 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鍵之η -末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鍵之c-末端連接之il-13抗 原決定基結合域的IL-1 8抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鍵之η-末端連接之iL-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之c -末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之c-末端連接之il-13抗 _ 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之c-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之η-末端連接之il-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鍵之c-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之η-末端連接之il-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接 136296.doc •29· 200944231 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之c-末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL_ 18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與重鏈之η-末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連接 之IL-4抗原決定基結合域及與輕鏈之η-末端連接之IL-13抗 原決定基結合域的IL-18抗體。 @ 該等抗原結合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端 及/或η-末端及/或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相 同或不同抗原特異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括對TNFa具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合TNFa之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合TNFa之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合TNFa之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合TNFa之dAb。 _ 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 原具有特異性，例如其能夠結合兩種或兩種以上選自 TNFa、EGFR及VEGF之抗原，例如其能夠結合TNFa及 EGFR，或其能夠結合TNFa及VEGF，或其能夠結合EGFR 及VEGF。該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之 c-末端或η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對EGFR具 有特異性之抗原決定基結合域（例如抗EGFR dAb)的TNFa 抗體，例如具有示於SEQ ID NO: 74中之重鏈序列及/或示 136296.doc -30- 200944231 於SEQ ID NO: 79中之輕鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之EGFR抗原決定基結合域的TNFa抗體。本發明之抗原結 合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之EGFR抗原決定 基結合域的TNFa抗體。本發明之抗原結合構築體包括具 有與重鏈之c-末端連接之EGFR抗原決定基結合域的TNFa 抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端 連接之EGFR抗原決定基結合域的TNFa抗體。該等抗原結 @ 合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/ 或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特 異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之TNFa抗原決定基結合域的EGFR抗體。本發明之抗原結 合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之TNFa抗原決定基 結合域的EGFR抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有 與重鏈之c-末端連接之TNFa抗原決定基結合域的EGFR抗 〇 體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連 接之TNFa抗原決定基結合域的EGFR抗體。該等抗原結合 構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/ 或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特 異性的其他抗原決定基結合域。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對VEGF具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗VEGF dAb)的TNFa抗體，例 136296.doc -31 - 200944231 如具有示於SEQ ID NO: 75、78或185中之重鏈序列的 mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體可對一種以上抗原具有特異 性，例如其能夠結合TNFa及一或兩種選自IL-4及IL-13之 抗原，例如其能夠結合TNFa及IL-4，或其能夠結合TNFa 及IL-13，或其能夠結合TNFa及IL-13及IL-4。該等抗原結 合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或η-末端或輕鏈 之c-末端或η-末端連接且對TNFa具有特異性之抗原決定基 參 結合域（例如抗TNFa阿得尼汀）的IL-13抗體，例如具有示 於SEQ ID NO: 134或135中之重鏈序列的mAbdAb。該等抗 原結合構築體之其他實例包括具有與重鏈之c-末端或η-末 端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對TNFa具有特異性之抗 原決定基結合域（例如抗TNFa阿得尼汀）的IL-4抗體，例如 具有示於SEQ ID NO: 146或147中之重鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之VEGF抗原決定基結合域的TNFa抗體。本發明之抗原結 _ 合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之VEGF抗原決定 基結合域的TNFa抗體。本發明之抗原結合構築體包括具 有與重鏈之c-末端連接之VEGF抗原決定基結合域的TNFa 抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端 連接之VEGF抗原決定基結合域的TNFa抗體。該等抗原結 合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/ 或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特 異性的其他抗原決定基結合域。 136296.doc -32- 200944231 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之TNFa抗原決定基結合域的VEGF抗體。本發明之抗原結 合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之TNFa抗原決定基 結合域的VEGF抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有 與重鏈之c-末端連接之TNFa抗原決定基結合域的VEGF抗 體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-末端連 接之TNFa抗原決定基結合域的VEGF抗體。該等抗原結合 構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/ @ 或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特 異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括對CD-20具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合CD-20之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合CD-20之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合CD-20之抗體，例如其可包含具有 SEQ ID NO: 120及117之重鏈及輕鏈序列之抗體。抗原結 合構築體可包含能夠結合CD-20之dAb。對CD-20具有特異 〇 性之mAbdAb之實例為彼等具有示於SEQ ID NO: 116、118 中之重鏈序列的mAbdAb或彼等具有示於SEQ ID NO: 119 或121中之輕鏈序列的mAbdAb。該等抗原結合構築體亦可 具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/或輕鏈之c-末 端及/或η-末端連接且具有相同或不同抗原特異性的其他抗 原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括對IL 1R1具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合IL 1R1之抗原決定基結合域之構 136296.doc -33· 200944231 築體或包含結合IL 1R1之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合IL 1R1之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合IL 1R1之dAb。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 原具有特異性，例如其能夠結合IL 1R1及第二抗原，例如 其能夠結合IL 1R1及VEGF。該等抗原結合構築體之實例 包括具有與重鏈之c-末端或η-末端或輕鏈之c-末端或η-末 端連接且對VEGF具有特異性之抗原決定基結合域（例如抗 . VEGF dAb)的IL 1R1抗體，例如具有示於SEQ ID NO: 77中 之輕鏈序列的mAbdAb。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之VEGF抗原決定基結合域的IL 1R1抗體。本發明之抗原 結合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之VEGF抗原決 定基結合域的IL 1R1抗體。本發明之抗原結合構築體包括 具有與重鏈之c-末端連接之VEGF抗原決定基結合域的IL 1R1抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之c-〇 末端連接之VEGF抗原決定基結合域的IL 1R1抗體。該等 抗原結合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或η-末端及/或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不 同抗原特異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括具有與重鏈之η-末端連接 之IL 1R1抗原決定基結合域的VEGF抗體。本發明之抗原 結合構築體包括具有與輕鏈之η-末端連接之IL 1R1抗原決 定基結合域的VEGF抗體。本發明之抗原結合構築體包括 136296.doc -34· 200944231 具有與重鏈之C-末端連接之IL 1R1抗原決定基結合域的 VEGF抗體。本發明之抗原結合構築體包括具有與輕鏈之 c_末端連接之IL 1R1抗原決定基結合域的VEGF抗體。該等 抗原結合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端及/或n-末端及/或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相同或不 同抗原特異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括對EGFR具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合EGFR之抗原決定基結合域之構 0 築體或包含結合EGFR之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合EGFR之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合EGFR之dAb。該等抗原結合構築體之一些實 例將能夠結合包含SEQ ID NO: 103之EGFR上之抗原決定 基，例如包含示於SEQ ID NO: 97至SEQ ID NO: 102及SEQ ID NO: 104至SEQ ID NO: 107中之CDR中之一或多者的抗 原結合構築體。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 ⑩ 原具有特異性，例如其能夠結合兩種或兩種以上選自 EGFR、IGF-1R、VEGFR2及VEGF之抗原，例如其能夠結 合EGFR及IGF-1R;或其能夠結合EGFR及VEGF;或其能 夠結合VEGF及IGF-1R ;或其能夠結合EGFR及VEGFR2 ; 或其能夠結合IGF-1R及VEGFR2 ;或其能夠結合VEGF及 VEGFR2 ;或其能夠結合EGFR、IGF-1R及VEGFR2 ;或其 能夠結合VEGF、IGF-1R及VEGFR2 ;或其能夠結合 EGFR、VEGF 及 VEGFR2 ;或其能夠結合 EGFR、VEGF 及 136296.doc -35- 200944231 IGF 1R。該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對VEGFR2具 有特異性之抗原決定基結合域（例如抗VEGFR2阿得尼汀） 的EGFR抗體，例如具有示於SEQ ID NO: 136、140或144 中之重鏈序列及/或示於SEQ ID NO: 138、142或145中之 輕鏈序列的mAbdAb。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對VEGF具有特異性 φ 之抗原決定基結合域（例如抗VEGF dAb)的EGFR抗體，例 如具有示於 SEQ ID NO: 165、174、176、178、184 或 186 中之重鏈序列及/或示於SEQ ID NO: 188或190中之輕鏈序 列的 mAbdAb。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對EGFR具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗EGFR dAb)的VEGF抗體，例 如具有示於SEQ ID NO: 1 80中之重鏈序列的mAbdAb。該 _ 等mAbdAb亦可包含示於SEQ ID NO: 182中之輕鏈序列。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對VEGF具有特異性 之抗原決定基結合域（例如抗VEGF脂質運載蛋白）的IGF-1R抗體，例如具有示於SEQ ID NO: 123或125中之重鏈序 列的mAbdAb。該等mAbdAb亦可包含示於SEQ ID NO: 113 中之輕鏈序列。 該等抗原結合構築體之實例包括具有與重鏈之c-末端或 136296.doc -36- 200944231 η-末端或輕鏈之c-末端或η-末端連接且對VEGFR2具有特異 性之抗原決定基結合域（例如抗VEGFR2阿得尼汀）的IGF-1R抗體，例如具有示於SEQ ID NO: 124或133中之重鏈序 列的mAbdAb。該等mAbdAb亦可包含示於SEQ ID NO: 113 中之輕鏈序列。 本發明之抗原結合構築體包括對IL-23具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合IL-23之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合IL-23之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合IL-23之抗體。抗原結合構築體可 ® 包含能夠結合IL-23之dAb。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 原具有特異性，例如其能夠結合兩種或兩種以上選自 TH17型細胞因子（例如IL-17、IL-22或IL-21)之抗原，例如 其能夠結合IL-23及IL-17，或其能夠結合IL-23及IL-21， 或其能夠結合IL-23及IL-22。該等抗原結合構築體之實例 包括具有與重鏈之c-末端或η-末端或輕鏈之c-末端或η-末 端連接且對IL-17具有特異性之抗原決定基結合域（例如抗 φ IL-17 dAb)的 IL-23抗體。 本發明之抗原結合構築體包括對PDGFRa具有特異性之 構築體，例如包含能夠結合PDGFRtx之抗原決定基結合域 之構築體或包含結合PDGFRa之配對VH/VL之構築體。抗 原結合構築體可包含能夠結合PDGFRa之抗體。抗原結合 構築體可包含能夠結合PDGFRa之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對FGFR1具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合FGFR1之抗原決定基結合域之構 136296.doc -37- 200944231 築體或包含結合FGFR1之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合FGFR1之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合FGFR1之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對FGFR3具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合FGFR3之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合FGFR3之配對VH/VL之構築體。抗原結合 構築體可包含能夠結合FGFR3之抗體。抗原結合構築體可 包含能夠結合FGFR3之dAb。 @ 本發明之抗原結合構築體包括對VEGFR2具有特異性之 構築體，例如包含能夠結合VEGFR2之抗原決定基結合域 之構築體或包含結合VEGFR2之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合VEGFR2之抗體。抗原 結合構築體可包含能夠結合VEGFR2之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對VEGFR3具有特異性之 構築體，例如包含能夠結合VEGFR3之抗原決定基結合域 之構築體或包含結合VEGFR3之配對VH/VL之構築體。 參 抗原結合構築體可包含能夠結合VEGFR3之抗體。抗原 結合構築體可包含能夠結合VEGFR3之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對VE鈣黏附蛋白具有特 異性之構築體，例如包含能夠結合VE鈣黏附蛋白之抗原 決定基結合域之構築體或包含結合VE鈣黏附蛋白之配對 VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合VE鈣黏附蛋白之抗 體。抗原結合構築體可包含能夠結合VE鈣黏附蛋白之 136296.doc •38- 200944231 dAb 〇 本發明之抗原結合構築體包括對神經菌毛素（neuropilin) 具有特異性之構築體，例如包含能夠結合神經菌毛素之抗 原決定基結合域之構築體或包含結合神經菌毛素之配對 VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合神經菌毛素之抗體。抗 原結合構築體可包含能夠結合神經菌毛素之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對Flt-3具有特異性之構築 @ 體，例如包含能夠結合Flt-3之抗原決定基結合域之構築體 或包含結合Flt-3之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合Flt-3之抗體。抗原結合 構築體可包含能夠結合Flt-3之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對ron具有特異性之構築 體，例如包含能夠結合ron之抗原決定基結合域之構築體 或包含結合ron之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合ron之抗體。抗原結合 〇 構築體可包含能夠結合ron之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對Trp-1具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合Trp-Ι之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合Trp-1之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合Trp-Ι之抗體。抗原結 合構築體可包含能夠結合Trp-1之dAb。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體對一種以上抗 原具有特異性，例如其能夠結合兩種或兩種以上與癌症有 136296.doc -39- 200944231 關之抗原；例如其能夠結合兩種或兩種以上選自 PDGFRa、FGFR1、FGFR3、VEGFR2、VEGFR3、 IGF1R、EGFR及VEGF、VE鈣黏附蛋白、神經菌毛素、Fit-3、ron、Trp-1、CD-20之抗原；例如其能夠結合PDGFRa 及FGFR1 ;或其能夠結合PDGFRa及VEGF ;或其能夠結合 PDGFRa及FGFR3;或其能夠結合PDGFRa及VEGFR2;或 其能夠結合PDGFRa及VEGFR3 ;或其能夠結合PDGFRa及 IGF 1R;或其能夠結合PDGFRa及EGFR;或其能夠結合 φ PDGFRa及VEGF;或其能夠結合PDGFRa及VE鈣黏附蛋 白；或其能夠結合PDGFRa及神經菌毛素；或其能夠結合 PDGFRa及Flt-3 ;或其能夠結合PDGFRa及ron ;或其能夠 結合PDGFRa及Trpl;或其能夠結合PDGFRa及CD-20;或 其能夠結合FGFR1及FGFR3 ;或其能夠結合FGFR1及 VEGFR2 ;或其能夠結合FGFR1及VEGR3 ;或其能夠結合 FGFR1及IGF1R;或其能夠結合FGFR1及EGFR;或其能夠 結合FGFR1及VEGF ;或其能夠結合FGFR1及VE鈣黏附蛋 參 白；或其能夠結合FGFR1及神經菌毛素；或其能夠結合 FGFR1及Flt-3 ;或其能夠結合FGFR1及ron ;或其能夠結合 FGFR1及Trp-Ι ;或其能夠結合FGFR1及CD-20 ;或其能夠 結合FGFR3及VEGFR2 ;或其能夠結合FGFR3及VEGFR3 ; 或其能夠結合FGFR3及IGF1R ;或其能夠結合FGFR3及 EGFR ;或其能夠結合FGFR3及VEGF ;或其能夠結合 FGFR3及VE鈣黏附蛋白；或其能夠結合FGFR3及神經菌毛 素；或其能夠結合FGFR3及Flt-3 ;或其能夠結合FGFR3及 136296.doc -40- 200944231 ron ;或其能夠結合FGFR3及Trp-1 ;或其能夠結合FGFR3 及CD-20 ;或其能夠結合VEGFR2及VEGFR3 ;或其能夠結 合VEGFR2及IGF1R;或其能夠結合VEGFR2及EGFR;或 其能夠結合VEGFR2及VEGF ;或其能夠結合VEGFR2及VE 鈣黏附蛋白；或其能夠結合VEGFR2及神經菌毛素；或其 能夠結合VEGFR2及Flt-3 ;或其能夠結合VEGFR2及ron ; 或其能夠結合VEGFR2及Trp_l ;或其能夠結合VEGFR2及 CD-20;或其能夠結合VEGFR3及IGF-1R;或其能夠結合 ❹ VEGFR3及EGFR;或其能夠結合VEGFR3及VEGF;或其能 夠結合VEGFR3及VE鈣黏附蛋白；或其能夠結合VEGFR3 及神經菌毛素；或其能夠結合VEGFR3及Flt-3 ;或其能夠 結合VEGFR3及Trp-Ι;或其能夠結合VEGFR3及CD-20;或 其能夠結合IGF1R及EGFR ;或其能夠結合IGF1R及 VEGF;或其能夠結合IGF1R及VE約黏附蛋白；或其能夠 結合IGF1R及神經菌毛素；或其能夠結合〗01?111及Flt-3 ; 或其能夠結合IGF 1R及ron ;或其能夠結合IGF 1R及Trp-1 ; 〇 或其能夠結合IGF1R及CD-20 ;或其能夠結合EGFR及 VEGF;或其能夠結合EGFR及VE鈣黏附蛋白；或其能夠結 合EGFR及神經菌毛素；或其能夠結合EGFR& Flt_3 ;或其 能夠結合EGFR及ron ;或其能夠結合EGFR及Trp-Ι ;或其 能夠結合EGFR及CD-20 ;或其能夠結合VEGF及VE約黏附 蛋白；或其能夠結合VEGF及神經菌毛素；或其能夠結合 VEGF及Flt-3 ;或其能夠結合VEGF及ron ;或其能夠結合 VEGF及Trp-Ι ;或其能夠結合VEGF及CD-2〇 ;或其能夠結 136296.doc -41 - 200944231 合VE鈣黏附蛋白及神經菌毛素；或其能夠結合VE鈣黏附 蛋白及Flt-3 ;或其能夠結合VE鈣黏附蛋白及ron ;或其能 夠結合VE鈣黏附蛋白及Trp-1 ;或其能夠結合VE鈣黏附蛋 白及CD-20 ;或其能夠結合神經菌毛素及Flt-3 ;或其能夠 結合神經菌毛素及ron ;或其能夠結合神經菌毛素及Trp-1 ;或其能夠結合神經菌毛素及CD-20 ;或其能夠結合Flt-3 及ron ;或其能夠結合Flt-3及Trp-1 ;或其能夠結合Flt-3及 CD-20 ；或其能夠結合ron及Trp-Ι ;或其能夠結合ron及 φ CD-20;且/或其能夠結合Trp-Ι及CD-20。 該等抗原結合構築體亦可具有一或多個與重鏈之c-末端 及/或η-末端及/或輕鏈之c-末端及/或η-末端連接且具有相 同或不同抗原特異性的其他抗原決定基結合域。 本發明之抗原結合構築體包括對β-類澱粉具有特異性之 構築體，例如包含能夠結合β-類澱粉之抗原決定基結合域 之構築體或包含結合β-類澱粉之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合β-類澱粉之抗體。抗原 G 結合構築體可包含能夠結合β-類澱粉之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對CD-3具有特異性之構築 體，例如包含能夠結合CD-3之抗原決定基結合域之構築體 或包含結合CD-3之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合CD_3之抗體。抗原結合 構築體可包含能夠結合CD-3之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對gpIIIb/IIa具有特異性之 構築體，例如包含能夠結合gpIIIb/IIa之抗原決定基結合域 136296.doc -42- 200944231 之構築體或包含結合gpIIIb/IIa之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合gpIIIb/IIa之抗體。抗原 結合構築體可包含能夠結合gpIIIb/IIa之dAb。 本發明之抗原結合構築體包括對TGFP具有特異性之構 築體，例如包含能夠結合TGFP之抗原決定基結合域之構 築體或包含結合TGFP之配對VH/VL之構築體。 抗原結合構築體可包含能夠結合TGFP之抗體。抗原結 合構築體可包含能夠結合TGFP之dAb。 Q 在本發明之一實施例中，提供如本文中所述且包含恆定 區的本發明之抗原結合構築體，以使得抗體具有減低之 ADCC及/或補體激活或效應功能。在一個此類實施例中， 重鏈怪定區可包含IgG2或IgG4同型之天然喪失功能之怪定 區或突變IgGl恆定區。合適修飾之實例描述於EP0307434 中。一個實例包含在位置235及237(EU索引編號）處之丙胺 酸殘基取代。 在一實施例中，本發明之抗原結合構築體將保留Fc功 G 能，例如將能夠具有ADCC及CDC活性中之一或兩者。該 等抗原結合構築體可包含位於輕鏈上（例如位於輕鏈之c-末 端上）之抗原決定基結合域。 本發明亦提供一種維持抗原結合構築體之ADCC及CDC 功能之方法，該方法係藉由使抗原決定基結合域定位於抗 體之輕鏈上，尤其藉由使抗原決定基結合域定位於輕鏈之 c-末端上來達成。該等ADCC及CDC功能可藉由任何合適 檢定來量測，該檢定例如實例1 5.3中所陳述之ADCC檢定 136296.doc -43- 200944231 及實例15.4中所陳述之CDC檢定。 本發明亦提供一種減小抗原結合構築體之CDC功能之方 法，該方法係藉由使抗原決定基結合域定位於抗體之重鏈 上，尤其藉由使抗原決定基結合域定位於重鏈之c_末端上 來達成。該CDC功能可藉由任何合適檢定來量測，該檢定 例如實例15.4中所陳述之CDC檢定。
在另一實施例中，本發明之抗原結合構築體能夠結合兩 種或兩種以上選自VEGF、IGF-1R及EGFR之抗原，例如其 ❹ 能夠結合EGFR及VEGF或EGFR及IGF1R或IGF1R及 VEGF，或例如其能夠結合TNF及IL1-R。在本發明之包含 IGF-1R結合位點之實施例中，本發明之抗原結合構築體之 IGF-1R結合位點可包含配對VH/VL域於蛋白質骨架中，該 配對VH/VL域可包含選自以下者之CDR中之一或多者：示 於 SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 84、SEQ ID NO: 85及 SEQ ID NO: 86中之CDR，例如其可至少包含示於SEQ ID NO: 80 ® 中之CDRH3 ’例如其可包含示於SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82、SEQ ID NO: 83、SEQ ID NO: 85及 SEQ ID NO: 86 中之所有 CDR。 在本發明之包含EGFR結合位點之實施例中，本發明之 抗原結合構築體可結合包含成熟或正常或野生型EGFR序 列之殘基273-501之抗原決定基，例如其可結合包含成熟 或正常或野生型EGFR(SEQ ID NO: 1〇3)之殘基287-302之 抗原決定基。 136296.doc -44- 200944231
在一實施例中，本發明之抗原結合構築體之EGFR結合 位點可包含配對VH/VL域於蛋白質骨架中，該配對VH/VL 域可包含選自以下者之CDR中之一或多者：示於SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101 及 SEQ ID NO: 102 中之 CDR， 例如其可包含示於SEQ ID NO: 106中之CDRH3，或其可包 含示於 SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 106、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101 及 SEQ ID NO: φ 102中之所有六個CDR。該配對VH/VL域可進一步包含其 他殘基，尤其重鏈CDR中之殘基，且在一實施例中， CDRH1可包含SEQ ID NO: 104加至多五個其他殘基，例如 五個示於SEQ ID NO: 97中之其他殘基中之一或多者， CDRH2可包含SEQ ID NO: 105加至多兩個其他殘基，例如 兩個示於SEQ ID NO: 98及SEQ ID NO·· 107中之其他殘基 中之一或兩者，且CDRH3可包含SEQ ID NO: 106加至多兩 個其他殘基，例如兩個示於SEQ ID NO: 99中之其他殘基 ® 中之一或兩者。在一個此類實施例中，該配對VH/VL包含 以下CDR中之一或多者：示於SEQ ID NO: 97、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101及SEQ ID NO: 102中之CDR，例如其可至少包含示於 SEQ ID NO: 99中之CDRH3，例如其可包含示於SEQ ID NO: 97、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 100、SEQ ID NO: 101 及 SEQ ID NO: 102 中之所有六個 CDR(合適抗體之更多詳情可見於WO 02/092771及WO 136296.doc -45- 200944231 2005/081854 中）。 在一實施例中，抗原結合構築體包含為域抗體（dAb)之 抗原決定基結合域，例如抗原決定基結合域可為人類vh 或人類VL，或為駱駝VHH或繁魚dAb(NARV)。在一實施例 中，抗原結合構築體包含為如下骨架之衍生物之抗原決定 基結合域，該骨架係選自由以下者組成之群：ctla_ 4(EVib〇dy);脂質運载蛋白；蛋白質A衍生分子，諸如蛋 白質A之Z域（親和體，SpA)、a域（高親合性多聚體 ❹ 广熱休克蛋白，諸如&〇£1及;轉鐵蛋白 (穿膜體）；錫蛋白重複序列蛋白f (DARpin);肽適體；c 型凝集素域（Tetranectin);人類γ_晶狀體球蛋白及人類泛素 (阿非林）’ PDZ域；人類蛋白酶抑制劑之蛾毒素型 域；及纖維結合蛋白（阿得尼汀）；其已經受蛋白質工程化 以便獲得與除天然配位體以外之配位體的結合。 本發明之抗原結構構築體可包含與為阿得尼汀之抗原決 定基結構域連接之蛋白質骨架，例如具有與重鏈之末端 ® 料之阿得尼汀之IgG骨架，或其可包含與阿得尼;丁連接 之蛋白質骨架’例如具有與重鏈之n_末端連接之阿得尼汀 之IgG骨架，或其可包含與阿得尼汀連接之蛋白質骨架， 例如具有與輕鏈之卜末端連接之阿得尼汀之骨架，或 其可包含與阿得尼汁連接之蛋白質骨架，例如具有與輕鍵 之η-末端連接之阿得尼灯之“ο骨架。 在其他實施例中，其可包含與為CTLA-4之抗原決定其 結構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與重 136296.doc -46- 200944231 鍵之n_末端連接之CTLA-4之IgG骨架，或其可包含（例如） 具有與重鏈之c·末端連接之CTLA-4之IgG骨架，或其可包 含（例如）具有與輕鏈之η-末端連接之CTLA-4之IgG骨架， 或其可包含具有與輕鏈之c_末端連接之CTLa_4之IgG骨 架。
在其他實施例中，其可包含與為脂質運載蛋白之抗原決 定基結構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有 與重鏈之η-末端連接之脂質運載蛋白之IgG骨架，或其可 例如）具有與重鏈之c_末端連接之脂質運載蛋白之IgG 月架或其可包含（例如）具有與輕鏈之n-末端連接之脂質 運載蛋白之IgG骨架’或其可包含具有與輕鏈之末端連 接之脂質運載蛋白之IgG骨架。 在其他實施例中’其可包含與為SpA之抗原衫基結構 域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架）’例如具有與重鍵之n_ 末端連接tSpA之IgG骨架，或其可包含（例如）具有與重鍵 之c-末端連接之SpA之IgG骨架，或其可包含（例如）具有與 輕鏈之η·末端連接之SpA之⑽骨架，或其可包含具有與輕 鏈之C•末端連接之SpA之IgG骨架》 、 構^實施例中’其可包含與為親和體之抗原決定基結 之η末端2白f Μ(例如^骨架），例如具有與重鍵
與重和體之IgG骨架’或其可包含(例如)具有 末端連接之親和體之IgG骨架，或 如）具有與輕鏈之古 ^ 3 W 包含具有與輕鏈之e·末料接t親或其可 136296.doc •47· 200944231 在其他實施例中，其可包含與為阿非美（affimer)之抗原 決定基結構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具 有與重鏈之η-末端連接之阿非美之IgG骨架，或其可包含 (例如）具有與重鏈之c-末端連接之阿非美之IgG骨架，或其 可包含（例如）具有與輕鏈之η-末端連接之阿非美之IgG骨 架，或其可包含具有與輕鏈之c-末端連接之阿非美之IgG 骨架。 在其他實施例中，其可包含與為GroEI之抗原決定基結 @ 構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與重鏈 之η-末端連接之GroEI之IgG骨架，或其可包含（例如）具有 與重鏈之c-末端連接之GroEI之IgG骨架，或其可包含（例 如）具有與輕鏈之η-末端連接之GroEI之IgG骨架，或其可 包含具有與輕鏈之c-末端連接之GroEI之IgG骨架。 在其他實施例中，其可包含與為轉鐵蛋白之抗原決定基 結構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與重 鏈之η-末端連接之轉鐵蛋白之IgG骨架，或其可包含（例如） 〇 具有與重鏈之C-末端連接之轉鐵蛋白之IgG骨架，或其可 包含（例如）具有與輕鏈之η-末端連接之轉鐵蛋白之IgG骨 架，或其可包含具有與輕鏈之c-末端連接之轉鐵蛋白之 IgG骨架。 在其他實施例中，其可包含與為GroES之抗原決定基結 構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與重鏈 之η-末端連接之GroES之IgG骨架，或其可包含（例如）具有 與重鏈之c-末端連接之GroES之IgG骨架，或其可包含（例 136296.doc -48- 200944231 如）具有與輕鏈之n_末端連接之Gr〇ES2igG骨架或其可 包3具有與輕鏈之c_末端連接之Gr〇ES2igG骨架。 〇 在其他實施例中，其可包含與為DARPin之抗原決定義 結構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與^ 鏈之η·末端連接之DARpin之IgG骨架，或其可包含（例如） 具有與重鏈之c-末端連接之DARpin之IgG骨架，
含（例如）具有與輕鍵之n_末端連接之DARpin之IgG骨架L 或其可包含具有與輕鏈之c_末端連接之DARpin之 ❹架。 賞 在其他實施例中，其可包含與為肽適體之抗原決定基結 構域連接之蛋白質骨架（例如IgG骨架），例如具有與重鏈 之η-末端連接之肽適體之IgG骨架，或其可包含（例如）具有 與重鏈之c-末端連接之肽適體之IgG骨架，或其可包含（例 如）具有與輕鏈之η-末端連接之肽適體之IgG骨架，或其可 包含具有與輕鏈之c_末端連接之肽適體之IgG骨架。 在本發明之一實施例中，存在四個抗原決定基結合域， ® 例如四個域抗體，該等抗原決定基結合域中之兩者可對同 一抗原具有特異性，或抗原結合構築體中所存在之所有抗 原決定基結合域可對同一抗原具有特異性。 本發明之蛋白質骨架可藉由使用連接子與抗原決定基結 合域連接《合適連接子之實例包括如下胺基酸序列，其長 度可為1個胺基酸至150個胺基酸或1個胺基酸至14〇個胺基 酸，例如1個胺基酸至130個胺基酸，或1至12〇個胺基酸， 或1至80個胺基酸，或1至50個胺基酸，或丨至2〇個胺基 136296.doc •49- 200944231 或5至18個胺基酸。該等序列可具
10埃，或小於5埃。 酸，或1至10個胺基酸， 有其自身的三級結構， 在本發明之一實施例中，抗原決定基結合域中之至少一 者直接經由如下連接子與1§骨架連接，該連接子包含1至 150個胺基酸，例如1至2〇個胺基酸，例如1至1〇個胺基 Ο 酸。該等連接子可選自彼等示於SEQ ID ΝΟ: ό至11中之連 接子中之任者、STG (絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸 或'RS' ’舉例而言連接子可為iTVAApSi或連接子可為 'GGGGS1。本發明之抗原結合構築體中所使用之連接子可 僅包含一或多組GS殘基或除其他連接子外亦包含一或多組 GS殘基’該等GS殘基例如'GSTVAAPS1或'TVAAPSGS'或 'GSTVAAPSGS'。在另一實施例中，抗原決定基結合域（例 如dAb)與Ig骨架之間不存在連接子。在另一實施例中，抗 ® 原決定基結合域（例如dAb)經由連接子'TVAAPS'與Ig骨架 連接。在另一實施例中，抗原決定基結合域（例如dAb)經 由連接子’TVAAPSGS'與Ig骨架連接。在另一實施例中，抗 原決定基結合域（例如dAb)經由連接子，GS'與Ig骨架連接。 在一實施例中’本發明之抗原結合構築體包含至少一個 能夠結合人類血清白蛋白之抗原決定基結合域。 在一實施例中，存在至少3個抗原結合位點，例如存在4 或5或6或8或10個抗原結合位點且抗原結合構築體能夠結 136296.doc •50· 200944231 合至少3或4或5或6或8或1 〇個抗原’例如复鈐约^ 八月b列同時祙人 或4或5或6或8或1〇個抗原。 σ 3 本發明亦提供如下抗原結合構築體，其用於醫學領域， 例如用於製造供治療癌症或發炎性疾病 " +吊、類Jg 濕性關節炎或骨關節炎）用之藥物。 本發明提供-種治療患有癌症或發炎性疾病（諸如哮 喘、類風濕性關節炎或骨關節炎）之患者之， 7 /ΖΓ 琢方法 包含投與治療量之本發明之抗原結合構築體。
本發明之抗原結合構築體可用於治療癌症或發炎性疾病 (諸如哮喘、類風濕性關節炎或骨關節炎）。 本發明之抗原結合構築體可具有某種效應功能。舉例而 言，當蛋白質骨架含有源自具有效應功能之抗體之卜區 時，例如當蛋白質骨架包含IgG1之CH2及CH3時。效應功 能之水平可根據已知技術而變化，例如藉由在Ch2域發生 突變，例如其中IgGl CH2域在選自239及332及330之位置 處具有一或多個突變’例如該等突變係選自8239〇及1332^ 及A330L ’以便使抗體具有增強之效應功能；及/或例如改 變本發明之抗原結合構築體之糖基化分布，以便使以區之 海澡糖基化減少。 本發明中所使用之蛋白質骨架包括包含抗體之所有功能 域之全單株抗體骨架，或本發明之蛋白質骨架可包含非習 知抗體結構，諸如單價抗體。該等單價抗體可包含配對重 鏈及輕鏈，其中重鏈之鉸鏈區被修飾以使得重鏈不能發生 同源二聚合，諸如W02007059782中所述之單價抗體。其 136296.doc •51- 200944231 他單價抗體可包含配對重鍵及輕鍵，該配對重鍵及輕鍵应 缺少功能可變區及CH1區之第二重鏈二聚合，#中第一重 鏈及第二重鏈被修飾以使得其將形成異源二聚體而非同源 二聚體’從而產生具有兩個重鍵及—個輕鍵之單價抗體， ，如WO 2()_15371中所述之單價抗體。該等單價抗體可 提供抗原決定基結合域可連接之本發明之蛋白質骨架例 如諸如實例32中所述之抗原結合構築體。 本發a月中所使用之抗原決定基結合域為獨立於不同V區 ® 4域特異性結合抗原或抗原決定基之功能域，其可為域抗 體或可為作為如下骨架之衍生物之功能域，該骨架係選自 由以下者組成之群：c丁LA 4(Evib〇dy);脂質運載蛋白； 蛋白質A衍生分子，諸如蛋白質八之2域（親和體，SpA)、a 域（高親合性多聚體/Maxibody);熱休克蛋白，諸如Gr〇EI 及GroES ;轉鐵蛋白（穿膜體）；錨蛋白重複序列蛋白質 (DARPin);肽適體；c型凝集素域（Tetranectin);人類γ晶 狀體球蛋白及人類泛素（阿非林）；PDZ域；人類蛋白酶抑 ® 制劑之蛾毒素kunitz型域；及纖維結合蛋白（阿得尼汀）； 其已經受蛋白質工程化以便獲得與除天然配位體以外之配 位體的結合。在一實施例中，其可為域抗體或其他合適 域’諸如選自由CTLA-4、脂質運載蛋白、SpA、親和體、 高親合性多聚體、GroEI、轉鐵蛋白、GroES及纖維結合蛋 白組成之群之功能域。在一實施例中，其可選自dAb、親 和體、錨蛋白重複序列蛋白質（DARPin)及阿得尼汀。在另 一實施例中’其可選自親和體、錨蛋白重複序列蛋白質 I36296.doc -52- 200944231 (DARPin)及阿得尼汀。在另一實施例中，其可為域抗體， 例如選自人類、駱駝或鯊魚（NARV)域抗體之域抗體。 抗原決定基結合域可在一或多個位置處與蛋白質骨架連 接。該等位置包括蛋白質骨架之^末端及Ν_末端，例如 IgG之重鏈之C·末端及/或輕鏈之〇末端，或例如igG之重 鏈之N·末端及/或輕鏈•末端。 在實施例中，第一抗原決定基結合域與蛋白質骨架連 接且第二抗原決定基結合域與第一抗原決定基結合域連 β 接，例如在蛋白質骨架為IgG骨架之情形下，第一抗原決 定基結合域可與IgG骨架之重鏈之c•末端連接且該抗原決 定基結合域可在其c_末端處與第二抗原決定基結合域連 接或例如第抗原決定基結合域可與IgG骨架之輕鍵之 c-末端連接且該第一抗原決定基結合域可進一步在其〇末 端處與第二抗原決定基結合域連接；或例如第一抗原決定 基結合域可與IgG骨架之輕鏈之心末端連接且該第一抗原 決疋基結合域可進一步在其n_末端處與第二抗原決定基結 ® 。域連接，或例如第—抗原決定基結合域可與IgG骨架之 重鍵之η-末端連接且該第一抗原決定基結合域可進一步在 其η-末端處與第二抗原決定基結合域連接。該等抗原結合 構築體之實例描述於實例3 1中。 虽抗原決定基結合域為域抗體時，一些域抗體可適於骨 架内之特定位置。 t發明中所使用之域抗體可連接在習知IgG之重鍵及/或 粒鏈之c-末端處。另外，一些dAb可與習知抗體之重鏈與 136296.doc •53· 200944231 輕鏈之c-末端連接。 在dAb之N-末端與抗體恆定域（CH3或CL)融合之構築體 中，肽連接子可有助於dAb與抗原結合。實際上，dAb之 N-末端接近地定位於與抗原結合活性有關之互補決定區 (CDR)附近。因此，短肽連接子充當抗原決定基結合域與 蛋白質骨架之恆定域之間的間隔子，此可使dAb CDR更容 易地觸及抗原，其因此可以高親和力結合。 dAb與IgG連接之環境將視其所融合之抗體鏈而不同： φ 當在IgG骨架之抗體輕鏈之C-末端處融合時，預期各 dAb定位於抗體鉸鏈及Fc部分附近。很可能該等dAb將遠 離彼此而定位。在習知抗體中，Fab片段之間的角及各Fab 片段與Fc部分之間的角可極明顯地不同。對於mAbdAb， 很可能Fab片段之間的角不會迥然不同，而對於各Fab片段 與Fc部分之間的角可觀察到一些角度限制。 當在IgG骨架之抗體重鏈之C-末端處融合時，預期各 dAb定位於Fc部分之CH3域附近。預期此不會影響Fc與Fc 〇 受體（例如，FcvRI、FcvRII、FcvRIII 及 FcRn)之結合性 質，此係因為該等受體與CH2域嚙合（對於受體之FcvRI、 FcvRII及FcvRIII類別而言）或與介於CH2域與CH3域之間的 鉸鏈嚙合（例如，FcRn受體）。該等抗原結合構築體之另一 特徵在於預期兩個dAb在空間上彼此靠近且倘若藉由提供 適當連接子來提供可撓性，則該等dAb甚至可形成同源二 聚物質，從而擴展Fc部分之'拉鏈’四級結構，此可增強構 築體之穩定性。 136296.doc -54- 200944231 該等結構考慮項可有助於選擇最合適的位置來使抗原決 定基結合域（例如dAb)連接於蛋白質骨架（例如抗體）上。 抗原之大小、其定位（血液中或細胞表面上）、其四級結 構（單體或多聚體）可變化。習知抗體因存在鉸鏈區而自然 地被設計為充當接附構築體，其中Fab片段尖端處之兩個 抗原結合位點之定向可迥然不同且因此適合於抗原之分子 特徵及其環境。相反，與抗體或其他蛋白質骨架（例如包 含無鉸鏈區之抗體之蛋白質骨架）連接之dAb可直接或間接 φ 具有較小結構可撓性。 瞭解dAb之溶解狀態及結合模式亦為有益的。已積累之 證據表明活體外dAb在溶液中可主要以單體、同源二聚體 或多聚體形式存在（Reiter等人，（1999) J Mol Biol 290第 685-698 頁；Ewert 等人，（2003) J Mol Biol 325，第 531-553 頁；Jespers 等人，（2004) J Mol Biol 337第 893-903 頁； Jespers 等人，（2004) Nat Biotechnol 22 第 1161-1165 頁； Martin 等人，（1997) Protein Eng. 10 第 607-614 頁； ❹ Sepulvada等人，（2003) J Mol Biol 333 第 355-365 頁）° 此使人清楚地聯想到在活體内就Ig域而言所觀察到之多 聚化事件，諸如本凌氏蛋白（Bence-Jones protein)(其為免 疫球蛋白輕鏈之二聚體）(Epp等人，（1975) Biochemistry 14 第 4943-4952 頁；Huan 等人，（1994) Biochemistry 33 第 14848-14857 頁；Huang 等人，（1997) Mol immunol 34 第 1291-1301頁）與澱粉樣纖維（James等人，（2007) J Mol Biol· 367:603-8)。 136296.doc -55- 200944231 舉例而言，可希望使在溶液中易於發生二聚合之域抗體 優先於與輕鏈之C-末端而與Fc部分之C-末端連接，此係因 為與Fc之C-末端連接將允許彼等dAb可在本發明之抗原結 合構築體之情況下發生二聚合。 本發明之抗原結合構築體可包含對單一抗原具有特異性 之抗原結合位點，或可具有對兩個或兩個以上抗原或對單 一抗原上之兩個或兩個以上抗原決定基具有特異性之抗原 結合位點，或可能存在各自對相同或不同抗原上之不同抗 @ 原決定基具有特異性之抗原結合位點。 抗原結合位點各自可對抗原具有結合特異性，該抗原諸 如人類或動物蛋白質，包括細胞因子、生長因子、細胞因 子受體、生長因子受體、酶（例如蛋白酶）、酶之輔因子、 DNA結合蛋白、脂質及碳水化合物。包括細胞因子、生長 因子、細胞因子受體、生長因子受體及其他蛋白質之合適 靶包括（但不限於）ApoE、Apo-SAA、BDNF、心營養素-1、CEA、CD40、CD40 配位體、CD56、CD38、CD138、 φ EGF、EGF受體、ENA-78、嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸 性粒細胞趨化因子-2、次級淋巴組織趨化因子（Exodus)-2 、 FAPa 、 FGF-酸性、 FGF-驗性 、纖 維母細 胞生長 因子-10、FLT3 配位體、弗拉塔凱（Fractalkine)(CX3C)、 GDNF、G-CSF、GM-CSF、GF-βΙ、人類血清白蛋白、胰 島素、IFN-γ、IGF-I、IGF-II、IL-la、IL-Ιβ、IL-1 受體、 IL-1 受體 1型、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8 72 a.a·)、IL-8(77 a.a.)、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL- 136296.doc -56- 200944231 13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18(IGIF)、抑制素 α、抑制 素β、IP-10、角質細胞生長因子-2(KGF-2)、KGF、瘦素 (Leptin)、LIF、淋巴細胞趨化因子（Lymphotactin)、苗勒 氏抑制物質（Mullerian inhibitory substance)、單核細胞集 落抑制因子、單核細胞吸附蛋白、；\1-€8?、（^1113、乂-fmsMDC(67a.a.)、MDC(69a.a.)、MCP-l(MCAF)、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MDC(67 a.a)、MDC(69 a.a.)、MIG、 ΜΙΡ-1α、ΜΙΡ-1β、ΜΙΡ·3α、ΜΙΡ-3β、MIP-4、骨髓祖細胞 ❹ 抑制因子- l(MPIF-l)、NAP-2、神經營養因子（Neurturin)、 神經生長因子、β-NGF、NT-3、NT-4、制瘤素]^、？00尸-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PF-4、RANTES、SDFla、 SDF1 β、SCF、SCGF、幹細胞因子（SCF)、TARC、TGF-a、 TGF-β、TGF-P2、TGF-03、腫瘤壞死因子（TNF)、TNF-a、 TNF-β、TNF受體 I、TNF受體 II、TNIL-1、TPO、VEGF、 VEGF A、VEGF B、VEGF C、VEGF D、VEGF受體 1、 VEGF受體 2、VEGF受體 3、GCP-2、GRO/MGSA、GRO-β、 Ο GRO-γ、HCC1、1-309、HER 1、HER 2、HER 3、HER 4、血清白蛋白、vWF、殿粉樣蛋白（例如，澱粉樣a)、 MMP12、PDK1、IgE及本文中所揭示之其他靶。應瞭解， 此列舉決非為窮舉。 在一些實施例中，蛋白酶抗性肽或多肽結合肺組織中之 靶，諸如選自由以下者組成之群之靶：TNFR1、IL-1、IL-1R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-8R、IL-9、IL-9R、IL-10、IL-12、IL-12R、IL-13、IL-13Ral、IL- -57- 136296.doc 200944231 13Ra2、IL-15、IL-15R、IL-16、IL-17R、IL-17、IL-18、 IL-18R、IL-23、IL-23R、IL-25、CD2、CD4、CDlla、 CD23、CD25、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40L、 CD56、CD138、ALK5、EGFR、FcERl、TGFb、CCL2、 CCL18、CEA、CR8、CTGF、CXCL12(SDF-1)、凝乳酶' FGF、弗林蛋白酶（Furin)、内皮素-1、嗜酸性粒細胞趨化 因子（例如，嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化 因子-2、嗜酸性粒細胞趨化因子-3)、GM-CSF、ICAM-1、 _ ICOS、IgE、IFNa、1-309、整合素、L-選擇素、MIF、 MIP4、MDC、MCP-1、MMP、嗜中性彈性蛋白酶、骨橋 蛋白、OX-40、PARC、PD-1、RANTES、SCF、SDF-1、 Siglec8、TARC、TGFb、凝血酶、Tim-1、TNF、 TRANCE、類胰蛋白酶、VEGF、VLA-4、VCAM、α4β7、 CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、ανβ6、 ανβ8、cMET、CD8、vWF、澱粉樣蛋白（例如，殿粉樣 a)、MMP12、PDK1 及 IgE。 _ 詳言之，本發明之抗原結合構築體可適用於治療與IL- 1 3、IL-5及IL-4相關之疾病，例如異位性皮炎、過敏性鼻 炎、克羅恩氏病（Crohn's disease)、COPD、纖維化疾病或 病症（諸如特發性肺纖維化、進行性系統性硬化、肝纖維 化）、肝肉芽腫、血吸蟲病、利什曼病、細胞週期調控疾 病（諸如霍奇金氏病（Hodgkins disease)、B細胞慢性淋巴細 胞白血病），例如該等構築體可適用於治療哮喘。 本發明之抗原結合構築體可適用於治療與生長因子（諸 136296.doc -58- 200944231 如IGF-1R、VEGF及EGFR)相關之疾病，例如癌症或類風 濕性關節炎，該等療法可適用之癌症之類型的實例為乳 癌、前列腺癌、肺癌及骨髓瘤。 本發明之抗原結合構築體可適用於治療與TNF相關之疾 病，例如關節炎，例如類風濕性關節炎或骨關節炎。 本發明之抗原結合構築體可適用於治療與IL1_r相關之 疾病，例如關節炎，例如類風濕性關節炎或骨關節炎。 本發明之抗原結合構築體可適用於治療與CD-20相關之 ❹ 疾病’例如自體免疫疾病，諸如牛皮癣、發炎性腸疾病、 潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎、青年類風 濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、神經退化性疾病（例如多 發性硬化）、嗜中性白血球驅動之疾病（例如C〇pD)、韋格 納氏血管炎（Wegeners vasculitis)、囊腫性纖維化、休格連 氏症候群（Sjogrens syndrome)、慢性移植排斥反應' 丄型糖 尿病、移植物抗宿主疾病、哮喘、過敏性疾病、異位性皮 炎、濕疹性皮炎、過敏性鼻炎；其他自體免疫疾病，包括 曱狀腺炎、脊柱關節病、強直性脊椎炎、葡萄膜炎、多軟 骨炎或硬皮病；或癌症，例如B細胞淋巴瘤或成熟B細胞 贅瘤（諸如CLL或SLL) » 本發明之抗原結合構築體可適用於治療與17及a。] :關之疾病’例如牛皮癬、發炎性腸疾病、潰瘍性結腸 炎、克羅恩氏病、類風濕性關節炎、青年類風濕性關節 炎、全身性紅斑狼瘡、神經退化性疾病（例如多發性硬 化）、嗜中性白血球驅動之疾病(例如c〇pD)、韋格納氏血 136296.doc •59· 200944231 官炎、囊腫性纖維化、休格連氏症候群、慢性移植排斥反 應、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、哮喘、過敏性疾 病、異位性皮炎、濕疹性皮炎、過敏性鼻炎、其他自體免 疫疾病（包括曱狀腺炎、脊柱關節病、強直性脊椎炎、葡 萄膜炎、多軟骨炎或硬皮病）。 本發明之抗原結合構築體可藉由用包含本發明之抗原結 合構築體之編碼序列的表現載體轉染宿主細胞來製備。表 現載體或重組質體係藉由使該抗原結合構築體之該等編碼 _ 序列與能夠控制宿主細胞中之複製及表現及/或自宿主細 胞之为/必之習知調控控制序列操作性締合來製備。調控序 列包括啟動子序列（例如CMV啟動子）及可源自其他已知抗 體之信號序列。類似地，第二表現載體可藉由具有編碼互 補抗原結合構築體輕鏈或重鏈之Dna序列來製備。在某些 實施例中’該第二表現載體除所關注之編碼序列及可選擇 標記以外與第一表現載體一致，因而以便儘可能確保各多 狀鏈就功能上而言被表現。或者，抗原結合構築體之重鏈 ® 及輕鏈編碼序列可存在於單一載體上。 藉由習知技術用第一載體與第二載體共轉染（或簡單地 以單一載體轉染）所選擇之宿主細胞以產生包含重組或合 成輕鏈與重鏈之本發明之經轉染宿主細胞。隨後藉由習知 技術培養經轉染之細胞以製得本發明之工程化抗原結合構 築體。藉由諸如ELIS A或RIA之適當檢定自培養物中篩選 出包括重組重鏈及/或輕鏈之締合之抗原結合構築體。可 採用類似習知技術來構築其他抗原結合構築體。 136296.doc 200944231 對於本發明之方法及組合物之構築中所採用之選殖及次 選殖步驟而言，合適載體可由熟習此項技術者來選擇。舉 例而言’可使用習知PUC系列之選殖載體。 一種栽體pUCM 9可自供應商購得，該等供應商諸如有
Amersham(Buckinghamshire, United Kingdom)Pharmacia (Uppsala, Sweden)。另外，任何能夠容易地複製具有許 多選殖位點及可選擇基因（例如，抗生素抗性）且可容易地 被操縱之載體均可用於選殖。因此，選殖載體之選擇在本 φ 發明中並非為限制因素。 表現載體之特徵亦可在於適於擴增異源DNA序列之表現 之基因，例如哺乳動物二氫葉酸還原酶基因（DHFR)。其 他較佳載體序列包括諸如來自牛生長激素（bgh)之聚A信 號序列及β球蛋白啟動子序列（betagl〇pr〇)。適用於本文中 之表現载體可藉由熟習此項技術者熟知之技術來合成。 該等載體之組分（例如複製子、選擇基因、強化子、啟 動子、信號序列及其類似物）可自商業或天然來源獲得或 ❿藉由用於引導重組DNA產物在所選宿主中之表現及/或分 泌之已知程序來合成。出於此目的，亦可選擇其他適用於 甫乳動物細菌、見蟲、酵母及真菌表現之表現載體，其 許多類型在此項技術中為已知的。 本發明亦涵蓋—種經含有本發明之抗原結合構築體之編 碼序列的重組質體轉染之細胞株。適用於選殖該等選殖載 體及其他操作之宿主細胞亦為習知的。然而，在本發明之 抗原結合構築體之構築中可將來自大腸桿菌（e㈣之各 136296.doc -61 - 200944231 種品系之細胞用於複製選殖載鱧及進行其他步驟。適用於 表現本發明之抗原結合構築體之宿主細胞或細胞株包括哺 乳動物細胞，諸如NSO、Sp2/0、CHO(例如DG44)、COS、 HEK、纖維母細胞（例如，3T3)及骨髓瘤細胞，例如構築 體可在CHO或骨髓瘤細胞中表現。可使用人類細胞，從而 使得分子能夠以人類糖基化模式來修飾。或者，可採用其 他真核細胞株。合適哺乳動物宿主細胞之選擇以及轉形、 培養、擴增、篩選及產物產生與純化之方法在此項技術中 ❹ 為已知的。參見，例如Sambrook等人，如上引用。 細菌細胞可證明適用作適於表現重組Fab或本發明之其 他實施例之宿主細胞（參見，例如PHickthun，A” Immunol.
Rev” 130:151-188 (1992))。然而’由於表現於細菌細胞中 之蛋白質傾向於呈未摺疊或不適當摺疊之形式或呈非糖基 化形式’因此將必須就抗原結合能力之保留而言篩選細菌 細胞中所產生之任何重組Fab。若由細菌細胞所表現之分 子係以適當摺疊之形式產生，則細菌細胞將為理想之宿 ® 主，或在替代實施例中’分子可表現於細菌宿主中且隨後 發生再摺疊。舉例而言’在生物技術領域中，用於表現之 大腸桿菌之各種品系作為宿主細胞為吾人所熟知。在該方 法中亦可採用枯草桿菌（B subtilis)、鏈黴菌（Strept〇myces)、 其他桿菌（bacmi)及其類似物之各種品系。 在需要時，亦可利用熟習此項技術者已知之酵母細胞以 及昆蟲細胞（例如果蠅（Dr〇s〇phila)及鱗翅目（Lepid〇ptera)) 系及病毒表現系統作為宿主細胞。參見，例如等 136296.doc -62- 200944231 人 ’ Genetic Engineering，8:277-298, Plenum press (1986) 及其中所引用之參考文獻。 構築載體可用之一般方法、製備本發明之宿主細胞所需 之轉染方法及由該等宿主細胞製備本發明之抗原結合構築 體所必需之培養方法均可為習知技術。本發明之培養方法 通常為通常藉由在懸浮液中培養無血清細胞之無血清培養 方法。同樣地，一旦經製備，即可根據此項技術之標準程 序自細胞培養内含物中純化本發明之抗原結合構築體，該 ® 等程序包括硫酸銨沈澱、親和管柱、管柱層析法、凝膠電 泳及其類似程序。該等技術屬於此項技術之技能範圍内， 但並不限制本發明。舉例而言，經改變之抗體之製備描述 於 WO 99/58679及 WO 96/16990 中。 表現抗原結合構築體之另一種方法可利用在轉殖基因動 物中表現，諸如如美國專利第4,873,316號中所述。 該專利係關於一種使用動物之酪蛋白啟動子之表現系 統，當該酪蛋白啟動子以轉殖基因方式併入哺乳動物中 ® 時，其允許雌性哺乳動物在其乳汁中產生所要之重組蛋白 質。 在本發明之另-態樣中’提供—種製備本發明之抗體之 方法’該方法包含以下步驟：培養經編瑪本發明抗體之輕 鏈及/或重鏈的載體轉形或轉染之宿主細胞及回收由此所 產生之抗體。 根據本發明’提供—種製備本發明之抗原結合構築體之 方法’該方法包含以下步驟： 136296.doc -63 - 200944231 (a) 提供編碼抗原結合構築體之重鏈之第一載體； (b) 提供編碼抗原結合構築體之輕鏈之第二載體； (c) 用該第一載體與該第二載體使哺乳動物宿主細胞（例 如，CHO)轉形； (d) 在有助於使抗原結合構築體自步驟（c)之宿主細胞中 分泌至該培養基中之條件下培養該宿主細胞； (e) 回收步驟（句中所分泌之抗原結合構築體。 e
一旦藉由所要方法來表現後，隨後藉由使用適當檢定來 檢測抗原結合構築體之活體外活性。採用目前習知之 ELIS A檢定形式來評估抗原結合構築體與其靶之定性及定 量結合。另外’亦可使用其他活體外檢定來驗證中和功 效，隨後進行後續人類臨床研究以在不考慮一般清除機制 之情況下評估抗原結合構築體在體内之持久性。 治療之劑量及持續時間與人體循環中本發明分子之相對 持續時間有關且可由熟習此項技術者視所治療之病狀及患 者之一般健康狀況來調節。設想可能需要經延長之時段 (例如，四至六個月）重複給藥（例如，每週一次或每兩週— 次）來實現最大治療功效。 本發明之治療劑之投藥模式可為向冑主傳遞藥劑之任何 口適途仫。本發明之抗原結合構築體及醫藥組合物尤其 用於非經腸投藥，亦gp，士 T ^ 樂亦即，皮下（s.c)、勒内、腹膜内、肌肉 内靜脈内(i.v·)或鼻内投藥。本發明之治療劑可被 製備為於醫藥學上可接受之載劑中含有有效量之本發明之 抗原結合構築體作為活性成分的醫藥組合物。在本發明之 136296.doc • 64 - 200944231 預防性樂劑中’較佳為呈注射即用形式之較佳緩衝在生理 學PH值下之含有抗原結合構築體的水性懸浮液或溶液。用 於非經腸投藥之組合物通常將包含溶解於醫藥學上可接無 之載劑(較佳為水性載劑)中的本發明之抗原結合構築體： 溶液或其混合物，用各種水性載劑，例如〇9%生理食 鹽水、G.3%甘㈣及其類似物。可使該等溶液無菌且-般 不含顆粒物質。可藉由習知之熟知殺菌技術（例如，過渡） 使該等溶液無菌。組合物可根據需要含有醫藥學上可接受 之辅助物質以接近生理條件，諸如爾調節劑及緩衝: 等。該等醫藥調配物中本發明之抗原結合構築體之濃度可 廣泛變化’亦即’自小於約〇.5重量％(通常⑴重量％或至 少約1重量％)至多達15重量％或2〇重量％變化，且應主要根 據所選擇之特定投藥模式基於流體體積、黏度等來選擇。 因此，可製備本發明之適於肌肉内注射之醫藥組合物， 其含有1 ml無菌緩衝水及約1 ng至約100 mg(例如約50 ng 至約30 mg ’或更佳為約5 mg至約25 mg)本發明之抗原結 合構築體β類似地，可構成本發明之適於靜脈内輸注之醫 藥組合物’其含有約250 ml無菌林格氏溶液（Ringer，s solution)及每毫升林格氏溶液約1 mg至約30 mg且較佳5 mg至約25 mg本發明之抗原結合構築體。用於製備可非經 腸投與之組合物之實際方法為熟習此項技術者所熟知或對 熟習此項技術者而言將為顯而易見的且被更詳細地描述於 (例如 Remington’s Pharmaceutical Science，第 15版，Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania中。關於本發明 136296.doc -65- 200944231 之可靜脈内投與之抗原結合構築體調配物的製備，請參見 Lasmar U 及 Parkins D "The formulation of Biopharmaceutical products", Pharma. Sci.Tech.today > 第 129-137 頁，第 3 卷（2000年 4 月 3 曰）；Wang, W "Instability， stabilisation and formulation of liquid protein pharmaceuticals", Int. J. Pharm 185 (1999) 129-188 ；
Stability of Protein Pharmaceuticals Part A and B, Ahern T.J., Manning M.C.編，New York, NY: Plenum Press (1992) ; Akers, M.J. "Excipient-Drug interactions in Parenteral Formulations", J.Pharm Sci 91 (2002) 2283-2300 ； Imamura, K等人，"Effects of types of sugar on stabilization of Protein in the dried state", J Pharm Sci 92 (2003) 266-274 i Izutsu, Kkojima, S. "Excipient crystalinity and its protein-structure-stabilizing effect during freeze-drying", J Pharm.
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Ha,E Wang W, Wang Y.j. "Peroxide formation in polysorbate 80 and protein stability", J. Pharm Sci, 91, 2252-2264,(2002)，該等文獻之全部内容以引用之方式併 入本文中且特別向讀者提及此點。 較佳地，本發明之治療劑當呈醫藥製劑形式時係以單位 劑型存在。適當的治療有效劑量將由熟習此項技術者容易 地確定。對於患者而言，合適的劑量可根據患者之體重來 136296.doc -66- 200944231 計算，舉例而言，合適劑量可在0 〇1至2〇 例如n 至20 mg/kg，例如1至20 mg/kg，例如1〇至2〇 mg/kg或例如 1至15 mg/kg，例如10至15 mg/kg)範圍内。為有效地治療 本發明所適用之人類病狀，合適劑量可在〇 〇1至1〇〇〇 mg(例如 0.1 至 1〇〇〇 mg，例如〇 ^5〇〇 mg，例如5〇〇 叫， 例如o.i至loo mg，或(^丨至⑼mg，或〇」至6〇 mg，或〇」 至40 mg，或例如1至100 mg,或1至5〇 mg)本發明之抗原 結合構築體範圍内，其可非經腸（例如皮下、靜脈内或肌 e 肉内）投與。必要時可以由醫師酌情選擇之適當時間間隔 重複該劑量。 本文中所述之抗原結合構築體可加以凍乾以供儲存且在 使用之a於合適載劑中復原。已顯示該技術對習知免疫球 蛋白而&為有效的，且可採用此項技術中已知之凍乾及復 原技術。 在此項技術中已知數種可用於發現適用於本發明之抗原 決定基結合域之方法。 ® 術語庫'係指異質多肽或核酸之混合物。庫係由若干成 員組成’該專成員各自具有單一多肽或核酸序列。就此而 論，”庫"與”譜系”同義。庫成員之間的序列差異係形成庫 中所存在之多樣性的原因。庫可呈現多肽或核酸之簡單混 合物形式或可呈經核酸庫轉形之生物體或細胞（例如細 菌、病毒、動物或植物細胞及其類似者）形式。在一實例 中，各個別生物體或細胞含有僅一個或有限數目之庫成 員。有利地’將核酸併入表現載體中，以便允許表現由核 136296.doc -67· 200944231 酸所編碼之多狀。因此，在一態樣中，庫可呈現宿主生物 體群體之形式，各生物體含有一或多個含有單個呈核酸形 式之庫成員的表現載體複本’該庫成員可被表現以產生相 應多肽成員。因此，宿主生物體群體具有編碼多樣性多肽 大譜系之潛能。 通用構架為對應於如 Kabat("Sequences of Proteins of Immunological Interest", US Department of Health and Human Services)所定義之在序列方面保守之抗體區或對應 ❹ 於如 Chothia及 Lesk，（1987) c/· Mo/· 5i.〇/· 196:910-917所定 義之人類生殖系免疫球蛋白譜系或結構的單一抗體構架序 列。可能存在單一構架或一組該等構架，儘管僅在高變區 中存在變異但已發現仍允許結合特異性實際上任何之起 源。 在一實施例中，使用算法BLAST 2 Sequences使用預設 參數（TatUsova，T. A.等人，F五施 Μ心1州，774:187- 188 (1999))來準備且確定如本文中所定義之胺基酸與核苷 ® 酸序列比對及同源性、類似性或一致性。 抗原決定基結合域及抗原結合位點各自可對一般配位體 或任何所要之靶配位體具有結合特異性，該一般配位體或 靶配位體諸如人類或動物蛋白質，包括細胞因子、生長因 子、細胞因子受體、生長因子受體、酶（例如，蛋白酶）、 酶之輔因子、DNA結合蛋白、脂質及碳水化合物。包括細 胞因子、生長因子、細胞因子受體、生長因子受體及其他 蛋白質之合適靶包括（但不限於）Ap〇E、Ap〇sAA、 136296.doc -68- 200944231 BDNF、心營養素-1、CEA、CD40、CD40配位體、CD56、 CD38、CD138、EGF、EGF受體 ' ENA-78、嗜酸性粒細胞 趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、次級淋巴組織趨化 因子-2、FAPa、FGF-酸性、FGF-驗性、纖維母細胞生長 因子-10、FLT3配位體、弗拉塔凱（CX3C)、GDNF、 、 GM-CSF 、 GF-βΙ 、 人類血清 白蛋白 、胰 島素、卩]^-γ、IGF-I、IGF-II、IL-la、IL-Ιβ、IL-1 受體、IL-1 受體 1 型、IL-2 、 IL-3 、 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 、 IL-7 、 IL-8(72 ga.a.)、IL-8(77a.a.)、IL-9、IL-l〇、IL-ll、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18(IGIF)、抑制素 α、抑制 素β、IP-10、角質細胞生長因子-2(KGF-2)、KGF、瘦素、 LIF、淋巴細胞趨化因子、苗勒氏抑制物質、單核細胞集 落抑制因子、單核細胞吸附蛋白、厘-08?、（：-£>1113、7-fmsMDC(67a.a.)、MDC(69a.a.)、MCP-l(MCAF)、MCP-2、MCP-3、MCP-4 ' MDC(67 a.a.)、MDC(69 a.a.)、 MIG、ΜΙΡ-1α、ΜΙΡ-1β、ΜΙΡ-3α、ΜΙΡ-3β、MIP-4、骨髓 〇 祖細胞抑制因子- l(MPIF-l)、NAP-2、神經營養因子、神 經生長因子、β-NGF、NT-3、NT-4、制瘤素厘、？00?-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PF-4、RANTES、SDFla、 SDFip、SCF、SCGF、幹細胞因子（8。卩）、丁八11€：、丁0?-a、TGF-β、TGF-P2、TGF-P3、腫瘤壞死因子（TNF)、 TNF-a、TNF-β、TNF 受體 I、TNF 受體 II、TNIL-1、TPO、 VEGF、VEGF A、VEGF B、VEGF C、VEGF D、VEGF受 體 1、VEGF 受體 2、VEGF 受體 3、GCP-2、GRO/MGSA、 136296.doc •69- 200944231 GRO-β、GRO-γ、HCCl、1-309、HER 1、HER 2、HER 3、HER 4、血清白蛋白、vWF、澱粉樣蛋白（例如，殿粉 樣α)、MMP12、PDK1、IgE及本文中所揭示之其他靶。應 瞭解，此列舉決非為窮舉。 在一些實施例中，與肺組織中之靶結合，該靶諸如選自 由以下者組成之群之靶：TNFR1、IL-1、IL-1R、IL-4、 IL-4R、IL-5、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-8R、IL-9、IL-9R、 IL-10 ' IL-12 ' IL-12R ' IL-13 ' IL-13Ral ' IL-13Ra2 ' IL-H 15 ' IL-15R ' IL-16 ' IL-17R ' IL-17 ' IL-18 > IL-18R ' IL-23、IL-23R、IL-25、CD2、CD4、CDlla、CD23、 CD25、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40L、CD56、 CD138、ALK5、EGFR、FcERl、TGFb、CCL2、CCL18、 CEA、CR8、CTGF、CXCL12(SDF-1)、凝乳酶、FGF、弗 林蛋白酶、内皮素-1、嗜酸性粒細胞趨化因子（例如，嗜酸 性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、嗜酸性粒 細胞趨化因子-3)、GM-CSF、ICAM-1、ICOS、IgE、 〇 IFNa、1-309、整合素、L-選擇素、MIF、MIP4、MDC、 MCP-1、MMP、嗜中性彈性蛋白酶、骨橋蛋白、OX-40、 PARC、PD-1、RANTES、SCF、SDF-1、Siglec 8、 TARC、TGFb、凝血酶、Tim-1、TNF、TRANCE、類胰蛋 白酶、VEGF、VLA-4、VCAM、α4β7、CCR2、CCR3 ' CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、ανβ6、ανβ8、cMET、 CD8、vWF、澱粉樣蛋白（例如，澱粉樣a)、MMP12、 PDK1 及 IgE。 -70- 136296.doc 200944231 田在本文所述之方法中（例如在dAb或其他抗原決定基結 口域之選擇）中使用呈現系統（例如，使核酸之編碼功能與 由核酸編碼之肽或多肽之功能特徵相關聯的呈現系統） 時，擴增或增加編碼所選擇之肽或多肽之核酸的複本數通 常為有利的。此提供一種使用本文中所述之方法或其他合 適方法獲得足夠數量之核酸及/或肽或多肽用於其他輪選 擇或用於製備其他譜系（例如，親和力成熟譜系）的有效方 式。因此，在一些實施例中，選擇抗原決定基結合域之方 ❿ 法包含使用呈現系統（例如’使核酸之編喝功能與由核酸 編碼之肽或多肽之功能特徵相關聯的呈現系統，諸如噬菌 體呈現）’且進一步包含擴增或增加編碼所選擇之肽或多 肽之核酸的複本數。核酸可使用任何合適方法（諸如藉由 噬菌體擴增、細胞生長或聚合酶鏈反應）來擴增。 在一實施例中’方法採用使核酸之編碼功能與由核酸編 碼之多肽之物理、化學及/或功能特徵相關聯的呈現系 統。該類呈現系統可包含複數種可複製基因組（genetie Θ package)，諸如噬菌體或細胞（細菌）。呈現系統可包含 庫，諸如噬菌體呈現庫。噬菌體呈現為呈現系統之一實 例。 已描述過許多合適噬菌體呈現系統（例如，單價呈現及 多價呈現系統）。（例如參見，Griffiths等人，美國專利第 6,555,313 B1號（以引用之方式併入本文中）；Johnson等 人，美國專利第5,733,743號（以引用之方式併入本文中）； McCafferty等人，美國專利第5,9ό9，1〇8號（以引用之方式併 136296.doc 200944231 入本文中）；Mulligan-Kehoe ’美國專利第5,7〇2,892號（以 引用之方式併入本文中）；Winter，G.等人， /讲歸⑽/. 12:433-455 (1994) ; Soumillion，Ρ.等人，却〆 Biochem. Biotechnol. 47(2-3): 175-189 (1994) ； Castagnoli, L·專尺，Comb. Chem· High Throughput Screen, 4(2): Y2\- 133 (2001)。）呈現於噬菌體呈現系統中之肽或多肽可呈現 於任何合適噬菌體上，諸如呈現於絲狀噬菌體（例如，fd、 M13、F1)、裂解性噬菌體（例如，T4、T7、”或⑽八嗤菌 參 體（例如，MS2)上。 通常產生或提供以與合適噬菌體外殼蛋白（例如，w ρΙΠ 蛋白）之融合蛋白形式呈現肽或噬菌體多肽譜系之噬菌體 庫。融合蛋白可在噬菌體外殼蛋白之尖端處或必要時在内 邓位置呈現肽或多肽。舉例而言，所呈現之肽或多肽可存 在於為pin之功能之胺基未端的位置處。（师之功能域 1亦被稱為N1。）所呈現之多肽可與ρΙΠ(例如，ρπι之功能 域1之N-末端）直接融合或使用連接子與ρΐιι融合。必要 © 時’融合體可進一步包含標籤（例如 -標藏)。可使用任何合適方法產生包含呈現原為=體 外设蛋白之融合蛋白之肽或多肽譜系的庫，該等方法諸如 藉由將編碼所呈現之肽或多肽之喔菌體載體或嗟菌粒 (P—d)㈣庫引人合適宿主細菌中’且培養所得細菌 以產生唆菌體（例如，必要時使用合適辅助嗤菌體或 質體）。可使用諸如泱谳芬齙、、夕 沈澱及離心之任何合適方法自培 中回收噬菌體庫。 ％切 136296.doc -72- 200944231 呈現系統可包含含有任何所要之量之多樣性的肽或多肽 譜系。舉例而t，譜系可含有具有對應於由生物體、生物 體群、所s組織或所要細_型表％之天然存在之多狀的 胺基酸序歹4之肽或多敗，或彳含有具有隨機或隨機化之胺 基酸序列之肽或多肽。必要時，多狀可具有共同核心或骨 架。舉例而言，譜系或庫中之所有多肽可基於選自蛋白質 A、蛋白質L、蛋白質G、纖維結合蛋白域、抗運載蛋白、 CTLA4、所要之酶（例如，聚合酶、纖維素酶）或免疫球蛋 ® 白超家族之多肽（諸如抗體或抗體片段（例如，抗體可變 域））之骨架。該類譜系或庫中之多肽可包含具有隨機或隨 機化之胺基酸序列之確定區域及具有常見胺基酸序列之區 域。在某些實施例中，譜系中之所有或大體上所有多肽為 所要之類型，諸如所要之酶（例如，聚合酶）或所要之抗體 之抗原結合片段（例如，人類Vh或人類Vl) ^在一些實施例 中，多肽呈現系統包含多肽譜系，其中各多肽包含抗體可 變域。舉例而言，譜系中之各多肽可含有Vh、乂或Fv(例 ❹ 如’單鏈fv) β 可使用任何合適方法將胺基酸序列多樣性引入肽或多肽 或骨架之任何所要之區中。舉例而言，可藉由使用任何合 適突變誘發方法（例如，低保真度PCR、募核苷酸介導之突 變誘發或定位突變誘發，使用ΝΝΚ密碼子達成之多樣化） 或任何其他合適方法來製備編碼多樣化多肽之核酸庫而將 胺基酸序列多樣性引入靶區域（諸如抗體可變域或疏水性 域之互補決定區）中。必要時，可使有待多樣化之多肽區 136296.doc -73- 200944231 域隨機化。構成譜系之多肽之尺寸主要關乎選擇，且不需 要均-的多肽尺寸之多肽可至少具有三級結構 (形成至少一個域）。 選擇/分離/回收 可使用任何合適方法自碰备+γ , 忐自π系或庫(例如，於呈現系統令） 擇、分離及/或回收抗原決定基結合域或域群體。舉例 而吕，基於可選擇之特徵（例如，物理特徵、化學特性、 功能特徵）來選擇或分離域。合適之可選擇之功能特徵包 括谱系t之肽或多肽之生物活性，例如與^般配位體⑽ 如，超抗原）之結合、與乾配位體（例如，抗原、抗原決定 基、受質)之結合、與抗體(例如’經由肽或多肽上所表現 之抗原決定基)之結合及催化活性。(例如參見，TO·嶋 ^ A . WO 99/20749 . W〇 01/57065 ^ W〇 99/58655 〇 ) 在一些實施例中’自大體上所有功能域具有共有之可選 擇特徵的肽或多肽庫或譜系選擇及/或分離蛋白酶抗性肽 或多肽。舉例而言’域可選自大體上所有功能域結合常見 一般配位體、結合常見靶配位體、結合常見抗體(或為常 見抗體所結合）或具有常見催化活性之庫或譜系。該類型 之選擇尤其適用於製備基於具有所要生物活性之親本狀或 多肽之功能域譜系，例如當對免疫球蛋白單一可變域進行 親和力成熟化時。 基於與常見一般配位體之結合進行的選擇可產生含有所 有或大體上所有為原始庫或譜系之組分的域之功能域集合 或群體。舉例而言，可藉由淘選或使用合適親和基質來選 136296.doc 74· 200944231 擇、分離及/或回收結合靶配位體或諸如蛋白質A'蛋白質 L之一般配位體或抗體之功能域。可藉由向合適容器（例 如，試管、皮氏培養皿）中添加配位體（例如，一般配位 體、靶配位體）之溶液且使配位體變得沈積或塗佈於容器 壁上來實現淘選。可洗掉過量配位體且可向容器中添加域 且將谷器維持在適於狀或多肽結合固定配位體之條件下。 可洗掉未結合之功能域且可使用諸如刮削或降低pH值之任 何合適方法來回收所結合之功能域。 β 合適配位體親和基質通常含有共價或非共價地連接配位 體之固體支撐物或珠粒（例如，瓊脂糖）。可使用分批法、 管柱法或任何其他合適方法在適於使域與基質上之配位體 合的條件下使親和基質與肽或多肽組合（例如，已與蛋 白酶一起培養之譜系）’可洗掉未結合親和基質之功能 垃 > η ^ ’且可使用任何合適方法來溶離及回收所結合之功能 域’該合適方法諸如用較低pH值之緩衝液、用溫和變性劑 (例如’尿素）或用可競爭與配位體結合之肽或域進行溶 在一實例中，在適於譜系中之功能域結合把配位體之 條件下使生物素標記靶配位體與譜系組合。使用固定抗生 常蛋白或抗生蛋白鏈菌素（例如，固定於珠粒上）來回收 所結合之功能域。 仕一些實施例中，一般配位體或靶配位體為抗體或其抗 矣丄 '、、、°合片段。結合在庫或譜系之肽或多肽中大體上保守的 &或多肽之結構特徵之抗體或抗原結合片段尤其適合作為 般配位體。適合作為配位體用於分離、選擇及/或回收 136296.d〇i -75- 200944231 蛋白酶抗性肽或多肽之抗體及抗原結合片段可為單株或多 株，且可使用任何合適方法來製備。 庫/譜系 可使用任何合適方法來製備或獲得編碼及/或含有蛋白 酶抗原決疋基結構域之庫。庫可基於所關注之功能域或骨 架（例如選自集合庫之功能域）而經設計以編碼域，或可 使用本文中所述之方法自另一集合庫中選出。舉例而言， 可使用合適之多肽呈現系統來製備富集域之庫。 © 可使用任何合適方法容易地產生編碼所要類型之功能域 譜系之庫。舉例而言，可獲得編碼所要類型之多肽（例 如，免疫球蛋白可變域）之核酸序列，且可（例如）藉由使用 易於出錯之聚合酶鏈反應（PCR)系統擴增核酸、藉由化學 突變誘發（Deng荨人’ 乂 价c/iew.，269:9533 (1994))或 使用細菌突變菌株（Low等人’ j从〇/价，260:359 (1996))製備各自含有一或多個突變之核酸集合。 在其他實施例中，可為了多樣化而靶向核酸之特定區 ® 域。使所選位置產生突變之方法在此項技術中亦為吾人所 熟知且包括（例如）在使用或不使用PCR之情況下使用錯配 寡核苷酸或簡幷寡核苷酸。舉例而言，已藉由使突變靶向 抗原結合環來建立合成抗體庫❶已將隨機或半隨機抗體H3 及L3區附接至生殖系免疫球蛋白v基因片段以產生具有未 突變構架區之大庫（Hoogenboom及Winter (1992)同上； Nissim等人，（1994)同上；Griffiths等人，（1994)同上； DeKruif等人，（1995)同上）。已擴展該多樣化以包括一些 136296.doc •76· 200944231 或所有其他抗原結合環（Crameri等人，（1996)iV<3^wreMe<i.， 2:100 ; Riechmann等人，（1995) 13:475 ;
Morphosys，WO 97/08320，同上）。在其他實施例中，可藉 由（例如）兩步PCR策略採用第一 PCR之產物作為π大引子 (mega-primer)”來把向核酸之特定區域以供多樣化。（例如 參見，Landt，0·等人，P6.125-128 (1990)。）亦可（例 如）藉由SOE PCR來實現靶向多樣化。（例如參見，Horton, R.M.等人，77:61-68 (1989)。） φ 所選位置處之序列多樣性可藉由改變指定多肽序列之編 碼序列以便可在彼位置處併入若干可能的胺基酸（例如， 所有20種或其子集）來實現。使用IUPAC命名法，最通用之 密碼子為NNK，其可編碼所有胺基酸以及TAG終止密碼 子。可使用NNK密碼子以便引入所需之多樣性。達成相同 目的之其他密碼子亦為有用的，包括NNN密碼子，其使得 產生其他終止密碼子TGA及TAA。該類靶向方法可使靶區 域内之完全序列空間可得以研究。 ❿ 一些庫包含作為免疫球蛋白超家族之成員（例如，抗體 或其部分）之功能域。舉例而言，庫可包含具有已知主鏈 構形之功能域。（例如參見，Tomlinson等人，WO 99/20749。）庫可在合適質體或載體中製備。如本文中所使 用，載體係指用於將異源DNA引入細胞中以用於其表現及 /或複製之離散元件。可使用任何合適載體，包括質體（例 如，細菌質體）、病毒或噬菌體載體、人造染色體及游離 型載體。可將該等載體用於簡單的選殖及突變誘發，或可 136296.doc -77- 200944231 使用表現載體來驅動庫之表現。載體及質體通常含有一或 多個選殖位點（例如，多接頭）、複製起點及至少一個可選 擇標記基因。表現載體可進一步含有用於驅動多肽之轉錄 及轉澤之元件，諸如增強子元件、啟動子、轉錄終止信 號、信號序列及其類似物。該等元件可以可操作地連接於 編碼多肽之經選殖插入物以使得當將該類表現载體維持在 適於表現之條件下（例如’在合適宿主細胞中）時表現且產 生多肽的方式排列。 ® 選殖及表現載體通常含有使得載體能夠複製於一或多個 所選宿主細胞中之核酸序列。通常，在選殖載體中，該序 列為使得載體能夠獨立於宿主染色體DNA複製之序列且包 括複製起點或自發複製序列《對於各種細菌、酵母及病毒 而言，該等序列為吾人所熟知。質體pBR322之複製起點 適於大多數革蘭氏陰性菌（Gram_negative bacteria)，2微米 質體起點適於酵母，且各種病毒起點（例如，SV4〇，腺病 毒）適用於在哺乳動物細胞中選殖載體。通常對於哺乳動 ⑩物表現載體而言不需要複製起點，除非該等表現載體用於 能夠複製高水平之DNA之哺乳動物細胞（諸如c〇s細 中。 選殖或表現載體可含有亦稱為可選擇標記之選擇基因。 該等標記基因編碼為在選擇性培養基中生長之轉形宿主細 胞之存活或生長所需的蛋白質。因此，未經含有選擇基因 之載體轉形之宿主細胞在择卷其 你增養基中將不能存活。典型選擇 基因編碼賦予對抗生素及装 界及具他毒素（例如，胺苄西林 136296.doc -78- 200944231 (ampicniin)、新黴素、甲胺喋呤或四環素）之抗性、補充 營養缺陷或供應生長培養基中不可獲得之關鍵營養物的蛋 白質。 合適表現載體可含有若干組分，例如複製起點、可選擇 標記基因、—或多餘現控㈣元件（諸如轉錄控_元件（例 如，啟動子、強化子、終止子））及/或一或多個轉譯信號、 信號序列或前導序列及其類似物。表現控制元件及信號或 前導序列若存在時可由載體或其他來源提供。舉例而言， β 可使用編碼抗體鏈之經選殖核酸之轉錄及/或轉譯控制序 列來引導表現。 為表現於所要之宿主細胞中可提供啟動子。啟動子可為 組成性或誘導性的。舉例而言，啟動子能夠可操作地連接 於編碼抗體、抗體鏈或其部分之核酸，以便其引導核酸之 轉錄。可利用各種適於原核宿主（例如，對於大腸桿g(E. c〇li)為β-内醯胺酶及乳糖啟動子系統、鹼性磷酸酶、色胺 酸（trp)啟動子系統、lac、tac、Τ3、Τ7啟動子）及真核宿主 ® (例如，猿猴病毒40早期或晚期啟動子、勞氏肉瘤病毒 (Rous sarcoma virus)長末端重複序列啟動子、細胞巨大病 毒啟動子、腺病毒晚期啟動子、EG_la啟動子）之啟動子。 另外，表現載體通常包含供選擇攜帶載體之宿主細胞用 之可選擇標記，且在可複製表現載體之狀況下，包含複製 起點。編碼賦予抗生素或藥物抗性之產物之基因為常見之 :選擇標記且可用於原核細胞（例如，内酿胺酶基因（胺 苄西林抗性）、Tet基因（四環素抗性））及真核細胞（例如，新 136296.doc -79- 200944231 黴素（G418或遺傳黴素）、gpt(酶酚酸）、胺苄西林或潮黴素 抗性基因）中。二氫葉酸還原酶標記基因允許在各種宿主 中用曱胺喋呤進行選擇。編碼宿主之營養缺陷標記之基因 產物的基因（例如，Z^Et/2、（7見43、///幻）通常用作酵母中 之可選擇標記。亦涵蓋使用病毒（例如，桿狀病毒）或噬菌 體載體及能夠整合於宿主細胞基因組中之載體（諸如反轉 錄病毒載體）。 適合於表現於原核細胞（例如，細菌細胞，諸如大腸桿 φ 菌）或哺乳動物細胞中之表現載體包括（例如）pET載體（例 如，pET-12a、pET-36、pET-37、pET-39、pET-40、 Novagen及其他者）、噬菌體載體（例如，pCANTAB 5 E， Pharmacia)、pRIT2T(蛋白質 A 融合載體，Pharmacia)、 pCDM8、pCDNAl.l/amp、pcDNA3.1 ' pRc/RSV、pEF-1 (Invitrogen, Carlsbad, CA)、pCMV-SCRIPT、pFB、 pSG5 ' pXT 1 (Stratagene, La Jolla, CA) ' pCDEF3(Goldman, L.A.等人，27:1013-1015 (1996))、pSVSPORT © GibcoBRL，Rockville，MD)、pEF-Bos (Mizushima，S.等 人，iVwc/e/c JczWi 18:5322 (1990))及其類似物。可利 用適合用於各種表現宿主之表現載體，該等宿主諸如原核 細胞（大腸桿菌）、昆蟲細胞（果繩史奈德S2細胞 Schnieder S2 cell)、Sf9)、酵母（畢赤嗜曱醇酵母（Ρ. 、畢赤巴斯德酵母（jP· 、酿酒酵母（5. cerevzWae))及哺乳動物細胞（例如，COS細胞）。 載體之一些實例為使得對應於多肽庫成員之核苷酸序列 136296.doc -80 - 200944231 ❹
G 旎夠表現之表現載體。因此，可藉由表現多肽庫成員之單 純系的單獨繁殖及表現來執行用一般及/或無配位體進 行之選擇。如上所述，特定的選擇呈現系統為噬菌體呈 現。因此，可使用噬菌體或噬菌粒載體。舉例而言，載體 可為具有大腸桿菌複製起點（用於雙鏈複製）以及噬菌體複 製起點（用於產生單鏈DNA)之噬菌粒載體。該等載體之操 作及表現在此項技術中為熟知的（H〇〇genb〇〇m及winter (1992)同上；Nissim等人，（1994)同上）。簡言之，載體可 含有賦予噬菌粒選擇性之卜内醯胺酶基因及在可含有合適 别導序列、多個選殖位點、一或多個肽標藏、一或多個 TAG終止密碼子及噬菌體蛋白質ρΙΠ之表現卡匣上游的 啟動子。因此，使用大腸桿菌之各種抑制品系及非抑制品 系且添加葡萄糖、異丙基硫基卞^—半乳糖苷（IpTG)或輔助 嗟菌體（諸如VCS Μ 13)，載體能夠在無表現之情況下以質 體形式複製’僅產生大量多肽庫成員或產生產物噬菌體， 其中一些在其表面上含有至少一個多肽-pill融合體複本。
抗體可變域可包含靶配位體結合位點及/或一般配位體 ° 口位點在某些實施例中，一般配位體結合位點為諸如 蛋白質A、蛋白質：或蛋白質G之超抗原之結合位點。可變 域可基於任何所要之可變域，例如人類Vh(例如，V η i a、
Vh2、Vh3、Vh4、Vh5、Vh6)、人類 νλ(例如， mui、van、νλΐν、νλν、νλνκνκ υ或人類 如，ν 2、ν <3 K Vk3、νκ4、VK5、VK6、VK7、νκ8、ν Q 弋 νκ10)。 κ 或 136296.doc -81 - 200944231 另一類技術包括於人工區室中對譜系進行選擇，其允許 基因與其基因產物連鎖。舉例而言，可於由油包水乳液形 成之微膠囊中選擇編碼所要基因產物之核酸的選擇系統描 述於 WO 99/02671、WO 00/40712 及 Tawfik 與 Griffiths (1998) Nature Biotechnol 16(7), 652-6中。將編碼具有所要 活性之基因產物的基因元件區室化，裝入至微膠囊中且隨 後加以轉錄及/或轉譯以在微膠囊内產生其相應基因產物 (RNA或蛋白質）。隨後分選產生具有所要活性之基因產物 〇 的基因元件。此方法藉由以各種方法偵測所要活性來選擇 所關注之基因產物。 抗原決定基結合域之表徵 可藉由應為熟習此項技術者所熟悉且包括ELISA之方法 來測試域與其特異性抗原或抗原決定基之結合。在一實例 中，使用單株噬菌體ELISA來測試結合。 可根據任何合適程序進行噬菌體ELISA :下文陳述例示 性方案。 © 可藉由ELISA就與所選擇之抗原或抗原決定基之結合而 言篩選各輪選擇所產生之噬菌體群體以鑑別"多株"噬菌體 抗體。隨後可藉由ELISA篩選該等群體中之單一感染菌落 之噬菌體以鑑別”單株"噬菌體抗體。亦希望就與抗原或抗 原決定基之結合而言篩選可溶性抗體片段且此亦可藉由 ELISA使用（例如）針對C-末端或N_末端標籤之試劑來進行 (參見，例如 Winter等人，（1994) Ann· Rev. Immunology I2, 433_55及其中所引用之參考文獻）。 136296.doc -82- 200944231 亦可藉由PCR產物之凝膠電泳（Marks等人，1991，同 ^ ; Nissim等人，1994，同上）、探測（pr〇bing)(T〇miins〇n 等人，1992, 乂 Mo/· 5⑺/. 227, 776)或藉由對載體DNA測序 來評估所選擇之噬菌體單株抗體之多樣性。 E. dAb之結構 在dAb係選自例如使用如本文中所述之噬菌體呈現技術 所選擇之V·基因譜系的情況下，則該等可變域包含通用構 架區，以便其可為如本文中所定義之特異性一般配位體所 ® 識別。通用構架、一般配位體及其類似物之用途描述於 WO 99/20749 中。 當使用V-基因譜系時’多肽序列之變異可位於可變域之 結構環内。任一可變域之多肽序列可藉由DnA改組或藉由 突變來改變以便增強各可變域與其互補配對之相互作用。 DNA改組在此項技術中為已知的且（例如）由Stemmer，ι994.
Nature 370·· 389-391及美國專利第6,297,053號所教示，該 兩文獻皆以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者熟知 ® 突變誘發之其他方法。 用於構築dAb之骨架 i·選擇主鏈構形 免疫球蛋白超家族之成員之多肽鏈均具有類似的摺疊。 舉例而言，雖然就一級序列而言抗體為高度多樣化的，但 比較其序列與結晶結構則顯示抗體之六個抗原結合環中之 五個（HI、H2、LI、L2、L3)出乎意料地呈現數量有限的 主鏈構形或正則結構（Chothia及Lesk (1987) /· Μο/·的〇/. 136296.doc -83 · 200944231 196: 901 ; Chothia等人 ’（1989) Nature，342: 877)。因此， 分析環長度及關鍵殘基已即可預測大部分人類抗體中之 HI、H2、LI、L2及 L3之主鏈構形（Chothia等人，（1992) «/. 从〇/. 5zc>/.，227: 799 ; Tomlinson等人，（1995) 乂， 14: 4628 ; Wiliams等人，（1996) J. Μο/· 厂，264: 220)。 雖然Η3區就序列、長度及結構而言更具多樣性（歸因於使 用D片段）’但對於短環長度而言’視在環及抗體構架中關 鍵位置處特定殘基之長度及存在或殘基之類型而定，Η3區 Ο 亦形成數量有限的主鏈構形（Martin等人，（1996) 乂 Μ<?/. 別〇/·，263: 800 ; Shirai等人，（1996) F£：似 399: 1)。 dAb且由功此域集合庫（諸如Vh域集合庫及/或vL域集合 庫）組合。在一態樣中，功能域集合庫之設計在於其中已 經選擇某些環長度及關鍵殘基，以確保已知該成員之主鍵 構形。此等構形為見於自然界中之免疫球蛋白超級家族分 子之真實構形較有利，以使其無功能性之可能性降至最低 參（如以上所討論）。生殖系V基因片段充當一種適用於構築 抗體或T-細胞受體庫之基本構架；亦可使用其他序列。變 異之發生頻率可能較低，因此少數功能性成員可能具有改 變之主鍵構形，但並不影響其功能。 正則結構理論亦可用於評估由配位體編碼之不同主鏈構 形之數目，以便依據配位體序列預測主鏈構形且選擇不會 &響正則結構之殘基多樣化。已知，在人類Vk域中，u環 可呈現四種正則結構中之一種，L2環具有單—正則結構， 136296.doc -84- 200944231 且對於L3環而言，90%人類VK域呈現四種或五種正則結構 中之一種（Tomlinson等人，（1995)，同上）；因而，僅在Vk 域中’即可組合不同正則結構來產生一系列不同主鏈構 形。假定νλ域編碼LI、L2及L3環之不同範圍之正則結構 且νκ&νλ域可與編碼Η1及Η2環之數種正則結構之任何Vh 域配對’則該等五個環所觀察到之正則結構組合之數目將 會極大。此表示，要產生大範圍之結合特異性可能需要主 鏈構形產生多樣性。然而，藉由基於單一已知主鏈構形來 ❹構築抗體庫，已出乎意料地發現不需要主鏈構形多樣性即 可實質上針對所有抗原產生足夠多樣性。更令人驚舒的 是’單一主鏈構形不需為共同序列結構，單一天然存在之 構形即可用作整個及合庫之基礎。因此，在一項特定態樣 中，dAb具有單一已知主鏈構形。 斤選擇之單主鍵構形在所討論之免疫球蛋白超家族類 型之分子之間可為常見的。當觀察到大量天然存在之分子 呈現某一構形時，則該構形為常見的。因此，在一態樣 ®巾’單獨考慮免疫球蛋白域之各結合環之不同主鍵構形的 天然出現率，且隨後選擇對於不同環而言具有所要之主鏈 構形組合的天然存在之可變域。若無一者可利用，則可選 擇最接近的等效者。可藉由選擇編碼所要之主鍵構形之生 殖系基因片段來產生不同環之所要之主鍵構形組合。在一 實例中，所選擇之生殖系基因片段在自然界中被頻繁表 現’且詳言之’其可為所有天然生殖系基因片段 繁表現之片段。 136296.doc -85 - 200944231 在设计庫時’可單獨考慮六個抗原結合環中每一個之不 同主鏈構形的發生率。對於m、H2、li、L2&L3而言， 選擇天然存在之分子中20%至丨〇〇%抗原結合環所呈現的特 疋構形。通常’其之所觀測到之發生率高於35%(亦即， 35%與1〇〇%之間），且理想地，高於5〇%或甚至 高於65%。 因為大多數H3環不具有正則結構，所以較佳選擇在彼等展 現正則結構之環之間為常見的主鏈構形。對於各環，因此 選擇在天然譜系中最通常所觀察到之構形。在人類抗體 ® 中，各環之最普及之正則結構（CS)如下：H1-CS 1(表現譜 系之 79%)、H2-CS 3(46%)、VK 之 L1-CS 2(39〇/〇)、L2-CS 1(100%)、VK之L3-CS 1(36。/。)（計算假定 Κ:λ比率 為 70:30，
Hood等九，U967) Cold Spring Harbor Symp· Qucmt, 48: 133)。對於具有正則結構之H3環’殘基94至殘基1〇1之 具有鹽橋之七個殘基的CDR3長度（Kabat等人，（1991) Sequences of proteins of immunological interest, U.S.
Department of Health and Human Services)似乎為最常見 ® 的。在embl資料庫中存在至少16種具有形成該構形所需 之H3長度及關鍵殘基的人類抗體序列且在蛋白質資料庫中 存在至少兩種可用作抗體建模之基礎之結晶結構（2cgr& ltet)。具有此正則結構組合之被最頻繁表現之生殖系基因 片段為 VH 片段 3-23(DP-47)、JH 片段JH4b、VK 片段 02/012 DPK9)及JK片段JK1。vH片段DP45及Dp38亦為合適的。因 此’該等片段可組合用作構築具有所要之單一主鏈構形之 庫的基礎。 136296.doc -86- 200944231 或者代替單獨基於各結合環之不同主鍵構形之天然出 現率選擇單-主鏈構形，使用主鏈構形之組合之天然出現 率作為選擇單-主鍵構形之基礎。在抗M之情況下，例如 可測定任何兩個、三個、四個、五個或所有六個抗原結合 環之正則結構組合之天然出現率。此處，所選擇之構形在 天然存在之抗體中可為常見的且在天然譜系中可最頻繁地 被觀察到。因&，在人類抗體中，例如，當考慮五個抗原 ν’。〇環HI Η2、LI、L2及L3之天然組合時，確定正則結
構之最常見組合，且隨後與Η3環之最普及構形組合作為選 擇單一主鏈構形的基礎。 正則序列之多樣化 在選擇了數種已知主鏈構形或單一已知主鏈構形後，可 藉由改變分子之結合位點以便產生具有結構及/或功能多 樣性之譜系來構築dAb。此意謂產生變異體以使其在結構 及/或功能方面具有足夠的多樣性，以便其能夠提供一定 範圍之活性。 通常藉由在一或多個位置處改變所選擇之分子來產生所 要之多樣性。可隨機挑選有待改變之位置或可對其進行選 擇。隨後可藉由隨機化來實現變異，在此期間固有胺基酸 為任何天然或合成胺基酸或其類似物所置換，從而產生極 多數目之變異體’或用所確定之胺基酸子集中的一或多者 置換固有胺基酸，從而產生更有限數目之變異體。 關於引入該多樣性，已報導各種方法。可使用易於出錯 PCR(Hawkins等人，（1992) «/. Mo/. 5ζ·ο/.，226: 889)、化學 136296.doc -87- 200944231 突變誘發（Deng等人，（1994) ·/.价〇/· C/zem.，269: 9533)或 細菌突變菌株（Low等人，（1996) J. Μο/· 5ίο/.，260: 359)向 編碼分子之基因中引入隨機突變。使所選擇之位置突變之 方法在此項技術中亦為吾人所熟知且包括在使用或不使用 PCR之情況下使用錯配寡核苷酸或簡幷募核苷酸。舉例而 言，已藉由使突變靶向抗原結合環來建立數個合成抗體 庫。已使人類破傷風類毒素結合Fab之Η3區隨機化以產生 一定範圍之新結合特異性（Barbas等人，（1992) Proc· iVori/. 參 89: 4457)。已使隨機或半隨機H3及L3區附 接至生殖系V基因片段以產生具有未突變構架區之大庫 (Hoogenboom 及 Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381 ; Barbas^ A > (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457 ； Nissim等人，（1994) ·/.，13: 692 ; Griffiths等人， (1994) EMBO J., 13: 3245 ； De Kruif# A > (1995) J. Mol. ，248: 97)。已擴展該多樣化以包括一些或所有其他抗 原結合環（Crameri 等人，（1996) TVaiwre Med.，2: 100 ; 〇 Riechmann 等人，（1995) 5ίο/7^Λ«ο/〇π，13: 475 ;
Morphosys，WO 97/08320，同上）。 因為僅對H3而言環隨機化具有產生約超過1015個結構的 潛能且對其他五個環而言具有產生類似大量之變異體的能 力，使用目前之轉形技術或甚至使用無細胞系統來產生代 表所有可能的組合之庫係不可行的。舉例而言，在迄今所 構築之最大庫中之一個庫中，產生6xl01G個不同抗體，此 僅為該設計之庫之潛在多樣性的一部分（Griffiths等人， 136296.doc •88- 200944231 (1994) ’ 同上）。 在一實施例中，僅使彼等直接參與產生或修飾分子之所 要功能的殘基多樣化。對於許多分子而言，功能將為與乾 結合且因此多樣性應集中於靶結合位點，同時避免改變對 分子之總體堆積或維持所選擇之主鏈構形而言至關重要的 殘基。 在I、樣中，使用僅彼等在抗原結合位點處之殘基有變 化之dAb庫。該等殘基在人類抗體譜系中為極其多樣的且 0 已知在高解析度抗體/抗原複合物中相接觸。舉例而言， 在L2中，已知位置50及53在天然存在之抗體中為多樣的， 且觀察到其與抗原接觸。相比之下，與庫中之兩處多樣化 相比，習知方法如Kabat等人（1991，同上）所定義將使相應 互補決定區（CDR1)中之所有殘基（有時為七個殘基）多樣 化。就為產生一定範圍之抗原結合特異性所需之功能多樣 性而言此為一大改善。 在自然界中，抗體多樣性為如下兩個過程之結果：產生 ® 天然一級譜系之生殖系V、D及J基因片段之體細胞重組（所 明的生殖系及連接區多樣性）及所得重排V基因之體細胞超 突變。人類抗體序列之分析已顯示一級譜系中多樣性集中 在抗原結合位點中心，而體細胞超突變使多樣性延及一級 谱系中在抗原結合位點周邊處高度保守之區域（參見
Tomlinson等人 ’（1996) «/· A/W.出〇厂，256: 813)。該互補性 可能已逐漸成為一種對序列空間進行搜尋之有效策略，且 雖然顯然對抗體而言為唯一的，但其可容易地應用於其他 136296.doc • 89· 200944231 多肽譜系。變異之殘基為彼等形成靶之結合位點之殘基的 子集。必要時，在選擇期間之不同階段時使靶結合位點中 之殘基之不同（包括重疊）子集多樣化β 在抗體譜系之情況下，當使抗原結合位點中之一些但非 所有殘基多樣化時，產生最初，天然，譜系。如本文中就此 所使用，術語"天然，，或"模擬（dummy)"係指無預定靶之抗 體分子。該等分子類似於彼等由未經受免疫多樣化之個體 之免疫球蛋白基因編碼的分子，免疫系統尚未經各種抗原 Ο 刺激物激發之胎兒及新生個體即未經免疫多樣化。隨後針 對一疋範圍之抗原或抗原決定基對該譜系進行選擇。若需 要，則隨後可在最初譜系中經多樣化之區域外部進一步引 入多樣性。可就修飾功能、特異性或親和力而言對該成熟 譜系進行選擇。 應瞭解’本文中所述之序列包括與本文中所述之序列大 體上一致之序列，例如至少9〇。/。一致、例如至少9丨％ 一 致、或至少92% —致、或至少93% 一致、或至少94% 一 ® 致、或至少95% 一致、或至少96% —致、或至少97% — 致、或至少98%—致、或至少99。/。一致之序列》 對於核酸，術語"大體一致性"指示兩個核酸或其指定序 列在適當核苷酸插入或缺失之情況下當被最佳比對及比較 時在至少約80%核苷酸、通常至少約9〇%至95〇/。且更佳至 少約98%至99.5〇/〇核苷酸中為一致的。或者，當片段將在 選擇性雜交條件下與鏈之補體雜交時，存在大體一致性。 對於核苷酸及胺基酸序列而言，術語”一致"指示兩個核 136296.doc •90, 200944231 酸或胺基酸序列之間在適當插入或缺失之情況下當被最佳 比對及比較時的一致性程度。或者，當DNA片段將在選擇 性雜交條件下與鏈之補體雜交時，存在大體一致性。 考慮到為最佳比對兩個序列所需引入之缺口之數目及各 缺口之長度，兩個序列之間的一致性％與序列所共有之一 致位置之數目呈函數關係（亦即，一致性°/。=一致位置之數 目/位置之總數目X100)。兩個序列之間的序列之比較及一 致性°/〇之測定可使用如以下非限制性實例中所述之數學算 ❹ 法來實現。 兩個核苷酸序列之間的一致性％可使用GCG套裝軟體中 之GAP程式使用NWSgapdna.CMP矩陣及40、50、60、70或 80之缺口權重及1、2、3、4、5或6之長度權重來確定。兩 個核苷酸或胺基酸序列之間的一致性％亦可使用已併入 ALIGN程式（2.0版本）中之E. Meyers及W. Miller算法 (Comput. Appl. Biosci.，4:11-17 (1988))使用 PAM120權重 殘基表、12之缺口長度罰分及4之缺口罰分來確定。另 © 外’兩個胺基酸序列之間的一致性％可使用已併入GCG套 裝軟體中之GAP程式中的Needleman及Wunsch(·/. Mo/. 48:444-453 (1970))算法使用 Blossum 62 矩陣或 PAM250矩陣及16、14、12、10、8、6或4之缺口權重及 1、2、3、4、5或ό之長度權重來確定。 舉例而言’本發明之聚核苷酸序列可與Seq id NO: 122 之參考序列一致’亦即1〇〇% 一致，或與參考序列相比， 其可包括達一定整數數目之核苷酸變化。該等變化係選自 136296.doc •91 · 200944231 由至少一個核苷酸缺失、取代（包括轉變及顛換）或插入組 成之群，且其中該等變化可存在於參考核苷酸序列之5，或 3末端位置或彼等末端位置之間的任何位置處，單獨地散 布於參考序列中之核苷酸之間或以一或多個相鄰基團散布 於參考序列内。藉由將SEQ ID N〇: 122中之核苷酸的總數 乘以相應一致性％的數值百分率（除以1〇〇)且自SEQ ID N〇: 122中之核苷酸的該總數中減去該積來確定核苷酸變化之 數目，或： ❿ nnSxn-(xn.y)， 其中nn為核苷酸變化之數目，如為SEq ID N〇: i22中之核 苷酸的總數，且y對於50%而言為〇5〇，對於6〇%為〇 6〇， 對於70°/。為0.70，對於80%為〇.8〇 ’對於85%為〇85，對於 90%為0.90 ’對於95%為0.95，對於97%為〇 97或對於ι〇〇% 為1.00，且其中將χη與y之任何非整數積在自仙減去之前 向下捨入至最接近的整數^ SEQ ID N〇: 122之聚核苷酸序 列之變化可在該編碼序列中產生無義、誤義或讀框轉移突 〇 變且從而在該等變化後改變由聚核苷酸編碼之多肽。 類似地，在另一實例中，本發明之多肽序列可與由SEQ ID NO: 26所編碼之參考序列一致，亦即1〇〇%一致或與 參考序列相比其可包括達一定整數數目之胺基酸變化，以 至於一致性％小於100%。該等變化係選自由至少一個胺基 酸缺失、取代（包括保守性及非保守性取代）或插入組成之 群，且其中該等變化可存在於參考多肽序列之胺基或羧基 末端位置或彼等末端位置之間的任何位置處，單獨地散布 136296.doc -92- 200944231 於參考序列中之胺基酸之間或以一或多個相鄰基團散布於 參考序列内。藉由將由SEQ ID NO: 26編碼之多肽序列中 之胺基酸的總數乘以相應一致性％之數值百分率（除以】〇〇) 且隨後自由SEQ ID NO: 26編瑪之多肽序列中之胺基酸的 該總數中減去該積來確定特定一致性％之胺基酸變化之數 目，或： na<xa-(xa*y) 其中na為胺基酸變化之數目，xa為由SEQ ID NO: 26編碼 Ο 之多肽序列中之胺基酸的總數，且y(例如）對70%而言為 0.70，對於80%為0.80，對於85%為0.85等，且其中將xa與 y之任何非整數積在自xa減去之前向下捨入至最接近的整 數。 實例 在本文所述之實例中使用以下方法。 方法1 藉由ELISA分析舆大腸桿菌表現之重組人類IL_13之結合 在直接結合性ELISA中評估mAbdAb分子與大腸桿菌表 現之重組人類IL-13之結合。簡言之，將5 μ§/ιη1大腸桿菌 表現之重組人類IL-13(在GSK製備及純化）塗佈於96孔 ELISA板。在室溫下將孔阻斷i小時，隨後滴定板上之 mAbdAb構築體（通常呈3倍稀釋自約1〇〇 nM至約0.01 nM)。使用抗人類κ輕鏈過氧化酶接合抗體（目錄號A7i64， Sigma-Aldrich)之適當稀釋液或抗人類IgG γ鏈特異性過氧 化酶接合^[貞測抗體（目錄號Α6029，Sigma-Aldrich)之適當 136296.doc -93- 200944231 稀釋液來偵測、结合° 方法2 藉由ELISA分析與大腸桿菌表現之重組人類IL-4之結合 在直接結合性ELISA中評估mAbdAb構築體與大腸桿菌 表現之重組人類1L-4之結合。簡言之’將5 Pg/ml大腸桿菌 表現之重組人類1L-4(在GSK製備及純化）塗佈於96孔ELIS A 板。在室溫下將孔阻斷1小時，隨後滴定板上之mAbdAb構 築體（通常呈3倍稀釋自約100 nM至約0.01 nM)。使用山羊 0 抗人類κ輕鏈過氧化酶接合抗體（目錄號A7164，Sigma-Aldrich)之適當稀釋液或抗人類IgGy鏈特異性過氧化酶接 合憤測抗體（目錄號A6029，Sigma-Aldrich)之適當稀釋液 來偵測結合。 方法3 藉由ELIS A分析舆大腸桿菌表現之重組人類IL18之結合 在直接結合性ELISA中評估mAbdAb構築體與大腸桿菌 表現之重組人類IL-18之結合。簡言之，將5 gg/ml大腸桿 Ο 菌表現之重組人類江-18(在GSK製備及純化）塗佈於96孔 ELIS A板。在室溫下將孔阻斷丄小時，隨後滴定板上之 mAbdAb構築體（通常呈3倍稀釋自約1〇〇 nM至約〇 〇1 nM)。使用抗人類κ輕鍵過氧化酶接合抗體（目錄號A7164， Sigma_AldriCh)i i :2000稀釋液或使用抗人類1§〇}丫鏈特異性 過氧化酶接合偵測抗體（目錄號A6〇29，Sigma Aldrich)之 1:2000稀釋液來偵測結合。 方法4 136296.doc •94· 200944231 針對與大腸桿菌表現之重組人類IL-13之結合執行 818(：〇^1'1'1結合親和力評估 藉由Biacore™分析來評估mAbdAb構築體對大腸桿菌表 現之重組人類IL-13之結合親和力。使用蛋白質A或抗人類 IgG捕捉法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦藉由一 級胺偶合使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片上。隨後 捕捉mAbdAb構築體於該表面上且使確定濃度之人類IL-13(在GSK製備及純化）通過。使用弱酸溶離條件（諸如100 @ mM磷酸）使表面再生為蛋白質A表面，此對後續IL-1 3結合 事件而言並未顯著影響捕捉抗體之能力。使用與蛋白質A 表面類似之條件或使用3 M MgCl2使抗人類IgG表面再生。 在Biacore™ 3000及/或T100機器上進行操作，在機器中使 用評估軟體來分析資料且加以擬合為1:1結合模型。在25°C 或37°C下進行Biacore™操作。 方法5 針對舆大腸桿菌表現之重組人類IL-4之結合執行Biacore™ G 結合親和力評估 藉由Biacore™分析來評估mAbdAb構築體對大腸桿菌表 現之重組人類IL-4之結合親和力。使用蛋白質A或抗人類 IgG捕捉法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦藉由一 級胺偶合使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片上。隨後 捕捉mAbdAb構築體於該表面上且使確定濃度之人類IL-4 在GSK製備及純化）通過。使用弱酸溶離條件（諸如100 mM 磷酸）使表面再生為蛋白質A表面，此對後續IL-4結合事件 136296.doc -95- 200944231 而言並未顯著影響捕捉抗體之能力。使用與蛋白質A表面 類似之條件或使用3 M MgCU使抗人類IgG表面再生。在 Biacore™ 3000及/或T100及/或A100機器上進行操作，在 機器中使用評估軟體來分析資料且加以擬合為1:〗結合模 型.。在25°C或37°C下進行Biacore™操作。 方法6 針對與大腸桿菌表現之重組人類IL-18之結合執行 BiacoreTM結合親和力評估 φ 藉由BiacoreTM分析來評估mAbdAb構築體對大腸桿菌表 現之重組人類IL-1 8之結合親和力。使用蛋白質a或抗人類 IgG捕捉法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦藉由一 級胺偶合使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片上。隨後 捕捉mAbdAb構築體於該表面上且使確定濃度之人類 18(在GSK製備及純化）通過。使用弱酸溶離條件（諸如1〇〇 mM磷酸）使表面再生為蛋白質a表面，此對後績IL_〗8結合 事件而言並未顯著影響捕捉抗體之能力。使用與蛋白質A ® 表面類似之條件或使用3 M MgCU使抗人類IgG表面再生。 在BiacoreTM 3000及/或Τ100及/或Α100機器上進行操作， 在機器中使用評估軟體來分析資料且加以擬合為1:1結合 模型。在25°C下進行Biacore™操作。 方法7 針對IL-13、IL-4或IL-18而言化學計量評估mAbdAb雙特 異性抗禮或二特異性抗艘（使用BiacoreTM) 藉由一級胺偶合使抗人類IgG固定於CM5生物感應器晶 136296.doc -96- 200944231 片上。捕捉mAbdAb構築體於該表面上，此後使單一濃度 之IL-13、IL-4或IL-18細胞因子通過，該濃度足以使結合 表面飽和且所觀測到之結合信號達至全R—max。隨後使用 以下給定式計算化學計量：
Stoich=Rmax*Mw(配位體）/Mw(分析物）*R(固定或捕捉 之配位體）。 當同時計算一種以上分析物結合之化學計量時，相繼使 飽和細胞因子濃度之不同細胞因子通過且如上計算化學計 0 量。在Biacore 3000上在25°C下使用HBS-EP操作緩衝液進 行操作。 方法8 在TF-1細胞增生生物檢定中大腸捍菌表現之重组人類IL_ 13的中和 TF-1細胞響應於若干包括人類il- 13之不同細胞因子發 生增生。該等細胞對IL-13之增生反應因此可用於量測IL_ 13之生物活性，且隨後開發一種測定mAbdAb構築體之IL-〇 13中和效力（il-13生物活性之抑制）的檢定。 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定◊將約14 ng/mi大腸桿菌 表現之重組人類IL-13與各種mAbdAb構築體稀釋液（通常 呈3倍稀釋自200 nM滴定至〇.〇2 nM)—起以50 μΐ之總體積 在37°C下預培養1小時。隨後向於無菌96孔組織培養板中 之50 μΐ TF-1細胞（濃度為每毫升2xl〇5個細胞）中添加該等 樣品。因此’最終100 μΐ檢定體積含有各種mAbdAb構築體 136296.doc -97· 200944231 稀釋液（最終濃度為呈3倍稀釋滴定之loo nM至0.01 nM)、 大腸桿菌表現之重組人類IL-13(最終濃度為7 ng/ml)及TF-1 細胞（最終濃度為每毫升1x1 〇5個細胞）。在加濕C02培養箱 中在37C下培養檢定板約3天。隨後使用Promega之 'CellTitre 96®非放射性細胞增生檢定’（目錄號G4100)如製 造商之說明書所述測定細胞增生之量。在570 nm下在板讀 取器中讀取96孔板中之樣品之吸光度。 mAbdAb構築體中和大腸桿菌表現之重組人類IL-13生物 φ 活性之能力係以中和確定量之人類IL-13(7 ng/ml)之生物活 性連50%所需的mAbdAb構築體濃度（=ND50)表示》所需之 mAbdAb構築體之濃度越低’中和能力越有效。人工計算 或使用微軟電子表格（excel)内固有之Robosage套裝軟體來 計算本文中所提供之ND50資料。 方法9 在TF-1細胞增生生物檢定中大勝样菌表現之重组人類il-4 的中和 © TF-1細胞響應於若干包括人類IL-4之不同細胞因子發生 增生。該等細胞對IL-4之增生反應因此可用於量測IL-4之 生物活性，且隨後開發一種測定mAbdAb構築體之IL-4中 和效力（IL-4生物活性之抑制）的檢定。 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定。將約2.2 ng/ml大腸桿菌 表現之重組人類IL-4與各種mAbdAb構築體稀釋液（通常呈 3倍稀釋自200 nM滴定至〇.〇2 nM)—起以50 μΐ之總體積在 136296.doc -98- 200944231 3 7°C下預培養1小時。隨後向於無菌96孔組織培養板中之 50 μΐ TF-1細胞（濃度為每毫升2xi〇5個細胞）中添加該等樣 品。因此，最終100 μΐ檢定體積含有各種mAbdAb構築體稀 釋液（最終濃度為呈3倍稀釋滴定之100 nM至0_01 nM)、大 腸桿菌表現之重組人類IL-4(最終濃度為1.1 ng/mi)&TF l 細胞（最終濃度為每毫升1 X 1 〇5個細胞）。在加濕C〇2培養箱 中在37C下培養檢定板約3天。隨後使用promega之 ’CellTitre 96®非放射性細胞增生檢定，（目錄號G41〇〇)如製 φ 造商之說明書所述測定細胞增生之量。在570 nm下在板讀 取器中讀取96孔板中之樣品之吸光度。 mAbdAb構築體中和大腸桿菌表現之重組人類IL_4生物 /舌性之能力係以中和確定量之人類IL_4( 1 · 1 ng/ml)之生物 活性達50%所需的mAbdAb構築體濃度（=ND5〇)表示。所需 之mAbdAb構築體之濃度越低，中和能力越有效。人工計 算或使用微軟電子表格内固有之Robosage套裝軟體來計算 本文中所提供之ND50資料。 Ο 方法10 在TF-1細胞增生生物檢定中大膦桿菌表現之重組人類IL_ 13及大腸桿菌表現之重組人類IL_4的雙重中和 TF-1細胞響應於若干包括人類IL_13及人類IL_4之不同細 胞因子發生增生。該等細胞對IL-13及IL-4之增生反應因此 可用於同時量測IL-1 3及IL-4之生物活性，且隨後開發一種 測定mAbdAb構築體之雙重IL-13及IL-4中和效力（IL-13及 IL-4生物活性之雙重抑制）的檢定。 136296.doc •99- 200944231 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定。將約14 ng/mi大腸桿菌 表現之重組人類IL-13及約2.2 ng/ml大腸桿菌表現之重組 人類IL-4與各種mAbdAb構築體稀釋液（通常呈3倍稀釋自 200 nM滴定至〇.〇2 nM)—起以50 μΐ之總體積在37°C下預培 養1小時。隨後向於無菌96孔組織培養板中之50 μΐ TF-1細 胞（濃度為每毫升2x105個細胞）中添加該等樣品。因此，最 終1 〇〇 μ丨檢定體積含有各種mAbdAb構築體稀釋液（最終濃 ❷ 度為呈3倍稀釋滴定之1〇〇 nM至0.01 nM)、大腸桿菌表現 之重組人類IL-13(最終濃度為7 ng/ml)、大腸桿菌表現之重 組人類IL-4(最終濃度為1.1 ng/ml)及TF-1細胞（最終濃度為 每毫升lxlO5個細胞）。在加濕C02培養箱中在37。(：下培養 檢定板約3天。隨後使用Promega之'CellTitre 96®非放射性 細胞增生檢定'（目錄號G4100)如製造商之說明書所述測定 細胞增生之量。在570 nm下在板讀取器中讀取96孔板中之 樣品之吸光度。 G 方法11 針對與Sf21表現之重组人類IL-5之結合執行BiacoreTM結合 親和力評估
藉由Biacore™分析來評估mAbdAb分子對S/27表現之重 組人類IL-5之結合親和力。使用蛋白質A或抗人類IgG捕捉 法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦藉由一級胺偶合 使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片上。隨後捕捉 mAbdAb分子於該表面上且使確定濃度之人類IL-5(在GSK 136296.doc -100- 200944231 製備及純化）通過。使用弱酸溶離條件（諸如100 mM磷酸） 使表面再生為蛋白質A表面，此對後續IL-5結合事件而言 並未顯著影響捕捉抗體之能力。使用與蛋白質A表面類似 之條件或使用3 M MgCl2使抗人類IgG表面再生。在 Biacore™ 300〇、T100及Αίοο機器上進行操作，在機器中 使用評估軟體來分析資料且加以擬合為1:1結合模型。在 25°C下進行Biacore™操作。 方法12 ❹ VEGF受體結合檢定 該檢定量測VEGF165與VEGF R2(VEGF受體）之結合及測 試分子阻斷該相互作用之能力。用VEGF受體（R&D Systems，目錄號：357-KD-05 0)(最終濃度為於0.2 Μ碳酸 氫鈉中0.5 pg/ml，pH 9.4)塗佈ELISA板隔夜，用PBS中之 2% BSA洗滌及阻斷。將VEGF(R&D Systems，目錄號： 293-VE-050)及測試分子（稀釋於在0.05% Tween 20TM PBS 中之0.1% BSA中）預培養1小時，然後添加至板中（VEGF之 〇 最終濃度為3 ng/ml)。使用經生物素標記之抗VEGF抗體 (最終濃度為0.5 gg/ml)(R&D Systems，目錄號：BAF293) 及過氧化酶接合抗生物素二級抗體（1:5000稀釋） Stratech，目錄號：200-032-096)^(貞測 VEGF 與 VEGF受體之 結合且在用等體積之1 M HC1使反應終止後，使用比色受 質（Sure Blue ΤΜΒ過氧化酶受質，KPL)在OD450下目測。 方法13 EGFR激酶檢定 136296.doc -101 - 200944231 表現於A431細胞表面上之EGFR經由與EGF相互作用而 活化使得該受體發生酪胺酸激酶磷酸化。量測EGFR酪胺 酸激酶磷酸化之降.低以確定測試分子之效力。使A43 1細胞 黏附於96孔組織培養板隔夜，隨後添加測試分子且搁置1 小時，且隨後與EGF(300 ng/ml)(R&D Systems，目錄號 236-EG)—起培養10分鐘。使細胞溶解且將溶解製備物轉 移至塗有抗EGFR抗體（1 pg/ml)(R&D Systems，目錄號 AF231)之ELISA板。捕捉存在於溶解細胞溶液中之磷酸化 Q 與非磷酸化EGFR。在洗掉未結合之物質後，使用HRP接 合抗磷酸化酪胺酸抗體（1:2000稀釋）(Upstate Biotechnology，目錄號1 6-105)來特異性偵測填酸化 EGFR。使用比色受質目測結合。 方法14 MRC-5/TNF 檢定 使用人類肺纖維母細胞MRC-5細胞來測定測試分子阻止 人類TNF-α與人類TNFR1之結合及中和IL-8分泌之能力。 〇 將連續稀釋之測試樣品與TNF-a(500 pg/ml)(Peprotech)— 起培養1小時。隨後將其用MRC-5細胞（ATCC，目錄號 CCL-171)(每孔5xl03個細胞）懸浮液1:2稀釋。在隔夜培養 後，以1:10稀釋樣品，且使用IL-8 ABI 8200細胞檢測檢定 (FMAT)測定IL-8釋放，其中使用抗IL-8(R&D systems，目 錄號208-IL)塗佈之聚苯乙烯珠粒、經生物素標記之抗IL-8 R&D systems，目錄號BAF208)及抗生蛋白鏈菌素 Alexafluor 647(Molecular Probes，目錄號S32357)來測定 136296.doc -102- 200944231 IL-8濃度。使檢定讀數限於647 nm下之螢光發射’且使用 檢定内所包括之1L-8標準曲線來内插求得未知之IL_8濃 度。 方法15 MRC-5/IL 1檢定 使用人類肺纖維母細胞MRC-5細胞來測定測試分子阻止 人類IL-la與人類IL 1-R之結合及中和IL-8分泌之能力。使 MRC-5細胞（ATCC，目錄號CCL-171)胰蛋白酶化’隨後以 @ 懸浮液形式與測試樣品一起培養1小時。隨後添加1L-1 a(最 終濃度為 200 pg/ml)(R&D Systems ’ 目錄號 200-LA)。在隔 夜培養後’使用IL-8定量ELISA套組（R&D systems)以及抗 IL-8塗佈之ELISA板、經生物素標記之抗IL-8及抗生蛋白 鏈菌素-HRP來測定IL-8釋放。檢定讀數為450 nm下之比色 吸光度，且使用檢定内所包括之1L-8標準曲線來内插求得 未知之IL-8濃度。 方法16 ❹ 在全血破酸化STAT6生物檢定中對大腸桿菌表現之重组人 類IL-13或IL-4之中和效力 可用大腸桿菌表現之重組人類IL-4(rhIL-4)或IL-13(rhIL-13)離體刺激全血細胞以表現磷酸化STAT6(pSTAT6)。開發 該檢定以定量量測PSTAT6且從而確定mAbdAb構築體之中 和效力（IL-4或IL-13生物活性之抑制）。 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定。在無血清細胞培養基中 136296.doc -103- 200944231 製備12 ng/ml rhIL-13或rhIL-4，且向96孔板之各孔中添加 31.2 pL。在6倍最終檢定濃度下產生mAbdAb構築體或同 型對照物之9點稀釋曲線且向含有rhIL-4或rhIL-13之孔中 添加31.2 pL各稀釋液。向所有孔中添加125 pL肝素化人類 全血且在震盪器上混合30秒。最終檢定體積含有mAbdAb 構築體之各種稀釋液以及最終濃度為2 ng/mL之rhIL-13或 rhIL-4。在37°C，5% C02下培養檢定板60分鐘。 隨後藉由添加62.5 kL 4x溶解緩衝液來溶解細胞《溶解 0 緩衝液含有最終檢定濃度為50 mM之Tris鹽酸鹽、300 mM 氯化鈉、1% NP40、0.5%脫氧膽酸鈉、50 mM氟化鈉、1 mM原釩酸鈉、1 mM EDTA及蛋白酶抑制劑混合物。將板 置放於冰上30分鐘，隨後在-80°C下冷凍直至檢定pSTAT6 為止。 使用電化學發光免疫檢定（Meso-Scale-Discovery，MSD) 進行對全血樣品中之PSTAT6之量測。簡言之，在室溫下 在750 rpm之震盪器上用每孔150 pL 5% MSD阻斷劑A將抗 〇 生物素蛋白塗佈之96孔MSD板阻斷1小時》用每孔150 μί MSD Tris洗滌緩衝液洗滌板3次。每孔添加25 μί捕捉抗體 (經生物素標記之小鼠抗人類STAT6單株抗體）且在4°C下培 養板隔夜。該捕捉抗體已於由50 mM Tris、150 mM氣化 納、0.2% BSA、0.5% Tween 20、1 mM EDTA組成之檢定 緩衝液中稀釋至4 pg/mL。用MSD tris洗滌緩衝液洗滌板3 次，隨後在室溫下在震盪器上用150 pL 5% MSD阻斷劑A 阻斷1小時。如先前所述將板洗滌3次，隨後每孔添加25 136296.doc -104- 200944231 pL全血溶解產物或pSTAT6校正劑（calibrator)。在室溫下在 震盪器上培養板3小時。將板洗滌3次，隨後添加25 gL兔 子抗人類PSTAT6抗體（1:800稀釋於檢定緩衝液中），且隨 後在室溫下培養1小時。在進一步洗滌後，每孔添加25 μΐ MSD TAG山羊抗兔子IgG抗體之1:500稀釋液，且隨後在室 溫下在震盪器上培養1小時。再次洗滌板，隨後每孔添加 150 pL 2xMSD讀數緩衝液T。立即在MSD SECTOR成像器 上對板進行讀數。 @ mAbdAb構築體中和rhIL-13或rhIL-4生物活性之能力係 以中和2 ng/mL人類IL-4或人類IL-13達50%所需的mAbdAb 構築體之濃度（IC5〇)表示。所需之mAbdAb構築體之濃度越 低，中和能力越有效。 方法17 藉由ELISA分析與大腸桿菌表現之重組獼猴IL-13之結合 在直接結合性ELISA中評估mAbdAb分子與大腸桿菌表 現之重組獼猴IL-13之結合。簡言之，將5 pg/ml大腸桿菌 〇 表現之重組獼猴IL-13(在GSK製備及純化）塗佈於96孔 ELISA板。在室溫下將孔阻斷1小時，隨後滴定板上之 mAbdAb分子（通常呈3倍稀釋自約100 nM至約0.01 nM)。 使用抗人類κ輕鏈過氧化酶接合抗體（目錄號A7 164， Sigma-Aldrich)之適當稀釋液或抗人類IgG γ鏈特異性過氧 化酶接合偵測抗體（目錄號Α6029，Sigma-Aldrich)之適當 稀釋液來偵測結合。 方法18 136296.doc -105 - 200944231 未使用 方法19 藉由ELISA分析人類IL-4舆人類IL4受髏a(IL4Rc〇之結合 的抑制 除非另有說明，否則恰在使用之前於阻斷溶液（4%於tris 緩衝生理食鹽水及0.05% Tween 20中之牛血清白蛋白）中稀 釋所有試劑至所需濃度。在4°C下用5 gg/ml於磷酸鹽缓衝 生理食鹽水中之重組人類IL4Ra-Fc叙合體（R&D Systems， φ 目錄號604-4R)塗佈ELISA板隔夜。所有後續步驟均在室溫 下進行。於阻斷溶液中將板阻斷2小時，然後添加50 μΐ各 種濃度之已與0.02 gg/ml重組人類IL-4(在GSK製備）預混合 之mAbdAb(或陽性對照mAb或dAb)。培養£[18八板1小時， 隨後用洗滌緩衝液（Tris缓衝生理食鹽水及0.05% Tween 20) 洗滌4次。向各孔中添加50 μΐ 0.5 pg/ml經生物素標記之抗 人類IL-4(R&D Systems，目錄號BAF 204)之溶液且培養1 小時。用洗滌緩衝液洗滌板4次，隨後每孔添加50 μΐ ❹ Extravadin(Sigma，目錄號 E2886)之 1/2000稀釋液。在 1 小 時後，將板洗滌4次且藉由與OPD過氧化酶受質（來自 Sigma)—起培養來偵測比色信號，用終止溶液（3 Μ硫酸） 使反應終止且藉由用板讀取器在490 nm下讀數來獲得吸光 度資料。用GraphPad Prism繪製平均吸光度及標準誤差曲 線且使用 Cambridge Soft BioAssay計算 IC5〇值。 方法20 在TF-1細胞增生生物檢定中大腸桿菌表現之重組獼猴IL- 136296.doc -106- 200944231 13的中和 TF-1細胞響應於若干包括獼猴IL_丨3之不同細胞因子發 生增生。該等細胞對IL-13之增生反應因此可用於量測IL_ 13之生物活性’且隨後開發一種測定mAbdAb構築體之IL_ 13中和效力（il- 13生物活性之抑制）的檢定。 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定。將約i 4 ng/mi大腸桿菌 表現之重組獼猴IL-13與各種mAbdAb構築體稀釋液（通常 ❹ 呈3倍稀釋自1〇〇〇 nM或200 nM滴定至1 nM或0.02 nM)—起 以50 μΐ之總體積在37亡下預培養}小時。隨後向於無菌％ 孔組織培養板中之50 μΐ TF-1細胞（濃度為每毫升2xl〇5個細 胞）中添加該等樣品。因此，最終1〇〇 μΐ檢定體積含有各種 mAbdAb構築體稀釋液（最終濃度為呈3倍稀釋滴定之5〇〇 nM或100 nM至0.5 nM或0.01 nM)、大腸桿菌表現之重組獼 猴IL-13(最終濃度為7 ng/rnl)及TF-1細胞（最終濃度為每毫 升lxlO5個細胞）。在加濕C02培養箱中在37°C下培養檢定 ❹ 板約3天。隨後使用Promega之'CellTitre 96®非放射性細胞 增生檢定'（目錄號G4100)如製造商之說明書所述測定細胞 增生之量。在570 nm下在板讀取器中讀取96孔板中之樣品 之吸光度。 mAbdAb構築體中和大腸桿菌表現之重組獼猴IL-13生物 活性之能力係以中和確定量之獼猴IL-13(7 ng/ml)之生物活 性達50%所需的mAbdAb構築體濃度（=ND50)表示。所需之 mAbdAb構築體之濃度越低，中和能力越有效。人工計算 136296.doc -107- 200944231 或使用微軟電子表格内固有之R〇b〇sage套裝軟體來計算本 文中所提供之nd50資料。 方法21 在TF-1細胞增生生物檢定中大膦桿菌表現之重组獼猴江_4 的中和 TF-1細胞響應於若干包括獼狼IL_4之不同細胞因子發生 增生。該等細胞對IL_4之增生反應因此可用於量測江_4之 生物活性’且隨後開發一種測定mAbdAb構築體之IL-4中 ❹ 和效力（TL-4生物活性之抑制）的檢定。 在無菌條件下在無菌96孔組織培養板中進行檢定且所有 測試孔係以一式三份來進行測定。將約2 2 ng/mi大腸桿菌 表現之重組獼猴IL-4與各種mAbdAb構築體稀釋液（通常呈 3倍稀釋自200 nM滴定至〇.〇2 nM)—起以50 μΐ之總體積在 37°C下預培養1小時。隨後向於無菌96孔組織培養板中之 50 μΐ TF-1細胞（濃度為每毫升2xl〇5個細胞）中添加該等樣 品。因此’最終100 μΐ檢定體積含有各種mAbdAb構築體稀 ® 釋液（最終濃度為呈3倍稀釋滴定之1〇〇 nM至0.01 nM)、大 腸桿菌表現之重組獼猴IL-4(最終濃度為1.1 ng/ml)及TF-1 細胞（最終濃度為每毫升lx105個細胞）。在加濕c〇2培養箱 中在37°C下培養檢定板約3天。隨後使用Pr〇mega之 •CellTitre 96®非放射性細胞增生檢定，（目錄號G41〇〇)如製 造商之說明書所述測定細胞增生之量。在57〇 nm下在板讀 取器中讀取96孔板中之樣品之吸光度。 mAbdAb構築體中和大腸桿菌表現之重組獼猴IL-4生物 136296.doc -108- 200944231 活性之能力係以中和確定量之獼猴IL-4(1.1 ng/ml)之生物 活性達50%所需的mAbdAb構築體濃度（=ND5〇)表示。所需 之mAbdAb構築體之濃度越低，中和能力越有效。人工計 异或使用微軟電子表格内固有之Rob osage套裝軟體來計算 本文中所提供之ND50資料。 方法22 藉由ELISA分析人類IL-13與人類IL13受艟a2(IL13Ra2)之 結合的抑制 p 除非另有說明，否則恰在使用之前於阻斷溶液（1%於tris 緩衝生理食鹽水及0.05% Tween 20中之牛血清白蛋白）中稀 釋所有試劑至所需濃度《在4°C下用5 pg/ml於塗佈緩衝劑 (0.05 Μ碳酸氫鹽（pH 9.6)，Sigma C-3041)溶液中之表達於 5/27細胞中之重組人類IL13Ra2/Fc嵌合體（R&D Systems， 目錄號614-IR)塗佈ELISA板隔夜。在室溫下於阻斷溶液 (1%於TBST中之BSA)中將板阻斷1小時，隨後添加各種濃 度之已在37°C下與30 ng/ml重組人類IL-13(在GSK製備）預 〇 培養30分鐘的mAbdAb(或陽性對照mAb或dAb)。在室溫下 培養ELISA板1小時，隨後用洗滌緩衝液（Tris緩衝生理食 鹽水及0.05% Tween 20)洗滌3次。向各孔中添加50 μΐ 0.5 pg/ml經生物素標記之抗人類IL-13 (R&D Systems’目錄號 BAF 213)之溶液且在室溫下培養1小時。用洗滌緩衝液洗 滌板3次，隨後添加Extravadin(Sigma’.目錄號E2886)之適 當稀釋液。在1小時後，對板進行洗滌且藉由與0PD過氧 化酶受質（來自Sigma) —起培養來偵測比色信號，用終止 136296.doc -109- 200944231 溶液（3 Μ酸）使反應終止且藉由用板讀取器在490 nm下讀 數來獲得吸光度資料。在電子表格工作表中繪製平均吸光 度及標準誤差曲線且使用微軟電子表格之Robosage軟體計 算IC5Q值。 方法23 針對與大腸桿菌表現之重組獼猴IL-13之結合執行 合親和力評估 藉由Biacore™分析來評估mAbdAb(或mAb)分子對大腸 @ 桿菌表現之重組獼猴IL-13之結合親和力。使用蛋白質A或 抗人類IgG捕捉法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦 藉由一級胺偶合使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片 上。隨後捕捉mAbdAb(或mAb)分子於該表面上且使確定濃 度之獼猴IL-13(在GSK製備及純化）通過。使用弱酸溶離條 件使表面再生為蛋白質A表面，此對後續IL-13結合事件而 言並未顯著影響捕捉抗體之能力。在BIAcore™ 3000及/或 T1 00機器上進行操作，在機器中使用評估軟體來分析資料 〇 且加以擬合為1:1結合模型。在25°c或37°c下進行 BIAcore™操作。 方法24 針對與大腸桿菌表現之重組獼猴IL-4之結合執行BiacoreTM 結合親和力評估 藉由BIAcore™分析來評估mAbdAb(或mAb)分子對大腸 桿菌表現之重組獼猴IL-4之結合親和力。使用蛋白質A或 抗人類IgG捕捉法進行分析。簡言之，根據製造商之推薦 136296.doc -110- 200944231 藉由一級胺偶合使蛋白質A或抗人類IgG偶合於CM5晶片 上。隨後捕捉mAbdAb(或mAb)分子於該表面上且使確定濃 度之獼猴IL-4(在GSK製備及純化）通過。使用弱酸溶離條 件（諸如100 mM磷酸）使表面再生為蛋白質A表面，此對後 續IL-4結合事件而言並未顯著影響捕捉抗體之能力。使用 與蛋白質A表面類似之條件或使用3 M MgCl2使抗人類IgG 表面再生。在BIAcore™ 3000及/或T100及/或A100機器上 進行操作，在機器中使用評估軟體來分析資料且加以擬合 ^ 為1:1結合模型。在25°C或37°C下進行BIAcore™操作。 方法25 IL-13細胞基中和檢定 在IL-13細胞檢定中使用工程化報導細胞株HEK Blue-STAT6來檢定對IL· 13具有特異性之mAbdAb之效力。 轉錄因子STAT6主要係由兩個具有重疊生物功能且結合 由IL-4Ra及IL-13Ral構成之受體複合物的細胞因子IL-4及 IL-1 3激活。一旦配位體結合後，受體複合物激活受體相 〇 關性Janus激酶（JAK1及Tyk2)，從而導致STAT6募集及其磷 酸化。經活化之STAT6形成同源二聚體，該同源二聚體移 位至細胞核中，從而誘導基因在反應性啟動子控制下轉 錄。將HEK Blue-STAT6細胞株工程化以在該類啟動子控 制下表現分泌型胚胎驗性填酸酶（Secreted Embryonic Alkaline Phosphatase，SEAP)。 將細胞塗於96孔板中且與預平衡之人類IL-1 3及測試分 子一起培養20-24小時。在該培養時間後，隨後使用 136296.doc 200944231
Quanti-blue系統（Invivogen)來量測由於IL-13刺激而由細胞 產生之SEAP的量。 實例1 1.雙把向mAbdAb之產生 用下列方式構築示於表1-4中之雙靶向mAbdAb。藉由移 植編碼域抗體之序列於編碼单株抗體之重鍵或輕鍵（或兩 者）之序列上來產生表現構築體，以至於當被表現時，dAb 與重鏈或輕鏈之C-末端連接。對於一些構築體而言，使用 @ 連接子序列將域抗體連接至重鏈CH3或輕鏈CK。在其他構 築體中，域抗體不經由連接子序列直接與重鏈或輕鏈連 接。該等mAbdAb構築體之一般示意圖展示於圖8中（mAb 重鏈係以灰色繪製；mAb輕鏈係以白色繪製；dAb係以黑 色續製）。 如圖8中所列之1型mAbdAb之實例將為PascoH-G4S-474。如圖8中所列之2型mAbdAb之實例將為PascoL-G4S-474。如圖8中所列之3型mAbdAb之實例將為PascoHL-G4S-〇 474。1型及2型mAbdAb為四價構築體，3型mAbdAb為六價 構築體。 說明mAbdAb重鏈（上圖）或mAbdAb輕鏈（下圖）之構築的 示意圖展示於圖178中。除非另有說明，否則使用該等限 制性位點來構築表1 -4中所述之mAbdAb。 請注意，對於重鏈，術語'VH’為單株抗體可變重鏈序 列；’CHI、CH2及CH31為人類IgGl重鏈恆定區序列；'連接 子'為所使用之特異性連接子區之序列；'dAb'為域抗體序 136296.doc -112- 200944231 列。對於輕鏈，術語Ύι；為單株抗體可變輕鏈序列；'CK' 為人類輕鏈恆定區序列J連接子'為所使用之特異性連接 子區之序列；'dAb'為域抗體序列。 藉由寡聚物建構來重新製備一些DNA表現構築體。並且 藉由限制性選殖或定點突變誘發由現有構築體（如上所述. 製備）獲得其他DNA表現構築體。 使用標準分子生物學技術將該等構築體（mAbdAb重鏈或 輕鏈）選殖於哺乳動物表現載體（Rln、Rid或pTT載體系列） Q 中。在該等構築體之構築中使用哺乳動物胺基酸信號序列 (如 SEQ ID NO: 64 中所示）。 對於將dAb與單株抗體之重鏈之C-末端連接的mAbdAb 之表現而言，使適當重鏈mAbdAb表現載體與適於該單株 抗體之輕鏈表現載體配對。對於將dAb與單株抗體之輕鏈 之C-末端連接的mAbdAb之表現而言，使適當輕鏈mAbdAb 表現載體與適於該單株抗體之重鏈表現載體配對。 對於將dAb與單株抗體之重鏈之C-末端連接且將dAb與 〇 單株抗體之輕鏈之C-末端連接的mAbdAb之表現而言，使 適當重鏈mAbdAb表現載體與適當輕鏈mAbdAb表現載體配 對。 1.1所使用之命名及縮寫 單株抗體（mAb) 域抗體（dAb) 重鏈（Η鏈） 輕鏈（L鏈） 136296.doc -113 - 200944231 重鏈可變區（vH) 輕鏈可變區（ν〇 人類IgGl重鏈恆定區1(CH1) 人類IgGl重鏈恆定區2(CH2) 人類IgGl重鏈恆定區3(CH3) 人類κ輕鏈恆定區（CK) 1.2抗11^13111人1)-抗11^4(1八匕 如上所述構築雙特異性抗IL13mAb-抗IL4dAb。使用若 Q 干不同連接子將抗IL4域抗體連接至單株抗體。一些構築 體不具有連接子。 請注意，使用BamHI選殖位點（其編碼胺基酸殘基G及S) 來將連接子及dAb選殖於mAb重鏈之CH3或mAb輕鏈之 CK。因此，除給定連接子序列以外，對於重鏈與輕鏈表 現構築體，在連接子序列與域抗體之間存在其他G及S胺基 酸殘基，或在一些但非所有重鏈表現構築體中，在CH3與 連接子序列之間存在其他G及S胺基酸殘基。然而，當在 〇 mAbdAb形式中於mAb與dAb之間置放G4S連接子時， BamHI選殖位點已存在（歸因於G4S連接子序列内固有之G 及S胺基酸殘基）且因此在使用該連接子之構築體中於CH3 或CK與域抗體之間不存在其他G及S胺基酸殘基。當在 mAbdAb形式中於mAb與dAb之間未使用連接子序歹ij時， BamHI選殖位點（及因此之G及S胺基酸殘基）仍存在於CH3 或CK與域抗體之間。關於mAbdAb重鏈及輕鏈之胺基酸序 列之詳情展示於表1中。 136296.doc -114- 200944231 若干以下實例使用IL-4 mAb作為對照抗體。該等實例中 使用之對照IL-4 mAb將為具有SEQ ID NO: 14重鏈序列及 SEQ ID NO: 15輕鏈序列之抗體或將為具有SEQ ID NO: 166重鏈序列及SEQ ID NO: 15輕鏈序列之抗體。該兩個 IL-4 mAb共有相同CDR，且預期其以相同方式結合，因此 在以下實例中，該兩個抗體被稱為'帕考珠單抗(Pascolizumab)' 或，IL-4 mAb'。 若干以下實例使用IL-5 mAb作為對照抗體。該等實例中 @ 使用之對照IL-5 mAb將為具有SEQ ID NO: 65重鏈序列及 SEQ ID NO: 66輕鏈序列之抗體或具有SEQ ID NO: 191重 鏈序列及SEQ ID NO: 66輕鏈序列之抗體。該兩個IL-5抗 體共有相同CDR，且預期其以相同方式結合，因此在以下 實例中，該兩個抗體被稱為'美泊珠單抗（Mepolizumab)'或 'IL-5 mAb'。 使示於表1中之mAbdAb過渡表現於CHOK1細胞上清液 中。在mAbdAb定量化後，在IL-13及IL-4結合性ELISA中 G 分析此等含有mAbdAb之上清液的活性。 表1 名稱 說明 序列識別號 586H-25 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鍵 16(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-G4S-25 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-G4S連接 子-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 20(=H 鏈） 13(=L 鏈） 136296.doc -115 - 200944231
586H-TVAAPS-25 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS 連接子-GS-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 24(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ASTKG-25 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ASTKGPT 連接子-GS-DOM9-155-25 dAb L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鏈 28(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-EPKSC-25 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 32(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ELQLE-25 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子-GS-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 36(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS- DOM9-155-147dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 17(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-G4S-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-G4S連接 子-DOM9-155-147 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 21(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-TVAAPS-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS 速接子-GS-DOM9-155-147 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 25(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ASTKG-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ASTKGPT 連接子-DOM9-155-147 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 29(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-EPKSC-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS_ DOM9-155-147 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 33(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ELQLE-147 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS· ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子-GS-DOM9-155-147dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 37(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-154 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-DOM9-155-154 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 18(=H 鏈） 13(=L 鏈） 136296.doc -116- 200944231
586H-G4S-154 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-G4S連接 子-DOM9-155-154dAb L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鍵 22(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-TVAAPS-154 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS 連接子-08-001^9-155-154(1八匕 L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 26(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ASTKG-154 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ASTKGPT 連接子-GS-DOM9-155-154 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 30(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-EPKSC-154 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS_ DOM9-155-154dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 34(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ELQLE-154 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子 _ GS-DOM9-155-154dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 38(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS- DOM9-112-210dAb L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鍵 19(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-G4S-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-G4S連接 子-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 23(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-TVAAPS-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS 連接子-GS-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 27(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ASTKG-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ASTKGPT 連接子-GS-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 31(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-EPKSC-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS-DOM9-112-210dAb L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鍵 35(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ELQLE-210 H鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ELQLEESCAEAQDGELDGii#-?·-GS-DOM9-112-210dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 39(=H 鏈） 13(=L 鏈） 136296.doc -117- 200944231 586H Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鏈 40(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ASTKG Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ASTKGPT 連接子-GS L鍵=抗人類IL-13 mAb輕鍵 41(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-EPKSC Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS· EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 42(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-ELQLE Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-GS-ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子 _ GS L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 43(=H 鏈） 13(=L 鏈） 使表2中所列之mAbdAb表現於CHOK1或CHOEla細胞上
清液中之一或兩者中，加以純化且在若干IL-13及IL-4活性 檢定中進行分析。 表2 名稱 說明 序列識別號 586H-TVAAPS-25 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS連 接子-GS-DOM9-155-25 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 24(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-TVAAPS-154 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS連 接子-08-00\19-155-154(!八匕 L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 26(=H 鏈） 13(=L 鏈） 586H-TVAAPS-210 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS連 接子-GS-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 27(=H 鏈） 13(=L 鏈） 1.3.抗 IL4mAb-抗 IL13dAb 如上所述構築雙特異性抗IL4mAb-抗IL13dAb。使用若 干不同連接子將抗IL13域抗體連接至單株抗體。一些構築 體不具有連接子。 請注意，使用BamHI選殖位點（其編碼胺基酸殘基G及S) 136296.doc -118· 200944231 來將連接子及dAb選殖於mAb重鏈之CH3或mAb輕鏈之 CK。因此，除給定連接子序列以外，對於重鏈與輕鏈表 現構築體，在連接子序列與域抗體之間存在其他G及S胺基 酸殘基，或在一些但非所有重鏈表現構築體中，在CH3與 連接子序列之間存在其他G及S胺基酸殘基。然而，當在 mAbdAb形式中於mAb與dAb之間置放G4S連接子時’ BamHI選殖位點已存在（歸因於G4S連接子序列内固有之G 及S胺基酸殘基）且因此在使用該連接子之構築體中於CH3 @ 或CK與域抗體之間不存在其他G及S胺基酸殘基。當在 mAbdAb形式中於mAb與dAb之間未使用_連接子序列時， BamHI選殖位點（及因此之G及S胺基酸殘基）仍存在於CH3 或CK與域抗體之間。關於mAbdAb重鏈及輕鏈之胺基酸序 列之詳情示於表3中。 使列於表3中之mAbdAb過渡表現於CHOK1細胞上清液 中。在mAbdAb定量化後，在IL-13及IL-4結合性ELIS A中 分析此等含有mAbdAb之上清液的活性。 ❹表3 名稱 說明 序列键为丨號 PascoH-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-GS-DOM10-53-474 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鏈 4¾¾— 15(=L 鏈） PascoH-G4S-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈-G4S連接子-DOM10-53-474 dAb L键=帕考珠單抗輕鏈 49Ηί 鏈） 1S(&L鍵） PascoH-TVAAPS-474 Η鏈-帕考珠單抗重鏈-TVAAPS連接子-GS-DOM10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 50沖鏈） 15(气鏈） 136296.doc -119- 200944231
PascoH-ASTKG-474 H鏈=帕考珠單抗重鏈-GS-ASTKGPT連接 子-GS-DOM10-53474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 51(=H 鏈） 15(=L 鏈） PascoH-EPKSC-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-GS-EPKSCDKTHTCPPCP 速接子-GS-DOM10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 52(=H 鏈） 15(=L 鏈） PascoH-ELQLE-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈-GS-ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子-GS_ DOM10-53-474 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鏈 53(=H 鏈） 15(=L 鏈） Pasco L-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈 L鏈=帕考珠單抗輕鏈-GS-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 54(=L 鏈） PascoL-G4S-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈 L鏈=帕考珠單抗輕鏈-G4S連接子-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 55(=L 鏈） PascoL-TVAAPS-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈 L鏈=帕考珠單抗輕鏈-TVAAPS連接子-GS-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 56(=L 鏈） PascoL-ASTKG-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈 L鏈=帕考珠單抗輕鏈-ASTKGPT連接子_ GS-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 57(=L 鏈） PascoL-EPKSC-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈 L鍵=帕考珠單抗輕鏈-EPKSCDKTHTCPPCP 連接子-GS-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 58(=L 鏈） PascoL-ELQLE-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈 L鍵=帕考珠單抗輕鏈-ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子-GS-DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 59(=L 鏈） ® 使表4中所列之mAbdAb表現於CHOKl、CHOEla或
HEK293-6E細胞中之一或多者中。 表4 名稱 說明 PascoH-G4S-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-G4S連接子-DOM10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 PascoH-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-GS-DOM10-53-474 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鏈 49(=H 鍵） 15(=L 健） 48(==¾ 鍵） 15(=L 鍵） 136296.doc •120- 200944231
PascoL-G4S-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈 L鍵=帕考珠單抗輕鏈-G4S連接子_ DOM10-53-474 dAb 14(=H 鏈） 55(=L 鏈） Pasco HL-G4S-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-G4S連接子_ DOM10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈-G4S連接子-DOM10-53-474 dAb 49(=H 鏈） 55(=L 鏈） 1·4·單株抗體、域抗體及連接子之序列識別號 用於產生mAbdAb之單株抗體（mAb)、域抗體（dAb)及連 接子之序列識別號展示於下表5中。 表5 名稱 特異性 序列識別號 抗人類IL-13單株抗體(亦稱為586) 人類IL-13 12(H 鏈） 13(L 鏈） 抗人類IL-4單株抗體(亦稱為帕考珠單 抗） 人類IL-4 14(H 鏈） 15(L 鏈） DOM10-53-474域抗體 人類IL-13 5 抗人類IL-13單株抗體(亦稱為656) 人類IL-13 161(H 鏈） 156(L 鏈） DOM9-112-210 域抗體 人類IL-4 4 DOM10-53-616 域抗體 人類IL-13 148 DOM9-155-25 域抗體 人類IL-4 1 DOM9-155-147域抗體 人類IL-4 2 DOM9-155-154域抗體 人類IL-4 3 ASTKGPS連接子序列 源自人類IgGl Η鏈(VH-CH1) 9 ASTKGPT連接子序列 源自人類IgGl Η鏈(VH-CH1)，其中天然序列中之 最後胺基酸殘基(S)已經取 代為Τ 8 EPKSCDKTHTCPPCP連接子序列 源自人類IgGlH^fHl- cm) 10 TVAAPS連接子序列 源自人類K L鏈(VL-CK) 7 ELQLEESCAEAQDGELDG 連接子序 源自人類IgGl CH3鏈(繫栓 11 列 (tether)區） GGGGS連接子序列 公開連接子序列 6 成熟人類IL-13胺基酸序列（無信號序列）係以SEQ ID NO: 63給出。 136296.doc -121 - 200944231 成熟人類IL-4胺基酸序列（無信號序列）係以SEQ ID NO: 62給出。 1.5 mAbdAb之表現及纯化 將實例1中所述之mAbdAb表現構築體轉染於CHOK1細 胞、CHOEla細胞或HEK293-6E細胞中之一或多者中，使 其以小量（約3 ml)或中量（約50 ml至100 ml)或大量（約1公 升）表現，且隨後使用固定蛋白質A管柱來純化一些構築體 且藉由在280 nm下讀取吸光度來定量化。 @ 1.6以尺寸排阻層析法分析纯化mAbdAb 藉由尺寸排阻層析法（SEC)及十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯 胺凝膠電泳（SDS PAGE)來分析若干mAbdAb。一些該等分 子（PascoH-G4S-474、PascoL-G4S-474、PascoH-474 及 PascoHL-G4S-474)之代表性資料分別展示於圖9、10、11 及12中。展示對移除'GS'基元之該等分子之SEC與SDS Page分析結果的代表性資料展示於圖90-98中。 在一些情況下，使用SEC來進一步純化該等分子以移除 〇 聚集體。 實例2 藉由ELISA分析mAbdAb舆人類IL-13及人類IL-4的結合 2.1 抗 IL13mAb-抗 IL4dAb舆 IL-13及 IL-4之結合 在直接結合性ELISA(如方法1中所述）中測試mAbdAb上 清液與人類IL-13之結合。該等資料展示於圖13中。 圖13顯示所有該等抗IL13mAb-抗IL4dAb結合IL-13。該 等mAbdAb之結合活性亦與單獨的純化抗人類IL13 mAb近 136296.doc •122· 200944231 似等同（2倍至3倍内），在該檢定中包括該純化抗人類IL13 mAb作為IL-13結合之陽性對照且以便直接與mAbdAb比 較。包括純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為IL-13結合 之陰性對照。 亦在直接結合性ELISA(如方法2中所述）中測試該等分子 與人類IL-4之結合。該等資料展示於圖14中。圖14顯示所 有該等抗IL13mAb-抗IL4dAb結合IL-4，但在IL-4結合活性 方面觀察到一些變化。當在mAbdAb構築體中不存在抗IL4 @ dAb時，未觀察到與IL-4之結合。亦包括純化抗人類IL13 mAb作為與IL-4之結合的陰性對照。請注意，在該檢定 中，不測試單獨的抗IL-4 dAb，此係因為該等dAb未被二 級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中使用純化抗人類 IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。 亦在直接結合性ELISA(如方法1中所述）中測試mAbdAb 之純化樣品與人類IL-13之結合。該等資料展示於圖15 中。該等純化抗IL13mAb-抗IL4dAb結合IL-13。該等 〇 mAbdAb對IL-13之結合活性與單獨的純化抗人類IL13 mAb 之結合活性等同。在該檢定中，亦包括同型匹配mAb(對 不相干抗原具有特異性）作為與IL-13之結合的陰性對照。 亦在直接結合性ELISA(如方法2中所述）中測試該等純化 mAbdAb與人類IL-4之結合。該等資料展示於圖16中。 所有該等抗IL13mAb-抗IL4dAb結合IL-4。請注意，在該 檢定中，不測試單獨的抗IL-4 dAb，此係因為該等dAb未 被二級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中使用純化抗 136296.doc -123- 200944231 人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。 在該檢定中，亦包括同型匹配mAb(對不相干抗原具有特 異性）作為與IL-4之結合的陰性對照。 2.2.抗11^4111人1)-抗11133人13與11^13及11^4之結合 在直接結合性ELISA(如方法2中所述）中測試mAbdAb上 清液與人類IL-4之結合。該等資料展示於圖17中（一些樣品 係以一式兩份來製備及測試且將其標註為樣品1及樣品 2)。 @ 圖17顯示所有該等mAbdAb結合IL-4。在該檢定中包括 單獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗），但其不產生結 合曲線，此係因為當稀釋該mAb以用於該檢定中時發生錯 誤（在所有其他後續IL-4結合性ELISA中已成功地使用帕考 珠單抗）。包括純化抗人類IL13 mAb作為IL-4結合之陰性 對照。 亦在直接結合性ELISA(如方法1中所述）中測試相同 mAbdAb上清液與人類IL-13之結合。該等資料展示於圖18 〇 中（一些樣品係以一式兩份來製備及測試且將其標註為樣 品1及樣品2)。 圖18顯示所有該等抗IL4mAb-抗IL13dAb結合IL-13。在 該檢定中包括單獨的純化抗人類IL13 mAb，但其不產生結 合曲線，此係因為當稀釋該mAb以用於該檢定中時發生錯 誤（在所有其他後續IL-13結合性ELISA中已成功地使用純 化抗人類IL13 mAb)。包括純化抗IL4 mAb(帕考珠單抗）作 為與IL-13之結合的陰性對照。請注意，在該檢定中不測 136296.doc -124· 200944231 試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb未 被二級偵測抗體偵測到。 亦在直接結合性ELISA(如方法2中所述）中測試純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、'PascoH-G4S-474' ' ,PascoH-474, > 'PascoL-G4S-474'及'PascoHL-G4S-474·與人類 IL-4 之結 合。該等資料展示於圖19中。 該等純化抗IL4mAb-抗IL13dAb結合IL-4。該等mAbdAb 之結合活性與單獨的純化抗IL4 mAb(帕考珠單抗）近似等 φ 同（2倍内）。在該檢定中，亦包括同型匹配mAb(對不相干 抗原具有特異性）作為與IL-4之結合的陰性對照。 亦在直接結合性ELIS A(如方法1中所述）中測試該等相同 純化抗 IL4mAb-抗11^130八1)、？&8〇〇11-048-474、？&3(；〇11-474、PascoL，G4S-474 及 PascoHL-G4S-474 與人類 IL-13 之 結合。該等資料展示於圖20A中。 該等純化抗IL4mAb-抗IL13dAb結合IL-13。在該檢定 中，亦包括同型匹配mAb(對不相干抗原具有特異性）作為 〇 與IL-13之結合的陰性對照。請注意，在該檢定中不測試 單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb未被 二級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中，使用抗人類 IL13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結合。 亦在如方法17中所述之直接結合性ELISA中測試純化 PascoH-474、PascoH-TVAAPS-474、PascoH-ASTKG-474及 PascoH-ELQLE-474與獼猴IL-13之結合（在該檢定中亦包栝 移除 GS之 PascoH-474及移除 GS之 PascoH-TVAAPS-474，該 136296.doc -125- 200944231 等分子之構築描述於實例18中）。展示代表性資料之圖展 示於圖20B中。 純化 PascoH-474、PascoH-TVAAPS-474 、PascoH-ASTKG-474及PascoH-ELQLE-474均結合獼猴IL-13。在該 檢定中包括單獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為 與IL-13之結合的陰性對照《包括純化抗人類IL13 mAb作 為獼猴IL-13結合之陽性對照。請注意，在該檢定中不測 試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb未 ϋ 被二級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中，使用抗人 類IL13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結合。 實例3 藉由表面電漿共振（BIAcore™)分析mAbdAb舆人類IL-13 及人類IL-4之結合 3.1.藉由 BIAcoreTM 分析抗 IL13mAb-抗 IL4dAb 舆 IL-13 及 IL-4之結合 在25°C下使用BIAcore™(如方法4中所述）測試 φ mAbdAb(於CHO細胞上清液中，如部分1.5中所述製備）與 人類IL-13之結合。對於該資料集，評估兩條IL-13濃度曲 線（100 nM及1 nM)且獲得各mAbdAb構築體介於1000與 1300(大約）之間的相對反應捕捉度。由於所使用之IL-13之 濃度量有限，因此所產生之資料更適用於對構築體進行分 級而非作精確的動力學量測。此等資料展示於表6中。 136296.doc -126- 200944231 表6 抗體 結合親和力KD(nM) 586H-25 0.39 586H-G4S-25 0.41 586H-TVAAPS-25 0.5 586H-ASTKG-25 0.54 586H-EPKSC-25 0.55 586H-ELQLE-25 0.42 586H-147 0.46 586H-G4S-147 0.45 586H-TVAAPS-147 0.56 586H-ASTKG-147 0.44 586H-EPKSC-147 0.46 586H-ELQLE-147 0.51 586H-154 0.46 586H-G4S-154 0.37 586H-TVAAPS-154 0.56 586H-ASTKG-154 0.44 586H-EPKSC-154 0.42 586H-ELQLE-154 0.44 586H-210 0.44 586H-G4S-210 0.42 586H-TVAAPS-210 0.4 586H-ASTKG-210 0.4 586H-EPKSC-210 0.43 586H-ELQLE-210 0.43 586H 0.44 586H-ASTKG 0.32 586H-ELQLE 0.47 586H-EPKSC 0.45 抗人類IL-13 mAb(純化） 0.38 帕考珠單抗(純化） 不結合
所有該等抗IL13mAb-抗IL4dAb均以與單獨的純化抗人 類IL1 3 mAb之結合親和力近似等同之類似結合親和力結合 IL-13。該等資料表明向抗IL13 mAb之重鏈中添加連接子 及/或抗IL4 dAb並不影響該等mAbdAb構築體内之mAb組分 之IL-13結合親和力。 亦在25°C下使用BIAcore™(如方法5中所述）測試該等 mAbdAb與人類IL-4之結合。該等資料展示於表7中。對於 136296.doc -127- 200944231 該資料集，評估四條IL-4濃度曲線（512、128、32及8 nM) 且所測試之各mAbdAb之近似的相對反應捕捉度於下表中 指出。請注意，在該檢定中，不測試單獨的抗IL-4 dAb， 此係因為該等dAb不能被經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之 CM5晶片捕捉；實情為，在該檢定中使用抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。 表7
抗體 捕捉度 締合速率 (ka，Ms·1) 解離速率 (kd，s·1) 結合親和力 KD(nM) 586H-25 864 6.13e3 4.11e-4 67 586H-G4S-25 1818 6.3e3 9.54e-4 151 586H-TVAAPS-25 673 1.27e5 1.2e-4 0.95 586H-ASTKG-25 809 5.4e5 1.20e-3 21.8 586H-EPKSC-25 748 4.79e4 1.42e-3 29.6 586H-ELQLE-25 603 1.26e6 1.63e-6 0.001* 586H-147 1095 3.42e3 1.18e-3 344.8 586H-G4S-147 1200 4.2 le3 4.57e-4 108.5 586H-TVAAPS-147 433 6.62e4 6.69e-7 0.011** 586H-ASTKG-147 1248 3.67e4 6.9e-4 18.8 586H-EPKSC-147 878 2.54e4 6.71e-4 26.4 586H-ELQLE-147 676 7.01e5 1.52e-5 0.027* 586H-154 436 6.1e3 1.74e-3 285 586H-G4S-154 1437 5.00e3 6.85e-4 137.8 586H-TVAAPS-154 1530 6.44e4 1.15e-7 0.002** 586H-ASTKG-154 1373 3.26e4 2.84e-4 8.7 586H-EPKSC-154 794 3.03e4 5.7e-4 18.8 586H-ELQLE-154 795 1.25e6 3.57e-6 0.003* 586H-210 1520 未偵測到 未偵測到 一 586H-G4S-210 1448 未偵測到 未偵測到 … 586H-TVAAPS-210 1693 未偵測到 未偵測到 586H-ASTKG-210 1768 未偵測到 未偵測到 — 586H-EPKSC-210 1729 未偵測到 未偵測到 586H-ELQLE-210 1350 未偵測到 未偵測到 — 586H 1500 不結合 不結合 — 586H-ASTKG 1615 不結合 不結合 — 586H-ELQLE 343 不結合 不結合 --- 586H-EPKSC 1416 不結合 不結合 -— 帕考珠單抗(純化） 1092 2.04e6 1.23e-4 0.060 136296.doc -128- 200944231 對於一些以上資料集觀測到可能的錯誤提示（Caveat)。 對於一些資料集（*)觀測到不良曲線擬合，因此應謹慎處理 針對該等資料確定之實際結合親和力值。對於一些曲線 (**)可見正性解離，因此應謹慎處理針對該等資料確定之 實際結合親和力值》另外，BIAcore™不能（亦即，不夠靈 敏地）測定所有含有DOM9-112-210 dAb之mAbdAb構築體 之締合及解離速率，此係因為該等mAbdAb與IL-4之結合 特別地緊密之故。該等mAbdAb對IL-4之結合動力學之測 ❹ 定進一步受所觀測到之正性解離效應阻礙。該等資料展示 於圖21中。 在另一實驗中獲得類似資料。該等資料展示於圖22中。 雖然該兩個獨立資料集指示所有抗IL13mAb-抗IL4dAb 結合IL-4，但結合親和力視用於連接抗IL4 dAb與抗IL13 mAb重鏈之連接子而變化《在該實驗中，發現連接子之存 在（當置於重鏈上時）在mAbdAb形式中增強抗IL4 dAb組分 對IL-4之結合親和力。舉例而言，具有TVAAPS或 ❹ ELQLEESCAEAQDGELDG連接子之分子似乎為更有效的 結合物。當mAbdAb構築體中不存在抗IL4 dAb時，未觀察 到與IL-4之結合。歸因於586-連接子-210 mAbdAb之 DOM9-112-210組分結合極其緊密且因此解離速率太小而 不能使用BIAcoreTM測定的事實，不可能量測該等mAbdAb 對IL-4之結合親和力。 亦在25°C下使用BIAcore™(如方法4及5中所述）測試純化 抗IL13mAb-抗IL4dAb與人類IL-13及人類IL-4之結合。該 136296.doc -129- 200944231 等資料展示於表8中。 表8 構築體 結合親和力KD(nM) 人類IL-13 人類IL-4 586H-TVAAPS-25 0.38 1.1 586H-TVAAPS-154 0.41 0.49 586H-TVAAPS-210 0.38 極其緊密的結合物 (歸因於正性解離效應及BIAcore™技 術之靈敏度而不能測定KD) 抗人類IL-13 mAb(純化） 0.43 … 帕考珠單抗(純化） … 0.03 586H-TVAAPS-25、586H-TVAAPS-154及 586H-TVAAPS- w 210均以類似結合親和力結合IL-13，且此與單獨的純化抗 人類IL13 mAb之結合親和力近似等同。586H-TVAAPS-25、586H-TVAAPS-154及 586H-TVAAPS-210均結合 IL-4。 歸因於586-TVAAPS-210之DOM9-112-210組分結合極其緊 密且因此解離速率太小而不能使用BIAcore™測定的事 實，不可能量測該mAbdAb對IL-4之結合親和力。請注 意，在該檢定形式中不測試單獨的抗IL-4 dAb(DOM9-155-25、DOM9-155-154 及 DOM9-112-210)，此係因為該等 dAb ❹ 不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片上； 實情為，在該檢定中，使用抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗） 作為陽性對照來證實IL-4結合。 3.2.藉由 BIAcoreTM分析抗 IL4mAb-抗 IL13dAb與 IL-4及 IL-13之結合 在25°C下使用BIAcoreTM(如方法5中所述）測試 mAbdAb(於CHO細胞上清液中，如部分1.5中所述製備）與 136296.doc -130- 200944231 人類IL-4之結合。該等資料展示於表9中（一些樣品係以一 式兩份來製備及測試，將其標註為樣品1及樣品2)。對於 該資料集，評估四條IL-4濃度曲線（100 nM、10 nM、1 nM 及0.1 nM)且所測試之各mAbdAb之近似的相對反應捕捉度 於下表中指出。在該檢定中，亦包括同型匹配mAb(對不 相干抗原具有特異性）作為與IL-4之結合之陰性對照。 表9 抗體 捕捉度 締合速率 (ka，Ms·1) 解離速率 (kd，s·1) 結合親和力 KD(nM) 實驗1 PascoH-G4S-474 約500 5.1e6 8.6e-5 0.02 PascoH-TVAAPS-474 約500 5.5e6 9.7e-5 0.02 PascoH-474 約500 4.8e6 9.4e-5 0.02 PascoH-ASTKG-474 約500 5.3e6 8.6e-5 0.02 PascoH-ELQLE-474 約500 5.1e6 l.le-4 0.02 PascoH-EPKSC-474 約500 4.9e6 9.8e-5 0.02 帕考珠單抗(純化） 約700 5.3e6 1.6e-4 0.03 實驗2 PascoL-G4S-474(樣品 1) 1871 2_14e6 1.35e-4 0.063 PascoL-G4S-474(樣品 2) 1921 2.13e6 l.lle-4 0.052 PascoL-TVAAPS-474(樣品 1) 2796 2.48e6 2_12e-4 0.085 PascoL-TVAAPS-474(樣品 2) 3250 3.04e6 2.79e-4 0.092 PascoL-474(樣品 1) 3254 2.8e6 1.84e-4 0.065 PascoL-474(樣品 2) 2756 2.53e6 1.22e-4 0.048 PascoL-ASTKG-474(樣品 1) 3037 2.95e6 1.21e-4 0.041 PascoL-ASTKG-474(樣品 2) 3784 2.54e6 1.52e-4 0.060 PascoL-EPKSC-474(樣品 1) 3238 1.86e6 2.58e-4 0.139 PascoL-EPKSC-474(樣品 2) 3276 2_51e6 3.18e-4 0.127 帕考珠單抗(純化） 1152 2.04e6 1.23e-4 0.060 陰性對照mAb 2976 不結合 不結合 --- 所有所測試之抗IL4mAb-抗IL13dAb均以類似結合親和 力結合IL-4且該親和力與單獨的抗人類IL4 mAb(帕考珠單 抗）之結合親和力近似等同。PascoL-EPKSC-474以比帕考 珠單抗小約2倍之有效性結合IL-4。該等資料表明向帕考 136296.doc -131 - 200944231 珠單抗之重鏈或輕鏈中添加連接子及抗IL13 dAb並不明顯 影響mAbdAb構築體内之mAb組分之IL-4結合親和力。 亦在25°C下使用BIAcore™(如方法4中所述）測試該等 mAbdAb與人類IL-13之結合。該等資料展示於表10中（一 些樣品係以一式兩份來製備及測試，將其標註為樣品1及 樣品2)。對於該資料集，評估四條IL-13濃度曲線（128 11]\4、32 111^[、8 11]^1及2 111^)且所測試之各111入匕(!八13之近似的 相對反應捕捉度於下表中指出。 〇 表1〇 抗體 捕捉度 締合速率 (ka » Ms'1) 解離速率 (kd * s'1) 結合親和力 KD(nM) 實驗1 PascoH-474 約500 3.6e5 3.1e-4 0.84 PascoH-G4S-474 約500 3.9e5 2.6e-4 0.67 PascoH-TVAAPS-474 約500 4.5e5 4.2e-4 0.94 PascoH-ASTKG-474 約500 3.1e5 4.6e-4 1.5 PascoH-ELQLE-474 約500 3.4e5 6.2e-4 1.8 PascoH-EPKSC-474 約500 3.5e5 4.0e-4 1.1 抗人類IL-13 mAb(純化） 約650 8.6e5 4.9e-4 0.57 實驗2 PascoL-474(樣品 1) 3254 2.86e5 3.82e-4 1.34 PascoL-474(樣品 2) 2756 3.12e5 3.86e-4 1.24 PascoL-G4S-474(樣品 1) 1871 5.63e5 4.25e-4 0.756 PascoL-G4S-474(樣品 2) 1921 5.59e5 3.47e-4 0.621 PascoL-TVAAPS-474(樣品 1) 2796 7.42e5 2.58e-4 0.348 PascoL-TVAAPS-474(樣品 2) 3250 6.22e5 1.71e-4 0.275 PascoL-ASTKG-474(樣品 1) 3037 5.26e5 2.38e-4 0.451 PascoL-ASTKG-474(樣品 2) 3784 5.38e5 3.20e-4 0.595 PascoL-EPKSC-474(樣品 1) 3238 4.17e5 3.34e-4 0.801 PascoL-EPKSC-474(樣品 2) 3276 3.51e5 2.86e-4 0.815 抗人類IL-13 mAb(純化） 1373 9.12e4 6.11e-4 0.67 帕考珠單抗(純化） 1152 不結合 不結合 — 陰性對照mAb 2976 不結合 不結合
實驗2中所測試之構築體之結合親和力資料亦展示於圖 136296.doc -132- 200944231 23中。 所有抗IL4mAb-抗IL13dAb均結合IL-13。在大多數情況 下，連接子之存在（當置於抗IL4 mAb之重鏈上時）似乎並 不增強抗IL13 dAb組分對IL-13之結合親和力。然而，連 接子之存在（當置於抗IL4 mAb之輕鏈上時）似乎增強抗 IL13 dAb 組分對 IL-13 之結合親和力。PascoL-TVAAPS-474 在該實驗中似乎具有最有效的IL-13結合親和力。 請注意，在該檢定中不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-0 53-474)，此係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人 類IgG塗佈之CM5晶片上；實情為，在該檢定中，使用純 化抗人類IL13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結合。在該 檢定中，亦包括同型匹配mAb(對不相干抗原具有特異性） 作為與IL-13之結合之陰性對照》 亦在25°C下使用BIAcore™(如方法4及5中所述）測試純化 抗IL4mAb-抗IL13dAb與人類IL-4及人類IL-13之結合。該 等資料展示於表11中。 〇 表11 構築體 結合親和力KD(nM) 人類IL-4 人類IL-13 PascoH-G4S-474 0.036 0.58 PascoH-474 0.037 0.71 PascoL-G4S-474 0.028 1.2 PascoHL-G4S-474 0.035 0.87 抗人類IL-13 mAb(純化） 0.41 帕考珠單抗(純化） 0.037 … 在該實驗中，PascoH-G4S-474、PascoH-474 ' PascoL-G4S-474及PascoHL-G4S-474均以類似結合親和力結合IL- 136296.doc •133- 200944231 4，且該結合親和力與單獨的抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗） 之結合親和力近似等同。其均亦結合IL-13。請注意，在 該檢定中不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此 係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之 CM5晶片上；實情為，在該檢定中，使用抗人類IL13 mAb 作為陽性對照來證實IL-13結合。 3.3·使用 BIAcoreTM 測定 IL-13 及 IL-4 舆抗 IL4mAb-抗 IL13dAb之結合的化學計量 Q 使用BIAcoreTM(如方法7中所述）評估純化抗IL4mAb-抗 IL13dAb對IL-13及IL-4之結合的化學計量。該等資料展示 於表12中。 表12 構築體 化學計量 人類IL-4 人類IL-13 PascoL-G4S-474 1.8 1.8 PascoH-G4S-474 1.8 1.9 Pasco-474 1.8 1.9 PascoHL-G4S-474 1.7 3.5 抗人類IL-13 mAb(純化） --- 1.8 帕考珠單抗(純化） 1.8 …
PascoH-G4S-474、PascoH-474及 PascoL-G4S-474 能夠與 幾乎兩個IL-13分子及兩個IL-4分子結合。PascoHL-G4S-474能夠結合幾乎兩個IL-4分子及幾乎四個IL-13分子。該 等資料指示所測試之構築體可完全為預期數目之IL-13或 IL-4分子所佔據。 實例4 在IL-13及IL-4生物檢定中mAbdAb之中和效力 136296.doc •134- 200944231 4.1 抗 IL13mAb-抗 IL4dAb 在TF-1細胞生物檢定（如方法8中所述）中測試純化抗 IL13mAb-抗IL4dAb對人類IL-13之中和作用。該等資料展 示於圖24中。 在TF-1細胞生物檢定中，純化抗IL13mAb-抗IL4dAb、 586H-TVAAPS-25、586H-TVAAPS-154 及 586H-TVAAPS-210完全中和IL-13之生物活性。該等mAbdAb之中和效力 在單獨的純化抗人類IL-13 mAb之2倍範圍内。在該檢定 @ 中，包括純化抗人類IL-4 mAb(帕考珠單抗）及純化抗IL4 dAb(DOM9_155-25、DOM9-155-154 或 DOM9-112-210)作為 IL-13之中和之陰性對照。 亦在TF-1細胞生物檢定（如方法9中所述）中測試純化抗 IL13mAb-抗 IL4dAb、586H-TVAAPS-25、586H-TVAAPS-154及586H-TVAAPS-210對人類IL-4之中和作用。該等資 料展示於圖25中。 在該TF-1細胞生物檢定中，586H-TVAAPS-210完全中和 〇 IL-4之生物活性。該mAbdAb之中和效力在單獨的純化抗 人類 IL-4 dAb(DOM9-112-210)之 2 倍範圍内。586H-TVAAPS-25及586H-TVAAPS-154並不中和IL-4之生物活性 且此與單獨的純化抗人類IL-4 dAb(DOM9-155-25及DOM9-155-154)相反。如由BIAcore™所證明，純化586H-TVAAPS-25 及 586H-TVAAPS-154對 IL-4(分另丨J )具有 1.1 nM 及0.49 nM結合親和力。IL-4極其緊密地結合IL-4受體（在 文獻公開案中已報導約5 0 pM之結合親和力），且因此在 136296.doc -135- 200944231 TF-1 細胞生物檢定中 586H-TVAAPS-25 或 586H-TVAAPS-154不能有效中和IL-4之生物活性的觀測結果可能為與IL-4 對IL-4受體之效力相比該等mAbdAb對IL-4之親和力相對較 低的結果。 在該生物檢定中，包括純化抗人類IL-4 mAb(帕考珠單 抗）作為IL-4之中和的陽性對照。在該生物檢定中，包括純 化抗人類IL-13 mAb作為IL-4之中和的陰性對照。 4.2抗114111入15-抗1[133入匕 @ 亦在TF-1細胞生物檢定（如方法9中所述）中測試純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、PascoH-474、 PascoL-G4S-474 及 PascoHL-G4S-474 對人類 IL-4 之中和作 用。該等資料展示於圖26中。 在TF-1細胞生物檢定中，純化抗IL4mAb-抗IL13dAb、 PascoH-G4S-474 、 PascoH-474 、 PascoL-G4S-474 及 PascoHL-G4S-474完全中和IL-4之生物活性。該等mAbdAb 之中和效力與單獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）之 〇 中和效力近似等同，在該生物檢定中，亦包括純化抗人類 IL-13 mAb、純化DOM10-53-474 dAb及對不相干抗原具有 特異性之dAb(陰性對照dAb)作為IL-4之中和的陰性對照。 在TF-1細胞生物檢定（如方法8中所述）中測試純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、PascoH-474、 PascoL-G4S-474及 PascoHL-G4S-474對人類 IL-13 之中和作 用。該等資料展示於圖27中。 在TF-1細胞生物檢定中，純化抗IL4mAb-抗IL13dAb、 136296.doc -136- 200944231
PascoH-G4S-474 、 PascoH-474 、 PascoL-G4S-474 及 PaSe〇HL-G4S-474完全中和IL-13之生物活性。該等 mAbdAb之中和效力在單獨的純化抗IL13 dAb(DOM10-53-474)之3倍範圍内。在該生物檢定中，亦包括純化抗人類 IL-13 mAb作為IL-13中和之陽性對照。在該生物檢定中， 亦包括對不相干抗原具有特異性之dAb(陰性對照dAb)及單 獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為IL-4之中和之陰 性對照。 0 亦在雙重中和TF-1細胞生物檢定（如方法10中所述）中測 試純化抗 IL4mAb-抗IL13dAb、PascoH-G4S-474、PascoH-474、PascoL-G4S-474及 PascoHL-G4S-474對人類 IL-4及人 類IL-13同時之中和作用。該等資料展示於圖28中。 在雙重中和TF-1細胞生物檢定中，純化抗IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、PascoH-474、PascoL-G4S-474及PascoHL-G4S-474完全中和IL-4與IL-13之生物活性。 該等mAbdAb之中和效力與純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單 Θ 抗）及純化抗IL13 dAb(DOM10-53-474)之組合之中和效力 近似等同。在該雙重IL-4及IL-13中和生物檢定中，單獨的 純化抗人類IL-13 mAb、單獨的純化抗人類IL-4 mAb(帕考 珠單抗）及單獨的抗人類IL-13 dAb(DOM 10-53-474)(包括其 作為陰性對照）不完全中和IL-4與IL-13之生物活性。 實例5 藉由SEC-MALLS分析dAb 藉由SEC-MALLS(尺寸排阻層析法-多角雷射光散射）表 136296.doc -137- 200944231 徵抗原特異性dAb之溶液狀態且結果展示於表13中： DOM10-53-474 dAb以單體形式存在於溶液中，而所有 DOM9 dAb(DOM9-112-210、DOM9-155-25、DOM9-155-147及DOM9-155-1 54)可形成穩定二聚體（且在一些情況 下，形成四聚體）。 5.1.蛋白質之製備 將樣品純化並透析至適當緩衝液（例如，PBS)中。在透 析後，過濾樣品，且測定濃度（0.43 mg/ml，DOM-155-25) 、 （1.35 mg/ml ， DOM9-155-147) 及 （1.4 mg/ml ， DOM9-155-159)。調節 DOM10-53-474 及 DOM9-112-210 至 1 mg/ml。BSA係購自Sigma且不經進一步純化即加以使用。 5.2.尺寸排阻層析法及偵測器裝配 將具有自動取樣器（SIL-20A)及SPD-20A Prominence UV/Vis债測器之 Shimadzu LC-20AD Prominence HPLC 系統 與Wyatt Mini Dawn Treos(MALLS，多角雷射光散射偵測
器）及Wyatt Optilab rEX DRI(差示折射率）偵測器連接。以 以下順序連接偵測器：LS-UV-RI。RI與LS儀器在488 nm 之波長下操作。使用TSK2000(Tosoh公司）管柱（二氧化石夕 基HP LC管柱）’其中移動相為50 mM鱗酸鹽緩衝液（無雄） 或IxPBS ’兩者均為pH 7.4。所使用之流速為〇.5或1 ml/min ’為反映不同流速調節走柱時間（45分鐘咬23分鐘） 且並不預期走柱時間對分子之分離有顯著影響。在緩衝液 中製備蛋白質，濃度為1 mg/ml且注射體積為1〇〇 5.3.偵測器校正 136296.doc -138· 200944231 根據製造商之說明書用甲苯校正光散射偵測器。 5.4. 用BS A校正偵測器 將UV偵測器輸出及RI偵測器輸出與光散射儀器連接以 便使來自所有三個偵測器之信號可用Wyatt ASTRA軟體同 時收集。使於PBS移動相中之數次BSA注射（1 ml/min)在 Tosoh TSK2000管柱上走柱，其中藉由Wyatt軟體收集 UV、LS及RI信號。隨後使用ASTRA軟體分析迹線，且根 據製造商之說明書就譜帶增寬而言來正規化、對準及修正 Q 信號。隨後求校正常數平均值且輸入用於未來樣品走柱之 模板中。 5.5. 絕對莫耳質量計算 將100 μΐ各樣品注射於適當預平衡之管柱上。在SEC管 柱後，樣品穿過3個連線偵測器：UV、MALLS(多角雷射 光散射）及DRI(差示折射率），從而允許進行絕對莫耳質量 測定。管柱上發生之稀釋為約1 0倍，且在適當時測定呈溶 液狀態時之濃度。 參 ASTRA中之計算以及常以分批樣品模式實施之席姆 (Zimm)繪圖技術的基礎為來自Zimm[J. Chem. Phys. 16, 1093-1099 (1948)]之方程式： = ΜΡ{θ)-2A2cM2P2{θ) (方程式 1)， Κ c 其中： • c為溶質分子於溶劑中之質量濃度（g/mL)。 • Μ為重量平均莫耳質量（g/mol)。 136296.doc -139- 200944231 • 為第二維裏係數（virial c〇efficient)(m〇1 mL/g2)。 •尺*=知2«。2(办/必yd/1為光學常數，其中„0為入射輻 射（真空）波長下溶劑之折射率，10為入射輻射（真空）波長， 以奈米表示，^為阿伏伽德羅數（Avogadro,s number) ,等 於6.022X1023 m〇r〗，且办/心為相對於溶質濃度之變化而 言溶劑-溶質溶液之差示折射率增量，以mL/g表示（該因子 必須獨立地使用dRI偵測器來量測）。 •户(q)為理論上推導出之形狀因子，約等於 ❹ 2#2〈〆〉/3丨+…’其中" = (4W；l)sin((9/2)，且<r2>為均方根半 徑（mean square radius)。P(q)為分子之2均尺寸、形狀及結 構之函數。 • A為超瑞利比（excess Rayleigh ratioXcm·1)。 該方程式假定垂直偏振入射光且對於階c2為能成立的。 為用作為一種對c相對於sin2(q/2)之擬合的席姆擬 合方法進行計算’吾人需要針對c之一階展開方程式1之倒 數： ® rc ! ^ΈΗθ) + 2Α^ 方程式2。 在該情況下，適當結果為： w (r〇 V1 --2^2cJ 方程式3 及 方程式4 3/μ0Λ2Μ 16π2 136296.doc •140· 200944231 其中 m。方程式 5 藉由ASTRA軟體自動地進行計算，從而產生關於針對各 切片所測定之莫耳質量之圖[Astra手冊]。 將根據關於層析圖上所觀察到之各峰之圖獲得的莫耳質 量與單一單位蛋白質之預期分子質量比較。此提供形成關 於蛋白質呈溶液狀態之結論的基礎。代表性資料展示於表 13中。 表13 :概述 dAb SEC-MALLS MW 管柱及移動相 DOM10-53-474 單體 14 kDa TSK2000，PBS，pH 7.4，0.5 ml/min DOM9-112-210 二聚體 30 kDa TSK2000，PBS，pH 7.4，0.5 ml/min DOM9-155-25 二聚體 28 kDa TSK2000，50mM磷酸鹽緩衝 液，pH 7.4，1 ml/min DOM9-155-147 二聚體-四聚體平 衡物 26-51 kDa TSK2000，50mM磷酸鹽緩衝 液，pH 7.4，1 ml/min DOM9-155-159 二聚體 28 kDa TSK2000，50mM磷酸鹽緩衝 液，pH 7.4，1 ml/min DOM10-53-474 單峰，平均莫耳質量係定義為約14 kDa，此指示在溶液 中為單體狀態，展示於圖29中 DOM9-112-210 單峰，莫耳質量係定義為30 kDa，此指示在溶液中為二 聚狀態，展示於圖30中 DOM9-155-25 完美的對稱峰，但在緩衝液前沿伸展。將峰之中部用於 莫耳質量測定（參見下圖，其中所有三個信號均被覆蓋）。 136296.doc -141 - 200944231 莫耳質量為28 kDa，其代表二聚dAb，展示於圖3 1中。所 有三個信號重疊（圖32) DOM9-155-147 指定主峰，其中在峰之右部莫耳質量為26 kDa且在峰之 左部急劇增加直至53 kDa。該峰很可能代表處於快速平衡 中之二聚體及較小比例之四聚體。在7.6 min時溶離之小得 多之峰代表莫耳質量為51 kDa(圖33)之四聚蛋白質。 DOM9-155-159 @ 蛋白質以單一對稱峰伸展，其中平均莫耳質量被指定為 約28 kDa，此指示在溶液中為二聚狀態（圖34) 藉由SEC-MALLS : BSA控制MW分配 各上述實驗之每次BSA走柱均產生預期MW，例如兩個 莫耳質量為67 kDa及145 kDa之峰（單體及二聚體）（圖35)。 實例6 三特異性mAbdAb之產生 藉由以裝配PCR產生隨後將選殖於現有mAbdAb表現載 〇 體中之VH及VL序列或藉由次選殖來自mAb表現載體之現 有VH及VL區於現有mAbdAb表現載體中來構築三特異性 mAb-dAb，以至於當被表現時，三特異性mAbdAb具有與 重鏈及輕鏈之C-末端連接的dAb。 使用連接子序列將域抗體連接至重鏈CH3或輕鏈CK。三 特異性mAbdAb分子之示意圖展示於圖36中（mAb重鏈係以 灰色繪製；mAb輕鏈係以白色繪製，dAb係以黑色繪製）。 說明三特異性mAbdAb重鏈（上圖）及三特異性mAbdAb輕 136296.doc -142- 200944231 鏈（下圖）之構築的示意圖展示如下。
Hindlll Spel BamHI EcoRI VH CH1 CH2 CH3 dAb 連接子
Hindlll BsiWI BamHI EcoRI vL CK dAb 連接子 @ 對於重鏈，術語'Vd為單株抗體可變重鏈序列；’CHI、 CH2及CH3'為人類IgGl重鏈恆定區序列；，連接子’為所使 用之特異性連接子區之序列；'dAb’為域抗體序列。對於輕 鏈：為單株抗體可變輕鏈序列；’CK’為人類輕鏈恆定 區序列；’連接子'為所使用之特異性連接子區之序列； 'dAb'為域抗體序列。 在該等構築體之產生中使用哺乳動物胺基酸信號序列 (如 SEQ ID NO: 64 中所示）。 〇 6.1 三特異性抗 IL18mAb-抗 IL4dAb-抗 IL13dAb 藉由移植編碼抗人類IL-4域抗體（〇〇]^9-112-210)之序列 於編碼抗人類IL-1 8人類化單株抗體之重鏈之序列上及移 植編碼抗IL 1 3域抗體（DOM 1 0-53-474)之序列於編碼抗人類 IL-1 8人類化單株抗體之輕鏈之序列上來構築三特異性抗 IL18mAb-抗 IL4dAb-抗 IL13dAb(亦稱為 IL18mAb-210-474)。使用G4S連接子將抗IL4域抗體連接於單株抗體之重 鏈上。亦使用G4S連接子將抗IL13域抗體連接於單株抗體 136296.doc -143- 200944231 之輕鏈上。 使IL18mAb-210-474過渡表現於CHOK1細胞上清液中’ 且在定量細胞上清液中之IL18mAb-210-474後，在若干IL-18、IL-4及IL-13結合檢定中加以分析。 名稱 說明 序列識別號 IL18mAb-210-474 Η鏈=抗人類IL-18 mAb重鏈-G4S連接 子-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-18 mAb輕鏈-G4S連接 子-DOM 10-53-474 dAb 69(=H 鏈） 70(=L 鏈） 6.2三特異性抗IL5mAb-抗IL4dAb-抗IL13dAb © 藉由移植編碼抗人類IL-4域抗體〇〇]^9-112-210之序列 (SEQ ID NO: 4)於編碼抗人類IL-5人類化單株抗體之重鏈 之序列（SEQ ID NO: 65)上及移植編碼抗IL13域抗體 DOM10-53-474之序列（SEQ ID NO: 5)於編碼抗人類IL-5人 類化單株抗體之輕鏈之序列（SEQ ID NO: 66)上來構築三特 異性抗 IL5mAb-抗 IL4dAb-抗 IL13dAb(亦稱為 Mepo-210-474)。使用G4S連接子將抗IL4域抗體連接於單株抗體之重 鏈上。亦使用G4S連接子將抗IL13域抗體連接於單株抗體 ❹ w 之輕鏈上。 使該mAbdAb過渡表現於CHOK1及HEK293-6E細胞上清 液中，且繼在細胞上清液中定量化後，在若干IL-4、IL-5 及IL-13結合檢定中加以分析。 名稱 說明 序列識別號 Mepo-210-474 Η鏈=抗人類IL-5 mAb重鏈-G4S連接子· DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-5 mAb輕鏈-G4S連接子-DOM10-53-474 dAb 71(=H 鏈） 72(=L 鏈） 136296.doc -144· 200944231 6.3單株抗體、域抗體及連接子之序列 用於產生三特異性mAbdAb(或在以下例證中用作對照試 劑）之單株抗體、域抗體及連接子的序列展示於下表14中。 表14 名稱 特異性 序列識別號 DOM9-112-210 域抗體 人類IL-4 4 DOM10-53-474域抗體 人類IL-13 5 GGGGS連接子序列 6 帕考珠單抗(抗人類IL-4單株抗體） 人類IL-4 14(=H 鏈） 15(=L 鏈） 美泊珠單抗(抗人類IL-5單株抗體） 人類IL-5 65(=H 鏈） 66(=L 鏈） 抗人類IL-13(人類化)單株抗體 人類IL-13 Π(=Η 鏈） 13(=L 鏈） 抗人類IL-18(人類化)單株抗體 人類IL-18 67(=H 鏈） 68(=L 鏈） 成熟人類IL-4胺基酸序列（無信號序列）係以SEQ ID NO: 6 2給出。 成熟人類IL-13胺基酸序列（無信號序列）係以SEQ ID NO: 63給出。 6.4三特異性mAbdAb之表現及純化 © 使用標準分子生物學技術選殖編碼三特異性mAbdAb分 子之DNA序列於哺乳動物表現載體（Rln、Rid或pTT)中。 使三特異性mAbdAb表現構築體過渡轉染於CHOK1或 HEK293-6E細胞中之一或兩者中，以小規模（3 ml至150 ml)表現。用於產生三特異性mAbdAb之表現程序與常規用 於表現單株抗體之表現程序相同。 使用固定蛋白質A管柱來純化一些構築體且藉由在280 nm下讀取吸光度來定量化。 136296.doc -145- 200944231 實例7 藉由ELISA分析三特異性mAbdAb舆人類il-4、人類IL-13 及人類IL-18之結合 7.1藉由£1^18八分析11^-181»八1)-210-474與11-4、11^13及11^ 18之結合 在直接結合性ELISA(如方法1、2及3中所述）中測試如實 例6中所述製備之三特異性mAbdAb IL18mAb-210-474(上 清液）（SEQ ID NO: 69及70)與人類IL-18、人類IL-13及人類 H IL-4之結合，且該等資料分別展示於圖37、38及39中（製備 且測試IL18mAb-210-474若干次且將其在圖中標註為樣品 1、樣品2、樣品3等）。 該等圖顯示根據ELISA得知，IL18mAb-210-474結合IL-4、IL-13及IL-18。在IL-18結合性ELISA中包括純化抗人類 1!^18 111八匕作為11^18結合之陽性對照。在11^4結合性£1^18八 中不測試抗IL-4 dAb(DOM9-112-210)，此係因為該dAb未 被二級偵測抗體偵測到；實情為，在該ELISA中使用純化 Ο 抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實IL-4結 合。在IL-13結合性ELISA中不測試抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb未被二級偵測抗體偵測到；實情 為，在該ELISA中包括純化抗人類IL-13 mAb作為陽性對 照來證實IL-13結合。如各圖中所示，在各結合性ELISA中 包括針對不相干抗原之陰性對照mAb。 在各ELISA中，IL18mAb-210-474樣品5之結合曲線位於 遠離其他IL18mAb-210-474樣品之結合曲線處。尚不知其 136296.doc •146· 200944231 原因，然而，其可能歸因於在人類IgG定量ELISA中關於 該特定IL18mAb-210-474樣品5之定量問題。 7_2藉由 ELISA分析 Mepo-210-474舆 IL-4及 IL-13之結合 在直接結合性ELISA(分別如方法1及2中所述）中測試如 部分1中所述製備之三特異性mAbdAb Mepo-210-474(上清 液）（序列識別號71及72)與人類IL-13及人類IL-4之結合，且 該等資料分別展示於圖40及41中（以一式四份製備且測試 Mepo-210-474並將其標註為樣品1、樣品2、樣品3及樣品4)。 ❹ 該等圖說明根據ELISA得知，Mepo-210-474結合IL-4及 IL-13。在 IL-4結合性 ELISA 中不測試抗11^-4(1八1)(001^9-112-210)，此係因為該dAb未被二級偵測抗體偵測到；實 情為，在該ELISA中使用純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗） 作為陽性對照來證實IL-4結合。在IL-13結合性ELISA中不 測試抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb未被二 級偵測抗體偵測到；實情為，在該ELISA中包括純化抗人 類IL-13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結合。如圖40及41 〇 中所示，在各結合性ELISA中包括針對不相干抗原之陰性 對照mAb。 在一過渡轉染實驗中製備Mepo-210-474樣品1及樣品2且 在另一獨立的過渡轉染實驗中製備Mepo-210_474樣品3及 樣品4。在IL-13及IL-4結合性ELISA中所有四個樣品均結 合IL-13及IL-4。然而，尚不知樣品1及2相對於樣品3及4之 結合形態不同的原因，但可反映各轉染實驗中所產生之 mAbdAb(在上清液中）之品質存在差異。 136296.doc -147- 200944231 實例8 藉由表面電漿共振（BIAcoreTM)分析三特異性mAbdAb與人 類IL-4、人菊IL-5、人類IL-13及人類IL-18之結合 8.1 藉由 BIAcoreTM分析 IL-18mAb-210_474與 IL-4、IL-13及 IL-18之結合 在25°C下使用BIAcore™(分別如方法4、5及6中所述）測 試如實例6.1所述製備之三特異性inAbdAb IL18mAb-210- 474(上清液）（SEQ ID NO: 69 及 70)與人類 il-4、人類 IL-13 φ 及人類IL-18之結合。捕捉度在約400至850個反應單位之 範圍内。測試各分析物之三個濃度（256、32及4 nM)。所 得資料展示於表15中（以一式三份製備且測試樣品，將其 標註為樣品1、樣品2及樣品3)。 表15 構築體 —嫌各‘率化Μ |紘離速率(kd) 1結合親和力KD(nM) 處IL-18之結合 1 IL18mAb-210-474(樣品 1) 2.1e6 2.3e-5 0.011 IL18mAb-210-474(樣品 2) 2.1e6 2.8e-5 0.014 IL18mAb-210-474(樣品 3) 2.1e6 2.9e-5 0.014 抗人類IL-18 mAb(純化） 1.9e6 6.8e-5 0.035 與IL-13之結合 IL18mAb-210-474(樣品 1) 5.8e5 5.7e-4 0.99 IL18mAb-210-474(樣品 2) 6.2e5 6.1e-4 0.99 IL18mAb-210-474(樣品 3) 7.4e5 7.4e-4 1.0 抗人類IL-13 mAb(純化） 1.2e6 5.0e-4 0.41 舆IL-4之結合 IL18mAb-210·474(樣品 1) - - 極其緊密的結合物* IL18mAb-210-474(樣品 2) - - 極其緊密的結合物* IL18mAb-210-474(樣品 3) - 極其緊密的結合物* 帕考珠單抗(純化） 4,6e6 1.7e-4 0.037
*歸因於正性解離效應及BIAcore™技術之靈敏度而不能測定KD 136296.doc -148- 200944231 使用BIAcoreTM測定，三特異性mAbdab結合IL-4、IL-13 及IL-18。該mAbdAb對IL-18之結合親和力與單獨的純化抗 人類IL18 mAb之結合親和力近似等同，在該檢定中包括該 純化抗人類IL18 mAb作為IL-18結合之陽性對照且以便直 接與mAbdab之結合親和力比較。歸因於該三特異性 mAbdAb之DOM9-112-210組分與IL-4極其緊密地結合且因 此解離速率太小而不能使用BIAcore™測定的事實，不可 能測定該mAbdAb對IL-4之絕對結合親和力。在該檢定中 0 不測試單獨的抗IL-4 dAb(DOM9-112-210)，此係因為該 dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片 上；實情為，在該檢定中，包括抗人類IL4 mAb(帕考珠單 抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。在該檢定中不測試單獨 的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb不能被捕 捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片上；實情為， 在該檢定中，包括抗人類IL13 mAb作為陽性對照來證實 IL-13結合。 G 8.2藉由 BIAcoreTM分析 Mepo-210_474舆 IL-4、IL-5及 IL-13 之結合 在25°C下使用BIAcore™(分別如方法5、11及4中所述）測 試如實例6.2所述製備之三特異性mAbdAb Mepo-210-474(上清液）（SEQ ID NO: 71及72)與人類IL-4、人類IL-5及 人類IL-13之結合。捕捉度在約550至900個反應單位之範 圍内。對IL-4及IL-13結合，測試各分析物之五個濃度 (256、64、16、4及1 nM)。對IL-5結合，測試各分析物之 136296.doc -149- 200944231 四個濃度（64、16、4及1 nM)。所得資料展示於表16中。 表16 構築艘 締合速率 (ka) 解離速率 (kd) 結合親和力KD(nM) 與之結合 Mepo-210-474 3.34e5 1.50e-4 0.45 美泊珠單抗(純化） 3.78e4 1.30e-4 0.34 舆1L-13之結合 Mepo-210-474 6.38e5 1.03e-3 1.62 抗人類IL-13 mAb(純化） 1.51e6 5.68e-4 0.38 與IL-4之結合 Mepo-210-474 極其緊密的結合物(歸因於正 性解離效應及BIAcore™技術 之靈敏度而不能測定KD) 帕考珠單抗(純化） 6.26e6 1.43e-4 0.02 使用 BIAcore™ 測定，Mepo-210-474 結合 IL-4、IL-5 及 IL-13。Mepo-210-474對IL-5之結合親和力與單獨的純化抗 人類IL5 mAb(美泊珠單抗）之結合親和力近似等同，在該 檢定中包括該純化抗人類IL5 mAb作為IL-5結合之陽性對 照且以便直接與Mepo-210-474之結合親和力比較。歸因於 該三特異性mAbdAb之DOM9-112-210組分與IL-4極其緊密 地結合且因此解離速率太小而不能使用BIAcoreTM測定的 事實，不可能測定Mepo-210-474對IL-4之絕對結合親和 力。在該檢定中不測試單獨的抗IL-4 dAb(DOM9-112-210)，此係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類 IgG塗佈之CM5晶片上；實情為，在該檢定中，包括抗人 類IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。在 該檢定中不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此 係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之 136296.doc -150- 200944231 CM5晶片上；實情為，在該檢定中，包括抗人類ILl3 mAb 作為陽性對照來證實IL-13結合。 實例9 化學計量 9.1使用ΒΙΑμιΆ測定江^、^及辽以舆江18niAb_ 210-474之結合的化學計量 使用BIAc〇reTM(如方法7中所述）評估ILl8mAb_2i〇_ 474(於如部分1中所述製備之ch〇細胞上清液中）（SEQ m G NO: 69及70)對IL-4、IL-13及IL-18之結合的化學計量。該 等資料展示於表17中（R-max為飽和結合反應且按照方法7 中所給之式’其為計算化學計量所需）。各細胞因子之濃 度為500 nM。注射位次係指添加各細胞因子之順序。 表17 細胞画^ 注射位次 R-max 化學計量 IL-4 第1 59 0.9 IL-4 第2 56 0.9 BL-4 第3 51 0.8 IL-13 第1 74 1.6 IL-13 第2 77 1.7 IL-13 第3 80 1.8 IL-18 Γ 第1 112 h 1.8 IL-18 第2 113 1.8 IL-18 第3 110 1.7 化學計量資料指示11^18111八13-210-47大概結合兩個11^18 分子、兩個IL-13分子及僅一個IL-4分子。已知單獨的抗 IL4 dAb(DOM9-112-21 0)在溶液狀態下為二聚體且僅能夠 結合一個IL-4分子。因此’ IL1 8mAb-210-474將僅結合一 個IL-4分子並不出乎意料。該等資料指示所測試之分子可 136296.doc •151· 200944231 完全為預期數目之IL-18、IL-13及IL-4分子所佔據。化學 計量資料亦指示細胞因子之捕捉順序似乎與細胞因子之添 加順序無關。 實例10 10.1雙靶向抗TNF/抗EGFR mAbdAb之產生 藉由使dAb與mAb重鏈之C-末端融合來構築該雙靶向 mAbdAb。先前已構築抗TNF mAb重鏈及輕鏈表現卡匣。 用於選殖之限制性位點展示如下（圖42)。 φ 為在重鏈中引入dAb插入之限制性位點，使用mAb重鍵 表現載體作為模板利用定位突變來產生Sail及Hindlll選殖 位點。隨後藉由PCR(使用編碼Sail及Hindlll端之引子）擴增 編碼抗EGFR dAb(DOMl6-39-542)之DNA且將其插入經修 飾3'編碼區中，從而在mAb與dAb之間產生'STG·(絲胺酸、 蘇胺酸、甘胺酸）連接子。 選擇定序確認之純系（對於輕鏈及重鏈而言分別為SEQ ID NO: 170及169)且根據製造商之方案使用Qiagen Mega O Prep套組大規模製備。使用過渡轉染技術藉由共轉染輕鏈 及重鏈（SEQ ID NO: 73及74)來使mAbdAb表現於哺乳動物 HEK293-6E細胞中。 10.2雙靶向抗TNF/抗EGFR mAbdAb之純化及SEC分析 根據確定的方案使用蛋白質A親和力層析法自澄清表現 上清液中純化抗TNF/抗EGFR mAbdAb。藉由分光光度法 在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣 品之SDS-PAGE分析（圖43)顯示非還原樣品跑膠至約17〇 136296.doc •152- 200944231 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb融合重鏈之 跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗TNF/抗EGFR mAbdAb施加於經預平衡之Superdex-200 10/30 HR管柱（與 Akta Express FPLC 系統連接）上且用 PBS 以 0_5 ml/min 走 柱。SEC譜圖展示以對稱峰伸展之單一種類（圖44)。 10.3雙靶向抗TNF/抗EGFR mAbdAb之結合親和力 分別如方法13及14中所述測定對EGFR及TNF之結合親 ❹ 和力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量反 應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。該 mAbdAb之抗EGFR效力（圖45)經計算為39.1 nM，而對照物 抗EGFR mAb產生3.4 nM之EC50值。在抗TNF生物檢定（圖 46)中，mAbdAb之效力為3 pM(0.0028 nM)，而抗TNF對照 mAb產生104 pM之EC50。總之，檢定資料顯示實例10之構 築體雙靶向抗TNF/抗EGFR mAbdAb對兩種抗原均有效。 10.4雙靶向抗TNF/抗EGFR mAbdAb之大鼠PK © 在大鼠中測試該分子之活體内藥物動力學性質。向三隻 大鼠靜脈内投與抗TNF/抗EGFR mAbdAb，且經7天（168小 時）收集血清樣品。藉由ELISA針對TNF與EGFR評估給藥 後各時間點殘留之藥物濃度。結果展示於圖125中。 PK參數證實該分子在相同區中具有如先前對於未經修 飾之阿達木單抗（adalimumab)所觀測到之長半衰期（125小 時）。其他詳情展示於表17.1中。 136296.doc -153· 200944231 表 17.1 檢定抗原 半衰期(hr) Cmax(pg /mL) AUC(O-inf) 清除率 (mL/hr/kg) 外推％八1^ TNF 157.2 149.8 10301.3 0.5 40.6 EGFR 140.8 123.6 7986.7 0.7 35 實例11 11.1雙靶向抗TNF/抗VEGF mAbdAb之產生 採用關於實例10所述之類似策略產生抗TNF/抗VEGF mAbdAb。對於重鏈表現卡匣之構築，採用編瑪實例1〇之 重鏈之載體DNA作為起點。使用限制酶Sail及Hindlll切除 0 抗EGFR dAb。藉由PCR(使用編碼Sail及Hindlll端之引子） 擴增抗VEGF dAb DOM15-26-593且連接於先前已使用相同 限制性位點切除抗EGFR dAb之載體主鏈中，從而在mAb 與dAb之間產生’STG'(絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸）連接子。 選擇定序確認之純系（對於輕鏈及重鏈而言分別為SEQ ID NO·· 169及168)，且進行大規模DNA製備，並使用過渡 轉染技術藉由共轉染輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 73及75)使抗 ❿ TNF/抗VEGF mAbdAb表現於哺乳動物HEK293-6E細胞 中〇 11.2雙靶向抗TNF/抗VEGF mAbdAb之純化及SEC分析 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化抗TNF/抗VEGF mAbdAb(稱為DMS4000)。藉 由分光光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃 度。對純化樣品之SDS-PAGE分析（圖47)顯示非還原樣品 跑膠至約170 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb 136296.doc -154- 200944231 融合重鏈之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗TNF/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之Superdex-200 10/30 HR管柱（與 Akta Express FPLC 系統連接）上且用 PBS 以 0.5 ml/min 走 柱。SEC譜圖展示以對稱峰伸展之單一種類（圖48)。 11.3雙靶向抗TNF/抗VEGF mAbdAb之結合親和力 分別如方法12及14中所述測定對VEGF及TNF之結合親 和力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量反 Q 應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。該 mAbdAb之抗VEGF效力（圖49)經計算為57 pM，而對照物 抗VEGF mAb產生366 pM之EC50值。在抗TNF生物檢定（圖 50)中，效力為10 pM，而抗TNF對照mAb產生22 pM之 EC50。總之，檢定資料顯示實例11之分子雙靶向抗TNF/ 抗VEGF mAbdAb對兩種抗原均有效。
11.4雙靶向抗TNF/抗VEGF mAbdAb之大鼠PK 在大鼠中測試該分子之活體内藥物動力學性質。向三隻 ❹ 大鼠靜脈内投與抗TNF/抗VEGF mAbdAb，且經10天（240 小時）收集血清樣品。藉由ELISA針對TNF與VEGF評估給 藥後各時間點殘留之藥物濃度。結果展示於圖126中。 PK參數證實該分子具有可比於未經修飾之阿達木單抗 之活體内藥物動力學性質的活體内藥物動力學性質。對於 VEGF組分而言，所觀測到之較短ί1/2β不視為顯著的且可 能為檢定偽跡（artefact)。其他詳情展示於表17.2中。 136296.doc -155- 200944231 表 17.2 抗原 半衰期(hr) Cmax(pg/ mL) AUC(0- inf)(hr*pg/mL ) 清除率 (mL/hr/kg) 外推％AUC TNF 180.1 89.9 7286.3 0.7 35.8 VEGF 94.2 102.8 4747.1 1.1 14.3 11.5替代抗TNF/抗VEGF mAbdAb之產生 使用利用STG連接子與重鏈C-末端上之VEGF dAb連接 之相同抗TNF mAb以與如上實例11.1中所述類似之方式構 築替代抗TNF/抗VEGF mAbdAb。該情況下使用之抗VEGF 0 dAb為DOM15-10-11。使用過渡轉染技術藉由共轉染輕鏈 及重鏈（SEQ ID NO: 73及185)使該分子表現於哺乳動物 HEK293-6E細胞中。該分子經表現，產生表現水平與實例 11.2中所述類似之mAbdAb，然而，當在與實例11.3中所述 相同之VEGF檢定中測試效力時，發現在該檢定中對VEGF 與VEGF受體之結合的抑制水平不可偵測。 實例12 12.1雙靶向抗VEGF/抗IL 1R1 dAb延長IgG之產生 〇 根據一種在dAb與兩條鏈之恆定區之間插入模擬V域編 碼區之策略使用標準分子生物學技術構築兩個雙靶向dAb 延長IgG分子。 對於輕鏈，預先將抗IL 1R1 dAb DOM4-130-54選殖於具 有Sail及BsiWI位點之表現卡匣中（圖51)以產生dAb-CK鏈。 為產生dAb延長IgG輕鏈，藉由PCR用編碼BsiWI之引子在 兩端擴增模擬Vk區。用BsiWI消化含有dAb-CK表現卡匣之 質體。將經BsiWI消化之模擬Vk域連接於此以產生dAb延 136296.doc -156- 200944231 長IgG輕鏈，其中在兩個可變域之間存在連接子 'TVAAPS'。 根據相同策略產生dAb延長IgG重鏈，其中在dAb DOM15-26與CH1之間將具有Nhel端之PCR擴增模擬VH域 連接於Nhel消化之dAb重鏈（圖51)，其中在兩個可變域之 間存在連接子'ASTKGPS'。將其稱為DMS2090且具有示於 SEQ ID NO: 163(DNA 序列 SEQ ID NO: 162)中之序列。使 其與示於SEQ ID NO: 77(DNA序列SEQ ID NO: 171)中之輕 ❻ 鏈配對。 以相同方式但使用dAb DOM15-26-593來構築第二重 鏈。將其稱為DMS2091且具有示於SEQ ID NO: 76(DNA序 列SEQ ID NO: 172)中之序列。使其與示於SEQ ID NO: 77(DNA序列SEQ ID NO: 171)中之輕鏈配對。 選擇定序確認之純系且根據製造商之方案使用Qiagen Maxi或Mega Prep套組進行大規模DNA製備。使用過渡轉 染技術藉由共轉染輕鏈及重鏈使所得構築體表現於哺乳動 〇 物細胞中。 12.2雙靶向抗VEGF/抗IL 1R1 mAbdAb之純化及SEC分析 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化抗IL 1R1/抗VEGF dAb延長IgG分子。藉由分光 光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對 DMS2090之SDS-PAGE分析結果展示於圖52中，且對 DMS2091之SDS-PAGE分析結果展示於圈53中。兩個純化 樣品顯示非還原樣品跑膠至190 kDa，而還原樣品顯示分 136296.doc -157· 200944231 別對應於dAb延長輕鏈及重鏈之跑膠至35 kDa及60 kDa之 兩譜帶。 對於尺寸排阻層析法（SEC)分析而言，將抗VEGF/抗IL 1R1 dAb延長IgG施加於經預平衡之Superdex-200 10/30 HR 管柱（與Akta Express FPLC系統連接）上且用PBS以0.5 ml/min 走柱。DMS2090 之 SEC 譜圖（圖 54)及 DMS2091 之 SEC譜圖（圖55)兩者均展示以對稱峰伸展之單一種類。 12.3雙靶向抗VEGF/抗IL 1R1 mAbdAb之結合親和力 II 分別如方法12及15中所述測定對VEGF及IL 1R1之結合 親和力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 DMS2090之抗VEGF效力（圖57)經計算為158.4 pM，而對照 物抗 VEGF mAb 產生 689.2 pM 之 EC50 值。DMS2091 之抗 VEGF效力（圖56)經計算為55 pM，而對照物抗VEGF mAb 產生766 pM之EC50值。 在抗IL 1R1生物檢定中，DMS2090之效力（圖58)為32 〇 pM，而抗 IL 1R1 對照 mAb產生 35 pM之EC50。DMS2091 之 效力（圖59)為17.47 pM，而抗IL1-R1對照mAb產生35.02 pM之 EC5 0。 總之，檢定資料顯示實例12雙靶向抗IL 1R1/抗VEGF dAb延長IgG對兩種抗原均有效。
12.4雙乾向抗VEGF/抗IL 1R1 mAbdAb之大鼠PK 在大鼠中測試該分子之活體内藥物動力學性質。向三隻 大鼠靜脈内投與抗IL 1R1/抗VEG dAb延長IgG A ’且經7天 136296.doc •158- 200944231 (168小時）收集血清樣品。藉由ELISA針對IL 1R1與VEGF 評估給藥後各時間點殘留之藥物濃度。結果展示於圖127 中。 PK參數展示於表17.3中。 表 17.3 分子 檢定抗原 半衰期 (hr) Cmax(pg /m) AUC(0- ΐηί)(1ΐΓ*μ^ mL) 清除率 (mL/hr/kg) 外推％AUC DMS2090 VEGF 72.1 100.4 4811.6 1.1 19 DMS2090 IL-1R1 86.3 87.7 3467.4 1.6 23.7 ❿ 實例13 13.1三靶向抗TNF/抗VEGF/抗EGFR mAbdAb之產生 使用標準分子生物學技術且根據一種在dAb與兩條鏈之 怪定區之間插入mAb V域編碼區之策略構築三把向mAb。 對於輕鏈，預先將抗EGFR dAb DOM16-3 9-542選殖於具 有Sail及BsiWI位點之表現卡匣（圖51)中以產生dAb-CK鏈。 為產生mAbdAb輕鏈，藉由PCR用編碼BsiWI之引子在兩端 擴增mAb VL區。用BsiWI消化含有dAb-CK表現卡匣之質 © 體。將經BsiWI消化之mAb VL域連接於此以產生mAbdAb 輕鏈，從而在兩個可變域之間產生連接子'TVAAPS·。 根據相同策略產生mAbdAb重鏈，其中在dAb(DOM15-26)與CH1之間將具有Nhel端之PCR擴增mAb VH區連接於 Nhel消化之dAb重鍵載體（圖60)，從而在兩個可變域之間 產生連接子'ASTKGPS·。 選擇定序確認之純系（對重鏈及輕鏈而言分別為胺基酸 SEQ ID NO: 78及79)且根據製造商之方案使用Qiagen Mega 136296.doc -159- 200944231
Prep套組進行大規模DNA製備。使用過渡轉染技術藉由共 轉染輕鏈及重鏈來使mAbdAb表現於哺乳動物細胞中。 13.2三靶向抗TNF/抗VEGF/抗EGFR mAbdAb之純化 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化抗TNF/抗VEGF/抗EGFR mAbdAb。藉由分光 光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對 純化樣品之SDS-PAGE分析（圖61)顯示非還原樣品跑膠至 190 kDa，而還原樣品顯示分別對應於dAb延長輕鏈及重鏈 0 之跑膠至35 kDa及60 kDa之兩譜帶。 13.3三靶向抗TNF/抗VEGF/抗EGFR mAbdAb之結合親 和力 分別如方法12、13及14中所述測定對VEGF、EGFR及 TNF之結合親和力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。 使用S形劑量反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型 來擬合資料。該mAbdAb之抗VEGF效力（圖62)經計算為 1.885 mM，而對照物抗VEGF mAb產生0·145 nM之EC50值。 〇 在抗TNF生物檢定（圖63)中，效力為87 pM，而抗TNF對 照mAb產生104 pM之EC50 »在抗EGFR檢定（圖64)中，三 靶向mAbdAb在約300 nM下產生約20%之抑制。雖然已針 對VEGF及TNF結合計算出EC50值，但對於EGFR結合，並 未產生完整的曲線用於計算EC50值。 實例 14 IGF-1R/VEGF mAbdAb 14.1 IGF-1R/VEGF mAbdAb之構築 最初由重疊寡核苷酸之PCR重新建構抗IGF-1R可變重鏈 136296.doc -160· 200944231 及可變輕鏈基因序列。使用標準分子生物學技術在哺乳動 物表現載體中使該等區與人類IgGl或κ恆定區融合。同樣 藉由PCR使用重疊寡核苷酸來構築抗VEGF域抗體之基因 序列且使之與上述抗IGF-1R組分之重鏈或輕鏈基因之Y端 融合。該融合體在抗體與域抗體組分之間合併有二胺基酸 (GS)連接子或八胺基酸（TVAAPSGS)連接子。亦構築無域 抗體及連接子序列之抗體重鏈及輕鏈。根據製造商之方案 使用Endofree Qiagen Maxiprep套組選擇定序確認之純系以 H 供大規模DNA製備。 在序列SEQ ID NO: 108、109、111及112中，抗體與域 抗體之間的連接子序列之位置加有下劃線。可藉由完全移 除連接子或藉由使用不同連接子來構築替代變異體《其他 合適連接子之實例提供於SEQ ID NO: 6及8至11中。表18 提供所構築及表現之抗體之列表。 表18 :所構築及測試之抗體 識別符 替代名稱 抗艟。 域抗艎 連接子 重鏈之 序列識 別號 轆鏈之 序列填 融合位 點 BPC1603 381H TVAAPSGS 593、 DMS4019 抗 IGF-1R 抗體H0L0 Doml5-26-593抗 VEGF TVAAPSGS 108 113 ' " - —1 重鏈C 末端 BPC1604 381HGS 593、 DMS4020 klGF-lR 抗體H0L0 Doml5-26-593抗 VEGF GS 109 113 重鏈C 末端 BPC1605 381L TVAAPSGS 593、 DMS4021 ^.IGF-IR 抗體H0L0 Dom 15-26-593抗 VEGF TVAAPSGS 110 111 末端 BPC1606 381LGS 593、 DMS4022 抗 IGF-1R 抗體H0L0 Doml5-26-593抗 VEGF GS 110 112 輕鏈C 末端 136296.doc -161 - 200944231 實例14.2IGF-lR/VEGFmAbdAb之表現、純化及SEC形態 在HEK293-6E之過渡轉染中表現重鏈及輕鏈載體之組 合。簡言之，用預先與 293fectin試劑（Invitrogen #51-0031) 一起培養之25 pg重鏈及25 pg輕鏈質體轉染50 ml HEK293-6E細胞，1.5xl06個細胞/毫升。將細胞置放於37°C、5% C02及相對濕度為95%之震盪培養箱中。在24小時後，添 加提供胰蛋白脒之培養基，再使細胞生長72小時。離心 後，使用0.22 μιη過濾器過濾，收集上清液。使用蛋白質A φ 瓊脂糖管柱來純化所表現之蛋白質且透析至PBS中。藉由 篩析層析法（SEC)分析純化蛋白質且結果示於圖65中。 在以下檢定中使用IGF-1R抗體（H0L0)作為對照物。該分 子具有示於SEQ ID NO: 110中之重鏈序列及示於SEQ ID NO: 113中之輕鏈序列。 在以下檢定中，使用另一具有不相干特異性之mAbdAb 作為對照物《該分子具有示於SEQ ID NO: 87中之重鏈序 列及示於SEQ ID NO: 13中之輕鏈序列，且將之稱為 〇 BPC1601 。
實例14.3 IGF-1R結合性ELISA 進行結合性ELISA以測試純化抗IGF-1R/VEGF mAbdAb 與IGF-1R之結合。簡言之，在塗佈1 pg/ml之抗聚組胺酸 (AbCam AB9108)且經阻斷溶液（4°/。於Tris緩衝生理食鹽水 中之BSA)阻斷之ELISA板上添加400 ng/ml含於PBS中之重 組人類IGF-lR-his 標記物（R&D Systems 305-GR)。在室溫 下培養ELISA板該ELISA板1小時，隨後用TBS+0.05% 136296.doc •162- 200944231
Tween 20(TBST)洗滌。添加已於阻斷溶液中稀釋成各種不 同濃度之純化mAbdAb以及抗IGF-1R單株抗體（H0L0)及不 相干mAbdAb(BPC1601)。在室溫下培養ELISA板該ELISA 板1小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加已於阻斷溶液中稀 釋1/1000之標記過氧化酶之抗人類κ輕鏈抗體（Sigma A7164)來檢測結合性。在室溫下培養ELISA板1小時，隨 後用TBST洗滌。藉由添加OPD受質（Sigma P9187)使ELISA 板顯色，且添加3 M H2S04來終止顯色。在490 nm下用板 0 讀取器量測吸光度且繪製平均吸光度曲線。 結合性ELISA之結果呈現於圖66中且證實所有所測試之 IGF1R-VEGF mAbdAb 變異體（BPC1603-1606)顯示與 IGF-1R之結合度相當於抗IGF-1R抗體H0L0 ° 使用 Cambridgesoft Bioassay軟體來計算 EC50 值且 EC50 值如 下：H0L0(0.1797 pg/inl)、BPC1603(0.1602 pg/ml)、 BPC1604(0.1 160 pg/ml) 、BPC1605(0.1975 pg/ml)、 BPC 1606(0.1403 pg/ml)。不相干對照雙特異性抗體 〇 BPC 1601顯示目前可偵測到其與IGF-1R之結合性。
實例14.4 VEGF結合性ELISA 執行結合性ELISA以測試純化抗IGF-1R/VEGF雙特異性 抗體與VEGF之結合。用400 ng/ml於PBS中之重組人類 VEGF(GSK)塗佈ELISA板且隨後用阻斷溶液（4%於TBS中 之BSA)阻斷》添加各種濃度之稀釋於阻斷溶液中之純化 mAbdAb且包括mAbdAb BPC1601作為陰性對照。在室溫 下培養ELISA板1小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加於阻 136296.doc • 163- 200944231 斷溶液中稀釋1/1 〇〇〇之標記過氧化酶之抗人類κ輕鍵抗體 (Sigma Α7164)來偵測結合。在室溫下培養板40分鐘，隨後 用TBST洗滌。藉由添加OPD受質（Sigma P9187)使板顯 色，且藉由添加3M H2S04來終止顯色。在49〇 nm下用板 讀取器量測吸光度且繪製平均吸光度曲線。 結合性ELISA之結果呈現於圖67中且證實所有四種抗 IGF-1R/VEGF mAbdAb(BPC1603-1606)均可與固定 VEGF結 合。BPC1605及BPC1606之明顯較低之結合活性可歸因於 0 介於域抗體（位於輕鏈之C-末端）與偵測抗體之間的干擾。 EC50值係使用Cambridgesoft Bioassay軟體來計算且如下 所示：BPC1603(0.044 pg/ml)、BPC1604(0.059 pg/ml)、 BPC1605(0.571 pg/ml)。由於反應值較低，因此不可能計 算BPC1606之精確EC50值。抗IGF-1R抗艎H0L0及不相干 對照mAbdAb BPC1601顯示目前可偵測之與VEGF之結合。 實例14.5與VEGF之結合之動力學 藉由一級胺偶合使針對人類IgG之小鼠單株抗體（Biacore 〇 BR-1008-39)固定至CM5生物感應器晶片上。使用該表面 捕捉抗體構築體。在捕捉後，使VEGF通過該表面，隨後 使用3 M MgCl2使該表面再生。用於產生動力學之VEGF之 濃度為 256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM， 其中將在捕捉表面上僅緩衝液之注射用於雙重參考。在 25°C 下用 Biacore T100機器使用 lxHBS-EP緩衝液（BR-1006-69)執行實驗。以機器分析軟體將資料擬合成機器内固有 之1:1模型。展示於表19中之資料係來自兩個獨立的實 136296.doc -164- 200944231 驗。 表19:舆人類VEGF之結合之動力學 實驗1 實驗2 構築體 ka kd KD(nM) ka kd KD(nM) BPC1603 2.398E+6 2.762E-4 0.115 1.334E+6 3.497E-4 0.262 BPC1604 9.933E+5 3.092E-4 0.311 ~~ 5.806E+5 3.266E-4 0.563 BPC1605 1.599E+6 2.161E-4 0.135 1.089E+6 2.727E-4 0.251 BPC1606 4.343E+5 1.573E-4 0.362 2.717E+5 1.607E-4 0.591 實例14.6 VEGF與受艎之結合之抑制 使用如方法12中所述之VEGF受體結合檢定量測mAbdAb ❹ 之活性。在該檢定中針對VEGF與VEGFR2之結合之抑制所 獲得的IC50為： BPC1603(0.037 nM) BPC1604(0.010 nM) BPC1605(0.167 nM) BPC1606(0.431 nM) 該等結果證實所有四種抗原結合構築體抑制配位體與受 體之結合。 ® 實例I4.7 IGF-1R受髏磷酸化之抑制 將3T3/LISN c4細胞以每孔1〇 〇〇〇個細胞之密度塗於96孔 板中且在完全DMEM(DMEM-Hepes改良物+10%FCS)中培 養隔夜。向細胞中添加純化mAbdAb且培養1小時。向經處 理細胞中添加rhIGF-Ι以達成50 ng/ml之最終濃度且再培養 30分鐘以刺激受體磷酸化。抽吸培養基且隨後藉由添加 RIPA溶解緩衝液（150 mM NaCl、50 mM TrisHCl、6 mM脫 氧膽酸鈉、1% Tween 20)加上蛋白酶抑制劑混合物（Roche 136296.doc • 165· 200944231 11 697 498 001)來溶解細胞。將板冷凍隔夜。在解凍後’ 將來自各孔之溶解產物轉移至經2 pg/ml抗IGF-1R捕捉抗 體2B9(GSK)預塗佈且經4°/。BSA/TBS阻斷之96孔ELISA板 中。用TBST(TBS+0.1% Tween 20)洗滌板且向各孔中添加 於4% BSA/TBS中以1/2500稀釋之銪標記抗磷酸酪胺酸抗 體（PerkinElmer DELFIA Eu-Nl PT66)。在培養 1小時後， 對板進行洗滌且添加DELFIA增強型（PerkinElmer 1244-105)溶液。在培養10 min後，使用針對量測銪時間解析螢 _ 光（TRF)加以配置之板讀取器測定受體磷酸化之水平。 實驗之結果呈現於圖68及69中。結果證實mAbdAb BPC1 603-1606可以可比於抗IGF-1R單株抗體H0L0之水平 抑制IGF-I介導之受體磷酸化《不相干抗體（標記為IgGl， Sigma 15 154)在該檢定中顯示無活性。 實例15抗CD20/IL-13抗原結合蛋白 實例15.1分子生物學 使用PCR基方法及標準分子生物學技術重新構築編碼示 〇 於SEQ ID NO: 117及120中之抗CD20 mAb之重鏈及輕鏈序 列的哺乳動物表現載體。藉由選殖編碼抗CD20 mAb重鏈 及輕鏈可變區之序列於含有與抗人類IL-13域抗體（DOM10-53-474)融合之人類抗體恆定區之哺乳動物表現載體中來構 築雙特異性抗CD20 mAb-抗IL13 dAb重鏈及輕鏈。 將mAbdAb表現構築體轉染於CHOEla細胞中。收集上清 液且隨後使用固定蛋白質A來純化抗體並藉由在280 nm下 讀取吸光度來定量化。所構築及測試之mAbdAb(及抗 136296.doc •166· 200944231 CD20對照mAb)列於表20中。 表20 識別符 替代名稱 抗艟靶 域抗Λ 連接手 童鍵之序 列識別號 輕鍵之 序列識 別號 融合 位點 BPC1401 美羅華 (Rituxan)H- TVAAPSGS- DOM474 CD20 DOM 10- 53-474 TVAAPSGS 116 117 重鏈c_ 末端 BPC1402 美羅華H-GS-DOM474 CD20 DOM10- 53-474 GS 118 117 重鏈C-末端 BPC1403 美羅華L- TVAAPSGS- DOM474 CD20 DOM 10-53-474 TVAAPSGS 120 119 輕鏈C-末端 BPC1404 美羅華L-GS-DOM474 CD20 DOM10- 53-474 GS 120 121 輕鍵C-末端 抗 CD20 mAb 美羅華 CD20 • 120 117 - 實例15.2舆人類IL-13之結合之動力學 藉由BIAcore™分析來評估mAbdAb構築體對人類IL-13 之結合親和力。使用抗人類IgG捕捉法執行分析。簡言 之，藉由一級胺偶合使抗人類IgG(Biacore BR-1008-39)偶 合於CM5晶片上。隨後捕捉MAbdAb構築體於該表面上且 ❹ 使確定濃度之人類IL-13(在GSK製備及純化）通過。使用 3 M MgCl2使該表面再生回至抗人類IgG表面。該處理對後 續IL-13結合事件而言並未顯著影響捕捉抗體之能力。在 25°C下使用HBS-EP緩衝液在BIAcore™ T100機器上執行操 作。在該機器中使用評估軟體分析資料且擬合成丨：1結合 模型。分析之結果呈現於表48中，證實對於所有mAbdAb 構築體而言，與IL· 13之結合之動力學係相當的。 表48:表面電漿共振（BIAcore™)資料 136296.doc -167- 200944231 抗名稱 KaGVr^s1) KD(nM) BPC1401 5.81E+5 1.82E-4 0.313 BPC1402 8.52E+5 3.05E-4 0.358 BPC1403 1.07E+6 2.95E-4 0.277 BPC1404 4.99E+5 5.08E-4 1.02 移除GS之PascoH-474 6.29E+5 2.66E-4 0.423 抗 CD20 mAb 未偵測到結合 藉由流式細胞術使用CD20陽性細胞株（Weinl33)來評估 mAb-dAb 與 CD20 之結合。所有 mAb-dAb(BPC1401-BPC1404)及抗CD20對照抗體顯示平均螢光強度（MFI)有劑 量依賴性的增加（資料未圖示）。 _ 實例15.3對於抗CD20/IL-13雙特異性抗體之ADCC檢定 該 ADCC檢定係基於Boyd等人，（1995) J. Imm. Meth. 184:29-38之公開方法。簡言之，如下用銪標記Raji細胞 (乾）^收集細胞，加以計數且在15 ml Falcon管中進行製 備，最後密度為lxl〇7，用Hepes緩衝液（50 mM HEPES、 83mMNaC卜5mMKC卜2mMMgCl2·H20，pH7.4)洗滌 一次。使細胞成小球且向各管中添加1 ml冰冷銪標記緩衝 液（HEPES緩衝液加上 600 μΜ EuC13、3 mM DTPA及 25 ❹ mg/ml硫酸葡聚糖）。在標記開始時及隨後在冰上30分鐘培 養期間每10分鐘猛烈地敲彈細胞懸浮液。添加1〇 ml冰冷 修復緩衝液（含有294 mg" CaCl2-2H20、1.8 g/1 D-葡萄糖 之Hepes緩衝液，ρΗ7·4)且再在冰上將細胞培養10分鐘。 隨後離心細胞，傾析上清液且用修復緩衝液洗滌兩次，且 隨後用完全培養基洗滌一次。隨後對標記細胞進行計數且 以每毫升2x105個細胞將其再懸浮於無血清培養基中並儲 存於冰上。 136296.doc -168· 200944231 如下製備人類純化血液單核細胞（PBMC或效應細胞）。 以2000 rpm將150 ml全金離心10 min以移除血清。用 PBS(Invitrogen/Gibco，#14190)稀釋細胞至原始體積之兩 倍。藉由添加15 ml淋巴細胞分離液Lymphoprep(Axis shield，#NYC11 14547)來準備 Accuspin 密度梯度管 (Sigma，#Α2055-1 0ΕΑ)且以 1500 rpm離心 1 分鐘。向密度 梯度管中添加25 ml血液懸浮液，且在離心機制動解除之 情況下以2500 rpm離心20 min。丟棄10 ml上層上清液。將 Q 剩餘物（包括"淡黃色”層）傾入潔淨管中，用PBS裝滿且以 1500 rpm離心5 min。丢棄上清液，合併細胞小球，在 RPMI培養基中洗蘇一次，再次離心且加以計數。在無血 清RPMI培養基中以每毫升5xl06個製備效應細胞。
如下在96孔圓底板（Nunc 96 maxisorb 板，#735-0199)中 建立檢定板。在無血清RPMI培養基中製備起始濃度為約 12 pg/ml之抗體稀釋液且再進行11次3倍稀釋。使用以下板 布局，向適當孔（僅B-G列）中添加50 μΐ抗體樣品，從而允 Ο 許每一稀釋有6份重複。向Α列及Η列之所有孔中添加50 μΐ RPMI培養基。向標以培養基之板的所有孔中添加50 μΐ RPMI培養基。向標以+IL13之板的所有孔中添加50 μΐ於 RPMI培養基中稀釋至4 pg/ml之重組人類IL-13(最終濃度為 1 pg/ml，GSK自有物質）。在4°C下培養所有板最少30分 鐘。向所有板中添加50 μΐ銪標記靶細胞。向所有板上Η列 之所有孔中添加20 μΐ 1 〇χ去利通（triton)。在4°C下培養板 至少30分鐘。向僅標以靶之行的所有孔中添加50 μΐ RPMI 136296.doc -169- 200944231 培養基。向標以效應子：把之行的所有孔中添加50 μΐ PBMC以得到25:1之比率。以1500 rpm將板離心3 min，且 在37°C下培養3-4小時。向Nunc免疫吸收ELISA板（每個檢 定板一個ELISA板）之各孔中添加200 μΐ增強溶液 (Wallac/Perkin Elmer，目錄號 1244-105)。將 20 μΐ上清液 自檢定板轉移至ELISA板中。在板震盪器上在室溫下將 ELISA板培養最少30分鐘或在4°C下儲存隔夜。使用延時螢 光測定法（Wallac Victor板讀取器）量測銪釋放。自發溶解= 僅自細胞及培養基釋放之銪的量測。最大溶解=藉由添加 Triton-ΧΙΟΟ(非離子型清潔劑）所引起的靶細胞之非特異性 溶解。 效應子:靶 把 效應子:把 靶 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 自發釋放 自發釋放 B 3 pg/ml 0.003 μ^ιηΐ C 1 pg/ml 0.001 pg/ml D 0.3 μ^ιηΐ 0.0003 μ^πιΐ E 0.1 pg/ml 0.0001 pg/ml F 0.03 pg/ml 0.00003 pg/ml G 0.01 pg/ml 0.00001 μ^ηύ Η 最大釋放 最大釋放 在兩個獨立的場合使用兩種不同供體PBMC進行ADCC 檢定。一個代表性檢定之結果呈現於圖70及71中。另外， 在獨立的場合使用不同供體PBMC進行使用較小劑量範圍 之類似ADCC檢定。該檢定之結果呈現於圖72及73中。 實例15.4對於抗CD20/IL-13雙特異性抗體之CDC檢定 如下用銪標記WEIN細胞（靶）。簡言之，收集細胞，加 以計數且在15 ml falcon管中進行製備，最後密度為 136296.doc •170- 200944231 lxio7，用 Hepes緩衝液（50 mM HEPES、83 mM Nacn、5 111^1〖(：1、2 111]^]^§(：12，1120，卩只7.4)洗滌一次。使細胞成 小球且向各管中添加1 ml冰冷銪標記緩衝液（HEPES緩衝液 加上 600 μΜ EuC13、3 mM DTPA及 25 mg/ml硫酸葡聚糖）。 在標記開始時及隨後在冰上30分鐘培養期間每10分鐘猛烈 地敲彈細胞懸浮液。添加10 ml冰冷修復緩衝液（含有294 mg/1 CaCl2 . 2H20、1.8 g/1 D-葡萄糖之 Hepes 緩衝液， pH7.4)且再在冰上將細胞培養10分鐘。隨後離心細胞，傾 Q 析上清液且用修復緩衝液洗滌兩次，且隨後用完全培養基 洗滌一次。隨後對標記細胞進行計數且以每毫升2xl〇5個 細胞將其再懸浮於無ϋ清培養基中並儲存於冰上。 藉由離心自由自身供體收集之全血移除血清。藉由在 56°C下熱處理30分鐘使一半樣品失活。將抗體樣品稀釋於 無血清RPMI培養基中，以12 pg/ml起始，再進行5次3倍稀 釋。向僅B-G列之適當孔中添加50 μΐ抗體樣品（按照以下板 布局）。向1至6行之所有孔中添加50 μΐ RPMI培養基。若有 〇 指示，則向7至12行之所有孔中添加50 μΐ重組人類IL-13(4 pg/ml於RPMI培養基中）。在4°C下培養ELISA板最少30分 鐘。向所有板中添加50 μΐ銪標記靶細胞，且在4°C下培養 ELISA板最少30分鐘。向適當孔中添加50 μΐ血清（活性或 熱失活）（參見以下板布局）。在37°C培養箱中培養板2-3小 時，此後，以1500 rpm將板離心3 min。向Nunc免疫吸收 ELISA板（每個檢定板一個ELISA板）之各孔中添加2〇〇 μΐ增 強溶液（Wallac/Perkin Elmer ’ 目錄號 1244-105)。將 20 μΐ 136296.doc 171 - 200944231 上清液自檢定板轉移至ELIS A板中。在板震盪器上在室溫 下將ELISA板培養最少30分鐘或在4°C下儲存隔夜。使用延 時螢光測定法（Wallac Victor板讀取器）量測銪釋放。自發 溶解=僅自細胞及培養基釋放之銪的量測。最大溶解=藉由 添加Triton-ΧΙΟΟ(非離子型清潔劑）所引起的靶細胞之非特 異性溶解。 培養基 IL13 活性補體 熱處理 活性補體 熱處理 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 自發釋放 B 3 pg/ml C 1 pg/ml D 0.3 pg/ml E 0.1 pg/ml F 0.03 pg/ml G 0.01 pg/ml H 最大釋放
在三個獨立的場合使用三種不同供體血清進行CDC檢 定。一個代表性檢定之結果呈現於圖74及75中且顯示在不 存在IL- 1 3之情況下，抗體樣品之CDC活性係相當的。在 存在過量IL-13之情況下，抗體樣品BPC1401及BPC1402 (與重鏈融合之域抗體）之CDC活性減小，而BPC1403及 BPC 1404(與輕鏈融合之域抗體）之CDC活性基本上不受IL-13之存在的影響。 實例16 16.1包含由替代骨架構成之抗原決定基結合域之抗原結合 蛋白的設計及構築 使以下所列之5種替代骨架與單株抗體組合以提供mAb 136296.doc -172- 200944231 替代骨架雙特異性分子： •抗VEGF淚脂質運載蛋白（TLPC); •抗HER2親和體（AFFI); •抗 HER2 DARPin(DRPN); •抗雞蛋白溶菌酶（hen egg white lysozyme)(NARV); •抗 RNaseA駱駝 VHH。 將TLPC(關於更多資訊，參見US2007/0224633)、AFFI (關於更多資訊，參見W02005003156A1)、DRPN(關於更 〇 多資訊，參見Zahnd，C等人，（2007)，分子生物學雜誌（乂 Mo/. 5/〇/.)，369，1015-1028)及 NARV(關於更多資訊，參見 US20050043 519A)之蛋白質序列逆轉譯為DNA且優化密碼 子。在該四種替代骨架之每一者上在N-末端處包括BamHI 位點且在C-末端處包括EcoRl位點以有利於選殖。 使用PCR基策略及重疊寡核苷酸重新構築編碼該四種最 終替代骨架DNA序列之DNA片段。將TLPC、AFFI及DRPN PCR產物選殖於含有H0L0(抗hIGF-lR抗體）之重鏈之哺乳 © 動物表現載體中。所得DNA序列編碼經由TVAAPSGS連接 子或GS連接子融合於重鏈C·末端上之替代骨架。將NAR V PCR產物選殖於含有編碼帕考珠單抗（抗IL-4抗體）之重鏈 之DNA的哺乳動物表現載體中。所得DNA序列編碼經由 GS連接子融合於重鏈C-末端上之NAR V。 藉由PCR修飾抗RNAse A駱駝VHH DNA序列以在5’端處 包括BamHI位點及在3'端處包括EcoRl位點以便有利於選 殖。將PCR產物選殖於含有帕考珠單抗（抗IL-4抗體）之重 136296.doc -173· 200944231 鍵之哺乳動物表現載體中。所得DNA序列編碼經由GS連 接子融合於重鍵C-末端上之駱駝VHH。 下表21為已構築之抗原結合蛋白之概述。 表21 抗體識別符 說明 胺基酸序列之序列識別號 BPC1803 抗 IGF1R 重鏈-GS-TLPC 123 抗IGF1R輕鏈 113 BPC1804 抗 IGF1R 重鏈-TVAAPSGS-TLPC 125 抗IGF1R輕鏈 113 BPC1805 抗 IGF1R 重鏈-GS-AFFI 126 抗IGF 1R輕鏈 113 BPC1806 抗 IGF1R 重鏈-TVAAPSGS-AFFI 127 抗IGF1R輕鏈 113 BPC1807 抗 IGF1R 重鏈-GS-DRPN 128 抗IGF 1R輕鏈 113 BPC1808 抗 IGF1R 重鏈-TVAAPSGS-DRPN 129 抗IGF1R輕鏈 113 BPC1809 抗IL-4重鏈-GS-抗RN Ase A駱駝VHH 130 抗IL-4輕鏈 15 BPC1816 抗 IL-4 重鏈 eS-NARV 131 抗IL-4輕鏈 15
使用 293fectin(Invitrogen，12347019)將編碼示於表 21 中 之抗原結合蛋白之重鏈及輕鏈的表現質體過渡共轉染於 HEK 293-6E細胞中。在同一天或第二天向各細胞培養物中 添加胰蛋白脒饋料，且在自最初轉染約2至6天後收集上清 液物質。在結合檢定中測試之前使用蛋白質A管柱自上清 液純化抗原結合蛋白。
16.2 rhIGF-lR結合性ELISA 用1 pg/ml於PBS中之抗his標記抗體（Abeam，ab91 08)塗 佈96孔高結合板且在4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween- 136296.doc •174- 200944231 20之Tris緩衝生理食鹽水洗滌板兩次。在各孔中添加200 pL阻斷溶液（5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養 ELISA板至少1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以每孔50 pL向各孔中添加 0.4 pg/mL rhIGF-lR(R&D systems)。在室 溫下培養ELISA板1小時且隨後加以洗滌。以阻斷溶液在 板上連續地稀釋純化抗原結合蛋白/抗體。在培養1小時 後，對板進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特 異性過氧化酶接合抗體至1 pg/mL且向各孔中添加50 pL。 φ 培養ELIS A板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加 50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分 鐘後藉由添加25 μί 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax 可調微板讀取器（Tunable Microplate Reader)(Molecular
Devices)使用鹼性終點方案在490 nm下讀取吸光度。 圖76、78及80展示ELISA結果且證實抗原結合蛋白 BPC1803-BPC1808與重組人類IGF-1R結合。抗IGF-1R單株 抗體H0L0亦顯示與重組人類IGF-1R結合，而陰性對照抗 〇 體（Sigma 15 154)顯示不與IGF-1R結合。
16.3 VEGF結合性ELISA 用 0.4 pg/mL hVEGF165(R&D Systems)塗佈96孔高結合 板且在+4。(：下培養隔夜。用具有〇.〇50/〇 Tween-20之Tris緩 衝生理食鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 pL阻斷溶液 (5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少 1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上連續 地稀釋純化抗原結合蛋白/抗體。在培養1小時後’對板進 136296.doc •175- 200944231 行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類K輕鏈特異性過氧化 酶接合抗體至1 pg/mL且向各孔中添加50 pL。培養ELISA 板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加50 μΐ OPD(鄰 苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分鐘後藉由添加 25 μί 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取 器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取 吸光度。 圖77展示VEGF結合性ELISA之結果且證實雙特異性抗 φ 體BPC1803及BPC1804與人類VEGF結合。在該檢定中使用 抗VEGF雙特異性抗體（BPC1603)作為陽性對照且其顯示與 VEGF結合。相反，抗IGF-1R單株抗體H0L0顯示不與人類 VEGF結合。
16.4 HER2 結合性 ELISA 用1 pg/mL HER2(R&D Systems)塗佈96孔高結合板且在 +4°C下培養隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理 食鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 pL阻斷溶液（5%於 〇 DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少1小 時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上連續地稀 釋純化抗原結合蛋白/抗體。在培養1小時後，對板進行洗 滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧化酶接 合抗體至1 pg/mL且向各孔中添加50 pL。培養ELISA板1小 時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加50 μΐ OPD(鄰苯二 胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取器 136296.doc •176- 200944231 (Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸 光度。 圖79及8 1展示HER2結合性ELISA之結果且證實抗原結合 蛋白 BPC1805、BPC1806、BPC1807 及 BPC1808 與重組人 類HER2結合。在該檢定中使用赫賽汀（Herceptin)作為陽性 對照且其顯示與HER2結合。相反，抗IGF-1R單株抗體 H0L0顯示不與人類HER2結合。
16.5 IL-4 結合性 ELISA φ 用5 gg/mL於PBS中之人類IL-4塗佈96孔高結合板且在 4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食 鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 pL阻斷溶液（5%於 DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少1小 時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上連續地稀 釋純化抗原結合蛋白/抗體。在培養1小時後，對板進行洗 滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧化酶接 合抗體（Sigma，A7 164)至1 pg/mL且向各孔中添加50 pL。 © 培養ELISA板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加 50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分 鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax 可調微板讀取器（Molecular Devices)使用鹼性終點方案在 490 nm下讀取吸光度。 圖82展示ELISA之結果且證實抗原結合蛋白BPC1809以 可比於抗IL-4單株抗體帕考珠單抗之水平與人類IL-4結 合。陰性對照抗體（Sigma 15154)顯示不與IL-4結合。 136296.doc -177- 200944231 圖84展示ELISA之結果且證實抗原結合蛋白BPC1816以 可比於抗IL-4單株抗體帕考珠單抗之水平與人類IL-4結 合。陰性對照抗體（Sigma 15 154)顯示不與IL-4結合。
16.6 RNAse A 結合性 ELISA 向96孔Costar板之各孔中添加50 pL已於PBS中稀釋之1 pg/mL RNAse A(Qiagen，19101)。在室溫下培養 ELISA 板 2 小時，隨後用PBST洗滌，隨後向各孔中添加200 pL 4% BSA/PBS阻斷溶液。培養ELISA板1小時且加以洗滌，隨後 φ 添加樣品。在第1行之各孔中添加濃度為2 Kg/mL之純化抗 體及抗原結合蛋白BPC1809，隨後以阻斷溶液按1:2連續稀 釋整個板。培養ELISA板1小時，隨後加以洗蘇。每孔添 加50 μΐ山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧化酶接合抗體 (Sigma，Α7164)(1:1000稀釋）。培養ELISA板 1小時，隨後 加以洗滌。向各孔中添加5〇 μ!^ OPD ’且在15-30分鐘後用 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取器 (Molecular Devices)使用鹼性終點方案在490 nm下讀取吸 〇 光度。 圖83展示RNAse A結合性ELISA之結果且證實純化人類 單株抗體路駐VHH雙特異性抗體BPC1 809顯示與RNAse A 結合。相反，IL-4單株抗體帕考珠單抗與陰性對照（Sigma 15 154)顯示不與RNAse A結合。
16.7 HEL 結合性 ELISA 用 5 pg/mL於 PBS 中之 HEL(Hen Egg Lysozyme，Sigma L6876)塗佈96孔高結合板且在4°C下儲存隔夜。用具有 136296.doc -178- 200944231 0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食鹽水洗滌板兩次。向各 孔中添加200 μΕ阻斷溶液（5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在 室溫下培養ELIS A板至少1小時。隨後進行另一洗滌步 驟。以阻斷溶液在板上連續地稀釋純化抗體。在培養1小 時後，對板進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈 特異性過氧化酶接合抗體（Sigma，A7164)至1 pg/mL且向 各孔中添加50 μΣ。培養ELISA板1小時。在另一洗滌步驟 後，向各孔中添加50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸 Q 鹽）SigmaFast受質溶液且15分鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸 使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸光度。 圖85展示HEL結合性ELISA之結果且證實純化人類單株 抗體NAR V雙特異性抗體BPC1816與HEL結合。相反，IL-4單株抗體帕考珠單抗顯示不與HEL結合。 實例17 17.1包含由阿得尼汀構成之抗原決定基結合域之抗原結合 © 蛋白的設計及構築 CT01阿得尼汀對VEGFR2具有特異性（關於更多資訊，參 見W02005/056764)。將CT01阿得尼汀蛋白質序列逆轉譯 為DNA且優化密碼子。在N-末端處包括BamHI位點且在C-末端處包括EcoRl位點以有利於選殖。 使用PCR基策略及重疊寡核苷酸重新構築編碼最終CTO 1 DNA序列之DNA片段。將PCR產物選殖於含有H0L0(抗 hIGF-lR抗體）之重鏈之哺乳動物表現載體中，從而使阿得 136296.doc -179- 200944231 尼汀經由GS連接子或TVAAPSGS連接子融合於重鏈之C-末 端上。具有IGF-1R-VEGFR2雙特異性之重鏈及輕鏈之蛋白 質序列係以序列識別號124、113及133給出。 將編碼抗TNF-α阿得尼汀之另一阿得尼汀蛋白質序列（關 於更多資訊，參見US2008013 9791)逆轉譯為DNA，優化密 碼子且加以修飾以包括末端BamHI及EcoR 1位點，隨後使 用先前所述之重疊募核苷酸PCR方法進行構築。將PCR產 物選殖於含有編碼帕考珠單抗（抗IL-4抗體）之重鏈之DNA φ 的哺乳動物表現載體中，從而使編碼抗TNF-α阿得尼汀之 DNA經由GS連接子或TVAAPSGS連接子融合於重鏈之C-末 端上。具有IL-4 TNF-a雙特異性之重鏈及輕鏈之蛋白質序 列係以SEQ ID NO: 146、147及15給出。 亦已設計使用融合於IL-13單株抗體之重鏈之C-末端處 的TNF-a特異性阿得尼汀的抗原結合蛋白。例示性蛋白質 序列係以序列識別號134、13及135給出。另外，已設計基 於CT01融合於抗EGFR抗體愛必妥（Erbitux)及IMC-11F8之 © 重鏈或輕鏈之C-末端或N-末端處的雙特異性分子。已設計 之蛋白質序列之實例係以SEQ ID NO: 136-145給出。 在該等例示序列中，若干者係構築而成。構築編碼SEQ ID NO 136(CT01融合於愛必妥重鏈之C-末端上）、SEQ ID NO 144(CT01融合於愛必妥重鏈之N-末端上）及SEQ ID NO 138(CT01融合於愛必妥輕鏈之C-末端上）之DNA序列。使 用PCR基選殖方法來構築所有該三個序列且選殖於哺乳動 物表現載體中。下表22為已設計及/或構築之抗原結合蛋 136296.doc -180- 200944231 白之概述。 表22 ❹
抗體識別符 BPC1801(^y BPC1802(^)-BPC1810(^ijy BPC1811(設計） 說明 抗IGF1R重鏈-GS-CT01阿得尼汀 胺基酸序列之 序列識別號 Ϊ24
抗IL13輕鏈 13 135 抗IL13重鏈-TVAAPSGS-抗TNFa阿得尼汁 哀IL13輕鏈 '~ BPC1812(構築) BPC1813("ifi7 BPC1814(設計） BPC1815(設計） BPC1818(構築） BPC1819(設計） BPC1823(構築） BPC1822(構築） 13 愛必妥重鏈-RS-CT01阿得尼汀 愛必妥輕鏈 愛必妥輕鏈-RS-CT01阿得尼汀 愛必妥重鏈 11F8重鍵-GS-CT01阿得尼汀 11F8輕鏈 11F8輕鏈-GS-CT01阿得尼汀 11F8重鏈 GS-CT01阿得尼汀-GSTG-愛必妥重鏈 愛必妥輕鏈 CT01阿得尼汀-STG-愛必妥輕鏈 愛必妥重鏈 抗IL-4重鍵-GS-抗TNF-a阿得尼汀 抗IL-4輕鍵 抗IL-4重鏈-TVAAPSGS-抗TNF-a阿得尼汀 抗IL-4輕鍵 136 137 138 139 140 141 142 143 144 137 145 139 146 15 147 15 使用 293fectin(Invitrogen，12347019)將編碼 BPC1801
BPC1802 、 BPC1822 、 BPC1823 、 BPC1812 、 BPC1813及 BPC1818之重鏈及輕鏈的表現質體過渡共轉染於HEK 293-6E細胞中。在同一天或第二天向細胞培養物中添加胰蛋白 脒饋料，且在自最初轉染約2至6天後收集上清液物質。在 一些情况下，在結合檢定中使用上清液物質作為測試物 品。在其他情況下，在結合檢定中測試之前使用蛋白質A 136296.doc -181 - 200944231 管柱純化抗原結合蛋白。
17.2 rhIGF-lR 結合性 ELISA 用1 pg/ml於PBS中之抗his標記抗體（Abeam，ab9108)塗 佈96孔高結合板且在4°C下儲存隔夜。用具有0·05% Tween-20之Tris缓衝生理食鹽水洗滌板兩次。在各孔中添加200 μΐ^阻斷溶液（5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養 ELISA板至少1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以每孔50 pL向各孔中添加 〇_4 pg/mL rhIGF-lR(R&D systems)。在室 Q 溫下培養ELISA板1小時且隨後加以洗滌。以阻斷溶液在 板上連續地稀釋純化抗原結合蛋白/抗體。在培養1小時 後，對板進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特 異性過氧化酶接合抗體至1 pg/mL且向各孔中添加50 μΐ^。 培養ELISA板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加 50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分 鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax 可調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在 © 490 nm下讀取吸光度。 圖86展示IGF-1R結合性ELISA之結果且證實純化人類單 株抗體阿得尼汀雙特異性抗體（BPC1801及BPC1802)以可 比於抗IGF-1R單株抗體H0L0之水平與重組人類IGF-1R結 合。陰性對照抗體（Sigma 15154)顯示不與IGF-1R結合。
17.3 VEGFR2 結合性 ELISA 用 0.4 pg/mL VEGFR2(R&D Systems)塗佈 96孔高結合板 且在+4°C下培養隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris缓衝 136296.doc -182- 200944231 生理食鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 μί阻斷溶液 (5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少 1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上連續 地稀釋上清液或純化抗體。在培養1小時後，對板進行洗 滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧化酶接 合抗體至1 gg/mL且向各孔中添加50 gL。培養£1^18八板1小 時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加50 μΐ 〇PD(鄰苯二 胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且15分鐘後藉由添加25 gL Q 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取器 (Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸 光度。 圖87展示VEGFR2結合性ELISA之結果且證實純化人類 單株抗體阿得尼汀雙特異性抗體（BPC1801及BPC1802)與 重組人類VEGFR2結合。相反，抗IGF-1R單株抗體H0L0顯 示不與人類VEGFR2結合。 圖1 72展示VEGFR2結合性ELISA之結果且證實抗原結合 〇 蛋白BPC1818及BPC1813與重組人類VEGFR2結合。相 反，愛必妥顯示不與人類VEGFR2結合。對於抗原結合蛋 白BPC1813及BPC1818 ’未定量上清液中抗體之量，因而 圖172中所呈現之資料係表示為純上清液物質之稀釋因 數。對於愛必妥，在檢定中以2 pg/ml之起始濃度使用純化 物質，該濃度等同於圖172中為1之稀釋因數。 圖1 75展示VEGFR2結合性ELISA之結果且證實抗原結合 蛋白BPC1812與重組人類VEGFR2結合。相反，愛必妥及 136296.doc -183- 200944231 陰性對照Sigma IgG 15154抗體顯示不與人類VEGFR2結 合。對於抗原結合蛋白BPC1812，未定量上清液中抗體之 量，因而圖175中所呈現之資料係表示為純上清液物質之 稀釋因數。對於愛必妥及Sigma IgG 15154，在檢定中以2 pg/ml之起始濃度使用純化物質，該濃度等同於圖175中為 1之稀釋因數。
17.4 IL-4 結合性 ELISA 用5 pg/mL於PBS中之人類IL-4塗佈96孔高結合板且在 φ 4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食 鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 pL阻斷溶液（5%於 DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少1小 時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上連續地稀 釋上清液或純化抗體/抗原結合蛋白。在培養1小時後，對 板進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過 氧化酶接合抗體（Sigma，A7 164)至1 pg/mL且向各孔中添 加50 pL。培養ELIS A板1小時。在另一洗務步驟後，向各 Ο 孔中添加50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶 液且15分鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸使反應終止。使用 VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終 點方案在490 nm下讀取吸光度。 圖88展示IL-4結合性ELISA之結果且證實人類單株抗體 阿得尼汀雙特異性抗體（BPC1823及BPC1822)與重組人類 IL-4結合。陽性對照抗IL-4單株抗體帕考珠單抗顯示與IL-4結合而陰性對照抗體（Sigma 15154)顯示不與IL-4結合。 136296.doc -184- 200944231 重複該實驗之HEK轉染以獲得具有較高抗體濃度之上清 液物質。圖88b顯示該較高濃度之上清液人類單株抗體阿 得尼汀雙特異性抗體（BPC1823)與人類IL-4之結合（如由 ELISA所測定）。 對於抗原結合蛋白BPC1823及BPC 1822，未定量上清液 中抗體之量，因而圖88及88b中所呈現之資料係表示為純 上清液物質之稀釋因數。對於帕考珠單抗及陰性對照抗體 (Sigma 1 5 1 54)，在檢定中以1 pg/ml之起始濃度使用純化 ©物質，該濃度等同於圖88及88b中為1之稀釋因數。
17.5 TNF-α 結合性 ELISA 用 0.4 pg/mL 於 PBS 中之重組人類 TNFa(RnD Systems 210-TA-050/CF)塗佈96孔高結合板且在4°C下儲存隔夜。用 具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食鹽水洗務板兩次。 向各孔中添加200 kL阻斷溶液（5%於DPBS緩衝液中之BSA) 且在室溫下培養ELISA板至少1小時。隨後進行另一洗滌 步驟。以阻斷溶液在板上連續地稀釋上清液或純化抗體。 G 在培養1小時後，對板進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗 人類κ輕鏈特異性過氧化酶接合抗體（Sigma，A7164)至1 pg/mL且向各孑乙中添力口 50 pL。培養ELISA板1小時。在另 一洗滌步騍後，向各孔中添加50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸 鹽）SigmaFast受質溶液且1 5分鐘後藉由添加25 pL 3 Μ硫酸 使反應終止。使用VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸光度。 圖89展示TNF-α結合性ELISA之結果且證實人類單株抗 136296.doc -185- 200944231 體阿得尼汀雙特異性抗體（BPC1823及BPC1822)與重組人 類TNF-α結合。相反，抗IL-4單株抗體帕考珠單抗顯示不 與重組人類TNF-α結合。 重複該實驗之HEK轉染以獲得具有較高抗體濃度之上清 液物質。圖89b顯示該較高濃度之上清液人類單株抗體阿 得尼汀雙特異性抗體（BPC1823)與重組人類TNF-a之結合 (如由ELISA所測定）。IgG對照物顯示不與重組人類TNF-a 結合 ❹ 對於抗原結合蛋白BPC1822及BPC1823，未定量上清液 中抗體之量，因而圖89及89b中所呈現之資料係表示為純 上清液物質之稀釋因數。對於帕考珠單抗，在檢定中以1 pg/ml之起始濃度使用純化物質，該濃度等同於圖89及89b 中為1之稀釋因數。
17.6 EGFR 結合性 ELISA 用0.67 pg/mL於PBS中之重組人類EGFR蛋白質塗佈96孔 高結合板且在4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween-20之 O Tris緩衝生理食鹽水洗滌板兩次。向各孔中添加200 pL阻 斷溶液（5%於DPBS緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA 板至少1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板 上連續地稀釋抗原結合蛋白/抗體》在培養1小時後，對板 進行洗滌。以阻斷溶液稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧 化酶接合抗體（Sigma ’ A7164)至1 pg/mL且向各孔中添加 50 mL。培養ELISA板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔 中添加50 μΐ OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液 136296.doc -186- 200944231 且25分鐘後藉由添加25 μί 3 Μ硫酸使反應終止。使用 VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終 點方案在490 nm下讀取吸光度。 圖1 71展示EGFR結合性ELIS A之結果且證實雙特異性抗 體BPC1818及BPC1813與重組人類EGFR結合。陽性對照抗 體愛必妥亦顯示與重組人類EGFR結合。相反，Sigma IgG 15 154顯示不與重組人類EGFR結合。對於雙特異性抗體 3卩0：1813及8?(：1818，未定量上清液中抗體之量，因而圖 ❹ 171中所呈現之資料係表示為純上清液物質之稀釋因數。 對於愛必妥及陰性對照抗體（Sigma 15 1 54)，在檢定中分別 以2 gg/ml及1 pg/ml之起始濃度使用純化物質，該等濃度 等同於圖171中為1之稀釋因數。 圖1 76展示EGFR結合性ELISA之結果且證實雙特異性抗 體BPC1812與重組人類EGFR結合。陽性對照抗體愛必妥 亦顯示與重組人類EGFR結合。相反，Sigma IgG 15 154顯 示不與重組人類EGFR結合。對於雙特異性抗體 G BPC 18 12，未定量上清液中抗體之量，因而圖176中所呈 現之資料係表示為純上清液物質之稀釋因數。對於愛必妥 及陰性對照抗體（Sigma 1 5 1 54)，在檢定中分別以2 pg/ml 及1 gg/ml之起始濃度使用純化物質，該等濃度等同於圖 176中為1之稀釋因數。 實例18已移除’G及S’胺基酸殘基之IL-13/IL-4 mAbdAb之 結合活性資料 18.1 mAbdAb 之構築 136296.doc -187- 200944231 構築移除G及S胺基酸殘基（緊挨著連接子序列）之 mAbdAb。使用標準分子生物學技術來構築表現質體。該 等mAbdAb描述於表23中。選殖該等mAbdAb，隨後表現於 HEK293-6E細胞、CHOK1細胞或CHOEla細胞中之一或多 者中，將其純化（分別如實例1、1.3及1.5中所述）並在若干 IL-13及IL-4活性檢定中加以分析。 表23 名稱 說明 序列饿別號 移除 GS 之 PascoH-474 Η鍵=帕考珠單抗重鏈-DOM10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 91(=H 鏈） 15(吐鏈） 移除GS之PascoH-TVAAPS-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-TVAAPS-DOM10-53-474 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鏈 92(=H 鏈） 15(=L 鏈） 移除第二GS之PascoH-GS-ASTKGPT-474 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-GS-ASTKGPT-D0M10-53-474 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鍵 96(=H 鏈） 15(=L 鏈） 移除 GS 之586H-210 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 87(=H 鏈） 13(=L 鏈） 移除GS之586H-TVAAPS-210 Η鏈=抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS-DOM9-112-210 dAb L鏈=抗人類IL-13 mAb輕鏈 88(=H 鏈） 13(=L 鏈） ^ 18.2表現及純化 〇 純化該等mAbdAb且藉由SEC及SDS PAGE加以分析。製 備若干純化製劑且圖90至98中所示之SEC及SDS PAGE資 料代表該等製劑之特徵。 18.3在直接結合性ELISA中舆人類IL-4之結合 在如方法2中所述之直接結合性ELISA中測試純化之移 除 GS之 PascoH-474及移除 GS之 PascoH-TVAAPS-474與人類 IL-4之結合（在該檢定中亦測試PascoH-474、pasc〇H- -188 - 136296.doc 200944231 TVAAPS-474、PascoH-ASTKG-474及 PascoH-ELQLE-474之 結合）。對於該等分子，已完成若干ELIS A檢定，圖99中所 示之資料代表該等檢定之特徵。 移除 GS 之 PascoH-474 及移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 兩者均結合人類IL-4。在該檢定中包括單獨的純化抗人類 IL4 mAb(帕考珠單抗）作為與IL-4之結合的陽性對照。包括 純化抗人類IL13 mAb作為IL_4結合之陰性對照《移除GS之 PascoH-474及移除GS之PascoH-TVAAPS-474之結合活性與 ©單獨的純化抗IL4 mAb(帕考珠單抗）、PascoH-474、 PascoH-TVAAPS-474 、 PascoH-ASTKG-474 及 PascoH-ELQLE-474類似 ° 18.4在直接結合性ELISA中舆人類IL-13之結合 亦在如方法1中所述之直接結合性ELISA中測試純化之 移除 GS之 PascoH-474及移除 GS之 PascoH-TVAAPS-474與人 類IL-13之結合（在該檢定中亦測試PascoH-616及PascoH-1^八八？8-616之結合，該等分子之產生描述於實例19中）。 Ο 對於該等分子，已完成若干ELISA檢定，圖100中所示之 資料代表所有檢定之特徵。 移除 GS 之 PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 、 PascoH-616及 PascoH-TVAAPS_616均結 合人類 IL-13。在該檢定中包括單獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單 抗）作為與IL-13之結合的陰性對照。包括純化抗人類il 13 mAb作為IL· 1 3結合之陽性對照。請注意，在該檢定中並不 測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此係因為該dAb 136296.doc -189- 200944231 未被二級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中使用抗人 類IL13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結合。 18.5在直接結合性ELISA中舆獼猴IL-13之結合 亦在直接結合性ELISAC如方法17中所述）中測試純化之 移除 GS 之 PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474、 PascoH-616 及 PascoH-TVAAPS-616 mAbdAb 與獼猴 IL-13 之 結合。對於該等分子，已完成若干ELISA檢定，圖101中 所示之資料代表所有檢定之特徵。 ❿移除 GS 之 PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 、 PascoH_616 及 PascoH-TVAAPS-616 均結 合獼猴 IL-13 。 在該檢 定中包 括單獨 的純化 抗人類 IL4 mAb(帕 考珠單 抗）作為與IL-13之結合的陰性對照。包括純化抗人類IL13 mAb作為獼猴IL-13結合之陽性對照。請注意，在該檢定中 並不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOMl0-53-474及DOM10-53-616)，此係因為該dAb未被二級偵測抗體偵測到；實情 為，在該檢定中使用抗人類IL13 mAb作為陽性對照來證實 ❹ IL-13結合。 18.6針對與人類IL-4及人類IL-13之結合之Biacore分析 使用BIAcore™ T100在25°C下測試純化mAbdAb與人類 IL-4及人類IL-13之結合（如方法4及5中所述）。該等資料展 示於表24中。 在實驗1中，獲得約600個相對反應單位之mAbdAb捕捉 度且評估6條IL-13濃度曲線及IL-4濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及0.25 nM) » 在實驗 1 中，僅評 136296.doc -190- 200944231 估 mAb 之 1 條 IL-l3(256 在實驗2中，獲得約％及1L_4(256 nM)濃度曲線。 度且評估6條扎-4濃度4〇0個相對反應單位之mAbdAb捕捉 〇·25 nM及 0.0625 線（64nM、16nM、4nM、lnM、 ηΜ、16 ηΜ、4 ηΜ、ι及 6條1L_13 濃度曲線（256 nM、64 估抗IL13 1^及0.25 nM)。在實驗2中，僅評 單抗之5條IL-4濃度曲/13濃度曲線（256 nM)且評估帕考珠 0 25 nM)。 線（64 πΜ、Ιό nM、4 nM ' 1 nM及 Ο 在實驗3中，獲得 mAb捕捉度且評估6條ι 〇個相對反應單位之mAbdAb或 nM、4 nM、1 L、4 濃度曲線（256 nM、64 nM、16 〇·25 nM)及6條IL-13濃度曲線（256 nM、64 nM、16 ^ ^ 表24 nivl、1 nM及 0.25 nM)
136296.doc Ί9Κ 200944231 和力近似等同。移除GS之PascoH-474及移除GS之PascoH-TVAAPS-474亦以類似結合親和力結合IL-13。請注意，在 該檢定中不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-474)，此 係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之 CM5晶片上；實情為，在該檢定中使用抗人類IL13 mAb作 為陽性對照來證實IL-13結合。 在實驗3中，移除GS之586H-210及移除GS之586H-TVAAPS-210兩者以類似結合親和力結合IL-13，且該親和 φ 力與抗人類IL13 mAb之結合親和力近似等同。移除GS之 586H-210及移除GS之586H-TVAAPS-210亦極緊密地結合 IL-4，然而該方法歸因於正性解離效應及BIAcore™技術之 靈敏度而不能測定該結合親和力（*)。請注意，在該檢定中 不測試單獨的抗IL-4 dAb(DOM9-112-210)，此係因為該 dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片 上；實情為，在該檢定中使用抗人類IL4 mAb(帕考珠單 抗）作為陽性對照來證實IL-4結合。 Ο 18.7針對與獼猴IL-4及獼猴IL-13之結合之Biacore分析 使用BIAcore™ T100在25°C下測試純化mAbdAb與獼猴 IL-4及獼猴IL-13之結合（如方法24及23中所述）。該等資料 展示於表25中。獲得約600個相對反應單位之mAbdAb捕捉 度且評估6條IL-13濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM、0.25 nM)及 5條 IL-4濃度曲線（64 nM、16 nM、 4 nM、1 nM、0.25 nM) o 136296.doc •192· 200944231 表25 分子(純化物質） 結合親和力，KD 獼猴IL-13 獼猴IL-4 締合速率 (ka，Ms·1) 解離速率 (kd，s·1) KD(nM) 締合速率 (ka，Ms·1) 解離速率 (kd，s·1) KD(pM) 移除GS之 PascoH-474 6.62E+5 1.10E-2 16.6 1.87E+6 6.38E-5 34.2 移除GS之 PascoH- TVAAPS-474 4.83E+5 1.29E-2 26.7 1.83E+6 5.30E-5 29.0 移除第二GS之 PascoH- ASTKGPT-474 4.79E+5 1.14E-2 23.8 1.83E+6 5.30E-5 29.0 PascoH-474 5.86E+5 1.09E-2 18.6 1.85E+6 8.14E-5 43.9 PascoH- TVAAPS-474 4.33E+5 1.17E-2 27.1 1.80E+6 8.85E-5 49.1 PascoH-ASTKG- 474 3.64E+5 1.07E-2 29.5 1.78E+6 7.90E-5 44.5 移除 GS 之 PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-
474、移除第二 GS之 PascoH-ASTKGPT-474、PascoH_474、 PascoH-TVAAPS-474 及 PascoH-ASTKG-474 均以類似結合 親和力結合獼猴IL-4。移除GS之PascoH-474、移除GS之 PascoH-TVAAPS-474、移除第二 GS 之 PascoH-ASTKGPT- 474、PascoH-474、PascoH-TVAAPS-474及 PascoH-ASTKG-474亦均以類似結合親和力結合IL-13。 亦使用BIAcore™ T100在25°C下測試純化mAbdAb與獼猴 IL-4及獼猴IL-13之結合（如方法24及23中所述）。該等資料 展示於表26中。獲得約600個相對反應單位之mAbdAb捕捉 度且評估6條IL13及6條IL-4濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM)。 136296.doc -193- 200944231 表26 分子(純化物質） 結合親和力，KD 獼猴IL-13 獼猴IL-4 締合速率 (ka > Ms'1) 解離速率 (kd > s'1) KD(pM) 締合速率 (ka » Ms'1) 解離速率 (kd > s'1) KD(pM) 移除GS之586H-TVAAPS-210 4.92E+5 2.86E-5 58 極其緊密 的結合物 本 極其緊密 的結合物 氺 極其緊密 的結合物 * 移除 GS 之586H-210 5.07E+5 2.24E-5 44 極其緊密 的結合物 氺 極其緊密 的結合物 氺 極其緊密 的結合物 本 抗 IL13 mAb 4.74E+5 1.05E-4 222 不結合 不結合 不結合 帕考珠單抗 不結合 不結合 不結合 2.34E+6 1.08E-4 46 φ 移除 GS 之 5 86Η-210 及移除 GS 之 586H-TVAAPS-210 兩者 以類似結合親和力結合獼猴IL-13 ;該等mAbdAb似乎比抗 人類IL13 mAb有效地結合IL-13，然而在mAb之情況下， 僅完成1條濃度曲線，其精確度固有地比全濃度範圍評估 小。移除GS 之 586H-210 及移除 GS 之 586H-TVAAPS-210 亦 極緊密地結合IL-4，然而該方法歸因於正性解離效應及 BIAcoreTM技術之靈敏度而不能測定該結合親和力（*)。請 注意，在該檢定中不測試單獨的抗IL-4 dAb(DOM9-112-® 2 10)，此係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類
IgG塗佈之CM5晶片上；實情為，在該檢定中使用抗人類 IL4 mAb(帕考珠單抗）作為陽性對照來證實il-4結合。 18·8 IL-4舆mAbdAb之結合對後續il-13結合動力學之影饗 及後續IL-13結合動力學對IL-4與mAbdAb之結合之影響； 以及IL-13與mAbdAb之結合對後續IL-4結合動力學之影響 及後績IL-4結合動力學對IL-13舆mAbdAb之結合之影響的 Biacore 分析 136296.doc •194- 200944231 IL-13及IL-4 BIAcore™結合檢定亦用於研究IL-4與移除 GS之PascoH-4<74之結合對後續IL-13結合動力學之影響及 後續IL-13結合動力學對IL-4與移除GS之Pasc〇H-474之結 合之影響以及IL-13與586H-TVAAPS-210之結合對後續IL-4 結合動力學之影響及後續IL-4結合動力學對IL-13與586H-TVAAPSJIO之結合之影響。使用mAbdAb(或陽性對照 mAb)之抗人類IgG捕捉在BIAcore™ T100機器上在25°C下 進行分析。簡言之，根據製造商之推薦藉由一級胺偶合使 ❿ 抗人類IgG偶合於CM5晶片上。然後捕捉mAbdAb構築體 (或陽性對照mAb)於該表面上（約250至750 RU)且在256 nM 下使第一分析物（人類IL-13或人類IL-4)通過歷時4分鐘。 隨後使濃度為 256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM之第二分析物（分別為人類IL-4或人類IL-13)通 過，且為了雙重參考，使緩衝注射液通過捕捉抗體或 mAbdAb表面。在機器中使用評估軟體分析資料（擬合成 1:1結合模型）。隨後使用3 Μ氣化鎂使表面再生》該等實 〇 驗之資料展示於表27及28中。 表27 分子 IL-13結合動力學 具有與分子結合之人類IL-4 無與分子結合之人類IL-4 締合速率 (ka， Ms·1) 解離速率 (kd > s'1) KD (pM) 締合速率 (ka， Ms·1) 解離速 率(kd， s'1) KD(pM) 移除 GS 之 PascoH-474 5.66E+5 2.31E-4 407.7 6.09E+5 2.59E-4 425.2 586H-TVAAPS-210 9.68E+5 3.15E-4 325.2 9.09E+5 3.47E-4 381.3 抗 IL13 mAb 未測試 1.01E+6 3.68E-4 366.1 移除GS之PascoH-474對人類IL-13之結合親和力係類似 136296.doc -195- 200944231 的，此與人類IL-4是否與該分子結合無關。另外，586H-TVAAPS-210對人類IL-13之結合親和力係類似的，此與人 類IL-4是否與該分子結合無關，且該結合親和力亦與抗 IL13 mAb對人類IL-13之結合親和力類似。 針對移除GS之PascoH-474及586H-TVAAPS-2 1 0所獲得之 關於IL-4結合的解離速率（kd)極緩慢，且超出BIAcore™ T100之靈敏度範圍，因此，BIAcore™ T100不能用作結合 親和力之精確測定（資料未圖示）。然而，資料指示所有所 Q 測試之構築體與人類IL-4極緊密地結合。因此，移除GS之
PascoH-474對人類IL-4之結合親和力極緊密，此與人類IL-13是否 與該分 子結合無關。 另外， 586H-TVAAPS-210 對人 類IL-4之結合親和力極緊密，此與人類IL-13是否與該分子 結合無關。 18.9 mAbdAb之效力 如方法19中所述藉由ELISA測試mAbdAb對人類IL-4與人 類IL-4Rct之結合的抑制。在一個實驗中測試表28中所示之 © 所有分子，然而，已在兩個圖上繪製資料以區別曲線圖 (對586H-TVAAPS-210操作兩次，將其在表25中標記為樣 品1及樣品2)。該等資料展示於圖102及103中。 移除GS之PascoH-474類似於帕考珠單抗抑制人類IL-4與 人類IL4Ra之結合。移除GS之586H-210、移除GS之58611-TVAAPS-210、586H-TVAAPS-210、586H-210、586H-G4S-210及 586H-ASTKG-210 均類似於 DOM9-112-210抑制人類 IL-4與人類IL4Ra之結合。包括帕考珠單抗及DOM9-112- 136296.doc -196· 200944231 2 10作為對IL-4與IL4Ra之結合之抑制的陽性對照。包括 DOM10-53-474及同型匹配mAb(對不相干抗原具有特異性） 作為對IL-4與IL4Ra之結合之抑制的陰性對照。 該等資料亦用於確定各分子之IC50值。IC5〇值為能夠抑 制人類IL-4與人類IL4Ra之結合達50%之mAbdAb或mAb或 dAb的濃度。IC50值展示於表28中。 表28 分子 ICso(nM) 移除 GS 之 PascoH-474 5.14 帕考珠單抗 3.45 DOM9-112-210 36.77 586H -210 26.79 移除 GS 之586H-210 36.18 586H-TVAAPS-210(樣品 1) 23.77 586H-TVAAPS-210(樣品 2) 21.03 移除 GS 之586H-TVAAPS-210 19.21 586H-ASTKG-210 27.32 586H-G4S-210 29.85 DOM10-53-474 在所測試之濃度範圍内無抑制 陰性對照mAb 在所測試之濃度範圍内無抑制
該等資料證實移除GS之PascoH-474之特性類似於帕考珠 單抗，且所有586H-210 mAbdAb'家族成員’之特性類似於 DOM9-112-210 dAb。 18.10在TF-1細胞生物檢定中mAbdAb對人類及獼狼il_13 之中和 在TF-1細胞生物檢定中測試若干純化mAbdAb對人類及 獼猴IL-13之中和（分別如方法8及方法20中所述）。在該等 檢定中測試各分子1至9次，雖然未展示所有的圖，但圖 104及105分別為展示人類IL· 13及獼猴IL-13之中和資料的 136296.doc • 197- 200944231 代表性圖。在該等生物檢定中包括DOMl 0-53-474作為人 類或獼猴IL-13之中和之陽性對照。亦在該等生物檢定中 包括對不相干抗原具有特異性之dAb(陰性對照dAb)作為人 類或獼猴IL-13之中和的陰性對照。 在TF-1細胞生物檢定中，移除GS之PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 及移除第二 GS 之 PascoH-ASTKG-474 以及 PascoH-616、PascoH-TVAAPS-616 及 DOMl 0-53-616(其描述於實例19中）完全中和人類與獼猴 Q IL-13之生物活性。 18.11在TF-1細胞生物檢定中mAbdAb對人類及獼猴IL-4之 中和 亦在TF-1細胞生物檢定中測試若干純化mAbdAb對人類 及獼猴IL-4之中和（分別如方法9及方法21中所述）。在該等 檢定中測試各分子兩次，雖然未展示所有的圖，但圖106 及107分別為展示人類IL-4及獼猴IL-4之中和資料的代表性 圖（來自資料集）。在該等生物檢定中，包括抗IL13 mAb作 〇 為陰性對照且包括帕考珠單抗作為對人類或獼猴IL-4之中 和的陽性對照。另外，在該等生物檢定中亦測試PascoH-474 、 PascoH-TVAAPS-474 、 PascoH-ASTKG-474 及 PascoH-G4S-474對人類及獼猴IL-4之中和。 在TF-1細胞生物檢定中，移除GS之PascoH-474及移除 GS之PascoH-TVAAPS-474完全中和人類與獼猴IL-4之生物 活性。另外，在TF-1細胞生物檢定中，PascoH-474、 PascoH-TVAAPS-474、PascoH-ASTKG-474 及 PascoH-G4S- 136296.doc -198- 200944231 474亦完全中和人類IL-4之生物活性。 基於自若干不同實驗獲得之資料推算ND5〇值。ND5〇值為 能夠中和IL-13或IL-4之生物活性達50%之mAbdAb或mAb 或dAb的濃度。平均ND5G值、標準偏差（SD)及測試次數（η) 展示於表29中。 表29 分子 平均NDsd值及標準偏差(nM) 人類IL-13 獼猴IL-13 人類IL-4 獼猴IL-4 平均值 (SD) η 平均值 (SD) η 平均值 (SD) η 平均值 (SD) η 移除 GS 之 PascoH-474 2.269 (0.763) 9 39.834 (14.675) 8 2.855 (1.464) 2 1.89(0.325) 2 移除GS之PascoH-TVAAPS-474 2.114 (0.766) 9 47.882 (13.181) 9 3.015 (2.015) 2 1.36(0.41) 2 移除第二GS之PascoH-ASTKGPT-474 1.37 1 21.49 1 未進行 未進行 domi 0-53-474 1.035 (0.741) 4 10.495 (6.958) 4 並未中和 並未中和 陰性對照dAb 並未中和 並未中和 未進行 未進行 帕考珠單抗 並未中和 並未中和 1.36(0.198) 2 2.615 (2.242) 2
在TF-1細胞生物檢定中，移除GS之PascoH-474、移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 及移除第二 GS 之 PascoH-ASTKGPT-474均完全中和人類及獼猴IL-13之生物活性。 另外，移除GS 之 PascoH-474、移除GS 之 PascoH-TVAAPS- 474 及移 除第二GS 之 PascoH-ASTKGPT-474 對人類 IL-13 之 中和效力（ND5〇值）係類似的且在單獨的純化抗IL13 dAb(DOM10-53-474)之 ND50 值的數倍内。 在TF-1細胞生物檢定中，移除GS之PascoH-474及移除 GS之PascoH-TVAAPS-474兩者均完全中和人類與獼猴IL-4 之生物活性。另外，移除GS之PascoH-474及移除GS之 136296.doc -199- 200944231
PascoH-TVAAPS-474對人類IL-13及獼猴IL-13之中和效力 (ND5Q值）係類似的且在帕考珠單抗之ND5〇值的數倍内。 18.12 mAbdAb抑制人類IL-13與人類IL-13Ra2之結合的 能力 如方法22中所述，藉由ELISA測試表30中所列之分子對 人類IL-13與人類IL-13Ra2之結合的抑制》在一個實驗中 測試所有分子。資料展示於圖108中。
所有所測試之mAbdAb抑制人類IL-13與人類IL13Ra2之 結合。抑制程度類似於DOM10-53-474、DOM10-53_616及 抗IL13 mAb之抑制程度。包括帕考珠單抗及陰性對照 dAb(對不相干抗原具有特異性）作為對IL-13與IL13Ra2之 結合之抑制的陰性對照。 該等資料亦用於確定各分子之IC5〇值。IC5〇值為能夠抑 制人類IL_13與人類IL13Ra2之結合達50%之mAbdAb或mAb 或dAb的濃度。IC50值展示於表30中。 表30 分子 IC50(nM) " ~ 移除 GS 之 PascoH-474 9.58 移除 GS 之 PascoH-TVAAPS-474 7.41 DOM10-53-474 7.61 PascoH-616 6.41 PascoH-TVAAPS-616 6.17 " DOM10-53-616 5.76 ~~~~~~ 抗 IL13 mAh 6.43 ~~~ 帕考珠單抗 在所測試之濃度範圍内 陰性對照dAb 在所測試之濃度範圍内
Mf_f^c^PaseQH_474 '移㈣S 之〜崎_ TVAAPS-474、
PascoH-616 及 PascoH-TVAAPS-616 之特性 136296.doc -200· 200944231 與DOMlO-53-474、DOM10-53-616及抗IL13 mAb類似。 實例 19含有抗IL13 DOM10-53-616 dAb之mAbdAb 19.1 含有抗IL13 DOM10-53-616 dAb之mAbdAb的構築 如實例1中所述藉由定點突變誘發自現有載體中選殖如 表31中所列之兩種抗IL4mAb-抗IL13dAb。 表31 名稱 說明 序列識別號 PascoH-616 Η鍵=帕考珠單抗重鏈-DOM10-53-616 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鍵 149(=H 鏈） 15(=L 鏈） PascoH-TVAAPS-616 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-TVAAPS-DOM10-53-616 dAb L鍵=帕考珠單抗輕鏈 150(=H 鏈） 15(=L 鏈） 19.2含有抗1[13〇〇]\110-53-616(1人1)之111入匕(1八1)的表現及 純化 如實例1.3中所述，使該等mAbdAb表現於HEK293-6E細 胞及CHOEla細胞中。 純化該等mAbdAb且藉由SEC及SDS PAGE加以分析。製 備若干 PascoH-616及 PascoH-TVAAPS-616 mAbdAb之純化 Q 製劑，圖 109(PascoH-616 之 SEC 譜圖）、110(PascoH-TVAAPS-616 之 SEC譜圖）、lll(PascoH-616 之 SDS PAGE)及 112(PascoH-TVAAPS-616之 SDS PAGE)中所示之 SEC及 SDS PAGE資料代表該等製劑之特徵。 19.3在直接結合性ELISA中mAbdAb舆人類IL-13之結合 在直接結合性ELISA中測試PascoH-616及PascoH-TVAAPS-616純化mAbdAb與人類IL-13之結合（如方法1中所 述）。該等資料展示於圖113中。 136296.doc -201 - 200944231 純化PascoH-616及PascoH-TVAAPS-616兩者均結合人類 IL-13。在該檢定中包括單獨的純化抗人類IL4 mAb(帕考 珠單抗）作為與IL-13之結合之陰性對照。包括純化抗人類 IL13 mAb作為IL-13結合之陽性對照。請注意，在該檢定 中不測試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-616)，此係因為 該dAb未被二級偵測抗體偵測到；實情為，在該檢定中使 用抗人類IL 13 mAb作為陽性對照來證實IL-1 3結合。 19.4針對與人類IL-4及人類IL-13之結合之Biacore分析 φ 使用BIAcoreTM T100在25°C下測試純化mAbdAb與人類 IL-4及人類IL-13之結合（如方法4及5中所述）。該等資料展 示於表32中。 在實驗1中，獲得約600個相對反應單位之mAbdAb捕捉 度且評估6條IL-13濃度曲線及IL-4濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0_25 nM)。在實驗 1 中，對於 mAb僅評估 1條 IL-13(256 nM)及 IL-4(256 nM)濃度曲線。 在實驗2中，獲得約400個相對反應單位之mAbdAb捕捉 〇 度且評估6條IL-4濃度曲線（64 nM、16 nM、4 nM、1 nM、 0.25 nM 及 0.0625 nM)及 6條 IL-13濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0_25 nM)。在實驗 2 中，僅評 估抗IL13 mAb之1條IL-13濃度曲線（256 nM)且評估帕考珠 單抗之5條IL-4濃度曲線（64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM) ° 136296.doc -202- 200944231 表32 分子(純化物質） 結合親和力，KD(nM) 人類IL-4 人類IL-13 實驗1 實驗2 實驗1 實驗2 PascoH-616 0.00172 極其緊密的結合物 0.1137 0.15 PascoH-TVAAPS-616 0.003 0.005 0.0497 0.056 抗人類IL-13 mAb 不結合 不結合 0.2799 0.31 帕考珠早抗 0.0137 0.011 不結合 不結合
PascoH-616及PascoH-TVAAPS-616兩者以類似結合親和 力結合IL-4且該結合親和力類似於單獨的抗人類il4 mAb(帕考珠單抗）之結合親和力。pascoIi-616及PascoH-® TVAAPS-61 6兩者均結合IL-1 3。請注意，在該檢定中不測 試單獨的抗IL-13 dAb(DOM10-53-616)，此係因為該dAb不 能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片上；實 情為，在該檢定中使用抗人類IL13 mAb作為陽性對照來證 實IL-13結合。 19.5針對與獼猴IL-13之結合之Biacore分析 亦使用BIAcoreTM T100在25°C下測試純化mAbdAb與獼猴 _ IL-13之結合（如方法及30中所述）。該等資料展示於表33 中。獲得約400個相對反應單位之mAbdAb捕捉度且評估6 條 IL-13 濃度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM)。對於抗IL13 mAb僅存在1條IL_13濃度曲線（256 nM)。 136296.doc -203· 200944231 表33 分子(純化物質） 對獼猴IL-13之結合親和力(KD) 締合速率(ka，Ms_1) 解離速率(kd，s_1) KD(nM) PascoH-616 3.411E+5 1.842E-3 5.4 PascoH-TVAAPS-616 4.597E+5 4.514E-3 9.8 抗 IL13 mAb 5.49SE+5 6.549E-5 0.119 帕考珠單抗 不結合 不結合 不結合
PascoH-616及PascoH-TVAAPS-616兩者以類似結合親和 力結合獮猴IL-13。請注意，在該檢定中不測試單獨的抗 IL-13 dAb(DOM10-53-616)，此係因為該dAb不能捕捉於經 Q 蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5晶片上；實情為，在該檢 定中使用抗人類IL13 mAb作為陽性對照來證實IL-13結 合0 19.6在TF-1細胞生物檢定中mAbdAb對人類及獼猴IL-13之 中和 在TF-1細胞生物檢定中測試純化mAbdAb對人類IL-13及 獼猴IL-13之中和（分別如方法8及方法20中所述）。在各檢 定中測試該等分子三次，且圖114為展示人類IL-13之中和 φ 資料之代表性圖。圖114a為展示獼猴IL-13之中和資料之代 表性圖。在該生物檢定中包括DOM10-53-616作為IL-13之 中和之陽性對照。在該生物檢定中，亦包括對不相干抗原 具有特異性之dAb(陰性對照dAb)作為IL-13之中和的陰性 對照。 平均NDw值、標準偏差（SD)及測試次數⑻展示於表34 中0 136296.doc -204- 200944231 表34 分子 平均NDSG值及標準偏差 (nM) 人類IL-13 獼猴IL-13 平均值(SD) η 平均值(SD) η PascoH-616 0.7956 (0.129) 3 9.23 (1.422) 3 PascoH-TVAAPS-616 0.722 (0.245) 3 14.477 (2.847) 3 DOM10-53-616 0.416(0.144) 3 4.81 (3.266) 3 陰性對照dAb 並不中和 並不中和 在 TF-1 細胞生物檢定中 PascoH-616 與 PascoH-TVAAPS· 616以及此外之111人匕(1八1)移除08之卩&3(；〇^1-1'1\^\八？8-474及移 ❹ 除GS之PascoH-474均完全中和人類及獼猴il-13之生物活 性。另外，PascoH-616 及 PascoH-TVAAPS-616 對人類 IL-13 之中和效力（ND50值）係類似的且在單獨的純化抗IL13 dAb(DOM10-53-616)之 ND50值的兩倍内。 亦如方法22中所述藉由ELISA測試PascoH-616及PascoH-TVAAPS-616對人類IL-13與人類IL-13Ra2之結合的抑制。 該等資料呈現於實例18.12中。 實例20 Q 在人類全血磷酸化STAT6生物檢定中mAbdAb中和人類IL-13或IL-4之能力 如方法16中所述在人類全血磷酸化STAT6生物檢定中測 定mAbdAb中和人類IL-13或IL-4之能力。測定兩種 mAbdAb構築體（純化抗 IL13mAb-抗 IL4dAb(586H-TVAAPS-210)及純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb(移除 GS 之 PascoH-474)) 之IL-4或IL-13中和效力（亦即，對IL-4或IL-13生物活性之 抑制）。在該檢定中包括純化抗人類IL-4 mAb(帕考珠單抗） 136296.doc -205- 200944231 及純化抗11^4(1入1)(〇〇1^9-112-210)作為1：1111^4之中和之陽性 對照。包括純化抗人類IL-13 mAb及純化抗IL13 dAb(DOMl0-53-474)作為rhIL-13之中和之陽性對照。包括 與dAb混合之同型匹配mAb(兩者對不相干抗原均具有特異 性）作為rhIL-4或rhIL-13之中和之陰性對照。使用來自不同 供體之血液測試每個分子至少兩次。圖115至124為展示代 表性資料之圖。 純化mAbdAb完全中和rhIL-13及rhIL-4之生物、、舌生 〇 如方法16中所述’測試分子中和化江-13或rhIL-4生物活 性之能力係表示為中和2 ng/ml人類IL-4戎人ττ 次人類1L-13達5〇〇/〇 所需之分子（例如mAbdAb)濃度（IC5〇)。該蓉次 守貝科展示於表 35中。呈現各分子之來自所有供體之組入单 σ卞岣ICm以及標 準偏差。 表35 分子 檢定中之靶 平均《ST''-'] (標準偏差） nM 586-TVAAPS-210 IL-4 1.23(〇.6ΓS'— IL-13 2.68(1^-s- 移除 GS 之 PascoH-474 IL-4 7^5(7¾-- IL-13 2.78 (〇^T~ 抗 IL13 mAb IL-13 1.47(0.4)^— 帕考珠單抗 IL-4 2.44(1.2)— DOM10-53-474 IL-13 6.83 - DOM9-112-210 IL-4 3.51 (0.8^ 陰性對照mAb - 未展示抑 €性對照dAb - 未展示抑n·- 供雜數目 對ICso值之比較指示586-TVAAPS-2l0類似 〜
及 DOM9-112-210(分別在 IL_13 及 IL-4 全成 13 如 Ab IL. 徐定中）抑制 136296.doc •206- 200944231 13及IL-4誘導之pSTAT-6。對IC5〇資料之比較亦指示移除 GS之PascoH-474類似於DOM1 0-53-474及帕考珠單抗（分別 在IL-13及IL-4全血檢定中）抑制IL-13及IL-4誘導之pSTAT-6。對照mAb在所有供體中高達661 nM之最大測試濃度亦 不顯示抑制作用且對照dAb在所有供體中高達2291 nM之 最大測試濃度亦不顯示中和作用。 實例21 雙靶向抗IL4/抗IL13 mAbdAb之大鼠PK研究 ❹ 在大鼠PK研究（如表35·1中所概述）評估PascoH-G4S- 474、PascoL-G4S-474、586H-TVAAPS-210 及 586H-TVAAPS-154。簡言之，向雄性Sprague-Dawley大鼠（體重 約200公克至220公克）給予mAbdAb之目標劑量水平為2 mg/kg之單次靜脈内（i/v)投藥。在規定時間點（〇小時直至 3 1 2小時）’抽取1 00 μΐ血液樣品且加以處理得到血漿。在 人類IgG偵測檢定及/或IL-13配位體結合檢定及/或IL-4配 位體結合檢定中評估大鼠血漿樣品中測試分子之存在。另 © 外’亦評估帕考珠單抗於血漿中之PK形態（在大鼠中）：在 該情況下，在人類IgG偵測檢定及IL-4配位體結合檢定中 評估大鼠企漿樣品中帕考珠單抗之存在。 在第一研究中’給予4隻大鼠帕考珠單抗。在第二研究 中，存在4個處理組（2 mg/kg PascoH-G4S-474、2 mg/kg PascoL_G4S_474、2 mg/kg 586H-TVAAPS-210 及 2 mg/kg 586H-TVAAPS-154)，其中每組4隻大鼠。 PK參數（展示於表35.1中）係源自血漿濃度-時間分布資料 136296.doc -207- 200944231 (未圖示）。請注意’在該等檢定中分析一些血漿樣品一次 以上，且表35 _ 1中之PK參數係源自該等資料集中之僅一 者。亦請注意’個別動物劑量之PK參數尚未正規化，而是 假定標稱劑量為2 mg/kg。請注意，pasc〇H-G4S-474之IgG PK檢定碰到一些技術困難，因此可能過高估算濃度。另 外，在一些情況下，進行對IgG血漿濃度·時間分布之分析 兩次（如表35.1中所註，分析1及分析2)。僅在分析2中進行 對由IL-13及IL-4配位體結合PK檢定所產生之血漿濃度-時 〇 間分布資料的分析。未曾使用由針對PascoL-G4S-474及 586H-TVAAPS-1 54之IL-13及IL-4配位體結合檢定所產生之 血漿濃度-時間分布資料來推算該等分子之PK參數。 表 35.1 分子 檢定 分析 Tl/2 (hr) Cmax (ng/mL) AUC(最後） (ng-h/mL) AUC(外推) (%) 清除率 (mL/hr/ kg) 平均滯 留時間 (hr) PascoH- IgG 1 129 60950 3430345 18.7 0.49 83 G4S-474 IL-4 2 117 21975 1231243 17.2 1.42 83 IL-13 2 87 22050 1328651 13.2 1.36 85 586H- IgG 1 134 42400 1932615 21.9 0.81 88 TVAAPS- IgG 2 92 42400 2215579 16.1 0.76 82 210 IL-4 2 60 41350 1674740 20.9 1.08 77 IL-13 2 101 31125 1515155 16.0 1.13 83 帕考珠 IgG 1 188 45150 3528174 31.9 0.39 110 單抗 IgG 2 193 45150 3496503 34.9 0.38 109 IL-4 2 136 42825 2590114 30.6 0.54 110 PascoL- G4S-474 IgG 1 69 42550 2539978 6.8 0.75 87 586H- TVAAPS- 154 IgG 1 166 43900 3315164 41.7 0.36 93
在針對PascoH-G4S-474之IL-13及IL-4檢定中所產生之jk 漿濃度-時間分布資料（及隨後推算之PK參數）傾向於為可 比的；對於在針對 586H-TVAAPS-210 之 IL-13、IL-4 及IgG 136296.doc -208 · 200944231 pk檢定中所產生之血漿濃度-時間分布資料（及隨後推算之 PK參數）而言，亦如此。此表明在整個研究過程中，該等 111八匕£1入1)在大鼠灰聚中為1完整的1。58611-1'\^\入？8-154之推 算PK參數似乎比任何其他mAbdAb更類似於帕考珠單抗之 推算PK參數。 實例22獼猴PK研究 在獼猴中進行PK研究。給予動物目標劑量水平為1 mg/kg之單次靜脈内投藥。在規定時間點抽取500 μΐ血液樣 ❹ 品且加以處理得到血漿。隨後在IL-13配位體結合檢定、 IL-4配位體結合檢定及IL-13/IL-4橋接檢定中評估獼猴血 漿樣品中測試分子之存在。 來自該等研究之關於mAbdAb'移除GS之PascoH-474'及 •58611-丁¥八入？8-210'之原始資料與以上所示之大鼠？〖資料 一致且指示該等分子比mAb快速但比dAb慢速地自全身性 循環中清除。 實例23 〇 23.1雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之產生 藉由使dAb融合於mAb重鏈之C-末端來構築該雙靶向 mAbdAb。先前已構築抗EGFR mAb重鏈及輕鏈表現卡匣》 用於選殖之限制性位點與實例1 〇中所陳述之限制性位點相 同（Sail及 Hindlll) » 随後藉由PCR(使用編碼Sail及Hindlll端之引子）擴增編 碼抗VEGF dAb(DOMl 5-26-593)之DNA且將該DNA插入經 修飾3'編碼區中，從而在mAb與dAb之間產生'STG'(絲胺 136296.doc -209- 200944231 酸、蘇胺酸、甘胺酸）連接子。 選擇定序確認之純系（對輕鏈及重鏈而言分別為SEQ ID NO: 164及243)且根據製造商之方案使用Qiagen Mega Prep 套組製備大規模DNA製劑。使用過渡轉染技術藉由共轉染 輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 165及137)來使mAbdAb表現於哺 乳動物HEK293-6E細胞中。 23.2雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之純化及SEC分析 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 φ 清液中純化該雙靶向mAbdAb。藉由分光光度法在280 nm 下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品（稱為 DMS4010)之SDS-PAGE分析（圖128)顯示非還原樣品跑膠至 約170 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb融合重 鏈之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗EGFR/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC 系統連接）上且用PBS以1 ml/min走柱。SEC譜圖展示以對 © 稱峰伸展之單一種類（圖129)。 23.3雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之效力 分別如方法12及13中所述測定該分子中和VEGF及EGFR 之能力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 該mAbdAb(稱為DMS4010)之抗EGFR效力（圖130)經計算為 4.784 nM，而對照物抗EGFR mAb 產生 4.214 nM之 EC50 值。在抗VEGF受體結合檢定（圖131)中，mAbdAb(稱為 136296.doc • 210- 200944231 DMS4010)之 EC50 為 58 pM(0.058 nM)，而抗 VEGF 對照 mAb產生214·1 ρΜ(0·2141 nM)之EC50。總之，檢定資料顯 示實例23之構築體雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb對兩種 抗原均有效。
23.4雙靶向抗 EGFR/抗 VEGF mAbdAb之 PK 在向獼猴投藥後測定雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb(稱為DMS4010)之藥物動力學形態。經靜脈内投 與劑量為5 mg/kg之化合物，且在獨立的ELISA檢定中藉由 〇 與EGFR與VEGF之結合來測定投藥後多個時間點的藥物血 清含量。圖132展示該檢定之結果，其中將資料與關於 mAb西妥昔單抗（cetuximab)(抗EGFR)及貝伐單抗 (bevacizumab)(抗VEGF)所產生之歷史資料作比較。其他 詳情展示於表36中。 表36 抗原 半衰期 (hr) Cmax (pg/mL) AUC(O-inf) 清除率 (mL/hr/kg) 外推％八1^ 西妥昔單抗 EGFR 43.6 151.4 5684.3 0.9 18.4 貝伐單抗 VEGF 238.7 167.4 24201.9 0.2 13.4 DMS4010 EGFR 7.5 89.7 623.2 8.1 5.2 DMS4010 VEGF 6.7 125.5 733.8 7 7.2 23.5替代抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之產生
使用利用STG連接子與重鏈C-末端上之VEGF dAb連接 之相同抗EGFR mAb以與如上實例11 · 1中所述類似之方式 構築替代抗EGFR/抗VEGF mAbdAb。該情況下使用之抗 VEGF dAb為DOM1 5-1 0-11。使用過渡轉染技術藉由共轉 染輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 165及186)使該分子表現於哺乳 136296.doc •211 - 200944231 動物HEK293-6E細胞中，然而與實例23.2中所述之分子之 表現相比，達成表現量之顯著降低。當在與實例23.3中所 述相同之VEGF檢定中測試效力時，發現在該檢定中對 VEGF與VEGF受體之結合之抑制的程度不可偵測。 實例24 24.1無連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb的產生 製備以上實例23中所述之mAbdAb之衍生物，其中移除 dAb與mAb之CH3域之間的’STG·連接子。使用SDM使編碼 〇 STG連接子之殘基自編碼重鏈之質體中缺失。分別選擇輊 鏈及重鏈（SEQ ID NO: 243及SEQ ID NO: 174)之定序確認 之純系且根據製造商之方案使用Qiagen Mega Prep套組製 備大規模DNA製劑。使用過渡轉染技術藉由共轉染輕鏈及 重鏈（SEQ ID NO: 175及137)使mAbdAb表現於哺乳動物 HEK293-6E細胞中。 24.2無連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之純化 及SEC分析 ® 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化該雙把向mAbdAb。藉由分光光度法在280 nm 下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品（稱為 DMS4011)之SDS-PAGE分析（圖133)顯示非還原樣品跑膠至 約1 70 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb融合重 鏈之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。
對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗EGFR/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC 136296.doc •212· 200944231 系統連接）上且用PBS以1 ml/min走柱。SEC譜圖展示以對 稱峰伸展之單一種類（圖134)。 24.3無連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb之效力 分別如方法12及13中所述測定該分子中和VEGF及EGFR 之能力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 該mAbdAb(稱為DMS4011)之抗EGFR效力（圖135)經計算為 3.529 nM ’ 而對照物抗 EGFR mAb產生 3.647 nM之 EC50 參 值。在抗VEGF受體結合檢定（圖136)中，mAbdAb(稱為 DMS4011)之EC50為 342.9 pM(0.3429 nM)，而抗 VEGF對照 111八1)產生214.1?1^(0.2141111^)之丑€50。總之，檢定資料顯 示實例24之構築體無連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb對兩種抗原均有效。 實例25 25.1具有較長連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之產生 Ο 製備以上實例23中所述之mAbdAb之衍生物，其中dAb 與mAb之CH3域之間的連接子藉由在編碼重鏈之質體中插 入可撓性"GGGGS"基元之一或兩個重複序列而被加長。
具有示於SEQ ID NO: 175中之重鏈序列之第一分子具有 該基元之一個重複序列，因此具有'STGGGGGS'連接子。 具有示於SEQ ID NO: 177中之重鏈序列之第二分子具有該 基元之兩個重複序列，因此具有'STGGGGGSGGGGS'連接 子。該兩者均獨立地與實例23中所使用之相同輕鏈（SEQ 136296.doc -213· 200944231 ID NO : 243)配對。 選擇輕鏈及重鏈之定序確認之純系且根據製造商之方案 使用Qiagen Mega Prep套組製備大規模DNA製劑。使用過 渡轉染技術藉由共轉染輕鏈及重鏈（SEQ ID N0: 176及 137 ’ 稱為 DMS4023 ;以及 SEQ ID NO: 178及 137，稱為 DMS4024)使mAbdAb表現於哺乳動物HEK293-6E細胞中。 25.2具有較長連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之純化及SEC分析 ❿ 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化該等雙靶向mAbdAb。藉由分光光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品 DMS4023及DMS4024之SDS-PAGE分析（圖137)顯示非還原 樣品跑膠至約170 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈 及dAb融合重鍵之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗EGFR/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC Ο 系統連接）上且用PBS以1 ml/min走柱。DMS4023之SEC譜 圖（圖138)與DMS4024之SEC譜圖（圖139)均展示具有稍拖 尾之峰之單一種類。 25.3具有較長連接子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之效力 分別如方法12及13中所述測定該分子中和VEGF及EGFR 之能力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 136296.doc -214- 200944231 mAbdAb DMS4023之抗EGFR效力（圖140)經計算為7.066 nM且mAbdAb DMS4024之效力經計算為6·420 nM，而對照 物抗EGFR mAb產生7.291 nM之EC50值。在抗VEGF受體 結合檢定（圖 141)中，mAbdAb DMS4023 之EC50 為 91.79 pM(0.091 nM)且 mAbdAb DMS4024之 EC50為 90 pM(0.0906 nM)，而抗VEGF 對照 mAb 產生 463.2 pM(0.4632 nM)之 EC50 〇總之，檢定資料顯示實例25之構築體具有較長連接 子之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb對兩種抗原均有效。 © 實例26 26.1雙靶向抗VEGF/抗EGFR mAbdAb之產生 藉由使dAb融合於mAb重鏈之C-末端來構築該雙把向 mAbdAb。先前已構築抗VEGF mAb重鏈及輕鏈表現卡 匣。用於選殖之限制性位點與實例10中所陳述之限制性位 點相同（Sail及 Hindlll)。 隨後藉由PCR(使用編碼Sail及Hindlll端之引子）擴增編 碼抗EGFR dAb(DOMl 6-39-542)之DNA且將該DNA插入經 Θ 修飾3·編碼區中，從而在mAb與dAb之間產生'STG'(絲胺 酸、蘇胺酸、甘胺酸）連接子。 選擇定序確認之純系（對輕鏈及重鏈而言分別為SEQ ID NO: 179及181)且根據製造商之方案使用Qiagen Mega Prep 套組製備大規模DNA製劑。使用過渡轉染技術藉由共轉染 輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 180及182)使mAbdAb表現於哺乳 動物HEK293-6E細胞中。 26.2雙靶向抗VEGF/抗EGFR mAbdAb之純化及SEC分析 136296.doc -215- 200944231 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化該等雙靶向mAbdAb。藉由分光光度法在280 η m下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品（稱為 DMS4009)之SDS-PAGE分析（圖142)顯示非還原樣品跑膠至 約170 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb融合重 鏈之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗EGFR/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC φ 系統連接）上且用PBS以1 ml/min走柱。該分子之SEC譜圖 (圖143)展示具有對稱峰之單一種類。 26.3雙靶向抗¥£0罗/抗£0[11111入&3人1)之效力 分別如方法12及13中所述測定該分子中和VEGF及EGFR 之能力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 mAbdAb DMS4009之抗EGFR效力（圖144)經計算為132.4 nM，而對照物抗EGFR mAb產生6·5 85 nM之EC5 0值。在抗 〇 VEGF受體結合檢定（圖145)中，mAbdAb之EC50為539.7 ρΜ(0.5397 nM)，而抗VEGF 對照 mAb 產生 380.5 ρΜ(0.3805 nM)之EC50。總之，檢定資料顯示實例26之構築體雙靶向 抗VEGF/抗EGFR mAbdAb對兩種抗原均有效。 實例27 27.1雙靶向抗EGFR/抗IL-13 mAbdAb之產生 藉由使dAb融合於mAb重鏈之C-末端來構築該雙靶向 mAbdAb。先前已構築抗EGFR mAb重鍵及輕鍵表現卡匡。 136296.doc -216- 200944231 用於選殖之限制性位點與實例1 〇中所陳述之限制性位點相 同（Sail及 Hindlll)。 隨後藉由PCR(使用編碼Sail及Hindlll端之引子）擴增編 碼抗 IL-13 dAb(DOMl0-53-474)之 DNA且將該 DNA插入經 修飾3'編碼區中，從而在mAb與dAb之間產生'STG'(絲胺 酸、蘇胺酸、甘胺酸）連接子。 選擇定序確認之純系（對輕鏈及重鏈而言分別為SEQ ID NO: 243及183)且根據製造商之方案使用Qiagen Mega Prep ❹ 套組製備大規模DNA製劑。使用過渡轉染技術藉由共轉染 輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 137及184)使mAbdAb表現於哺乳 動物HEK293-6E細胞中。 27.2雙靶向抗EGFR/抗IL-13 mAbdAb之純化及SEC分析 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化該等雙把向mAbdAb。藉由分光光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品（稱 為DMS4029)之SDS-PAGE分析（圖146)顯示非還原樣品跑膠 〇 至約170 kDa，而還原樣品顯示分別對應於輕鏈及dAb融合 重鏈之跑膠至約25 kDa及約60 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言，將抗EGFR/抗IL-13 mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC 系統連接）上且用PBS以0.5 ml/min走柱。該分子之SEC譜 圖（圖147)展示具有對稱峰之單一種類。 27.3雙靶向抗EGFR/抗IL-13 mAbdAb之效力 分別如方法13及25中所述測定該分子中和EGFR及IL-13 136296.doc -217- 200944231 之能力。使用GraphPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料。 mAbdAb DMS4029之抗EGFR效力（圖148)經計算為9.033 nM，而對照物抗EGFR mAb產生8.874 nM之EC50值。在 IL-13細胞基中和檢定（圖149)中，mAbdAb之EC50為1.654 nM，而抗IL-13對照dAb產生0.996 nlV[之EC50。總之，檢 定資料顯示實例27之構築體雙靶向抗EGFR/抗IL-13 mAbdAb對兩種抗原均有效。 鬱 實例28 28.1 dAb位於輕鏠上之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之產生 藉由使dAb融合於mAb輕鏈之C-末端來構築雙靶向抗 EGFR/抗VEGF mAbdAb。先前已構築抗EGFR mAb重鏈及 輕鏈表現卡匣。 為在輕鏈中引入用於dAb插入之限制性位點，使用mAb 輕鏈表現載體作為模板使用定位突變誘發來產生BamHI及 © Hindlll選殖位點。隨後藉由PCR(使用編碼BamHI及Hindlll 端之引子）擴增編碼抗VEGF dAb(DOM 15-26-593)之DNA且 將該DNA插入經修飾3'編碼區中，從而在mAb與dAb之間 產生'GSTG'或'GSTVAAPS'連接子。 具有示於SEQ ID NO: 187中之輕鏈序列之第一分子具有 'GSTG'連接子。 具有示於SEQ ID NO: 189中之輕鏈序列之第二分子具有 •GSTVAAPS'連接子。 136296.doc •218· 200944231 該兩個分子均獨立地與SEQ ID NO: 245之重鏈配對。 選擇輕鏈及重鏈之定序確認之純系且根據製造商之方案 使用Qiagen Mega Prep套組製備大規模DNA製劑。使用過 渡轉染技術藉由共轉染輕鏈及重鏈（SEQ ID NO: 188及 139，稱為 DMS4013 ;以及 SEQ ID NO: 190及 139，稱為 DMS4027)使mAbdAb表現於哺乳動物HEK293-6E細胞中。 28.2 dAb位於輕鏈上之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之纯化及SEC分析 〇 根據確定的方案使用蛋白質A親和層析法自澄清表現上 清液中純化該等雙靶向mAbdAb。藉由分光光度法在280 nm下量測吸光度來測定純化樣品之濃度。對純化樣品 DMS4013及DMS4027之SDS-PAGE分析（圖150)顯示非還原 樣品跑膠至約170 kDa ’而還原樣品顯示分別對應於dAb融 合輕鍵及重鍵之跑膠至約38 kDa及約50 kDa之兩譜帶。 對於尺寸排阻層析（SEC)分析而言’將抗EGFR/抗VEGF mAbdAb施加於經預平衡之S-200 10/300 GL管柱（與HPLC ❹ 系統連接）上且用PBS以1 ml/min走柱。DMS4013之SEC譜 圖（圖151)與DMS4027之SEC譜圖（圖152)展示具有對稱峰 之單一種類。 28.3 dAb位於輊鏈上之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 之效力 分別如方法12及13中所述測定該分子中和VEGF及EGFR 之能力。使用GraPhPad Prism分析檢定資料。使用S形劑量 反應曲線來確定效力值且使用最佳擬合模型來擬合資料° 136296.doc -219- 200944231 mAbdAb DMS4013之抗EGFR效力（圖153)經計算為7.384 nM且mAbdAb DMS4027之效力經計算7.5 54 nm，而對照物 抗EGFR mAb產生7.093 nM之EC50值。在抗VEGF受體結 合檢定（圖 154)中，mAbdAb DMS4013 之 EC50 為 1.179 nM 且 mAbdAbDMS4027 之 EC50 為 0.1731 nM，而抗 VEGF 對照 mAb產生0.130 nM之EC50。總之，檢定資料顯示實例28之 構築艎dAb位於輕鏈上之雙靶向抗EGFR/抗VEGF mAbdAb 對兩種抗原均有效》 ❹ 實例29 雙靶向抗EGFR/抗VEGF及抗TNF /抗VEGF mAbdAb之 Biacore 分析 使實例11中所述之mAbdAb(抗TNF/抗VEGF mAbdAb)以 及實例23、24、25及28中所述之mAbdAb(抗EGFR/抗VEGF mAbdAb)經受BIAcore分析以測定與其相應抗原結合之動 力學締合常數及解離常數。分析係用BIAcore™ 3000儀器 執行。將儀器之溫度設定為25°C。使用HBS-EP緩衝液作 〇 為運行緩衝液。在儀器之可能的最高速率下收集實驗資 料。根據製造商之說明書使用標準胺偶合化學用蛋白質A 塗佈研究級CM5晶片上之一個流動池，且以同樣方式處理 第二流動池，但使用緩衝液代替蛋白質A來產生參考表 面。然後使用塗有蛋白質A之流動池捕捉mAbdAb。以一 系列2倍連續稀釋液注射抗原，詳情見表37。以一式兩份 操作數次稀釋。使用僅緩衝液而非配位體之注射來扣除本 底。使用儀器軟體固有之動力學Wizard以隨機順序注射樣 136296.doc -220- 200944231 品。在各週期結束時藉由注射10 mM甘胺酸（pH 1.5)使表 面再生。使用BIAevaluation軟體4.1進行資料處理與動力 學擬合。展示一式兩份結果（來自同一操作）之平均值之資 料展示於表37中。所示之DMS4010之多個值代表在獨立的 場合操作之兩個實驗。歸因於所分析之配位體之濃度，值 787 nM可能過高估算親和力。 表37 mAbdAb 實例 分子編號 抗原 Ka[l/Ms] Kd[l/s] KD[pM] 最高濃度 (nM) 稀釋 編號 11 4000 TNF 3.65E+05 4.16E-05 112 10 6 23 4010 EGFR 1.47E+06 1.16E-03 787 1.25 5 23 4010 EGFR 3.14E+05 1.16E-03 3700 10 6 24 4011 EGFR 1.81E+05 1.11E-03 6120 5 6 28 4013 EGFR 2.20E+05 1.17E-03 5310 20 5 28 4013 EGFR 3.01E+05 1.40E-03 4650 10 7 25 4023 EGFR 2.38E+05 1.10E-03 4630 5 7 25 4024 EGFR 2.34E+05 1.10E-03 4700 10 6 28 4027 EGFR 2.80E+05 1.14E-03 4060 20 7 11 4000 VEGF 9.19E+05 4.78E-04 520 2.5 5 23 4010 VEGF 9.85E+05 1.90E-04 193 10 8 24 4011 VEGF 6.17E+05 1.26E-04 204 10 8 28 4013 VEGF 7.62E+05 3.64E-04 478 2 5 25 4023 VEGF 1.60E+06 2.40E-04 150 2 6 25 4024 VEGF 1.01E+06 2.30E-04 224 2 4 28 4027 VEGF 7.47E+05 2.23E-04 229 2 5
實例30 包含融合於雙特異性抗體骨架上之單一域抗體之三特異性 抗體 30.1構築 用適當限制酶位點重新構築編碼對IL-18及IL-12抗原具 有特異性之雙特異性抗體分子之可變重鏈及輕鏈域的基因 (關於更多資訊，參見WO 2007/02471 5)且添加信號序列。 136296.doc -221 - 200944231 使用標準分子生物學技術，將可變重鏈域選殖於含有IgGl 重鏈恆定區之表現載體中，該重鏈恆定區在恆定區之c-末 端處經由TVAAPS連接子融合於抗IL4域抗體〇〇]\49-112-210(SEQ ID NO: 4)。類似地，將輕鏈可變域選殖於含有
Ck恆定區序列之表現載體中。所構築及表現之抗體列於表 38中。 表38 抗體識別符 說明 胺基酸序列之序列識別號 BPC1616 瓦-12/18 DVDHTVAAPS-210重鏈 193 IL-12/18 DVDk輕鏈 194 30.2表現及純化 簡言之，將25 ml每毫升1.5xl06個細胞之HEK293細胞用 先前與 293fectin 試劑（Invitrogen，#5 1-003 1)—起培養之重 鏈及輕鏈表現質體共轉染。將其置放於37°C下、5% C02及 95%RH之震盪培養箱中。在24小時後，添加胰蛋白脒饋給 培養基且再使細胞生長48小時。藉由離心收集上清液且藉 由ELISA定量IgG含量。將所得mAbdAb稱為BPC1616(SEQ ID NO: 193及 194)。
30.3 IL-12 結合性 ELISA 評估來自轉染之細胞上清液與重組人類IL-12的結合。 簡言之，用2 pg/ml之抗人類IL-12(R&D Systems AF219NA)塗佈ELISA板且用阻斷溶液（4%於Tris緩衝生理 食鹽水中之BSA)阻斷。隨後用25 ng/ml於阻斷溶液中之重 組人類IL-12(PeproTech #2〇0-12)裝載板。在室溫下培養 ELISA板 1小時，隨後用 TBS+0.05% Tween 20(TBST)洗 136296.doc -222- 200944231 滌。添加稀釋於阻斷溶液中之細胞上清液以及不相干對照 抗體（帕考珠單抗及同型匹配對照hlgG)之各種稀釋液。在 室溫下培養ELISA板1小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加 於阻斷溶液中稀釋1/1000之標記過氧化酶之抗人類κ輕鏈 抗體（Sigma A7164)來偵測結合。在室溫下培養ELISA板1 小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加OPD受質（Sigma P9187)使板顯色，且藉由添加3 M H2S04來終止顯色。在 490 nm下用板讀取器量測吸光度且繪製平均吸光度曲線。 ⑮ 結果呈現於圖155中且顯示BPC1616與重組人類IL-12結 合，而兩種對照抗體顯示無結合。·
30.4 IL-18 結合性 ELISA 評估來自轉染之細胞上清液與重組人類IL-1 8的結合。 簡言之，用1 pg/ml之人類IL-18(在GSK製備）塗佈ELISA板 且用阻斷溶液（4%於Tris緩衝生理食鹽水中之BSA)阻斷。 添加稀釋於阻斷溶液中之細胞上清液以及不相干抗體（帕 考珠單抗及同型匹配對照人類IgG)之各種稀釋液。在室溫 Ο 下培養ELISA板1小時，隨後用TBS + 0.05% Tween 20(TBST)洗滌。藉由添加於阻斷溶液中稀釋1/1000之標記 過氧化酶之抗人類κ輕鍵抗體（Sigma A7164)來偵測結合。 在室溫下培養ELISA板1小時’隨後用TBST洗滌❹藉由添 加OPD受質（Sigma P9187)使板顯色，且藉由添加3 Μ H2S04來終止顯色。在490 nm下用板讀取器量測吸光度且 繪製平均吸光度曲線。結果呈現於圖156中且顯示 BPC1616與重組人類IL-18結合，而兩種對照抗體顯示無結 136296.doc •223· 200944231 合0
30.5 IL-4 結合性 ELISA 評估來自轉染之細胞上清液與重組人類IL-4的結合。簡 言之，用1 pg/ml之人類IL-4(在GSK製備）塗佈ELISA板且 用阻斷溶液（4%於Tris緩衝生理食鹽水中之BSA)阻斷。添 加稀釋於阻斷溶液中之細胞上清液以及抗IL-4單株抗體（帕 考珠單抗）及不相干抗體（同型匹配對照hlgG)之各種稀釋 液。在室溫下培養ELISA板1小時，隨後用TBS + 0.05% φ Tween 20(TBST)洗滌。藉由添加於阻斷溶液中稀釋1/1000 之標記過氧化酶之抗人類κ輕鏈抗體（Sigma A7164)來偵測 結合。在室溫下培養ELISA板1小時，隨後用TBST洗滌。 藉由添加OPD受質（Sigma P9187)使板顯色，且藉由添加3 M H2S04來終止顯色。在490 nm下用板讀取器量測吸光度 且繪製平均吸光度曲線。 結果呈現於圖157中且顯示BPC1616及帕考珠單抗與重 組人類IL-4結合，而對照抗體顯示無結合。 © 實例31 包含兩個串聯（in-line)融合於單株抗體之C-末端之單一域 抗艎的三特異性mAbdAb 31.1構築 構築三種三特異性抗體（mAbdAb-dAb)，其中兩個單一 域抗鱧串聯融合於單株抗體之重鏈之C-末端。 簡言之，藉由PCR在N-末端引入Bglll限制性位點且在C-末端引入BamHI限制性位點以側接編碼域抗體之DNA序列 136296.doc -224- 200944231 於DOMl〇-53-474(SEQ ID NO: 5)、DOM9-155-154(SEQ ID NO: 3)及 DOM9-112-210(SEQ ID NO: 4)中。 隨後將編碼DOM10-53-474域抗體之DNA片段選殖於編 碼與抗 IL-4 域抗體 DOM9-112-210(SEQ ID NO: 71)融合之 抗IL-5單株抗體之重鏈的哺乳動物表現載體之BamHI位點 中。將兩個編碼DOM9-155-154及DOM9-112-210域抗體之 DNA片段獨立地選殖於編碼與抗IL-13域抗體DOM10-53-474(SEQ ID NO: 116)融合之抗CD20單株抗體之重鏈的哺 〇 乳動物表現載體之BamHI位點中。所得表現載體編碼具有 兩個融合於C-末端之單域抗體之重鏈。如表39中列，重键 之蛋白質序列係以SEQ ID NO: 195、196及197給出。 表39為已構築之mAbdAb之概述。 表39 抗體識別符 說明 胺基酸序列之序列 識別號 BPC1008 抗 IL-5 重鏈-G4S-dAb474-TVAAPSGS-dAb210 195 抗IL-5輕鏈 66 BPC1009 抗CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAbl 54-TVAAPSGS-dAb474 196 抗CD-20輕鏈 117 BPC1010 抗 CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAb210-TVAAPSGS· dAb474 197 抗CD-20輕鏈 117 M.2表現及純化 使用 293fectin(Invitrogen，12347019)將編碼 BPC1008、 BPC1009及BPC1010之重鏈及輕鏈之表現質體共轉染於 HEK 2936E細胞中。在第二天向細胞培養物中添加胰蛋白 脒饋料，且在自最初轉染約2至6天後收集上清液物質。 136296.doc -225- 200944231 在結合檢定中測試之前使用蛋白質A管柱純化抗體。
31.3 IL-4結合性ELISA 用5 pg/ml於塗佈缓衝液（0.05 Μ破酸氫鹽，pH 9.6 ’
Sigma C-3041)中之人類IL-4(GSK)塗佈96孔高結合板且在 4°C下儲存隔夜°用具有〇·05% Tween_20之Tris緩衝生理食 鹽水（TBST)洗蘇板兩次。向各孔中添加1〇〇 阻斷溶液 (1%於TBST缓衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少 1小時。以阻斷溶液在板上連續地轉釋純化抗體。在培養1 ❹ 小時後，將板洗滌三次。於阻斷溶液中以1:2000稀釋山羊 抗人類κ輕鍵特異性過氧化酶接合抗體（Sigma A71 64)且向 各孔中添加50 μ!>。培養ELISA板1小時。將板洗滌三次， 隨後向各孔中添加0PD(鄰笨二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質 溶液且5分鐘後藉由添加25 μι 3 Μ硫酸使反應終止。使用 VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用鹼性終 點方案在490 nm下讀取吸光度。 ELISA之結果展示於圖158中且證實抗體BPC1008、1〇〇9 Ο 及BPC1010與重組人類IL-4結合。陽性對照帕考珠單抗亦 顯示與重組IL-4結合，而陰性對照抗IL-13 mAb及美泊珠 單抗顯示不與IL-4結合。亦在獨立的實驗中測試抗體 BPC1009及BPC1010，其得到與圖158中所示之結果類似的 結果。
31.4 IL-5結合性ELISA 用5·9 pg/ml於塗佈緩衝液（0·05 Μ碳酸氫鹽，pH 9_6)中 之人類IL-5(GSK)塗佈96孔高結合板且在4°C下儲存隔夜。 136296.doc -226- 200944231 用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食鹽水（TBST)洗滌 板兩次^向各孔中添加100 pL阻斷溶液（〗％於TBST緩衝液 中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少1小時。以阻斷溶 液在板上連續地稀釋純化抗體。在培養1小時後，將板洗 滌三次。於阻斷溶液中以1:2000稀釋山羊抗人類κ輕鏈特 異性過氧化酶接合抗體（Sigma A7164)且向各孔中添加50 pL。培養ELISA板1小時。將板洗滌三次，隨後向各孔中 添加OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且5分鐘 ❹ 後藉由添加25 μΐ^ 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可 調微板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸光度。
圖159展示ELISA之結果，該等結果證實抗體BPC1008與 重組人類IL-5結合，而BPC1009及BPC1010顯示不與IL-5 結合。陽性對照美泊珠單抗亦顯示與重組IL-5結合’而陰 性對照抗IL-13 mAb及帕考珠單抗顯示不與IL-5結合。 IL-13 結合性 ELISA 〇 用5 gg/ml於塗佈緩衝液（0.05 Μ碳酸氫鹽，pH 9.6，
Sigma C-3041)中之人類IL-13(GSK)塗佈96孔高結合板且在 4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理食 鹽水（TBST)洗滌板兩次。向各孔中添加1〇〇 KL阻斷溶液 (1%於TBST緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELISA板至少 1小時。以阻斷溶液在板上連續地稀釋純化抗體。在培養1 小時後，將板洗滌三次。於阻斷溶液中以1:2000稀釋山羊 抗人類κ輕鏈特異性過氧化酶接合抗體（Sigma A7 164)且向 136296.doc -227- 200944231 各孔中添加50 。培養ELISA板1小時。將板洗滌三次， 隨後向各孔中添加OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）§igmaFast受質 溶液且5分鐘後藉由添加25 μΐ^ 3 Μ硫酸使反應終止。使用 VersaMax可調微板讀取器（Molecular Devices)使用鹼性終 點方案在490 nm下讀取吸光度。 ELIS A之結果展示於圖160中且證實抗體BPC1008、1009 及BPC1010與重組人類IL-13結合。陽性對照抗il-13 mAb 亦顯示與重組IL-1 3結合，而陰性對照帕考珠單抗及美泊 〇 珠單抗顯示不與IL-13結合。亦在獨立的實驗中測試抗體 BPC1009及BPC1010 ’其得到與圖160中所示之結果類似的 結果。 實例32 具有融合於單償骨架上之單一域抗醴的mAbdAb 32.1 mAbdAb 之構築 如下構築包含單價抗體（關於更多資訊，參見 W02006015371 及 W02007059782)與域抗體DOM-15-26-293 ® 之融合體的雙特異性抗體。使用PCR基策略，接著使用定 位突變來構築編碼抗c-Met突出於空穴中（Knob-into-hole) 之重鏈（SEQ ID NO: 202及203)之DNA序列。使用PCR基策 略，接著藉由PCR基方法移除鉸鏈區來構築編碼抗c-Met單 體重鏈（SEQ ID NO: 204)之DNA序列。另外，對於融合構 築體，在重鏈表現卡匣之C-末端處包括BamHI及EcoRI限 制性位點以有利於隨後自現有載體選殖抗VEGF-A域抗體 (DOM15-26-293)DNA序列（編碼 SEQ ID NO: 75之胺基酸 136296.doc -228- 200944231 455-570)為BamHI-EcoRI片段。所得表現載體編屬0
、！由 G S
連接子融合於重鏈C-末端之抗VEGFA域抗體（SEQ ID
Met輕鏈 198、199及201)。藉由PCR基策略來構築編碼抗c N〇： (SEQ ID NO: 200)之 DNA序列。 BPC1604之構築描述於實例14中。下表40為已甚 座生及表 現之單價骨架mAbdAb及抗體之概述。 表40 抗體識別符 說明 BPC1017 抗 cMET 5D5v2 重鏈(空穴(hole))-GS-dAb593 198 - 抗 cMET 5D5v2 重鏈(突出(knob))_GS-dAb593 Ϊ99~~-— 抗cMET 5D5v2輕鏈 200 ' BPC1018 抗cMET 5D5v2 IgG4 重鏈(單體(UNIBODY))-GS-dAb593 201 抗cMET 5D5v2輕鏈 200 BPC1019 抗cMET 5D5v2重鏈(空穴） 202 抗cMET 5D5v2重鍵(突出） 203 抗cMET 5D5v2輕鏈 200 BPC1020 抗cMET 5D5v2 IgG4重鏈(單體） 204 抗cMET 5D5v2輕鏈 200 32.2表現及純化 使用 293fectin(Invitrogen，12347019)將編碼 BPC1017、 BPC1018、BPC1019及BPC1020之重鏈之表現質體共轉染 於HEK 2936E細胞中。在第二天向細胞培養物中添加胰蛋 白脒饋料，且在自最初轉染約2至6天後收集上清液物質。 在結合檢定中測試之前使用蛋白質A管柱純化抗體。
32.3 HGF受體結合性ELISA 用5 gg/ml於塗佈緩衝液（0.05 Μ碳酸氫鹽，pH 9.6， Sigma C-3041)中之重組人類HGF R (C-MET)/Fc嵌合體 I36296.doc -229- 200944231 (R&D system，目錄號：358-MT/CF)塗佈96孔高結合板且 在4°C下儲存隔夜。用具有0.05% Tween-20之Tris緩衝生理 食鹽水（TBST)洗滌板兩次》向各孔中添加100 pL阻斷溶液 (1%於丁8 81\緩衝液中之88八）且在室溫下培養£1^18八板至少 30分鐘。將板洗滌三次。隨後以阻斷溶液在板上連續地稀 釋純化抗體。在室溫下培養1小時後，將板洗滌三次。於 阻斷溶液中以1:2000稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異性過氧化 酶接合抗體（Sigma A7164)且添加至各孔中。培養ELISA板 φ 1小時。將板洗滌三次，且隨後向各孔中添加〇PD(鄰苯二 胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且5分鐘後藉由添加25 μΙ> 3 Μ硫酸使反應終止《使用VersaMax可調微板讀取器 (Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm下讀取吸 光度。 丑1^18八之結果展示於圖161中且證實111八匕£1八匕3?(：1017及 BPC1018以可比於抗體BPC1019及BPC1020之活性與重組 人類c-MET結合。陰性對照帕考珠單抗及BPC1604(IGF-© 1R/VEGF mAbdAb)顯示不與 c-MET結合。
32.4 VEGF結合性ELISA 用0·4 pg/ml於PBS中之人類VEGF(GSK)塗佈96孔高結合 板且在4C下培養隔夜。用具有〇.〇5 % Tween-20之Tris缓衝 生理食鹽水（TBST)洗滌板兩次。向各孔中添加1〇〇 gL阻斷 溶液（4%於TBST緩衝液中之BSA)且在室溫下培養ELIS A板 至少1小時。隨後進行另一洗滌步驟。以阻斷溶液在板上 連續地稀釋純化抗體。在室溫下培養1小時後，對板進行 136296.doc -230- 200944231 洗滌。於阻斷溶液中以1:2000稀釋山羊抗人類κ輕鏈特異 性過氧化酶接合抗體且添加至各孔中。在室溫下培養 ELISA板1小時。在另一洗滌步驟後，向各孔中添加 OPD(鄰苯二胺二鹽酸鹽）SigmaFast受質溶液且5分鐘後藉 由添加25 pL 3 Μ硫酸使反應終止。使用VersaMax可調微 板讀取器（Molecular Devices)使用驗性終點方案在490 nm 下讀取吸光度。 圖162展示ELISA之結果，該等結果證實mAbdAb 0 BPC1017及BPC1018與重組人類VEGF結合。陽性對照 BPC1604亦顯示與重組人類VEGF結合，而帕考珠單抗、 BPC1019及BPC1020顯示不與VEGF結合。 實例33 含有抗 IL13 dAb DOM10-53-546 dAb 及 DOM10-53-567 之 mAbdAb 33.1構築、表現及純化 選殖展示於表41中之抗IL4mAb-抗IL13dAb且使其過渡 ® 表現於HEK2936E細胞中，加以純化（分別如實例1、1.3及 1.5中所述）。 表41 名稱 說明 序列識別號 PascoH-TVAAPS-546 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-TVAAPS-DOM10-53-546 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鍵 157(=H 鏈） 15(=L 鏈） PascoH-TVAAPS-567 Η鏈=帕考珠單抗重鏈-TVAAPS-DOM10-53-567 dAb L鏈=帕考珠單抗輕鍵 159(=H 鏈） 15(=L 鏈） 藉由尺寸排阻層析（SEC)及十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺 136296.doc -231 - 200944231 凝膠電泳（SDS PAGE)在還原條件下分析純化PascoH-TVAAPS-546及 PascoH-TVAAPS-567 mAbdAb。SEC及 SDS PAGE資料展示於圖163、164、165及166中。 33.2與IL-13及IL-4之結合之Biacore分析 使用BIAcore™ T100在25°C下（如方法4及5中所述）測試 純化 PascoH-TVAAPS-546及 PascoH-TVAAPS-567與人類 IL-13及人類IL-4之結合。該等資料展示於表42中。 表42 分子(純化物質） 結合親和力，KD(nM) 人類IL-4 人類IL-13 締合速率 (ka » Ms'1) 解離速率 (kd，s·1) KD(nM) 締合速率 (ka，Ms·1) 解離速率 (kd，s·1) KD (nM) PascoH-TVAAPS-546 4.92E+6 2.37E-5 0.00482 2.26E+5 1.69E-4 0.747 PascoH-TVAAPS-567 * 觀察到緊密 結合 4.46E+5 1.70E-5 0.038 抗人類IL-13 mAb - 不結合 1.00E+6 3.78E-4 0.377 帕考珠單抗 4.25E+6 2.43E-5 0.00572 不結合 該檢定中所測試之mAbdAb兩者以極高親和力（註解，對 於PascoH-TVAAPS-567，其超出機器之靈敏度）及與單獨 Ο 的抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）之結合親和力類似的結合 親和力結合 IL-4。PascoH-TVAAPS-546及 PascoH-TVAAPS-567兩者均結合 IL-13 。 請注意 ，在該檢定中不測試 單獨的 抗 IL-13 dAb(DOM10-53-546及 DOM10-53-567)，此係因為 該等dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之CM5 晶片上；實情為，在該檢定中使用抗人類IL13 mAb作為陽 性對照來證實IL-13結合。 亦使用BIAcore™ T100在25°C下（如方法23中所述）測試 136296.doc •232· 200944231 該等mAbdAb與獼猴IL-13之結合。該等資料展示於表43 中。獲得介於500個與750個相對反應單位之間的mAbdAb 捕捉度，評估該兩種mAbdAb及抗IL13 mAb之6條IL-13濃 度曲線（256 nM、64 nM、16 nM、4 nM、1 nM及 0.25 nM)。 表43 分子(純化物質） 獼猴IL-13之結合親和力(KD) 締合速率(ka，Ms_1) 解離速率(kd，纩1) KD(nM) PascoH-TVAAPS-546 1.67E+6 2.09E-2 12.5 PascoH-TVAAPS-567 5.92E+5 5.22E-3 8.8 抗 IL13mAb 4.79E+5 8.22E-5 0.171 © PascoH_TVAAPS-546及 PascoH-TVAAPS-567 兩者以類似 結合親和力結合獼猴IL-13。請注意，在該檢定中不測試 單獨的抗 IL-13 dAb(DOM10-53-546 及 DOM10-53-567)，此 係因為該dAb不能被捕捉於經蛋白質A或抗人類IgG塗佈之 CM5晶片上；實情為，在該檢定中使用抗人類IL13 mAb作 為陽性對照來證實IL-13結合》 33.3在TF-1細胞生物檢定中人類IL-13及獼猴IL-13之中和 在TF-1細胞生物檢定（分別如方法8及方法20中所述）測 試純化 PascoH-TVAAPS-546及 PascoH-TVAAPS-567 對人類 IL-13及獼猴IL-13之中和。圖167及168分別展示人類IL-13 及獼猴IL-13之中和資料（在TF-1細胞生物檢定）中。在該等 生物檢定中包括DOM10-53-616作為IL-13之中和之陽性對 照。亦包括對不相干抗原具有特異性之dAb(陰性對照dAb) 作為對IL-13之中和的陰性對照。另外，在該等檢定中亦 測試 PascoH-6 16及 PascoH-TVAAPS-616。 在 TF-1細胞生物檢定中，PascoH-TVAAPS-546 與 PascoH- 136296.doc -233 - 200944231 TVAAPS-567完全中和人類及獼猴IL_13之生物活性。 根據資料集計算ND5()值。ND5G值為能夠中和IL-13之生 物活性達50°/◦之mAbdAb或mAb或dAb的濃度。平均ND50 值、標準偏差（SD)及測試次數（n)展示於表44中。 表44 分子 平均NDsn值及逋爆偏差(nM> 人類IL-13 獼猴IL-13 平均值(SD) η 平均值(SD) η PascoH-TVAAPS-546 1.522 1 33.88 1 PascoH-TVAAPS-567 2.06 1 38.25 1 DOM10-53-616 0.536 1 3.57 1 陰性對照dAb 並未中和 並未中i
實例34 具有IgG2、IgG4及IgG4PE重鏈征定區之mAbdAb 34·1 mAbdAb 之構築 藉由PCR自現有構築體擴增人類抗體同型igG2、IgG4及 變異體IgG4(IgG4PE)基因之重鏈恆定區且使用標準分子生 物學技術選殖於編碼PascoH-GS-474重鏈（SEQ ID NO: 48) 之表現載體中。所設計及測試之mAbdAb抗體列於表45中。 抗體識別符 說明 胺基酸序列之序列識別號 BPC1617 PascoH IgG2-GS-474 207 Pasco Kappa 15 BPC1618 PascoH IgG4-GS-474 208 Pasco Kappa 15 BPC1619 PascoH IgG4PE-GS-474 209 Pasco Kappa 15 34.2表現
使示於表 45 中之 mAbdAb 以及 PascoH-GS-474(SEQ ID 136296.doc -234- 200944231 NO: 48及15)(將其稱為BPC1000)表現。簡言之，將750 μΐ 每毫升1.5><106個細胞之1^〖293細胞用先前與293£6〇以11試 劑（Invitr ogen，#51-0031)—起培養之重鏈及輕鍵表現質體 共轉染。將其置放於37°C下、5% C02及95% RH之震盪培 養箱中。在1小時後，添加胰蛋白腺饋給培養基且再使細 胞生長7 2小時。藉由離心收集上清液。
34.3 IL-4 結合性 ELISA 評估含有該等mAbdAb之上清液與重組人類IL-4的結 φ 合。簡言之，用1 pg/ml之人類IL-4(在GSK製備）塗佈 ELISA板且用阻斷溶液（4%於Tris緩衝生理食鹽水中之 BSA)阻斷。添加細胞上清液、抗IL-4單株抗體（帕考珠單 抗）及具有不相干特異性之抗體（586抗IL-13)之各種稀釋 液。於阻斷溶液中稀釋所有樣品。在室溫下培養ELISA板 1小時，隨後用TBS + 0.05% Tween 20(TBST)洗滌。藉由添 加於阻斷溶液中稀釋1/1000之標記過氧化酶之抗人類κ輕 鏈抗體（Sigma A7164)來偵測結合。在室溫下培養ELISA板 Ο 1小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加OPD受質（Sigma P9187)使板顯色，且藉由添加3M H2S04來終止顯色。在 490 nm下用板讀取器量測吸光度且繪製平均吸光度曲線。 圖169中所呈現之結果顯示含有替代同型之mAbdAb均與 人類 IL-4 結合。對於 mAbdAb BPC1000、BPC1617、 丑卩(：1618及8卩0：1619，未定量上清液中抗體之量，因而圖 1 69中所呈現之資料係表示為純上清液物質之稀釋因數。 對於抗IL4及IL_13對照抗體，在檢定中使用純化物質，且 136296.doc -235- 200944231 分別使w㈣咖咖之起始濃度(等同於圖i69中為】 之稀釋因數）。
34.4 IL-13結合性ELISA 評估含有該等mAbdAb之上清液與重組人類il_i3的結 合。簡言之’用5 pg/ml之人類ΙΙΜ3(在咖製備）塗佈 elISA板且用阻斷溶液（4%於Tris緩衝生理食鹽水中之 BSA)阻斷。添加細胞上清液、抗江…單株抗體（586)及具 有不相干特異性之抗體（帕考珠單抗纽_4)之各種稀釋 © 液。於阻斷溶液中稀釋所有樣品。在室溫下培養犯从板 1小時，隨後用TBS+0.05% Tween 20(TBST)洗務。藉由添 加於阻斷溶液中稀釋1/1000之標記過氧化酶之抗人類κ輕 鏈抗體（Sigma A7164)來偵測結合。在室溫下培養£。8八板 1小時，隨後用TBST洗滌。藉由添加〇pD受質（叫脳 P9187)使板顯色，且藉由添加3 M仏8〇4來終止顯色。在 490 nrn下用板讀取器量測吸光度且繪製平均吸光度曲線。 圖1 70中所呈現之結果顯示含有替代同型之雙特異性抗 © 體均與人類1L_13結合。對於雙特異性抗體BPCl〇〇〇、 BPC1617、BPC1618及BPC1619，未定量上清液中抗體之 量，因而圖170中所呈現之資料係表示為純上清液物質之 稀釋因數。對於抗IL4及IL-13對照抗體，在檢定中使用起 始濃度分別為1 pg/ml及1 pg/ml之純化物質（等同於圖17〇 中為1之稀釋因數）。 實例35 替代抗IL-13/IL-4 mAbdAb 136296.doc •236· 200944231 35.1具有替代可變區序列之抗IL-13/IL-4 mAbdAb的構築 使用標準分子生物學技術，將編碼抗IL-13 mAb之替代 重鏈可變區（稱為'C1'及'D1’）之DNA序列自現有構築體轉移 至含有編碼在恆定區之c-末端處經由TVAAPSGS連接子融 合於抗IL-4域抗體（DOM9-112-210)之hlgGl恆定區之DNA 的表現載體中。重新裝配編碼IL -13 mAb之替代輕鏈可變 區（稱為'M0'及'N0’）之DNA序列且選殖於含有人類Ck恆定 區之表現載體中。該等替代重鏈及輕鏈抗體可變區包含與 〇 於SEQ ID NO: 12及13中所述但具有替代人類化可變構架 區之抗IL-13抗體相同的CDR區。 35.2使用抗IL-13 mAb’656’之可變區構築mAbdAb 使用標準分子生物學技術，將編碼人類化抗IL-13 mAb'656’之重鏈可變區之DNA序列自現有構築體中轉移出 來且選殖於含有編碼在恆定區之c-末端處經由TVAAPS連 接子融合於抗11^-4域抗體（00厘9-112-210)之111§01恆定區 之DNA的表現載體中。將編碼可變輕鏈區之DNA序列自現 ® 有構築體轉移出來且選殖於含有人類Ck恆定區之表現載體 中〇 35.3 mAbdAb之表現 簡言之，將25 ml每毫升1.5xl06個細胞之HEK293細胞用 先前與 293 fectin 試劑（Invitrogen，#51-0031)—起培養之重 鏈及輕鏈表現質體共轉染。將其置放於37°C下、5% C02及 95% RH之震盪培養箱中。24小時後，添加胰蛋白脒饋給培 養基且再使細胞生長7 2小時。藉由離心收集上清液且藉由 136296.doc -237- 200944231 ELISA定量IgG含量。所構築及表現之抗體列於表46中。 表46 抗體識別符/名稱 說明 胺基酸序列之 序列識別號 BPC1607 Η鏈=C 1-TVAAPSGS-210 151 L 鍵=Μ0 κ 154 BPC1608 Η 鏈=C 1-TVAAPSGS-210 151 L 鏈=Ν0 κ 153 BPC1609 Η 鏈=C 1 -TVAAPSGS-210 151 L鏈=586 κ (抗人類IL-13 mAb輕鏈） 13 BPC1610 H 鏈=D 1 -TVAAPSGS-210 152 L 鍵=M0 κ 154 BPC1611 H 鏈=D 1 -TVAAPSGS-210 152 L鍵=N0 κ 153 BPC1612 H 鏈=D 1 -TVAAPSGS-210 152 L鍵=586 κ (抗人類IL-13 mAb輕鏈） 13 BPC1613 H 鏈=5 86H-TVAAPS-210 (抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS-DOM9-112-210 dAb) 88 L鍵=M0 κ 154 BPC1614 11鏈=58611-7¥从？8-210(抗人類11^ 13 mAb重鏈-TVAAPS-DOM+lH-ilOdAb) 88 L 鍵=N0 κ 153 BPC1615 H 鏈=656H-TVAAPS-210 (抗人類IL-13 mAb 2重鏈-TVAAPS- DOM9-112-210dAb) 155 L鏈=656 κ (抗人類IL-13 mAb 2輕鏈） 156 BPC1602(移除 GS 之 586H-TVAAPS-210) H 鏈=586H-TVAAPS-210 (抗人類IL-13 mAb重鏈-TVAAPS-DOM9-112-210dAb) 88 L鏈=586 κ (抗人類IL-13 mAb輕鍵） 13
35.4 mAbdAb 與 IL-13 之結合 藉由ELISA評估mAbdAb與IL-13之結合活性。簡言之， 將5 gg/ml大腸桿菌（E.coil)表現之重組人類IL-13(在GSK製 136296.doc -238- 200944231 備及純化）塗佈於96孔ELIS A板。在室溫下將孔阻斷2小 時，隨後沿著板完全地滴定mAbdAb構築體。使用抗人類κ 輕鍵過氧化酶接合抗體（目錄號A7164，Sigma-Aldrich)之 1:1000稀釋液偵測結合。 圖177顯示所有所測試之分子均能夠與人類IL-13結合。 雖然在該ELISA中BPC1615顯示結合，但不可能精確地定 量該分子之濃度，且因此該分子之IL-13結合性ELISA資料 並未繪製於圖177中。在獨立的Biacore檢定中亦顯示 ❹ 8卩(：1615與11^13之結合具有高親和力（表47)。 35.5 藉由 BIAcoreT〜：H!l 定抗 IL13mAb，抗 IL4dAb 與 IL-13 之 結合 亦使用BIAcoreTM在25°C下（如方法4中所述）測試來自 HEK細胞轉染之細胞上清液與大腸桿菌表現之重組人類 IL_13之結合。以純化蛋白質形式測試BPC1601。表47中所 呈現之結合親和力證實所有抗體均顯示與人類IL-13結合 之高親和力。 ❹表47 ka kd KD(nM) C1-TVAAPSGS-210 及 MOk BPC1607 5.15E+5 8.89E-4 1.73 C1-TVAAPSGS-210 及 ΝΟκ BPC1608 4.90E+5 8.83E-4 1.80 C1-TVAAPSGS-210 及586κ BPC1609 7.55E+5 7.61E-4 1.01 D1-TVAAPSGS-210 及 ΜΟκ BPC1610 3.31E+5 4.66E-4 1.41 D1-TVAAPSGS-210 及ΝΟκ BPC1611 2.59E+5 3.31E-4 1.28 D1-TVAAPSGS-210 及586κ BPC1612 4.85E+5 2.74E-4 0.565 586Η TVAAPS-210 及 ΜΟκ BPC1613 5.54E+5 4.45E-4 0.804 586Η TVAAPS-210 及ΝΟκ BPC1614 5.49E+5 4.42E-4 0.805 656Η TVAAPS-210及656κ BPC1615 4.89E+6 4.17E-4 0.085 586H-TVAAPS-210-無 GS-BPC1602 8.21E+5 4.62E-4 0.562 純化586Η-無連接子-210-無GS -BPC1601 8.93E+5 3.93E-4 0.440 136296.doc -239 · 200944231 實例36 對人類IL-5及人類IL-13具有特異性之mAbdAb的產生 36.1 mAbdAb之構築及表現 使具有示於SEQ ID NO: 65中之重鏈及示於SEQ ID NO: 72中之輕鏈的mAbdAb分子表現於HEK2936E細胞中。將其 稱為美泊珠單抗L-G4S-474或BPC1021。 36.2抗11^511^1)-抗11^13(1人1)與1[_5及11-13之結合 在直接結合性ELISA中測試該mAbdAb(於細胞上清液中） ❿ 與人類IL-13之結合（如方法1中所述）。該等資料展示於圖 173中。以一式兩份轉染樣品及加以測試且將其標註為樣 品A及樣品B。 該mAbdAb結合IL-13。在該檢定中包括單獨的純化抗人 類IL13 mAb作為IL-13結合之陽性對照。包括純化抗人類 IL-4 mAb(帕考珠單抗）及抗人類IL-5 mAb(美泊珠單抗）作 為IL-13結合之陰性對照。 亦在直接結合性ELIS A中測試該mAbdAb與人類IL-5之結 © 合（如實例31.4中所述）。該等資料說明於圖174中。 美泊珠單抗L-G4S-474結合IL-5。包括純化抗人類IL4 mAb(帕考珠單抗）及純化抗人類13 mAb作為與IL-5結合之 陰性對照。在該檢定中使用純化抗人類IL5 mAb(美泊珠單 抗）作為陽性對照來證實IL-5結合。 序列 136296.doc -240- 200944231表49 :
蛋白質或聚核苷酸說明 DNA序列 蛋白質序列 (SEQ ID NO:) (SEQ ID NO:) DOM9-155-25 - 1 DOM9-155-147 60 2 DOM9-155-154 61 3 DOM9-112-210 - 4 DOM10-53-474 - 5 G4S連接子 - 6 連接子 - 7 連接子 - 8 連接子 - 9 連接子 爭 10 連接子 - 11 抗人類IL13 tnAb重鏈 205 12 及替代聚核苷酸序列 206 抗人類IL13 mAb輕鏈 210 13 帕考珠單抗重鏈 211 14 帕考珠單抗輕鏈 212 15 美泊珠單抗重鏈 213 65 美泊珠單抗輕鏈 214 66 抗人類IL18tnAb重鏈 - 67 抗人類IL18 mAb輕鏈 - 68 586H-25 重鏈 16 586H-147 重鏈 - 17 586H-154 重鏈 - 18 586H-210 重鏈 - 19 586H-G4S-25 重鏈 - 20 586H-G4S-147 重鏈 - 21 586H-G4S-154 重鏈 - 22 586H-G4S-210 重鏈 - 23 586H-TVAAPS-25 重鏈 - 24 586H-TVAAPS-147 重鏈 - 25 586H-TVAAPS-154 重鏈 122 26 586H-TVAAPS-210 重鏈 167 27 586H-ASTKG-25 重鏈 - 28 586H-ASTKG-147 重鏈 - 29 586H-ASTKG-154 重鏈 - 30 586H-ASTKG-210 重鏈 192 31 586H-EPKSC-25 重鏈 - 32 586H-EPKSC-147 重鏈 - 33 586H-EPKSC-154 重鏈 - 34 136296.doc -241 - 200944231
586H-EPKSC-210 重鏈 35 586H-ELQLE-25 重鏈 36 586H-ELQLE-147 重鏈 - 37 586H-ELQLE-154 重鏈 - 38 586H-ELQLE-210 重鏈 - 39 586H 重鏈-GS - 40 586H-ASTKG 重鏈 - 41 586H-EPKSC 重鏈 - 42 586H-ELQLE 重鏈 _ 43 586L-G4S-25 輕鏈 - 44 586L-G4S-147 輕鏈 - 45 586L-G4S-154 輕鏈 - 46 586L-G4S-210 輕鏈 - 47 PascoH-474 重鏈 215 48 PascoH-G4S-474 重鏈 - 49 PascoH-TVAAPS-474 重鏈 216 50 PascoH-ASTKG-474 重鏈 - 51 PascoH-EPKSC-474 重鏈 - 52 PascoH-ELQLE-474 重鏈 - 53 PascoL-474輕鏈 217 54 PascoL-G4S-474輕鏈 - 55 PascoL-TVAAPS-474輕鍵 218 56 PascoL-ASTKG-474輕鏈 - 57 PascoL-EPKSC-474輕鏈 - 58 PascoL-ELQLE-474輕鏈 - 59 介白素-4 - 62 介白素-13 - 63 哺乳動物信號序列 - 64 IGF1R 結合 VH CDR3 - 80 IGF1R結合 VH CDR2 - 81 IGF1R 結合 VH CDR1 - 82 IGF1R 結合 VLCDR1 83 IGF1R替代 VLCDR2 - 84 IGF1R結合 VL CDR3 85 IGF1R結合 VLCDR2 - 86 IL-18mAb-G4S-DOM9-112-210 重鏈 - 69 IL-18mAb-G4S-DOM10-53-474輕鏈 - 70 IL-5mAb-G4S-DOM9-112-210 重鏈 219 71 IL-5mAb-G4S-DOM 0-53-474輕鏈 220 72 抗TNF mAb輕鍵 169 73 抗 TNF mAb-DOM16-39-542 重鏈 170 74 抗 TNF mAb-DOMl 5-26-593 重鏈 168 75 DOM15-26-593-VH 模擬重鏈 172 76 136296.doc -242- 200944231
DOM4-130-54-VK 模擬輕鏈 171 77 DOM15-26-抗 TNF mAb 重鏈 - 78 DOM16-39-542-抗 TNF mAb 輕鏈 79 586H-210重鏈(移除GS) 221 87 586H-TVAAPS-210 重鏈(移除 GS) 222 88 586H-ASTKGPT-210 重鏈(移除兩個 GS) - 89 586H-ASTKGPS-210重鏈(移除兩個GS，連接子為 - 90 ASTKGPS) PascoH-474 重鏈(移除GS) 223 91 PascoH-TVAAPS-474重鏈(移除GS) 224 92 PascoH-ASTKGPT-474 重鏈(移除兩個 GS) - 93 PascoH-ASTKGPS-474重鏈(移除兩個GS，連接子 94 為 ASTKGPS) PascoH-ASTKGPS-474重鏈(移除第二GS，連接子 95 為 ASTKGPS) PascoH-ASTKGPT-474 重鏈(移除第二GS) 225 96 EGFR結合 VH CDR1 - 97 EGFR 結合 VH CDR2 - 98 EGFR 結合 VH CDR3 99 EGFR 結合 VLCDR1 - 100 EGFR 結合 VL CDR2 - 101 EGFR 結合 VL CDR3 - 102 EGFR抗原決定基 - 103 EGFR結合VH替代CDR1 - 104 EGFR結合VH替代CDR2 105 EGFR結合VH替代CDR3 - 106 EGFR結合VH替代CDR2 - 107 DOM15-26-593經由TVAAPSGS連接子融合於C- 226 108 末端之抗IGF-1R抗體H0L0的重鏈 IGF1R mAb-GS-DOM15-26-593 重鏈 227 109 抗IGF-1R抗體重鏈 228 110 DOM15-26-593經由TVAAPSGS連接子融合於C- 229 111 末端之抗IGF-1R抗體H0L0的輕鏈 DOM 15-26-593經由GS連接子融合於C-末端之抗 230 112 IGF-1R抗體H0L0的輕鏈 抗IGF-1R抗體輕鏈 231 113 抗體2B9之可變重鏈域 114 抗體2B9之可變輕鏈域 - 115 具有TVAAPSGS連接子且DOM10-53-474域抗體 _ 116 融合於C-末端之抗CD20 mAb重鏈 抗CD20 mAb輕鍵 - 117 具有GS連接子且DOM10-53-474域抗體融合於C- - 118 末端之抗CD20 mAb重鏈 具有TVAAPSGS連接子且DOM10-53-474域抗體 - 119 136296.doc -243- 200944231
融合於C-末端之抗CD20輕鏈 抗CD20mAb重鏈 - 120 具有GS連接子且DOM10-53-474域抗體融合於C- - 121 末端之抗CD20 mAb輕鏈 抗 IGF1R 重鏈-GS-TLPC 232 123 抗IGF1R重鏈-GS-CT01阿得尼汀 233 124 抗 IGF 1R 重鏈-TVAAPSGS-TLPC 234 125 抗 IGF1R 重鏈-GS-AFFI 235 126 抗 IGF1R 重鏈-TVAAPSGS-AFFI 236 127 抗 IGF1R 重鏈-GS-DRPN 237 128 抗 IGF1R 重鏈-TVAAPSGS-DRPN 238 129 抗IL-4重鏈-GS-抗RNAse A駱駝VHH 239 130 抗 IL-4 重鏈-GS-NARV 240 131 抗IGF1R重鏈-TVAAPSGS-CT01阿得尼汀 241 133 抗IL13重鏈-GS-抗TNFa阿得尼汀 134 抗IL13-重鏈-TVAAPSGS-抗TNFa阿得尼汀 - 135 愛必妥重鏈-RS-CT01阿得尼汀 242 136 抗 EGFR mAb 輕鏈(RS12) 243 137 愛必妥輕鏈-RS-CT01阿得尼汀 244 138 抗EGFRmAb重鏈 245 139 11F8重鏈-GS-CT01阿得尼汀 - 140 11F8輕鏈 - 141 11F8輕鏈-GS-CT01阿得尼汀 - 142 11F8重鏈 - 143 CT01阿得尼汀-GSTG-愛必妥重鏈 246 144 CT01阿得尼汀-STG-愛必妥輕鏈 247 145 抗IL-4重鍵-GS-抗TNF-a阿得尼汀 270 146 抗IL-4重鏈-TVAAPSGS-抗TNF-a阿得尼汀 132 147 DOM10-53-616 - 148 PascoH-616 重鏈 248 149 PascoH-TVAAPS-616 重鏈 249 150 C1-TVAAPSGS-210 重鏈 _ 151 D1-TVAAPSGS-210 重鏈 152 N0輕鏈 - 153 M0輕鏈 - 154 656H-TVAAPS-210 重鏈 250 155 656輕鏈 251 156 PascoH-TVAAPS-546_ 重鏈 252 157 PascoH-546_ 重鏈 253 158 PascoH-TVAAPS-567_ 重鏈 254 159 PascoH-567_ 重鏈 255 160 656重鍵 256 161 DOM15-26-VH模擬重鏈 162 163 136296.doc -244- 200944231 西妥昔單抗(Cetuximab)-DOMl 5-26-593 重鏈 164 165 帕考珠單抗替代重鏈 166 無連接子的西妥昔單抗-DOM15-26-593重鏈 173 174 西妥昔單抗-DOM15-26-593重鏈STGGGGGS連接 子 175 176 西妥昔單抗-DOM15-26-593重鏈 STGGGGGSGGGGS 連接子 177 178 阿瓦斯汀(Avastin)-D0M16-39-542 重鏈 179 180 阿瓦斯汀輕鏈 181 182 西妥昔單抗-DOM10-53-474重鏈 183 184 抗 TNF mAb-DOM 15-10-11 重鏈 185 抗 EGFRmAb-DOM15-10-ll 重鏈 - 186 抗 EGFR mAb-DOM15-26-593輕鏈 GSTG 187 188 抗EGFRmAb-DOM15_26-593輕鏈 GSTVAAPS 189 190 美泊珠單抗替代重鏈 191 IL-12/18 DVDH TVAAPS-210重鏈 193 IL-12/18DVDK 輕鏈 - 194 抗 IL-5 重鏈-G4S-dAb474-TVAAPSGS-dAb210 257 195 抗 CD-20 重鏈 _TVAAPSGS-dAbl 54-TVAAPSGS-dAb474 258 196 抗 CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAb210-TVAAPSGS-dAb474 259 197 抗cMET 5D5v2 重鏈(空穴)-GS-dAb593 260 198 抗 cMET 5D5v2 重鏈(突出)-GS-dAb593 261 199 抗cMET 5D5v2輕鍵 262 200 抗 cMET 5D5v2 IgG4 重鏈(單體)-GS-dAb593 263 201 抗cMET 5D5v2重鏈(空穴） 264 202 抗cMET 5D5v2重鏈(突出） 265 203 抗cMET 5D5v2 IgG4重鏈(單體） 266 204 PascoH IgG2-GS-474 重鏈 267 207 PascoH IgG4-GS-474 重鏈 268 208 PascoH IgG4PE-GS-474 重鏈 269 209
1.域抗體 SEQ ID NO: l=DOM9-155-25
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRF
SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 2=DOM9-155-147
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRF
SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR 136296.doc •245- 200944231 SEQ ID NO: 3=DOM9-155-154
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRF
SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 4=DOM9-112-210
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 5=DOM10-53-474
GVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 60=DOM9-155-147之DNA序列（蛋白質=SEQ ID NO:2)
GACATCCAGATGACCCAATCACCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCAT
CACTtGCCGGGCAAGTCGCCCCATtAGCGACTGGTTACATtGGTATCAGCAGAAACCAGGGA
AAGCCCCCAAGCTCCTGATCGCCTGGGCGtCCTCGTTGTACGAGGGGGtCCCATCACGtTTC
AGTGGCAGTGGGTCGGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCCGAAGATTT
CGCTACGTACTACTGTTTGCAGGAGGGGTGGGGTCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG
TGGAAATCAAACGG SEQ ID NO: 61=DOM9-155-154之DNA序列（蛋白質=SEQ ID NO:3) ❿
GACATCCAGATGACCCAATCACCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCAT
CACTTGCCGGGCAAGTCGCCCCATTAGCGACTGGTTACATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA
AAGCCCCCAAGCTCCTGATCGCCTGGGCGTCCAGCTTGCAGGGGGGGGTCCCATCACGTTTC
AGTGGCAGTGGGTCGGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCCGAAGATTT
CGCTACGTACTACTGTTTGCAGGAGGGGTGGGGTCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG
TGGAAATCAAACGG 2.連接子 SEQ ID NO: 6=G4S連接子
GGGGS -246- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 7=連接子
TVAAPS SEQ ID NO: 8=連接子
ASTKGPT SEQ ID NO: 9=連接子
ASTKGPS I SEQ ID NO: 10=連接子 ❹
EPKSCDKTHTCPPCP SEQ ID NO: 11 =連接子
ELQLE E SCAEAQDGELDG 3.單株抗饉 SEQ ID NO: 12=抗人類 IL13 mAb(H 鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP ❹
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWyVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 13=抗人類 IL13 mAb(L 鏈）
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNIVHINGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKISDRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDVGIYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC -247- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 14=帕考珠單抗（Η鏈)
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTECVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQyNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 15=帕考珠單抗（L鏈)
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS
KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 65=美泊珠單抗（H鏈)
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEWLGVIWASGGTDYNSA
LMSRLSISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARDPPSSLLRLDYWGRGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 66=美泊珠單抗（L鏈）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRES
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNVHSFPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIF
PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 67=抗人類 IL-18 mAb(H 鏈） •248· 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGEISTGYYFHWVRQAPGKGLEWMGRIDPEDDSTKYAE
RFKDRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTTWRIYRDSSGRPFYVMDAWGQGTLVTV
SSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFISiWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR
WSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEMNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 68=抗人類 IL-18 mAb(L 鏈）
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCLASEDIYTYLTWYQQKPGKAPKLLIYGANKLQDGVPSRF
SGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQGSKFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC ® 4.雙特異性mAbdAb 註解，呈”粗體"文字之序列之加下劃線部分對應於連接 子。'GS'胺基酸殘基（使用編碼其序列之DNA作為BamHI選 殖位點）不呈”粗體"文字，而是加下劃線。 SEQ ID NO: 16=586H-25(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTyiCNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKZ^LPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE 丽 YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQK PGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQG TKVEIKR SEQ ID NO: 17=586H-147(H鏈） 249- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLE 刪 GTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKZVKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQK PGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQG TKVEIKR SEQ ID NO: 18=586H-154(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRVJQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQQK
PGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFGQG
TKVEIKR SEQ ID NO: 19=586H-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKSlLPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQ
APGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLG
RFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 20=586H-G4S-25(H鏈） 250- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSD 工 AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF'LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWY QQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTF GQGTKVEIKR SEQ ID NO: 21 = 586H-G4S-147(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPIAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWY
QQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTF
GQGTKVEIKR SEQ ID NO: 22=586H-G4S-154(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWY
QQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTF
GQGTKVEIKR SEQ ID NO: 23=586H-G4S 210(H鏈） 251 - 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGW
VRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK
SLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 24=586H-TVAAPS-25(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSViCVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPBCSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTV^APSGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWL
HWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGP
PTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 25=586H-TVAAPS-147(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG ❿
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWL
HWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGP
PTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 26=586H-TVAAPS-154(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPG S S VKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS -252- 136296.doc 200944231
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSMKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWL
HWYQQKPGi^APKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGP
PTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 27=586H-TVAAPS-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVftAPSGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFG
MGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY
CAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 28=586H-ASTKG-25(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTi^NQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTOGPTGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIS DWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEG WGPPT FGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 29=586H-ASTKG-147(H鍵） .253- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAMiGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIS
DWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEG WGPPT FGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 30=586H-ASTKG-154(H鍵）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIS DWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEG WGP PT FGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 31=586H-ASTKG-210(H鍵）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHyDDYYAMDYWGQGTLVTVS ❹
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTCSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFR
NFGMGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA
VYYCAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 32=586H EPKSC-25(H鏈） 254- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFl^WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTIT
CRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA
TYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 33=586H-EPKSC-147(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTIT
CRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA
TYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 34=586H-EPKSC-154(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNi^PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTFPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTIT
CRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA
TYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 35=586H-EPKSC-210(H鏈） 255- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTICVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGMVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC
AASGFTFRNFGMGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN
SLRAEDTAVYYCAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 36=586H-ELQLE-25(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSELQLEESCAEAQDGELDGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRV
TITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPE
DFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 37=586H-ELQLE-147(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSELQLEESCAEAQDGELDGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRV
TITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPE
DFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 38=586H-ELQLE-154(H鏈） 256- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSELgLEESCAEAQDGELDGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRV
TITCRASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPE
DFATYYCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 39=586H ELQLE_210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY'YCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSMKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSELOLEESCAEAQDGKLDGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLR
LSCAASGFTFRNFGMGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYL
QMNSLRAEDTAVYYCAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 40=586H-GS(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGMiTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT!LPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGS SEQ ID NO: 41=586H-ASTKG(H鏈） 257- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGS S VKVSCKASGFYIKDT YMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYEeTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTGS SEQ ID NO: 42=586H-EPKSC(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGS SEQ ID NO: 43=586H-ELQLE(H鍵）
QVQLVQSGAEVKKPGS S VKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKZUjPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS _ VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEL52LEESCAEAQDGELDGGS ❹ SEQ ID NO: 44=586L-G4S-25(L鏈）
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNIVHINGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKISDRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDVGIYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCR
ASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASTLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY
YCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 45=586L-G4S-147(L鏈） -258- 136296.doc 200944231
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNIVHINGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKISDRFSG VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDVGIYYCFQGSHVPWTFGQGTKLE工KRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCR ASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLYEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY YCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 46=586L-G4S-154(L鏈）
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNIVHINGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKISDRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDVGIYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIE'P
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCR
ASRPISDWLHWYQQKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY
YCLQEGWGPPTFGQGTKVEIKR 〇 SEQ ID NO: 47=586L-G4S-210(L鏈）
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQNIVHINGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKISDRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDVGIYYCFQGSHVPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAA
SGFTFRNFGMGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSL
RAEDTAVYYCAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 48=PascoH-474(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGK
GLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGY
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 49=PascoH-G4S-474(H鎚） -259- 136296.doc 200944231
QVTLRESGP7\LVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQA
PGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDE
PGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 50=PascoH TVAAPS-474(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWV
RQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATA
EDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 51=PascoH ASTKG-474(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDM
GWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
ATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 52=PascoH-EPKSC 474(H鏈） 260- 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSEPKSCDKTHTCPPCPGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
FTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA
EDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 53=PascoH-ELQLE-474(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST ❹
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSELQLEESCAEAQDGELDGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCA
ASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 54=PascoL-474(L鏈）
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS
KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFT
FAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
TAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 55=PascoL-G4S-474(L鏈）
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTETISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS
KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS
GFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLR
AEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 56=PascoL-TVAAPS-474(L鏈） •261 · 136296.doc 200944231
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI PSRFSGSGSGTDFTFT工SSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECTVAAPSGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSC AASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMN SLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 57=PascoL_ASTKG-474(L鏈）
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS
KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECASTKGPTGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
CAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM
NSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 58=PascoL-EPKSC-474(L鏈）
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS
KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEPKSCDKTHTCPPCPGSGVQLLESGGGLVQ
PGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNS
KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 59=PascoL-ELQLE-474(L鍵）
DIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLESGI
PSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQSNEDPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP
SDEQLKSGTASWCLI^NFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS ΚΆΡΥΕΚΗΚνΥΑ〇ΕΥΤΗζ^Ιι55ΡνΤΚ5ΕΝΙΙΟΕ〇Ε1ί〇ΙιΕΕ3αΆΕΑ〇ΡΘΕΙιΡΟ636ν〇υϋΕ360。
LVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISR
DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS 5.細胞因子 SEQ ID NO: 62=IL-4(介白素-4)
HKCDITLQEIIKTLNSLTEQKTLCTELTVTDIFAASKNTTEKETFCRAATVLRQFYSHHEKD
TRCLGATAQQFHRHKQLIRFLKRLDi?NLWGLAGLNSCPVKEANQSTLEISIFLERLKTIMREKY
SKCSS SEQ ID NO: 63=IL-13(介白素-13) -262- 136296.doc 200944231
GPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKT
QRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN 6. 信號序列 SEQ ID NO·· 64=哺乳動物胺基酸信號序列
MGWSCIILFLVATATGVHS 7. IGF-1R 結合 CDR SEQ ID 80=VH CDR3
©WILYYGRSKWYFDV SEQ ID 81=VH CDR2
NINPNNGGTNYNQKFKD SEQ ID 82=VH CDR1
DYYMN SEQ ID 83=VL CDR1
RSSQSIVQSNGDTYLE ❿ SEQ ID 84 =替代 VL CDR2
RISNRFS SEQ ID 85=VL CDR3
FQGSHVPYT SEQ ID 86=VL CDR2
RVSNRFS -263 - 136296.doc 200944231 8.三特異性mAbdAb SEQ ID NO: 69=IL18mAb-G4S-DOM9-112-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGEISTGYYFHWVRQAPGKGLEWMGRIDPEDDSTKYAE
RFKDRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCTTWRIYRDSSGRPFYVMDAWGQGTLVTV
SSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS
GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR
WSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQV
SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC
SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMG
WVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
KSLGRFDYWGQGTLVTVSS ❿ SEQ ID NO: 70=IL18mAb-G4S-DOM10-53-474(L鏈）
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCLASEDIYTYLTWYQQKPGKAPKLLIYGANKLQDGVPSRF
SGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQGSKFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTF
AWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT
AVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 71=IL-5 mAb-G4S-DOM9-112-210重鏈
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEWLGVIWASGGTDYNSA
LMSRLSISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARDPPSSLLRLDYWGRGTLVTVSSASTKG ❹
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGMiTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGKGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQAPG
KGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLGRFD
YWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 72=IL_5 mAb-G4S-DOM10-53-474輕鏈 • 264- 136296.doc 200944231
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRES
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNVHSFPFTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIF
PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCA
ASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS
LRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS 9·雙靶向抗 TNF/抗 EGFR mAbdAb SEQ ID NO: 73=抗TNF mAb(L鍵）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRF
SGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSiCADy
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 74=抗TNF mAb-DOM16-39-542(H鏈）
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYAD
SVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAiCVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGNLLDWYQQKPGK
APKLLIYYASFLQSGVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANPAPLTFGQGTKV
EIKR 〇 10.雙靶向抗 TNF/抗 VEGF mAbdAb SEQ ID NO: 75=抗TNFmAb-DOM15-26-593(H鏈）
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYAD SVEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWN SGMjTSGVHT FPAVLQ SSGL Y SL SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKECVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPG KGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLD YWGQGTLVTVSS -265- 136296.doc 200944231 11.雙靶向抗IL 1R1/抗VEGF dAb延長IgG SEQ ID NO: 76=DOM15_26-593-VH 模擬（H 鏈）
EVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTJWyYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSE
VQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSYGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAZVLGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTV
PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT
LMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQD
WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYP
SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSPGK φ SEQ ID NO: 77=DOM4-130-54-Vk模擬（L鏈）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIYLNLDWYQQKPGKAPKLLINFGSELQSGVPSRF
SGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQPSFYFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSDIQMTQSPSS
LSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFT
LTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPNTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWC
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC 12·三靶向抗 TNF/抗 EGFR/抗 VEGF mAbdAb SEQ ID NO: 78=DOM15-26-抗TNFmAb(H鏈）
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSE
VQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADS
VEGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS
SWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP
KPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLV
KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 79=DOM16-39 542·抗TNFmAb(L鏈） 266- 136296.doc 200944231
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGNLLDWYQQKPGKAPKLLIYYASFLQSGVPSRF
SGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANPAPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSDIQMTQSPSS
LSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFT
LTISSLQPEDVATYYCQRYNRAPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWC
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 87=移除GS之586H-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVOVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSEOiTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQAP
GKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLGRF
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 88=移除 GS之 586H-TVAAPS-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPIiAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMG
WVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA
KSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 89=移除兩個 GS之586H-ASTKGPT-210(H鏈） 267- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPTEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGM
GWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
AKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 90=移除兩個 GS之586H-ASTKGPS-210(H鏈）
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAEeTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKZVKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGM
GWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
AKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 91 =移除 GS之 PascoH-474(H璉）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGL
EWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDY
WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 92 =移除GS之PascoH-TVAAPS-474(H鍵） -268- 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFTPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQ APGKGLEWVSS 工 DViHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAED E PGYDYWGQGTLVTVS S
SEQ ID NO: 93=移除兩個 GS之 PascoH-ASTKGPT-474(H 鏈） ❹
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKF 而 YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKASTKGPTGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVR QAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAE DEPGYDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 94=移除兩個 GS之 PascoH-ASTKGPS-474(H 鏈） ❹
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVBCDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPElSrNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKASTOGPSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVR
QAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAE
DEPGYDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 95=移除第二 GS之 PascoH-ASTKGPS-474(H 269- 136296.doc 200944231 鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLySL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKiWEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGW
VRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAT
AEDEPGYDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 96=移除第二 GS之 PascoH-ASTKGPT-474(H 〇 鍵）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSASTKGPTGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGW
VRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAT
AEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 97=CDRH1 ❹
GYSITSDFAWN SEQ ID NO: 98=CDRH2
GYISYSGNYNPSLK SEQ ID NO: 99=CDRH3
VTAGRGFPY SEQ ID NO: 100=CDRL1 •270- 136296.doc 200944231
HSSQDINSNIG SEQ ID NO: 101 = = CDRL2 HGINLDD SEQ ID NO: 102 = = CDRL3 VQYAQFPWT SEQ ID NO: 103 = =EGFR抗原決定基 ❹ CGADSYEMEEDGVRKC SEQ ID NO: 104= = CDRH1 SDFAWN SEQ ID NO: 105 = YISYSGNYNPSLK = CDRH2 SEQ ID NO: 106= @ AGRGFPY =CDRH3 SEQ ID NO: 107=CDRH2
YISYSGNYNPSLKS SEQ ID NO: 108=DOM15-26-593經由 TVAAPSGS連接子融 合於C-末端之抗IGF-1R抗體H0L0之重鏈 136296.doc -271 · 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGN 工 NPNNGGTMYNQ KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGKWAAPSGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMM WVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA KDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 109=DOM15-26-593 經由 GS 連接子融合於 C- 末端之抗IGF1R抗體H0L0之重鏈
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAP gkglewvseispsgsytyyKEsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakdprkl
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 110=抗IGF-1R抗艘HOLO之重鍵
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHMAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSEOjTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: lll=DOM15-26-593經由 TVAAPSGS連接子融 合於C-末端之抗IGF-1R抗體H0L0之輊鏈
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVQSNGDTYLEWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSI^DSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECTVAAPSGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLS
CAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM
NSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS -272- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 112=DOM15_26-593經由 GS連接子融合於C-末端之抗IGF-1R抗艟H0L0之輕鏈
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVQSNGDTYLEWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGF
TFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 113=抗 IGF1R 抗艎 H0L0 之輕鏈
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVQSNGDTYLEWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSG
VPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 114=抗體2B9之可變重鏈域
QVQLKQSGPGLVQSSQSLSITCTISGFSLTSHGIYWLRQSPGKGLEWLGVIWSGGSADYNAA
FISRLSISKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCARSPYYYRSSLYAMDYWGQGTSVTVSS SEQ ID NO: 115=抗¾2B9之可變輕鏈域
NIVLTQSPKSMSMSIGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQKAEQSPKLLIYGASNRHTGVPDRF
TGSGSSTDFTLTISSVQAEDLADYHCGQSYSDPLTFGAGTKLELKRA SEQ ID NO: 116=具有 TVAAPSGS連接子且DOM10-53-474 ® 域抗«融合於C-末端之抗CD20 mAb重鏈之蛋白質序列
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQ
KFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTnCNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGiq^^§^GVQ：LLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWV
RQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATA
EDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 117=抗CD20 mAb VL-人類Ck輕鏈之蛋白質 •273- 136296.doc 200944231 序列
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFS
GSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNMiQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 118=具有GS連接子且DOM10-53-474域抗髖 融合於C-末端之抗CD20 mAb重鏈之蛋白質序列
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQ
KFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPiCDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGK
GLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGY
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 119=具有 TVAAPSGS連接子且DOM10-53-474 域抗«融合於C-末端之抗CD20 mAb輊鏈之蛋白質序列
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFS
GSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE
KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECTVAAPSGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGF
TFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE
DTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 120=抗 CD20 mAb VH-人類 IgGl 重鏈之蛋白 質序列
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQ
KFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP -274- 136296.doc 200944231
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAiCTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSETLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 121 =具有GS連接子且DOM10-53-474域抗艟 融合於C-末端之抗CD20 mAb輕鏈之蛋白質序列
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVEFS GSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL KSGTASWCLLNNFYPREAIWQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYD MGWRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTY YK5SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY Y CATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 122 : 586H-TVAAPS-154重鏈
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAG
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGT^ACCCCCGAGGTGACCTG
TGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
TGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTG
GTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGT
GTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
TGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCC
GTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
GACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCCGACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCG
CCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATTACCTGCAGGGCCAGCAGGCCCATCAGCGACTGGCTG
CACTGGTACCAACAGAAGCCCGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCGCCTGGGCCAGCAGCCT
GCAGGGAGGCGTGCCCAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTCACCA
TCTCTTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGGAGGGCTGGGGGCCC
CCTACTTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGG SEQ ID NO: 123 •275- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDGGGIRRSMSGTWYLKAMTVDREFPEMNLESVTPMTLTLLK
GHNLEAKVTMLISGRCQEVKAVLGRTKERKKYTADGGKHVAYIIPSAVRDHVIFYSEGQLHG
KPVRGVKLVGRDPKNNLEALEDFEKAAGARGLSTESILIPRQSETCSPG SEQ ID NO: 124
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSiO.TVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEWAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNSPVQEFT
VPLQPPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT SEQ ID NO: 125
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVJILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSViNSGMiTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSDGGGIRRSMSGTWYLKAMTVDREFPEMNLESVTPM
TLTLLKGHNLEAKVTMLISGRCQEVKAVLGRTKERKKYTADGGKHVAYIIPSAVRDHVIFYS
EGQLHGKPVRGVKLVGRDPKNNLEALEDFEKAAGARGLSTESILIPRQSETCSPG SEQ ID NO: 126
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKGSVDNKFNKELRQAYWEIQALPNLNWTQSRAFIRSLYDDPSQS
ANLLAEAKKLNDAQAPK SEQ ID NO: 127 -276- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSVDNKFNKELRQAYWEIQALPNLNWTQSRAFIRSLY
DDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK SEQ ID NO: 128
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT CLVKGFYPSDIAVEWESMGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGKGSDLGKKLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYGLTPLYL ATAHGHLEIVEVLLKNGADVNAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQDKFGKT AFDISIGNGNEDLAEILQKL SEQ ID NO: 129
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAierKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSDLGKFCLLEAARAGQDDEVRILMANGADVNAKDEYG
LTPLYLATAHGHLEIVEVLLKNGADVWAVDAIGFTPLHLAAFIGHLEIAEVLLKHGADVNAQ
DKFGKTAFDISIGNGNEDLAEILQKL o SEQ ID NO: 130
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPECDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSQVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGYAYTYIYMGWFRQAPGK
EREGVAAMDSGGGGTLYADSVKGRFTISRDKGKNTVYLQMDSLKPEDTATYYCAAGGYELRD
RTYGQWGQGTQVTVSS SEQ ID NO: 131 -277- 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSilLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKiWEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKZVLPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSARVDQTPRSVTKETGESLTINCVLRDASYALGSTCWYRKKSGE
GNEESISKGGRYVETVNSGSKSFSLRINDLTVEDGGTYRCGLGVAGGYCDYALCSSRYAECG
DGTAVTVN SEQ ID NO: 132:抗IL-4重鏈-TVAAPSCS-抗TNF-α阿得 尼汀
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGC
CCCCTCGGGATCCGTGAGCGACGTGCCAAGGGACCTCGAGGTGGTGGCAGCCACTCCCACCT
CTCTGCTGATCAGCTGGGACACACACAACGCCTACAACGGCTACTACAGGATCACCTACGGA
GAGACCGGCGGCAATAGCCCCGTGAGGGAGTTCACCGTGCCCCACCCCGAGGTGACCGCCAC
CATTAGCGGCCTGAAGCCCGGCGTGGACGATACCATCACCGTCTACGCCGTGACCAACCACC
ACATGCCCCTGAGGATCTTCGGCCCCATCAGCATCAACCATAGGACC SEQ ID NO: 133 278- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMNWVRQAPGQGLEWMGNINPNNGGTNYNQ
KFKDRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWILYYGRSKWYFDVWGRGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSEVVAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNS
PVQEFTVPLQPPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT SEQ ID NO: 134
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLETPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDTHNAYNGYYRITYGET
GGNSPVREFTVPHPEVTATISGLKPGVDDTITVYAVTNHHMPLRIFGPISINHRT SEQ ID NO: 135
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFYIKDTYMHWVRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTiCVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPECDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDTHNAYNGYYR
ITYGETGGNSPVREFTVPHPEVTATISGLKPGVDDTITVYAVTNHHMPLRIFGPISINHRT ❹ SEQ ID NO: 136
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYMTP FTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS WTVPSSSLGTQTY 工 CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGKRSEVVAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPLQ PPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT SEQ ID NO: 137 279- 136296.doc 200944231
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRF
SGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHEWYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 138
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRF
SGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECRSEWAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETG
GNSPVQEFTVPLQPPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT SEQ ID NO: 139
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTP
FTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GETPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 140
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGDYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTDYN
PSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKVNSVTAADTAVYYCARVSIFGVGTFDYWGQGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSEVVAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNSPVQEFTVP
LQPPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT SEQ ID NO: 141
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNEIATGIPARF
SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQYGSTPLTFGGGTKAEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 142
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF
SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCHQYGSTPLTFGGGTKZ^EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY
EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGSEWAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETG
GNSPVQEFTVPLQPPTATISGLKPGVDYTITVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRT -280· 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 143
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGDYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTDYN
PSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKVNSVTAADTAVYYCARVSIFGVGTFDYWGQGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 144
EWAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPLQPPTATISGLKPGVDYTI TVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRTGSTGQVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGV HWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCA RALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPK SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD工AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 145
EWAATPTSLLISWRHPHFPTRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPLQPPTATISGLKPGVDYTI
TVYAVTDGRNGRLLSIPISINYRTSTGDILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHW
YQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTT
FGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNT^LQSGNS
QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 146
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDTHNAYNGYYRITYGETGGNS
PVREFTVPHPEVTATISGLKPGVDDTITVYAVTNHHMPLRIFGPISINHRT SEQ ID NO: 147 281 · 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFISmYVDGVEVHlSIAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISICAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDTHNAYNGYYRITYG
ETGGNSPVREFTVPHPEVTATISGLKPGVDDTITVYAVTNHHMPLRIFGPISINHRT SEQ ID NO: 148=DOM10_53-616(dAb)
GVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFPWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGKITYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 149=PascoH-616(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQyNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFPWYDMGWVRQAPGKGL
EWVSSIDWHGKITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDY
WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 150=PascoH-TVAAPS_616(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTiCPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFPWYDMGWVRQ
APGKGLEWVSSIDWHGKITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAED
EPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 151=C1 TVAAPSGS胃210(H鏈） 282- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFYIKDTYMHWRQAPGQGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVL/TVLHQDViljNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFG
MGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVTY
CAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 152=D1-TVAAPSGS-210(H鏈）
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGFYIKDTYMHWVRQMPGKGLEWMGTIDPANGNTKYVP
KFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARSIYDDYHYDDYYAMDYWGQGTLVTVS
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV
VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS
LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFG
MGWVRQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRETISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY
CAKSLGRFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 153=N0(L鏈）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRSSQNIVHINGNTYLEWYQQKPGQAPRLLIYKISDRFSG 工PARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCFQGSHVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 154=M0(L鏈）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRSSQNIVHIISiGNTYLEWYQQKPGQAPRLLIYKISDRFSG
IPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCFQGSHVPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP
PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL
SKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 155=656H TVAAPS-210(H鏈） •283- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDYEIHWVRQAPGQGLEWMGAIDPETGGTAYNQ
KFKGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCTRILLYyYPMDYWGQGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGKTWAPSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQAP
GKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLGRF
DYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 156=656(L鏈）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQN 工 SDYLHWYQQKPGQAPRLLIYYASQSISGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQNGHSFPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADY EKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 157=PascoH-TVAAPS-546(H鍵）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTT^ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFPWYDMGWVRQ APGKGLEWVSSIDWKGGKTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAED E PGYDYWGQGTLVTVS S SEQ ID NO: 158=PascoH-546(H鏈） -284- 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISE^AKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYierTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFPWYDMGWVRQAPGKGL
EWVSSIDWKGGKTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDY
WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 159=PascoH-TVAAPS-567(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT 工 SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKTV^APSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFAWYDMGWVRQ APGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFT工SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAED EPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 160=PascoH-567(H鏈）
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFVFAWYDMGWVRQAPGKGL
EWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDY
WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 161=656(H鏈） 285- 136296.doc 200944231
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDYEIHWVRQAPGQGLEWMGAIDPETGGTAYNQ
KFKGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCTRILLYYYPMDYWGQGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 162
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTC
CTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAG
GGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGAC
TCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTTG
ACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGAG
GTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTG
TGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC
GTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA
CAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACT
ACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTC
CCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAA
GGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGC
ACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTG
CCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACAC
CAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATT^AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCC
CTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACC
CTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCC
TGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCA
GAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGAT
TGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGA
GAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCCCT
CCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCC
AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCC
CCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCA
GATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 163 -286- 136296.doc 200944231
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSE
VQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADS
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSYGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV
PSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT
LMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQD
WLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYP
SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 164
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGAGCG
GCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAGGCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGAT
CTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCCTTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGC
CAGGTGTTCTTCAAGATGAACAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACT
ACGACTACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGT
GTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTC
CCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGA
GCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGC
CCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGA
TGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTG
GTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTG
GTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCC
TGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCC
CTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCC
GTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTVGCGATGGCAGCT
TCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCA
CGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGAGGTGCAGCTG
TTGGTGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTA
AGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGG
TTCTTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT
CTGC7^AATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAA.GTTAGACTACT
GGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC ❹ SEQ ID NO: 165:
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKD
NSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL
GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK
VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEL
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEIS
PSGSYTYyADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRMDTAVYYCAKDPRKLDyWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 166 287- 136296.doc 200944231
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTPVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVIXBVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 167 : 586H-TVAAPS-210重鏈
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAG
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCA?ICGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
❹
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTG
TGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
TGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTG
GTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGT
GTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGT^ACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
TGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCC
GTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
GACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCCGAAGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGC
AGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGGAACTTCGGC
ATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGATCATCAGCTC
CGGCACCGAGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACA
GCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTAC
TGCGCCAAGAGCCTGGGCAGGTTCGACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAG
C SEQ ID NO: 168 288- 136296.doc 200944231
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCCGGCAGAAGCCTGAGACTGAG
CTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGACGACTACGCCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCTG
GCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCACCTGGAATAGCGGCCACATCGACTACGCCGAC
AGCGTGGAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCA
CCGCCAGCAGCCTGGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTCTCGAGCGCTAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAG
CCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACA
ACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGG
TCTACACCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGA
GGTGCAGCTGTTGGTGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCT
GTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG
AAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGACTC
CGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAGAC
TACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC SEQ ID NO: 169
GATATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCTCTGTGGGCGATAGAGTGACCATCACCTGCCGGGCCA
GCCAGGGCATCAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAT^GCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGC
CAGCACCCTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGATTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGC
AGCCTGCAGCCCGAGGACGTGGCCACCTACTACTGCCAGCGGTACAACAGAGCCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCA
CCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTCAAGAG
CGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAAC
GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCA
CCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAJ\GTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG
CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 170 289- 136296.doc 200944231
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCCGGCAGAAGCCTGAGACTGAG
CTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGACGACTACGCCATGCACTGGGTGAGGCAGGCCCCTG
GCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCGCCATCACCTGGAATAGCGGCCACATCGACTACGCCGAC
AGCGTGGAGGGCAGATTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAAGGTGTCCTACCTGAGCA
CCGCCAGCAGCCTGGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTCTCGAGCGCTAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAG
CCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACA
ACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGG
TCTACACCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGC
❾
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGA
CATCCAGATGACCCAGAGCCCTTCAAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCA
CCTGCCGGGCCAGCCAGTGGATCGGCAACCTGCTGGACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAG
GCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCTTCCTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCCGGTTTAG
CGGCAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCG
CCACCTACTACTGCCAGCAGGCCAACCCTGCCCCCCTGACCTTCGGCCAGGGTACCAAGGTG
GAAATCAAACGG SEQ ID NO: 171
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCAT
CACTTGCCGGGCAAGTCAGGATATTTACCTGAATTTAGACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA
AAGCCCCTAAGCTCCTGATCAATTTTGGTTCCGAGTTGCAAAGTGGTGTCCCATCACGTTTC
AGTGGCAGTGGATATGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTT
CGCTACGTACTACTGTCAACCGTCTTTTTACTTCCCTTATACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG
TGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCC
CTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAG
CTATTTAAATTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAT
CCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACT
CTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTCAACAGAGTTACAG
TACCCCTAATACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCCCCCA
GCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTCAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGT
CTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCA
GAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGA
GCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTG
ACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 172
GAGGTGCAGCTGTTGGTGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTC
CTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAG
GGAAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGAC
TCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAG -290- 136296.doc 200944231
ACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGAG
GTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTG
TGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGA
AGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC
GTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA
CAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACT
ACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTC
CCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAA
GGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGC
ACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTG
CCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACAC
CAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCC
CTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACC
CTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCC
TGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCA
GAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGAT
TGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGA
GAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCCCT
CCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCC
AGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCC
CCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCA
GATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 173
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCAC
CTGTACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAG
GCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATCTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCC
TTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAA
CAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACTACGACT
ACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGA
CCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAA
GCCCAGC^CACCAAAGTGGACAAGAZ^AGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCA
AGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACA
CCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGAGGTGCAGCTGTTGGT
GTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGAT
TCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGG
GTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTT
CACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCG
AGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAGACTACTGGGGTCAGGGA
ACCCTGGTCACCGTCTCGAGC SEQ ID NO: 174 -291 - 136296.doc 200944231
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKD NSKSQVFFKMNSIiQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN AKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEL TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKA.YPMMWTVRQAPGKGLEWVSEISPSG SYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 175 ❹
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGAGCG GCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAGGCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGAT CTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCCTTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGC CAGGTGTTCTTCAAGATGAACAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACT ACGACTACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGT GTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTC CCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGA GCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAA CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGC CCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGA TGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTG GTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCC TGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCC ctccagagatgagctgaccaagaaccaggtgtccctgacctgtctggtgaagggcttctaccccagcgacatcgcc GTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAA.GA.CCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCT TCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCA CGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGGTGGAGGTGGA TCAGAGGTGCAGCTGTTGGTGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCT CCGGATTCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGA GATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGACTCCGTGAA.GGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCC AAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTC GGAAGTTAGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC ❿ SEQ ID NO: 176
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKD NSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDyEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN AKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEL TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGGGGGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAyPMMWVRQAPGKGLEW WYYCAKDPRP
VSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAV
3PRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 177 136296.doc -292- 200944231
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGAGCG
GCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAGGCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGAT
CTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCCTTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGC
CAGGTGTTCTTCAAGATGAACAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACT
ACGACTACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGT
GTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTC
CCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGA
GCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCTGC
CCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGA
TGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTG
GTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTG
GTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCC
TGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCC
CTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCC
GTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACiJVGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCT
TCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCA
CGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGA7\GAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGGTGGAGGTGGA
TCAGGTGGAGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGTGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC
TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCT
AGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGCAGACTCCGTGPtAGGGCCGGTTCACCATC
TCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACT
GTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC SEQ ID NO: 178
QVQLKQSGPGLVQPSQSIiSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKD
NSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL
GCLVPCDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK
VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTIiMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEL
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGGGGGSGGGGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPG
KGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTV
SS SEQ ID NO: 179
GAGGTGCAGCTGGTCGAGTCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCAGCCTGAGACTGAG
CTGCGCCGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCTG
GCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGCTGGATCAACACCTACACCGGCGAGCCCACCTACGCCGCC
GACTTCAAGCGGCGGTTCACCTTCAGCCTGGACACCAGCAAGAGCACCGCCTACCTGCAGAT
GAACAGCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGTACCCCCACTACTACG
GCAGCAGCCACTGGTACTTCGACTACTGGGGGCAGGGTACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCT
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATA -293- 136296.doc 200944231
GCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
TCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAG
TGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCT
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGC
CCCAGGTCTACACCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACT
CCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGAC
CGGTGACATCCAGATGACCCAGAGCCCTTCAAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGA
❹
CCATCACCTGCCGGGCCAGCCAGTGGATCGGCAACCTGCTGGACTGGTATCAGCAGAAGCCC
GGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACGCCAGCTTCCTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCCG
GTTTAGCGGCAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGG
ACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGGCCAACCCTGCCCCCCTGACCTTCGGCCAGGGTACC
AAGGTGGAAATCAAACGG SEQ ID NO: 180
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAA
DFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAECYPHYYGSSHWYFDYWGQGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY
SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWS
VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTEOsiQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKSTGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGNLLDWYQQKP
GKAPKLLIYYASFLQSGVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANPAPLTFGQGT
KVEIKR SEQ ID NO: 181
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCAT
CACCTGCAGCGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCA
AGGCCCCCAAGGTGCTGATCTACTTCACCAGCTCCCTGCACAGCGGCGTGCCCAGCCGGTTT
AGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTT
CGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAGCACCGTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGTACCAAGG
TGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAG
CTGAAGAGCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAA
GGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACAGCCAGGAAAGCGTCACCGAGC
AGGACTCCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTAC
GAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAA
GAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC -294- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 182
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFT
LTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNH'YPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTIiSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 183
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCAC
CTGTACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAG
GCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATCTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCC
TTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAA
CAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACTACGACT
ACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGA
CCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAA
GCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCA
AGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACA
CCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGTCGACCGGTGGGGTGCA
GCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAG
CCTCCGGATTCACCTTCGCTTGGTATGATATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGT
CTAGAGTGGGTCTCAAGTATTGATTGGCATGGTGAGGTTACATACTACGCAGACTCCGTGAA
GGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCC
TGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGACAGCGGAGGACGAGCCGGGGTATGAC
TACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC SEQ ID NO: 184 295- 136296.doc 200944231
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSIiTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKS QVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYF PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVOKKVEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSWLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTVKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSTGGVQL LESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWGQGTLA/TVS S SEQ ID NO: 185
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSAITWNSGHIDYADSVEGRFTISR
DNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSYLSTASSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGIiYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWyVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRD
EIiTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPFVLDSDGSFFIiYSKIiTVDKSRWQQGNVFSCSVM
HEALHNHYTQKSLSLSPGKSTGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGPELRWYQQKPGKAPKLLIYH
o
TSILQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYMFQPMTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 186
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKD
NSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYyDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAAL
GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK
VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEL
TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKSTGDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGPELRWYQQKPGKAPKIiIiIYHTS
ILQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYMFQPMTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 187
GACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGTGATCCTGAGCGTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGAGCTTCAGCTGCCGGGCCA
GCCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGC
CAGCGAGTCCATCAGCGGCATCCCCAGCCGGTTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAAC
AGCGTGGAGAGCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTCGGAGCCGGCA
CCAAGCTGGAACTGAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTCAAGAG
CGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAAC
GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCA
CCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG
CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCGGATCCACCGGCGAGGTGCAGCTGTTGGTGTCTGGGGGAGGC
TTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGGCTTATCCGATGATGT 296- 136296.doc 200944231
GGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTATACATACTACGC
AGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTG
CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGG
TCACCGTCTCGAGC SEQ ID NO: 188
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFT
LSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTySLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGS
TGEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCA7VSGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTI
SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 189
GACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGTGATCCTGAGCGTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGAGCTTCAGCTGCCGGGCCA
GCCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACGGCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGC
CAGCGAGTCCATCAGCGGCATCCCCAGCCGGTTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAAC
AGCGTGGAGAGCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTCGGAGCCGGCA
CCAAGCTGGAACTGAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTCAAGAG
CGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAAC
GCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCA
CCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG
CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCGGATCCACGGTGGCCGCCCCCAGCGAGGTGCAGCTGTTGGTG
TCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGGCTT
ATCCGATGATGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTTTCAGAGATTTCGCCTTCGGGTTCTTA
TACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAA
ATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATCCTCGGAAGTTAGACTACTGGGGTC
AGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC o SEQ ID NO: 190
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCR7VSQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFT
LSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREA
KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGS
TVAAPSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKG
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 191
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEWLGVIWASGGTDYNSALMSRLSI
SKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARDPPSSLLRLDYWGRGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS
GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHK
PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVK
FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV
DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 297- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 192 : 586H-ASTKG-210重鏈
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAZkAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAG
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCA^GGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTG
TGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
TGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTG
GTGTCCGTGGTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGT ❹
GTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
TGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCC
GTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
GGGATCAGCCAGCACCAAGGGCCCCACGGGATCCGAAGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCG
GCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGG
AACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGAT
CATCAGCTCCGGCACCGAGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCC
GCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCC
GTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTGGGCAGGTTCGACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGAC
TGTGAGCAGC SEQ ID NO: 193
EVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSKSVMGVSWIRQPPGKALEWLAHIYWDDDKYYN PSLKSRLTISKDTSKNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRGIRSAMDYWGQGTTVTVSSASTKG PEVQLVQSGTEVKKPGESLKISCKGSGYTVTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGFIYPGDSETRYS PTFQGQVTISADKSFNTAFLQWSSLKASDTAMYYCARVGSGWYPYTFDIWGQGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS LSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDECKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVR QAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSL GRFDYWGQGTLVTVS S SEQ ID NO: 194 -298- 136296.doc 200944231
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVSNDVAWYQQKPGQPPKLLIYYASNRYTGVPDRF SGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQDYNSPWTFGGGTKVEIKRTVAAPEIVMTQSPATL SVSPGERATLSCRASESASSNLAWYQQKPGQAPRLFIYTASTRATDIPARFSGSGSGTEFTL TISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPSITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWC LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV THQGL S S PVTKS FNRGEC SEQ ID NO: 195 :抗 IL-5 重鏈-G4S-dAb474-TVAAPSGS-dAb210
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLTSYSVHWVRQPPGKGLEWLGVIWASGGTDYNSA
LMSRLSISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARDPPSSLLRLDYWGRGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPG
KGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPG
YDYWGQGTLVTVSSTVAAPSGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWVRQA
PGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLGR
FDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 196 :抗 CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAbl54-TVAAPSGS-dAb474
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQ
KFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKPCVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKZ\LPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPISDWLHWYQ
QKPGKAPKLLIAWASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQEGWGPPTFG
QGTKVEIKRTVAAPSGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAViYDMGWRQAPGKGL
EWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDY
WGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 197 ：抗 CD-20 重璉-TVAAPSGS-dAb210- -299- 136296.doc 200944231 TVAAPSGS-dAb474
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQ
KFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPS1SITKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP
PKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL
VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGKTVAAPSGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRNFGMGWV
RQAPGKGLEWVSWIISSGTETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS
LGRFDYWGQGTLVTVSSTVAAPSGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWV
RQAPGKGLEWVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATA
EDEPGYDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 198 :抗cMET 5D5v2重鏈（空穴）-GS-dAb593
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNP
NFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV
LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGKGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGL
EWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWG
康 QGTLVTVSS ❹ SEQ ID NO: 199 :抗cMET 5D5v2重鏈（突出）-GS-dAb593
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAA
SGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSL
RAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 200 :抗cMET 5D5v2輕鍵 -300- 136296.doc 200944231
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYTSSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRES
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYAYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF
PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT
LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 201 :抗 cMET 5D5v2 IgG4 重鏈（單體）-GS· dAb593
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNP
NFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
GSEVQLLVSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKAYPMMWVRQAPGKGLEWVSEISPSGSYTYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPRKLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 :抗cMET 5D5v2重鏈（空穴）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNP NFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS WTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV LHQDWLNGKEyKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSL SL S PGK SEQ ID NO: 203 :抗cMET 5D5v2重鏈（突出）
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
VDKSRWQQGNVE'SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 :抗 cMET SD5v2 IgG4 重鏈（單艘） -301 - 136296.doc 200944231
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNP
NFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS
WTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC
VWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG
QPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 205 :抗人類 IL13 mAb 重鏈
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAG
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTG
TGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
TGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTG
GTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGT
GTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTA.CCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
TGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCC
GTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
G SEQ ID NO: 206 :替代抗人類IL13 mAb重鏈
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTC
CTGCAAGGCTTCTGGATTCTACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTG
GACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAACGATTGATCCTGCGAATGGTAATACTAAATATGTCCCG
AAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCT
GAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAAGCATCTATGATGATT
ACCACTACGACGATTACTATGCTATGGACTACTGGGGCCAAGGGACACTAGTCACAGTCTCC
TCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGG
GGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGT
GGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGA
CTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTT
GTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTC
TTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG
CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
TGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTG
GTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGT
CTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCC -302- 136296.doc 200944231
GAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGC
CTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGG
GCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCC
TCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCC
GTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAA
A SEQ ID NO: 207 : PascoH IgG2-GS-474重鏈
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWH
QDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF
YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGKGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLEW
VSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYWG
QGTLVTVSS
❹ SEQ ID NO: 208 : PascoH IgG4-GS-474重鏈
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL
HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGKGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLE
WVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYW
GQGTLVTVSS SEQ ID NO: 209 : PascoH IgG4PE-GS_474重鏈
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKGLEWLAHIYWDDDKRYN
PSLKSRLTISKDTSRNQWLTMTNMDPVDTATYYCARRETVFYWYFDVWGRGTLVTVSSAST
KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVL
HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVOKSRWQEGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSLGKGSGVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAWYDMGWVRQAPGKGLE
WVSSIDWHGEVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATAEDEPGYDYW
GQGTLVTVSS SEQ ID NO: 210 :抗人類 IL13 mAb 輕鏈 • 303 - 136296.doc 200944231
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCTCTGAGCCTCCCCGTGACCCCCGGCGAACCAGCCAGCAT
CTCCTGCAGAAGCAGCCAGAACATCGTGCACATCAACGGCAACACCTACCTGGAGTGGTACC
TGCAAAAGCCCGGCCAGAGCCCCAGGCTGCTGATCTACAAGATCAGCGACAGGTTCAGCGGC
GTGCCCGATAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCAGCAGGGT
GGAGGCCGACGACGTGGGCATCTACTACTGCTTCCAGGGCAGCCACGTCCCCTGGACTTTCG
GACAGGGCACCAAGCTGGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCC
CCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTA
CCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG
AGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTG
AGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC
CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 211 :帕考珠單抗重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 212:帕考珠單抗輕鏈
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCTCTTCCCTGAGCGCAAGCGTGGGCGATAGGGTGACCAT
CACCTGCAAGGCCAGCCAGAGCGTGGACTACGACGGCGACAGCTACATGAACTGGTACCAGC
AGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAACTGCTGATCTACGCCGCCAGCAACCTCGAGTCAGGCATT
CCCAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCTTCACAATCAGCAGCCTGCA
GCCCGAGGACATCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCAACGAGGACCCTCCCACCTTCGGAC
AGGGCACCAAGGTCGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCC
AGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCC
CCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGA
GCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGC
AAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG
CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC -304- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 213 :美泊珠單抗重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACACAGACCCTCACTCTGAC
CTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCTCCTACAGCGTCCACTGGGTGAGGCAGCCCCCCG
GCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGCAAGCGGCGGCACCGACTACAACAGCGCC
CTGATGAGCAGGCTCTCCATCAGCAAGGACACCAGCCGGAACCAGGTGGTGCTGACCATGAC
CAACATGGACCCCGTGGACACCGCCACCTATTACTGCGCCAGGGACCCTCCCTCTAGCCTGC
TGAGGCTGGACTACTGGGGCAGGGGAACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGA
CCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAA
GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCA
AGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACA
CCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 214 :美泊珠單抗輊鏈
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCCGATTCACTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGGGCCACCAT
CAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTCCTGAACAGCGGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGT
ACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTATGGCGCCTCCACCAGGGAGAGC
GGCGTGCCAGACAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAG
CCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGT^ACGTCCACAGCTTCCCCTTCACCT
TCGGCGGGGGAACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTC
CCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTT
CTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCC
AGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACC
CTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCT
GTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 215 : PascoH-474重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC -305- 136296.doc 200944231
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCCGGCGT
GCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCG
CCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAG
GGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGT
GAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACA
GCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTAC
GACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 216 : PascoH-TVAAPS-474重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGTVA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGC
CCCCTCGGGATCCGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCA
GCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTG
AGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGAC
CTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCC
TGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCC
GAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 217 : PascoL-474輊鍵 306- 136296.doc 200944231
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCTCTTCCCTGAGCGCAAGCGTGGGCGATAGGGTGACC
ATCACCTGCAAGGCCAGCCAGAGCGTGGACTACGACGGCGACAGCTACATGAACTGGTAC
CAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAACTGCTGATCTACGCCGCCAGCAACCTCGAGTCA
GGCATTCCCAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCTTCACAATCAGC
AGCCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCAACGAGGACCCTCCC
ACCTTCGGACAGGGCACCAAGGTCGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTC
ATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTG
AACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGC
GGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGC
AGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTG
ACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGTGGATCC
GGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCC
CCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTAC
GCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAG
GACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 218 : PascoL-TVAAPS-474輕鏈
❹
GACATCGTGCTGACCCAGAGCCCCTCTTCCCTGAGCGCAAGCGTGGGCGATAGGGTGACC
ATCACCTGCAAGGCCAGCCAGAGCGTGGACTACGACGGCGACAGCTACATGAACTGGTAC
CAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAACTGCTGATCTACGCCGCCAGCAACCTCGAGTCA
GGCATTCCCAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCTTCACAATCAGC
AGCCTGCAGCCCGAGGACATCGCCACCTACTACTGCCAGCAGAGCAACGAGGACCCTCCC
ACCTTCGGACAGGGCACCAAGGTCGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTC
ATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTG
AACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGC
GGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGC
AGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTG
ACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCACCGTG
GCCGCCCCCTCGGGATCCGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCC
GGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATG
GGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCAC
GGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAAC
AGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTAC
TACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTG
ACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 219 : IL-5 mAb-G4S-DOM9-112-210重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACACAGACCCTCACTCTGAC
CTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCTCCTACAGCGTCCACTGGGTGAGGCAGCCCCCCG
GCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGCAAGCGGCGGCACCGACTACAACAGCGCC
CTGATGAGCAGGCTCTCCATCAGCAAGGACACCAGCCGGAACCAGGTGGTGCTGACCATGAC
CAACATGGACCCCGTGGACACCGCCACCTATTACTGCGCCAGGGACCCTCCCTCTAGCCTGC
TGAGGCTGGACTACTGGGGCAGGGGAACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGA
CCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAA
GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG -307- 136296.doc 200944231
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCA
AGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACA
CCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGGCGGCGGATCCGA
AGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCT
GCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGGAACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGC
AAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGATCATCAGCTCCGGCACCGAGACCTACTACGCCGACAG
CGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGA
ACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTGGGCAGGTTCGAC
TACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 220 : IL-5 mAb-G4S-DOM10-53-474輕鏈
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCCGATTCACTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGAGGGCCACC
ATCAACTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTCCTGAACAGCGGCAACCAGAAGAACTACCTGGCC
TGGTACCAGCAGAAACCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTATGGCGCCTCCACCAGG
GAGAGCGGCGTGCCAGACAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACA
ATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGAACGTCCACAGCTTC
CCCTTCACCTTCGGCGGGGGAACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGC
GTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGT
CTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTG
CAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC
CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGT
GAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCiyVCCGGGGCGAGTGC
GGCGGCGGCGGATCCGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGC
GGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGC
TGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGG
GAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGC
AAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTAC
TGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACT
GTGAGCAGC SEQ ID NO: 221 : 586H-210 重鏈（移除 GS)
CAGGTGCAGCTCGTGCAGAGCGGCGCCGAAGTGAAAAAGCCCGGCAGCAGCGTGAAGGTGAG
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GAGCAGCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTACGCCATGGACTACTGGGGACAGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
6GAACA6C6GA6CCCT6ACC^6CGGC6T6CAC^CCTTCCCC6CCGT6CTGCAGA6CA6C6GC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCAGAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGG^GCCCAAG^GCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTG
T6TGGT6GTG6AT6TGA6CCACGA6GACCCTGAG6T6AA6TTCAACTGGTAC6T6GAC66CG -308- 136296.doc 200944231 T66AGGTGCAC»AT6CCAAGACCAAGCCCA66GAGGAGCA6TACAACA6CACCTACC6GGT6
6TGTCCGT6CTGACC6TGCT6CACC7VGGATT66CTGA^C66CAA6GA6TACAAGT6TAA6GT
GTCCAACA^GGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTOGAGTGGGAGAGCAACGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
TGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCC
GTGATGCACGA6GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
6GAAGTGCAGCTCCT66AGA6CG6CGGC66CCTG6T6CAGCCC6GC66C^6CCTGA6GCT6A
GCTGCGCCGCTAGC6GCTTCACCTTCAGGAACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCC
6GCAAG66CCTGGA6T66GTCA6CTG6ATCATCAGCTCC6GCACCGAGACCTACTAC6CC6A
CA6CGTGAA6G6CA66TTCACCATCA6CC6CGACAACAGCAAGAACACCCT6TACCT6CA6A
TGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTGGGCAGGTTC
GACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 222 : 586H-TVAAPS 210重鏈（移除GS) CAGGTGCAGCTCGT6CAGA6CG6C6CCGAAGT6AAAAAGCCC66CAGCA6CGTGAA66TGA6
CTGCAAGGCCTCCGGCTTCTACATCAAGGACACCTACATGCACTGGGTCAGGCAGGCTCCTG
GCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCACTATCGACCCCGCCAACGGCAACACCAAGTACGTGCCC
AAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGATGAGAGCACCAGCACCGCCIACATGGAACT
GAGOVGCCTGAGGTCTGAGG^CACCGCCGTGTACTATTGCGCCAGGAGCATCTACGACGACT
ACCACTACGACGACTACTAC6CCAT6GACTACTG66GACA6G6CACACTA6TGACC6T6TCT
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGG
CGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCT
GGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACAT
CTGTAACGTGAACCACAAGCCC^GCAACACCA^GGTGGACAAGAAGGTGG^GCCCA^GAGCT
GTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTG
TTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATC»GCAGAACCCCCGAGGTGACCTG
TGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCG
T66AGGT6C^CA^T6CCA2VGACCA^GCCCAG6GAGG^GCAGTACA^CAGC^CCrrACCGGGTG
6T6TCC6T6CTGACC6TGCT6CACCAGG^TTG6CTGAACGGCAA6GAGTACA^6TGTAA66T
GTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCC^TCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCA
GAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCC
CTGACCTGCCTGGTGA^GGGCTTCTACCCC^GCGAC^TCGCCGTGGAGTGGGAGAGCA^CGG
CCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCC
T6TACA6CAAGCT6ACC6T6GACA^GA6CAGAT6GCA6CAG6GCAAC6T6TTCA6CTGCTCC
GTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCC^GAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAA
GACCGTGGCCGCCCCCTCGGAAGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCG
GCGGCAGCCTGA66CT6A6CT6C6CCGCTA6C6GCTTCACCTTCAGGAACTTC66CATG66C
T666TC^6GCA6GCCCCC66CAA66GCCTGGA61X3G6TCAGCT6GATCATCA6CTCCGGC^C
CGAGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACAGCAAGA
ACACCCTGTACCTGCA^TGAACAGCCTGAGGGCCGAGG^CACCGCCGTCTACTACTGCGCC
AAGAGCCT6G6CA66TTCG^CTACTGG6GACAG6GGACCCT66TGACT6T6A6CA6C SEQ ID NO: 223 : PascoH-474 重鏈（移除 GS) 309- 136296.doc 200944231
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
❹
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGA
GGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTC
GCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCC
AGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACC
ATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAG
GACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGC
CAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 224 : PascoH-TVAAPS-474重鏈（移除GS)
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACT^AGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC -310· 136296.doc 200944231
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGCGTGCAG
CTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCC
GCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAG
GGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGC
GTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATG
AACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCC
GGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 225: PascoH-ASTKGPT-474 重鏈（移除第二 GS)
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCAGCCAGCACCAAGGGCCCCACG
GGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCC
CCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTAC
GCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAG
GACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 226 : DOM15-26-593經由 TVAAPSGS連接子 融合於C-末端之抗IGF-1R抗體H0L0之重鏈
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC -311- 136296.doc 200944231
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTgTAa
CgTgAACcACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGT
GGCCGCCCCCTCGGGATCCGAGGTGCAGCTCCTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCG
GAGGCTCACTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATG
TGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAG
CTACACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGA
ACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCC
AAGGACCCCAGGAAGCTGGACTATTGGGGCCAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 227 : IGFlRmAb-GS-DOMlS-26-593重鏈
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCZ^GGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTgTAa
CgTgAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATC
CGAGGTGCAGCTCCTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGCTCACTGAGGCTGA
GCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGGGTCAGGCAGGCCCCC
GGCAAAGGCCTGGAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGCTACACCTACTACGCCGA
CAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGA
TGAACTCTCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGACCCCAGGAAGCTG
GACTATTGGGGCCAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 228 :抗IGF-1R抗艘重鍵 • 312- 136296.doc 200944231
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 229 : DOM15_26-593經由 TVAAPSGS連接子 融合於C-末端之抗IGF-1R抗醴H0L0之輊鏈
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCCTGGCGAGCCCGCCAGCAT
CAGCTGCAGAAGCAGCCAGAGCATCGTCCAGAGCAACGGCGACACCTACCTGGAATGGTATC
TGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCTACAGAGTGAGCAACCGGTTCAGCGGC
GTGCCCGACAGATTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCAGCCGGGT
GGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTTTCAAGGCAGCCACGTGCCCTACACCTTCG
GCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCC
CCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTA
CCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG
AGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTG
AGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC
CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCCG
AGGTGCAGCTCCTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGCTCACTGAGGCTGAGC
TGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGGGTCAGGCAGGCCCCCGG
CAAAGGCCTGGAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGCTACACCTACTACGCCGACA
GCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATG
AACTCTCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGACCCCAGGAAGCTGGA
CTATTGGGGCCAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 230 : DOM15-26-593經由 GS連接子融合於C-末端之抗IGF-1R抗艘H0L0之輕鏈 313· 136296.doc 200944231
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCCTGGCGAGCCCGCCAGCAT
CAGCTGCAGAAGCAGCCAGAGCATCGTCCAGAGCAACGGCGACACCTACCTGGAATGGTATC
TGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCTACAGAGTGAGCAACCGGTTCAGCGGC
GTGCCCGACAGATTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCAGCCGGGT
GGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTTTCAAGGCAGCCACGTGCCCTACACCTTCG
GCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCC
CCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTA
CCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG
AGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTG
AGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC
CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGTGGATCCGAGGTGCAGCTCCTGGTCA
GCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGCTCACTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTAGCGGCTTC
ACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGGT
GTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGCTACACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCA
CCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAG
GACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGACCCCAGGAAGCTGGACTATTGGGGCCAGGGCAC
TCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 231 :抗IGF-1R抗體輕鏈
GACATCGTGATGACCCAGAGCCCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCCTGGCGAGCCCGCCAGCAT
CAGCTGCAGAAGCAGCCAGAGCATCGTCCAGAGCAACGGCGACACCTACCTGGAATGGTATC
TGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCCCAGCTGCTGATCTACAGAGTGAGCAACCGGTTCAGCGGC
GTGCCCGACAGATTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCAGCCGGGT
GGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTTTCAAGGCAGCCACGTGCCCTACACCTTCG
GCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCC
CCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTA
CCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGG
AGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTG
AGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTC
CAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 232 :抗IGF1R重鏈-GS-TLPC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGGACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC •314- 136296.doc 200944231
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATC
CGACGGCGGCGGCATTAGGAGGAGCATGAGCGGCACCTGGTACCTGAAGGCCATGACCGTGG
ATAGGGAGTTCCCCGAGATGAACCTGGAGAGCGTGACCCCCATGACACTGACCCTGCTCAAG
GGCCACAACCTGGAGGCCAAGGTCACCATGCTGATCTCAGGCAGGTGCCAGGAGGTGAAGGC
AGTGCTGGGCAGGACCAAGGAGAGGAAGAAGTACACCGCCGACGGGGGCAAGCACGTGGCCT
ATATCATCCCCAGCGCCGTGAGGGACCACGTGATCTTCTACAGCGAGGGCCAGCTCCACGGA
AAGCCCGTGAGAGGCGTGAAGCTGGTGGGCAGGGACCCCAAGAACAACCTGGAGGCCCTGGA
GGACTTCGAAAAAGCCGCAGGCGCCAGGGGCCTGTCCACTGAGAGCATCCTGATCCCTAGGC
AGAGCGAGACCTGCAGCCCCGGC SEQ ID NO: 233 :抗IGF1R重鏈-GS-CT01 阿得尼汀
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC ❹
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATC
CGAGGTGGTGGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATTTCCTGGAGGCACCCCCACTTCCCCA
CACGCTACTACAGGATCACCTACGGCGAGACCGGCGGC7\ACAGCCCCGTGCAGGAGTTCACC
GTGCCCCTGCAGCCTCCCACTGCCACCATCAGCGGCCTCAAGCCCGGCGTGGACTACACCAT
CACCGTGTACGCCGTCACCGACGGAAGGAACGGCAGGCTGCTGAGCATCCCCATCAGCATCA
ACTACAGGACC
SEQ ID NO: 234 :抗IGF1R重鏈-TVAAPSGS-TLPC
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC -315- 136296.doc 200944231
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGT
GGCCGCCCCCTCGGGATCCGACGGCGGCGGCATTAGGAGGAGCATGAGCGGCACCTGGTACC
TGAAGGCCATGACCGTGGATAGGGAGTTCCCCGAGATGAACCTGGAGAGCGTGACCCCCATG
ACACTGACCCTGCTCAAGGGCCACAACCTGGAGGCCAAGGTCACCATGCTGATCTCAGGCAG
GTGCCAGGAGGTGAAGGCAGTGCTGGGCAGGACCAAGGAGAGGAAGAAGTACACCGCCGACG
GGGGCAAGCACGTGGCCTATATCATCCCCAGCGCCGTGAGGGACCACGTGATCTTCTACAGC
GAGGGCCAGCTCCACGGAAAGCCCGTGAGAGGCGTGAAGCTGGTGGGCAGGGACCCCAAGAA
CAACCTGGAGGCCCTGGAGGACTTCGAAAAAGCCGCAGGCGCCAGGGGCCTGTCCACTGAGA
GCATCCTGATCCCTAGGCAGAGCGAGACCTGCAGCCCCGGC
SEQ ID NO: 235 :抗IGF1R重鏈-GS-AFFI ❹
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATC
CGTGGACAACAAGTTCAACAAGGAGCTGAGGCAGGCCTACTGGGAGATCCAGGCCCTGCCCA
ATCTGAACTGGACCCAGAGCAGGGCCTTCATCAGGAGCCTGTACGACGACCCCAGCCAGAGC
GCTAACCTCCTGGCCGAGGCCAAAAAGCTGAACGACGCCCAGGCCCCCAAG
SEQ ID NO: 236 :抗IGF1R重鏈-TVAAPSGS-AFFI
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA -316· 136296.doc 200944231
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGT
GGCCGCCCCCTCGGGATCCGTGGACAACAAGTTCAACAAGGAGCTGAGGCAGGCCTACTGGG
AGATCCAGGCCCTGCCCAATCTGAACTGGACCCAGAGCAGGGCCTTCATCAGGAGCCTGTAC
GACGACCCCAGCCAGAGCGCTAACCTCCTGGCCGAGGCCAAAAAGCTGAACGACGCCCAGGC
CCCCAAG
◎ SEQ ID NO: 237 :抗IGF1R重鏈-GS-DRPN
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGT^AGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACC7\AGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATC
CGACCTGGGGAAAAAGCTGCTTGAAGCCGCTAGGGCAGGACAGGATGACGAGGTGAGGATTC
TGATGGCAT^ATGGCGCCGACGTCAATGCCAAAGACGAGTACGGCCTCACCCCTCTTTATCTG
GCCACTGCACACGGACACTTGGAGATCGTGGAGGTGCTGCTCAAGAACGGAGCTGATGTGAA
CGCTGTGGACGCTATTGGGTTCACACCCCTTCACCTCGCAGCCTTTATTGGCCACCTGGAGA
TCGCCGAAGTTCTCCTGAAACACGGCGCAGACGTCAACGCACAGGATAAGTTCGGGAAGACC
GCCTTCGACATCAGCATCGGCAATGGGAACGAGGATCTGGCCGAGATCCTGCAGAAGCTG
SEQ ID NO: 238 :抗IGF1R重鏈-TVAAPSGS DRPN 317· 136296.doc 200944231
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGT
GGCCGCCCCCTCGGGATCCGACCTGGGGAAAAAGCTGCTTGAAGCCGCTAGGGCAGGACAGG
ATGACGAGGTGAGGATTCTGATGGCAAATGGCGCCGACGTCAATGCCAAAGACGAGTACGGC
CTCACCCCTCTTTATCTGGCCACTGCACACGGACACTTGGAGATCGTGGAGGTGCTGCTCAA
GAACGGAGCTGATGTGAACGCTGTGGACGCTATTGGGTTCACACCCCTTCACCTCGCAGCCT
TTATTGGCCACCTGGAGATCGCCGAAGTTCTCCTGAAACACGGCGCAGACGTCAACGCACAG
GATAAGTTCGGGAAGACCGCCTTCGACATCAGCATCGGCAATGGGAACGAGGATCTGGCCGA
GATCCTGCAGAAGCTG
SEQ ID NO: 239 :抗IL-4重鏈_GS·抗RNAse A駱駝 VHH
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCCCAGGT •318- 136296.doc 200944231
GCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGGCTGGGGGGTCTCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCCTCTGGATACGCATACACTTACATCTACATGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAA
GAGCGTGAGGGGGTCGCAGCTATGGATAGTGGTGGTGGTGGCACACTCTACGCCGACTCCGT
GAAGGGCCGATTCACCATCTCCCGCGACAAAGGCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGGACA
GCCTGAAACCTGAGGACACGGCCACGTATTACTGTGCTGCAGGTGGCTACGAGCTGCGTGAC
CGGACATATGGGCAGTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 240 :抗IL-4重鏈-GS-NARV
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA ❹ CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCCGCGCG CGTCGACCAGACGCCGCGCAGCGTCACGAAGGAAACCGGCGAGTCCCTCACCATCAACTGCG TGCTGCGGGATGCCTCCTACGCCCTGGGCAGCACATGTTGGTACAGAAAGAAGAGCGGGGAA GGCAACGAGGAGTCCATCTCCAAGGGGGGAAGATACGTCGAGACCGTGAACAGCGGAAGCAA GAGCTTCAGCCTGCGGATCAACGACCTCACCGTCGAGGACGGGGGCACCTACCGTTGCGGTC TGGGCGTGGCCGGCGGCTATTGCGATTACGCCCTGTGCAGTAGCCGGTATGCTGAGTGCGGC GACGGCACCGCTGTGACCGTGAAC ❹ SEQ ID NO: 241 :抗IGF1R重鏈-TVAAPSGS-CT01 阿得尼汀
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAGCCTGGCGCCAGCGTCAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCGACTACTACATGAACTGGGTGCGGCAGGCCCCAG
GCCAGGGACTGGAATGGATGGGCAACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCAACTACAACCAG
AAGTTCAAGGACCGGGTCACCATGACCACCGACACCAGCACCAGCACCGCCTACATGGAACT
GCGGAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGTGGATCCTGTACTACG
GCCGGTCCAAGTGGTACTTCGACGTGTGGGGCAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCAC
AGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACA
GCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTAC
AGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAA
CGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACA
AGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTG
TTCCCCCCCAAGCCTA^GGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGT
GGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG -319- 136296.doc 200944231
TGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCC
GTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAA
CAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGC
CCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACC
TGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCC
CGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACA
GCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATG
CACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGT
GGCCGCCCCCTCGGGATCCGAGGTGGTGGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATTTCCTGGA
GGCACCCCCACTTCCCCACACGCTACTACAGGATCACCTACGGCGAGACCGGCGGCAACAGC
CCCGTGCAGGAGTTCACCGTGCCCCTGCAGCCTCCCACTGCCACCATCAGCGGCCTCAAGCC
CGGCGTGGACTACACCATCACCGTGTACGCCGTCACCGACGGAAGGAACGGCAGGCTGCTGA
GCATCCCCATCAGCATCAACTACAGGACC SEQIDNO:242:愛必妥重鍵，RS_CT01阿得尼汀
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCAC
CTGTACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAG
GCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATCTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCC ❹
TTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAA
CAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACTACGACT
ACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGA
CCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAA
GCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCA
AGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACA
CCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCTCCTGGCAAGAGATCCGAGGTGGTGGC
CGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATTTCCTGGAGGCACCCCCACTTCCCCACACGCTACTACA
GGATCACCTACGGCGAGACCGGCGGCAACAGCCCCGTGCAGGAGTTCACCGTGCCCCTGCAG
CCTCCCACTGCCACCATCAGCGGCCTCAAGCCCGGCGTGGACTACACCATCACCGTGTACGC
CGTCACCGACGGAAGGAACGGCAGGCTGCTGAGCATCCCCATCAGCATCAACTACAGGACC SEQ ID NO: 243 :愛必妥輊鏈
GACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGTGATCCTGAGCGTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGAGCTT
CAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACG
GCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGTCCATCAGCGGCATCCCCAGCCGGTTC
AGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAACAGCGTGGAGAGCGAGGATAT
CGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTCGGAGCCGGCACCAAGC
TGGAACTGAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAG
CTCAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAA
AGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGC
AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTAC
GAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAA
GAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC •320- 136296.doc 200944231 SEQIDNO:244:愛必妥輕鏈-RS_CT01阿得尼汀
GACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGTGATCCTGAGCGTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGAGCTT
CAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGGTATCAGCAGCGGACCAACG
GCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGTCCATCAGCGGCATCCCCAGCCGGTTC
AGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAACAGCGTGGAGAGCGAGGATAT
CGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACCTTCGGAGCCGGCACCAAGC
TGGAACTGAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAG
CTCAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAA
AGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGC
AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTAC
GAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAA
GAGCTTCAACCGAGGCGAGTGCAGATCCGAGGTGGTGGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGA
TTTCCTGGAGGCACCCCCACTTCCCCACACGCTACTACAGGATCACCTACGGCGAGACCGGC
GGCAACAGCCCCGTGCAGGAGTTCACCGTGCCCCTGCAGCCTCCCACTGCCACCATCAGCGG
CCTCAAGCCCGGCGTGGACTACACCATCACCGTGTACGCCGTCACCGACGGAAGGAACGGCA
GGCTGCTGAGCATCCCCATCAGCATCAACTACAGGACC O SEQ ID NO: 245 :愛必妥重鏈
CAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGCCCTCTCAGAGCCTGAGCATCAC
CTGTACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTGCATTGGGTGCGGCAGTCTCCAG
GCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATCTGGTCCGGCGGCAACACCGACTACAACACCCCC
TTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCTTCAAGATGAA
CAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCCAGGGCCCTGACCTACTACGACT
ACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCTAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGA
CCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAA
GCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGATAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCA
AGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGCGTGGTGTCTGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGAGCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACA
CCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO: 246 : CT01阿得尼汀-GSTG-愛必妥重鏈 • 321 - 136296.doc 200944231
GAGGTGGTGGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATTTCCTGGAGGCACCCCCACTTCCCCAC
ACGCTACTACAGGATCACCTACGGCGAGACCGGCGGCAACAGCCCCGTGCAGGAGTTCACCG
TGCCCCTGCAGCCTCCCACTGCCACCATCAGCGGCCTCAAGCCCGGCGTGGACTACACCATC
ACCGTGTACGCCGTCACCGACGGAAGGAACGGCAGGCTGCTGAGCATCCCCATCAGCATCAA
CTACAGGACCGGATCCACCGGCCAGGTGCAGCTGAAGCAGAGCGGCCCTGGCCTGGTGCAGC
CCTCTCAGAGCCTGAGCATCACCTGTACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCAATTACGGCGTG
CATTGGGTGCGGCAGTCTCCAGGCAAGGGCCTGGAATGGCTGGGAGTGATCTGGTCCGGCGG
CAACACCGACTACAACACCCCCTTCACCAGCAGACTGAGCATCAACAAGGACAACAGCAAGA
GCCAGGTGTTCTTCAAGATGAACAGCCTGCAGAGCAACGACACCGCCATCTACTATTGTGCC
AGGGCCCTGACCTACTACGACTACGAGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGT
GAGCGCCGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCA
GCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTG
TCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAG
CGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCT
ACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAAGTGGACAAGAAAGTGGAGCCCAAG
AGCTGCGATAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCTAG
CGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAAGTGA
CCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGAC
GGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCG
CGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCA Ο ❹
AAGTGAGCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAG
CCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCTCCCTCCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGT
GTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCA
ACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTC
TTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTG
CAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGTCTGAGCCTGTCCCCTG
GCAAG SEQ ID NO: 247 : CTOl阿得尼汀-STG_愛必妥輊鏈
GAGGTGGTGGCCGCCACCCCCACCAGCCTGCTGATTTCCTGGAGGCACCCCCACTTCCCCAC
ACGCTACTACAGGATCACCTACGGCGAGACCGGCGGCAACAGCCCCGTGCAGGAGTTCACCG
TGCCCCTGCAGCCTCCCACTGCCACCATCAGCGGCCTCAAGCCCGGCGTGGACTACACCATC
ACCGTGTACGCCGTCACCGACGGAAGGAACGGCAGGCTGCTGAGCATCCCCATCAGCATCAA
CTACAGGACGTCGACCGGTGACATCCTGCTGACCCAGAGCCCCGTGATCCTGAGCGTGAGCC
CTGGCGAGAGAGTGAGCTTCAGCTGCCGGGCCAGCCAGAGCATCGGCACCAACATCCACTGG
TATCAGCAGCGGACCAA.CGGCAGCCCCAGGCTGCTGATCAAGTACGCCAGCGAGTCCATCAG
CGGCATCCCCAGCCGGTTCAGCGGCAGCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAGCATCAACA
GCGTGGAGAGCGAGGATATCGCCGACTACTACTGCCAGCAGAACAACAACTGGCCCACCACC
TTCGGAGCCGGCACCAAGCTGGAACTGAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTT
CCCCCCCAGCGATGAGCAGCTCAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACT
TCTACCCCCGGGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGC
CAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGAC
CCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCC
TGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 248(PascoH-616重鏈） -322· 136296.doc 200944231
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGA
GGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCGTGTTC
CCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCC
AGCATCGACTGGCACGGGAAGATCACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACC
ATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAG
GACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGC
CAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC © SEQ ID NO: 249(PascoH-TVAAPS-616重鏈)
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA - 323 · 136296.doc 200944231
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGCGTGCAG
CTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCC
GCCAGCGGCTTCGTGTTCCCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAG
GGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGAAGATCACCTACTACGCCGACAGC
GTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATG
❹
AACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCC
GGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 250 : 656H-TVAAPS-210 重鏈
CAGGTGCAGCTCGTCCAGTCTGGGGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGAGCTTCTGTGAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTATACCTTCATCGACTACGAGATCCATTGGGTGAGGCAGGCTCCCG
GGCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCATCGACCCAGAGACCGGAGGCACGGCGTACAACCAG
AAGTTCAAGGGACGGGTCACCATGACAACCGATACCAGCACCTCCACCGCTTACATGGAGCT
GCGCAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCGGTGTACTACTGTACGCGCATCCTGCTCTACTACT
ACCCCATGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCTAGCGCCAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGA
CCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCAcCCAGACCTACATCTgTAACgTgAACCACAa
GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCA
AGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACA
CCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTC
GGAAGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGA
GCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGGAACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCC
GGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGATCATCAGCTCCGGCACCGAGACCTACTACGCCGA
CAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGA
TGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTGGGCAGGTTC
GACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 251 : 656輕鏈 -324- 136296.doc 200944231
GAGATCGTGCTGACCCAGAGTCCAGCCACCCTCAGCCTGAGCCCTGGGGAACGCGCCACCCT
GTCCTGCCGGGCGAGTCAGAACATCTCCGACTACCTGCATTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCC
AGGCCCCTCGCCTGCTGATCTACTACGCCTCCCAGAGCATCAGCGGAATCCCCGCCCGGTTC
TCCGGAAGTGGGTCCGGAACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCTCTCGAGCCAGAGGACTT
CGCGGTGTACTACTGCCAGAACGGGCATAGTTTCCCACTGACCTTCGGAGGGGGCACAAAGG
TGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAG
CTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAA
GGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGC
AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTAC
GAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAA
GAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC SEQ ID NO: 252 : PascoH_TVAAPS-546重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
O
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGCGTGCAG
CTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCC
GCCAGCGGCTTCGTGTTCCCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAG
GGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGAAGGGGGGCAAGACCTACTACGCCGACAGC
GTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATG
AACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCC
GGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 253 : PascoH_546重鏈 325 · 136296.doc 200944231
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
W ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGTGCAGCT CCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCA GCGGCTTCGTGTTCCCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTG GAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGAAGGGGGGCAAGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGG CAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGA GGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTAC TGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC ❹ SEQ ID NO: 254 : PascoH-TVAAPS-567重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC 326- 136296.doc 200944231
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACC7\AGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGCGTGCAG
CTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCC
GCCAGCGGCTTCGTGTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAG
GGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGC
GTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATG
AACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCC
GGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 255(PascoH-567重鏈)
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTG
ACCTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGG
CAGCCACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGG
TACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTG
GTGCTGACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGG
GAGACCGTCTTCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACJyVGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGA
GGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCGTGTTC -327- 136296.doc 200944231
GCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCC
AGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACC
ATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAG
GACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGC
CAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 256 : 656重鎚
CAGGTGCAGCTCGTCCAGTCTGGGGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGAGCTTCTGTGAAGGTGTC
CTGCAAGGCCAGCGGCTATACCTTCATCGACTACGAGATCCATTGGGTGAGGCAGGCTCCCG
GGCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGCCATCGACCCAGAGACCGGAGGCACGGCGTACAACCAG
AAGTTCAAGGGACGGGTCACCATGACAACCGATACCAGCACCTCCACCGCTTACATGGAGCT
GCGCAGCCTGAGAAGCGACGACACCGCGGTGTACTACTGTACGCGCATCCTGCTCTACTACT
ACCCCATGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTCACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGC
CCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGG
CTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGA
CCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAA
GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACAT
GCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAA
CCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAG
CCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCA
AGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTC
CTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCC
AGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACA
CCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAA
GGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA
CAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCG
TGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTG
CACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA SEQ ID NO: 257 :抗IL-5重鏈_G4S-dAb474-TVAAPSGS-dAb210
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACACAGACCCTCACTCTG
ACCTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGACCTCCTACAGCGTCCACTGGGTGAGGCAGCCC
CCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGCAAGCGGCGGCACCGACTACAAC
AGCGCCCTGATGAGCAGGCTCTCCATCAGCAAGGACACCAGCCGGAACCAGGTGGTGCTG
ACCATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCCACCTATTACTGCGCCAGGGACCCTCCC
TCTAGCCTGCTGAGGCTGGACTACTGGGGCAGGGGAACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGC
ACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGG
AACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTAC
ATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAG
AGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCC
AGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAG
GTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTAC
GTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGC
ACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAG
TACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAG
GCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTG
ACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCC -328- 136296.doc 200944231
GTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTG
GACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAG
CAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAG
AAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGCGGCGGCGGATCTGGCGTGCAGCTCCTGGAG
AGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGC
TTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAG
TGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGC
AGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTG
AGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGAC
TACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGCACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCC
GAAGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGGAACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCC
CCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGATCATCAGCTCCGGCACCGAGACCTACTAC
GCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTG
GGCAGGTTCGACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 258 ：抗 CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAbl54·
TVAAPSGS-dAb474
CAGGTGCAGCTGCAGCAGCCTGGAGCCGAGCTGGTGAAGCCCGGCGCCAGCGTGAAAATG
TCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACAACATGCACTGGGTGAAGCAGACC
CCCGGCAGGGGCCTCGAGTGGATCGGAGCTATCTACCCCGGCAACGGCGACACTAGCTAC
AACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGAGCAGCAGCACCGCCTAC
ATGCAGCTGAGCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGCACC
TACTACGGCGGCGACTGGTACTTCAACGTCTGGGGCGCCGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCTGAC
ATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATT
ACCTGCAGGGCCAGCAGGCCCATCAGCGACTGGCTGCACTGGTACCAACAGAAGCCCGGC
AAGGCTCCCAAGCTGCTGATCGCCTGGGCCAGCAGCCTGCAGGGAGGCGTGCCCAGCAGG
TTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTCACCATCTCTTCCCTGCAGCCCGAG
GACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGGAGGGCTGGGGGCCCCCTACTTTCGGCCAGGGC
ACCAAGGTGGAGATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCCGGCGTGCAGCTCCTG
GAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGC
GGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTG
GAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAG
GGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGC
CTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTAC
GACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC -329· 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 259 :抗 CD-20 重鏈-TVAAPSGS-dAb210-TVAAPSGS-dAb474
CAGGTGCAGCTGCAGCAGCCTGGAGCCGAGCTGGTGAAGCCCGGCGCCAGCGTGAAAATG
TCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACAACATGCACTGGGTGAAGCAGACC
CCCGGCAGGGGCCTCGAGTGGATCGGAGCTATCTACCCCGGCAACGGCGACACTAGCTAC
AACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGAGCAGCAGCACCGCCTAC
ATGCAGCTGAGCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGCACC
TACTACGGCGGCGACTGGTACTTCAACGTCTGGGGCGCCGGCACACTAGTGACCGTGTCC
AGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGC
GGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTG
TCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGC
AGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAG
ACCTACATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAG
CCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGA
GGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACC ❹
CCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAAC
TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTAC
AACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGC
AAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATC
AGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGAT
GAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAC
ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCT
GTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGA
TGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTAC
ACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGACCGTGGCCGCCCCCTCGGGATCTGAA
GTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGC
TGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAGGAACTTCGGCATGGGCTGGGTCAGGCAGGCCCCC
GGCAAGGGCCTGGAGTGGGTCAGCTGGATCATCAGCTCCGGCACCGAGACCTACTACGCC
GACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCCGCGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTG
CAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCCAAGAGCCTGGGC
AGGTTCGACTACTGGGGACAGGGGACCCTGGTGACTGTGAGCAGCACCGTGGCCGCCCCC
TCGGGATCCGGCGTGCAGCTCCTGGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGC
CTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTG
AGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTG
ACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAAC
ACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCC
ACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGC
AGC SEQ ID NO·· 260 ··抗cMET 5DSv2重鏈（空穴）-GS-dAbS93
GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGAGGCTGAG
CTGCGCCGCTAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGCTCCACTGGGTCAGGCAGGCCCCAG
GCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCATGATCGACCCCAGCAACAGCGACACCAGGTTCAACCCC
AACTTCAAGGACAGGTTCACCATCAGCGCCGACACTAGCAAGAACACCGCCTACCTGCAGAT
GAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCACCTACAGGAGCTACGTCA
CCCCCCTGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACCAAGGGC
CCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGG
CTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGA
CCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC
GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAACCACAA -330 - 136296.doc 200944231
GCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCT
GCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAG
CCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAG
CCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCA
AGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTG
CTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCC
TGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACA
CCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGCGCCGTGAAG
GGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTA
CAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGGTGAGCAAGCTGACCG
TGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTG
CACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCCGAGGTGCAGCT
CCTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGCTCACTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTA
GCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAAGGCCTG
GAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGCTACACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGG
CAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGA
GGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGACCCCAGGAAGCTGGACTATTGGGGC
CAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC
SEQ ID NO: 261 ·•抗cMET 5D5v2重鏈（突出）-GS-dAbS93
TGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCC
AAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGAT
GTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAC
AATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTG
CTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAAC
AAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAG
CCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTG
TGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGC
CAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTC
CTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGC
TCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCT
GGCAAGGGATCCGAGGTGCAGCTCCTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGC
TCACTGAGGCTGAGCTGCGCCGCTAGCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGG
GTCAGGCAGGCCCCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGC
TACACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAG
AACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCTCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGC
GCCAAGGACCCCAGGAAGCTGGACTATTGGGGCCAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 262 :抗cMET 5D5v2輕鏈
GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCAGCAGCCTGAGCGCCTCAGTGGGAGACAGGGTGACC
ATCACCTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTCCTGTACACCAGCAGCCAGAAGAACTACCTGGCC
TGGTACCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCTAGCACCAGG
GAGTCAGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACTCTGACC
ATCAGCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACGCCTAT
CCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCCCCCAGC
GTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGATGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGT
CTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTG
CAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC
CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGT
GAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGC -331 · 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 263 :抗 cMET 5D5v2 IgG4 重鏈（單艎）-GS-dAb593
GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCTAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGCTCCACTGGGTCAGGCAGGCC
CCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCATGATCGACCCCAGCAACAGCGACACCAGGTTC
AACCCCAACTTCAAGGACAGGTTCACCATCAGCGCCGACACTAGCAAGAACACCGCCTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCACCTACAGG
AGCTACGTCACCCCCCTGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTCACCGTGAGCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCAGCAGAAGCACCAGCGAGAGC
ACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGG
AACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTAC
ACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGCCCCCGAG
TTCCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATC
AGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGATCCCGAGGTC
CAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAG
GAACAGTTCAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGG
CTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCTCCATCGAG
AAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCA
TCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTAC
CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACC
ACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGAC
AAGAGCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCAC
AACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGGGATCCGAGGTGCAGCTC
CTGGTCAGCGGCGGCGGCCTGGTCCAGCCCGGAGGCTCACTGAGGCTGAGCTGCGCCGCT
AGCGGCTTCACCTTCAAGGCCTACCCCATGATGTGGGTCAGGCAGGCCCCCGGCAAAGGC
CTGGAGTGGGTGTCTGAGATCAGCCCCAGCGGCAGCTACACCTACTACGCCGACAGCGTG
AAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAA.C
TCTCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGACCCCAGGAAGCTGGAC
TATTGGGGCCAGGGCACTCTGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 264 :抗cMET 5D5v2重鏈（空穴）
GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCTAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGCTCCACTGGGTCAGGCAGGCC
CCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCATGATCGACCCCAGCAACAGCGACACCAGGTTC
AACCCCAACTTCAAGGACAGGTTCACCATCAGCGCCGACACTAGCAAGAACACCGCCTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCACCTACAGG
AGCTACGTCACCCCCCTGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGC
ACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGG
AACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTAC
ATCTGTAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAG
AGCTGTGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCC
AGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAG
GTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTAC
GTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGC -332- 136296.doc 200944231
ACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAG
TACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAG
GCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTG
ACCAAGAACCAGGTGTCCCTGAGCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCC
GTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTG
GACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGGTGAGCAAGCTGACCGTGGACj^AGAGCAGATGGCAG
CAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAG
AAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAG SEQ ID NO·· 265 :抗cMET 5D5v2重鏈（突出）
TGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCC
AAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGAT
GTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAC
AATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTG
❹
CTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAAC
AAGGCCCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAG
CCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTG
TGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGC
CAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTC
CTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGC
TCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCT
GGCAAG SEQ ID NO: 266 :抗cMET 5D5v2 IgG4重鏈（單艘）
GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGAGGCTG
AGCTGCGCCGCTAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGCTCCACTGGGTCAGGCAGGCC
CCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCATGATCGACCCCAGCAACAGCGACACCAGGTTC
AACCCCAACTTCAAGGACAGGTTCACCATCAGCGCCGACACTAGCiyVGAACACCGCCTAC
CTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCACCTACAGG
AGCTACGTCACCCCCCTGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTAGTCACCGTGAGCAGCGCC
AGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCAGCAGAAGCACCAGCGAGAGC
ACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGG
AACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGC
CTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTAC
ACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGCCCCCGAG
TTCCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATC
AGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGATCCCGAGGTC
CAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAG
GAACAGTTCAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGG
CTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCTCCATCGAG
AAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCA
TCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTAC
CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACC
ACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGAC
AAGAGCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCAC
AACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAG -333- 136296.doc 200944231 SEQ ID NO: 267 : PascoH IgG2-GS-474重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTCACCGTGAGCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCAGCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTGGA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACCGTGGAGCGGAAGTGCTGCGTGGAGTGCC
CCCCCTGCCCTGCCCCTCCTGTGGCCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAG
GACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGA
GGACCCCGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCA
AGCCCCGGGAGGAACAGTTCAACAGCACCTTCCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGGTGCAC
CAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCTGCCCC
CATCGAGAAAACCATCAGCAAGACCAAGGGCCAGCCCAGGGAACCCCAGGTGTACACCCTGC
CCCCCAGCCGGGAGGAAATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTC
TACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGAC
CACCCCCCCCATGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACA
AGAGCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAAC
CACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGCAAGGGATCCGGCGTGCAGCTCCTGGA
GAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCT
TCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGG
GTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAGGTT
CACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCG
AGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGGGGC
CAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 268 : PascoH IgG4-GS-474重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTCACCGTGAGCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCAGCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCGTGGGCACCAAGACCTACACCTGCAACGTGGA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCC
CCAGCTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCC
AAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA
GGAAGATCCCGAGGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGA
CCAAGCCCCGGGAGGAACAGTTCAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTG
CACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAG
CTCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCC
TGCCCCCATCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGC
TTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAA
GACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGG
ACAAGAGCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCAC •334- 136296.doc 200944231
AACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGGGATCCGGCGTGCAGCTCCT
GGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCG
GCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAG
TGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAG
GTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGG
CCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGG
GGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 269 : PascoH IgG4PE-GS_474 重鏈
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTCACCGTGAGCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCAGCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
O
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGCAACGTGGA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCC
CCCCCTGCCCTGCCCCCGAGTTCGAGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCC
AAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA
GGAAGATCCCGAGGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGA
CCAAGCCCCGGGAGGAACAGTTCAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTG
CACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAG
CTCCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCC
TGCCCCCATCCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGC
TTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAA
GACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGG
ACAAGAGCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCAC
AACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGGGATCCGGCGTGCAGCTCCT
GGAGAGCGGCGGAGGCCTGGTCCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGGCTGAGCTGCGCCGCCAGCG
GCTTCACCTTCGCCTGGTATGATATGGGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAG
TGGGTGTCCAGCATCGACTGGCACGGGGAGGTGACCTACTACGCCGACAGCGTGAAGGGCAG
GTTCACCATCAGCAGGGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGG
CCGAGGACACCGCAGTGTACTACTGCGCCACCGCCGAGGACGAACCCGGCTACGACTACTGG
GGCCAGGGCACCCTGGTGACTGTGAGCAGC SEQ ID NO: 270 :抗IL-4重鏈-GS·抗TNF-α阿得尼汀
CAGGTGACCCTGAGGGAGAGCGGCCCCGCCCTGGTGAAGCCCACCCAGACCCTGACCCTGAC
CTGCACCTTCAGCGGCTTTAGCCTCAGCACCTCCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCAGGCAGC
CACCCGGCAAAGGCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGAGGTACAAC
CCCAGCCTGAAGAGCCGGCTGACCATCAGCAAGGATACCAGCAGGAACCAGGTGGTGCTGAC
CATGACCAACATGGACCCCGTGGACACCGCTACCTACTACTGCGCCAGGAGGGAGACCGTCT
TCTACTGGTACTTCGACGTGTGGGGAAGGGGCACACTAGTGACCGTGTCCAGCGCCAGCACC
AAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGC
CCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAG
CCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTG
AGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGTAACGTGAA
CCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGTGACAAGACCC
ACACCTGCCCCCCCTGCCCTGCCCCCGAGCTGCTGGGAGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCC -335 136296.doc 200944231
CCCAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGA
TGTGAGCCACGAGGACCCTGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACA
ATGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG
ACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGC
CCTGCCTGCCCCTATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGG
TGTACACCCTGCCCCCTAGCAGAGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTG
GTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAA
CAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGATGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGC
TGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAG
GCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCTGGCAAGGGATCCGTGAG
CGACGTGCCAAGGGACCTCGAGGTGGTGGCAGCCACTCCCACCTCTCTGCTGATCAGCTGGG
ACACACACAACGCCTACAACGGCTACTACAGGATCACCTACGGAGAGACCGGCGGCAATAGC
CCCGTGAGGGAGTTCACCGTGCCCCACCCCGAGGTGACCGCCACCATTAGCGGCCTGAAGCC
CGGCGTGGACGATACCATCACCGTCTACGCCGTGACCAACCACCACATGCCCCTGAGGATCT
TCGGCCCCATCAGCATCAACCATAGGACC 【圖式簡單說明】 圖1至圖7 :抗原結合構築體之實例； 圖8 : mAbdAb構築體之示意圖； 圖 9: PascoH-G4S-474之SEC及 SDSPage分析結果； 圖 10 : PascoL-G4S-474 之 SEC 及 SDS Page 分析結果； 圖 11 : PascoH-474之SEC及SDS Page分析結果； 圖 12 : PascoHL-G4S-474 之 SEC 及 SDS Page 分析結果； 圖13 ··抗IL13mAb-抗IL4dAb與人類IL-13之結合； 圖14 :抗IL13mAb-抗IL4dAb與人類IL-4之結合； 圖15 :純化抗IL13mAb-抗IL4dAb與人類IL-13之結合； 圖16 :純化抗IL13mAb-抗IL4dAb與人類IL-4之結合； 圖17 :抗IL4mAb-抗IL13dAb與人類IL-4之結合； 圖18 :抗IL4mAb-抗IL13dAb與人類IL-13之結合； 圖19 :純化抗IL4mAb-抗IL13dAb與人類IL-4之結合； 圖 20A :純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、 PascoH-474、PascoL-G4S-474 及 PascoHL-G4S-474 與 IL-13 之結合； •336 - 136296.doc 200944231 圖 20B :純化 PascoH-474 、 PascoH-TVAAPS-474 、 PascoH-ASTKG-474及 PascoH-ELQLE-474與獼猴 IL-13 之結 合； 圖21及圖22 : mAbdAb對IL-4之結合親和力； 圖 23 ： PascoH-474、PascoH-TVAAPS_474、PascoH-ASTKG-474 及 PascoH-ELQLE-474 之結合親和力； 圖24 :純化抗IL13mAb-抗IL4dAb對人類IL-13之中和效 力； 〇 圖 25 :純 4匕抗 IL13mAb-抗 IL4dAb、586H-TVAAPS-25、 586H-TVAAPS-154及 586H-TVAAPS-210對人類 IL-4之中和 效力； 圖 26 :純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、 PascoL-G4S-474、PascoH-474 及 PascoHL-G4S-474 對人類 IL-4之中和效力； 圖 27 :純化抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、 Pascol-G4S-474、PascoH-474 及 PascoHL-G4S-474 對人類 〇 IL-13之中和效力； 圖 28 :純 4匕抗 IL4mAb-抗 IL13dAb、PascoH-G4S-474、 PascoL-G4S-474、PascoH-474 及 PascoHL-G4S-474 對人類 IL-4及人類IL-13之同時中和效力； 圖 29: DOM10-53-474 之 SEC-MALLS 分析資料； 圖 30 : DOM9-112-210 之 SEC-MALLS 分析資料； 圖 31 : DOM9-155-25 之 SEC-MALLS 分析資料； 圖32 : DOM9-155-25之SEC-MALLS分析資料，其中所 136296.doc -337- 200944231 有三個信號重疊； 圖 33 : DOM9-155-147 之 SEC-MALLS 分析資料； 圖 34: DOM9-155-159 之 SEC-MALLS 分析資料； 圖35 :藉由SEC-MALLS : BSA測定之MW分配； 圖36:三特異性mAbdAb之示意圖； 圖37至圖39:11^18111八13-210-474與11^18、11^13及1乙-4 之結合； 圖 40 及圖 41 : Mepo-210-474 與 IL-13 及 IL-4 之結合； φ 圖 42 :抗 TNF/抗 EGFR mAbdAb之選殖； 圖 43 :抗 TNF/抗 EGFRmAbdAb 之 SDS-PAGE 分析結果； 圖 44:抗 TNF/抗 EGFRmAbdAb之 SEC譜圖； 圖 45 :抗 TNF/抗 EGFRmAbdAb之抗 EGFR活性； 圖 46 :抗 TNF/抗 VEGFmAbdAb之抗 TNF 活 ; 圖 47:抗 TNF/抗 EGFRmAbdAb之SDS-PAGE分析結果； 圖 48:抗 TNF/抗 VEGFmAbdAb之 SEC譜圖； 圖 49:抗 TNF/抗 VEGFmAbdAb之抗 VEGF 活性； ® 圖 50 :抗 TNF/抗 VEGF mAbdAb 之抗 TNF活性； 圖51 :抗VEGF/抗IL1R1 dAb延長IgG之選殖； 圖 52: DMS2090 之 SDS-PAGE 分析結果； 圖 53 : DMS2091 之 SDS-PAGE分析結果； 圖 54 : DMS2090之 SEC譜圖； 圖 55 : DMS2091 之 SEC 譜圖； 圖56 : DMS2091之抗VEGF效力； 圖57: DMS2090之抗VEGF效力； 136296.doc -338- 200944231 圖 58 : DMS2090 之抗 IL1R1 效力； 圖 59 : DMS2091 之抗 IL1R1效力； 圖 60:抗 TNF/抗 VEGF/抗 EGFRmAbdAb之選殖； 圖 61 :抗 TNF/抗 VEGF/抗 EGFR mAbdAb之 SDS-PAGE 分 •析結果.； 圖 62 :抗 TNF/抗 VEGF/抗 EGFRmAbdAb 之抗 VEGF活性； 圖 63 :抗 TNF/抗 VEGF/抗 EGFRmAbdAb 之抗 TNF活性； 圖 64 :抗 TNF/抗 VEGF/抗 EGFRmAbdAb 之抗 EGFR 活性； ❹ 圖 65 :雙特異性抗體 BPC1603(A)、BPC1604(B)、 BPC1605(C)及 BPC1606(D)之 SEC 分析結果； 圖66 :雙特異性抗體與固定IGF 1R之結合； 圖67 :雙特異性抗體與固定VEGF之結合； 圖68及圖69:雙特異性抗體對配位體介導之受體磷酸化 之抑制； 圖70及圖71 :在兩個獨立的場合使用兩種不同供體 PBMC之ADCC檢定結果； 〇 圖72及圖73 :使用較短劑量範圍之ADCC檢定結果； 圖74及圖75:在兩個獨立的場合使用三種不同供體血清 進行之CDC檢定結果； 圖 76 : BPC1803 及 BPC1804之 ELISA ; 圖 77 : BPC1803及 BPC1804之 VEGF結合性 ELISA ; 圖 78 : BPC1805及 BPC1806之 ELISA ; 圖 79 : BPC 1805及 BPC 1806之 HER2結合性 ELISA ; 圖 80 : BPC1807及 BPC1808之 ELISA ; 136296.doc •339- 200944231 圖 81 : BPC1807 及 BPC1808 之 HER2 結合性 ELISA ; 圖 82 : BPC1809之 ELISA ; 圖 83 : BPC1809之 RNAse A結合性 ELISA ; 圖 84 : BPC1816之 ELISA ; 圖 85 : BPC1816之HEL結合性ELISA ; 圖 86 : BPC1801 及 BPC1802之 IGF-1R結合性 ELISA ; 圖 87 : BPC1801 及 BPC1802之 VEGFR2結合性 ELISA ; 圖 88及圖 88b : BPC1823 及 BPC1822之 IL-4結合性 ELISA ; Q 圖 89 及圖 89b : BPC1823 及 BPC1822 之 TNF-α 結合性 ELISA ； 圖90:移除GS之PascoH-474之SEC譜圖； 圖 91 :移除 GS之 PascoH-TVAAPS-474之 SEC譜圖； 圖 92 :移除第二 GS之 PascoH-GS-ASTKGPT-474之 SEC譜 圖； 圖93 :移除GS之5 86H-210之SEC譜圖； 圖 94:移除 GS之 586H-TVAAPS-210之 SEC譜圖； ® 圖95 :移除GS之PascoH-474(泳道B)及移除GS之PascoH- TVAAPS-474(泳道 A)之 SDS PAGE ; 圖 96:移除第二GS 之 PascoH-GS-ASTKGPT-474(A:非 還原條件；B :還原條件）之SDS PAGE ; 圖 97 :移除 GS之 586H-210之 SDS PAGE ; 圖 98 ··移除 GS之 586H-TVAAPS-210之 SDS PAGE ; 圖99 :純化之移除GS之PascoH0474及移除GS之PascoH-TVAAPS-474之人類 IL-4結合性 ELISA ; 136296.doc -340· 200944231 圖100 :純化之移除GS之PascoH0474及移除GS之 卩&3(^〇^1-1'¥八八？8-474之人類11^13結合性丑[18八； 圖101 :純化之移除GS之PascoH-474、移除GS之 PascoH-TVAAPS_474、PascoH-616 及 PascoH-TVAAPS-616 之獼猴IL-13結合性ELISA ; 圖102及圖103 : mAbdAb對人類IL-4與人類IL-4Ra之結 合的抑制； 圖104及圖105 : mAbdAb對人類IL-13及獼猴IL-13之中和； φ 圖106及圖107 : mAbdAb對人類IL-4及獼猴IL-4之中 和； 圖108 : mAbdAb對人類IL-13與人類IL-13Ra2之結合的 抑制， 圖 109 : PascoH-616之 SEC譜圖； 圖 110: PascoH-TVAAPS-616之 SEC譜圖； 圖111 : PascoH-616(El :非還原條件；E2 :還原條件） 之 SDS-PAGE ; 〇 圖 112 : PascoH-TVAAPS-616(El :非還原條件；E2 :還 原條件）之SDS-PAGE ; 圖 113 : PascoH-616 及 PascoH-TVAAPS-616 與人類 IL-13 之結合； 圖114 :展示對人類IL-13之中和的圖； 圖114a:展示對獼猴IL-13之中和的圖； 圖115 :移除GS之PascoH-474對IL-4活性之抑制； 圖116:移除GS之PascoH-474對IL-13活性之抑制； 136296.doc -341 - 200944231 圖 117: 586-TVAAPS-210 對 IL-4 活性之抑制； 圖 118: 586-TVAAPS-210 對 IL-13 活性之抑制； 圖119:帕考珠單抗對IL-4活性之抑制； 圖120 : DOM9-112-210對IL-4活性之抑制； 圖121 :抗IL-13 mAb對IL-13活性之抑制； 圖 122 : DOM10-53-474對 IL-13 活性之抑制； 圖123 :在IL-4全血檢定中對照mAb及dAb之活性； 圖124 :在IL-13全血檢定中對照mAb及dAb之活性； ❹ 圖125 :抗TNF/抗EGFR mAbdAb之活體内藥物動力學性 質； 圖126 :抗TNF/抗VEGF mAbdAb之活體内藥物動力學性 質； 圖127 :抗VEGF/抗IL1 R1 mAbdAb之活體内藥物動力學 性質； 圖 128 : DMS4010之 SDS-PAGE ; 圖 129 :抗 EGFR/抗 VEGF mAbdAb DMS4010之 SEC譜圖’ © 圖 130 : DMS4010之抗EGFR效力； 圖 131 : DMS4010 之抗 VEGF 效力； 圖132 : DMS4010之藥物動力學形態； 圖 133 : DMS4011 之 SDS-PAGED ; 圖 134 :抗EGFR/抗VEGF mAbdAb DMS4011 之SEC譜圖； 圖 135 : DMS4011 之抗EGFR效力； 圖 136 : DMS4011 之抗VEGF效力； 圖 137 : DMS4023及 DMS4024之 SDS-PAGE ; 136296.doc -342- 200944231 圖138 DMS4023 之 SEC譜圖； 圖139 DMS4024之 SEC譜圖； 圖140 DMS4023及 DMS4024之抗EGFR效力； 圖141 DMS4023 及 DMS4024 之抗 VEGF效力； 圖142 DMS4009之 SDS-PAGE ; 圖143 抗 EGFR/抗 VEGF mAbdAb DMS4009之 SEC譜圖； 圖144 DMS4009之抗EGFR效力； 圖145 DMS4009之抗VEGF效力； ❹ 圖146 DMS4029之 SDS-PAGE ; 圖147 抗 EGFR/抗 IL-13 mAbdAbDMS4029之 SEC譜圖； 圖148 DMS4029之抗EGFR效力； 圖149 DMS4029 之抗 IL-13 效力； 圖150 DMS4013及 DMS4027之 SDS-PAGE ; 圖151 抗EGFR/抗VEGF mAbdAbDMS4013 之 SEC譜圖； 圖152 抗 EGFR/抗 VEGF mAbdAb DMS4027之 SEC譜圖； 圖153 ❹ 圖154 DMS4013 及 DMS4027 之抗 EGFR 效力； DMS4013 及 DMS4027 之抗 VEGF 效力； 圖155 BPC1616 之 IL-12 結合性 ELISA ; 圖156 BPC1616 之 IL-18 結合性 ELISA ; 圖157 BPC1616 之 IL-4 結合性 ELISA ; 圖 158 : BPC1008、BPC1009 及 BPC1010 之 IL-4 結合性 ELISA ； 圖 159 : BPC1008、BPC1009 及 BPC1010 之 IL-5 結合性 ELISA ； 136296.doc -343 - 200944231 圖 160 : BPC1008、BPC1009 及 BPC1010 之 IL-13 結合性 ELISA ； 圖 161 : BPC1017至BPC1020之人類HGF R結合性ELISA ; 圖 162 : BPC1017 至 BPC1020 之 VEGF 結合性 ELISA ; 圖 163 : PascoH-TVAAPS-546之 SEC譜圖； 圖 164 : PascoH-TVAAPS-567之 SEC譜圖； 圖 165 : PascoH-TVAAPS-546(A :非還原條件；B :還原 條件）之 SDS-PAGE ; φ 圖 166 : PascoH-TVAAPS-567(A :非還原條件；B :還原 條件）之 SDS-PAGE ; 圖 167 及圖 168 :純化 PascoH-TVAAPS-546 及 PascoH-TVAAPS-567對人類IL-13及獼猴IL-13之中和； 圖 169 : BPC1000、BPC1617、BPC1618及 BPC1619之 IL-4結合性ELISA ; 圖 170 : BPC1000、BPC1617、BPC1618及 BPC1619之 IL- 13結合性ELISA ; Θ 圖 171 : BPC1818 及 BPC1813 之 EGFR 結合性 ELISA ; 圖 172 : BPC1818 及 BPC1813 之 VEGFR2 結合性 ELISA ; 圖 173 :抗 IL5-抗 IL 13 mAbdAb 之 IL-13 結合性 ELISA ; 圖 174 :抗 IL5-抗 IL 13 mAbdAb 之 IL-5 結合性 ELISA ; 圖 175 : BPC1812 之 VEGFR2 結合性 ELISA ; 圖 176 : BPC1812 之 EGFR 結合性 ELISA ; 圖177 :在人類IL-13 ELISA中mAbdAb的結合·’及 圖178 : mAbdAb重鏈（上圖）及mAbdAb輕鏈（下圖）之構築 136296.doc -344- 200944231 序列表 <11〇>英商葛蘭素集團有限公司 <120>抗原結合構築體 <130> PB62749 <140 097146549 <141> 2008-11-28 <150> US60/991449 <151> 2007-11-30 <150> US61/027858 <151> 2008-02-12 <150> US61/046572 <151> 2008-04-21
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Ala Trp Ala Ser TTir Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Va! Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro He Ser Asp Trp 20 25 30 136296·序列表.doc 200944231
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
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Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
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85 90 95
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Ser Trp lie lie Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser He Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 2- 136296·序列表.doc 85 200944231
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100
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Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
<210> 11 <211> 18 <212> PRT 136296-序列表.doc 200944231 <213>人工序列 <220> <223>連接子 <400> 1】
Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala Gin Asp Gly GIu Leu 15 10 15
Asp Gly <210> 12 <211> 455 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 12
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
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Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Va) Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
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Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 4- 136296-序列表.doc 200944231
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Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys
100 105 110
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Gin Ser Gly Ala Cys Lys Arg Gin
Ala Asn 55 He Thr 70 Leu Arg Asp Asp Gly Thr Phe Pro 135 Leu Gly 150 丁rp Asn Leu Gin Ser Ser Pro Ser 235 Lys Thr 230 Pro Ser Ser Arg Asp Pro Asn Ala 295 Val Val 310 Glu Tyr Lys Thr Thr Leu Thr Cys 375 Glu Ser 390 Leu Asp Lys Ser Glu Ala
Ala Ser 25 Ala Pro 40 Gly Asn
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Val Gly Asp Trp Lys Leu Leu lie
Glu Val 10 Gly Phe Gly Gin Thr Lys Glu Ser 75 Asp Thr 90 Tyr Asp Thr Val Pro Ser Val Lys 155 Ala Leu 170 Gly Leu Gly THt Lys Val Cys Pro 235 Leu Phe 250 Glu Val Lys Phe Lys Pro Leu Thr 315 Lys Val 330 Lys Ala Ser Arg Lys Gly Gin Pro 395 Gly Ser 410 Gin Gin Asn His Asp lie Asp Arg 475 Leu His 490 Ala Trp
Lys Lys Tyr lie Gly Leu 45 Tyr Va] 60 Thr Ser Ala Val Asp Tyr Ser Ser 】25 Ser Lys 140 Asp Tyr Thr Ser Tyr Ser Gin Thr 205 Asp Lys 220 Pro Cys Pro Pro Thr Cys Asn Trp 285 Arg Glu 300 Val Leu Ser Asn Lys Gly Asp Glu 365 Phe Tyr 380 Glu Asn Phe Phe Gly Asn Tyr Thr 445 Gin Met 460 Val Thr Trp Tyr Ala Ser
Pro Gly Ser 15 Lys Asp Thr 30 Glu Trp Met Pro Lys Phe Thr Ala Tyr 80 Tyr Tyr Cys 95 Tyr Ala Met 110 Ala Ser Thr Scr Thr Ser Phe Pro Glu 160 Gly Val His 175 Leu Ser Ser 190 Tyr He Cys Lys Val Glu Pro Ala Pro 240 Lys Pro Lys 255 Va] Val Val 270 Tyr Val Asp Glu Gin Tyr His Gin Asp 320 Lys Ala Leu 335 Gin Pro Arg 350 Leu Thr Lys Pro Ser Asp Asn Tyr Lys 400 Leu Tyr Ser 415 Val Phe Ser 430 Gin Lys Ser Thr Gin Ser lie Thr Cys 480 Gin Gin Lys 495 Thr Leu Asp 136296-序列表.doc 200944231 500 505 510
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phc Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 515 520 525
Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro GIu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 530 535 540
Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys 545 550 555 560
Val Glu lie Lys Arg 565 <210> 17 <211> 565 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 17
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15 Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 25 30 Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 45 Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 60 Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Va) His 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 185 190 Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 250 255 Pro Glu Va! Thr Cys Val Val Val 265 270 Va) Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 300 Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 345 350 Pro Scr Arg Asp Glu Leu Thr Lys 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 380 Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 395 400 Asp Gly Ser Phe Phc Leu Tyr Ser 410 415 Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 425 430 His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly 1 5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 20
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala 35 40
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly 50 55
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala 65 70
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 85
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr 100
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 115 120
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 130 , 135
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 145 150
Pro Val Thr Va) Ser Trp Asn Ser 165
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 195 200
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 210 215
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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 370 375 lie Ala Val Glu Trp Glu SeT Asn 385 390
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 136296-序列表.doc 200944231 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser 450 455 460
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys 465 470 475 480
Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His 丁rp Tyr Gin Gin Lys 485 490 495
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Ala Trp Ala Ser Ser Leu Tyr 500 505 510
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Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 530 535 540
Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys 545 550 555 560
Val Glu lie Lys Arg 565 <210> 18 <2Π> 565 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 18
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Scr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Scr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 】95 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Va] Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr IThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 9- 136296-序列表.doc 200944231 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser 450 455 460
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys 465 470 475 480
Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys 485 490 495
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gin 500 505 510
Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 515 520 525
Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 530 535 540
Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys 545 550 555 560
Val Glu lie Lys Arg 565
<210> 19 <211> 573 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 19
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Va) Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Va) Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Scr lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 * 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
Thr Phe Fro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Val Val Thr Val Pro Scr Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
Pro Lys Scr Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Va) Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 10- 136296-序列表.doc 200944231 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Va! Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser 450 455 460
Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 465 470 475 480
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gin 485 490 495
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Trp He He Ser Ser Gly 500 505 510
Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G!y Arg Phe Thr Me Ser 515 520 525
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg
530 535 540
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 <2I0> 20 <211> 568 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 20
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly 1 5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 20
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala 35 40
Gly Thr He Asp Pro Ala Asn G)y 50 55
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala 65 70
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 85
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr 100
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 115 120
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 130 135
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 145 150
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 165
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser ]S0
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser ]95 200
Asn Val Asn His Lys Pro Scr Asn 210 215
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 225 230
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15
Ser Gly Phe Tyr ile Lys Asp Thr 25 30
Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 45
Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 60
Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 105 110
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 155 J60
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 170 175
Scr Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 185 190
Leu Gly Thr G)n Thr Tyr He Cys 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys -11 - 136296-序列表,doc 200944231 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 丁rp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Va) Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp lie Gin Met 450 455 460
Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 465 470 475 480
❹
He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro He Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr 485 490 495
Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Ala Trp Ala Ser 500 505 510
Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 515 520 525
Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 530 535 540
Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin 545 550 555 560
Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 565 <210> 21 <21]> 568 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 21
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro C)y Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Va) Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 Π0
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 12- 136296-序列表.doc 200944231 180 185 190
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Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val G)u 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 GIu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Va) Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Giu Val Thr Cys Val Val Va) 260 265 270
Asp Val Ser His Giu Asp Pro Giu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Giu Va) His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Giu Giu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Giu Tyr Lys Cys Lys Va! Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro He Giu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Giu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Giu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Giu Trp Giu Ser Asn Gly Gin Pro Giu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Giu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp lie Gin Met 450 455 460
Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 465 470 475 480
He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr 485 490 495
Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Ala Trp Ala Ser 500 505 510
Ser Leu Tyr Giu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 515 520 525
Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Giu Asp Phe Ala 530 535 540
Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Giu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin 545 550 555 560
Gly Thr Lys Val Giu lie Lys Arg 565
<210> 22 <211> 568 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 22 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Giy 1 5 Ser Va! Lys Val Ser Cys Lys Ala 20 Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala 35 40 Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly 50 55 Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala 65 70 Met Giu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 85 Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr 100 Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu
Ala Giu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15 Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 25 30 Pro Gly Gin Gly Leu Giu Trp Met 45 Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 60 Asp Giu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 75 80 Giu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 】05 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 13· 136296-序列表.doc 200944231 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His ΊΙιγ Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Va) Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 2Ϋ5 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 3)5 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Va) Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380
He Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp lie Gin Met 450 455 460
Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 465 470 475 480 lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr 485 490 495
Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Ala Trp Ala Ser 500 505 510
Ser Leu Gin Gly Gly Va] Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 515 520 525
Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 530 535 540
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Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 565 <210> 23 <211> 576 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 23
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr He Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 14- 136296·序列表.doc 200944231 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 ❹
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gin Leu 450 455 460
Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 465 470 475 480
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly Trp 485 490 495
Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Trp He lie 500 505 510
Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe 515 520 525
Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn 530 535 540
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Leu 545 550 555 560
Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Va) Thr Val Ser Ser 565 570 575 <210> 24 <211> 571 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 •15- 136296-序列表.doc 200944231 <400> 24
Gin Va! Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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210 215 220
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Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Va) Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Asp 450 455 460
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Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu 485 490 495
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Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu 530 535 540
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Gin Val Gin Leu Va! Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Giy Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
❹
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
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Asp Thr Leu Met He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr 450 455 460
Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 465 470 475 480
Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser 485 490 495
Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 500 505 510
Leu lie Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 515 520 525
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu 530 535 540
Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly
545 550 555 560
Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 565 570
<210> 29 <211> 574 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <40O> 29
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly ] 5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 20
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Va] Pis 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 185 190
Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 220
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 250 255 -21 - 136296·序列表.doc 200944231
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro GIu Val Thr Cys Va) Val Val 260 265 270
Asp Va) Ser His Glu Asp Pro GIu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GIu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Vai Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr 450 455 460
Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser A!a Ser 465 470 475 480
Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser
485 490 495
Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 500 505 510
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr He Lys Asp Thr 20 25 3〇
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Va! Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Vai Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie 入la Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Va) Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr 450 455 460
Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 465 470 475 480
Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser 485 490 495
Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 500 505 510
Leu lie Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe 515 520 525
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu 530 535 540
Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly 545 550 555 560
Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg 565 570 <210> 31 <211> 582 <212> PR丁 <2]3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 31
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Giu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Va) Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 SO
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Scr lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 -23- 136296-序列表.doc 200944231
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 MO
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Va) Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 2]0 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Va) Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys ΊΤιγ Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro On Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 亇yr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr 450 455 460
Gly Ser Glu Val Gin Leu Leu Glu kSer Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro 465 470 475 480
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg 485 490 495
Asn Phe Gly Met Gly Trp Va! Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 500 505 510
Trp Val Ser Trp He lie Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp 535 520 525
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 530 535 540
Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 545 550 555 560
Tyr Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 565 570 575
Leu Val Thr Va) Ser Ser 580 <210> 32 <211> 582 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 32
Gin Val Gin Leu Va) Gin Ser Gly Ala Giu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 24- 136296-序列表.doc 200944231
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His G!u Asp Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 2S0 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
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Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 450 455 460
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Gly Ser Asp lie Gin Met Thr Gin 465 470 475 480
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr 485 490 495
Cys Arg Ala SeT Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin 500 505 510
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Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 565 570 575
Lys Val Glu lie Lys Arg 580 <210〉 33 <211> 582 <212> PRT <213>人工序列 -25- 136296-序列表.doc 200944231 <220〉 <223>人類化 <400> 33
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Scr 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
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Cys Ser Val Mel His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
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Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp Tyr Gin Gin 500 505 510
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Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 545 550 555 560
Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 26· 136296-序列表.doc 200944231 565 570 575 Lys Val Glu Ile Lys Arg 580 ❹ <2I0> 34 <211> 582 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 34 Gin Val Gin Leu 1 Ser Val Lys Val 20 丁yr Met His Trp 35 Gly Thr lie Asp 50 Gin Gly Arg Val 65 Met Glu Leu Ser Ala Arg Ser lie 100 Asp Tyr Trp Gly 115 Lys Gly Pro Ser 130 Gly Gly Thr Ala 145 Pro Val Thr Val Thr Phe Pro Ala 180 Val Val Thr Val 195 Asn Val Asn His 210 Pro Lys Ser Cys 225 Glu Leu Leu Gly Asp Thr Leu Met 260 Asp Val Ser His 275 Gly Vai Glu Val 290 Asn Ser Thr Tyr 305 Trp Leu Asn Gly Pro Ala Pro lie 340 Glu Pro Gin Val 355 Asn Gin Va) Ser 370 He Ala Val Glu 385 Thr Thr Pro Pro Lys Leu Thr Val 420 Cys Ser Val Met 435 Leu Ser Leu Ser 450 Thr His Thr Cys 465 Ser Pro Ser Ser
Val Gin Ser Gly Ala 5 Ser Cys Val Arg Pro Ala
Thr lie 70 Ser Leu 85 Tyr Asp Gin Gly Val Phe Ala Leu 150 Ser Trp 165 Val Leu Pro Ser Lys Pro Asp Lys 230 Gly Pro 245 lie Ser Glu Asp His Asn Arg Val 310 Lys Glu 325 Glu Lys Tyr Thr Leu Thr Trp Glu 390 Val Leu 405 Asp Lys His Glu Pro Gly Pro Pro 470 Leu Ser
Lys Ala Ser 25 Gin Ala Pro 40 Asn Gly Asn 55 Thr Ala Asp
Glu Val 10 Gly Phe Gly Gin Thr Lys
Glu Ser 75 Arg Ser Glu Asp Thr 90 Tyr Asp
Asp Tyr Hi s 105 Thr Leu Val 120 Pro Leu Ala 135 Gly Cys Leu
Thr Val Pro Ser
Lys Lys Pro Tyr Me Lys 30 Gly Leu Glu 45 Tyr Val Pro 60 Thr Ser Thr Ala Val Tyr Asp Tyr Tyr 110 Ser Ser Ala 125 Ser Lys Ser 140 Asp Tyr Phe
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Gly Thr Lys Val Cys Pro 235 Leu Phe 250 Glu Val Lys Phe Lys Pro Leu Thr 315 Lys Val 330 Lys Ala Ser Arg Lys Gly Gin Pro 395 Gly Ser 410 Gin Gin Asn His Glu Pro Ser Asp 475 Gly Asp
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Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 565 570 575
Lys Val Glu lie Lys Arg 580
<210> 35 <211> 590 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 35
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 450 455 460
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Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 485 490 495
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg 500 505 510
Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Trp He lie Ser Ser 5)5 520 525
Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr He 530 535 540
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Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Scr Leu Gly Arg 565 570 575
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<210> 36 <211> 585 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 36 Gin Val Gin Leu Va] Gin Ser Gly 1 5
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr Me Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Giu Trp Glu Ser Asn Gly G】n Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser 450 455 460
Cys Ala Glu Ala Gin Asp Gly Glu Leu Asp Gly Gly Ser Asp He Gin 465 470 475 480
Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 485 490 495
Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp 500 505 510
Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He Ala Trp Ala 515 520 525
Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 530 535 540
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe
545 550 555 560
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Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 580 585 <210> 37 <211> 585 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 37
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala G!u Va) Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Va) Glu 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 30· 136296-序列表.doc 200944231 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 !Ie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Scr Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser 450 455 460
Cys Ala Glu Ala Gin Asp Gly Glu Leu Asp Gly Gly Ser Asp lie Gin 465 470 475 480
Met Thr Gin Ser Pro Ser Scr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 485 490 495
Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp Leu His Trp 500 505 510
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Ser Ser Leu Tyr Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 530 535 540
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe 545 550 555 560
Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly 565 570 575
Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 580 585 <210> 38 <2】1> 585 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人類化 <400> 38 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15 Scr Val Lys Va) Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu 0ju Trp Met 35 40 45
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Scr Thr 115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 330 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His -31 - 136296-序列表.doc 200944231 165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Va! Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Va) Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Va! Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Aia Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met Ue Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Va! Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 2^5 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Va) Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser 450 455 460
Cys Ala Glu Ala Gin Asp Gly Glu Leu Asp Gly Gly Ser Asp lie Gin 465 470 475 480
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Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Ala Trp Ala 515 520 525
Ser Ser Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 530 535 540
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Scr Leu Gin Pro Glu Asp Phe 545 550 555 560
Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro Thr Phe Gly 565 570 575
Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg 580 585 <210〉 39 <211> 593 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 39
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala vSer Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 32- 136296·序列表.doc 200944231 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Met 100 105 Π0
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
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305 310 315 320
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 丁rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser 450 455 460
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Leu Leu Glu Ser Gly Gly GJy Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg 485 490 495
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phc Arg Asn Phe Gly Met Gly 500 505 510
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Ser <210> 40 <211> 457 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類匕 33- 136296-序列表.doc 200944231 <400> 40
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
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210 215 220
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
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Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser 450 455 <210> 41 <211> 466 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 4]
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
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Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Scr Leu Gly Thr Gin Thr Tyr ile Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 2i〇 215 220
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Scr Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr 450 455 460
Gly Ser 465 <210> 42 <211> 474 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 42
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
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Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 G!y Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro 丨le Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 450 455 460
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Gly Ser 465 470 <210> 43 <211> 477 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 43
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr Me Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser G!u Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser lie Tyr Asp Asp Tyr His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Mel 36· 136296·序列表.doc 200944231 100 105 no
Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 !70 175
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Scr Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr G)n Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser 450 455 460
Cys Ala Glu Ala Gin Asp Gly Glu Leu Asp Gly Gly Ser 465 470 475 <210> 44 <211> 332 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <4O0> 44
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Asn lie Val His lie 20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Leu Leu He Tyr Lys lie Ser Asp Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ue Lys 100 105 110
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Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 37- 136296-序列表.doc 200944231 130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160
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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser 210 215 220
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 225 230 235 240
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro He Ser Asp Trp 245 250 255
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 260 265 270
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 275 280 285
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 290 295 300
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro 305 310 315 320
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 325 330
<210> 45 <2]1> 332 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 45
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro 1 5
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg 20
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 35 40
Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys lie 50 55
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 65 70
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val 85
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 】15 Ϊ20
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser 130 135
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Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val 165
Thr Tyr Scr Leu Ser Ser Thr Leu 180
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Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro 225 230
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg 245
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 260
Ala Trp Ala Ser Ser Leu Tyr Glu 275 280
Scr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 290 295
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 10 15
Ser Ser Gin Asn He Val His lie 25 30
Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 45
Ser Asp Arg Phe Ser Gly Val Pro 60
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys He 75 80
Gly He Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 90 95
Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 105 110
Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 125
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 155 160
Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr G!u 185 190
Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 205
Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser 220
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 235 240
Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp 250 255
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 265 270
Gly Va】Pro Ser Arg Phe Ser Gly 285
Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 300
Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro 38- 136296-序列表,doc 200944231 305 310 315 320
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Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Asn lie Val His He 20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys lie Ser Asp Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190
Lys His Lys Val 丁yr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser 210 215 220
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 225 230 235 240
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Ser Asp Trp 245 250 255
Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Aia Pro Lys Leu Leu lie 260 265 270
Ala Trp Ala Ser Ser Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 275 280 285
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 290 295 300
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Glu Gly Trp Gly Pro Pro 305 310 315 320
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 325 330 <210> 47 <211> 340 <2丨2> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 47
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Asn lie Val His lie 20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys lie Ser Asp Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 •39· 136296-序列表.doc 200944231
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Scr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Val Gly He Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin 丁rp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 245 250 255
Gly Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 260 265 270
Ser Trp He lie Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 275 280 285
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 290 295 300
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 305 310 3丨5 320
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<400> 48 Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 10 15
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Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Va) Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 40- 136296·序列表.doc 200944231
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 -41 - 136296·序列表.doc 200944231
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phc Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys A!a Leu Pro Ala Pro He 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro G)n Val 340 345 350
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
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385 390 395 400
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Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Scr Cys Ala Ala 465 470 475 480
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Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Va) His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Va) Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
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325 330 335
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 465 470 475 480
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Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Va) Lys Pro Thr Gin 15 10 15 -43· 136296-序列表.doc 200944231
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Va) 180 185 190
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Thr Gly Ser Gly Val 450 455 460
Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 465 470 475 480
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met 485 490 495
Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Va) Ser Ser 500 505 510 lie Asp Trp His Gly G】u Va】 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 515 520 525
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165 170 175
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Va) Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 2i〇 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Va) Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 450 455 460
Pro Pro Cys Pro Gly Ser Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 465 470 475 480
Leu Va】G]n Pro GJy G)y Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 485 490 495
Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 500 505 510
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Gin Val Thr Leu Arg Glu Scr Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Se: Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg GJn Pro Pro Gly Lys Gly Leu G)u 35 40 45
Trp Leu Ala His He Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr He Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 no
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 】30 335 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
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Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Scr His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
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Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
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Pro Gly Lys Gly Ser Glu Leu Gin Leu Glu Glu Ser Cys Ala Glu Ala 46- 136296·序列表.doc 200944231 450 455 460
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Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 545 550 555 560
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro 565 570 575
Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 580 585 590 <210> 54 <2U> 338 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 54
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Asp Arg Val Thr He Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30
Giy Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45
Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly lie Pro Ser 50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr lie Ser 65 70 75 80
Ser Leu Gin Pro Glu Asp lie Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Asn 85 90 95
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Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser lie Asp 260 265 270
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Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu 305 310 315 320
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Ser Ser <210> 55 47- 136296-序列表.doc 200944231 <211> 341 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 55
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165 170 175
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Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp 245 250 255
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Ser lie Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 275 280 285
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Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45
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Gly Gly Ser Leu Arg Leu Scr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala 245 250 255
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Asp Arg Val Thr Me Thr Cys Lys Ala Ser Gin Ser Va丨 Asp Tyr Asp 20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45
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Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 245 250 255 49- 136296-序列表.doc 200944231
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Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg ]〇0 J05 no
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Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Gly Ser Gly Val Gin Leu Leu 225 230 235 240
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Scr Leu Arg Leu Ser 245 250 255
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Mel Gly Trp Val 260 265 270
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser lie Asp Trp 275 280 285
His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 290 295 300 lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser 305 310 315 320
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Ser <210> 59 <211> 356 <212> PRT <213>人工序列 50- 136296-序列表.doc 200944231 <220〉 <223>人類化 <400> 59
Asp lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Scr Ala Ser Val Gly 15 10 15
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140
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Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Scr Thr 165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190
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Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met 260 265 270
Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser 275 280 285 lie Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 290 295 300
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Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly Leu 85 90 95
Asn Ser Cys Pro Val Lys Glu Ala Asn Gin Ser Thr Leu Glu Asn Phe 100 105 !10
Leu Glu Arg Leu Lys Thr Me Met Arg Glu Lys Tyr Ser Lys Cys Ser 115 120 125
Ser
<210〉 63 <211> 112 <212> PRT <213>智人 <400> 63 Gly Pro Val Pro Pro Ser Thr Ala 1 5 Val Asn lie Thr Gin Asn Gin Lys 20 Val Trp Ser lie Asn Leu Thr Ala 35 40 Ser Leu lie Asn Val Ser Gly Cys 50 55 Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro His 65 70 Ser Leu His Val Arg Asp Thr Lys 85 Asp Leu Leu Leu His Leu Lys Lys 100
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<220> <223>哺乳動物信號序列 <400> 64 Met Gly Trp Ser Cys 1 5 Val His Ser lie lie Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 10 15 <210> 65 <211> 449 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 -52- 136296·序列表.doc 200944231 <400> 65
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
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Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr 340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr 355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp ile Ala Val G!u Trp Glu 370 375 380
Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415
Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445
Lys <2)0> 66 <211> 220 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15
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Gly Asn Gin Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin -53· 136296-序列表.doc 200944231 35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Thr Arg GIu Ser Gly Val 50 55 60
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220
<210> 67 <21]> 456 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 67
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Scr Cys Lys Val Ser Gly Glu He Ser Thr Gly Tyr 20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Asp Pro Glu Asp Asp Scr Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe 50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 乙ys Pro Arg Glu G]u G]n 290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Va) Leu His Gin 305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 54· 136296-序列表.doc 200944231 325 330 335
Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 340 345 350
Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365
Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380
Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys 435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 68 <211> 214 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 68
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp lie Tyr Thr Tyr 20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gin Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Gly Ser Lys Phe Pro Leu 85 90 95
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Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Scr Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Glu lie Ser Thr Gly Tyr 20 25 30
Tyr Phe His Trp Val Arg Gin Ala Pto Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Asp Pro Glu Asp Asp Ser Thr Lys Tyr Ala Glu Arg Phe 50 55 60 55· 136296-序列表.doc 200944231
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Thr Trp Arg lie Tyr Arg Asp Ser Ser Gly Arg Pro Phe Tyr Val 100 105 110
Met Asp Ala Trp Gly Gin Gly Thr Leu Va) Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie 195 200 205
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Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Va丨 Lys Phe Asn Trp 丁yr Val 275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Va! Leu His Gin 305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335
Leu Pro Ala Pro He Glu Lys Thr Me Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 340 345 350
Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 355 360 365
Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380
Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 420 425 430
Scr Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys 435 440 445
Ser Leu Scr Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gin 450 455 460
Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Va) Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg 465 470 475 480
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly 485 490 495
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Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575
Ser <210> 70 <211> 337 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>人類化 56- 136296-序列表.doc 200944231 <400> 70
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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp He Tyr Thr Tyr 20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Lys Leu Gin Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Gly Ser Lys Phe Pro Leu 85 90 95
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 225 230 235 240
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val 245 250 255
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser He Asp Trp 260 265 270
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30
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Arg Asp Pro Pro Ser Ser Leu Leu Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly 100 105 110
Thr Leu Va丨 thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 -57- 136296-序列表.doc 200944231
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys 325 330 335
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr 355 360 365
Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380
Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415
Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 450 455 460
Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 465 470 475 480
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Glu Arg Ala Thr Me Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 58- 136296-序列表.doc 200944231 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Asn 85 90 95
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly 210 215 220
Ser Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly 225 230 235 240
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Aia Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp 245 250 255
Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 260 265 270
Val Ser Ser lie Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr A)a Asp Ser 275 280 285
Val Lys 01y Arg Phe Thr Me Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 290 295 300
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 305 310 315 320
Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 325 330 335
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 340 <210> 73 <211> 214 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 73
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asn Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 59- 136296·序列表.doc 200944231 <210> 74 <211> 562 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 74
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys A)a Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
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Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Va! Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Scr His 260 265 270
Glu Asp Pro Gju Val Lys Phe Asn 丁rp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Ser Thr Gly Asp lie Gin Met Thr Gin Scr Pro Ser Ser 450 455 460
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser 465 470 475 480
Gin Trp ile Gly Asn Leu Leu Asp 丁rp Tyr G]n Gin Lys Pro Gly Lys 485 490 495
Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Tyr Ala Ser Phe Leu Gin Ser Gly Val 500 505 510
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 515 520 525 -60· 136296-序列表.doc 200944231 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin 530 535 540
Ala Asn Pro Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 545 550 555 560
Lys Arg <210> 75 <211> 570 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>人類化 <400> 75 Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Va) 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 3】0 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Va! 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly G)n Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Scr Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Ser Thr Gly G!u Val Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly 450 455 460 -61 · 136296-序列表.doc 200944231
Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 465 470 475 480
Phc Thr Phe Lys Ala Tyr Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 485 490 495
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr 500 505 510
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn 515 520 525
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 530 535 540
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp 545 550 555 560
Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 <2I0> 76 <211> 569 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 76
Glu Val Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ala Tyr 20 25 30
Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Glu lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Glu Val Gin Leu Leu 115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val 145 150 155 160
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala He Ser Gly 165 170 175
Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 180 185 190 lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser 195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Tyr Gly 210 215 220
Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr VaJ Ser Ser Ala 225 230 235 240
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 245 250 255
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 260 265 270
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 275 280 285
Val His Thr Phc Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 290 295 300
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr 305 310 315 320
He Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 325 330 335
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 340 345 350
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Giu 405 410 415
Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 420 425 430
Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 435 440 445
Ala Leu Pro Ala Pro He Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin 450 455 460
Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 465 470 475 480
Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 485 490 495
Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Giu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 500 505 510
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Scr Phe Phe Leu 515 520 525
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin G)n Gly Asn Val 530 535 540
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin 545 550 555 560
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<211> 328 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 77
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Tyr Leu Asn 20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Asn Phe Gly Ser Glu Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Scr Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Pro Ser Phe Tyr Phe Pro Tyr 85 90 95
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Pro Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 115 120 125
Val Gly Asp Arg Va丨 Thr Ik Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser 130 135 140
Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 145 150 155 160
Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 165 170 175
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu 180 185 】90
Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr 195 200 205
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Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys 225 230 235 240
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 245 250 255
Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn 260 265 270
Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 275 280 285
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 290 295 300
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Va! Thr 305 310 315 320
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Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ala Tyr 20 25 30
Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Glu lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Pro Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val 100 105 110
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val
145 150 155 160
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala He Thr Trp 165 170 175
Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Va! Glu Gly Arg Phe Thr 180 185 190 lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser 195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr 210 215 220
Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val 225 230 235 240
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He Ser Arg Thr Pro 370 375 380
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Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 405 410 415
Lys Pro Arg G]u Giu Gin 丁yr Asn Ser Thr Tyr Arg Va! Val Ser Val 420 425 430
Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 435 440 445
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser 450 455 460
Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tyr Thr Leu Pro Pro 465 470 475 480
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 485 490 495
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 500 505 510 -64- 136296·序列表.doc 200944231
Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 515 520 525
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 530 535 540
Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 545 550 555 560
Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 565 570 <210> 79 <211> 328 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 79
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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp lie Gly Asn Leu 20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Phe Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Pro Ala Pro Leu δ5 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110
Pro Ser Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 115 120 125
Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Arg 130 135 140
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 145 150 155 160
Leu He Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 165 170 175
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu 180 185 190
Gin Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Arg Ala 195 200 205
Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val 210 215 220
Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys 225 230 235 240
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 245 250 255
Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn 260 265 270
Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 275 280 285
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 290 295 300
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 305 310 315 320
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Trp lie Leu Tyr Tyr Gly Arg Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val <210> 81 <211> 17 65- 136296-序列表.doc 200944231 <212> PRT <213>小家鼠 <400> 81
Asn lie Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe Lys 15 10 15
Asp <210> 82 <211> 5 <212> PRT <213>小家鼠 <400> 82
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 ]5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr He Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Mel His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 66· 136296·序列表.doc 200944231
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Scr Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
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Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Scr 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Val Gin Leu Leu Glu Scr Gly Gly 450 455 460
Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480
Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro 485 490 495
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Scr Trp lie He Ser Ser Gly Thr Glu 500 505 510
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp 515 520 525
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Gin Val Gin Leu Val Gin Scr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Scr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
Tyr Mel His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Thr lie Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Val Pro Lys Phe 50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Scr Glu Asp Thr Ala Va) Tyr Tyr Cys 85 90 95
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys 195 200 205
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Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Glu Val Gin 450 455 460
Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg 465 470 475 480
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly 485 490 495
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Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser 545 550 555 560
Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575
Ser 68- 136296·序列表.doc 200944231 <210> 89 <2Π> 578 <2Ϊ2> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 89
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Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
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Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ti*p 69· 136296-序列表.doc 200944231 500 505 510 lie lie Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 515 520 525
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Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
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Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys 195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu 丁rp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 丁yr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Glu Val 450 455 460
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Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Trp 500 505 510 lie lie Ser Scr Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 515 520 525
Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 530 535 540
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Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 565 570 575
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<220> <223>人類化 <400> 91
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Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335
Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 340 345 350
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Glu Val Gin 450 455 460
Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg
465 470 475 480
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ala Tyr Pro Mel Met 485 490 495
Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu lie 500 505 510
Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 515 520 525
Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met 530 535 540
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp 545 550 555 560
Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575
Ser <210> 109 <211> 571 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 109
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Asn lie Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Trp lie Leu Tyr Tyr Gly Arg Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Va! 100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 80- 136296-序列表.doc 200944231 165 170 175
Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Cly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly.Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val 195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255
Leu Met He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Va) 260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335
Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 340 345 350
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Va) Phe Ser Cys Ser 420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Glu Val Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly 450 455 460
Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480
Gly Phe Thr Phe Lys Ala Tyr Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro 485 490 495
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr 500 505 510
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp 515 520 525
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Pro Arg Lys Leu Asp Tyr 545 550 555 560
Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 <210> 110 <211> 453 <2)2> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 110
Gin Val Gin Leu Va! Gin Ser Gly AJa Glu Va! Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Scr Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Asn lie Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Scr Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Trp lie Leu Tyr Tyr Gly Arg Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val -81 - 136296·序列表.doc 200944231 100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125
Pro Ser Val Phc Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175
Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val 195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255
Leu Met He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala ❹
325 330 335
Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 340 345 350
Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 370 375 380
Va) Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 111 <211> 343 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 111
Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser He Val Gin Ser 20 25 30
Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu He Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser G)y Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110
Arg Thr Va] Aia Ala Pro Ser Val Pfie lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin -82- 136296-序列表.doc 200944231 145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Thr Val Ala Ala Pro 210 235 220
Ser Gly Ser Glu Val Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 225 230 235 240
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 245 250 255
Lys Ala Tyr Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 260 265 270
Glu Trp Val Ser Glu lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala 275 280 285
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 290 295 300
Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 305 310 315 320
Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 325 330 335
Thr Leu Va] Thr Va丨 Ser Ser 340
<210> 112 <21]> 337 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 112
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ϊ 5
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg 20
Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp 35 40
Pro Gin Leu Leu He Tyr Arg Val 50 55
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 65 70
Ser Arg Va) Glu Ala Glu Asp Val 85
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 100
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val 115 120
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser 130 135
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin 145 150
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val 165
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu 180
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu 195 200
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg 210 215
Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu 225 230
Leu Ser Cys Ala Ala Scr Gly Phe 245
Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 260
Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr 275 280
Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser 290 295
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 10 15
Ser Ser Gin Ser lie Val Gin Ser 25 30
Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 45
Ser Asn Arg Phe Scr Gly Val Fro 60
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 75 80
Gly Va] 丁yr 丁yr Cys Phe Gin Gly 90 95
Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 105 110
Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 125
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 155 160
Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 185 190
Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 205
Gly Glu Cys Gly Ser Glu Val Gin 220
Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg 235 240
Thr Phe Lys Ala Tyr Pro Met Met 250 255
Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu lie 265 270
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 285
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met 300
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp •83- 136296-序列表.doc 200944231 305 310 315 320
Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 325 330 335
Ser <210> 113 <211> 219 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> Ii3
Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser 丨le Val Gin Ser 20 25 30
Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Vai Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 114 <211> 122 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 114
Gin Val Gin Leu Lys Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Ser Ser Gin 1 5 10 15
Ser Leu Ser lie Thr Cys Thr lie Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser His 20 25 30
Gly Me Tyr Trp Leu Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45
Gly Val He Trp Ser Gly Gly Ser Ala Asp Tyr Asn Ala Ala Phe lie 50 55 60
Ser Arg Leu Ser lie Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gin Val Phe Phe 65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gin Ala Asp Asp Thr Ala Me Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Ser Pro Tyr Tyr Tyr Arg Ser Ser Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110
Gly Gin Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 115 <211> 109 84· 136296-序列表.doc 200944231 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 115
Asn lie Va] Leu Thr Gin Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser He Gly 15 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr 20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Ala Glu Gin Ser Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Ser Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Val Gin Ala 65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gin Ser Tyr Ser Asp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala 100 105
<210> 116 <211> 577 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 116 Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly 1 5
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala 20
Asn Met His Trp Val Lys Gin Thr 35 40
Gly Ala lie Tyr Pro Gly Asn Gly 50 55
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala 65 70
Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser 85
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly 100
Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr 】80
Pro Ser Ser Scr Leu Gly Thr Gin 195 200
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 305 310
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys
Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 10 15
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 25 30
Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 45
Asp Thr Ser Tyr Asn Gin Lys Phe 60
Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 75 80
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Asp Trp Tyr Phe Asn Va) Trp Gly 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Scr 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 185 190
Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 205
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 285
Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 300
Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 330 335
Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 85· 136296-序列表.doc 200944231 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Va) Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser G)y Val Gin Leu Leu 450 455 460
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Scr 465 470 475 480
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val 485 490 495
Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser He Asp Trp 500 505 510
His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 515 520 525
He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser 530 535 540
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp 545 550 555 560
Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575
Scr <210> 117 <211> 213 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>人類化 <400> 117
Gin lie Val Leu Ser Gin Ser Pro 1 5
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg 20
His Trp Phe GJn G)n Lys Pro G1y 35 40
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly 50 55
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 65 70
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin 85
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu 100
Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser 115 120
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 130 135
Va】G!n Trp Lys Val Asp Asn Ala 145 150
Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys 165
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 180
Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu 195 200
Asn Arg Gly Glu Cys 210
Ala He Leu Ser Ala Ser Pro Gly 10 15
Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr lie 25 30
Ser Ser Pro Lys Pro Trp lie Tyr 45
Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 60
Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Glu 75 80
Gin Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 90 95 lie Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 105 110
Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 125
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 140
Leu Gin Ser Gly Asn Ser GJn Glu 155 160
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 170 175
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala !85 190
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 205
<210〉 118 <211> 571 <212〉 PRT 136296·序列表.doc 86· 200944231 <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 118
Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp He 35 40 45
Gly Ala lie Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 100 105 ]]〇
Ala Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Π5 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 】30 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 〇
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Vai Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Vai Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Va) Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Va) Phe Ser Cys Ser Va) Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Ser Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460
Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480
Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys 485 490 495
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser lie Asp Trp His Giy Glu Val Thr Tyr 500 505 510
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Ty: 87- 136296-序列表.doc 200944231 545 550 555 560
Trp Gly G!n Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 <210> 119 <211> 339 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 119
Gin lie Val Leu Ser Gin Ser Pro Ala He Leu Scr Ala Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr He 20 25 30
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Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80
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Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg 225 230 235 240
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly 245 250 255
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Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gin Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45 88- 136296-序列表.doc 200944231
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
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Gly Pro Scr Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Va] Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
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Gin I)e Val Leu Ser Gin Ser Pro Ala lie Leu Ser Ala Ser Pro Gly 15 10 15
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His Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp lie Tyr 35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80
Asp A!a Ala Thr Tyr 丁yr Cys G!n Gin 丁rp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 89- 136296-序列表.doc 200944231
ο Γ s u o racy Γ ο ο — ρ U Γ ο Γ Μπ υ 6 C 1 h 1 C 4 Γ a S 1 y2 PTL Gls A p G s 2 ρ V A G T 3 a y a η Γ 5 Γ Γ y na 8 5 u s »a y - n » n 6 7t vrf c u J 1 n Γ 1 1 -i A G A G SIT s G A A2G A A G nao Γ u Γ u 1 o s t Λα Π yo Γ 06 o J n 6 n c c 3 ox vtf c υ i n nff βν Γ Γ Als G s L V1L SAG G2S A p ] s 5 8 η Γ s Γ 5 u s s s 6 5 u u Γ V L1A A s L O2G c a h I2L G s Γ u oo y Γ s ] uo Γ 1 ρ Γ Γ ο ρ Γ h c Γ41 y i na C2 c 3 Γ h Cos c V L PIG τ Η V L2S V T71S3 A s 2 n r Γ 5 Γ s o u U5 p p c n U51 Γ — y C5h y Γ c c3 Γ s h s 1 ] Λα A G T SIT L p L L2T A p A G3V s u c η Γ o u Γ Π aD yo c 9» t 3 Γ o n tn c 7» n c Γ n n Γ c n un «J L G p G S1G s G A G2I A M A Ή3 c 5 ρ n u ρ Γ 5 Γ 1 u t Γ 5 y π Γ ] — OS s c s y8 c E c e 66] 1 h 3 ---A ALA Tls V L M s 2 G G Ή V u Γ ο Π rta s p uo y Γ ρ Γ sou 3 u li 62 s n y s col CSC yoo c 1 6 G S1A ALA L2G s A s L2L A L u o U5 η Γ a y Γ 5 y Γ I 1 Γ 5 s r c Γ s c 1 1 c 11 y a a y0N y h L p L ] A SAG s 2 G τ V VT'2 c Ό sou po p s n y yo p p r u ΓΟ y y Γ c s 5 s y 1 ) 13 Γ Γ £ c ylI L p L A1A L G G G2T T s L T3G res 1 Π 5 Γ s s o 3 5 u ρ Γ Γ Π 5 ΜΠ h »y a n 6 c ·1 y Γ 141* shy n 2 ηρ c V Gls Hep A 2 G APT G3 yo c 1 s u uo Γ u n c uo fl Π 1 y n ο I 3 y 1 c 8 ηπ I n h 6 6 J— s 3 J G1 丨 V L G LI11G G p L2 A A V G y c 51 ρ Γ Γ 15 y «1 Γ y Γ 5 s 3 p Π 1 Γ «η «Π a 91 a nn 1 y7 y 1 T G PIV TFF V1G VOG T2L A 丁 y n Γ ο Π n u u so u c s Γ Γ ο Γ Γ GlvasenGlvaLeG]Ar21LephLyTyse29ThTy c Γ aa 15 Γ Γ s n y5 y y r η P5 p he J 3 4 c Hn y s n 2 n n h s so s PSA VISTc A G2G GOA A3 A <210> 122 <2Ϊ1> 1713 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 122 caggtgcagc agctgcaagg cclggccagg gtgcccaagt atggaactga tacgacgact gtgaccgtgt aagagcacca ccggtsaccg Stgctscaga ctgggcaccc aagaaggtgg gagctgctgg atcagcagaa gtgaagttca gaggagcagt tggctgaacg gagaaaacca cctagcagag taccccagcg accacccccc gacaagagca cacaatcact tcgggatccg agggtgacca cagaagcccg gtgcccagca ctgcagcccg ttcggccagg tcgtgcagag cctccggctt gcctggagtg tccagggcag gcagcctgag accactacga ccagcgccag gcggcsecac tgtcctggaa gcagcggcct agacctacat agcccaagag gaggccccag cccccgaggt actggtacgt acaacagcac gcaaggagta tcagcaaggc atgagctgac acatcsccgt ctgtgctgga gatggcagca acacccagaa acatccagat ttacctgcag gcaaggctcc ggtttagcgg aggacttcgc gcaccaaggt cggcgccgaa ctacatcaag gatgggcact ggtgaccatc Stctgaggac cgactactac caccaagggc agccgccctg cagcggagcc gtacagcctg ctgtaacgtg ctgtgacaag cgtgucctg gacctgtgtg ggacsscgtg ctaccgggtg caagtgtaag caagggccag caagaaccag figagtgggag cagcgatggc gggcaacgtg gagccigagc gacccagagc ggccagcagg caagctgctg cagcggcagc cacctactac ggagatcaag gtgaaaaagc gacacctaca atcgaccccg accgccsatg accgccgtgt gccaiggact cccagcgtgt ggctgcctgg ctgaccagcg agcagcgtge aaccacaagc acccacacct ttccccccca gtggtggatg gaggtgcaca Stgtccgtgc Ststccaaca cccagagagc gtgtccctga agcaacggcc agcttcttcc ttcagctgct ctgtcccctg cccagcagcc cccatcagcg atcgcctggg ggcaccgact tgcctgcagg agg ccggcagcag tgcactgggt ccaacggcaa agagcaccag actattscgc actggggaca tccccctggc tgaaggacta gcgtgcacac tgaccgtgcc ccagcaacac gccccccctg agcctaagga tgagccacga atgccaagac tgaccgtgct aggccctgcc cccaggtgta CCtgCClggt agcccgagaa t£tacascaa ccgtgatgca gcaagaccgt tgagcgccag actggctgca ccagca^cct tcaccctcac agggctgggg cgtgaaggtg 60 caggcaggct 120 caccaagtac 180 caccgcctac 240 caggagcatc 300 gggcacacta 360 ccccagcagc 420 cttccccgaa 480 cttccccgcc 540 cagcagcagc caaggtsgac ccctsccccc caccctgatg ggaccctgag caagcccasg gcaccaggai tgcccctatc caccctgccc gaaggscttc caactacaag gctgaccgtg cgaggccctg ggccgccccc cgtgggcgac ctggtaccaa gcagggaggc catctct tcc gccccctact 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1713 <210> 323 <211> 607 <212> PRT <213>人工序列 136296-序列表.doc 90- 200944231 <220> <223>人類化 <400> 123
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Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
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Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255
Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Scr Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335
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Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Scr Cys Ser 420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
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Leu Leu lie Ser Trp Arg His Pro His Phe Pro Thr Arg Tyr Tyr Arg 465 470 475 480 lie Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gin Glu Phe Thr 485 490 495 Val Pro Leu Gin Pro Pro Thr Ala Thr He Ser Gly Leu Lys Pro Gly 500 505 510 Val Asp Tyr Thr lie Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly Arg Asn Gly 515 520 525 Arg Leu Leu Ser lie Pro lie Ser lie Asn Tyr Arg Thr 530 535 540 ❹ ❹ <210> 125 <2Π> 613 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 125 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser 1 5 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 20 Tyr Met Asn Trp Val Arg Gin 35 Gly Asn lie Asn Pro Asn Asn 50 55 Lys Asp Arg Val Thr Met Thr 65 70 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg 85 Ala Arg 了rp l】e Leu Tyr Tyr 100 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 】15 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 130 135 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 145 150 Thr Val Ser 丁rp Asn Ser Gly 165 Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser 180 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 195 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 210 215 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 225 230 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 245 Leu Met lie Ser Arg Thr Pro 260 Ser His Glu Asp Pro Glu Val 275 Glu Val His Asn Ala Lys Thr 290 295 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 305 310 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 325 Pro lie Glu Lys Thr lie Ser 340 Gin Va】了yr Thr Leu Pro Pro 355 Va] Ser Leu Thr Cys Leu Val 370 375 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 385 390 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 405 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 420
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Lys Pro G^y Ala Asp Tyr
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<210〉 126 <211> 513 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 126
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Va】 Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30
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Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175
Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Scr Leu Ser Scr Val Val 180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val 195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 210 215 220
Ser Cys Asp Lys TTir His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255
Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val >75 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320 94- 136296-序列表.doc 200944231
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415
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Gin Scr Arg Ala Phe He Arg Ser Leu Tyr Asp Asp Pro Ser Gin Ser 485 490 495
Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gin Ala Pro 500 505 510
Lys
<2】0> 127 <211> 519 <212> PRT <2]3>人工序列 <220〉 <223>人類化 <400> 127
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285
Glu Val Sis Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 丁yr Asn Ser 290 295 300 95- 136296·序列表.doc 200944231
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Ser Asp Leu Gly Lys Lys Leu Leu Glu Ala 450 455 460
Ala Arg Ala Gly Gin Asp Asp Glu Val Arg He Leu Met Ala Asn Gly 465 470 475 480
Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp Glu Tyr Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Leu 485 490 495
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Trp lie Leu Tyr Tyr Gly Arg Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335
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Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin 355 360 365
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415
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Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Asp Leu Gly 450 455 460
Lys Lys Leu Leu Glu Ala Ala Arg Ala Gly Gin Asp Asp Glu Val Arg 465 470 475 480 lie Leu Met Ala Asn Gly Ala Asp Val Asn Ala Lys Asp Glu Tyr Gly 485 490 495
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355 360 365
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Gly Pro Scr Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Va) Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 2*75 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Vai 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
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Gly Gly Cys Ala Thr Gly Gly Gly ]〇0
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Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly 420
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Gly Cys Ala Cys Cys Cys Ala Gly
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Ala Ala Gly Gly Ala Thr Ala Cys 220
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Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala 300
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Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys 410 415
Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys 425 430
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Cys Ala Gly Cys Gly Gly Ala Gly 490 495
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Cys Thr Gly Thr Ala Ala Cys Gly Thr Gly Ala Ala Cys Cys Ala Cys 610 615 620
Ala Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala 625 630 635 640
Ala Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Ala Gly Gly Thr 645 650 655
Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Thr 660 665 670
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Gly Cys Ala Gly Ala Gly Ala Thr Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys 1075 1080 1085
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Ala Gly Cys Cys Cys Giy Ala Gly Ala Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala 1170 Π75 mo
Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Cys Cys Cys Cys Cys Cys Thr 1185 1190 1195 1200 102 _ 136296-序列表.doc 200944231
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Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Giy 1235 1240 1245
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Leu Arg lie Phe Gly Pro lie Ser lie Asn His Arg Thr 106- 136296-序列表.doc 555 200944231 545 ❹ ❹ <210> 136 <211> 537 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 136 Gin Val Gin Leu Lys 1 5 Ser Leu Ser lie Thr 20 Gly Val His Trp Va! 35 Gly Val lie Trp Ser 50 Ser Arg Leu Ser lie 65 Lys Met Asn Ser Leu 85 Arg Ala Leu Thr Tyr 100 Thr Leu Val Thr Val 115 Pro Leu Ala Pro Ser 130 Gly Cys Leu Val Lys 145 Asn Ser Gly Ala Leu 165 Gin Ser Ser Gly Leu 180 Ser Ser Leu Gly Thr 195 Ser Asn Thr Lys Va) 210 Thr His Thr Cys Pro 225 Ser Val Phe Leu Phe 245 Arg Thr Pro Glu Val 260 Pro Glu Val Lys Phe 275 Ala Lys Thr Lys Pro 290 Val Ser Val Leu Thr 305 Tyr Lys Cys Lys Val 325 Thr lie Ser Lys Ala 340 Leu Pro Pro Ser Arg 355 Cys Leu Val Lys Gly 370 Ser Asn Gly Gin Pro 385 Asp Ser Asp Gly Ser 405 Ser Arg Trp Gin Gin 420 Ala Leu His Asn His 435 Lys Arg Ser Glu Val 450 Trp Arg His Pro His 465 Glu Thr Gly Gly Asn 485 Pro Pro Thr Ala Thr
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Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Thr Asn 20 25 30
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❹
Gin Val Gin Leu Lys Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Pro Ser Gin 15 10 15
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Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser 245 250 255
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Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Scr Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Scr Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ma Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 110- 136296-序列表.doc 200944231
Asp Lys Ser Arg 丁rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Ser Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu 450 455 460 lie Ser Trp Arg His Pro His Phe Pro Thr Arg Tyr Tyr Arg He Thr 465 470 475 480
Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gin Glu Phe Thr Val Pro 485 490 495
Leu Gin Pro Pro Thr Ala Thr lie Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp 500 505 510
Tyr Thr lie Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly Arg Asn Gly Arg Leu 515 520 525
Leu Ser He Pro He Ser lie Asn Tyr Arg Thr 530 535 <2I0> 141 <211> 214 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 141
Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Gly Scr Thr Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ala Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110
Pro Ser Val Phe Me Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg G!u Ala 130 135 140
Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205
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Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Glu Pro 111 · 136296·序列表.doc 200944231 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Gly Ser Thr Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ala Glu lie Lys Arg Thr Val Ala Ala 1 ⑻ 105 110
Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr ISO 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Ser Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr 210 215 220
Ser Leu Leu lie Ser Trp Arg His Pro His Phe Pro Thr Arg Tyr Tyr 225 230 235 240
Arg lie Thr Tyr Gly Glu Thr GJy Gly Asn Ser Pro Val Gin GJu Phe 245 250 255
Thr Val Pro Leu Gin Pro Pro Thr Ala Thr lie Ser Gly Leu Lys Pro 260 265 270
Gly Val Asp Tyr Thr He Thr Val Tyr Ala Val Thr Asp Gly Arg Asn 275 280 285
Gly Arg Leu Leu Ser lie Pro lie Ser He Asn Tyr Arg Thr 290 295 300 <210> 143 <211> 451 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <4〇〇> 143
Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gin 15 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser G!y 20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp lie Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Va! Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80
Ser Leu Lys Val Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Val Ser lie Phe Gly Val Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu 丁yr Ser Leu Ser Ser Val Va丨 Thr Val 180 185 190
Pro Scr Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Scr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 112- 136296-序列表.doc 200944231 275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu VaJ Lys G】y Phe 丁yr Pro Ser Asp lie Ala Va) GJu 370 375 380
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys 450 <210> 144 <211> 539 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 144
Glu Vaj Val Ala AJa Thr Pro Thr Ser Leu Leu lie Ser 丁rp Arg His 15 10 15
Pro His Phe Pro Thr Arg Tyr Tyr Arg lie Thr Tyr Gly Glu Thr Gly 20 25 30
Gly Asn Ser Pro Val Gin Glu Phe Thr Val Pro Leu Gin Pro Pro Thr 35 40 45
Ala Thr lie Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr lie Thr Val 50 55 60
Tyr Ala Val Thr Asp Gly Arg Asn Gly Arg Leu Leu Ser He Pro Me 65 70 75 80
Ser lie Asn Tyr Arg Thr Gly Ser Thr Gly Gin Val Gin Leu Lys Gin 85 90 95
Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Pro Ser Gin Ser Leu Ser lie Thr Cys 100 105 110
Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg 115 120 125
Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val lie Trp Ser Gly 130 135 140
Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser lie Asn 145 150 155 160
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gin Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gin
165 170 175
Ser Asn Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr 180 185 Ϊ90
Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 丁rp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 195 200 205
Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 210 215 220
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 225 230 235 240
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 245 250 255
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr 260 265 270
Ser Leu Ser Ser Va) Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin 275 280 285
Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 290 295 300
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 305 310 315 320
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 113- 136296-序列表.doc 200944231 325 330 335
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 340 345 350
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 355 360 365
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 370 375 380
Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 385 390 395 400
Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 405 410 415
Asn Lys Ala Leu Pro A)a Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys 420 425 430
Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 435 440 445
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 515 520 525
Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 530 535
<210〉 145 <211> 303 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 145
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu lie Ser Trp Arg His 15 10 15
Pro His Phe Pro Thr Arg Tyr Tyr Arg lie Thr Tyr Gly Glu Thr CJy 20 25 30
Gly Asn Ser Pro Val Gin Glu Phe Thr Val Pro Leu Gin Pro Pro Thr 35 40 45
Ala Thr He Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr lie Thr Val 50 55 60 Tyr Ala Val Thr Asp Gly Arg Asn Gly Arg Leu Leu Ser lie Pro lie 65 70 75 SO Ser lie Asn Tyr Arg Thr Ser Thr Gly Asp He Leu Leu Thr Gin Ser 85 90 95
Pro Val lie Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys 100 105 110 Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Thr Asn He His Trp Tyr Gin Gin Arg 115 】20 125
Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Glu Ser He 130 135 140
Ser Gly lie Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 145 150 155 160
Thr Leu Ser lie Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp lie Ala Asp Tyr Tyr 165 170 175
Cys Gin Gin Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys 180 185 190
Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe He Phe Pro 195 200 205
Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 210 215 220
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Va) Asp 225 230 235 240
Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Va! Thr Glu Gin Asp 245 250 255
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 260 265 270
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin 275 280 285 G!y Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 114· 136296-序列表.doc 200944231 290 295 300 <210> 146 <211> 547 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400〉 146
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 120
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Va) Leu Gin Ser Ser Giy Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va) Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Va) Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Ser Val Scr Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val 450 455 460
Aia Ala Thr Pro Thr Ser Leu 乙eu lie Ser 丁rp Asp Thr His Asn A!a 465 470 475 480
Tyr Asn Gly Tyr Tyr Arg lie Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser 485 490 495
Pro Val Arg Glu Phe Thr Val Pro His Pro Glu Val Thr Ala Thr lie 115- 136296-序列表.doc 200944231 500 505 510
Ser Gly Leu Lys Pro Gly Va! Asp Asp Thr lie Thr Val Tyr Ala Val 515 520 525
Thr Asn His His Met Pro Leu Arg He Phe Gly Pro lie Ser lie Asn 530 535 540
His Arg Thr 545
<210> 147 <211> 553 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 147
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly ] 5
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe 20
Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg 35 40
Trp Leu Ala His lie Tyr Trp Asp 50 55
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser 65 70
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp 85
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe 100
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165
Val Leu Gin Ser Scr Gly Leu Tyr 180
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Tlir Gin 195 200
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 275 280
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Va! 305 310
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 325
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys 340
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 355 360
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 370 375
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu 385 390
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 405
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly 420
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Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro
Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin ]〇 】5
Ser Gly Phe Ser Leu Scr Thr Ser 25 30
Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45
Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 60
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Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 185 190
Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 205
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 285
Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 300
Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Me 330 335
Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 345 350
Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 365
Tyr Pro Ser Asp Me Ala Val Glu 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 425 430
Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 445
Ser Gly Ser Val Ser Asp Val Pro 116- 136296-序列表,doc 200944231 450 455 460
Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu lie Ser 465 470 475 480
Trp Asp Thr His Asn Ala Tyr Asn Gly Tyr Tyr Arg He Thr Tyr Gly 485 490 495
Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Arg Glu Phe Thr Val Pro His Pro 500 505 510
Glu Val Thr Ala Thr He Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Asp Thr 515 520 525 lie Thr Val Tyr Ala Val Thr Asn His His Met Pro Leu Arg He Phe 530 535 540
Gly Pro He Ser He Asn His Arg Thr 545 550 <210> 148 <211> 118 <212> PRT <213>智人 <400> 148
Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Scr Gly Phe Val Phe Pro Trp Tyr 20 25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser He Asp Trp His Gly Lys lie Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110
Leu Vai Thr Val Ser Ser 115 <210> 149 <211> 569 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 149
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Scr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met G!y Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Giy Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Va) Thr Val 145 150 )55 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va! Val Thr Val 180 185 190
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Va] Thr Cys Val Val Va] Asp Va] Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Giu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He 325 330 335
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn G!y Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 450 455 460
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Scr Cys Ala A!a Ser Gly Phe Val Phe 465 470 475 480
Pro Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495
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Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 515 520 525
Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 530 535 540
Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly 545 550 555 560
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Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
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Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 118· 136296-序列表.doc 200944231 145 150 155 160
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
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Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser lie Asp Trp His Gly 500 505 510
Lys lie Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser 515 520 525
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 530 535 540
Ala Glu Asp Thr Ala Va) Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro 545 550 555 560 丁yr Asp Tyr Trp Giy Gin Gly Thr Leu Va】 Thr Val Ser Ser 565 570 575 <210> 151 <211> 579 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 151
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Tyr lie Lys Asp Thr 20 25 30
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Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 119- 136296-序列表.doc 200944231 85 90 95
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Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Thr Phe Pro Ala Va丨 Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Va) Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 丁rp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Ser Glu 450 455 460
Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser 465 470 475 480
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly 485 490 495
Met Gly Trp Va] Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 500 505 510
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Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr 565 570 575
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Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 120- 136296-序列表.doc 200944231 15 10 15
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Asp Tyr 丁rp 0iy Gin Gly Thr Leu Val Thr Va! Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr 290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 305 310 315 320 trp Leu Asn Gly Lys Glu 丁yr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335
Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 340 345 350
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 355 360 365
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Scr Asp 370 375 380 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400
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65 70 75 SO
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145 150 155 160
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 154 <211> 219 <212> PRT <2I3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 154
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
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Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175
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Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
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Scr Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400
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Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430
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Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480
Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro 485 490 495
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Trp lie He Ser Ser Gly Thr Glu 123 - 136296-序列表.doc 200944231 500 505 510
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 157 <211> 575 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 157
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
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Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Va! Val Thr Val 180 185 190
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255
He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 2*75 280 285
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Arg Vai Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 丁rp Leu Asn Gly 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He 325 330 335 Ο
Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Aia Val Glu 370 375 380
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys Thr Val Ala Ala Pro Ser Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser 450 455 460
Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 465 470 475 480
Ala Ser Gly Phe Val Phe Pro Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin 485 490 495
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser lie Asp Trp Lys Gly 500 505 510
Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser 515 520 525
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 530 535 540
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro 545 550 555 560
Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Scr Ser 565 570 575 <210> 158 <211> 569 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 158
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met Gly Val Scr Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 125- 136296-序列表.doc 200944231
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Va! Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr 丁rp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Π5 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Scr Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro G)u Leu Leu Gly 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
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<210〉 166 <2Π> 451 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 166
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Leu Lys Ser Arg Leu Thr Me Ser 65 70
Va) Leu Thr Met Thr Asn Met Asp 85
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe 100
Arg Gly Thr Pro Val Thr Val Ser 115 120
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 130 135
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 145 150
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 165
Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr 180
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin 195 200
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 210 215
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 225 230
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 245 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 260
Glu Asp Pro Glu Va) Lys Phe Asn 275 280
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 290 295
Arg Vai Val Ser Val Leu Thr Val 305 310
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Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys 340
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 355 360
Fro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 10 15
Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 25 30
Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45
Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 60
Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 75 80
Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 90 95
Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 185 190
Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His 205
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 250 255
Cys Val Val Va) Asp Val Ser His 265 270
Trp Tyr Va) Asp Gly Val Glu Val 2g5
Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 300
Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 330 335
Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 365 •133- 136296-序列表.doc 200944231
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val GIu 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Scr Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Oln Lys Ser Leu Scr Leu Ser 435 440 445
Pro Gly Lys 450 <210> 167 <211> 1737 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 167 caggtgcagc tegtgeagag cggcgccgaa gtgaaaaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg cctccggctt ctacatcaag gacacclaca tgcactgggt caggcaggct 120 cctggccagg gcctggagtg gatgggcact atcgaccccg ccaacggcaa caccaagtac 180 gtgcccaagt tccagggcag ggtgaccatc accgccgatg agagcaccag caccgcctac 240 ❹ ❹ atggaactga gcagcctgag gtctgaggac accgccgtgt actattgcgc caggagcatc 300 tacgacgact accactacga cgactactac gccatggact actggggaca gggcacacta 360 gtgaccgtgt ccagcgccag caccaagggc cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc 420 aagagcacca gcggcggcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgaccg igicctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc S40 gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cascagcagc 600 ctgggcaccc agacctacat ctgtaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaggtgg agcccaagag ctgtgacaag acccacacct gccccccctg ccctgccccc 720 gagctgctgg gaggccccag cgtgttcctg ttccccccca agcctaagga caccctgatg 780 atcagcagaa cccccgaggt gacctgtgtg gtggtggatg tgagccacga ggaccctgag 840 gigaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca atgccaagac caagcccagg 900 gaggageagt acaacagcac ctaccgggtg gtgtccgtgc tgaccstsct gcaccaggat 960 tggctgaacg gcaaggagta caagtgtaag gtgtccaaca aggccctgcc tgcccctatc 1020 gagaaaacca tcagcaaggc caagggccag cccagagagc cccaggtgta caccctgccc 1080 cctagcagag atgagetgae caagaaccag gtgtccctga cctgcctggt gaagggcttc 1140 taccccagcs acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag 1200 accacccccc ctgtgctgga cagcgatggc agcttcttcc tgtacagcaa gctgaccgtg 1260 gacaagagca gatggeagea gggcaacgtg ttcagctgct ccgtgatgca cgaggccctg 1320 cacaatcact acacccagaa gaecctgagc ctgtcccctg gcaagaccgt ggccgccccc 1380 tcgggatccg aagtgcagct cctggagagc ggcggcggcc tggtgcagcc cggcggcagc 1440 ctgaggctga gctgcgccgc tageggette accttcagga aetteggeat gggctgggtc 1500 aggcaggccc ccgscaaggg cctggagtgs gtcagctgga tcatcagctc cggcaccgag 1560 acctactacg ccgacagcgt gaagggcagg ttcaccatca gccgcgacaa cagcaagaac J620 accctgtacc tgcagatsaa cagcctgagg gccgaggaca ccgccgtcta ctactgcgcc 1680 aagagcctgg gcaggttcga ctactgggga caggggaccc tggtgactgt gageage 1737 <210> 168 <211> 1710 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 168 gaggtgcagc tggtggagtc tggcggcgga ctggtgcagc ccggcagaag cctgagactg 60 agctgtgccg ccagcggctt caccttcgac gactacgcca tgcactgggt gaggeaggee 120 cctggcaagg gcctegagtg ggtgtccgcc atcacctgga atagcggcca catcgactac 180 sccgacagcg tggagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag ageegaggae accgccgtgt actactgtgc caaggtgtcc 300 tacctgagca ccgccagcag cctggactac tggggccagg gcaccctggt sacagtctce 360 agegetagea ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactaci tccccgagcc tgtgaccgtg 480 tcctggaata gcggagccct gacctccggc gtgcacacct tccccgccst getgeagage 540 agcggcctgt actccctgag cagcgtggtg accgtgccca ecagcagcct sggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aagtggacaa gaaagtggag 660 cccaagagct gegataagae ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga ectgctgggc 720 ggacctagcg tgttcctgtt cccccccaag cctaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 7S0 134- 136296·序列表,doc 200944231 cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg agccacgags accctgaagt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcetgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac 900 aacagcacct accgcgtggt gtctgtgctg accgtgctgc accaggattg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaagi gagcaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc tagagagccc caggtctaca ccctgcctcc ctccagagat 1080 gaectgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctssaca gcgatg£cag cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagagcaga 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320 acccagaaga gtctgagcct gtcccctggc aagtcgaccg gtgaggtgca gctgttggtg 1380 tctgggggag gcttggtaca gcctgggggg tccctgcgtc tctcctgtgc agcctccgga 1440 ttcaccttta aggcttatcc gatgatgtgg gtccgccagg ctccagggaa gggtctagag 1500 tgggtttcag agatttcgcc ttcgggitct tatacatact acgcasactc cstgaagsgc 1560 cggttcacca tctcccgcga caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg 1620 cgtgccgagg acaccgcggt atattactgt gcgaaagatc ctcggaagtt agactactgg 1680 ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 1710 <210> 169 <211> 642 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 169 gatatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcct ctgtgggcga tasagtgacc 60 atcacctgcc ggsccagcca gggcatcaga aactacctgg cctggtatca gcagaagcci 120 Ο
ggcaaggccc ctaagctgct gatctacgcc gccagcaccc tgcagagcgg cgtscccagc 180
agattcagcg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 24Q eaesacetgs ccacctacta ctgccagcgg tacaacagag ccccttacac cttcggccag 300 ggcaccaagg tggagatcaa gcgtacggtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgatgagc asctcaagag cgecaccgcc agcgtggtgt gtcigctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct scgaagtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gc 642 <210> 170 <211> 1686 <2I2> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 170 gaggtgcagc tggtggagtc tggcggcgga ctggtgcagc ccggcagaag cctgagactg 60 agctgtgccs ccagcggctt caccttcgac gactacgcca igcactgggt gaggcaggcc 120 cctggcaass gcctggagtg ggtgtccgcc atcacctgga atagcggcca catcgactac 180 gccgacagcs tggagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccstgt actactgtgc caaggtgtcc 300 tacctgagca ccgccagcag cctggactac tggggccagg gcaccctggt gacagtctcg 360 agcgctagca ccaagggccc cagcgtsttc cccctggccc ccagcagcaa eagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctssts aaggactact tccccgagcc tgtgaccgts 480 tcctggaata gcggagccct gacctccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcaga&c 540 agcggcctgt actccctgag cagcstgstg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aagtggacaa gaaagtggag 660 cccaagagct scgataagac ccacacctsc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720
Sgacctagcg t£ttcctgtt cccccccaag cctaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780 cccgaagtga cctgcgtggt ggtssaigtg agccacgagg accctgaagt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagasa ssagcagtac 900 aacagcacct accgcgtgst gtctgtgctg accgtsctgc accaggatts sctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaagt gagcaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc tagasagccc caggtctaca ccctgcctcc ctccagagat 1080 gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccstge agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgatggcag cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagagcaga 1260 tggcagcagg ecaacgtgu cagctgcagc gtgatgcacg aggcccigca caatcactac 1320 acccagaaga gtctgagcct gtcccctggc aagtcgaccg gtgacatcca gatgacccag 1380 agcccttcaa gcctgagcgc cagcgtgggc gacagagtga ccatcaccig ccgggccagc 1440 cagtggatcg gcaacctgct ggactggtat cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg 1500 ctgatctact acgccagctt cctgcagagc ggcgtgccca gccggtttag cggcagcggc 1560 tacggcaccg acttcaccct gaccatcagc agcctgcagc ccgaggactt cgccacctac 1620 tactgccagc asgccaaccc tgcccccctg accttcggcc agggtaccaa ggtggaaatc 1680 135- 136296·序列表.doc 200944231 aaacgg 1686 <210> 171 <211> 984 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 171 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatatttac ctgaatttag actggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcaattu ggttccgagt tgcaaagtgg tgtcccatca ί80 cgtttcastg gcagtggata tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaaccg tctttttact tcccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gccgccccca gcgacatcca gatgacccag 360 tctccatcct ccctgtctgc atctgtagga gaccgtgtca ccatcactlg ccgggcaagt 420 cagagcatta gcagctatt丨 aaattggtac cagcagaaac cagggaaagc cccUagctc 480 ctgatctatg ctgcatccag tttgcaaagt ggggtcccat cacgtttcag tggcagtgga 540 tctgggacag atttcactct caccatcagc agtctgcaac ctgaagattt tgctacgtac 600 tactgtcaac agagttacag tacccctaat acgticggcc aagggaccaa ggtggaaatc 660 aaacgtacgg tggccgcccc cagcgtgttc atcttccccc ccagcgatga gcagctca^g 720 agcggcaccg ccagcgtggt gtgtctgctg aacaacttct acccccggga ggccaaagtg 780 cagtggaaas tggacaacgc cctgcagagc ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag 840 gacagcaagg actccaccta cagcctgagc agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac 900 gagaagcaca aagtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc 960 aagagcttca accggggcga gtgc 984
❹ <210> 172 <211> 1707 <212> DNA <2】3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 172 gaggtgcagc tgttggtgtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccgsatt cacctttaag gcttatccga tgatgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtttcagag atttcgcctt cgggttctta tacalactac ISO gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctscg tgccgaggac accgcggtat attacigtgc gaaagatcct 300 cggaagttag actactssgg tcagsgaacc ctggtcaccg tctcgagcgc tagcaccaag 360 ggccccagcg aggtgcagct gttggagtct gggggaggct tggtacagcc tggggggtcc 420 ctgcgtctct cctgtgcagc ctccggattc acctttagca gctatgccat gagctgggtc 480 cgccaggctc cagggaaggg tctagagtgg gtctcagcta ttagtgstag tggtggtagc 540 acatactacg cagactccgt gaagssccgg ttcaccatct cccgcgacaa ttccaagaac 600 acgctgtatc tgcaaatgaa cagcctgcgt gccsaggaca ccgcggtata ttactgtscg 660 aaaagttatg gtgcttttga ctactggggc cagggaaccc tsgtcaccgt ctcgagcgct 720 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 780 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaeeac tacttccccg agcctgtgac cgtg!cctgg 840 aatagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 900 ctgtactccc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca ^cctgggcac ccagacctac 960 atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaagtgg acaagaaagt ggagcccaag 1020 agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccctgccc ccgagctgct gggcggacct 1080 agcgtsttcc tgttcccccc caagcctaag sacaccctga tgatcagcag gacccccgaa 1140
Stgacct^cg tggtggtgga tgtgagccac gassacccig aagtgaagtt caactggtac 1200 gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaasccca gagaggagca gtacaacagc 丨260 acctaccgcg tgstgtctgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 1320 tacaagtgca aastgagcaa caaggccctg cctgccccta tcgagaaaac catcagcaas 1380 gccaagggcc agcctagaga gccccaggtc tacaccctgc ctccciccag agatgagctg 1440 accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 15(X) gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1560 gacagcgatg gcagcttctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagag cagatggcas 1620 cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1680 aagagtctga gcctgtcccc tggcaag 1707 <210> 173 <211> 1695 <2J2> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 136· 136296-序列表.doc 200944231 <400> 173 caestgcagc tgaagcagag cggccctggc ctggtgcagc cctctcagag cctgagcatc 60 acctgtaccg tgagcggctt cagcctgacc aattacggcg tgcattggst gcggcagtct 120 ccaggcaagg gcctggaatg gctgggagtg atctggtccg gcggcaacac cgactacaac 180 acccccttca ccagcagact gagcatcaac aaggacaaca gcaagagcca ggtgttcttc 240 aagatgaaca gcctgcagag caacgacacc gccatctact attgtgccag ggccctgacc 300 tactacgact acsagttcgc ctactggggc cagggcaccc tggtgaccgt gagcgccgct 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480 aatagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540 ctgtactccc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaastgg acaagaaagt ggagcccaag 660 agctgcgata agacccacac ctgccccccc tgccctgccc ccsasctgct sggcsgacct 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcctaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgaa 780 gtgacctgcg tggtggtgga tgtgagccac gaggacccts aagtgaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900 acctaccgcg tggtgtctgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aagtgagcaa caaggccct£ cctgccccta tcgasaaaac catcagcaag 1020 gccaasggcc agcctagaga gccccaggtc tacaccctgc ctccctccag agatsaectg 1080 accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggci tciaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 12CX) gacagcgatg gcagcttctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagag cagatggcag 1260 caggscaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320 aagagtctga gcctstcccc tggcaaggag gtgcagctgt tggtgtctgg gggaggcttg 1380 gtacagcctg gggggtccct gcgtctctcc tgtgcagcct ccggattcac ctttaaggct 1440 tatccgatga tgtgggtccg ccaggctcca gggaagggtc tagagtgggt ttcagagatt 1500 tcgccttcgg gttcttatac atactacgca gactccgtga agggccggit caccatctcc 1560 cgcgacaatt ccaagaacac gctgtatctg caaatgaaca gcctgcgtgc cgagsacacc 1620
❹ gcggtatatt actgtgcgaa agatcctcgg aagttagact actggggtca gggaaccctg 1680 gtcaccgtct cgagc 1695 <210> 174 <211> 565 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 174
Gin Val Gin Leu Lys Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Pro Ser Gin 15 10 15
Ser Leu Ser He Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Scr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly Val His Trp Va! Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45
Gly Val lie Trp Scr Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60
Ser Arg Leu Ser lie Asn Lys Asp Asn Ser Lys Scr Gin Val Phe Phe 65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gin Ser Asn Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 Π0
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125
Pro Leu Ala Pro Scr Scr Lys Ser Thr Scr Gly G!y Thr Ala Ala Leu 130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Va丨 Ser Trp 145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 丨 70 175
Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Va丨 Pro Ser 180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205
Scr Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Scr Cys Asp Lys 210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser 245 250 255
Arg Thr Pro Glu Va丨 Thr Cys Val Val Vai Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 137- 136296·序列表.<j〇c 200944231
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Va) Glu Val His Asn 275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu On Tyr Asn Scr Thr Tyr Arg Va) 290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys 325 330 335
Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr 340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr 355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380
Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415
Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Scr Cys Scr Val Met His Glu 420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445
Lys Glu Val Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly 450 455 460
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ala 465 470 475 480
Tyr Pro Met Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 485 490 495
Val Ser Glu lie Scr Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 500 505 510
Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 515 520 525
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ccaggcaagg gcctggaatg gctgggagtg atctggtccg gcggcaacac cgactacaac ISO acccccttca ccagcagact gagcatcaac aaggacaaca gcaagagcca ggtgttcttc 240 aagatgaaca gcctgcagag caacgacacc gccatctact atlgtgccag ggccctgacc 300 tactacgact acgagttcgc ctactggggc cagggcaccc tggtgaccgt gagcgccgci 360 agcaccaagg gccccagcgt £ttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcgscggc 420 acagccsccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480 aatagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540 ctgtactccc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaagtgg acaagaaagt ggagcccaag 660 agctgcgata agacccacac ctgccccccc tsccctgccc ccgagctgct gggcgsacct 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcctaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgaa 780 gtgacctgcg tggtsgtgga tgtgagccac gaggaccctg aagtgaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900 acctaccgcg tggtgtctgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aagtgagcaa caaggccctg cctgccccta tcgagaaaac catcagcaag 1020 gccaasggcc agcctagaga gccccaggtc tacaccctgc ciccctccag agatgagctg 1080 accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tciaccccag cgacatcgcc 1140 gtseastegg agagcaacgg ccagcccgas aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 gacagcgatg gcagcttctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagag cagatggcag 1260 cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320 aasagtctga scctgtcccc tggcaagtcg accggtgggg tgcagctgtt ggagtctggg 1380 ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg cgtctctcct gtgcagcctc cggattcacc 1440 ttcgcttsgt atgatatggg gtgggtccgc caggctccag ggaagggtct agagt£g£tc 1500 tcaagtattg attggcatgg tgaggttaca tactacgcag actccgtgaa gggcc^gttc 1560 accatctccc gcgacaattc caagaacacg ctgtatctgc aaatgaacag cctgcgtscc 〗620 gaggacaccg cggtatatta ctgtgcgaca gcggaggacg agccggggta tgactactgg 1680 ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 1710 <210> 184 <211> 570 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 184
Gin Val Gin Leu Lys Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Pro Ser Gin 1 5 10 15
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Gly Val lie Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60
Ser Arg Leu Ser lie Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gin Val Phe Phe 144- 136296·序列表.doc 200944231 65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys G!y Pro Ser Val Phe 115 120 125
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Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 145- 136296-序列表.doc 200944231 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Thr 丁rp Asn Ser Gly His He Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
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Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
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Arg Val Val Ser Va) Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320
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Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Va! Glu 370 375 380
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Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Va! Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430
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Ala Pro Lys Leu Leu He Tyr His Thr Ser lie Leu Gin Ser Gly Val 500 505 510
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Gin Val Gin Leu Lys Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Gin Pro Ser Gin 15 10 15
Ser Leu Ser lie Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45
Gly Val He Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 50 55 60
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Lys Met Asn Ser Leu Gin Ser Asn Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
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Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415
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Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Trp 465 470 475 480 lie Gly Pro Glu Leu Arg Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro 485 490 495
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Phe Gin Pro Met Thr Phe Gly Gin Gly TTu Lys Va丨 Glu lie Lys Arg 545 550 555 560 <210> 187 <211> 1002 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 187 gacatcctgc tgacccagag ccccgtgatc ctgagcgtga gccctgscga gasagtgagc 60 ttcaectgcc gggccagcca gagcatcggc accaacatcc actggtatca gcagcggacc 120 aacggcagcc ccaggctgct gatcaagtac gccagcgagt ccatcagcgg catccccagc 380 cggttcagcg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga gcatcaacag cgtggagagc 240 gaggatatcg ccgactacta ctgccagcag aacaacaact ggcccaccac cttcggagcc 300 ggcaccaagc tggaactgaa gcgtacggtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgatgagc agctcaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caactictac 420 ccccgggagg ccaaagtgca gtggaaagtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gasagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaaa gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccassgc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gcggatccac cggcgaggtg 660 cagctgttgg tgtctggggg aggcttggta cagcctgggg ggtccctgcg tctctcctgi 720 gcagcctccg gattcacctt taaggcttat ccgatgatgt gggtccgcca ggctccaggg 780 aagggtctag agtg££tttc agagatttcg ccttceggtl cttatacata ctacgcagac 840 ❹
tccgtgaagg gccggttcac catctcccgc gacaattcca agaacacgcl gtatctgcaa 900 atgaacagcc tgcgtgccga ggacaccgcg gtatattact gtgcgaaaga tcctcggaas 960 ttagactact ggggtcaggg aaccctggtc accgtctcga gc 1002 <210> 188 <211> 334 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 188
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140
Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Scr Leu Ser 165 170 175
Scr Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Ser Thr Gly Glu Val Gin Leu Leu Val 210 215 220
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 225 230 235 240
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Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Scr Glu Me Scr Pro Ser 260 265 270
Gly Scr Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie 148- 136296·序列表.doc 200944231 275 280 285
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ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gcggalccac ggtggccgcc 660 cccagcgagg tgcagctgtt ggtgtctggg ggaggcttgg tacagcctgg ggggtccctg 720 cgtctctcct gtgcagcctc cggattcacc tttaaggctt atccgatgat gtgggtccgc 780 caggctccag ggaagggtct agagtgggtt tcagagattt cgccttcggg ttcttataca 840 tactacgcag actccgtgaa gggccggttc accatctccc gcgacaattc caagaacacg 900 ctgtatctgc aaatgaacag cctgcgtgcc gaggacaccg cggtatatta ctgtgcgaaa 960 gatcctcgga agttagacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gage 1014 <210> 190 <211> 338 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 190
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Glu Asp lie Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Gin Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110
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Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 丁yr G】u Lys His Lys Val Tyr 180 185 190
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Gin Leu Leu Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu 225 230 235 240 -149- 136296-序列表.doc 200944231
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ala Tyr Pro Met 245 250 255 Met Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu 260 265 270 lie Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 275 280 285 Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gin 290 295 300 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 305 310 315 320 Asp Pro Arg Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val 325 330 335 Ser Ser <210> 191 <211> 449 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>人類化 <400> 191 Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ser Val His Trp Val Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val lie Trp Ala Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser 245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Va) Va) Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Va) Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu Lys 325 330 335
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Asp Ser Asp Gly Ser Phc Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415
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Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
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Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr Val Ser Trp 145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175
Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 -162- 136296·序列表 _doc 200944231
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Ala Pro GIu Phe Leu Gly Gly 210 215 220
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 225 230 235 240
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 275 280 285
Val Val Scr Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 290 295 300
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❹ <220> <223>人類化 <400> 207
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro A!a Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
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Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Scr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Scr Arg Ser Thr Ser Glu Scr Thr Ala 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175
Val Leu Gin Ser Scr Gly Leu Tyr Ser Leu Scr Ser Va! Val Thr Val 180 185 190
Pro Scr Scr Asn Phe Gly Thr Gin Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr 245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270
Val Gin Phe Asn Trp Tyr Va! Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Scr 290 295 300
Val Lu Thr Val Val His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie 325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro 164- 136296·序列表.doc 200944231 340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380
Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415
Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly 435 440 445
Ser Gly Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly 450 455 460
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp 465 470 475 480
Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 485 490 495
Val Ser Ser lie Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 500 505 510
Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 515 520 525
Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 530 535 540
Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 545 550 555 560
Thr Leu Val Thr Va! Ser Ser 565 <210> 208 <211> 568 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 208
Gin Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gin 15 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45
Trp Leu Ala His lie Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr lie Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gin Val 65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95
Cys Ala Arg Arg Glu Thr Val Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125
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❹
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Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Thr Gly Ala Gly Cys Thr Thr Cys Ala 50 55 60 182- 136296-序列表.doc 200944231
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Gly Ala Gly Cys Ala Thr Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Ala Ala Cys 85 90 95
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Ala Gly Cys Gly Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Gly Gly Cys Ala Gly 115 120 125
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Stggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 sacagcgatg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagag cagatggcag 1260 cagggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320 aagagcctga gcctgtcccc tg^caagacc gtggccgccc cctcggaagt gcagctcctg 1380 gagagcggcg gcggcctggt gcascccsgc ggcagcctga ggctgagctg cgccgctagc 1440 sscttcacct tcaggaactt cggcatgggc tgggtcaggc aggcccccgg caagggcctg 1500 sagtgggtca gctggatcat cagctccggc accgagacct actacgccga cagcgtgaag 1560 ggcaggttca ccatcagccg cgacaacagc aagaacaccc tgtacctgca gatgaacagc 1620 ctgagggccg aggacaccgc cgtctactac tgcgccaaga gcctgggcag gttcgactac 1680 tggggacagg ggaccctggt sactgtgagc age 1713 <210> 251 <211> 642 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 251 gagatcgtgc ctgtcctgcc ggccaggccc cssttctccg gaggaetteg ggcacaaagg agegatgage ccccgggagfi fiagagcgtga ctgagcaagg ctgtccagcc ❹ tgacccagag tccagccacc ctcagcctga gccctggsea acscgccacc 60 gggegagtea gaacatctcc gactacctgc attggtacca gcagaagccc 120 ctcgcctgci gatctactac gcctcccaga gcatcagcgg aatccccgcc 180 gaagtgggtc cggaaccgac tttaccctga ccatcagctc tctcgagcca 240 cggtgtacta ctgccagaac gggcatagtt tcccactsac ettegsagfig 300 tggagatcaa gcgtacggtg gccgccccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agetgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420 ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcsg caacagccag 480 ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 500 ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagi gc 642
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aaggagtaca agtgtaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc cagagagccc caggtgtaca ccctgccccc tagcagagat 1080 gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tscctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtssgagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgatggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagagcaga 1260 tggcagcags gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gtcccctggc aagggcgtgc agctcctgga gagcggcgga 1380 ggcctggtcc agcccggcgs cagcctgagg ctgagctgcg ccgccagcgg cttcgtgttc 1440 gcctggtats atat£ggctg ggtgaggcag gcccccggca agggcctgga gtgggtgtcc 1500 agcatcgact ggcacgggga ggtgacctac tacgccgaca gcgtgaaggg caggttcacc 1560 atcagcaggg acaacagcaa gaacaccctg tacctgcaga tgaacagcct gagggccgag 1620 gacaccgcag tgtactactg cgccaccgcc gaggacgaac ccggctacga ciactggggc 1680 cagggcaccc tggtsactgt gagcagc 1707 <210> 256 <211> 1347 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 256 caggtgcagc tcgtccagtc tggggccgag gtgaagaagc ccggagcttc tgtgaaggtg 60 tcctgcaagg ccagcggcta taccttcatc gactacgaga tccattgggt gaggcaggct 120 cccgggcagg gcctggagtg gatgggcgcc atcgacccag agaccggagg cacggcgtac 180 aaccagaagt tcaagggacg ggtcaccatg acaaccgata ccagcacctc caccgcttac 240 atggagctgc gcagcctgag aagcgacgac accgcggtgt actactgtac gcgcatcctg 300 ctctactact accccatgga ttactggggc cagggcacac tagtcacagt clcctcagcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgsg£gc 420 acagcgsccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttcccce aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc icagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtsg acaagaaagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggc£ tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccstc ctgcaccagg actggcteaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 10S0 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggcl tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtgsagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctcctictt cctctacagc aagcicaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 】320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 189· 136296-序列表.doc 200944231
<210> 257 <211> 2088 <212> DMA <213>人工序列 <220〉 <223>人類化 <400> 257 caggtgaccc tgagggagag cggccccgcc ctggtgaagc ccacacagac cctcactcts 60 acctgcaccg tgagcggctt cagcctgacc tcclacagcg tccaclgggt gaggcagccc 120 cccggcaasg gcctggagtg gctgggcgtg atctgggcaa gcegcggcac cgactacaac 180 agcgccctga tgagcaggct ctccatcagc aaggacacca gccggaacca ££tg£tscts 240 accaisacca acatggaccc cgtggacacc gccacctatt actgcgccag ggaccctccc 300 tctagcctgc tgaggctgga ctactggggc aggggaacac tagtgaccgt gtccagcgcc 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagascac cascgscgsc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg aaccggteac cgtgtcctgs 480 aacagcggag ccctgaccag cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagcagcgt eetgaccgtg cccagcasca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgtaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaagst ggagcccaag 660 agctgtgaca agacccacac ctgccccccc tgccctsccc ccgagctgct ssgaggcccc 720 ascetgttcc tgttcccccc caagcctaag gacaccctga tgatcagcag aacccccgag 780 gtgacctgtg tggtggtgga tgtgagccac gaggaccctg a^stgaasit caactggtac 840 gtggacgscg tggaggtgca caatgccaag accaagccca gssaggagca gtacaacagc 9(X) acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgta aggtgtccaa caaegccctg cctgccccta tcgagaaaac catcagcaas 1020 sccaagsscc agcccagaga gccccasstg tacaccctgc cccctagcag agatgagctg 1080 accaagaacc aggtgtccct sacctgccte gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 】U〇 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca asaccacccc ccctgtgcts ]200
❹ gacagcgatg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tsgacaagag casatggcas 1260 cagggcaacg tgttcagctg ctccgtgats cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320 aagagcctga gcctgtcccc tgscaaggec ggcggcggat ctggcgtsca sctcctgfiag ]380 agcggcssag gcctggtcca gcccggcggc agcctgaggc tgagctgcgc csccagcggc M40 ttcaccttcg cctggtatga tatgggctgg gtgaggcagg cccccggcaa segcctsgag 1500 tgggtgtcca gca丨cgactg gcacggsgag gtgacctact acsccgacag eg丨gaagggc 1560 aggttcacca tcagcaggga caacagcaag aacaccctgt acctgcagat gaacascctg 1620 agggeegagg acaccgcagt gtactactgc gccaccgccg aggacgaacc cssctacgac 1680 tactggggcc agggcaccct ggtgactgtg agcagcaccs tggccgcccc ctcgggatcc 丨740 gaagtgcagc tcctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 1800 agctgcgccg etageggett caccttcags aaetteggea tgegetseet casgcaggcc 1860 cccggcaagg gcctggagtg ggtcagctgg atcatcagct ccggcaccga gacctactac 1920 gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agccgcgaca acagcaagaa caccclgtac 1980 ctgcagatga acagcctgag sgeegaggae accgccgtct actactgcgc caagagccte 2040 ggcaggttcg actactgggg acaggggacc ct£gtgactg tgageage 2088 <210> 258 <211> 2079 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 258 caggtgcagc tgcagcagcc tggageegag ctggtgaagc ccggcgccag cgtgaaaatg 60 tcclgcaagg ccagcggcta caccitcacc agciacaaca tgcaciggg丨 gaagcagacc 120 cccggcaggg gcctcgagtg gateggaget atctaccccg gcaacggcga cactagctac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccaccctg accgccgaca agageageag caccgcctac 240 atgcagctga gcagcctgac cagcgaggac agcgccgtgt attactgcgc caggagcacc 300 lactacsgcg gcgactggu cttcaacgtc tggggcsccg gcacactagt gaccgtgtcc 360 agcgccagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctgsccc ccagcagcaa gagcaccasc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgaacc ggtgaccgtg 480 tcctggaaca gcggagccct gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt getgeaeage 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct sggcacccag 600 acctacatct gtaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggag 660 cccaagagct gtgacaagac ccacacctgc cccccctscc ctgcccccga gclgctggga 720 ggccccagcg tgttcctgtt cccccccaag cctaaggaca ccctgatgat cagcagaacc 780 cccgaggtga cctgtgtggt ggtggatgtg agccacgagg accctgaggt gaagttcaac 840 tggtacstgg acggcgtgsa egtgcacaat gccaagacca agcccaggga ggascagtac 9(X) aacagcacct accgegtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggattg getgaaegge 960 aaggagtaca agtgtaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc cagagagccc caggtgtaca ccctgccccc tageagagat 1080 gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggetteta ccccagcgac 1140 atcgccstgg agtgggagas caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgatggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagagcaga Ϊ260 190- 136296-序列表 _doc 200944231 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aseccctgca caatcactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gtcccctggc aagaccgtgg ccgccccctc segatctgac 1380 atccagatga cccagagccc cagcagcctg agcgccagcg tgggcgacag ggtgaccatt 1440 acctgcaggg ccagcaggcc catcagceac tggctgcact “Uccaaca saagcccggc 1500 aaggctccca agctgctgat cgcctgggcc agcagcctgc agggaggcgt gcccagcagg 1560 tttagcggca gcggcagcss caccgacttc accctcacca tctcttccct gcagcccgag 1620 gacttcgcca cctactactg cctgcaggag ggctgggggc cccctacttt cggccagggc 1680 accaaggtgg agatcaagag gaccgtggcc gccccctcgg gatccggcst gcagctcctg 1740 gagagcggcg gaggcctggt ccagcccggc ggcascctga ggctgagcte cgccgccagc 1800
Sgcttcacct tcgcctsgta tgatatgggc tgggtgaggc aggcccccgg caagggcctg 1860 gagtgggtgt ccagcatcga ctggcacggg gaggtgacct acucgccga cagcgtgaag 丨920 ggcaggttca ccatcagcag ggacaacagc aagaacaccc tgtacctgca gatgaacagc 1980 ctgagggccg aggacaccgc agtgtactac tgcgccaccg ccgaggacga acccggctac 2040 gactactggg gccagggcac cctggtgact gtgagcagc 2079 <210> 259 <211> 2103 <212> DNA <2丨3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 259 caggtgcagc tgcagcagcc tggagccgag ctggtgaagc ccggcgccag cgtgaaaatg 60 tcctgcaagg ccagcggcta caccttcacc agctacaaca tgcactgggt gaagcagacc 120 cccggcaggg gcctcgagtg gatcggagct atctaccccg gcaacgccsa cactagctac 180 aaccagaagt tcaagggcaa ggccaccctg accgccgaca agagcagcag caccgcctac 240 atgcasctga gca^cctsac cagcgaggac ascsccgtgt attactgcsc cagsagcacc 300
tactacggcg gcgaciggta cttcaacgtc tggggcgccg gcacactagt gaccgtgtcc 360 agcgccagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggig aaggactact tccccgaacc ggtgaccets 480 tcctggaaca gcggagccct gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acascctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gtaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggigsas 660 cccaagagct gtgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga cctgctggsa 720 ggccccagcg tgttcctgti cccccccaag cctaaggaca ccctgatsat cagcagaacc 780 cccgaggtga cctgtgtggt ggtggatgtg agccacgags accctgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acegcgtgga ggtgcacaat gccaagacca agcccaggca ssagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggattg gctgaacsgc 960 aaggagtaca agtgtaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc cagagagccc caggtgtaca ccctgccccc tagcagagat 1080 gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgsgagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgatggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccstgga caagaecaga 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt casctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gtcccctggc aagaccgigg ccgcccccic gggatctgaa 1380 gtgcagctcc tggagagcgg cggcggcctg gtgcagcccg gcggcagcct gaggctgagc 1440 tgcgccgcta gcggcttcac cttcaggaac ttcggcatgg gctgg£tcag gcaggccccc 1500 ggcaagggcc tggagtgggt cagctggatc atcagctccg gcaccgagac ctactacgcc 1560 gacagcgtga aggecaggtt caccatcagc cgcgacaaca gcaagaacac cctgtacctg 1620 cagatgaaca gcctgagggc cgasgacacc gccgtctact actgcgccaa gagcctgggc 1680 assttcsact actggggaca gsssacccte gtgactgtga gcagcaccgi ggccgccccc 1740 tcgggatccg gcgigcagct cctssagagc ggcggaggcc tggtccagcc cggcggcagc 1800 ctgaggctga gctgcgccgc cagcggcttc accttcgcct ggtaigatat gggctgggtg 1860 aggcaggccc ccggcaaggg cctggagtgg gtgtccagca tcgactggca cggggaggtg 1920 acctactacg ccgacagcgt gaagggcagg ttcaccatca gcagggacaa cagcaagaac 1980 accctgtacc tgcagatgaa cascctgasg gccgaggaca ccgcagtgta ctactgcgcc 2040 accgccgagg acgaacccgg ctacgactac tggggccagg gcaccctggt gactgtgagc 2100 age 2103 <210> 260 <211> 1701 <212> DNA <2丨3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 260 gaggtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgaggctg 60 agctgcsccg etageggeta caccttcacc agctactggc tccactgggt caggcaggcc 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtgggcatg atcgacccca gcaacagcga caccasgttc 180 aaccccaact tcaaggacag gttcaccatc agcgccgaca ctagcaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga acagcctgag ggeegaggae accgccgtgt attactgcgc cacciacagg 300 191 - 136296·序列表.doe 200944231 agctacgtca cccccctgga ttactggggc cagggcacac tagtgaccgt gtccagcgcc 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac ca^cggcggc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg aaccggtgac cgtgtcctgg 480 aacagcggag ccctgaccag cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgtaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaggt ggagcccaag 660 agctgtgaca agacccacac ctgccccccc tgccctgccc ccgagctgct gggaggcccc 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcctaag gacaccctga tgatcagcag aacccccgag 780 gtgacctgtg tggtggtgga tgtgagccac gaggaccctg aggtgaagtt caactggiac 840 gtggacggcg tggaggtgca caatgccaag accaagccca gggaggagca gtacaacagc 900 acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgta agstgtccaa caaggccctg cctgccccta tcgagaaaac catcagcaag 1020 gccaagggcc agcccagaga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcag agatgagctg 1080 accaagaacc agstgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 gacagcgatg gcagdtctt cctggtgagc aagctgaccg tggacaagag cagatggcag 1260 cagggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ctacacccag 1320 aagagcctga gcctgtcccc tggcaaggga tccgaggtgc agctcctggt cagcggcggc 1380 ggcctggtcc agcccggagg ctcactgagg ctgagctgcg ccgctagcgg cttcaccttc 1440 aaggcctacc ccatgatgtg ggtcaggcas scccccggca aaggcctgga gtgggtgtct 1500 gagatcagcc ccagcggcag ctacacctac tacgccsaca gcgtgaaggg caggttcacc 1560 atcagcaggg acaacagcaa gaacaccctg tacctgcaga tgaactctct gagggccgag 1620 gacaccgccg tgtactacts cgccaaggac cccaggaagc tggactattg gggccagggc 1680 actctggtga ccgtgagcag c 1701 <210> 261 <2Π> 1020 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 261 tgccccccct gccctgcccc cgagctgctg ggagficccca gcgtgttcct gttccccccc 60 aagcctaagg acaccctgat gatcagcaga acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggat 120 gtgagccacg aggaccctga ggtgaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggt^cac 180 aatgccaaga ccaagcccag ggaggagcag tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg 240 ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac ggcaaggagt acaagtgtaa ggtgtccaac 300 aaggccctgc ctgcccctat cgagaaaacc atcagcaagg ccaagggcca gcccagagag 360 ccccaggtgt acaccctgcc ccctagcaga gatgagctga ccaagaacca ggtgtccctg 420 tggtgcctgg tgaagggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc 480 cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc cctgtgctgg acagcgatgg cagcttcttc 540 ctgtacagca agctgaccgt ggacaagagc agatggcagc agsscaacgt gttcagctgc 600 tccgtgatgc acgaggccct gcacaatcac tacacccaga agagcctgag cctgtcccct 660 Sgcaagggat ccsagstgca gctcctggtc agcggcggcg gcctgstcca gcccsgaggc 720 tcactgaggc tgagctgcgc cgctagcggc ttcaccttca asecctaccc catgatgtgg 780 Stcaggcagg cccccggcaa aggcctggag tgggtgtctg agatcasccc cagcggcasc 840 tacacctact acgccgacag cgtgaagggc aggttcacca tcagcaggga caacagcaag 900 aacaccctgt acctgcagat gaactctctg agggccgagg acaccgccgt gtactactgc 960 gccaaggacc ccaggaagct ggactattgg ggccagggca ctctsstgac cgtgagcagc 1020
<210> 262 <211> 660 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 262 gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcct cagtgggaga cagggtgacc 60 atcacctgca agagcagcca gagcctcctg tacaccagca gccagaagaa clacctggcc 120
tggtaccagc agaaacccgs caaggccccc aagctgctga tctactgggc tagcaccagg ISO ^agtcaggcg tgcccagcag gttcagcggc agcggcagcg gcaccgactt cactctgacc 240 atcagcagcc tgcagcccga ggacttcgcc acctactact gccagcagta ctacgcctat 300 ccctggacct tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagc gtacggtggc cgcccccagc 360 gtgttcatct tcccccccag cgatgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420 ctgctgaaca acttctaccc ccgfigagscc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagagcggca acagccagga gagcgtgacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540 ctgagca^ca ccctgaccct ga^caaggcc gactacgaga a^cacaaggt gtacgcctgt 600 gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgc 660 192- 136296-序列表.doc 200944231 <210> 263 <211> 1656 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 263 gaggtecagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgaggctg 60 agctgcgccg ctagcggcta caccttcacc agctactggc 丨ccaclgggt caggcaggcc 120 ccasgcaagg gactggagtg ggtgggcats atcgacccca gcaacagcga caccaggttc 180 aaccccaact tcaaggacag gttcaccatc agcgccgaca ctagcaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt attactgcgc cacctacagg 300 agctacgtca cccccctgga ttactggggc cagggcacac tagtcaccgt gagcagcgcc 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gccccctgca gcagaagcac cagcgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agccc&tgac cstgagctgg 480 aacagcggag ccctgaccag cggcgigcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tgagcagcgt ggtgaccgtg cccagcagca gcctgsgcac caagacctac 600 acctgcaacg tggaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaaficgggt ggcccccgag 660 ttcctgggcg gaccctccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctsatgatc 720 agccggaccc ccgasstgac ctgcgtsgtg gtggacgtga gccaggaaga tcccgaggtc 780 cagttcaatt ggtacgigga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gccccgggag 840 gaacagttca acagcaccta ccsggtsstg tccstgctga ccgtgctgca ccaggactgg 900 ctgaacggca aagaalacaa gtscaaggtg tccaacaagg gcctgcccag ctccatcgag 960 aaaaccatca gcaaggccaa cggccagcct cgggascccc aggtstacac cctgccccca 1020 tcccaggaag agatgaccaa gaaccagetg tccctgacct gtctgstgaa gggcttctac 1080 cccagcgaca tcgccgtgga g丨gsgasagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc H40 Ο
accccccctg tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaggct gaccgtegac 1200 aagagccggt ggcaggaagg caacstcttt agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac 1260 aaccactaca cccagaagag cctgagcctg tcccigggca agggatccga ggtgcagctc 1320 ctggtcagcg gcggcggcct ggtccagccc ggaggctcac tgaggctgag ctgcgccgct 1380 agcggcltca ccttcaaggc ctaccccatg atgtgggtca ggcaggcccc cggcaaaggc 1440 ctggagtggg tgtctgagat cagccccagc ggcagctaca cctactacgc cgacagcgtg 1500 aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac agcaagaaca ccctgtacct gcagatgaac 1560 tctctgaggg ccgaggacac cgccstgtac tactgcgcca aggaccccag gaagctggac 1620 tattggggcc agggcactct ggtgaccgtg agcagc 1656 <210> 264 <211> 1347 <212> DNA <2】3>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 264 gaggtgcasc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgaggctg 60 agctgcgccg ctagcggcta caccttcacc agctactggc tccactgggt caggcaggcc 120 ccaggcaags gactggagtg ggtgggcatg atcgacccca gcaacagcga caccaggttc 180 aaccccaact tcaaggacag gttcaccatc agcgccgaca ctagcaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt attactgcgc cacctacagg 300 agctacgtca cccccctgga ttactggggc cagggcacac tastgaccst gtccagcgcc 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttcccce aaccggtgac cgtgtcctgg 480 aacagcggag ccctgaccag cggcgtgcac accttccccg ccstgctgca gagcagcggc 540 ctgtacagcc tsascagcgt ggtgaccgtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600 atctgtaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtss acaasaasgt ggagcccaag 660 agctgtgaca agacccacac ctgccccccc tgccctgccc ccgagctgct gggaggcccc 720 agcgtgttcc tgttcccccc caagcctaas eacaccctsa tsatcagcag aacccccgag 780 gtgacct£t£ tgstggtgga tgtgagccac gaggaccctg aggtgaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca caatgccaag accaagccca eggaggagca gtacaacagc 900 acctaccsgg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgta aggtgtccaa caaggccctg cctgccccta tcgagaaaac catcagcaag 1020 gccaaggscc agcccagaga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcag agatgasctg 1080 accaagaacc aggtgtccct gagctgcgcc gtgaagggct tctaccccas cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200 gacagcgatg gcagcttctt cclsstgagc aagctgaccg tggacaagag cagatggcas 1乏60 cagggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaatca ciacacccag 1320 aagagcctga gcctgtcccc tggcaag 1347 <210> 265 <211> 666 <212> DNA <213>人工序列 -193- B6296·序列表,doc 200944231 <220> <223>人類化 <400> 265 tgccccccct gccctgcccc cgagctgctg ggaggcccca gcgtgttcct gttccccccc 60 aagcctaagg acaccctgat gatcagcaga acccccgagg tgacctgtgt gstggtggat 120 gtgagccacg aggaccctga sgtgaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac 180 aatgccaaga ccaagcccag ggaggagcag tacaacagca cctaccgggt sgtstccgtg 240 ctgaccglgc tgcaccagga ttggctgaac ggcaaggagt acaagtstaa sgtgiccaac 300 aaggccctgc ctgcccctat cgagaaaacc atcagcaagg ccaagggcca gcccagagag 360 ccccaggtgt acaccctgcc ccctagcaga gatgagctga ccaagaacca ggtfitccctg 420 tggtgcctgg tsaagggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc 480 cagcccgaga acaaciacaa gaccaccccc cctgtgctgg acagcgatgg cagcttcttc 540 ctgtacagca agctgaccgt ggacaagagc agatggcagc aggscaacgt gttcasctgc 600 tccgtgatgc acgaggccct gcacaatcac tacacccaga asagcctgag cctgtcccct 660 £gcaag 666 <210> 266 <21】> 1302 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 266 gaggtgcagc tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgaggctg 60 agctgcgccg ctagcggcta caccttcacc agctactggc tccactgggt cagscaggcc 120
ccaggcaagg gactggagtg sgtgggcatg atcgacccca gcaacagcga cacca£gttc 180 aaccccaact tcaaggacag gttcaccatc agcgccsaca ctagcaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga acagcctgas sgccgagsac accgccstgt attactgcgc cacctacagg 300 agctacgica cccccctgga ttaclggggc cagggcacac tagtcaccgt gagcagcgcc 360 agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gccccctgca gcagaagcac cascgagagc 420 acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgagctgg 480 aacagcggag ccctgaccas cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcascggc 540 ctgtacagcc tgagcagcgt setgaccgtg cccagcagca gcctgggcac caagacctac 600 acctgcaacg tggaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagcgggt ggcccccgag 660 ttcctgggcg gaccctccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc 720 agccggaccc ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtga gccaggaaga tcccgaggtc 780 cagttcaatt ggtacgtgga cggcgtgsas gtgcacaacg ccaagaccaa gccccggeag 840 gaacagttca acagcaccta ccgggtgstg tccgtsctga ccgtgctgca ccasgactgg 900 ctgaacggca aagaatacaa stgcaaggtg tccaacaagg gcctgcccag ctccatcgag 960 aaaaccatca gcaasgccaa gggccagcci cgggagcccc aggtgtacac cctgccccca 1020 tcccaggaag agatgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1080 cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aacggccasc ccgagaacaa ctacaagacc 1140 accccccctg tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac 1200 aagagccggt ggcaggaagg caacgtcttt agctgcagcg tgatgcacga ggcccigcac 1260 aaccactaca cccagaagag cctgagcctg tccctgggca ag 1302 <210> 267 <21]> 1701 <212> DNA <2】3>人工序列 <22Q> <223>人類化 <400> 267 caggtgaccc tgagggagag cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tcagcggctt tagcctcagc acctccggca tgggcgtgas ctggatcagg 120 cagccacccg gcaaaggcct sgagtggctg gcccacatct actgggacga cgacaagagg 180 tacaacccca gcctgaagag ccggctgacc atcagcaagg ataccagcag gaaccaggtg 240 gtgctgacca tgaccaacat sgaccccgtg gacaccgcta cctactactg cgccaggagg 300 gagaccgtct tctactggta cttcgacgtg tggggaaggg gcacactagt caccgtgagc 360 agcgccagca ccaaggeccc cagcgtgttc cccctggccc cctgcagcag aagcaccagc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggagccct gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcaactt cggcacccag 600 acctacacct gcaacgtgga ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaccgtggag 660 cggaagtgct gcgtggagtg ccccccctgc cctscccctc ctgtggccgg accctccgtg 720 ttcctgticc cccccaagcc caaggacacc ctgatsatca gccggacccc cgaggigacc 780 tgcgtg£tgg tgsacgtgag ccacgaggac cccsasgtgc agltcaattg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag ccccgggagg aacagttcaa cagcaccttc 900 cgggtggtgt ccgtgctgac cgtggtgcac casgactggc tgaacgscaa agaatacaag 960 194· 136296-序列表.doc 200944231 tscaaggtgt ccaacaaggg cctgcctgcc cccatcgaga aaaccatcag caagaccaag 1020 ggccagccca gggaacccca ggtgtacacc ctgcccccca sccgggagga aatgaccaag 1080 aaccaggtgt ccctgacctg tctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccccat gctggacagc 1200 fiacggcagct tcttcctgta cagcaagctg acagtggaca agagccggtg gcagcagggc 1260 aacgtguca ectgcagce丨 gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagagc 1320 ctgagcctgt cccccggcaa gggatccggc gtgcagctcc tgsaeagcgg cggaggcctg 1380 gtccagcccg gcggcagcct gaggctga^c tgcgccgcca gcggcttcac cttcgcctgg 1440 tatgalatgg gctgggtgag gcaggccccc ggcaagggcc tggagtgggt glccagcatc 1500 gactggcace gggaggtgac ctactacgcc gacagcgtsa agggcaggtt caccatcagc 1S60 agggacaaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgagggc cgaggacacc 1620 gcagtgiact actgcgccac cgccgaggac gaacccgsct acgactactg gggccagggc 1680 accctggtga ctgtgagcag c 1701 <210> 268 <211> 1704 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 268 ❹
caggtgaccc tgagggagag cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 acctgcacct tcagcggctt tagcctcagc acctccggca tfiggcgtgag ctggatcagg 120 cagccacccg gcaaasgcct ggagtggctg gcccacalct actgggacga cgacaagagg 180 tacaacccca gcctgaagag ccggctgacc atcagcaagg ataccagcag gaaccaggtg 240 gtgctgacca tgaccaacat ggaccccgtg gacaccgcta cctactactg cgccaggagg 300 gagaccgtct tctactggta cttcgacgtg tggggaaggg gcacactagt caccgtgaec 360 agcgccagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctsgccc cctgcagcas aagcaccagc 420 gagagcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgts 480 agctggaaca gcggagccct gaccascggc stgcacacct tccccgccgt gclgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gsgcaccaae 600 acctacacct gcaacstsea ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gcgggtggag 660 agcaagtacg gccctccctg ccccagctgc cctgcccccg agttcctgeg cggaccctcc 720 £tgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac accctgatga tcagccggac cccceagetg 780 acctgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gatcccgagg tccagttcaa ttggtacgtg 840 gacggcgteg aggtgcacaa cgccaagacc aagccccssfi aggaacagtt caacagcacc 900 taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagaatac 960 aaslgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc agctccatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1020 aagggccagc ctcgggagcc ccaggtgtac accctscccc caicccagga agagatgacc 1080 aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggls aagggcttci accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1200 agcgacggca gcttcttcct gtacagcagg ctgaccgtsg acaagagccg gtggcaggaa 1260 ggcaacgtct ttagctgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320 agcctgagcc tgtccctggg caagggatcc ggcgtgcagc tcctggagag cggcggaggc 1380 ctggtccagc ccggcggcag cctgaggctg agctgcgccg ccagcggctt caccttcgcc M40 tggtatgata tgggctgggt gaegcaggcc cccggcaagg gcctgsagtg ggtgtccagc 1500 atcgactggc ac£g£gaggt gacctactac gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc 1560 agcagggaca acagcaagaa caccctgtac ctgcagatga acagccigag ggccgaggac 1620 accscagtgt actactgcgc caccgccgag gacgaacccg gctacgacta ctggggccag 1680 Sgcaccctgg tgactgtgag cage 1704 <210> 269 <211> 1704 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 269 caggtgaccc acctgcacct cagccacccs tacaacccca gtgctgacca sagacc&tct agcgccagca gagagcacag agctggaaca agcggcctst acctacacct agcaagtacg gtgttcctgt tgagggagag cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac cctgaccctg 60 tcagcggctt tagcctcagc acciccggca tgggcgtgag ctggatcagg 120 gcaaaggcct ggagtggctg gcccacatct actgggacga cgacaagagg 180 gcctgaagag ccggctgacc atcagcaagg ataccagcag gaaccaggtg 240 tgaccaacat ggaccccgtg gacaccgcta cctactactg cgccaggagg 300 tctacts&ta cttcgacgtg iggggaaggs gcacactagt caccgtgagc 360 ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc cctgcagcag aagcaccagc 420 ccgccctsgg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 gcggagccct gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt getgeagage 540 acagcctsag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcaccaag 600 gcaacgtgga ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gcgggtggag 660 gccctccctg ccccccctgc cctgcccccg agttcgaggg cggaccctcc 720 tcccccccaa gcccaaggac accctgatga tcagccggac ccccgaegtg 780 195· 136296-序列表.doc 200944231 acctgcgtgg tggtggacgt gagccaggaa gatcccsagg tccagttcaa ttggtacgtg 840 gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc aagccccggg aggaacagtt caacagcacc 900 taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagaatac 960 aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc agctccatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1020 aagggccagc ctcsgsagcc ccaggtgtac accctscccc catcccagga agagatgacc 1080 aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggtg aagggcttct accccagcga catcgccgtg 1140 gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1200 agcgacggca ecttcttcct gtacagcagg ctgaccgtgg acaagagccg gtggcaggaa 1260 ggcaacgtct ttagctgcag cgtgatgcac saggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320 agcctgagcc tgtccctggg caagggatcc ggcgtgcagc tcctggagag cggcggaggc 1380 ctgstccagc ccggcggcag cctgaggctg agctgcgccg ccagcggctt caccttcgcc 1440 tggtatgata tgggctgggt gaggcaggcc cccggcaagg gcctggagtg ggtgtccagc 1500 atcgactggc acggggaggt gacctactac gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc 1560 agcagggaca acagcaagaa caccctgtac ctgcasatga acagcctgag ggccgaggac 1620 accgcagtgt actactgcgc caccgccgag gacgaacccg gciacgacta ctggggccag 1680 ggcaccctgg tgactstgag cage 1704 <210> 270 <211> 1641 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人類化 <400> 270 caggtgaccc tgagggagag cggccccgcc ctggtgaagc ccacccagac ccigaccctg 60 acctgcacct teageggett tagcctcagc acctccggca tgggcgtgag clggatcagg 120 cagccacccg gcaaaggcct ssagtggctg gcccacatct actgggacga cgacaagagg 180 tacaacccca gcctgaagag ccggctgacc atcagcaagg ataccagcag gaaccaggtg 240 gtgctgacca tgaccaacat ggaccccgtg gacaccgcta cctactactg cgccaggagg 300 gagaccgtct tctactggta ettegaegtg tsgggaaggg gcacactagt gaccgtgtcc 360 agcgccagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctsetg aaggactact tccccgaacc getgaccgtg 480 tcctggaaca scggagccct gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgl getgeagage 540 agcescctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gtaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggag 660 cccaagagct gtgacaagac ccacacctsc cccccctgcc ctgcccccga gctgctggga 720 ggccccagcg tgttcctgtt cccccccaag cctaaggaca ccctgatgat cagcagaacc 780 cccgaggtga cctgtgtggt ggtggatgtg a^ccacgagg accctgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaat sccaagacca agcccaggga ggagcagtac 9(X) aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggattg getgaaegge 960 aaggagtaca agtgtaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccctatcga gaaaaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc cagagagccc caggtgtaca ccctgccccc tageagaga丨 1080 gagctsacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctsstsa aggsetteta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca aclacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca scgatggcag cttcttccts tacagcaagc tgaccgtgga caagagcaga 1260 tggeageagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gtcccctgsc aagggatccg tgascgacgt gccaagggac 1380 ctcgaggtgg tggcagccac tcccacctct ctgctgatca gctgggacac acacaacgcc 1440 tacaacggct actacaggat cacctacgga gagaccggcg gcaatagccc cstgagggag 1500 ttcaccgtgc cccaccccga ggtgaccgcc accattagcg gcctgaascc csgcgtggac 1560 gataccatca ccgtctacgc cgtgaccaac caccacatgc ccctgaggat cttcggcccc 1620 atcagcatca accataggac c 164]
196- 136296-序列表.doc

Claims (1)

  1. 200944231 十、申請專利範圍： 1. 一種抗原結合構築體，其包含與一或多個抗原決定基結 合域連接之蛋白質骨架，其中該抗原結合構築體具有至 >、兩個抗原結合位點，其中至少一個係來自抗原決定基 結合域且其中至少一個係來自配對VH/Vl域。 2. 種抗原結合構築體，其包含至少一種包含兩種或兩種 以上式I結構之同源二聚體：
    恆定 恆定 輕鏈……重鍵1 (R^)m (R2)m (R4)m X (R1)n (l) 其中：
    X表示包含恆定重鏈域2及恆定重鏈域3之恆定抗體 區， R1、R4、R7及R8表示獨立地選自抗原決定基結合域之 功能域； R2表示選自由恆定重鏈1及抗原決定基結合域組成之 群之功能域； R3表示選自由配對VH及抗原決定基結合域組成之蛘之 功能域； R5表示選自由恆定輕鏈及抗原決定基結合域組成之鮮 136296.doc 200944231 之功能域； R6表示選自由配對VL及抗原決定基結合域組成之群< 功能域； η表示獨立地選自〇、1、2、3及4之整數； m表示獨立地選自〇及1之整數， 其中該恆定重鏈1與該恆定輕鏈域締合； 其中存在至少一個抗原決定基結合域； 且當R3表示配對VH域時，R6則表示配對VL域，以使 〇 得該兩個域能夠一起結合抗原。 3. 如請求項2之抗原結合構築體，其中R6表示配對VL且R3 表示配對VH。 4. 如請求項3之抗原結合構築體，其中R7及R8中之一個或 兩個表示抗原決定基結合域。 5. 如請求項2至4中任一項之抗原結合構築體，其中以及尺4 中之一個或兩個表示抗原決定基結合域》 6. 如請求項2至4中任一項之抗原結合構築體，其中有R4存 ❹ 在。 7. 如請求項2至4中任一項之抗原結合構築體，其中R1、 及R表示抗原決定基結合域。 8. 如請求項2至4中任一項之抗原結合構築體，其中R1、R7 及R8及R4表示抗原決定基結合域。 9. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中至少一 個抗原決定基結合域為dAb。 10. 如請求項9之抗原結合構築體，其中該dAb為人類dAb。 136296.doc 200944231 11. 如請求項9之抗原結合構築體，其中該dAb為駱駝 (camelid)dAb ° 12. 如請求項9之抗原結合構築體，其中該dAb為鯊魚 dAb(NARV)。 13. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中至少一 個抗原決定基結合域係源自於選自以下者之骨架： CTLA-4(Evibody);脂質運載蛋白；蛋白質A衍生分子， 諸如蛋白質A之Z域（親和體（Affibody)，SpA)、A域（高親 Q 合性多聚體（Avimer)/Maxibody);熱休克蛋白，諸如 GroEI及GroES ;轉鐵蛋白（穿膜體（trans-body));錫蛋白 重複序列蛋白質（DARPin);肽適體；C型凝集素域 (Tetranectin);人類γ-晶狀體球蛋白及人類泛素（阿非林 (affilin)) ; PDZ域；人類蛋白酶抑制劑之缴毒素kunitz型 域；及纖維結合蛋白（阿得尼汀（adnectin))。 14·如請求項13之抗原結合構築體，其中該抗原決定基結合 域係源自於選自親和體、錫蛋白（ankyrin)重複序列蛋白 _ 質（DARPin)及阿得尼汀之骨架。 15. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該抗原 決定基結合域係選自dAb、親和體、錨蛋白重複序列蛋 白質（DARPin)及阿得尼汀。 16. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該結合 構築體對一種以上抗原具有特異性。 17. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中第一結 合位點對抗原上之第一抗原決定基具有特異性且第二結 136296.doc 200944231 合位點對同一抗原上之第二抗原決定基具有特異性。 18.如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該抗原 結合構築體能夠結合IL-13。 1 9.如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該抗原 結合構築體能夠結合兩種或兩種以上選自IL-13、IL-5及 IL-4之抗原。 20.如請求項19之抗原結合構築體，其中該抗原結合構築體 能夠同時結合IL-13及IL-4。 © 21.如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該抗原 結合構築體能夠結合兩種或兩種以上選自VEGF、IGF-1R及EGFR之抗原。 22. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該抗原 結合構築體能夠結合TNF。 23. 如請求項22之抗原結合構築體，其中該抗原結合構築體 能夠結合TNF及IL1-R。 24. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該蛋白 © 質骨架為Ig骨架。 25. 如請求項24之抗原結合構築體，其中該Ig骨架為IgG骨 架。 26. 如請求項25之抗原結合構築體，其中該IgG骨架係選自 IgGl、IgG2、IgG3及 IgG4。 27. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該蛋白 質骨架包含單價抗體。 28. 如請求項25至27中任一項之抗原結合構築體，其中該 136296.doc 200944231 IgG骨架包含抗體之所有功能域。 29.如請求項丨至4中任一項之抗原結合構築體，其包含四個 域抗體。 3〇·如請求項29之抗原結合構築體，其中該等域抗體中之兩 者對同一抗原具有特異性。 31·如請求項29之抗原結合構築體’其中所有該等域抗體對 同一抗原具有特異性。 32·如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該等單 可變域中之至少一者直接經由包含1至15〇個胺基酸之 連接子與該Ig骨架連接。 33.如請求項32之抗原結合構築體，其中該等單一可變域中 之至少一者直接經由包含1至20個胺基酸之連接子與該Jg 骨架連接。 34·如請求項33之抗原結合構築體，其中該等抗原決定基結 合域中之至少一者直接經由選自彼等示於SEQ ID NO: 6 至Η中之連接子中之任一者或，GS，或其任何組合的連接 子與該Ig骨架連接。 35. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其中該等抗 原決定基結合域中之至少一者結合人類血清白蛋白。 36. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其包含在該 輕鏈之N-末端處與該Ig骨架連接之抗原決定基結合域。 37. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其包含在該 重鍵之N-末端處與該Ig骨架連接之抗原決定基結合域。 38. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其包含在該 136296.doc 200944231 輕鏈之c-末端處與該Ig骨架連接之抗原決定基結合域。 39·如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其包含在該 重鍵之C-末端處與該Ig骨架連接之抗原決定基結合域。 40. 如請求項1或2之抗原結合構築體，其具有*個抗原結合 位點且能夠同時結合4個抗原。 41. 如請求項1至4中任一項之抗原結合構築體，其用於醫學 中。 42. 如請求項丨至4中任一項之抗原結合構築體，其用於製造 © 供治療癌症或諸如哮喘、類風濕性關節炎或骨關節炎之 發炎性疾病用的藥物。 43. —種聚核苷酸序列，其編碼如請求項1至4〇中任一項之 抗原結合構築體之重鍵。 44. 種t核皆酸’其編碼如請求項1至40中任一項之抗原 結合構築體之輕鏈。 45. —種經重組體轉形或轉染之宿主細胞，其包含第一載體 及第一載體，該第一載體包含編碼如前述請求項中任一 ® 項之抗原結合構築體之重鏈的聚核苷酸，且該第二載體 包含編碼如前述請求項中任一項之抗原結合構築體之輕 鏈的聚核苷酸。 46. 種產生如請求項1至40中任一項之抗原結合構築體之 方法，該方法包括培養如請求項45之宿主細胞及分離該 抗原結合構築體之步驟。 47. 種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之抗 原結合構築體及醫藥學上可接受之載劑。 136296.doc -6 * 200944231 48. —種產生如請求項1至40中任一項之抗原結合構築體之 方法，該方法包括培養如請求項47之宿主細胞及分離該 抗原結合構築體之步驟。 49. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之抗 原結合構築體及醫藥學上可接受之載劑。
    136296.doc
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