KR20180081532A - 암 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

조성물, 예를 들어 세포 치료제 및/또는 단백질 치료제를 포함하는 조성물, 및 암 치료를 위한 그러한 조성물을 이용하는 방법이 설명된다.

Description

암 치료용 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 30일 출원된 62/249,144호; 2016년 5월 3일 출원된 62/331,010호; 및 2016년 9월 19일 출원된 62/396,783호의 미국 가특허 출원 각각에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
입양 세포 치료(ACT)는, 세포를 공여자로부터 떼어내고, 시험관 내에서 배양 및/또는 조작한 후, 질병 치료를 위해 환자에게 투여하는 치료 방법이다. 몇몇 부류의 질환을 치료하기 위한 시도로 각종 세포 유형이 ACT에서 사용되어왔다. 암 치료의 경우, ACT는 일반적으로 림프구, 예컨대 키메라성 항원 수용체(CAR) T 세포의 이동을 포함한다. 그러한 CAR T 세포의 이용은 CAR T 세포가 결합할 수 있는 종양 세포 상에서 항원을 식별하는 것을 포함하지만, 종양 이질성은 항원 식별을 곤란하게 만들 수 있다. 따라서, 입양 세포 치료를 이용하여 암을 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 암의 치료 및/또는 면역 반응을 개시 또는 조절하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제(예를 들어, 면역 세포)를 제공하며, 이는 관심 대상의 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 (i) 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는, 항원 결합 수용체, 및 (ii) 관심 대상의 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는, 유도성 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제(예를 들어, 면역 세포)를 제공한다. 특히, 본 발명은 본 명세서에 기재된 세포 치료제와, 하나 이상의 추가의 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된, 하나 이상의 추가의 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 및 자가 NK 세포), 항체-약물 컨쥬게이트, 항체, 및/또는 폴리펩티드)와의 조합이, 유리한 면역 반응, 예를 들어 세포 반응(예를 들어, T-세포 활성)의 개선된 유도를 이끌 수 있다는 인식을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 본 명세서에 기재된 세포 치료제 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질 치료제를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 추가의 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된, 제2 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 및 자가 NK 세포), 항체-약물 컨쥬게이트, 항체, 및/또는 폴리펩티드)의 투여를 추가로 포함한다.
본 발명의 기타 특징, 목적, 및 장점은 하기 상세한 설명에서 명백하다. 그러나, 발명의 상세한 설명은 본 발명의 구현예를 나타내는 한편, 단지 예시로서만 제공되며 제한은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주 내에서 각종 변화 및 변경은 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도면의 도는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1은 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 2는 유도성 scFv-CD19 융합 단백질을 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 3은 유도성 scFv-EGFR 융합 단백질을 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 4는 유도성 scFv-CD19 융합 단백질 및 CD19를 표적하는 유도성 CAR을 암호화하는 예시적인 "자가 증식" 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 5는 유도성 scFv-CD19 융합 단백질 및 CD19를 표적하는 구성적으로 발현된 CAR을 암호화하는 예시적인 "자가 증식" 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 6은 사멸의 유도를 이끄는 신호 도메인을 포함하지 않고, 유전자 전사를 유도하기에 충분한 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체를 발현하고, 또한 유도성 scFv-CD19 융합 단백질 및 유도성 CAR(좌) 또는 CD19를 표적하는 구성적으로 발현된 CAR(우)를 암호화하는 예시적인 "자가 증식" 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 7은 각종 유도성 유전자를 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 8은 유도성 시토카인을 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 9는 유도성 scFv-CD30 융합 단백질을 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 10은 유도성 독소를 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 11은 각종 유도성 유전자를 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사하는 도식이다.
도 12a, 도 12b, 및 도 12c는 예시적인 CD19 변이체를 묘사하는 도식이다.
도 13은 예시적인 항체 융합 단백질을 묘사하는 도식으로, 여기에서 폴리펩티드 항원은 항체의 경쇄(LC)의 C 말단에 융합되거나, 폴리펩티드 항원은 항체의 LC의 N 말단에 융합되거나, 폴리펩티드 항원은 항체의 중쇄(HC)의 C 말단에 융합되거나, 폴리펩티드 항원은 항체의 HC의 N 말단에 융합된다.
도 14a 및 도 14b는 각종 폴리펩티드 항원-항체 융합 구축물의 발현 수준을 나타낸다.
도 15는 예시적인 항체 융합 단백질을 묘사하는 도식으로, 여기서 폴리펩티드 항원은 scFV에 다양한 배향으로 융합된다.
도 16은 각종 폴리펩티드 항원-scFv 융합 구축물의 발현 수준을 나타낸다.
도 17a, 도 17b, 도 17c, 및 도 17d는 파니투무맙-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 18은 음성 대조구에 비하여, 파니투무맙-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 19a, 도 19b, 도 19c, 및 도 19d는 LY2875358-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 20은 음성 대조구에 비하여, LY2875358-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 21은 각종 항체-CD19 융합 단백질의 발현, 및 그에 대한 FMC63 결합의 개요를 보여준다.
도 22는 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 23a, 도 23b, 및 도 23c은 LY2875358-CD19 융합 단백질의 c-Met 발현 세포로의 결합 및 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 24a 및 도 24b는 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합 및 Her-2 단백질로의 결합을 보여준다.
도 25a 및 도 25b는 음성 대조구에 비하여, 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질의 항-CD19 항체(FMC63)로의 결합을 보여준다.
도 26은 항-His 항체-코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합을 보여준다.
도 27은 항-His 항체-코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합을 보여준다.
도 28은 항-FMC63(항-CD19)-코팅된 플레이트 상에 포획되고, 이후 항-His-HRP로 검출된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합을 보여준다.
도 29는 "샌드위치 ELISA" 포맷으로 CD19-항-Her2 트라스투주맙 scFv-인간 Fc 융합 단백질의 검출을 보여준다.
도 30은 항-CD19 단일클론성 항체 FMC63에 의한 다중 융합 단백질의 포획 및 HRP에 커플링된 항-His 항체에 의한 이들의 검출을 보여준다.
도 31은 C-말단 His 태그에 의한 CD19 전장 세포외 도메인-항-CD20 Leu16 scFv Vh-Vl-His 융합 단백질의 포획 및 이후 마우스 단일클론성 항체 FMC63 항-CD19 및 이후 항-마우스 IgG-HRP에 의한 검출을 보여준다.
도 32는 CD22 단백질 도메인, 또는 항-EGFRvIII scFv(#64: CD22-FMC63 scFv-His; #65: CD22-항-CD20 scFv-His; #67: CD19 전체 ECD-항-EGFRvIII scFv-his; #68: CD22-항-EGFRvIII scFv-His)를 포함하는 융합 단백질에 대한 결과를 보여준다.
도 33은 동일한 항체, 파니투무맙으로부터 유도된 단백질-항체 융합 단백질 및 단백질-scFv 융합 단백질에 대한 결과를 보여준다(#57: Her2 세포외 도메인- 파니투무맙 scFv Vh-Vl-His; #58 Her2 세포외 D4- 파니투무맙 scFv Vh-Vl-His; #33+4(중쇄 및 경쇄의 공동형질감염; 하나의 사슬이 CD19 융합을 운반한다): CD19 세포외 D1+2 파니투무맙 항체 - His).
도 34는 정제된 CD19-항-Her2 scFv-His 융합 단백질의 FMC63 항체에 대한 결합 친화도를 보여준다.
도 35는 FMC63-결합된 CD19-항-Her2 scFv-His 융합 단백질의 Her2에 대한 결합 친화도를 보여준다.
도 36은 FMC63-결합된 CD19-항-Her2 scFv-His 융합 단백질의 항-Her2 scFv에 대한 결합 친화도를 보여준다.
도 37은 293 세포를 발현하는 CD20에 결합되고, FMC63-PE-컨쥬게이트된 항-CD19 단일클론성 항체로 라벨링된 융합 단백질 CD19-ECD-Leu16 scFv(VH/VL)(#63)의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 38은 293 세포를 발현하는 CD20에 결합되고, FMC63-PE-컨쥬게이트된 항-CD19 단일클론성 항체로 라벨링된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)(#83)의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 39는 293 세포를 발현하는 CD20에 결합되고, FMC63-PE-컨쥬게이트된 항-CD19 단일클론성 항체로 라벨링된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VL/VH)(#85)의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 40은 293 세포를 발현하는 CD20에 결합된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)-huIgGFc(#82) + α-huIgG-FITC의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 41은 항-huIgG-FITC 음성 대조구: 293-CD20 + α-huIgG-FITC의 분석을 보여준다.
도 42는 293 세포를 발현하는 CD20에 결합된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VL/VH)-huIgGFc(#84) + α-huIgG-FITC의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 43은 293 세포를 발현하는 CD20에 결합된 융합 단백질 CD22-D123-Leu16 scFv(VH/VL)(#65) + α-His-PE의 유세포분석 프로파일을 보여준다.
도 44는 결합의 백그라운드 수준을 보여주는, Her2 - A431 세포 + 트라스투주맙-PE에 대한 검출 제어를 보여준다(A431 세포는 Her2-음성임).
도 45는 A431 + 융합 단백질 Her2-ECD-파니투무맙 scFv(VH/VL)(#57) + 트라스투주맙-PE-컨쥬게이트의 분석을 보여준다.
도 46은 A431 + 융합 단백질 Her2-D4-파니투무맙 scFv(VH/VL)(#58) + 트라스투주맙-PE-컨쥬게이트의 분석을 보여준다.
도 47은 표시된 펩티드로 코팅되고, 10:1의 이펙터 표적 비율로 CD19 특이적 CAR-T와 함께 인큐베이션된 BT474 세포에 대한 IFNγ ELISA 결과를 보여준다.
도 48은 표시된 펩티드로 코팅되고, 1:1의 이펙터 표적 비율로 CD19 특이적 CAR-T와 함께 인큐베이션된 BT474 세포에 대한 IFNγ ELISA 결과를 보여준다.
도 49는 표시된 펩티드로 코팅되고, 10:1의 이펙터 표적 비율로 CD19 특이적 CAR-T와 함께 인큐베이션된 BT474 세포에 대한 XTT-세포독성 결과 요약을 보여준다.
도 50은 표시된 펩티드로 코팅되고, 10:1의 이펙터 표적 비율로 CD19 특이적 CAR-T와 함께 인큐베이션된 BT474 세포에 대한 IFNγ ELISA 결과를 보여준다.
도 51은 표시된 펩티드로 코팅되고, 1:1의 이펙터 표적 비율로 CD19 특이적 CAR-T와 함께 인큐베이션된 BT474 세포에 대한 IFNγ ELISA 결과를 보여준다.
도 52a 내지 도 52c는 예시적인 Fc-기반 구축물을 보여준다.
도 53a 내지 도 53c는 예시적인 Fc-기반 2-특이적 구축물을 보여준다.
도 54a 및 도 54b는 Fc Ig "스왑(swap)"을 포함하는 예시적인 Fc-기반 구축물을 보여준다.
도 55a 및 도 55b는 하나 또는 둘 모두의 Fc CH3 도메인 내 루프가 치환된 예시적인 구축물을 보여준다.
도 56은 도 52b 및 도 52c에 설명된 구축물에 대한 마스킹 모이어티(moiety)와 scFv의 N-말단에 대해 융합된 마스킹 모이어티의 융합을 갖는 예시적인 구축물을 보여준다.
도 57은 도 53b 및 도 53c에 설명된 구축물에 대한 마스킹 모이어티와 VH/VL 아암(arm) 상에서 VH 및/또는 VL의 N-말단에 대해 융합된 마스킹 모이어티와의 융합을 갖는 예시적인 구축물을 보여준다.
도 58은 도 54b에 설명된 구축물에 대한 마스킹 모이어티와 각각의 중쇄의 N-말단에 대해 융합된 마스킹 모이어티와의 융합을 갖는 예시적인 구축물을 보여준다.
도 59는 도 55a 및 도 55b에 설명된 구축물에 대한 마스킹 모이어티와 중쇄 및/또는 scFv VH의 N-말단에 대해 융합된 마스킹 모이어티와의 융합을 갖는 예시적인 구축물을 보여준다.
도 60a 내지 도 60d은 휴지 또는 활성화된 상태 하에서 CMV 프로모터-tGFP 구축물(#66)로부터의 GFP 발현의 분석을 보여준다.
도 61a 내지 도 61d는 휴지 또는 활성화된 상태 하에서 인간 CD69 프로모터-tGFP(#46)로부터의 GFP 발현의 분석을 보여준다.
도 62a 내지 도 62d는 휴지 또는 활성화된 상태 하에서 인간 TNF알파 프로모터-tGFP(#47)로부터의 GFP 발현의 분석을 보여준다.
도 63a 내지 도 63d는 휴지 또는 활성화된 상태 하에서 인간 NFAT 성분 x 6 프로모터-tGFP(#49)로부터의 GFP 발현의 분석을 보여준다.
도 64a 내지 도 64d는 휴지 또는 활성화된 상태 하에서 세포 표면 상에서 CD69의 발현의 분석을 보여준다.
도 65a 내지 도 65c는 CD19-함유 융합 단백질(#42, #43, #56, #82, #83, #91, #92, #93, #94)의 FMC63-코팅된 플레이트에 대한 결합을 나타낸다. 도 65d는 융합 단백질 #82, #83, #91, 및 #92에 대한 역가 측정을 보여준다.
도 66a 내지 도 66d는 항원에 결합된 플레이트에 의한 다수의 융합 단백질의 포획 및 HRP에 커플링된 항-His 항체에 의한 그의 검출을 보여준다.
도 67a 및 도 67b는 CD20 발현 293 세포에 결합되고, 항-His-PE(도 67a) 또는 항-CD19 단일클론성 항체 FMC63-PE(도 67b)로 라벨링된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)(#83)의 유세포분석 결과를 보여준다.
도 68a 및 도 68b는 CD20 발현 293 세포에 결합되고, α-huIgG-FITC(도 68a) 또는 FMC63-PE 또는 항-CD19 단일클론성 항체 FMC63-PE(도 68b)로 라벨링된 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)-huIgGFc(#82)의 유세포분석 결과를 보여준다.
도 69a 내지 도 69d는 구축물 #83 융합 단백질에 대한 IFNγ ELISA의 결과를 보여준다. 도 69a: 24 시간, 10:1 이펙터:표적 비율; 도 69b: 24 시간, 2:1 이펙터:표적 비율; 도 69c: 48 시간, 10:1 이펙터:표적 비율; 도 69d: 48 시간, 2:1 이펙터:표적 비율.
도 70은 24 시간, 2:1 이펙터:표적 비율에서 구축물 #33+ 구축물 #4의 공동형질감염으로부터 유도된 융합 단백질에 대한 IFNγ ELISA의 결과를 보여준다.
도 71a 및 도 71b는 융합 단백질 #83 및 293-CD20 세포에 대한 XTT-세포독성 결과 개요를 보여준다. 도 71a: 48 시간, 10:1 이펙터:표적 비율; 도 71b 48 시간, 2:1 이펙터:표적 비율.
도 72a 및 도 72b는 구축물 #33 + 구축물 #4 및 A4321 세포의 공동형질감염으로부터 유도된 융합 단백질에 대한 XTT-세포독성 결과 개요를 보여준다. 도 72a: 24 시간, 10:1 이펙터:표적 비율. 도 72b: 24 시간, 2:1 이펙터:표적 비율.
도 73a 및 도 73b는 일시적으로 형질감염된 293T 세포 내 HER2 및 EGFR의 발현을 보여준다.
도 74a 내지 도 74d는 293T-Her2 발현 세포에 대한 융합 단백질 #43 결합을 보여준다.
도 75a 내지 도 75d는 293T-Her2 발현 세포에 대한 융합 단백질 #94, 및 #95의 결합을 보여준다.
도 76a 및 도 76b는 293T-EGFR 발현 세포에 대한 융합 단백질 #94의 결합을 보여준다.
도 77a 및 도 77b는 구축물 #42에 의해 암호화된 융합 단백질의 CAR19 T 세포 분비에 의한 HER2+ 세포로 재유도된(redirected) CAR19-매개된 세포독성을 보여준다.
도 78은 HRP-컨쥬게이트된 마우스 IgG 항체에 의해 검출된 항-CD19 항체 FMC63에 대한, 융합 단백질 #29 및 #103으로 구성된 이형화학(heteromeric) 융합 단백질의 결합을 보여준다.
도 79a 및 도 79b는 야생형 CD19 세포외 도메인의 효모 표면 디스플레이를 보여준다.
도 80은 효모-디스플레이된 CD19 세포외 도메인에 대한 항체 결합을 보여준다.
도 81은 세포외 도메인의 다양화된 영역을 보여준다.
도 82는 조합의 CD19 라이브러리가 효모 표면 상에 효과적으로 디스플레이되고, 항체 결합을 유지한다는 것을 입증한다.
도 83a 및 도 83b는 조합의 CD19 라이브러리가 EGFR 및 HER2에 대한 결합 리간드로 풍부화될 수 있음을 입증한다.
정의
본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여, 특정 용어들이 하기에 먼저 정의된다. 하기 용어 및 기타 용어에 대한 추가의 정의는 본 명세서를 통하여 기술된다.
투여: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "투여"는 피험체 또는 계에 대한 조성물의 투여를 지칭한다. 동물 피험체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 임의의 적합한 경로에 의할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지(기관지 점적주입에 의한 경우 포함), 구강, 장, 피부간, 동맥내, 피부내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척추강내, 정맥내, 심실내, 특정 장기내(예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관(기관내 점적주입에 의한 경우 포함), 경피, 질 및 유리체일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 종양내 또는 종양주변일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 간헐적 투약을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안의 연속적 투약(예를 들어, 관류)을 포함할 수 있다.
입양 세포 치료: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "입양 세포 치료" 또는 "ACT"는 항종양 활성을 갖는 면역 세포의 암 환자 내로의 수송을 포함한다. 일부 구현예에서, ACT는 항종양 활성을 갖는 림프종의 이용, 이들 세포의 많은 수로의 시험관 내 확장 및 암-포함 숙주로의 이들의 주입을 포함하는 치료 시도이다.
작용 물질(agent): 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "작용 물질"은 예를 들어, 폴리펩티드, 핵산, 당류, 지질, 소분자, 금속 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 화학 부류의 화합물 또는 독립체를 지칭할 수 있다. 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 일부 구현예에서, 작용 물질은 세포 또는 생물, 또는 분획, 추출물 또는 이의 성분일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 자연에서 발견 및/또는 자연에서 수득되는 천연 생성물이거나 또는 천연 생성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 인간의 수작업을 통하여 설계, 엔지니어링 및/또는 생산되고/거나 자연에서 발견되지 않는, 인공인 하나 이상의 독립체이거나, 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 분리 또는 순수한 형태로 이용될 수 있다; 일부 구현예에서, 작용 물질은 조생의(crude) 형태로 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 가능한 작용 물질은 집합으로서 또는 라이브러리로서 제공되는데, 예를 들어 이는 그 안에 있는 활성 작용 물질을 동정 또는 특징화함으로써 스크리닝될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 작용 물질의 일부 특정 구현예는 소분자, 항체, 항체 단편, 압타머, 핵산(예를 들어, siRNA, shRNA, DNA/RNA 하이브리드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임), 펩티드, 펩티드 유사체, 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 중합체이거나 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 중합체가 아니고/거나 임의의 중합체가 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 적어도 하나의 중합체성 모이어티를 함유한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은 임의의 중합체성 모이어티가 없거나 실질적으로 없다.
개선: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "개선"은 상태의 예방, 감소 및/또는 완화, 또는 피험체의 상태의 개선을 지칭한다. 개선은 질병, 질환 또는 상태의 완전한 회복 또는 완전한 예방을 포함하지만, 그를 필요로 하지는 않는다.
아미노산: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 그의 가장 넓은 의미에서의 용어 "아미노산"은, 폴리펩티드 사슬 내로 혼입될 수 있는 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조식 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이다; 일부 구현예에서, 아미노산은 d-아미노산이다; 일부 구현예에서, 아미노산은 l-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연발생 펩티드에서 흔히 발견되는 20 개의 표준 l-아미노산 중 임의의 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은, 합성 제조되거나 천연 공급원으로부터 수득되었는지의 여부에 관계없이, 표준 아미노산 외의 임의의 아미노산을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "합성 아미노산"은, 염, 아미노산 유도체(예컨대 아미드), 및/또는 치환체를 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 화학적으로 변경된 아미노산을 포함한다. 펩티드 내에 카르복시 말단 및/또는 아미노 말단 아미노산을 포함하는 아미노산은, 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호기 및/또는 펩티드의 활성에 불리한 영향 없이 펩티드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 다른 화학기로의 치환에 의해 변경될 수 있다. 아미노산은 이황화물 결합에 참여할 수 있다. 아미노산은 하나의 또는 번역 후 변경, 예컨대 하나 이상의 화학 독립체(예를 들어, 메틸 기, 아세테이트 기, 아세틸 기, 포스페이트 기, 포르밀 모이어티, 이소프레노이드 기, 설페이트 기, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 지질 모이어티, 탄수화물 모이어티, 비오틴 모이어티, 등)와의 연결을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환가능하게 사용되며, 자유 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 지칭할 수 있다. 이 용어가 자유 아미노산을 지칭하는지 펩티드의 잔기를 지칭하는지의 여부는 그 용어가 사용된 문맥으로부터 명백할 것이다.
항체: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 특정 표적 항원에 대한 특이적 결합을 부여하기에 충분한 정규 면역글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 당 기술 분야에 알려진 바와 같이, 자연에서 생산된 바와 같은 온전한 항체는 대략 150 kD 4량체 작용 물질로서, 두 개의 동일한 중쇄 폴리펩티드(각각 약 50 kD) 및 두 개의 동일한 경쇄 폴리펩티드(각각 약 25 kD)로 구성되며, 이들은 서로 연결되어 흔히 "Y-형" 구조로 지칭되는 것으로 연결된다. 각각의 중쇄는 적어도 4 개의 도메인(각각 약 110 개 아미노산 길이)- 아미노-말단 가변(VH) 도메인(Y 구조의 끝단에 위치)에 이어, 3 개의 불변 도메인: CH1, CH2, 및 카르복시-말단 CH3(Y의 줄기의 기부에 위치)으로 구성된다. "스위치(switch)"로서 알려진 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지(hinge)"는 CH2와 CH3 도메인을 항체의 나머지 부분에 연결한다. 이러한 힌지 영역 내의 두 개의 이황화물 결합은 온전한 항체 내에서 두 개의 중쇄 폴리펩티드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 두 개의 도메인 -아미노-말단 가변(VL) 도메인에 이어, 카르복시-말단 불변(CL) 도메인으로 구성되며, 이들은 또 다른 "스위치"에 의해 서로 구분된다. 온전한 항체 4량체는 두 개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 하나의 이황화물 결합에 의해 서로 결합되고; 두 개의 다른 이황화물 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결하여, 이량체가 서로 연결되어 4량체가 형성되도록 한다. 자연에서 생성되는 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인 상에서 글리코실화된다. 천연 항체에서 각각의 도메인은 압착된 역평행 베타 배럴(beta barrel)에서 서로에 대해 밀집된 두 개의 베타 시트(예를 들어, 3-, 4-, 또는 5-가닥 시트)로부터 형성된 "면역글로불린 접힘"에 의해 특징화되는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로서 알려진 3 개의 초가변성 루프(hypervariable loop)(CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 4 개의 다소 불변성인 "프레임워크" 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 접힌 경우, FR 영역은 도메인에 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 모두로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간으로 함께 모아져서 이들이 Y 구조물의 끝단에 위치된 단일한 초가변성 항원 결합 부위를 창출하도록 한다. 자연발생 항체의 Fc 영역은 보체계의 요소에 결합하고, 또한 예를 들어 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함하는, 이펙터 세포 상에서 수용체에 결합한다. 당 기술 분야에 알려진 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도 및/또는 기타 결합 특성은 글리코실화 또는 기타 변경을 통하여 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따라 생성되고/거나 사용된 항체는 글리코실화된 Fc 도메인을 포함하며, 변경되거나 엔지니어링된 그러한 글리코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 본 개시 내용의 목적을 위하여, 특정 구현예에서, 천연 항체에서 발견되는 바와 같은 충분한 면역글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 복합체는, 그러한 폴리펩티드가 자연적으로 생성되거나(예를 들어, 항원에 반응하여 생물에 의해 생성), 또는 재조합 엔지니어링, 화학 합성, 또는 기타 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생성되는지의 여부에 관계 없이, "항체"로서 지칭되고/거나 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 다클론성이고; 일부 구현예에서, 항체는 단일클론성이다. 일부 구현예에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체 서열 요소는 완전히 인간이거나, 당 기술 분야에 알려진 바와 같이, 인간화, 영장류화, 키메라성, 등이다. 나아가, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는, 적절한 구현예에서(달리 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한), 항체 구조적 및 기능적 특징을 대안적인 제시로 이용하기 위한 당 분야에서 알려지거나 개발된 임의의 구축물 또는 포맷을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따라 사용된 항체는 온전한 IgG, IgE 및 IgM, 2-특이적 또는 다중-특이적 항체(예를 들어, Zybodies®, 등), 단일 사슬 Fv, 폴리펩티드-Fc 융합물, Fab, 카멜로이드(cameloid) 항체, 마스크된 항체(예를 들어, Probodies®), 소형 모듈 면역제제(Small Modular ImmunoPharmaceuticals)("SMIPsTM"), 단일 사슬 또는 탠덤 디아바디(Tandem diabodies)(TandAb®), VHH, Anticalins®, Nanobodies®, 미니바디(minibodies), BiTE®, 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®, Avimers®, DART, TCR-유사 항체, Adnectins®, Affilins®, Trans-bodies®, Affibodies®, TrimerX®, MicroProteins®, Fynomers®, Centyrins®, 및 KALBITOR®로부터 선택된 포맷이지만, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 자연적으로 생성된 경우라면 공유결합 변경(예를 들어, 글리칸의 부착)이 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 공유결합 변경(예를 들어, 글리칸의 부착, 페이로드(payload)(예를 들어, 검출가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티, 등), 또는 다른 현수기(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 등))을 함유할 수 있다.
항체-의존성 세포의 세포독성: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "항체-의존성 세포의 세포독성" 또는 "ADCC"는 항체에 의해 결합된 표적 세포가 면역 이펙터 세포에 의해 사멸되는 현상을 지칭한다. 특정 이론에 구애되고자 함이 없이, ADCC는 전형적으로 Fc 수용체(FcR)-함유 이펙터 세포를 포함하는 것으로 이해되며, 이는 항체-코팅된 표적 세포(예를 들어, 항체가 결합된 특이적 항원을 그의 표면에서 발현하는 세포)를 인식하고 이어서 죽일 수 있다. ADCC를 매개하는 이펙터 세포는 면역 세포를 포함할 수 있고, 천연 킬러(NK) 세포, 매크로파지, 호중구, 호산구 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
항체 단편: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "항체 단편"은 예를 들어 항체의 항원 결합 또는 가변 영역과 같은 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 트리아바디; 테트라바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로 형성된 다중-특이적 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체 단편은 분리된 단편, (중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어진) "Fv" 단편, 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩티드 링커에 의해 연결된 재조합 단일 사슬 폴리펩티드 분자("scFv 단백질"), 항체 중쇄의 가변 영역으로 이루어진 재조합 단일 도메인 항체(예를 들어, VHH), 및 초가변성 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, 중쇄 가변 영역(VH)의 초가변성 영역, 경쇄 가변 영역(VL)의 초가변성 영역, VH 내의 하나 이상의 CDR 도메인, 및/또는 VL 내의 하나 이상의 CDR 도메인)를 포함한다. 많은 구현예에서, 항체 단편은 부모 항체가 결합하는 것과 같이 동일한 항원에 결합하는 부모 항체의 단편의 충분한 서열을 함유한다; 일부 구현예에서, 단편은 부모 항체의 친화성에 필적하는 친화성으로 항원에 결합하고/거나 항원에의 결합에 대하여 부모 항체와 경쟁한다. 항체의 항원 결합 단편의 예는, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아바디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 중쇄 가변 영역, 및 분리된 상보성 결정 영역(CDR) 영역을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 수단에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 단편은 온전한 항체의 단편화에 의해 효소적으로 또는 화학적으로 생산될 수 있고/거나 부분 항체 서열을 암호화하는 유전자로부터 재조합적으로 생산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체의 항원 결합 단편은 전체적으로 또는 부분적으로 합성적으로 생산될 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 단일 사슬 항체 단편을 선택적으로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체의 항원 결합 단편은 예를 들어 이황화물 결합에 의해 함께 결합되는 다중 사슬을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 다중분자 복합체를 선택적으로 포함할 수 있다. 기능성 항체 단편은 전형적으로 적어도 약 50 개의 아미노산을 포함하고, 더욱 전형적으로는 적어도 약 200 개의 아미노산을 포함한다.
항원: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "항원"은 면역 반응을 끌어내는 작용 물질; 및/또는 T 세포 수용체에 결합하는 작용 물질(예를 들어, MHC 분자에 의해 제시된 경우) 또는 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항원은 체액성 반응을 끌어내고(예를 들어, 항원 특이적 항체의 생산을 포함); 일부 구현예에서, 항원은 세포성 반응을 끌어낸다(예를 들어, 그의 수용체가 항원과 특이적으로 상호작용하는 T-세포를 포함). 일부 구현예에서, 항원은 항체에 결합하고, 생물에서 특정 생리학적 반응을 유도할 수 있거나 유도할 수 없다. 일반적으로, 항원은 예를 들어 소분자, 핵산, 폴리펩티드, 탄수화물, 지질, 중합체(일부 구현예에서 생물학적 중합체 외(예를 들어, 핵산 또는 아미노산 중합체 외)) 등과 같은 임의의 화학적 독립체일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원은 폴리펩티드이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원은 글리칸이거나 이를 포함할 수 있다. 당업자는 일반적으로, 항원이 분리된 또는 순수한 형태로 제공될 수 있거나, 대안적으로 조생의 형태(예를 들어, 예를 들어 세포 추출물과 같은 추출물 내에 또는 항원-함유 공급원의 비교적 조생의 다른 제제에서 다른 물질과 함께)로 제공될 수 있거나, 대안적으로 세포 상 또는 세포 내에 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 항원은 재조합 항원이다.
항원 제시 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 어구 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 항원을 가공하고 T-세포에 제시하는 세포를 지칭하는 의미로 이해된다. 예시적인 APC는 수지상 세포, 마크로파지, B 세포, 소정의 활성화된 상피세포, 및 기타 TCR 자극 및 적절한 T 세포 보조자극이 가능한 기타 세포 유형을 포함한다.
대략 또는 약: 관심 대상의 하나 이상의 값에 적용된 바와 같은, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "대략" 또는 "약"은 언급된 기준 값에 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 언급된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 이하 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다(그러한 수가 가능한 값의 100%를 초과할 수 있는 경우 제외).
결합: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "결합"은 둘 이상의 독립체간의 비공유결합적 연결을 전형적으로 지칭하는 것으로 이해되어야 할 것이다. "직접" 결합은 독립체 또는 모이어티 사이의 물리적 접촉을 포함하며; 간접 결합은 하나 이상의 중간 독립체와 물리적 접촉을 통한 물리적 상호작용을 포함한다. 둘 이상의 독립체 사이의 결합은 임의의 다양한 문맥에서 전형적으로 평가될 수 있으며 - 이는 상호작용하는 독립체 또는 모이어티가 단독으로 또는 더욱 복잡한 시스템(예를 들어, 공유결합적으로 또는 다르게는 담체 독립체와 및/또는 생물학적 계 또는 세포 내에 연결된 채로)의 맥락에서 연구되는 경우를 포함한다.
암: 용어 "암", "악성종양", "신생물", "종양", 및 "암종"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 비교적 비정상의, 제어되지 않는, 그리고/또는 자율적인 성장을 나타내어, 세포 증식 제어를 현저하게 상실하는 것으로 특징화되는 일탈적인 성장 표현형을 나타내도록 하는 세포를 지칭한다. 일반적으로 본 출원에서의 검출 및 치료를 위한 관심 대상의 세포는 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성, 전이성 및 비-전이성 세포를 포함한다. 본 개시 내용의 교시는 임의의 암 및 모든 암과 관련될 수 있다. 소수의 비제한적인 예를 제공하기 위하여, 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 교시는 예를 들어, 백혈병, 림프종(호지킨성 및 비-호지킨성), 골수종 및 골수증식성 질환을 포함하는 조혈세포성 암; 육종, 흑색종, 선종, 고형 조직의 암종, 입, 인후, 후두, 및 폐의 편평상피 세포 암종, 간암, 비뇨생식기 암 예컨대 전립선, 자궁경부, 방광, 자궁, 및 자궁내막 암 및 신장 세포 암종, 골 암, 췌장 암, 피부 암, 피부 또는 안내(intraocular) 흑색종, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 두경부 암, 유방암, 위장관 암 및 신경계 암, 유두종과 같은 양성 병변 등과 같은 하나 이상의 암에 적용된다.
키메라성 항원 수용체: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "키메라성 항원 수용체" 또는 "CAR" 또는 "CARs"는, 세포 상에 항원 특이성을 이식하는, 엔지니어링된 수용체를 지칭한다(예를 들어, 나이브(naive) T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포 또는 이들의 조합과 같은 T 세포). CAR은 인공 T-세포 수용체, 키메라성 T-세포 수용체 또는 키메라성 면역 수용체로서도 알려져 있다. 일부 구현예에서, CAR은 항원-특이적 표적 영역, 세포외 도메인, 막관통 도메인, 하나 이상의 보조자극성 도메인, 및 세포 내 신호 도메인을 포함한다.
병용 요법: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "병용 요법"은 피험체가 둘 이상의 치료 방식(예를 들어, 둘 이상의 치료제)에 동시에 노출된 상황을 지칭한다. 일부 구현예에서, 둘 이상의 작용제는 동시에 투여될 수 있고; 일부 구현예에서, 그러한 작용제는 순차적으로 투여될 수 있고; 일부 구현예에서, 그러한 작용제는 중복되는 투약 방식으로 투여된다.
도메인: 용어 "도메인"은 본 명세서에서 독립체의 구역 또는 일부를 지칭하는 것으로 사용된다. 일부 구현예에서, "도메인"은 독립체의 특정 구조적 특징 및/또는 기능적 특징과 연관되어, 도메인이 그의 부모 독립체의 나머지 부분으로부터 물리적으로 분리된 경우, 그 특정 구조적 특징 및/또는 기능적 특징을 실질적으로 또는 완전히 보유하도록 한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 도메인은 그(부모) 독립체로부터 분리되고 상이한(수령체) 독립체와 결합되는 경우, 부모 독립체에서 그를 특징화한 구조적 특징 및/또는 기능적 특징의 하나 이상을 수령체 독립체 상에서 실질적으로 보유 및/또는 부여하는, 독립체의 일부일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 도메인은 분자(예를 들어, 소분자, 탄수화물, 지질, 핵산 또는 폴리펩티드)의 구역 또는 일부이다. 일부 구현예에서, 도메인은 폴리펩티드의 구역이며; 그러한 일부 구현예에서, 도메인은 특정 구조적 요소(예를 들어, 특정 아미노산 서열 또는 서열 모티프, α-나선 특징, β-시트 특징, 코일링된-코일 특징, 랜덤 코일 특징, 등) 및/또는 특정 기능적 특징(예를 들어, 결합 활성, 효소 활성, 접힘 활성, 신호 활성, 등)에 의해 특징화된다.
제형: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "제형" 및 "단위 제형"은 치료될 환자에 대한 치료제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위는, 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 재료의 예정된 양을 함유한다. 그러나, 조성물의 총 투약량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 것이다.
투약 방식: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "투약 방식"은, 피험체에게, 전형적으로 시기에 의해 구분되는, 개별적으로 투여되는 단위 도스의 세트(전형적으로 일회 초과)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 소정의 치료제는 권장된 투약 방식을 가지며, 이는 하나 이상의 도스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투약 방식은 동일한 기간에 의해 서로 분리되는 각각의 복수의 도스를 포함하며; 일부 구현예에서, 투약 방식은 복수의 도스들 및 개별적인 도스를 분리하는 둘 이상의 상이한 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 방식 내에서 모든 도스는 동일한 단위 도스 양이다. 일부 구현예에서, 투약 방식 내에서 상이한 도스는 상이한 양이다. 일부 구현예에서, 투약 방식은 제1 도스 양의 제1 도스에 이어, 제1 도스 양과 상이한 제2 도스 양으로 하나 이상의 추가의 도스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 방식은 제1 도스 양의 제1 도스에 이어, 제1 도스 양과 동일한 제2 도스 양의 하나 이상의 추가의 도스를 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 방식은 관련 개체군에 걸쳐 투여되는 경우 원하는 또는 유리한 결과와 관련된다(즉, 이는 치료적 투약 방식임).
이펙터 기능: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "이펙터 기능"은 항체 Fc 영역의 Fc 수용체 또는 리간드와의 상호작용의 결과로 초래하는 생화학적 이벤트(event)를 지칭한다. 이펙터 기능은, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포-매개된 식균작용(ADCP), 및 보체-매개된 세포독성(CMC)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 이펙터 기능은 항원의 결합 후에 작용하는 것과, 항원 결합에 무관하게 작용하는 것, 또는 이들 둘 모두이다.
이펙터 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "이펙터 세포"는 하나 이상의 Fc 수용체를 발현하고 하나 이상의 이펙터 기능을 매개하는 면역 계의 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이펙터 세포는 단핵구, 마크로파지, 호중구, 수지상 세포, 호산구, 비만 세포, 혈소판, 대형 과립 림프구, 랑게르한스 세포, 천연 킬러(NK) 세포, T-림프구, B-림프구 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이로 한정되지 않을 수 있으며, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 및 원숭이를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 생물 유래일 수 있다.
발현: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 핵산 서열의 "발현"은 하기 경우 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생산(예를 들어, 전사에 의해); (2) RNA 전사물의 가공(예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성, 및/또는 3' 말단 형성에 의해); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; 및/또는 (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역후 변경.
세포외 도메인: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "세포외 도메인"(또는 "ECD")은 막관통 도메인을 넘어 세포외 공간으로 연장되는 폴리펩티드의 일부를 지칭한다.
융합 단백질: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "융합 단백질"은, 둘 이상의 절편을 포함하고, 이들 각각은 (1) 자연에서 발생하는 및/또는 (2) 폴리펩티드의 기능성 도메인을 나타내는 펩티드 모이어티에 대해, 고도의 아미노산 동일성을 나타내는 폴리펩티드를 일반적으로 지칭한다. 전형적으로, 둘 이상의 그러한 단편을 함유하는 폴리펩티드는, 그 두 절편이 (1) 자연적으로 동일한 펩티드 내에 포함되지 않고/거나, (2) 단일한 폴리펩티드에서 서로 미리 결합되지 않고/거나, (3) 사람의 수작업을 통해 서로 결합된 모이어티인 경우, 융합 단백질로 여겨진다.
유전자: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유전자"는 당 분야에서 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 용어 "유전자"는 유전자 조절 서열(예를 들어, 프로모터, 증진제, 등) 및/또는 인트론 서열을 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 유전자의 정의는 단백질을 암호화하기보다는 tRNA, RNAi-유도제, 등과 같은 기능성 RNA 분자를 암호화하는 핵산에 대한 지칭을 포함한다는 것이 추가로 이해될 것이다. 명료성을 위해, 본 발명자들은 본 출원에 사용된 바와 같은, 용어 "유전자"가 단백질을 암호화하는 핵산의 일부를 일반적으로 지칭하고; 당업자에게는 맥락으로부터 명백한 것과 같이, 이 용어는 조절 서열을 선택적으로 포함할 수 있음에 유의한다. 이러한 정의는 "유전자"라는 용어를 비-단백질-코딩 발현 단위에의 적용을 배제하는 것으로 의도되지는 않지만, 이러한 문헌에 사용된 바와 같은 용어는 대부분의 경우에, 단백질-코딩 핵산을 지칭함을 명확하게 하고자 하는 것이다.
유전자 산물 또는 발현 산물: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유전자 산물" 또는 "발현 산물"은 유전자(가공 전 및/또는 가공 후)로부터 전사된 RNA 또는 유전자로부터 전사된 RNA에 의해 암호화된 폴리펩티드(변경 전 및/또는 변경 후)를 일반적으로 지칭한다.
면역 반응: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "면역 반응"은 동물에서 유도된 반응을 지칭한다. 면역 반응은 세포성 면역, 체액성 면역을 지칭할 수 있거나 이들 모두를 포함할 수 있다. 면역 반응은 면역계의 일부에 제한될 수도 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 증가된 IFNγ 반응을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 점막성 IgA 반응(예를 들어, 비강 및/또는 직장 세척에서 측정되는 바와 같음)을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 전신 IgG 반응(예를 들어, 혈청에서 측정되는 바와 같음)을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 바이러스-중화 항체 또는 중화 항체 반응을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 T 세포에 의한 세포용해(CTL) 반응을 유도할 수 있다.
개선하다, 증가하다 또는 감소하다: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "개선하다", "증가하다" 또는 "감소하다", 또는 문법적 균등물은, 기선 측정, 예컨대 본 명세서에서 설명된 치료의 개시 전에 동일한 개인에서의 측정, 또는 본 명세서에서 설명된 치료의 부재 하에서 대조구 개인(또는 다수의 대조구 개인들)에서의 측정에 대해 상대적인 값을 표시한다.
개인, 피험체, 환자: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "피험체", "개인" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물 피험체를 지칭한다. 치료되는 개인("환자" 또는 "피험체"로서도 지칭됨)은 질병, 예를 들어 암으로 고통받고 있는 개인(태아, 유아, 아동, 청소년 또는 성인)이다. 일부 구현예에서, 피험체는 인간이다.
링커: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "링커"는, 융합 단백질에서, 천연 단백질 내 특정 위치에서 나타나는 것 외의 적절한 길이의 아미노산 서열을 지칭하며, 이는 두 개의 단백질 모이어티 사이에서 a-나선과 같이, 구조물에 개재 및/또는 유연하도록 일반적으로 설계된다. 일반적으로, 링커는 융합 단백질의 둘 이상의 도메인이 도메인 각각의 생물학적 활성의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상을 보유하는 것을 가능하게 한다. 링커는 또한 스페이서로 언급될 수도 있다.
마스킹 모이어티: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "마스킹 모이어티"는, 본 명세서에 기재된 항원-결합 단백질에 연결된 경우, 그러한 항원-결합 모이어티의 그의 표적 항원에의 결합을 마스킹할 수 있는 분자 모이어티를 지칭한다. 그러한 마스킹 모이어티를 포함하는 항원-결합 단백질은 본 명세서에서 "마스크된" 항원-결합 단백질로서도 지칭된다.
핵산: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "핵산"은 그의 가장 넓은 의미에서, 올리고뉴클레오티드 사슬 내로 포함되거나 포함될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 핵산은 인산이에스테르 결합을 통해 올리고뉴클레오티드 사슬 내로 포함되거나 포함될 수 있는 화합물 및/또는 물질이다. 문맥으로부터 명백한 것과 같이, 일부 구현예에서, "핵산"은 개별적인 핵산 잔기(예를 들어, 뉴클레오티드 및/또는 뉴클레오시드)를 지칭하고; 일부 구현예에서, "핵산"은 개별적인 핵산 잔기를 포함하는 올리고뉴클레오티드 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, "핵산"은 RNA거나 또는 그를 포함한다; 일부 구현예에서, "핵산"은 DNA 거나 또는 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 천연 핵산 잔기 이거나, 그를 포함하거나, 그로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 핵산 유사체이거나, 그를 포함하거나, 그로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산 유사체는, 인산이에스테르 골격을 이용하지 않는다는 점에서 핵산과 상이하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 핵산은, 당 분야에 알려져 있으며, 골격 내에 인산이에스테르 결합 대신 펩티드 결합을 갖는, 하나 이상의 "펩티드 핵산"이거나, 그를 포함하거나, 그로 이루어지며, 이는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 여겨진다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 핵산은 인산이에스테르 결합보다는 하나 이상의 포스포로티오에이트 및/또는 5'-N-포스포아미다이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 천연 뉴클레오시드(예를 들어, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 유리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시 구아노신 및 데옥시시티딘)이거나, 그를 포함하거나 그로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-유리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모유리딘, C5-플루오로유리딘, C5-요오도유리딘, C5-프로피닐-유리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, 0(6)-메틸구아닌, 2-티오시티딘, 메틸화 염기, 개재된(intercalated) 염기, 및 이들의 조합)이거나, 그를 포함하거나 그로 이루어진다. 일부 구현예에서, 핵산은 천연 핵산에서의 당류에 비교하여 하나 이상의 변경된 당류(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 아라비노스, 및 헥소스)를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 RNA 또는 단백질과 같은 기능성 유전자 산물을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 인트론을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 천연 공급원으로부터의 하나 이상의 분리, 상보적 주형(생체 내 또는 시험관 내)에 기초한 중합에 의한 효소적 합성, 재조합 세포 또는 계 내에서의 복제, 및 화학적 합성에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 핵산은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 1 10, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 20, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 이상 길이의 잔기이다. 일부 구현예에서, 핵산은 단일 가닥이다; 일부 구현예에서, 핵산은 이중 가닥이다. 일부 구현예에서, 핵산은 폴리펩티드를 암호화하는 적어도 하나의 요소를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖거나, 폴리펩티드를 암호화하는 서열의 상보체이다. 일부 구현예에서, 핵산은 효소 활성을 갖는다.
작동적으로 결합된: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "작동적으로 결합된"은, 기재된 성분들이 그들이 그의 의도된 방식으로 기능할 수 있게 하는 관계로 존재하는 병렬 배치를 지칭한다. 하나 이상의 코딩 서열(들)에 "작동적으로 결합된" 대조구 서열은 하나 이상의 코딩 서열(들)의 발현이 대조구 서열과 양립가능한 조건 하에서 달성되도록 하는 방식으로 결찰된다. "작동적으로 결합된" 서열은 관심 대상의 유전자(들)과 인접한 발현 제어 서열 및 관심 대상의 유전자(들)을 제어하기 위하여 반대쪽에서(in trans) 또는 멀리에서 작용하는 발현 제어 서열 모두를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "발현 제어 서열"은 그들이 결찰되는 코딩 서열의 발현 및 가공을 달성하는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호와 같은 효율적인 RNA 가공 신호; 세포질성 mRNA를 안정화하는 서열; 번역 효율을 증진시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 증진시키는 서열; 및 바람직한 경우, 단백질 분비를 증진시키는 서열을 포함한다. 그러한 제어 서열의 성질은 숙주 생물에 따라 달라진다. 예를 들어, 원핵 생물에서, 그러한 제어 서열은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 일반적으로 포함하는 한편, 진핵 생물에서는 전형적으로 그러한 제어 서열이 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 그 존재가 발현 및 가공에 필수적인 성분을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 또한 그의 존재가 유리한 추가의 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
환자: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "환자"는, 예를 들어 실험, 진단, 예방, 미용, 및/또는 치료 목적을 위하여, 제공되는 조성물이 존재하거나 투여될 수 있는 임의의 생물을 지칭한다. 전형적인 환자는 동물을 포함한다(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 및/또는 인간과 같은 포유 동물). 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 질환 또는 상태를 앓거나 그에 걸리기 쉽다. 일부 구현예에서, 환자는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 보인다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 질환 또는 상태로 진단된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 암, 또는 하나 이상의 종양의 존재이거나 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 진단하기 위한, 그리고/또는 질병, 질환, 또는 상태를 치료하기 위한 특정 치료를 받고 있거나 받는다.
펩티드: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "펩티드"는 전형적으로 비교적 짧은, 예를 들어 약 100 개 미만의 아미노산, 약 50 개 미만의 아미노산, 20 개 미만의 아미노산, 또는 10 개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 펩티드를 지칭한다.
약학적으로 허용가능한: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 적절한 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉 사용되기 적합한 물질을 지칭한다.
폴리펩티드: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "폴리펩티드"는 일반적으로 말하면, 펩티드 결합에 의해 서로 부착된 둘 이상의 일련의 아미노산이다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 3-5 개의 아미노산을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 적어도 하나의 펩티드 결합을 통하여 다른 것들에 부착된다. 당업자는 폴리펩티드가 때때로 "비-천연" 아미노산 또는 그렇지 않으면 선택적으로 폴리펩티드 사슬 내로 통합될 수 있는 다른 독립체를 포함함을 이해할 것이다.
프로모터: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "프로모터"는 세포의 합성 기구, 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는, 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는 데 요구되는 DNA 서열이다. "구성적" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동적으로 결합된 경우, 유전자 산물이 세포의 대부분의 또는 모든 생리학적 조건 하에서 세포 내에서 생산되도록 유발하는 뉴클레오티드 서열이다. "유도가능한" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동적으로 결합된 경우, 유전자 산물이, 프로모터-특이적 유도제가 세포 내에 존재하는 경우에만 실질적으로 세포 내에서 생산되도록 유발하는 뉴클레오티드 서열이다.
단백질: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "단백질"은 폴리펩티드(즉, 펩티드 결합에 의해 서로 결합된 적어도 둘 이상의 일련의 아미노산)를 지칭한다. 단백질은 아미노산 외의 모이어티(예를 들어, 당단백질, 프로테오글리칸, 등일 수 있음)를 포함할 수 있고/거나, 다르게는 가공되거나 변경될 수 있다. 당업자는 "단백질"이 세포에 의해 생산된 바와 같이 완전한 폴리펩티드 사슬(신호 서열과 함께 또는 신호 서열 없이)일 수 있거나, 또는 그의 일부일 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 단백질이 예를 들어 하나 이상의 이황화물 결합에 의해 결합되거나 다른 수단에 의해 연결된 하나 초과의 폴리펩티드 사슬을 종종 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 폴리펩티드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 이들 모두를 함유할 수 있으며, 당 기술 분야에서 알려진 임의의 각종 아미노산 변경 또는 유사체를 함유할 수 있다. 유용한 변경은 예를 들어, 말단 아세틸화, 아미드화, 메틸화, 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 단백질은 천연 아미노산, 비-천연 아미노산, 합성 아미노산, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
참조: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "참조"는 그에 대한 비교가 수행된 기준 또는 대조구를 설명한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 관심 대상의 작용 물질, 동물, 개인, 개체군, 샘플, 서열 또는 값은 참조 또는 대조구 작용 물질, 동물, 개인, 개체군, 샘플, 서열 또는 값에 비교된다. 일부 구현예에서, 참조 또는 대조구는 관심 대상의 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험되고/거나 결정된다. 일부 구현예에서, 참조 또는 대조구는 역사적인 참조 또는 대조구로, 선택적으로 유형 매체에서 구현된다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조구는 평가 하에 있는 것들에 필적하는 조건 또는 환경 하에서 결정되거나 특징화된다. 당업자는 특정의 가능한 참조 또는 대조구에 대한 의존성 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 경우 인정할 것이다.
고형 종양: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "고형 종양"은 낭포 또는 액체 영역을 일반적으로 함유하지 않는 비정상적인 조직의 덩어리를 지칭한다. 고형 종양은 양성 또는 악성일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예로는, 육종, 암종, 림프종, 중피종, 신경아세포종, 망막아종, 등이 있다.
암의 단계: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "암의 단계"는 암의 진행의 수준의 정성적 또는 정량적인 평가를 지칭한다. 암의 단계를 결정하는 데 사용되는 기준은, 종양의 크기 및 전이의 정도(예를 들어, 국소화되거나 멀리 전이)를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
피험체: "피험체"는 포유동물을 의미한다(예를 들어, 인간, 일부 구현예에서는 태아도 포함). 일부 구현예에서, 피험체는 관련 질병, 질환 또는 상태로 고통받고 있다. 일부 구현예에서, 피험체는 질병, 질환 또는 상태에 걸리기 쉽다. 일부 구현예에서, 피험체는 질병, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 나타낸다. 일부 구현예에서, 피험체는 질병, 질환 또는 상태의 어떤 증상 또는 특징도 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 피험체는 질병, 질환 또는 상태에 대한 감수성 또는 위험성을 특징으로 하는 하나 이상의 특징을 갖는 사람이다. 일부 구현예에서, 피험체는 환자이다. 일부 구현예에서, 피험체는 진단 및/또는 치료가 투여되고/거나 투여되어 왔던 개인이다.
고통받는: 질병, 질환, 또는 상태(예를 들어, 암)로 "고통받는" 개인은 질병, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 나타내고/거나 진단받았다.
증상이 감소된다: 본 발명에 따라, "증상이 감소된다"는, 특정 질병, 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상이 크기(예를 들어, 강도, 심각도, 등) 또는 빈도에서 감소된 경우이다. 명확성을 위해, 특정 증상의 발병에서의 지연은 그 증상의 빈도의 감소의 한 형태로 여겨진다. 본 발명은 증상이 제거된 경우에만 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 특히 하나 이상의 증상이 완전히 제거되지 않더라도, 감소되도록 하는 치료(및 피험체의 상태가 그에 따라 "개선된다")를 고려한다.
T 세포 수용체: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "T 세포 수용체" 또는 "TCR"은 T-세포의 표면 상에 존재하는 항원-인식 분자를 지칭한다. 정상의 T-세포 발달 동안, 네 개의 TCR 유전자, α, β, γ 및 δ 각각은 재배열되어 매우 다양한 TCR 단백질을 유도할 수 있다.
치료제: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 어구 "치료제"는 생물에 투여되었을 때 원하는 약학적 효과를 끌어내는 임의의 작용 물질을 일반적으로 지칭한다. 일부 구현예에서, 작용 물질은, 그것이 적절한 개체군에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 나타낸 경우, 치료제로 여겨진다. 일부 구현예에서, 적절한 개체군은 모델 생물의 개체군일 수 있다. 일부 구현예에서, 적절한 개체군은 특정 연령군, 성별, 유전학적 배경, 기존의 임상적 상태, 등과 같은 각종 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 질병, 질환 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화하고/거나, 개선하고/거나, 경감시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 심각도를 감소시키고/거나, 그의 발생률을 감소시키는 데 사용될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, "치료제"는 인간에 투여하기 위해 시판될 수 있기 전에 정부 관계 기관에 의해 승인받았거나 승인이 필요한 작용 물질이다. 일부 구현예에서, "치료제"는 인간에 투여하기 위해 처방전이 필요한 작용 물질이다.
치료 유효량: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료 유효량"은 치료 투약 방식에 따라 질병, 질환 및/또는 상태로 고통받거나 그에 걸리기 쉬운 개체군에게 투여된 경우, 질병, 질환, 및/또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 질병, 질환, 및/또는 상태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 심각도를 감소시키고, 그의 하나 이상의 특징을 안정화하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는, "치료 유효량"이라는 용어가 특정 개인에서 성공적인 치료가 달성되는 것을 사실상 요구하지는 않음을 이해할 것이다. 그보다는, 치료 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 경우 상당수의 피험체에서 특정의 원하는 약학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, "치료 유효량"은 본 발명의 치료의 맥락에서 그를 필요로 하는 개인에게 투여된 경우, 상기 개인에서 나타나는 암-지지 과정을 차단, 안정화, 약화 또는 역전시키거나, 상기 개인에서 암-저해 과정을 증진 또는 증가시킬 양을 지칭한다. 암 치료의 맥락에서, "치료 유효량"은 암을 진단받은 개인에게 투여된 경우, 그 개인에서 암이 추가로 발달하는 것을 방지하거나, 안정화하거나, 억제하거나 감소시킬 양이다. 본 명세서에 기재된 조성물의 특히 바람직한 "치료 유효량"은 췌장 암종과 같은 악성 종양의 발달을 역전하거나(치료 처리에서), 악성 종양의 차도를 달성하거나 연장하는 것을 돕는다. 개인에서 암을 치료하기 위해 그 개인에게 투여된 치료 유효량은, 전이의 차도를 촉진하거나 전이를 억제하도록 투여된 치료 유효량과 동일하거나 상이할 수 있다. 대부분의 암 치료에서와 같이, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 암에 대한 "치유"로서 해석되거나, 치유로 제한되거나 다르게는 치유로 한정되지 않으며; 그보다는 치료 방법은 암을 "치료"하기 위한, 즉 암을 가진 개인의 건강에 바람직하거나 유리한 변화를 일으키기 위한 기재된 조성물의 이용에 관한 것이다. 그러한 이익은 종양학 분야에서 숙련된 의료인에 의해 인지되며, 환자 상태의 안정화, 종양 크기에서의 감소(종양 퇴행), 생활 기능에서의 개선(예를 들어, 암성 조직 또는 기관의 개선된 기능), 추가 전이의 감소 또는 억제, 기회 감염의 감소, 증가된 생존성, 통증의 감소, 개선된 운동 기능, 개선된 인지 기능, 개선된 에너지의 느낌(활력, 감소된 불쾌감), 개선된 웰빙의 느낌, 정상적인 입맛의 회복, 건강한 체중 증가의 회복, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 추가적으로, 개인에서 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 치료의 결과로서) 특정 종양의 퇴행은, 췌장 선암종과 같은 종양의 부위로부터 (예를 들어 치료 과정에 걸쳐서) 암 세포의 샘플을 취함으로써, 그리고 암세포가 덜 악성인 표현형으로 퇴행하는 것을 분자적 수준에서 입증하기 위하여 암세포의 상태를 모니터하기 위한 대사 마커 및 신호 마커의 수준에 대해 암세포를 시험함으로써 또한 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 이용하여 유도된 종양 퇴행은 하나 이상의 혈관형성촉진(pro-angiogenic) 마커에서의 감소, 항-혈관형성 마커에서의 증가, 대사 경로의 정상화(즉, 암으로 고통받고 있지 않은 정상의 개인에서 발견되는 상태로의 변화), 세포간 신호 경로, 또는 암으로 진단받은 개인에서 비정상 활성을 나타내는 세포내 신호 경로를 확인함으로써 나타낼 수 있다. 당업자는 일부 구현예에서, 치료 유효량은 단일 도스로 조제되고/거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료 유효량은 예를 들어, 투약 방식의 일부로서 복수의 도스로 조제되고/거나 투여될 수 있다.
형질전환: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "형질전환"은 외인성 DNA가 숙주 세포로 도입되는 임의의 과정을 지칭한다. 형질전환은 당 기술 분야에서 공지된 각종 방법을 이용하여 자연적 또는 인공적 상태 하에서 일어날 수 있다. 형질전환은 외래 핵산 서열을 원핵성 또는 진핵성 숙주 세포로 삽입하는 임의의 알려진 방법에 의존할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 형질전환 방법론은 형질전환되는 숙주 세포를 기준으로 선택되며, 바이러스 감염, 전기천공, 교배(mating), 리포펙션(lipofection)을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, "형질전환된" 세포는 안정하게 형질전환되어, 삽입된 DNA는 자율적 자가복제 플라스미드로서 또는 숙주 염색체의 일부로서 복제가능하다. 일부 구현예에서, 형질전환된 세포는 제한된 기간 동안 도입된 핵산을 일시적으로 발현한다.
치료: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료"(또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정 질병, 질환 및/또는 상태(예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인을, 부분적으로 또는 완전히 완화하고/거나, 개선하고/거나, 경감하고/거나, 억제하고/거나, 그의 발병을 지연시키고/거나, 그의 심각성을 감소시키고/거나, 그의 발생률을 감소시키는 물질을 임의로 투여하는 것을 지칭한다. 그러한 치료는 관련 질병, 질환 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 피험체, 및/또는 질병, 질환, 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 피험체에서일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 그러한 치료는 관련 질병, 질환 및/또는 상태의 하나 이상의 수립된 징후를 나타내는 피험체에서일 수 있다. 일부 구현예에서, 관련 질병, 질환 및/또는 상태를 앓는 것으로 진단된 피험체에서일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련 질병, 질환 및/또는 상태의 발생 증가 위험과 통계적으로 상관된 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 피험체에서일 수 있다.
종양 침윤 림프구: 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어, "종양-침윤 림프구"는 혈류에 남아서 종양으로 되는, 암(예컨대 흑색종)으로 고통받는 피험체의 백혈구 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 종양 침윤 림프구는 종양 특이성을 갖는다.
벡터: 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "벡터"는 그에 연결되는 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 벡터는 이들이 진핵 세포 및/또는 원핵 세포와 같은 숙주 세포 내에서 결합되는 핵산의 발현 및/또는 염색체외 복제를 할 수 있다. 작동적으로 결합된 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특히 암 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 개시 내용은, 예를 들어 통합된 유전자, 예를 들어 관심 대상의 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 그러한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 구성적 발현 구축물 및/또는 그러한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 유도성 발현 구축물)로 유전적으로 변경된, 세포 치료제, 예를 들어 면역 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 관심 대상의 뉴클레오티드 서열의 발현은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 관심 대상의 그러한 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 연결된 발현된 프로모터 서열을 적절히 선발하고/거나, 구성하고/거나 설계함으로써 구성적으로 또는 유도성으로 설계될 수 있다. 구성적 발현 구축물의 경우에서, 구축물 내 유전자는 구성적으로 발현된다. 유도성 발현 구축물의 경우에서, 세포 치료제는 항원 결합 수용체를 암호화하는 핵산 및 유도성 발현 구축물로 유전자적으로 변경될 수 있다. 표적 항원의 결합시, 세포 치료제의 항원 결합 수용체는 예를 들어 도 1에 묘사된 바와 같이, 유도성 발현 구축물에 포함된 유전자의 발현을 유도한다. 특정 구현예에서, 그러한 유전자의 발현은 예를 들어 하나 이상의 세포 치료에 의해 암 치료를 촉진하고/거나 개선한다. 본 발명은 또한 구체적으로 그러한 유전자에 의해 암호화된 단백질(예를 들어, 그러한 유전자 산물의 가용성 형태, 예를 들어 그러한 단백질을 포함하는 투여용 약학 조성물), 및 그러한 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는, 예컨대 유전자 치료를 위한 단백질 치료제를 개시한다.
구성적 발현 구축물
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 구성적 발현 구축물을 포함한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 관심 대상의 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 본 명세서에 기재된 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 적어도 포함하는 핵산 서열을 포함한다. 구성적 발현 구축물은 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈과 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 조절 서열은, 필요에 따라, 비유도성 발현 구축물이 도입되는 유형의 세포에 대해 특이적이다. 구성적 발현 구축물은 관심 대상의 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 결합된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 프로모터는 면역 세포에서 기능성이다. 예시적인 프로모터는, 예를 들어, CMV, E1F, VAV, TCRvbeta, MCSV, 및 PGK 프로모터를 포함한다. 프로모터와 뉴클레오티드 서열의 작동적 결합은 기술자의 기술 내에 속한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 재조합 발현 벡터이거나 또는 그를 포함한다.
유도성 발현 구축물 및 유도성 발현
유도성 발현의 경우, 본 개시 내용의 세포 치료제는 (i) 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내(또는 세포질) 도메인을 포함하는 하나 이상의 유형의 항원 결합 수용체, 및 (ii) 유도성 발현 구축물을 포함할 수 있다.
항원 결합 수용체
항원 결합 수용체의 세포외 도메인은 표적-특이적 항원 결합 도메인을 포함한다. 항원 결합 수용체의 세포내 도메인(또는 세포질 도메인)은 신호 도메인을 포함한다. 신호 도메인은, 항원 결합 도메인에 대한 표적 항원의 결합시, 특히 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물을, 유도성 유전자가 발현되도록 활성화할 수 있는, 세포 내 신호 경로를 개시 및/또는 중재하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 도메인은 하나 이상의 면역 세포 이펙터 기능(예를 들어, 천연 면역 세포 이펙터 기능)을 활성화하는 하나 이상의 추가적인 신호 영역(예를 들어, 보조자극 신호 영역)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 신호 도메인은 T 세포 활성화, 증식, 생존, 또는 기타 T 세포 기능을 활성화하지만, 세포독성 활성은 유도하지 않는다. 일부 구현예에서, 항원 결합 수용체는 키메라성 항원 수용체(CAR)의 전부 또는 부분을 포함한다. 그러한 CAR은 당 기술 분야에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Gill et al., Immunol. Rev. 263:68-89 (2015); Stauss et al., Curr. Opin. Pharmacol. 24:113-118 (2015)] 참조).
항원 결합 도메인
항원 결합 도메인은 표적 항원, 예를 들어 본 명세서에 기재된 종양 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 폴리펩티드이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아바디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 카멜로이드 항체, 마스크된 항체(예를 들어, Probody®, 단일 사슬 또는 탠덤 디아바디(TandAb®), VHH, Anticalin®, 단일-도메인 항체(예를 들어, Nanobody®), 안카린 반복 단백질 또는 DARPIN®, Avimer®, Adnectin®, Affilin®, Affibody®, Fynomer®, 또는 Centyrin®)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체(TCR) 또는 그의 항원-결합 부분이거나, T 세포 수용체(TCR) 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 pH 민감성 도메인이다(예를 들어, 문헌[Schroter et al., MAbs 7:138-51 (2015)] 참조).
항원 결합 도메인은 예를 들어, 표적 세포의 표면 상에 또는 가까이에 존재하는 표적 항원의 유형 및 수를 기준으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 특정 질병 상태와 연관된 표적 세포 상에서 세포 표면 마커로서 작용하는 항원을 인식하기 위해 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 종양 세포 상에서 항원에 특이적으로 결합하도록 선택된다. 종양 항원은 종양 세포에 의해 생산되고, 일부 구현예에서 면역 반응, 특히 T-세포 매개 면역 반응을 이끌어내는 단백질이다. 항원 결합 도메인의 선택은 예를 들어 치료될 특정 유형의 암에 따라 달라질 수 있다.
막관통 도메인
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "막관통 도메인"은 막에 존재하는 속성을 갖는(예를 들어, 세포막의 부분 또는 모두에 걸쳐 있는) 도메인을 지칭한다. 이해되는 바와 같이, 막관통 도메인 내 모든 아미노산은 막 내에 존재할 필요는 없다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 단백질의 지정된 범위 또는 부분이 실질적으로 막 내에 위치되는 것으로 특징지어진다. 당 기술 분야에 공지된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 서열은 단백질 하위세포 국재성(예를 들어, 막관통 국재성)을 예측하기 위한 여러 가지 알고리즘을 이용해 분석할 수 있다. 그러한 예시적인 프로그램은 특히 psort(PSORT.org), Prosite(prosite.expasy.org)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 항원 결합 수용체 내에 포함된 막관통 도메인의 유형은 임의의 특정 유형으로 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인 및/또는 세포내 도메인과 자연적으로 연합된 막관통 도메인이 선택된다. 일부 경우에서, 막관통 도메인은 하나 이상의 아미노산의 변경(예를 들어, 결실, 삽입, 및/또는 치환)을 포함하여, 예를 들어, 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 그러한 도메인의 결합을 피하여 수용체 복합체의 다른 원들과의 상호작용을 최소화한다.
막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원 중 어느 하나로부터 유도될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막-결합된 또는 막관통 단백질로부터 유도될 수 있다. 예시적인 막관통 영역은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD27, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, TNFSFR25, 또는 CD154로부터 유도(예를 들어, 적어도 이들의 막관통 영역(들)을 포함할 수 있음)할 수 있다. 대안적으로, 막관통 도메인은 합성일 수 있다(그리고, 예를 들어, 류신 및 발린과 같은 대부분 소수성인 잔기를 포함할 수 있다). 일부 구현예에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플렛은 합성 막관통 도메인의 각 말단에 포함된다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 세포질 도메인에 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커(예를 들어, 길이 2 내지 10 개의 아미노산)는 막관통 도메인과 세포내 도메인 사이의 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 글리신-세린 더블릿(doublet)이다.
세포질 도메인
세포내 도메인(또는 세포질 도메인)은 항원 결합 도메인에 대한 표적 항원의 결합시, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물의 발현을 유도하는 세포내 신호 경로를 개시 및/또는 매개하는 신호 도메인을 포함한다.
면역 세포에 대한 항원의 결합시 신호를 변환할 수 있는 세포내 신호 도메인은 알려져 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 명세서에서 사용될 수 있다. 예를 들어, T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열은 항원에 대한 TCR 결합이 뒤따르는 신호 변환을 개시하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Brownlie et al., Nature Rev. Immunol. 13:257-269 (2013)] 참조). 일부 구현예에서, 신호 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 세포질 신호 서열을 함유하는 ITAM의 예는 TCR 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로부터 유도된 것들을 포함한다(예를 들어, 문헌[Love et al., Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2:a002485 (2010); Smith-Garvin et al., Annu. Rev. Immunol. 27:591-619 (2009)] 참조).
일부 구현예에서, 세포내 신호 도메인은 T 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의한 사멸을 이끄는 신호를 변환하는 서열을 포함하지 않는다. 예를 들어, TCR 세포질 서열은 다수의 신호 경로를 활성화하는 것으로 알려져 있으며, 이들 중 일부는 사멸을 초래한다(예를 들어, 문헌[Smith-Garvin et al., Annu. Rev. Immunol. 27:591-619 (2009)] 참조). 일부 구현예에서, 세포내 도메인은 유도성 발현 구축물의 발현을 매개하지만, 사멸의 유도는 매개하지 않는 신호 변환을 초래하는 신호 도메인을 포함한다(예를 들어, 도 6에서 예시된 바와 같음). 예를 들어, 세포질 도메인은 PDGF 수용체의 세포질 부분을 포함할 수 있고, 항원 결합 도메인에 의한 항원 결합시, 유도성 발현 구축물의 프로모터를 유도하는 세포내 신호를 초래할 수 있다. 당업자는 당 기술 분야의 지식에 기초하여, 세포 내 도메인 및 동족(cognate) 프로모터가 유도성 발현 구축물 내에 포함되도록 선택할 수 있다.
TCR 단독을 통해 생성된 신호는 T 세포의 완전한 활성화에는 불충분하고, 이차적 또는 보조자극성 신호가 또한 요구된다는 것이 알려져 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 신호 도메인은 하나 이상의 면역 세포 이펙터 기능(예를 들어, 본 명세서에 기재된 천연 면역 세포 이펙터 기능)을 활성화하는 하나 이상의 추가적인 신호 영역(예를 들어, 보조자극 신호 영역)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 보조자극 신호 영역의 일부는, 그 부분이 이펙터 기능 신호를 전달하는 한, 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 세포질 도메인은 T 세포 보조수용체(또는 그의 단편)의 하나 이상의 세포질 서열을 포함한다. 그러한 T 세포 보조수용체의 비제한적인 예로는, CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관된 항원-1(LFA-1), MYD88, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드가 포함된다.
일부 구현예에서, 둘 이상의 신호 도메인은 랜덤 또는 특정된 순서로 서로 결합된다. 선택적으로, 짧은 올리고 링커 또는 폴리펩티드 링커(예를 들어, 2 내지 10 개 길이의 아미노산)는 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 링커는 글리신-세린 더블릿이다.
예시적인 항원 결합 수용체
일부 구현예에서, 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인은 수용체 티로신 키나아제(RTK)로부터 유도된다. RTK는 세포 유형 및 세포 표면으로부터의 신호 통합에 따라 달라지는 각종 생리학적 반응을 촉발하는 신호를 전달하는 세포 표면 수용체의 크고 다양한 족(family)이다. 세포 유형들에 걸쳐 널리 공유되는 신호를 위한 다운스트림 성분들로 인하여, 많은 RTK가 T 세포에서 신호를 전달하는 데 적합하다(문헌[Schlessinger, J. 2000. Cell Signaling by Receptor Review Tyrosine Kinases Cell 103, 211-225]). 아래 주어진 예는 PDFG 수용체에 관련된다. 이들 수용체는 예시적이며, 기타 수용체 쌍, 예를 들어 SCF-R 및 c-키트, 및 다른 헤테로다이머 및 호모다이머 수용체가 사용될 수도 있다.
RTK는 수용체가 리간드 결합에 반응하여 신호하는 방식을 기준으로 한 하위족(subfamily)로 나누어진다. 일례로, 두 개의 PDGF 수용체(PDGFR-알파(α) 및 PDGFR-베타(β)), CSF1R, KIT, RK2 및 FLT3을 함유하는 PDGFR 족(III형 RTK)이 있다. 이들 수용체는 리간드 결합에 의해 유도되는 이량체화에 따라 신호하며 - 상기 리간드는 PDGF 족의 멤버이다. 수용체는 호모다이머(αα 및 ββ)로서 그리고 헤테로다이머(αβ)로서 신호할 수 있다(문헌[Wu E, Palmer N, Tian Z, Moseman AP, Galdzicki M, et al. (2008) Comprehensive Dissection of PDGF-PDGFR Signaling Pathways in PDGFR Genetically Defined Cells. PLoS ONE 3: e3794. doi: 10.1371/journal.pone.0003794]). PDGFR 및 몇몇 다른 III형 RTK는 일부 T 세포 악성 종양, 및 다른 혈액학적 악성 종양에서 이상조절되며, 세포독성 활성의 촉발 없이 증식 및 생존을 신호하는 이들의 가능성을 예시한다(문헌[Wadleigh M, DeAngelo DJ, Griffin JD, Stone RM. 2005. After chronic myelogenous leukemia: tyrosine kinase inhibitors in other hematologic malignancies. Blood. 105, 22-30; Blood. 2010 Jan 7; 115(1): 51-60; Yang, J. et al. Platelet-derived growth factor mediates survival of leukemic large granular lymphocytes via an autocrine regulatory pathway. doi: 10.1182/blood-2009-06-223719]). 중요하게는, PDGFR내 돌연변이는 수용체가 자가분비 방식, 즉 리간드 결합에 의해 유도된 이량체화에 독립적으로 신호하도록 유발할 수 있다. 이러한 자가분비 신호는 단백질 서열 내 돌연변이에 의해 유발되고, PDGFR의 막관통(TM) 및 세포질 도메인만을 필요로 하는 것으로 보인다. 따라서, PDGFR 수용체는 CAR-T 신호 도메인을 설계하는 데 유용한 RTK의 일례이다.
일부 구현예에서, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 TM 및/또는 세포질 도메인이 신호 도메인으로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, T 세포는 PDGFR, 예를 들어 PDGFRβ의 TM 및 세포질성 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 이용하여 인프레임(in frame) 클로닝된 CD19(예를 들어, 항체 FMC63으로부터 유도될 수 있는 바와 같음)에 대한 scFv를 암호화하는 뉴클레오티드 서열로, 성분들 사이에 삽입되는 적합한 링커 서열과 함께, 형질감염된다. 결과의 CAR-T 세포는 항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv를 발현하고, 세포(예를 들어, 정상 B 세포 또는 악성 B 세포) 상에서 CD19의 인식은 CAR-T 세포 활성화 및 증식을 유도하고, 세포 생존율은 지지하지만, 세포독성은 유도하지 않는다. PDGFRβ 신호의 이들 성질은 T 세포 악성종양 및 다른 혈액학적 악성 종양, 예를 들어 만성 골수성 백혈병(CML) 및 T 세포 백혈병에 알려져 있으며, 여기서 PDGFRβ는 이상조절된다. 항원 결합 도메인(scFv)에 대한 항원의 결합은 PDGFR 이량체화를 유도한다. 일부 구현예에서, scFv는 PDGFR 이량체를 특이적으로 유도하는 능력에 대해 평가되고, 알려진 신호 분석 및 기능적 분석에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, CAR-T 세포 활성화 및 증식의 결과는 특정 프로모터, 예를 들어 본 명세서에 기재된 프로모터, 예를 들어 CD69 프로모터, CD25 프로모터, TNF 프로모터, VLA1 프로모터, LFA1 프로모터, 및 본 명세서에 기재된 많은 다른 것들(예를 들어, 실시예 9 참조)의 자극이고, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물의 발현을 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv 및 PDGFR의 막관통 및/또는 세포질성 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체에 항원(예를 들어, CD19)의 결합시, 제2 항원 결합 수용체를 암호화하는 유도성 발현 구축물이 발현되도록 유도된다. 이 유도된 제2 항원 결합 수용체는 관심 대상의 종양 항원에 결합할 수 있고, 본 명세서에 기재된 정규 CAR-T 신호 도메인, 예를 들어, CD3/CD28 또는 CD3/4-1BB 또는 CD3/CD28/4-1BB를 포함할 수 있다. 이에 따라, 그러한 예시적인 CAR-T 세포는 두 가지 활성을 갖는다: 첫 번째는, (항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv, 및 PDGFR의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 통한 신호에 의해 유도되는 바와 같은, T 세포 활성화, 증식 및 생존이고; 두 번째는 정규 T 세포 활성, 증식, 생존 및 항-종양 세포 세포독성 활성으로, 여기서 종양 세포는 유도된 항원 결합 수용체의 표적에 의해 확인된다.
다른 구현예에서, PDGFRβ TM 및 세포질 도메인 대신 PDGFRα TM 및 세포질 도메인이 사용된다. 또 다른 구현예에서, PDGFRα TM 및/또는 세포질 도메인에 결합된 항-CD19 scFv를 암호화하는 핵산 서열, 및 PDGFRβ TM 및/또는 세포질 도메인에 결합된 항-CD19 scFv는 T 세포에서 발현되어, T 세포가 PDGFRα 및 PDGFRβ TM 모두 및 세포질 도메인으로 이루어지는 헤테로다이머성 CAR 구축물을 발현하도록 한다. 항원(예를 들어, CD19)에 대해 반응하는 CAR-매개된 신호 및 T 세포 기능의 실증적 분석은 PDGFRα 및 PDGFRβ를 나타내는 적절한 PDGFR TM 및 세포질 도메인(예를 들어 항원-양성 세포 상에 나타나는 바와 같은, 예를 들어 항원에 반응하여 T 세포 증식 및 생존을 유도하지만, 세포독성 활성은 유도하지 않는 도메인)을 확인하는 데 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 세포질 도메인은, 예를 들어 항원-양성 세포 상에서 나타나는 바와 같이, 항원에 반응하여 T 세포 활성화, 증식 및 생존을 유도하되 세포독성 활성은 유도하지 않기 위하여, 다운스트림 신호의 하나 이상의 성분을 증진시키거나 감소시키도록 돌연변이 유발된다. 돌연변이 유발 및 이후의 분석을 위한 기술은 당업자에게 널리 알려져 있으며 용이하게 명백하다. 다른 구현예에서, PDGFRα 및/또는 PDGFRβ의 세포질 도메인은, 특정 프로모터, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 프로모터, 예를 들어, CD69 프로모터, CD25 프로모터의 유도를 최적화하기 위하여, 및/또는 실시예 9에 기재된 바와 같이 다운스트림 신호의 하나 이상의 성분을 증진시키거나 감소시키도록 돌연변이 유발된다.
다른 구현예에서, T 세포는 (i) (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 scFv 및 PDGFR의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 발현하고, 여기서 상기 scFv는 종양 유형 상에서 발현된 제1 종양 항원에 대한 것이고, (ii) 상기 제1 종양 항원에 대한 제1 항원 결합 수용체의 결합시, T 세포는 동일한 종양 유형 상에서 발현된 제2 종양 항원에 대한 scFv를 유도하는 제2 항원 결합 수용체를 발현하도록 유도된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 수용체는 T 세포 활성화, 증식 및 생존을 신호하며, 세포독성 활성은 신호하지 않고, 유도된 항원 결합 수용체(즉, 제2 항원 결합 수용체)는 세포독성을 촉발한다. 그러한 일부 구현예에서, T 세포는 '항원-게이팅(antigen-gating)"을 가능하게 하며, 이에 의해 CAR T 세포 확장 및 지속은 여전히 촉진하는 한편, 세포독성은 두 항원 모두가 성공적으로 마주친 경우에만 유도된다. 그러한 구현예는, 예를 들어 단일 항원의 관여가 정상 세포(즉, 비-악성 세포) 파괴 및 표적상(on-target) 독성에 걸쳐 불충분한 치료 범위를 제공하는 경우 유용할 수 있다. 제1 및 제2 항원 결합 수용체가 향할 수 있는 그러한 '항원 쌍'의 예는, CD56 및 CD138, CD56 및 BCMA, CD138 및 BCMA(다발성 골수종), IL-3R(CD123) 및 CD33, CD123 및 CLEC12A, CD33 및 CLEC12A(급성 골수성 백혈병), CD56 및 c-KIT(예를 들어, 소세포 폐암), CEA 및 PSMA, PSCA 및 PSMA, CEA 및 PSCA(췌장 암), CA-IX 및 CD70(신장 세포 암종), HER2 및 EGFR, Epcam 및 c-MET, EGFR 및 IGFR(예를 들어 유방암의 경우), MUC16 및 엽산 수용체 알파, 메소텔린 및 엽산 수용체 알파(예를 들어, 난소암, 중피종), 및 많은 다른 것을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 일부 예에서, 종양 미세환경(TME), 예를 들어, 종양-관련 마크로파지(TAM) 또는 골수-유도된 억제 세포(MDSC) 또는 종양-관련 섬유아세포를 표적하도록 선택할 수 있다. 관련 표적 항원 쌍의 예로는 FAP 및 CD45, FAP 및 CSFR1, 그리고 CD45 및 CSFR1이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
다른 구현예에서, T 세포는 (i) (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 2특이적 항체(또는 일부) 및 PDGFR의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 발현하고, 여기서 상기 2특이적 항체(또는 일부)는 B 세포 항원(예를 들어, CD19) 및 관심 대상의 종양에서 발현된 종양 항원에 결합하고, (ii) 제1 항원 결합 수용체의 제1 종양 항원에 대한 결합시, T 세포는 동일한 종양 유형 상에서 발현된 제2 종양 항원에 대한 scFv를 포함하는 제2 항원 결합 수용체를 발현하도록 유도된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 수용체는 확장, 지속 및/또는 세포독성을 촉진하기 위하여, (확장 및/또는 지속을 촉진하기 위한) CD19 인식 및 '항원 쌍' 인식을 모두 이용한다. 그러한 '항원 쌍'의 예는 CD56 및 CD138, CD56 및 BCMA, CD138 및 BCMA(다발성 골수종), IL-3R(CD123) 및 CD33(급성 골수성 백혈병), CD56 및 c-KIT(예를 들어, 소세포 폐암), CEA 및 PSMA, PSCA 및 PSMA, CEA 및 PSCA(췌장 암), CA-IX 및 CD70(신장 세포 암종), HER2 및 EGFR, Epcam 및 c-MET, EGFR 및 IGFR(예를 들어, 유방암의 경우), MUC16 및 엽산 수용체 알파, 메소텔린 및 엽산 수용체 알파(예를 들어, 난소암, 중피종), 및 많은 다른 것들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 일부 예에서, 종양 미세환경(TME), 예를 들어 종양-관련 마크로파지(TAM) 또는 골수-유도된 억제 세포(MDSC) 또는 종양-관련 섬유아세포를 표적하도록 선택할 수 있다. 관련 표적 항원 쌍의 예로는 FAP 및 CD45, FAP 및 CSFR1, 및 CD45 및 CSFR1이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
III형 RTK 족에서 기타 수용체의 도메인, 예를 들어, CSF1R, KIT, RK2 및 FLT3은 본 명세서에 기재된 항원 결합 수용체 내에 포함될 수 있다. 개시 내용은 III형 RTK 족에 한정되지 않지만, 기타 RTK 족 및 수용체의 TM 및 세포질 도메인, 예를 들어 표피 성장인자 수용체 족, 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 족, 혈관 표피 성장인자 수용체(VEGFR) 족, RET 수용체 족, Eph 수용체 족, 또는 디스코이딘(Discoidin) 영역 수용체(DDR) 족 및 RTK 족 I-XVII 내 수용체 및 족을 구성하는 바와 같은 많은 다른 것들에 용이하게 적용된다. 본 명세서에 기재된 구축물은 수용체 신호를 촉발하기 위하여 상이한 RTK 족 내에서 사용된 상이한 생리학적 수단을 설명하기 위하여 변경될 수 있다.
일부 구현예에서, 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인은 JAK/STAT 경로의 하나 이상의 성분으로부터 유도된다. 신호 단백질의 JAK 족은 JAK1, JAK3, JAK3 및 TYK2로 이루어진다. JAK 단백질은 STAT 단백질을 인산화하기 위하여 호모다이머화 및 헤테로다이머화된다. STAT 단백질은 이에 따라 신호를 전파한다. STAT 족은 STAT 1-6으로 이루어진다. STAT5b로 명명되는 STAT5의 제어 형태가 또한 확인되어 왔다. 특이적 세포 표면 수용체가 신호의 경우 JAK 및 STAT의 하위세트(subset)를 이용하는 것으로 알려져 있지만, 거의 모든 JAK/STAT 조합이 가능할 수 있다
혈액학적 악성 종양은 세포 증식 및 생존을 지지할 수 있는 이상조절된 JAK/STAT 신호 캐스캐이드(cascade)의 몇몇 예를 제공한다. 골수 세포 질환, 진성 다혈구증(PV), 본태성 혈소판혈증(ET) 및 1차 골수 섬유증(PMF)은 JAK2 신호에서의 돌연변이를 입증하며, 이는 구성적 STAT3 및/또는 STAT5 활성화를 유도할 수 있다. 돌연변이는 의사키나아제(pseudokinase) 도메인에 가장 자주 나타나서 JAK 신호 및 그의 조절에 영향을 미친다. 유전자형/표현형 관계는 복잡하고, 단일 대립형질 유전자형이 일반적으로 이중 대립형질 유전자형(예를 들어, ET 대 PV의 발달)인 상이한 결과를 갖도록 하는 유전자 투약량 효과를 입증한다. JAK2 및 JAK1 둘 모두는 T 세포 백혈병에서 드라이버(driver) 돌연변이로서 확인되어 왔으며, STAT 단백질의 활성화는 다양한 T 세포 백혈병 및 림프종에서 시사되어 왔다. JAK3 유전자에서 체세포 돌연변이는 급성 림프아구 및 급성 골수성 백혈병에서, 그리고 다발성 골수종 및 비호지킨성 림프종에서 발견된다. JAK/STAT 신호를 제어하는 각종 조절 및 음성 피드백 경로에서의 발암성 돌연변이가 또한 설명되어 왔다. 이들 예는, 악성 돌연변이에 투입되는 경우 병원성 활성에도 불구하고, JAK/STAT 경로에 의해 유도된 증식성 T 세포 활성화의 증거를 제공한다.
많은 수용체가 JAK/STAT 복합체를 통해 알려진 신호이다. RTK 중에서, IGF-R, EGFR/ErbB 수용체, SCFR/cKit, BDNF, EphA4, VEGFR/Flt-1 및 HGFR/c-Met는 우선적으로 JAK1 및/또는 JAK2, 및 STAT1, STAT3 및 STAT5의 각종 조합을 이용한다. RTK는 또한 많은 다른 신호 캐스캐이드를 유도한다. 호르몬 수용체(GHR, TpoR, EpoR, 프로락틴-R)는 또한 우선적으로 JAK1 및/또는 JAK2(호모다이머 및 헤테로다이머) 및 각종 STAT1, STAT3 및 STAT5의 조합을 이용한다. TpoR은 JAK2/TYK2 복합체)를 거쳐 TYK2를 통해 신호할 수 있다. 프로락틴-수용체 경로에 의해 활성화된 주요 신호 경로는 JAK/STAT 경로이다. 리간드(프로락틴)는 결합하고 수용체 이량체화 및 JAK2 활성화를 유도한다. JAK2는 프로락틴 수용체와 구성적으로 연결된다. JAK2는 수용체 세포질 도메인 티로신 잔기를 인산화하고, STAT 단백질 결합 및 인산화를 가능하게 한다. 인산화된 STAT5는 수용체로부터 분리되고, 이량체화하여, 핵 위치 변동되고, 유전자 프로모터 활성화를 표적한다. 프로락틴 수용체는 또한 ZAP70, Tec, PTK2, Fyn, NF-κB 및 MAPK를 통해 신호한다. 프로락틴 수용체는 림프구에서 활성이며, 이러한 활성은 활성화 동안 림프구 생존과 연관된다.
일반 베타 사슬의 시토카인 수용체 및 일반 감마 사슬 수용체 족은 리간드(즉, 시토카인) 결합시 신호를 변환하기 위하여 특히 JAK/STAT 경로를 이용한다. 모든 경우에서, 리간드 결합 및 수용체 신호는 특정 알파 사슬 및 일반 (베타 또는 감마) 사슬간의 이형화학 복합체의 형성을 요구한다. 일반 베타 사슬 족(IL-3, IL-5, GM-CSF) 내에서, IL-5R알파/일반 베타 사슬 복합체는 JAK1 및 JAK2 그리고 STAT3 및 STAT5를 통해 신호하는 한편, GM-CSF-R알파/일반 베타 사슬 복합체는 STAT1, STAT3, STAT5 및 STAT6을 통해 신호하기 위하여 JAK1 및 JAK2를 이용한다. 일반 감마 사슬 족(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21) 내에서, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 TYK2와 함께, JAK3이 전형적으로 관여된다. 결과로서, STAT 신호는 다양화된다. 관련 시토카인 TSLP는, 이것이 IL-7R알파/TSLP-R 복합체를 통해 JAK1 및 JAK2, 그리고 STAT1, STAT3 및 STAT5를 통해 신호하므로, 제한된 JAK 이용을 보여준다.
IL-6 수용체 족, IL-10 수용체 족 및 IL-12 수용체 족은 모두 유사한 특징을 공유한다. 수용체는 다양하게 공유된 알파 사슬(예를 들어, IL-20R 알파), 베타 사슬(예를 들어, IL-10R 베타), 람다 사슬(예를 들어, IFN-람다-R1), 또는 수용체-특이적 사슬 및 gp130 보조수용체로 이루어지는 이형화학 복합체를 형성한다. 이러한 모듈성(modularity)은 리간드/수용체 상호작용 및 JAK/STAT 신호에서 상당한 다양성을 가능하게 한다. 이들 세 개의 시토카인 수용체 족 내의 수용체 복합체 모두는 JAK1 및 JAK2 및 TYK2, 또는 이의 하위 세트를 이용하며, 대부분의 경우 STAT1, STAT3, 및 STAT5는, 몇가지 예외가 있지만, JAK 활성의 포스포릴화된 표적이다. TYK2의 이용은 종종 추가의 STAT 단백질, 예컨대 STAT4 및 STAT6을 사용한다. 매우 유사한 패턴이, JAK/STAT 경로를 통해 신호하는 G-단백질 커플링된 수용체 내에서도 관찰된다(예를 들어, 5-HT2A, AGTR-1, 각종 케모카인 수용체).
IL-6 수용체(IL-6R 알파/gp130)는 JAK1, JAK2, 및 TYK2를 함유하는 JAK 복합체를 사용한다. 이들은 결국 STAT1 및 STAT5를 통해 신호한다. T 세포에서, IL-6 수용체 신호는 T-조절성 세포 매개된 억제로부터 세포 증식, 생존, 분화 및 보호를 육성한다. 렙틴 수용체는 JAK2 및 STAT3 및 STAT5를 통해 우선적으로 신호하여 증식성 신호 및 항-세포사멸성 신호 모두를 유도한다. 렙틴 수용체는 T 세포 상에서 발현되고, 그 세포 유형에서 이는 감소된 T 조절 활성과도 연관된다. IL-12 수용체(IL-12R-베타1/IL-12베타2)는 T 세포 상에서 발현되고, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 Th1 표현형의 수립에 매우 중요하다. IL-12 수용체는 JAK2 및 TYK2를 활성화한다. 구체적으로, IL-12RBl은 TYK2와 연결되고, IL-12RB2는 JAK3과 연결된다. 활성화시에 JAK2는, 핵에 대해 위치변동되고 IFN-감마 프로모터에 결합하는 STAT3 및 STAT4의 티로신 잔기를 인산화하여, 이에 의해 Th1 활성 및 분화를 유도한다.
일부 구현예에서, 수용체를 사용하는 JAK/STAT의 TM 및/또는 세포질 도메인은 본 명세서에 기재된 항원 결합 수용체 내에 포함된다. 일 구현예에서, CD19에 대한 scFv(예를 들어, 항체 FMC63으로부터 유도될 수 있는 바와 같음)는 JAK/STAT 사용 활성을 갖는 호모다이머화 또는 헤테로다이머화 수용체의 TM 및 세포질 도메인과 함께, 이들 성분들 사이에 삽입되는 적합한 링커 서열과 함께, 인프레임 클로닝된다. 결과의 CAR-T 세포는 항-CD19 scFv를 발현하고, 세포 상에서 CD19의 인식은(예를 들어, 정상 B 세포 또는 악성 B 세포) CAR-T 세포 활성화 및 증식을 유도하고, 세포 생존을 지지하지만, 세포독성은 유도하지 않는다. JAK/STAT 신호의 이들 특성은, JAK/STAT 신호가 이상조절되는 T 세포 악성 종양을 포함하여, 혈액학적 악성 종양에서 나타난다. scFv에 대한 항원의 결합은 수용체 이량체화를 유도하기에 충분할 것이다. 관련 구현예에서, scFv는 수용체 이량체화를 특이적으로 유도하는 그의 능력에 대해 평가될 것이며, 이는 신호 분석 및 기능적 분석에 의해 모니터링되는 바와 같다.
일 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 IL-12 수용체 사슬(IL-12R-베타1/IL-12베타2)로부터 유도된다. 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 IL-6 수용체 알파 사슬로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 렙틴 수용체로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 프로락틴 수용체로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 JAK/STAT 경로를 사용하는 G-단백질 커플링된 수용체(예를 들어, AGTR-1. 5-HT2A, PAR, PAR3, PAR4, 브래디키닌(Bradykinin)-RB2, PAFR, 알파 아드레날린작용성 수용체, CXCR4, CCR2, CCR5, CCR1)로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 IL-12 수용체 족(예를 들어, IL-35R은 제외하고, IL-23R, IL-27R)으로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 IL-10 수용체 족으로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서 TM 및/또는 세포질 도메인은 IL-6 수용체 족(IL-11R, CNTFR, LIFR, OSMR, GCSFR, IL-31R, CTNFR)으로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 감마 사슬 수용체 족(예를 들어, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-13R, IL-15R, IL-21R 및 관련 수용체 TSLPR)으로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 베타 사슬 수용체 족, 예를 들어 (IL-3, IL-5R, GM-CSFR)로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서 TM 및/또는 세포질 도메인은 호모다이머성 호르몬 수용체 족(예를 들어, GHR, TpoR, EpoR)로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서 TM 및/또는 세포질 도메인은 RTK 족(예를 들어, 인슐린-R, EGFR/ERbB 수용체, PDGF 수용체, SCF-R/c-키트, M-CSFR, FGF 수용체 1-4, EphA4, TrkB, Tie2, VEGF 수용체, Mer, HGFR/c-MET)으로부터 유도된다. 또 다른 구현예에서, TM 및/또는 세포질 도메인은 I/II형 인터페론 수용체로부터 유도된다.
일부 수용체의 경우, JAK/STAT 경로와의 상호작용은 온전하게 유지하면서, 수용체 복합체 신호의 하나 이상의 신호 성분을 제거하는 것은 바람직할 수 있다. 그러한 변경된 또는 돌연변이된 수용체 사슬을 제조하는 방법은 당업자에게는 잘 이해되며, 쉽게 이용가능한 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, JAK/STAT 경로를 사용하는 수용체의 TM 및/또는 세포질 도메인은 신호 도메인으로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, T 세포는, JAK/STAT 경로를 사용하는 수용체의 TM 및 세포질 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열과 함께, 선택적으로 성분들 사이에 삽입되는 적합한 링커 서열과 함께, 인프레임 클로닝된 CD19(예를 들어, 항체 FMC63으로부터 유도될 수 있는 바와 같음)에 대한 scFv를 암호화하는 뉴클레오티드 서열로 형질감염된다. 결과의 CAR-T 세포는 항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv를 발현하고, 세포 상에서 CD19의 인식(예를 들어, 정상 B 세포 또는 악성 B 세포)은 CAR-T 세포 활성화 및 증식을 유도하고, 세포 생존을 지지하지만, 세포독성을 유도하지는 않는다. 일부 구현예에서, CAR-T 세포 활성화 및 증식의 결과는 특이적 프로모터, 예를 들어, CD69 프로모터, CD25 프로모터, TNF 프로모터, VLA1 프로모터, LFA1 프로모터, 및 본 명세서에 기재된 많은 다른 것들(예를 들어, 실시예 9 참조)의 자극이고, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물의 발현을 이끌 수 있다. 일부 구현예에서, (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv, 그리고 JAK/STAT 경로를 사용하는 수용체의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체에 대한 항원(예를 들어, CD19)의 결합시, 제2 항원 결합 수용체를 암호화하는 유도성 발현 구축물이 발현되도록 유도된다. 이러한 유도된 제2 항원 결합 수용체는 관심 대상의 종양 항원에 결합될 수 있고, 본 명세서에 기재된 정규 CAR-T 신호 도메인, 예를 들어, CD3/CD28 또는 CD3/4-1BB 또는 CD3/CD28/4-1BB를 포함할 수 있다. 따라서, 그러한 예시적인 CAR-T 세포는 두 가지 활성을 갖는다: 첫 번째는, (항원 결합 도메인으로서 항-CD19 scFv, 그리고 JAK/STAT 경로를 사용하는 수용체의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 통한 신호에 의해 유도되는 바와 같은, T 세포 활성, 증식 및 생존이고; 두 번째는 정규 T 세포 활성화, 증식, 생존 및 항-종양 세포 세포독성 활성으로, 여기서 종양 세포는 유도된 항원 결합 수용체의 표적에 의해 확인된다.
다른 구현예에서, 두 수용체 사슬 모두의 TM 및/또는 세포질 도메인(예를 들어, 알파/베타, 감마/감마, 알파/알파, 알파/람다, 일반 베타, 일반 감마, gp130, 및 언급된 족 내의 특이적 수용체의 부류)이 사용된다. 예를 들어, 상이한 수용체 사슬의 그러한 TM 및/또는 세포질 도메인에 결합된 항-CD19 scFv를 암호화하는 핵산 서열은, T 세포가 수용체 사슬 TM 및 세포질 도메인 모두로 이루어진 헤테로다이머성 CAR 구축물을 발현하도록, T 세포 내에서 발현된다. 항원(예를 들어, CD19)에 반응하는 CAR-매개된 신호 및 T 세포 기능의 실증적 분석은 상이한 수용체 사슬(예를 들어 구분되는 일반 베타 파트너, 또는 구분되는 gp130 파트너)을 나타내는 적절한 수용체 TM 및 세포질 도메인을 확인하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 항원-양성 세포 상에서 나타나는 바와 같이, 예를 들어 항원에 반응하여, T 세포 증식 및/또는 생존을 유도하지만, 세포독성 활성은 유도하지 않는 도메인.
다른 구현예에서, 특이적 수용체 또는 수용체 사슬의 부류의 세포질 도메인은, 예를 들어, 항원-양성 세포 상에서 나타나는 바와 같이, 항원에 반응하여, T 세포 활성화, 증식 및/또는 생존을 유도하지만, 세포독성 활성은 유도하지 않기 위하여 다운스트림 신호의 하나 이상의 성분을 증진시키거나 감소시키도록 돌연변이 유발된다. 돌연변이 유발 및 이후의 분석을 위한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있으며 용이하게 명백하다. 또 다른 구현예에서, 특이적 수용체 또는 수용체 사슬의 부류의 세포질 도메인은, 특이적 프로모터, 예를 들어, CD69 프로모터, CD25 프로모터, 등의 유도를 추가로 최적화하기 위하여, 그리고/또는 실시예 9에 기재된 바와 같이, 다운스트림 신호의 하나 이상의 성분을 증진시키거나 감소시키도록 돌연변이 유발된다.
다른 구현예에서, T 세포는 (i) (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 scFv, 및 JAK/STAT를 사용하는 수용체의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 발현하고, 여기서 scFv는 종양 유형 상에서 발현된 제1 종양 항원에 대한 것이며, (ii) 제1 종양 항원에 대한 제1 항원 결합 수용체의 결합시, T 세포는 동일한 종양 유형 상에 발현된 제2 종양 항원에 대한 scFv를 포함하는 제2 항원 결합 수용체를 발현하도록 유도된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 수용체는 T 세포 활성화, 증식 및/또는 생존을 신호하지만, 세포독성 활성은 신호하지 않으며, 유도된 항원 결합 수용체(즉, 제2 항원 결합 수용체)는 세포독성을 촉발한다. 그러한 일부 구현예에서, T 세포는 본 명세서에 기재된 바와 같은, '항원-게이팅'을 가능하게 한다. 이는 단일 항원의 사용이 정상 세포(즉, 비-악성 세포) 파괴 및 표적상 독성에 대해 불충분한 치료 범위를 제공하는 경우에 유용할 것이다. 그러한 '항원 쌍'의 예는 CD56 및 CD138, CD56 및 BCMA, CD138 및 BCMA(다발성 골수종), IL-3R(CD123) 및 CD33, CD123 및 CLEC12A, CD33 및 CLEC12A(급성 골수성 백혈병), CD56 및 c-KIT(예를 들어, 소세포 폐암), CEA 및 PSMA, PSCA 및 PSMA, CEA 및 PSCA(췌장 암), CA-IX 및 CD70(신장 세포 암종), HER2 및 EGFR, Epcam 및 c-MET, EGFR 및 IGFR(예를 들어, 유방암의 경우), MUC16 및 엽산 수용체 알파, 메소텔린 및 엽산 수용체 알파(예를 들어, 난소암, 중피종), 및 많은 다른 것들을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 일부 예에서, 종양 미세환경(TME), 예를 들어, 종양-관련 마크로파지(TAM) 또는 골수-유도된 억제 세포(MDSC) 또는 종양-관련 섬유아세포를 표적하도록 선택할 수 있다. 관련 표적 항원 쌍의 예는: FAP 및 CD45, FAP 및 CSFR1, 그리고 CD45 및 CSFR1을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. scFv 및 scFv의 에피토프의 선택은, JAK/STAT 구축물에 대한 CAR-scFv-수용체와 항원 표적이 중복되는 경우(예를 들어, ERbB/EGFR 수용체), CAR-T 세포의 인식과 상이한 일부 표적 항원의 성공적인 인식에 매우 중요할 수 있음이 이해된다. JAK/STAT 구축물에 대한 CAR-scFv-수용체에서 세포외 잔기의 이용은 설계에 의해 한정될 수 있기 때문에, 이는 쉽게 달성된다.
다른 구현예에서, T 세포는 (i) (예를 들어, 항원 결합 도메인으로서 2특이적 항체(또는 일부) 및 JAK/STAT를 사용하는 수용체의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인을 포함하는) 제1 항원 결합 수용체를 발현하고, 여기서 2특이적 항체(또는 일부)는 B 세포 항원, 예를 들어 CD 19에 결합하고, 관심 대상의 종양 상에 발현된 종양 항원에 결합하고, (ii) 제1 종양 항원에 대한 제1 항원 결합 수용체의 결합시, T 세포는 동일한 종양 유형 상에 발현된 제2 종양 항원에 대한 scFv를 포함하는 제2 항원 결합 수용체를 발현하도록 유도된다. 일부 구현예에서, 제1 항원 결합 수용체는 (확장 및/또는 지속을 촉진하기 위한) CD19 인식, 그리고 확장 및/또는 지속 및 세포독성을 촉진하기 위한 '항원 쌍' 인식을 모두 이용한다. 그러한 '항원 쌍'의 예는, CD56 및 CD138, CD56 및 BCMA, CD138 및 BCMA(다발성 골수종), IL-3R(CD123) 및 CD33, CD123 및 CLEC12A, CD33 및 CLEC12A(급성 골수성 백혈병), CD56 및 c-KIT(예를 들어, 소세포 폐암), CEA 및 PSMA, PSCA 및 PSMA, CEA 및 PSCA(췌장 암), CA-IX 및 CD70(신장 세포 암종), HER2 및 EGFR, Epcam 및 c-MET, EGFR 및 IGFR(예를 들어, 유방암의 경우), MUC16 및 엽산 수용체 알파, 메소텔린 및 엽산 수용체 알파(예를 들어, 난소암, 중피종), 및 많은 다른 것들을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 일부 예에서, 종양 미세환경(TME), 예를 들어, 종양-관련 마크로파지(TAM) 또는 골수-유도된 억제 세포(MDSC) 또는 종양-관련 섬유아세포를 표적하도록 선택할 수 있다. 관련 표적 항원 쌍의 예는: FAP 및 CD45, FAP 및 CSFR1, 그리고 CD45 및 CSFR1을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. scFv 및 scFv의 에피토프의 선택은, JAK/STAT 구축물에 대한 CAR-scFv-수용체와 항원 표적이 중복되는 경우(예를 들어, ERbB/EGFR 수용체), CAR-T 세포의 인식과 상이한 일부 표적 항원의 성공적인 인식에 매우 중요할 수 있음이 이해된다. JAK/STAT 구축물에 대한 CAR-scFv-수용체에서 세포외 잔기의 이용은 설계에 의해 한정될 수 있기 때문에, 이는 용이하게 달성된다.
유도성 발현 구축물
일부 구현예에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은, "유도성 발현 구축물"은 관심 대상의 뉴클레오티드 서열에 작동적으로 결합된 프로모터를 적어도 포함하는 핵산 서열, 예를 들어 본 명세서에 기재된 유전자이거나, 이를 포함할 수 있다. 유도성 발현 구축물은 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈과 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 조절 서열은 적절한 경우, 유도성 발현 구축물이 도입되는 세포의 유형에 대해 특이적이다. 일부 구현예에서, 그러한 조절 서열은 본 명세서에 기재된 신호 도메인에 의해 유도된 신호 경로에 특이적이다.
유도성 발현 구축물은 관심 대상의 유전자를 암호화하는 핵산에 작동적으로 결합된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 프로모터는 면역 세포에서 기능적이다. 뉴클레오티드 서열의 프로모터와의 작동적 결합은 기술자의 기술에 속한다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터일 수 있으며, 예를 들어, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 또는 쥐 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다. 일부 구현예에서, 프로모터는, 예로서 NFAT, NF-κB, AP-1 또는 기타 인식 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 내에 포함된 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 접착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)이다. 예를 들어, 강한, 약한, 유도성인, 조직-특이적인, 발달-특이적인, 활성화(예를 들어, 초기 및/또는 후기 활성화)의 특이적 동역학을 갖는, 그리고/또는 유도된 유전자의 발현의 특이적 동역학을 갖는(예를 들어, 짧은 또는 긴 발현) 프로모터의 선택은 당업자의 일상의 기술에 속한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 수 일 측정되어, 신속하고 지속된 발현을 매개한다(예를 들어, CD69). 일부 구현예에서, 프로모터는 후기-유도성의, 지연된 발현을 매개한다(예를 들어, VLA1). 일부 구현예에서, 프로모터는 신속한, 일시적 발현을 매개한다(예를 들어, TNF, 즉각적인 초기 반응 유전자 및 많은 다른 것들).
항원 결합 수용체에 의한 항원 결합시, 신호는 본 명세서에 기재된 항원 결합 수용체의 신호 도메인으로부터, 예를 들어 알려진 경로를 이용하여, 유도성 발현 구축물로 형질도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chow et al., Mol. Cell. Biol. 19:2300-2307 (1999); Castellanos et al., J. Immunol. 159:5463-73 (1997); Kramer et al., JBC 270:6577-6583 (1995); Gibson et al., J. Immunol. 179:3831-40 (2007)); Tsytsykova et al., J. Biol. Chem. 271:3763-70 (1996); Goldstein et al., J. Immunol. 178:201-10 (2007)] 참조). 이에 따라, 항원의 결합시, 항원 결합 수용체는 발현의 유도를 이끄는 신호 형질도입 경로를 활성화한다(예를 들어, 본 명세서에 기재된 프로모터에 대한 전사 인자의 결합에 의해).
발현 구축물에 대한 유전자
임의의 유전자는 본 명세서에 기재된 발현 구축물에 포함될 수 있고(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물), 본 개시 내용은 임의의 특정 유전자에 한정되지 않는다. 발현 구축물에 포함될 수 있는 예시적인, 비제한적인 유전자 유형은, 예를 들어 폴리펩티드(예를 들어, 폴리펩티드 항원 및/또는 치료성 펩티드), 항체(예를 들어, 항체의 항원-결합 단편, 및/또는 항체 또는 항원-결합 단편(들)을 포함하는 융합 단백질), 시토카인, 케모카인, 시토카인 수용체, 케모카인 수용체, 독소, 종양 미세환경을 표적하는 작용 물질, 및 면역 세포 성장/증식을 지지하는 작용 물질을 암호화하는 유전자를 포함한다. 일부 예에서, 발현 구축물 내에 포함된 유전자 서열은 전사되고, 이후 번역된다. 다른 경우에서, 형질도입된 치료제는, RNAi, miRNA, shRNA 및 조절 RNA의 기타 부류에 대해 알려진 바와 같이, 제한 없이 유전자로서의 이용성을 갖는다.
1. 발현된 폴리펩티드
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 폴리펩티드 항원(또는 그의 단편, 예를 들어, 에피토프를 포함하는 단편)을 암호화하는 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 구축물은 종양 항원을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 종양 항원은 당 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린(thyroglobulin), RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제(prostase), 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 및 메소텔린을 포함한다.
일부 구현예에서, 종양 항원은 악성 종양과 연결된 하나 이상의 항원성 암 에피토프이거나 이를 포함한다. 그러한 에피토프를 포함하는 악성 종양 항원은 예를 들어, 흑색종에서 MART-1, 티로시나아제 및 GP 100와 같은 조직-특이적 항원 그리고 전립선 암에서 전립선 산 인산효소(PAP) 및 전립선-특이적 항원(PSA)을 포함한다. 다른 종양 항원은 종양유전자 HER-2/Neu/ErbB-2와 같은 형질전환-관련 분자의 군에 속한다. 종양 항원의 또 다른 군은 암태아 항원(CEA)과 같은 종양-태아 항원이다. B-세포 림프종에서, 종양-특이적 이디오타입(idiotype) 면역글로불린은 개별적인 종양에 특이적인 종양-특이적 면역글로불린 항원을 구성한다. CD19, CD20 및 CD37과 같은 B-세포 분화 항원은 B-세포 림프종 내 기타 종양 항원이다. 이들 항원 중 일부(예를 들어, CEA, HER-2, CD19, CD20, 이디오타입)는 제한된 성공으로 단일클론성 항체를 이용한 수동 면역테라피에 대한 표적으로서 사용되어 왔다.
본 명세서에 기재된 종양 항원은 종양-특이적 항원(TSA) 또는 종양-관련 항원(TAA)일 수 있다. TSA는 종양 세포에 고유한 것이며(또는 고유한 것으로 여겨지며), 신체 내 다른 세포 상에서는 발생하지 않는다(예를 들어, 다른 세포 상에서 유의한 정도로 발생하지 않는다). TAA는 종양 세포에 고유하지 않으며, 대신 정상 세포 상에서도 발현된다(예를 들어, 항원에 대한 면역학적 내성의 상태를 유도하는 데 실패한 조건 하에서 발현됨). 예를 들어, TAA는 면역계가 미성숙하고 반응할 수 없는 때인 태아 발생 동안 정상 세포 상에서 발현되는 항원일 수 있거나, 종양 세포에서는 더욱 높은 수준으로 발현되지만 정상 세포에서는 극히 낮은 수준으로 정상적으로 존재하는 항원일 수 있다.
TSA 또는 TAA 항원의 비제한적인 예는 분화 항원, 예컨대 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2 및 종양-특이적 다중계통 항원, 예컨대 MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15; 과잉발현된 배아 항원, 예컨대 CEA; 과잉발현된 종양유전자 및 돌연변이된 종양-억제제 유전자, 예컨대 p53, Ras, HER-2/neu; 염색체 전좌 결과로부터 유래된 고유한 종양 항원, 예컨대 BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR; 및 바이러스 항원, 예컨대 엡스테인 바(Epstein Barr) 바이러스 항원 EBVA 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 및 E7을 포함한다. 기타 종양 항원은 TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌(beta-Catenin), CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제(guanalyl cyclase) C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), 및 TPS를 포함한다.
일부 구현예에서, 종양 항원은 CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLECK12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3이다. 추가의 종양 항원은, 예를 들어 종양 유전체 및 진유전체를 서열분석함으로써 그리고/또는 종양 프로테옴(proteome)의 고감도 질량 분석법에 의해 확인될 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 종양 항원은, 예를 들어 모든 세포에서 발견되는, 일반적인 또는 "하우스키핑(housekeeping)" 막 단백질이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 종양 줄기 세포 마커이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 신항원(neoantigen)(즉, 예를 들어 이상 증식 때문에 종양 그 자체에서 발생하는 항원).
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 융합 단백질, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 항원 및 항체 또는 항체 단편을 포함하는 융합 단백질의 일부로서 포함된다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은, 또 다른 단백질의 아미노(N) 말단에 융합된 폴리펩티드 항원, 예를 들어 항원 결합 단백질의 아미노(N) 말단에 융합된 폴리펩티드 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 쿠니츠(Kunitz)-유사 도메인, 안키린 반복 도메인, 리포클레인, III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체))이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 항체의 경쇄의 아미노 말단에 융합된 폴리펩티드 항원 또는 그의 단편이거나, 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 항체의 중쇄의 아미노 말단에 융합된 폴리펩티드 항원 또는 그의 부분이거나, 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 융합 단백질은 또 다른 단백질의 카르복실(C) 말단에 융합된 폴리펩티드 항원, 예를 들어 항원 결합 단백질의 카르복실(C) 말단에 융합된 폴리펩티드 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체))이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 항체의 경쇄의 카르복실 말단에 융합된 폴리펩티드 항원 또는 그의 단편이거나, 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 항체의 중쇄의 카르복실 말단에 융합된 폴리펩티드 항원 또는 그의 부분이거나, 이를 포함한다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드 항원(또는 그의 단편)은 세포 치료제의 표면 상에서 발현되고/거나 세포 치료제에 의해 분비되고/거나 종양 세포의 표면에 결합한다. 임의의 폴리펩티드가 본 명세서에 기재된 발현 구축물로부터 발현될 수 있는 한편, 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 항원-결합 단백질의 표적인(예를 들어, 그에 결합하는) 폴리펩티드가 선택된다(예를 들어, 항체(예를 들어, 2특이적 항체 또는 다중-특이적 항체 또는 그의 단편), 항체 융합 단백질 또는 항체-약물 컨쥬게이트). 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 융합 단백질은 예를 들어, 알려진 치료 항체(예를 들어, ADCC 또는 CDC를 나타내는 항체), 치료 융합 단백질, 또는 치료 항체-약물 컨쥬게이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 알려진 항체에 결합하는 폴리펩티드 항원을 암호화하는 핵산 또는 항체-약물 컨쥬게이트는 본 명세서에 기재된 발현 구축물 내에 포함될 수 있다. 유용한 항-종양 항체를 설명하는 각종 검토 논문이 간행되어 왔다(예를 들어, 문헌[Adler et al., Hematol. Oncol. Clin. North Am. 26:447-81 (2012); Li et al., Drug Discov. Ther. 7:178-84 (2013); Scott et al., Cancer Immun. 12:14 (2012); 및 Sliwkowski et al., Science 341:1192-1198 (2013)] 참조). 표 1은 알려진 이용가능한 항체 작용 물질에 의해 표적되는 특정 인간 폴리펩티드 항원의 전체는 아닌 목록을 제시하며, 항체 작용 물질이 유용한 것으로 제안된 특정의 암의 징후를 나타낸다:
인간 항원 항체(상업명 또는 학명) 암 징후
CD2 시플리주맙(Siplizumab) 비-호지킨성 림프종
CD3 UCHT1 말초 또는 피부 T-세포 림프종
CD4 HuMax-CD4
CD19 SAR3419, MEDI-551 널리 퍼진 큰 B-세포 림프종
CD19 및 CD3 또는 CD22 2특이적 항체, 예컨대 블리나투모맙(Blinatumomab), DT2219ARL 비-호지킨성 림프종
CD20 리툭시맙, 벨투주맙, 토시투모맙, 오파투무맙, 이브리투모맙, 오비누투주맙, B 세포 악성 종양(비-호지킨성 림프종, 만성 림프구성 백혈병)
CD22(SIGLEC2) 이노투주맙, 테트라세탄, CAT-8015, DCDT2980S, 벡투모맙 화학요법-내성 모발 세포 백혈병, 호지킨성 림프종
CD30 브렌툭시맙 베도틴
CD33 젬투주맙 오조가마이신(마일로타르그(Mylotarg)) 급성 골수성 백혈병
CD37 TRU-016 만성 림프구성 백혈병
CD38 다라투무맙 다발성 골수종, 혈액학적 종양　
CD40 루카투무맙 비-호지킨성 림프종
CD52 알렘투주맙(캄파트(Campath)) 만성 림프구성 백혈병
CD56(NCAM1) 로르보투주맙 소세포 폐암
CD66e(CEA) 라베투주맙 유방, 결장 및 폐 종양
CD70 SGN-75 비-호지킨성 림프종
CD74 밀라투주맙 비-호지킨성 림프종
CD138(SYND1) BT062 다발성 골수종
CD152(CTLA-4) 이필리무맙 전이성 흑색종
CD221(IGF1R) AVE1642, IMC-A12, MK-0646, R150, CP 751871 신경교종, 폐, 유방, 두경부, 전립선 및 갑상선 암
CD254(RANKL) 데노수맙 유방 및 전립선 암종
CD261(TRAILR1) 마파투무맙 결장, 폐 및 췌장 종양 및 혈액학적 악성 종양
CD262(TRAILR2) HGS-ETR2, CS-1008
CD326(Epcam) 에드레콜로맙, 17-1A, IGN101, 카투막소맙, 아데카투무맙 결장암 및 직장암, 악성 복수, 상피 종양(유방, 결장, 폐)
CD309(VEGFR2) IM-2C6, CDP791 상피-유도된 고형 종양
CD319(SLAMF7) HuLuc63 다발성 골수종
CD340(HER2) 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신 유방암
CAIX(CA9) cG250 신장 세포 암종
EGFR(c-erbB) 세툭시맙, 파니투무맙, 니모투주맙 및 806 신경교종, 폐, 유방, 결장, 및 두경부 종양을 포함하는 고형 종양
EPHA3(HEK) KB004, IIIA4 폐, 신장 및 결장 종양, 흑색종, 신경교종 및 혈액학적 악성 종양
에피시알린 에피투모맙 상피 난소 종양
FAP 시브로투주맙 및 F19 결장, 유방, 폐, 췌장, 및 두경부 종양
HLA-DR 베타 아폴리주맙 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨성 림프종
FOLR-1 팔레투주맙 난소 종양
5T4 아나투모맙 비-소세포 폐암
GD3/GD2 3F8, ch14.18, KW-2871 신경외배엽 및 상피 종양
gpA33 huA33 결장직장 암종
GPNMB 글렘바투무맙 유방암
HER3(ERBB3) MM-121 유방, 결장, 폐, 난소 및 전립선 종양
인테그린　αVβ3 에타라시주맙 종양 맥관구조
인테그린 α5β1 볼록시시맙(Volociximab) 종양 맥관구조
루이스-Y 항원 hu3S193, IgN311 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양
MET(HGFR) AMG 102, METMAB, SCH900105 유방, 난소 및 폐 종양
뮤신-1/CanAg 펨투모맙, 오레고보맙, 칸투주맙 유방, 결장, 폐 및 난소 종양
PSMA ADC, J591 전립선 암
포스파티딜세린 바비툭시맙 고형 종양
TAG-72 민레투모맙 유방, 결장 및 폐 종양
테나신 81C6 신경교종, 유방 및 전립선 종양
VEGF 베바시주맙 종양 맥관구조
일부 구현예에서, 하나 이상의 그러한 폴리펩티드 항원을 암호화하는 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)을 포함하는 세포 치료제는 이들(또는 기타) 알려진 항체와 조합되어 피험체에 투여된다.
항체-약물 컨쥬게이트는 알려져 있으며, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴(ADCETRIS®, Seattle Genetics); 아도-트라스투주맙 엠탄신(KADCYLA®, Roche); 젬투주맙 오조가마이신(Wyeth); CMC-544; SAR3419; CDX-011; PSMA-ADC; BT-062; 및 IMGN901(예를 들어, 문헌[Sassoon et al., Methods Mol. Biol. 1045:1-27 (2013); Bouchard et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 24: 5357-5363 (2014)] 참조)를 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 알려진 하나 이상의 항체-약물 컨쥬게이트에 결합하는 폴리펩티드 항원을 암호화하는 핵산은 본 명세서에 기재된 발현 구축물 내에 포함될 수 있다. 그러한 일부 구현예에서, 하나 이상의 그러한 폴리펩티드를 암호화하는 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제는 이들(또는 다른) 알려진 하나 이상의 항체-약물 컨쥬게이트와 조합하여 피험체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 융합 단백질의 일부로서 포함된다. 예를 들어, 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 발현된 폴리펩티드(예를 들어, 항체, 항체 융합 단백질, 및/또는 항체 약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적) 및 제2 폴리펩티드(예를 들어, 본 명세서에 기재된 스캐폴드 단백질(예를 들어, III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 본 명세서에 기재된 B 세포 특이적 마커 변이체), 본 명세서에 기재된 종양 항원과 같은 종양 항원을 표적하는(예를 들어, 그에 결합하는) 항체 또는 그의 단편, 예를 들어, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아바디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, CDR 영역, 카멜로이드 항체, 마스크된 항체(예를 들어, Probody®), 단일 항체 또는 탠덤 디아바디(TandAb®), VHH, Anticalin®, 단일-도메인 항체(예를 들어, Nanobody®), 안카린 반복 단백질 또는 DARPIN®, Avimer®, Adnectin®, Affilin®, Affibody®, Fynomer®, 또는 Centyrin®)를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있다.
하나의 예시적인 세포 치료제가 도 9에 묘사되어 있다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 예시적인 세포 치료제는 항원 결합 수용체를 포함하고, 이는 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함한다. 세포 치료제는, scFv-CD30 융합 단백질을 암호화하는, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함한다. 종양 세포 상에서 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시(예를 들어, 피험체에의 투여 후), 신호 도메인은 scFv-CD30 융합 단백질의 발현을 유도한다. 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, CD30(즉, scFv 융합 파트너)을 종양 세포에 국재화한다. 이러한 예시적인 구현예에서, ADCETRIS®(브렌툭시맙 베도틴; Seattle Genetics)는 CD30을 표적하도록 이후 투여된다. (종양 세포에 결합된) scFv-CD30 융합 단백질의 CD30에 대한 결합시, ADCETRIS®는 증식하는 종양 세포의 사멸을 이끈다.
다른 구현예에서, 세포 치료제는 그의 표면 상에서, 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함하는, 키메라성 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 세포 치료제는 CD30을 암호화하는, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함한다. 종양 세포 상에서 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시(예를 들어, 피험체에 대한 투여 후), 신호 도메인은 그의 표면 상에서 CD30의 발현을 유도한다. 이러한 예시적인 구현예에서, ADCETRIS가 사용되어(예를 들어, 피험체에게 투여되어) 세포 치료제 상에서 CD30을 표적하고, 세포 치료제의 표면 상에서 CD30에 결합시, 증식하는 종양 세포의 국소 사멸을 초래한다.
이들은 일부 예시적인 세포 치료제로, 본 개시 내용을 제한하지 않는다. 예를 들어, 표 1에서 열거된 임의의 항원은, 단독으로 또는 융합 단백질의 일부로서(예를 들어, 종양 항원을 표적하는 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질), 발현 구축물에 의해 암호화될 수 있다. 임의의 그러한 세포 치료제는 단독으로 또는 표 1에 열거된 상응 항체 또는 항체 약물 컨쥬게이트와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 하나 이상의 알려진 방사성 항체(예를 들어, 방사선-면역치료(RIT)에 사용된 방사성 항체)에 대한 (예를 들어, 그에 결합하는) 표적인 폴리펩티드 및 본 명세서에 기재된 종양 항원과 같은 종양 항원을 표적하는 (예를 들어, 그에 결합하는) 제2 폴리펩티드(예를 들어, 본 명세서에 기재된 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된, III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체), 항체 또는 그의 단편, 예를 들어, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아바디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 또는 CDR 영역)를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있다. 방사성 항체는 알려져 있다(예를 들어, BEXXAR®(Corixa), ZEVALIN®(Spectrum Pharmaceuticals), 악티맙-A(악티늄-225에 결합된 항-CD33 항체 린투주맙; Actinium Pharmaceuticals), 및 베타 방사체를 갖는 단일클론성 항체, 예를 들어 Lu177(예를 들어, Nordic Nano 참조). 추가적으로, 본 명세서에 기재된 임의의 항체는, 예를 들어, 베타-방사체, 오거(Auger)-방사체, 전환 전자-방사체, 알파-방사체, 및 저광자 에너지-방사체를 포함하는 방사성 동위원소에, 직접적으로 또는 간접적으로 결합될 수 있다. 예시적인 방사성 동위원소는 긴 범위 베타-방사체, 예컨대 90Y, 32P, 186Re/188Re; 166Ho, 76As/77As, 89Sr, 153Sm; 중간 범위 베타-방사체, 예컨대 131I, 177Lu, 67Cu, 161Tb, 105Rh; 저에너지 베타-방사체, 예컨대 45Ca 또는 35S; 전환 또는 오거-방사체, 예컨대 51Cr, 67Ga, 99mTc, 111In, 114mIn, 123I, 125I, 201Tl; 및 알파-방사체, 예컨대 212Bi, 213Bi, 223Ac, 225Ac, 212Pb, 255Fm, 223Ra, 149Tb 및 221At를 포함할 수 있다. 적합한 링커는 당 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 보결 분자단, 비-페놀성 링커(N-석시미딜-벤조에이트의 유도체; 도데카보레이트), 거대시클릭 및 비시클릭 킬레이터 모두의 킬레이팅 모이어티, 예컨대 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10,테트라아세트산(DOTA)의 유도체, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)의 유도체, S-2-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA)의 유도체 및 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA)의 유도체 및 기타 킬레이팅 모이어티를 포함한다. 그러한 항체의 방사선표지는 당 분야에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Barbet et al., Methods Mol. Biol. 907:681-97 (2014); Steiner et al., Clin. Cancer Res. 17:6406 (2011); Goldenberg, J. Nucl. Med. 43:693-713 (2002)] 참조).
일부 구현예에서, 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 하나 이상의 추가적인 세포 치료제, 예를 들어 CAR-T 세포에 대한 표적인 폴리펩티드 항원을 암호화하는 유전자를 포함한다. CAR-T 세포는 당 분야에 알려져 있으며, 예를 들어, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD171, CD133, EphA2, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, EGF 수용체(EGFR), EGFR 돌연변이(예를 들어, EGFRvIII), CEA, GPC3, HER-2, GD2, 알파-태아단백질(AFP), CA19-9, 전립선 특이적 항원(PSA), 및 BCMA을 표적하는 CAR-T 세포를 포함한다(예를 들어, 문헌[Juno Therapeutics; Bellicum; Kite Pharma; Cellectis; Hillerdal et al., BioDrugs 29:75-89 (2015); Magee e tal., Discov. Med. 18:265-71 (2014); Kakarla et al., Cancer J. 20:151-155 (2014)] 참조). CAR-T 세포는 일반적으로 CAR-T 세포의 특정 유형에 의해 인식된 특정 항원을 발현하는 세포만을 사멸시킨다. CAR-T 세포 이용이 갖는 하나의 알려진 문제점은 종양 이질성을 포함한다. 고형 종양은, 예를 들어 이종성 항원 분산에 의해 특징지어진다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용의 방법 및 조성물은 특정 CAR-T 세포에 의해 인식될 수 있는 종양의 수 및/또는 유형을 증가시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 하나 이상의 알려진 CAR-T 세포에 대한 표적 항원을 발현한다. 그러한 일부 구현예에서, 표적 항원의 발현 후, 그러한 표적 항원은 세포 치료제로부터 분비되고, 종양 세포 상에서 또는 종양 세포 가까이에서 결합할 수 있다. 표적 항원을 표적하는 CAR-T 세포를 이용한 이후의 치료시, 그러한 CAR-T 세포는 종양 세포 상에서 또는 종양 세포 가까이에서 발현된 표적 항원에 결합한다. 그러한 일부 방법은 따라서 그렇지 않으면 표적하지 않을 종양 세포(즉, 관련 표적 항원을 발현하지 않는 종양 세포)를 표적하는 특이적 CAR-T 세포의 이용을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 하나 이상의 추가적인 세포 치료제(예를 들어 CAR-T)에 대한 폴리펩티드 표적(예를 들어, CAR 표적)을 암호화하는 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)을 포함할 수 있다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 그러한 발현된 폴리펩티드 표적(예를 들어, CAR 표적)은 표적 및/또는 사멸 이점을 제공할 수 있고/거나, 증식성 및/또는 생존 이점을 TIL 및/또는 TCR T 세포에 제공할 수 있는(예를 들어, 기억 T 세포 하위세트 및/또는 장수한 NK 세포 하위세트의 분화를 초래함) 것으로 생각된다. 본 명세서에 기재된 발현 구축물에 의해 발현되는 폴리펩티드 항원은 임의의 특정 폴리펩티드 또는 그의 일부에 한정되지 않으며, 단 추가적인 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포)가 이용가능하고/거나 그러한 폴리펩티드 표적을 인식하고 그에 결합하도록 엔지니어링될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 표적은 종양-연관 항원이 아닌 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 표적은 본 명세서에 기재된 종양 항원으로, 예를 들어, CD19, CD20, CD22, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1, 또는 MAGE A3이다. 일부 구현예에서, 그러한 폴리펩티드 표적은, 단독으로 또는 융합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 종양 항원을 표적하는 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질)의 일부로서, 발현 구축물에 의해 암호화될 수 있다. 그러한 임의의 세포 치료제는 단독으로 또는 상응하는 추가의 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포)와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 구축물은 치료 펩티드를 암호화한다. 예를 들어, 치료 펩티드는 TGFβ 수용체와 TGFβ의 상호작용을 차단할 수 있고/거나, PD-L1과 PD-1의 상호작용을 차단할 수 있다. 추가의 치료 펩티드는 당 기술 분야에 알려져 있다.
일부 구현예에서, 발현 구축물은 TLR 작용제, NK 리간드, 및/또는 NKT 리간드를 암호화한다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는, 예를 들어 세포 치료제로부터 폴리펩티드의 분비를 일으키기 위한 신호 서열을 포함한다. 신호 서열 및 그의 이용은 당 기술 분야에 알려져 있다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 폴리펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도된 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 폴리펩티드를 암호화한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩티드는 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산될 수 있고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 폴리펩티드는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
2. 발현된 항체
일부 구현예에서, 세포 치료제는 항체(또는 그의 단편) 및/또는 항체 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)을 포함한다. 항체는 예를 들어, 온전한 IgG, IgE 및 IgM, 2-특이적 또는 다중-특이적 항체(예를 들어, Zybodies®, 등), 단일 사슬 Fvs, 폴리펩티드-Fc 융합물, Fab, 카멜로이드 항체, 마스크된 항체(예를 들어, Probodies®), 소형 모듈 면역제제("SMIPsTM"), 단일 사슬 또는 탠덤 디아바디(TandAb®), VHH, Anticalins®, Nanobodies®, 미니바디, BiTE®, 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®, Avimers®, DART, TCR-유사 항체, Adnectins®, Affilins®, Trans-bodies®, Affibodies®, TrimerX®, MicroProteins, Fynomers®, Centyrins®, 및 KALBITOR®를 포함한다. 예시적인 항체를 표 1에 열거한다. 일부 구현예에서, 항체는 PD-1, TIM-3, LAG-3, IDO, A2AR, TGF베타, CD47, 또는 면역억제 경로에 관련된 또 다른 단백질을 표적한다. 예를 들어, 유도성 발현 구축물은 항체 단편(예를 들어, 항-PD1 scFv; 항-PD-L1 scFv; 항-CD39 scFv; 또는 항-CD73 scFv)을 암호화할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 치료제는 항체(또는 그의 단편) 및 본 명세서에 기재된 추가의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 발현 구축물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 항체(또는 그의 항원-결합 단편) 및 하나 이상의 추가의 세포 치료제에 대한 표적(예를 들어, CAR-T 표적)을 포함하는 융합 단백질을 암호화한다. 항체(또는 단편)는, 예를 들어 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TAA 또는 TSA)에 결합하도록 선택될 수 있고, 그의 융합 파트너는 하나 이상의 추가적인 세포 치료제에 대한 표적을 포함할 수 있다. 그러한 항체(또는 항원 결합 단편)는 예를 들어, 단일클론성 항체(mAb), Fv, scFv, VHH 도메인, 디아바디, 나노바디, 등을 포함한다. 일례에서, 발현 구축물은 mAb(예를 들어, 항-종양 연결된 항원 mAb 또는 항원-결합 단편) 및 CD19 또는 그의 단편(예를 들어, CD19 Ig 도메인)의 융합 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 세포의 몇몇 유형 상에서 발현된 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 종양-선택적인 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 종양-선택적이지만, 특이적이지 않은 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 혈액학적 악성 종양과 관련된 종양 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 고형 종양과 관련된 종양 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 CD3, CD16, CD19, CD20, CD22, CD72, CD180, ROR1, CCL-1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1, 및 MAGE A3 중 하나 이상에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는, 예를 들어 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD79a, CD79b, ROR1, 또는 BCMA를 포함하는 본 명세서에 기재된 B 세포 특이적 마커에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 B 세포 특이적 마커의 단편 또는 일부에 결합한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항체(또는 단편)는 CD20의 거대 세포외 루프(예를 들어, 아미노산 163-187의 적어도 일부)에 결합한다(문헌[Du et al. JBC Vol. 282, NO. 20, 2007, pp. 15073-15080] 참조).
그러한 일부 구현예는, 예를 들어, 세포 치료제, 예를 들어 (예를 들어, B 세포 종양을 치료하기 위하여) B 세포 특이적 마커를 표적하는 CAR-T 세포와 조합하여 사용될 수 있다. 피험체에의 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포) 투여시, CAR-T 세포의 확장은 효능에 영향을 미칠 수 있고, 이는 특정 경우에, 연속적인 항원 자극을 필요로 할 수 있다. B 세포 특이적 마커를 표적하는 CAR-T 세포의 경우, 피험체에서 정상의 B 세포는, CAR-T 세포 자극 및 확장을 제공하는, CAR-T 세포에 대한 항원 표적을 제공할 수 있다. 그러나, (B 세포 특이적 마커를 발현하는) B 세포는 동일한 B 세포 특이적 마커를 발현하는 B 세포 종양과 함께 CAR-T 세포에 의해 파괴된다. 따라서, 일부 구현예에서, 발현 구축물은 항체(또는 그의 항원-결합 단편) 및 B 세포 특이적 마커를 포함하는 융합 단백질을 암호화한다. 항체(또는 단편)는, 예를 들어 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TAA 또는 TSA)에 결합하도록 선택될 수 있고, B 세포 특이적 마커는 추가적인 세포 치료제, 예를 들어 CAR-T 세포에 대한 표적일 수 있다. 그러한 일부 구현예에서, 융합 단백질은 종양 항원에 결합하고, (종양 항원에 결합된) B 세포 특이적 마커는, 피험체에게 투여된 추가의 세포 치료제, 예를 들어 CAR-T 세포에 대한 세포 자극 및 확장을 제공한다.
세포 치료제의 예시적인 일 구현예가 도 2에 묘사된다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에 항원 결합 수용체를 포함하며, 이는 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함한다. 세포 치료제는 scFv-CD19 IgC 도메인 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-CD19 IgC 도메인 융합 단백질의 발현을 유도한다. 융합 단백질의 scFv 일부는 종양 세포 상에서 제2 항원(예를 들어, 종양-관련 항원, TAA)에 결합하여, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라, CD19로 "장식된다". 추가의 세포 치료제(예를 들어, CD19에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-T)는 (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합하고, 이어서 CD19-"장식된" 종양 세포를 사멸시킨다. 도 2에 묘사된 바와 같이, 유도된 scFv-CD19 융합 단백질은, 제1 항원을 발현하지 않는, 제2 종양 세포를 표적할 수도 있어서, CAR-T 세포가 제2 종양 세포에 결합하고 그를 사멸시키는 것을 가능하게 한다. 도 2는 발현된 항원과 관련하여, 종양 이질성을 극복하기 위한 예시적인 방법을 예시한다.
세포 치료제의 또 다른 예시적인 구현예가 도 3에 묘사된다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서 항원 결합 수용체를 포함하며, 이는 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함한다. 세포 치료제는 추가적으로, scFv-EGFR 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 포함한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-EGFR 융합 단백질의 발현을 유도한다. 융합 단백질의 scFv 일부는 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, EGFR(즉, scFv 융합 파트너)을 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라 EGFR로 "장식된다". 추가의 세포 치료제(예를 들어, EGFR에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-T)는 (종양 세포에 결합된) scFv-EGFR 융합 단백질의 EGFR에 결합하는 데 사용될 수 있으며, 이어서 EGFR-"장식된" 종양 세포를 사멸시킨다.
또 다른 예시적인 세포 치료제가 도 4에 묘사된다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서, 제1 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함하는 제1 항원 결합 수용체를 포함한다. 세포 치료제는 추가적으로, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 포함하며, 이는 두 개의 단백질: (i) scFv-CD19 융합 단백질; 및 (ii) (CD19에 결합하는) 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 암호화한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-CD19 융합 단백질 및 CAR의 발현을 유도한다. scFv-CD19 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하고, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라 CD19로 "장식된다". 세포 치료제는 이어서 CAR의 발현에 의해 매개된, (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 추가의 세포 치료제(즉, CD19에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-T)는 (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합하는 데 사용될 수 있고, CD19-"장식된" 종양 세포를 사멸시킨다.
일부 구현예에서, scFv-CD19 융합 단백질 및 CAR은 (예를 들어, 동일하거나 별개의 프로모터를 이용하여) 동시에 발현될 수 있거나, 상이한 시점에 발현될 수 있다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 scFv-CD19 융합 단백질을 발현하기 위한 제1 프로모터를 포함하고, 제2 CAR을 발현하기 위한 제2 프로모터를 포함한다. 예를 들어, 제1 프로모터는 scFv-CD19 융합 단백질의 신속한 발현을 매개할 수 있고, 제2 프로모터는 제2 CAR의 지연된 발현을 매개할 수 있다.
일부 구현예에서, CAR은 (예를 들어, 세포 치료제를 "자가-증폭"시키기 위해) scFv-CD19 융합 단백질 및/또는 CAR의 구성적 또는 유도성 발현을 이끌 수 있는 제2 신호 도메인을 포함한다. 도 5는 구성적으로 발현된 CAR을 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사한다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서, 제1 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함하는, 제1 항원 결합 수용체를 포함한다. 세포 치료제는 (CD19에 결합하는) 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 추가적으로 구성적으로 발현한다. 세포 치료제는, scFv-CD19 융합 단백질을 암호화하는, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-CD19 융합 단백질의 발현을 유도한다. scFv-CD19 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라, CD19로 "장식된다". 세포 치료제는 이어서, 구성적으로 발현된 CAR에 의해 매개된, (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합된다. 이러한 구현예에서, CD19를 표적하는 CAR은 더 많은 scFv-CD19 융합 단백질의 방출을 촉발하기 때문에, 세포 치료제는 자가-증폭성이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 추가적인 세포 치료제(즉, CD19에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR-T)는 (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합시키는 데 사용될 수 있고, CD19-"장식된" 종양 세포를 사멸시킨다.
또 다른 예시적인 세포 치료제가 도 6에 묘사된다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서, 제1 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 사멸을 유도하지 않는 신호 도메인을 포함하는 제1 항원 결합 수용체(예를 들어, 이 항원 결합 수용체는 CAR이 아님)를 포함한다. 도 6에 나타낸 세포 치료제(좌측)는 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 추가적으로 포함하고, 이는 두 개의 단백질: (i) scFv-CD19 융합 단백질; 및 (ii) (CD19에 결합하는) 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 암호화한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-CD19 융합 단백질 및 CAR의 발현을 유도한다. scFv-CD19 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라, CD19로 "장식된다". 세포 치료제는 이어서, CAR의 발현에 의해 매개된, (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합된다.
도 6에 나타낸 세포 치료제(우측)은 (CD19에 결합하는) 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함하는 CAR을 추가적으로 구성적으로 발현하며, 이는 scFv-CD19 융합 단백질을 암호화한다. 종양 세포 상에서 제1 항원에 대한 제1 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 scFv-CD19 융합 단백질의 발현을 유도한다. scFv-CD19 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 종양 세포는 이에 따라, CD19로 "장식된다". 세포 치료제는 이어서, 구성적으로 발현된 CAR에 의해 매개된, (종양 세포에 결합된) scFv-CD19 융합 단백질의 CD19에 결합한다.
도 7은 각종 유전자를 포함하는 유도성 발현 구축물을 포함하는 추가의 예시적인 세포 치료제를 묘사한다.
또 다른 예시적인 세포 치료제는 본 명세서에 기재된 항원 결합 수용체를 포함하고, 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함하며, 이는 scFv-CD19 융합 단백질을 암호화한다. 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 항원에 결합한다. 종양 세포 상에서 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시(예를 들어, 피험체에의 투여 후), 신호 도메인은 scFv-CD19 융합 단백질의 발현을 유도한다. 융합 단백질의 scFv 부분은 종양 세포 상에서 제2 항원에 결합하여, CD19(즉, scFv 융합 파트너)를 종양 세포에 국재화시킨다. 이러한 예시적인 구현예에서, 이후 BLINCYTO®(블리나투모맙; Amgen)이 T 세포를 (종양 세포에 결합된) CD19로 표적하기 위하여 투여된다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 CD19에 융합된 (B 세포 항원을 표적하는) 항원-결합 단백질을 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질 또는 Fc-기반 구축물, 또는 일부를 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 B 세포 특이적 항원(또는 그의 일부)/CD19 융합 단백질, 또는 CD19/B-세포 특이적 항원(또는 일부) 융합 단백질을 암호화한다. 항원-결합 단백질(예를 들어, B-세포 특이적 항체)은 임의의 알려진 B 세포 항원, 예를 들어 본 명세서에 기재된 B 세포 항원(예를 들어, CD19, CD20, CD21, CD22, CD72, CD79a, CD79b, BCMA, 또는 CD180)에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 scFv/CD19 융합 단백질, 예를 들어, 항-CD20 scFv/CD19 융합 단백질 또는 항-CD20 scFv/CD19 단편 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 CD19/scFv 융합 단백질, 예를 들어, CD19/항-CD20 scFv 융합 단백질, 또는 CD19 단편/항-CD20 scFv 융합 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 B 세포 항원 또는 일부에 융합된 (B 세포 항원을 표적하는) 항원-결합 단백질을 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질 또는 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부)/B 세포 항원(또는 일부) 융합 단백질, 또는 B 세포 항원(또는 일부)/B-세포 특이적 항체(또는 일부) 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 (i) CD22 또는 일부(예를 들어, 도메인 1~3 중 하나 이상), CD79 또는 일부(예를 들어, CD79a 또는 CD79b), 및 (ii) B 세포 특이적 항체 또는 일부(예를 들어, 항-CD19, CD20, CD21, CD22, CD72, CD79a, CD79b, BCMA, 또는 CD180 scFv)를 포함하는 융합 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 CD20(또는 일부)에 융합된 (B 세포 항원을 표적하는) 항원-결합 단백질을 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질 또는 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부) 및 CD20(또는 일부)을 포함하는 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부) 및 CD20의 에피토프이거나 또는 그를 포함하는 CD20의 일부를 포함하는 융합 단백질을 암호화한다(예를 들어 문헌[Natarajan et al., Clin. Cancer Res. 19:6820-9 (2013)]에 기재된 바와 같음).
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 (TSA 또는 TAA를 표적하는) 항원-결합 단백질 및 CD19를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질 또는 Fc-기반 구축물, 또는 일부를 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 항-TSA 항체(또는 그의 일부)/CD19 융합 단백질, 또는 CD19/항-TSA 항체(또는 일부) 융합 단백질을 암호화한다. 항-TSA 항체는 임의의 알려진 TSA, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 TSA에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, TSA는 EGFRvIII 스플라이스 변이체이다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 scFv/CD19 융합 단백질, 예를 들어, 항-EGFRvIII scFv/CD19 융합 단백질 또는 항-EGFRvIII scFv/CD19 단편 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 CD19/scFv 융합 단백질, 예를 들어, CD19/항-EGFRvIII scFv 융합 단백질, 또는 CD19 단편/항-EGFRvIII scFv 융합 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 (TSA 또는 TAA를 표적하는) 항원-결합 단백질 및 B 세포 항원 또는 일부를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질 또는 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 항-TSA 항체(또는 그의 일부)/B 세포 항원 융합 단백질, 또는 B 세포 항원/항-TSA 항체를 암호화한다. 항원-결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체)은 임의의 알려진 TSA, 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 TSA에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, TSA는 EGFRvIII 스플라이스 변이체이다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 (i) 항-EGFRvIII scFv 및 (ii) B 세포 항원 또는 일부(예를 들어, CD20 또는 일부(예를 들어, 문헌[Natarajan et al., Clin. Cancer Res. 19:6820-9 (2013)]에 기재된 바와 같은 에피토프, CD22 또는 일부(예를 들어, 도메인 1~3 중 하나 이상), CD79 또는 일부(예를 들어, CD79a 또는 CD79b))를 포함하는 융합 단백질을 암호화한다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항체(또는 단편)를 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항체(또는 단편)를 암호화한다. 일부 구현예에서, 발현 구축물에 의해 암호화된 바와 같은 본 명세서에 기재된 항체는 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 항체는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
3. 발현된 시토카인
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 하나 이상의 시토카인, 예를 들어 암 치료에서 사용된, 예를 들어 당 기술 분야에 알려진 하나 이상의 시토카인을 암호화한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시토카인을 암호화하는 발현 구축물은 유도성 발현 구축물이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시토카인을 암호화하는 발현 구축물은 구성적 발현 구축물이다. 발현 구축물 내에 포함될 수 있는 비제한적이고 예시적인 시토카인은 예를 들어, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IL-36, TNF, LTα, GM-CSF, 및 G-CSF를 포함한다. 시토카인은 종양에 대하여 T 세포의 채용을 포함하는, 각종 메커니즘을 통하여 작용함에 의해 면역 반응에 참여한다. 시토카인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 알려져 있으며, 그러한 뉴클레오티드 서열은 임의의 동물, 예컨대 인간, 유인원, 래트, 마우스, 햄스터, 개 또는 고양이로부터의 것일 수 있다.
시토카인 치료법과 관련된 알려진 문제점은, 예를 들어 높은 도스 필요성, 독성, 및 한정된 효능을 포함한다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 하나 이상의 시토카인을 특정 위치 및/또는 특정 도스에서 (예를 들어, 시토카인 치료법과 관련된 하나 이상의 위험을 감소 또는 제거하기 위하여) 전달하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 발현 구축물은 시토카인을 암호화하는 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하고, 그 프로모터는 신속하고 지속된 발현을 매개한다. 일부 구현예에서, 발현 구축물은 시토카인을 암호화하는 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하고, 그 프로모터는 지연된, 늦은-유도성 발현을 매개한다. 일부 구현예에서, 발현 구축물은 시토카인을 암호화하는 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하고, 그 프로모터는 신속하고 일시적인 발현을 매개한다.
일부 구현예에서, 종양 표면에서 또는 가까이에서 시토카인(예를 들어, 면역자극성 시토카인)의 발현은 종양에 대한 면역 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 발현된 시토카인은 하나 이상의 추가적인 세포 치료제(예를 들어, 하나 이상의 추가의 CAR-T 세포)에 대한 표적일 수 있다. 일부 구현예에서, 종양의 표면 가까이에서 시토카인의 발현은 종양에 대한 면역 반응을 유도하고, 하나 이상의 추가의 세포 치료제(예를 들어, 하나 이상의 추가의 CAR-T 세포)에 대한 표적으로서 사용될 수도 있다.
예를 들어, IL-21의 방출은 CD8+ T 세포의 확장 및/또는 이펙터 분화를 유도하는 데 사용될 수 있고/거나, NK 세포 활성화 및 세포용해 활성을 지지할 수 있다. 예시적인 일 방법에서, 세포 치료제는 CD69 프로모터 및 IL-21을 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 구축물을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 세포 상에서 항원의 결합시, 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 IL-21의 연장된 방출을 나타낸다. 일부 구현예에서, IL-21은 세포 치료제의 피험체에의 투여 후 세포 치료제에 의해 구성적으로 발현된다. 예시적인 세포 치료제는 예를 들어, CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 및 자가 NK 세포를 포함한다.
다른 예시적인 방법에서, IL-15의 방출은 NK 세포 확장을 지지하고/거나 항-종양 반응을 공포하기 위해 NK 세포를 채용하는 데 사용될 수 있다. 도 8은 TNF 프로모터 및 IL-15를 암호화하는 핵산을 포함하는 유도성 발현 구축물을 포함하는 예시적인 세포 치료제를 묘사한다. 종양 세포 상에서 항원의 결합시, 세포 치료제는 IL-15의 분비(예를 들어, 신속한 분비)를 나타낸다. 예시적인 세포 치료제는, 예를 들어 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 및 자가 NK 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 발현 구축물에 의해 암호화된 하나 이상의 시토카인은 세포에 높은 친화도로 세포에 결합(예를 들어, 약 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11 이하의 KD)하고/거나, 낮은 내재화율(예를 들어, 하루 당 세포 당 약 10, 102, 103, 104, 또는 105 시토카인 분자 미만)을 갖는다. 각종 시토카인의 결합 친화도 및 내재화율은 당 분야에 알려져 있고/거나 알려진 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 시토카인 융합 단백질, 예를 들어, 시토카인(예를 들어, 항-종양 시토카인) 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 세포 치료제에 대한 표적(예를 들어, CAR-T 표적)의 융합 단백질을 암호화한다. 그러한 발현 구축물은 하나 이상의 추가의 세포 치료제에 대한 표적(예를 들어, CAR-T 표적) 및 자극성 시토카인 모두를 종양 표면에서 제공할 수 있다. 예를 들어, 발현 구축물은 시토카인-CD19 융합 단백질, 또는 시토카인 및 CD19 단편, 예를 들어 CD19- CAR-T 세포가 융합하는 CD19 단편의 융합물을 암호화할 수 있다. 일부 구현예에서, CD19 단편은 CD19 IgC 도메인이다. 이론에 의해 구속되고자 하지는 않지만, 그러한 융합 단백질을 암호화하는 단일 발현 구축물은 유리하게는 세포 치료제가 최소(예를 들어, 하나)의 이식 유전자를 이용하여 유전학적으로 엔지니어링하는 것을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 비-유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 시토카인 또는 시토카인 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 시토카인 또는 시토카인 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 발현 구축물에 의해 암호화된 바와 같은 본 명세서에 기재된 시토카인 융합 단백질은 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제된다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 융합 단백질은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
4. 발현된 스캐폴드 융합 단백질
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 스캐폴드 폴리펩티드(또는 그의 단편) 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 세포 치료제에 대한 표적(예를 들어, CAR-T 표적)을 포함하는 융합 단백질을 암호화한다. 스캐폴드 폴리펩티드(또는 단편)은 예를 들어 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 종양 항원)에 결합하도록 선택될 수 있다. 그러한 스캐폴드 폴리펩티드(또는 단편)는 예를 들어, 피브로넥틴 도메인(예를 들어, III형 피브로넥틴 도메인), DARPin, 어드히론(adhiron), 리포칼린/안티칼린, 단백질 A, 애피바디, 티오레독신 등을 포함한다. 예를 들어, 발현 구축물은 III형 피브로넥틴 도메인-CD19 융합 단백질, 또는 III형 피브로넥틴 도메인 및 CD19 단편, 예를 들어, CD19- CAR-T 세포가 결합하는 CD19 단편의 융합물을 암호화할 수 있다. 일부 구현예에서, CD19 단편은 CD19 IgC 도메인이다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 스캐폴드 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 스캐폴드 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 스캐폴드 융합 단백질은 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 스캐폴드 융합 단백질은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
5. 발현된 CD19 변이체 단백질 및 CD19 변이체 융합 단백질에 대한 스캐폴드로서의 CD19
CD19는 Ig 상위족(superfamily)에 속하는 95 kd 막관통 당단백질이고, 두 개의 세포외 C2-형 Ig 도메인(예를 들어, 문헌[Tedder Nature Rev. Rheum. 5:572-577 (2009); Wang et al., Exp. Hematol. Oncol. 2012 Nov 29;1(1):36. doi: 10.1186/2162-3619-1-36.)] 참조)를 포함한다. 일부 구현예에서, CD19의 세포외 도메인(ECD), 및/또는 C2-형 Ig 도메인의 하나 또는 둘 모두는 돌연변이 유발에 대한 스캐폴드로서 사용되고, CD19 변이체(예를 들어, ECD 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 CD19 또는 그의 일부, 및/또는 C2-형 Ig 도메인의 하나 또는 둘 모두)는 본 명세서에 기재된 표적 항원에 대한 결합을 위해 스크리닝되고 선택될 수 있다.
인간 CD19의 뉴클레오티드 서열은 알려져 있다(Genbank 등록 번호 M84371.1 참조). 특정 항원에 결합하는 CD19 변이체를 암호화하는 변이체 핵산 서열을 제공하기 위하여 당 기술 분야에 알려진 많은 방법들이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 항원에 결합하는 CD19 변이체를 암호화하는 핵산을 확인하고/거나 분리할 수 있게 하는 스크리닝 절차가 사용된다. 예시적인 방법은 파지 디스플레이와 같은 기술로부터 알려진, 소위 바이오패닝(biopanning) 단계(문헌[Kang, A. S. et al. 1991. Proc Natl Acad Sci USA 88, 4363-4366]), 리보솜 디스플레이(문헌[Schaffitzel, C. et al. 1999. J. Immunol. Methods 231, 119-135]), DNA 디스플레이(문헌[Cull, M. G. et al. 1992. Proc Natl Acad Sci USA 89, 1865-1869]), RNA-펩티드 디스플레이(문헌[Roberts, R. W., Szostak, J. W., 1997. Proc Natl Acad Sci USA 94, 12297-12302]), 공유결합 디스플레이(WO 98/37186), 세균 표면 디스플레이(문헌[Fuchs, P. et al. 1991. Biotechnology 9, 1369-1372]), 효모 표면 디스플레이(문헌[Boder, E. T., Wittrup, K. D., 1997. Nat Biotechnol 15, 553-557]) 및 진핵성 바이러스 디스플레이(문헌[ Grabherr, R., Ernst, W., 2001. Comb. Chem. High Throughput. Screen. 4, 185-192])를 포함한다. FACS 및 자석 비드 분급(magnetic bead sorting)은 라벨링된 항원을 이용하여 풍부화(패닝) 목적을 위해 또한 적용가능하다. 면역검출 분석 예컨대 ELISA(문헌[Dreher, M. L. et al. 1991. J. Immunol. Methods 139, 197-205]) 및 ELISPOT(문헌[Czerkinsky, C. C. et. al. 1983. J Immunol Methods. 65, 109-21])은 바이오패닝 단계 이후 또는 단독으로 사용될 수도 있다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 일부로서 또는 단독으로, CD19 변이체(또는 단편)를 암호화한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은, 종양 작용 물질에 결합하도록 선택된 CD19 변이체(또는 단편)를 암호화할 수 있고, 이는 발현시, 종양 항원에 결합할 수 있고, 그 자체는 추가의 세포 치료제(예를 들어, CD19에 결합하는 CAR-T 세포)에 대한 표적일 수 있다. 일부 구현예에서, CD19 변이체(또는 단편)는 ECD 및/또는 하나 또는 둘 모두의 Ig 도메인 내에서, 야생형 CD19에 대하여, 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은, 종양 항원에 결합하도록 선택된 ECD 변이체 또는 C2-형 Ig 도메인 변이체를 포함하는 CD19 변이체를 암호화한다. CD19 변이체의 발현시, ECD 또는 C2-형 Ig 도메인은 종양 세포 상에서 종양 항원에 결합한다. 이어서, CD19를 인식하는 CAR-T 세포를 이용한 처리(예를 들어, 피험체에 대한 그의 투여)는 CD19 변이체가 결합되는 종양 세포를 사멸시킨다. 그러한 CD19 변이체의 예가 도 12a에 묘사된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은, 각각이 종양 항원(예를 들어, 종양 항원의 상이한 에피토프)에 결합하도록 선택되는, C2-형 Ig 도메인 둘 모두의 변이체를 포함하는 CD19 변이체를 암호화한다. CD19 변이체의 발현시, C2-형 Ig 도메인은 종양 세포 상에서 종양 항원에 결합한다. 이후, CD19를 인식하는 CAR-T 세포를 이용한 치료(예를 들어, 피험체에 대한 그의 투여)는 CD19 변이체가 결합되는 종양 세포를 사멸시킨다. 그러한 CD19 변이체의 예가 도 12b에 묘사된다.
일부 구현예에서, 종양 항원에 대한 결합을 위하여 선택된 CD19 변이체는 융합 단백질 내에 포함된다. 예를 들어, 종양 항원에 결합하도록 선택된 C2-형 Ig 도메인 변이체 또는 ECD 변이체를 포함하는 CD19 변이체는 종양 항원(예를 들어, 종양 항원 상의 상이한 에피토프에)에도 결합하는 항체 또는 그의 단편에 융합될 수 있다. 예시적인 융합 단백질은 예를 들어, CD19 변이체/scFv 융합 단백질 및 CD19 변이체/VHH 융합 단백질을 포함한다. 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 그러한 CD19 변이체/항체 융합 단백질을 암호화할 수 있고, 발현시에 융합 단백질의 CD19 변이체 및 항체는 종양 세포 상에서 종양 항원에 결합한다. 이후, CD19를 인식하는 CAR-T 세포를 이용한 처리(예를 들어, 피험체로의 그의 투여)는 CD19 변이체/항체 융합 단백질이 결합된 종양 세포를 사멸시킨다. 그러한 CD19 변이체의 예가 도 12c에 묘사된다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CD19 변이체 단백질 또는 CD19 변이체 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 CD19 변이체 단백질 또는 CD19 변이체 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 CD19 변이체 단백질 또는 CD19 변이체 융합 단백질은 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 CD19 변이체 단백질 또는 CD19 변이체 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
추가적으로, CD19 변이체(또는 단편)를 스캐폴드로서 포함하는 융합 단백질의 비제한적인 예는, 예를 들어 CD19 변이체/시토카인 융합 단백질 및 CD19 변이체/TLR 작용제 융합 단백질을 포함한다.
6. B 세포-특이적 마커 및 스캐폴드로서 추가적인 단백질
CD19에 추가하여, Ig 상위족에 속하는 다른 B 세포 특이적 마커는 또한 돌연변이 유발에 대한 스캐폴드로서 사용될 수 있으며, B 세포 특이적 마커 변이체는 본 명세서에 기재된 표적 항원에 대한 결합에 대해 스크리닝되고 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD40, CD72, CD180, ROR1, BCMA, CD79a, 또는 CD79b(예를 들어, 문헌[LeBien et al., Blood 112:1570-1580 (2008)] 참조).
예를 들어, CD22는 7 개의 Ig 도메인을 함유하며, 이들 각각은 개별적으로 또는 하나 이상의 기타 CD22 도메인과 조합하여 돌연변이될 수 있고, 종양 항원에 결합시키기 위해 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 스크리닝될 수 있다. 일부 구현예에서, CD22 변이체 또는 단편은 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 모든 7 개의 Ig 도메인(예를 들어, 도메인 1-3)을 포함한다. 일부 구현예에서, CD22 변이체(또는 단편)는 야생형 CD22에 비하여, 하나 이상의 CD22 Ig 도메인(예를 들어, CD22 도메인 1 및 2, 또는 CD22 도메인 1 내지 3, 등) 각각 내에, 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 일부로서 또는 단독으로, CD22 변이체(또는 단편)를 암호화한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은, 종양 작용 물질에 결합하도록 선택된 CD22 변이체(또는 단편)를 암호화할 수 있고, 이는 발현시, 종양 항원에 결합할 수 있고, 그 자체는 추가의 세포 치료제(예를 들어, CD22에 결합하는 CAR-T 세포)에 대한 표적일 수 있다. 유사하게, CD79a 및 CD79b 각각은 단일 Ig 도메인으로 이루어지며, 이들 각각은 종양 항원에의 결합을 위하여 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 돌연변이되고 스크리닝될 수 있다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물은, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 일부로서 또는 단독으로, CD79a 또는 CD79b 변이체를 암호화한다, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 종양 작용 물질에 결합하도록 선택된 CD79 변이체를 암호화할 수 있고, 이는 발현시, 종양 항원에 결합할 수 있고, 그 자체는 추가의 세포 치료제(예를 들어, CD79a 또는 CD79b에 결합하는 CAR-T 세포)에 대한 표적일 수 있다.
본 명세서에 기재된 스캐폴드로서 사용될 수 있는 추가의 B 세포 특이적 단백질은 C-형 렉틴 CD23 및 CD72를 포함한다(예를 들어, 문헌[LeBien et al., Blood 112:1570-1580 (2008)] 참조). 선례로서, 또 다른 C-형 렉틴 테트라넥틴(예를 들어, 문헌[Byla et al., JBC 285:12096-12100 (2010)] 참조)이 스캐폴드 단백질로서 성공적으로 사용되어 왔다. 따라서, 일부 구현예에서 본 명세서에 기재된 발현 구축물은, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 일부로서 또는 단독으로, CD23 또는 CD72 변이체(또는 단편)를 암호화한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 발현 구축물은 종양 항원에 결합하도록 선택된 CD23 또는 CD72 변이체(또는 단편)를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있고, 이는 발현시, 종양 항원에 결합할 수 있다. 융합 단백질은 추가의 세포 치료제(예를 들어, 폴리펩티드 표적에 결합하는 CAR-T 세포)에 대한 폴리펩티드 표적을 추가로 포함할 수 있다.
7. 발현된 독소
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 하나 이상의 독소를 암호화한다. 그러한 일부 구현예에서, 발현 구축물은 암호화된 독소의 발현의 타이밍이 제어되도록 설계된다(예를 들어, "스마트 폭탄(smart bomb)" 세포 치료제를 생산함). 예를 들어, 발현 구축물은 암호화된 독소의 지연된 발현을 매개하는 적절한 프로모터(예를 들어, VLA1 프로모터)를 포함할 수 있거나, 발현 구축물은 신속한 및/또는 일시적인 발현을 매개하는 적절한 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터)를 포함할 수 있다.
임의의 알려진 단백질 독소, 예를 들어 디프테리아 독소와 같은 세균성 독소 및 리신과 같은 식물 독소를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 유도성 발현 구축물 내에 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 추가적인 효소적으로 활성인 독소 및 그의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 탄저병 독소, 시가(shiga) 독소, (녹농균(Pseudomonas aeruginosa)으로부터의) 외독소 A 사슬, 리신 A 사슬, 어브린(abrin) A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 미국 자리공(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 여주(momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 예를 들어, WO 93/21232 참조.
일부 구현예에서, 표적 세포에 대한 독소의 발현 및/또는 전달은 표적 세포를 투여하거나 표적 세포를 독소를 암호화하는 발현 구축물을 포함하는 규정된 수의 세포 치료제와 접촉시킴으로써 제어된다. 예를 들어, 세포 치료제 세포의 개체군은 피험체에 투여될 수 있고/거나 표적 세포와 접촉될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 개체군은 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제 세포 및 발현 구축물을 포함하지 않는 세포 치료제 세포의 비를 포함한다. 예를 들어, 약 1:10, 1:100, 1:1000, 1:10000, 1:100000 이상의 발현 구축물-함유 세포 치료제 세포 및 발현 구축물 결여 세포 치료제 세포의 비를 갖는 개체군이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 독소를 발현하는 데 사용된 세포 치료제에 의한 독소의 전달은, 표적 세포의 부근 가까이에서 예를 들어 10, 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 이상의 세포를 사멸시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 구축물은 독소를 암호화하는 핵산과 나란히 "사멸 스위치(kill switch)"를 포함하여, 이에 의해 규정된 기간 후(예를 들어, 1, 2, 4, 8, 12 이상 후) 세포 치료제에 의한 독소의 발현을 중단시킬 수 있다. 예를 들어, 이들이 생명을 위협하는 염증을 유발하거나 정상의 건강한 조직을 공격하는 경우, 안전 "스위치"가 세포 치료제를 끄기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 "스위치"는, CAR T 세포가 리미듀시드(이들이 생명을 위협하는 부작용을 일으키는 경우, 환자에게 제공될 수 있는 알약; Bellicum Pharmaceuticals Inc.)에 노출된 경우, 카스파제 9-의존성 세포자멸을 유도할 수 있다. 그러한 많은 스위치가 임상 전 및 임상 개발에서 알려져 있으며, 본 개시 내용의 맥락에서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Tey, 2014. Adoptive T-cell therapy: adverse events and safety switches. Clinical & Translational Immunology 3, e17; doi:10.1038/cti.2014.11] 참조).
도 10은 유도적으로 발현된 독소(예를 들어, 디프테리아 독소, 탄저균 독소, 시가 독소)를 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사한다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서 항원 결합 수용체를 포함하며, 이는 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함한다. 세포 치료제 또한 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 포함하고, 이는 디프테리아 독소를 암호화한다. 종양 세포 상에서 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 디프테리아 독소의 발현을 유도하여, 세포의 죽음을 이끈다.
8. 기타 발현된 유전자
일부 구현예에서, 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 종양 미세환경을 표적하는 작용 물질을 암호화한다. 특정 암 및/또는 종양의 미세환경은 종양에 세포 치료제 공격에 대한 보호를 제공하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 그러한 보호적인 미세환경은 세포 공격의 유효성을 방지하거나 감소시키는 세포외 매트릭스(ECM)를 포함할 수 있고, 저산소증 및/또는 산성 pH 조건을 포함할 수 있고/거나, 면역억제성 신호를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 구축물은 종양 미세환경의 분해를 표적하고/거나 매개하는 단백질을 암호화한다. 그러한 단백질은 당 기술 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 발현 구축물은 히알루로니다제, 헤파리나제, 매트릭스 금속단백분해효소(MMP), 및/또는 ADAM(디스인테그린 및 금속단백분해효소, 예를 들어, ADAMs1-20, 예를 들어, ADAM8, ADAM10, ADAM17)을 암호화할 수 있다(예를 들어, 문헌[Edwards et al., Mol. Aspects Med. 29:258-89 (2008); Decock et al., J. Cell. Mol. Med. 15:1254-65 (2011); McAtee et al., Adv. Cancer Res. 123:1-34 (2014); Stanton et al., Biochim. Biophys. Acta 1812:1616-1629 (2011)] 참조).
도 11은 유도적으로 발현된 유전자를 암호화하는 예시적인 세포 치료제를 묘사한다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 세포 치료제는 그의 표면 상에서 항원 결합 수용체를 포함하고, 이는 항원 결합 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인) 및 신호 도메인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호 도메인)을 포함한다. 세포 치료제는, 유전자(예를 들어, 도 11에 묘사된 유전자)를 암호화하는 유도성 발현 구축물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물)을 또한 포함한다. 종양 세포 상에서 항원에 대한 항원 결합 도메인의 결합시, 신호 도메인은 유전자의 발현을 유도한다.
일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 T 세포 및/또는 NK 세포 기능 및/또는 생존율(예를 들어, 림프구 확장 분자(LEM); 예를 들어 문헌[Leavy, Nat. Rev. Immunol. 15:334 (2015)] 참조)에 대한 인자를 암호화한다.
9. 분열가능한 링커를 갖는 발현된 융합 단백질
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 융합 단백질(예를 들어, scFv-CD19 융합 단백질)은 융합 파트너 사이에 링커를 포함할 수 있다. 다양한 적합한 링커 및 링커를 포함하는 융합 단백질을 제조하는 방법은 당 기술 분야에 알려져 있다. 링커는 예를 들어, 생리학적 조건 하에서, 예를 들어 세포내 조건 하에서, 링커의 분열이 융합 파트너를 방출하도록 분열될 수 있다. 링커는 예를 들어,아미노펩티다제, 플라스민, 및 키닌-칼리크레인을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 예를 들어 혈장 펩티다제 또는 프로테아제 효소에 의해 분열되는 펩티딜 링커일 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 종양 관련 프로테아제, 예를 들어, 매트립타제(matriptase), 카텝신 B에 의해 분열될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-관련 프로테아제에 의한 분열은 CAR 에피토프의 결합 및/또는 발현을 허용하여 사멸을 가능하게 하는 CD19에서 입체구조적 변화를 유도한다. 일부 구현예에서, 펩티딜 링커는 적어도 두 개의 아미노산 길이 또는 적어도 3 개의 아미노산 길이이다.
10. 발현된 Fc-기반 구축물
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 CD19-Fc 융합 단백질, 예를 들어, 도 52a에 묘사된 구축물이다. 도 52a에 나타낸 바와 같이, CD19-Fc 융합 단백질은 두 단량체의 이량체일 수 있으며, 이들 각각은 CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인-함유 형태에 융합된 항체의 중쇄 Fc 영역의 전부 또는 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, CD19-Fc 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 ECD 변이체 또는 둘 이상의 C2-형 Ig 도메인 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인 중 하나 또는 이들 모두는 본 명세서에 기재된 C2-형 Ig 도메인 변이체이다. 도 52a에 묘사된 예시적인 구현예에서, 모든 C2-형 Ig 도메인은 C2-형 Ig 도메인 변이체("**"로 표시됨)이다. 일부 구현예에서, 그러한 구축물은 둘 모두는 하나 또는 둘 모두의 C2-형 Ig 도메인 변이체(또는 ECD 변이체)를 통하여 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하고, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들어, CART, ADC, 등)에 대한 표적으로서 CD19를 나타낸다.
일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 도 52b에 도식적으로 묘사된 것으로, 여기서 구축물은 CD19-scFv-Fc 융합 단백질이다. 도 52b에 나타낸 바와 같이, 예시적인 구축물은 헤테로다이머로, 여기서 하나의 단량체는 scFv(예를 들어, 본 명세서에 기재된 scFv)에 융합된 항체의 중쇄 Fc 영역의 모두 또는 일부를 포함하고, 하나의 단량체는 CD19의 모두 또는 일부에 융합된 항체의 중쇄 Fc 영역의 모두 또는 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 구축물은 scFv를 통한 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하고, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가적인 치료제(예를 들어, CART, ADC, 등)에 대한 표적으로서 CD19를 제시한다.
일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 도 52c에서 도식적으로 묘사된 것으로, 여기서 구축물은 CD19-scFv-Fc 융합 단백질이다. 도 52c에 나타낸 바와 같이, 예시적인 구축물은 헤테로다이머로, 여기서 하나의 단량체는 scFv(예를 들어, 본 명세서에 기재된 scFv)에 융합된 항체의 중쇄 Fc 영역의 모두 또는 일부를 포함하고, 하나의 단량체는 본 명세서에 기재된 세포외 C2-형 Ig 도메인 변이체에 융합된 항체의 중쇄 Fc 영역의 모두 또는 일부를 포함한다("**"로 표시됨). 일부 구현예에서, 그러한 구축물은 scFv 및 C2-형 Ig 도메인 변이체(또는 ECD 변이체)가 동일한 표적(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합되는 2가일 수 있거나, scFv 및 C2-형 Ig 도메인 변이체가 상이한 표적(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하는 2특이적일 수 있다. 추가적으로, 그러한 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들어, CART, ADC, 등)에 대한 표적으로서 CD19를 제시한다.
일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 2특이적 항체 또는 그의 일부이거나, 이를 포함하며, 이는 상이한 표적(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합한다. 각종 2특이적 항체는 당 분야에서 알려져 있으며(예를 들어, 문헌[Kontermann et al., Drug Disc. Today 20:838-847 (2015); Spiess et al., Mol. Immunol. 67:95-106 (2015)] 참조), 본 명세서에 기재된 구축물에서 사용될 수 있다. 예시적인 2특이적 항체는, 예를 들어 트리오맙, 놉스 인투 홀스(knobs into holes: kih) IgG, 크로스맙(crossMab), 오르토-Fab IgG, 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig), 투인원(2 in 1)-IgG, IgG-scFv, 탠덤 scFv, scFv2-Fc, 2-나노바디, BiTE, tandAbs, DART, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, 독-앤-록(dock-and-lock: DNL)-Fab3, ImmTAC, DAF, HAS 바디, IgG-파이노머, 및 ART-Ig를 포함한다. 추가의 예는 XmAb5574, XmAb5871, XmAb7195, Xtend-TNF, XmAb14045, XmAb13676, XmAb13551(Xencor)를 포함한다. 하나의 예시적인 구축물이 도 53a에 묘사되며, 이는 헤테로다이머성 중쇄이고, 여기서 구축물의 하나의 아암은 VH/VL을 포함하고, 다른 아암은 Fc 영역에 융합된 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 도 53a에 묘사된 구축물은 1가이고, 여기서 VH/VL 아암은 종양 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하고, scFv는 본 명세서에 기재된 T 세포 항원(예를 들어, CD3)에 결합한다. 또 다른 예시적인 구축물이 도 53b에 묘사되어 있으며, 여기서 도 53a에 묘사된 구축물의 scFv는 CD19의 하나 또는 두 개의 세포외 C2-형 Ig 도메인으로 대체된다. 추가적으로, 도 53b에 묘사된 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들어, CART, ADC, 등)에 대한 표적으로서 CD19를 제시한다. 또 다른 예시적인 구축물은 도 53c에 묘사되며, 여기서 CD19의 하나 또는 둘 모두의 세포외 C2-형 Ig 도메인은 본 명세서에 기재된 C2-형 Ig 도메인 변이체("**"로 표시됨)이다. 일부 구현예에서, 그러한 구축물은 VH/VL 및 C2-형 Ig 도메인 변이체(또는 ECD 변이체)는 동일한 표적(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하는 2가일 수 있거나, VH/VL 및 C2-형 Ig 도메인 변이체(또는 ECD 변이체)가 상이한 표적(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TSA 또는 TAA)에 결합하는 2특이성일 수 있다. 추가적으로, 도 53c에 묘사된 그러한 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들어, CART, ADC, 등)에 대한 표적으로서 CD19를 제시한다.
일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 Fc Ig "스왑"을 포함한다. 도 54a는, 각각의 Fc 중쇄가 CH2(청색)로 명명되는 하나 및 CH3(적색)으로 명명되는 다른 하나인 두 개의 Ig 불변 도메인을 포함하는, 항체를 도식적으로 묘사한다. 일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 도 54b에 묘사된 바와 같은 항체를 포함하며, 이는 본 명세서에 기재된 CD19의 하나 이상의 세포외 C2-형 Ig 도메인에 융합된 CH2(청색)를 포함하는 하나 또는 두 개의 중쇄, 본 명세서에 기재된 CD22의 하나 이상의 Ig 도메인, 및/또는 본 명세서에 기재된 CD79a 또는 CD79b의 하나 이상의 Ig 도메인(도 54b에 녹색으로 묘사됨)을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc-기반 구축물은 (본 명세서에 기재된 바와 같은) 융합 단백질을 포함하고, 이는 Ig 불변 도메인, 또는 III형 피브로넥틴 도메인, 및 본 명세서에 기재된 CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인의 하나 이상의 "루프"를 포함한다. CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인의 구조는 3 개의 "루프"를 포함하는 것으로 알려져 있다. 하나의 예시적인 구축물이 도 55a에 묘사되어 있으며, 여기서 하나 또는 둘 모두의 Fc CH3 도메인은 CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인의 루프로 대체된다. 또 다른 예시적인 구축물은 도 55b에 묘사되며, 여기서 CD19의 세포외 C2-형 Ig 도메인의 1, 2, 또는 3 개의 루프는 VH, III형 피브로넥틴 도메인, 또는 scFv 상에 그래프트된다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 구축물은 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 Fc-기반 구축물은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
11. 유도성 기능을 갖는 발현된 폴리펩티드
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, 구성적 발현 구축물 또는 유도성 발현 구축물)은 하나 이상의 폴리펩티드를 암호화하며, 이는 하나 이상의 유도성 기능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 예를 들어, 그의 하나 이상의 기능이 가역적으로 감소, 차단 또는 억제되고, 그의 기능이 예를 들어 차단해제 또는 탈억제에 의해 유도될 수 있는 항체 또는 효소이거나 그를 포함한다. 유도성 기능을 갖는 각종 폴리펩티드는 당 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들어 리간드 결합 위치(예를 들어, 호르몬 결합 도메인 유도성 기능을 포함하는 폴리펩티드(예를 들어, 문헌[Eilers et al. Nature 340, 66-68 1989] 참조) 또는 마스크된 폴리펩티드(예를 들어, 항체, 효소)를 포함한다. 일부 구현예에서, 유도성 기능은 표적 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 TAA 또는 TSA)의 유도성 결합이다.
마스크된 구축물
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 본 명세서에 기재된 항원-결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체))의 마스크된 형태이거나 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편의 마스크된 형태를 포함한다(예를 들어, 문헌[Sandersjoo et al. Cell. Mol. Life Sci. (2015) 72:1405-1415]; US 2015/0183875; US 8,513,390; 및 US 9,120,853에 기재된 바와 같은, 예를 들어 Probody®). 일부 구현예에서, 마스크된 구축물은 본 명세서에 기재된 항체, 또는 그의 단편, 또는 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체), 마스킹 모이어티, 분열가능한 모이어티, 및/또는 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 TSA를 표적하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 TAA를 표적하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 TSA 및 하나 이상의 TAA를 표적하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 유도된 발현 구축물은 하나 이상의 마스크된 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 하나 이상의 마스크된 구축물을 암호화한다.
일부 구현예에서, 마스크된 구축물은 항원-결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 그의 단편, 또는 본 명세서에 기재된 스캐폴드 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체 단백질, 또는 B 세포 특이적 마커 변이체)), 및 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 항원-결합 단백질에 커플링된 아미노산 서열이고, 이는 단백질이 그의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 감소시키도록 배치된다(항원-결합 단백질을 "마스킹"). 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 링커를 통하여 항원-결합 단백질에 커플링된다. 일부 구현예에서, 마스크된 항원-결합 단백질의 그의 표적에 대한 특이적 결합은, "마스크되지 않은" 항원-결합 단백질의 표적에 대한 특이적 결합에 비하여, 또는 부모 항원-결합 단백질의 표적에 대한 특이적 결합에 비하여 감소되거나 억제된다. 일부 구현예에서, 마스크된 항원-결합 단백질은 표적에 대한 측정가능하지 않은 결합 또는 실질적으로 측정가능하지 않은 결합을 보여주고/거나, 예를 들어 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96 시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 달 이상 동안, 예를 들어 생체 내 또는 시험관 내 면역흡수 분석에서 표적 전위(Target Displacement)(US 8,513,390에 기재됨)에서 측정된 경우, 마스크되지 않은 항원-결합 단백질의 표적에 대한 결합과 비교하여, 또는 부모 항원-결합 단백질의 표적에 대한 결합과 비교하여, 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 50% 이하의 표적에 대한 결합을 보여준다.
일부 구현예에서, 마스크된 항원-결합 단백질의 그의 표적에 대한 특이적 결합은, 마스크되지 않은 항원-결합 단백질의 표적에 대한 특이적 결합과 비교하여, 또는 부모 항원-결합 단백질의 표적에 대한 특이적 결합과 비교하여 감소 또는 억제된다. 마스크된 항원-결합 단백질의 표적에 대한 Kd는, 마스크되지 않은 항원-결합 단백질의 Kd 또는 부모 항원-결합 단백질의 Kd보다, 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 이상 또는 5~10, 10~100, 10~1,000, 10~10,000, 10~100,000, 10~1,000,000, 10~10,000,000, 100~1,000, 100~10,000, 100~100,000, 100~1,000,000, 100~10,000,000, 1,000~10,000, 1,000~100,000, 1,000~1,000,000, 1000~10,000,000, 10,000~100,000, 10,000~1,000,000, 10,000~10,000,000, 100,000~1,000,000, 또는 100,000~10,000,000 배 크다. 역으로, 마스크된 항원-결합 단백질의 표적에 대한 결합 친화도는 마스크되지 않은 항원-결합 단백질의 결합 친화도, 또는 부모 항원-결합 단백질의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 이상, 또는 5~10, 10~100, 10~1,000, 10~10,000, 10~100,000, 10~1,000,000, 10~10,000,000, 100~1,000, 100~10,000, 100~100,000, 100~1,000,000, 100~10,000,000, 1,000~10,000, 1,000~100,000, 1,000~1,000,000, 1000~10,000,000, 10,000~100,000, 10,000~1,000,000, 10,000~10,000,000, 100,000~1,000,000, 또는 100,000~10,000,000 배 낮다.
마스킹 모이어티는 당 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들어 항체, 또는 그의 단편의 알려진 결합 파트너를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 항원-결합 단백질의 N-말단에서, C-말단에서 및/또는 내부 위치(예를 들어 항원 결합 루프) 내에서의 아미노산 서열이다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는, 시스테인 잔기의 하나 이상의 쌍이거나 그를 포함하여, 예를 들어 시스테인 쌍 사이의 이황화물 결합의 형태를 초래한다. 그러한 일부 구현예에서, 이황화물 결합은 입체구조적으로 제한된 구조를 초래하며, 이는 예를 들어 환원제에 의해 이황화물 결합의 분열에 의해 "마스크되지 않을" 수 있다. 예시적인 마스킹 모이어티는, 예를 들어 문헌[Sandersjoo et al. Cell. Mol. Life Sci. (2015) 72:1405-1415]; US 2015/0183875; US 8,513,390; 및 US 9,120,853에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 마스킹 모이어티를 포함하는 본 명세서에 기재된 항체 융합 단백질, 예를 들어 본 명세서에 기재된 마스크된 scFv-CD19 융합 단백질 또는 마스크된 CD19-scFv 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 마스크된 scFv-CD19 융합 단백질은 융합 단백질의 N-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 scFv-CD19 융합 단백질은 융합 단백질의 C-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 CD19-scFv 융합 단백질은 융합 단백질의 N-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 CD19-scFv 융합 단백질은 융합 단백질의 C-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 N-말단에서 본 명세서에 기재된 scFv 및 C-말단에서 CD19의 단편을 포함하는 마스크된 융합 단백질(scFv-CD19 단편 융합 단백질), 또는 N-말단에서 CD19의 단편 및 C-말단에서 본 명세서에 기재된 scFv를 포함하는 마스크된 융합 단백질(CD19 단편-scFv 융합 단백질)이다. 일부 구현예에서, 마스크된 scFv-CD19 단편 융합 단백질은 융합 단백질의 N-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 scFv-CD19 단편 융합 단백질은 융합 단백질의 C-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 CD19 단편-scFv 융합 단백질은 융합 단백질의 N-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스크된 CD19 단편-scFv 융합 단백질은 융합 단백질의 C-말단에서 마스킹 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 발현된 폴리펩티드는 당 기술 분야에서 알려진 마스크된 항체(또는 그의 단편)이거나 이를 포함하며, 이는 세툭시맙, 파니투무맙, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에팔리주맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 아데카투무맙, Hu5c8, 알렘투주맙, 라니비주맙, 토시투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 리툭시맙, 인플릭시맙, 베바시주맙, 또는 피지투무맙의 마스크된 형태, 또는 그의 단편(예를 들어, 마스크된 scFv 단편)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 마스크될 수 있는 추가의 항체는 예를 들어, US 8,513,390, US 9,120,853, US 9,127,053, US 20150183875, US 20140363430, US 20140045195, US20130101555, 및 US 20100189651에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 마스크된 항체 또는 융합 단백질은 추가적으로 하나 이상의 분열가능한 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 분열가능한 모이어티는 하나 이상의 프로테아제, 예컨대 하나 이상의 세포외 프로테아제에 대한 기질로서 제공될 수 있는, 예를 들어 하나 이상의 아미노산 서열이거나 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 분열가능한 모이어티는, 환원제의 작용에 의해 분열될 수 있는, 이황화물 결합을 형성할 수 있는 시스테인-시스테인 쌍이거나 그를 포함한다. 다른 구현예에서, 분열가능한 모이어티는 광분해시 분열될 수 있는 기질이거나 그를 포함한다.
일부 구현예에서, 분열가능한 모이어티는 항체 또는 그의 단편의 원하는 표적을 갖는 조직내 또는 조직에 가까운 프로테아제의 존재를 기준으로 선택된다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 암성 조직이다. 다수의 암, 예를 들어 고형 종양에서 기질을 갖는 프로테아제는 당 기술 분야에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[La Rocca et al, (2004) British J. of Cancer 90(7): 1414-1421] 참조). 일부 구현예에서, 분열가능한 모이어티는 예를 들어, 레구메인(legumain), 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, ADAM(디스인테그린 및 금속단백분해효소, 예를 들어, ADAMs1-20, 예를 들어, ADAM8, ADAM10, ADAM17), 카텝신(예를 들어, 카텝신 A, B, C, D, E, F, G, H, L, K, O, S, V, 또는 W(문헌[Tan et al., World J. Biol. Chem. 4:91-101 (2013)]), 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, 매트립타제, uPA, 또는 PSA에 대한 표적이거나 그를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 마스크된 구축물은 마스킹 모이어티 및/또는 분열 모이어티에 대한 링커, 예를 들어 C-말단 및/또는 N-말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 그의 표적에 대한 항원-결합 단백질의 결합을 가역적으로 억제하는 유연성을 마스킹 모이어티에 제공할 수 있다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고, 예컨대 1 개의 아미노산(예를 들어, Gly) 내지 20 개의 아미노산, 2 개의 아미노산 내지 15 개의 아미노산, 3 개의 아미노산 내지 12 개의 아미노산, 4 개의 아미노산 내지 10 개의 아미노산, 5 개의 아미노산 내지 9 개의 아미노산, 6 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산, 또는 7 개의 아미노산 내지 8 개의 아미노산을 포함하는, 상이한 길이의 적합한 임의의 아미노산일 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 아미노산일 수 있다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 폴리펩티드 링커를 통해 항원-결합 단백질에 융합된다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티를 항원-결합 단백질에 융합시키는 데 사용되는 링커는 본 명세서에 기재된 분열가능한 모이어티이다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 직접적으로 또는 링커에 의해 항원-결합 단백질의 N-말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 직접적으로 또는 링커에 의해 항원-결합 단백질의 C-말단에 융합된다.
마스크된 구축물은 본 명세서에 기재된 임의의 발현된 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예시적인 마스크된 구축물의 한 세트는 도 56에 묘사되며, 이는 마스킹 모이어티의 도 52b 및 도 52c에 기재된 구축물로의 융합을 보여준다. 일부 구현예에서, 도 56에 나타낸 바와 같이, 마스킹 모이어티는 scFv의 N-말단에 융합될 수 있다. 마스크된 구축물의 또 다른 예시적인 세트는 도 57에 묘사되며, 이는 마스킹 모이어티의 도 53b 및 도 53c에 기재된 구축물에 대한 융합을 보여준다. 일부 구현예에서, 도 57에 묘사된 바와 같이, 마스킹 모이어티는 VH/VL 아암 상에서 VH 및/또는 VL의 N-말단에 융합될 수 있다. 마스크된 구축물의 또 다른 예시적인 세트가 도 58에 묘사되며, 이는 도 54b에 기재된 구축물에 대한 마스킹 모이어티의 융합을 보여준다. 일부 구현예에서, 도 58에 묘사된 바와 같이, 마스킹 모이어티는 각각의 중쇄의 N-말단에 융합될 수 있으며, 이는 각각 본 명세서에 기재된 CD19의 하나 이상의 세포외 C2-형 Ig 도메인, 본 명세서에 기재된 CD22의 하나 이상의 Ig 도메인, 및/또는 본 명세서에 기재된 CD79a 또는 CD79b의 Ig 도메인(녹색으로 묘사됨)에 융합된 CH2(청색)를 포함한다. 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 하나 또는 둘 모두의 중쇄의 N-말단에 융합될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 마스킹 모이어티는 하나 또는 두 경쇄 모두의 N-말단에 융합될 수 있다. 추가적인 예시적인 마스크된 구축물이 도 59에 묘사되며, 이는 도 55a 및 도 55b에 기재된 구축물에 대한 마스킹 모이어티의 융합을 보여준다. 일부 구현예에서, 도 59에 묘사된 바와 같이, 마스킹 모이어티는 중쇄 및/또는 scFv VH의 N-말단에 융합될 수 있다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 마스크된 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 마스크된 구축물을 암호화한다.
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 마스크된 구축물을 암호화한다(예를 들어, 도 56, 57, 58, 또는 59에 묘사된 마스크된 구축물). 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은, 본 명세서에 기재된 CART 세포, ADC, 등에 대한 표적에 융합된 (TSA 또는 TAA를 표적하는) 항원-결합 단백질을 포함하는 본 명세서에 기재된 마스크된 융합 단백질 또는 마스크된 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 본 명세서에 기재된 B 세포 항원 또는 일부에 융합된 (TSA 또는 TAA를 표적하는) 항원-결합 단백질을 포함하는 본 명세서에 기재된 마스크된 융합 단백질 또는 마스크된 Fc-기반 구축물을 암호화한다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 마스크된 항-TAA 및/또는 항-TSA 항체(또는 그의 일부) 및 CD19 또는 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화한다. 마스크된 항원-결합 단백질(마스크되지 않은 경우)은 임의의 알려진 TAA 및/또는 TSA, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 TAA 및/또는 TSA에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 마스크된 구축물은 알려진 방법을 이용하여 추가적으로 또는 대안적으로 생산되고/거나 정제될 수 있다. 일부 구현예에서, 그러한 생산되고/거나 정제된 마스크된 구축물은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다.
세포 치료제 생산 방법
일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 면역 세포로부터, 예를 들어, 입양 세포 치료에서 유용하거나 사용가능한 세포로부터 생산될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 치료제는 TIL, T-세포, CD8+ 세포, CD4+ 세포, NK-세포, 델타-감마 T-세포, 조절 T-세포 또는 말초 혈액 단핵성 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 세포 유형으로부터 생산된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "종양 침윤 림프구" 또는 TIL은 혈류에 잔류하고, 종양 내로 이동한 백혈구 세포를 지칭한다. 림프구는 B 세포, T 세포 및 천연 킬러 세포를 포함하는 3 개의 군으로 나누어질 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "T-세포"는 CD4+ 보조 세포, CD8+ 세포독성 T-세포 및 델타-감마 T 세포를 포함하는, CD3+ 세포를 지칭한다.
특정 구현예에서, 세포 치료제는 항원 결합 수용체를 암호화하는 핵산 및/또는 본 명세서에 기재된 발현 구축물(예를 들어, (i) 항원 결합 수용체를 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 재조합 발현 벡터 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 재조합 발현 벡터, (ii) 항원 결합 수용체를 암호화하는 핵산 및 유도성 발현 구축물 모두를 포함하는 하나의 재조합 발현 벡터; 또는 (iii) 구성적 발현 구축물을 포함하는 재조합 발현 벡터)을 이용하여, 세포, 예를 들어, 면역 세포를 유전학적으로 변경(예를 들어, 형질전환)함으로써 생산된다. 재조합 발현 벡터는, DNA 또는 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 일부는 천연 공급원으로부터 합성 또는 수득되는 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있으며, 천연, 비-천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 자연발생 또는 비-자연발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다.
재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있다. 적합한 벡터는 증식 및 확장에 대해, 또는 발현 또는 이들 모두에 대해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 예를 들어, 벡터는 pUC 시리즈(Fermentas Life Sciences, Glen Burnie, Md.), pBluescript 시리즈(Stratagene, LaJolla, Calif.), pET 시리즈(Novagen, Madison, Wis.), pGEX 시리즈(Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden), 및 pEX 시리즈(Clontech, Palo Alto, Calif.)로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λZapII(Stratagene), λEMBL4, 및 λNM1149 또한 사용될 수 있다. 본 개시 내용의 맥락에 유용한 식물 발현 벡터의 예는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 본 개시 내용의 맥락에서 유용한 동물 발현 벡터의 예로는 pcDNA, pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 일부 구현예에서, 비시스트로닉(bicistronic) IRES 벡터(예를 들어, Clontech의)는 항원 결합 수용체를 암호화하는 핵산 및 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 모두를 포함하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 재조합 발현 벡터는 바이러스성 벡터이다. 적합한 바이러스성 벡터는 제한 없이, 레트로바이러스성 벡터, 알파바이러스성, 우두(vaccinial), 아데노바이러스성, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, 및 계두 바이러스 벡터를 포함하고, 바람직하게는 천연 또는 엔지니어링된 면역 세포(예를 들어, T 세포)를 형질전환하는 능을 갖는다.
재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001; 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]에 기재된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 원형 또는 선형인, 발현 벡터의 구축물은 원핵성 또는 진핵성 숙주 세포에서 복제계 기능성을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제계는 예를 들어 예를 들어, ColEl, 2μ 플라스미드, λ, SV40, 소 유두종 바이러스, 등으로부터 유도될 수 있다.
재조합 발현 벡터는, 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는, 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들어 항생제, 중금속, 등에 대한 내성, 자가영양성 등을 제공하기 위한 영양요구주에서의 상보성, 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터에 대한 적합한 마커 유전자는 예를 들어, 네오마이신/G418 내성 유전자, 푸로마이신 내성 유전자, 하이그로마이신 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자, 및 암피실린 내성 유전자를 포함한다.
본 개시 내용의 맥락에서 유용한 벡터는 "네이키드" 핵산 벡터(즉, 그를 캡슐화하는 단백질, 당, 및/또는 지질이 적거나 없는 벡터), 또는 다른 분자와 복합체화된 벡터일 수 있다. 벡터와 적합하게 조합될 수 있는 다른 분자는 바이러스성 코트, 양이온성 지질, 리포좀, 폴리아민, 금 입자, 및 세포 분자를 표적하는 항체, 수용체, 또는 리간드와 같은 표적 모이어티를 제한 없이 포함한다.
벡터 DNA는 통상의 형질전환 또는 형질감염 기술을 통하여, 세포, 예를 들어 면역 세포 내로 도입될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "형질전환" 및 "형질감염"은 외래 핵산(예를 들어, DNA)을 세포 내로 도입하기 위한 각종 기술-인지된 기술을 지칭하고자 의도되며, 인산칼슘 또는 염화칼슘 공침전, DEAE-덱스트란-매개된 형질감염, 리포펙션, 유전자총 또는 전기천공법을 포함한다.
단백질 치료제
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 발현 구축물 내에 포함될 수 있는 유전자에 의해 암호화된 폴리펩티드는 본 명세서에 기재된 세포 치료제에 의해 생산되는 대신, 또는 그에 추가적으로 치료제로서 생산 및 사용될 수 있다. 그러한 폴리펩티드는 조성물, 예를 들어 약학 조성물 내에 포함되고, 단백질 치료제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 치료제, 예를 들어 CAR-T 세포 또는 ADC에 대한 표적이거나 또는 그를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 단백질 치료제는 그러한 세포 치료제 예를 들어, CAR-T 세포 또는 ADC와 조합하여 투여될 수 있다.
일례에서, 단백질 치료제는 항원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유형)에 결합하는 항체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유형)의 항원 결합 단편을 함유하는 항체 융합 단백질을 포함한다. 다른 예에서, 항체 융합 단백질은 두 개의 항원에 결합하는 2특이적 항체(또는 단편)를 포함한다. 일부 구현예에서, 그러한 2특이적 항체는 예를 들어, 특이적 종양 유형을 함께 규정하는, 하나 이상의 TAA 및/또는 TSA 표적에 결합한다. 종양 유형의 특이적 인식을 허용하는 TAA 및/또는 TSA 표적의 그러한 조합의 예는, 예를 들어 CD70 및 탄산탈수효소 IX(신장 세포 암종), MUC16 및 메소텔린(난소암), 및 많은 다른 것들을 포함한다. 그러한 항원 결합 단편(예를 들어, 2특이적)은 세포 치료제, 예를 들어 CAR T 세포에 의해 인지된 폴리펩티드 항원에 결국 융합된다. 하나의 예시적인 폴리펩티드 항원은 CAR-CD19 T 세포에 의해 인식된 CD19의 Ig 도메인이다. 항체 항원 인식 도메인의 모듈적 특징은 세포 치료제에 대한 표적 폴리펩티드에 융합된 항원 인식 도메인의 많은 조합의 고려를 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 폴리펩티드 항원, 예를 들어 세포 치료제에 의해 인식된 것은 항원 결합 단편의 아미노(N) 말단에 융합된다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 항원은 항원 결합 단편의 카르복시(C) 말단에 융합된다. 특정 구현예에서, 단백질 치료제는 본 명세서에 기재된 Fc-기반 구축물이거나 그를 포함한다.
폴리펩티드의 각종 제조 방법은 당 기술 분야에 알려져 있으며, 폴리펩티드가 단백질 치료제에 포함되도록 만드는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 발현하도록 엔지니어링된 숙주 세포계를 이용하여 재조합적으로 생산될 수 있다. 유전자의 재조합 발현은 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 발현 벡터의 구축을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드가 일단 수득되면, 폴리펩티드의 생산을 위한 벡터는 당 기술 분야에서 알려진 기술을 이용하여 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 알려진 방법은 폴리펩티드 코딩 서열을 함유하는 발현 벡터 및 적절한 전사 및 번역 제어 서열을 구축하는 데 사용될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 시험관 내 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 및 생체 내 유전학적 재조합을 포함한다.
발현 벡터는 통상의 기술에 의해 숙주 세포에 전달될 수 있고, 형질감염된 세포는 폴리펩티드를 생산하기 위해 통상의 기술에 의해 이후 배양될 수 있다.
각종 숙주 발현 벡터 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,807,715호). 그러한 숙주-발현계는 폴리펩티드를 생산하는 데 사용될 수 있으며, 바람직한 경우, 이후 정제된다. 그러한 숙주 발현계는 미생물을 포함하며, 예컨대 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 폴리펩티드 코딩 서열을 함유하는 코스미드 DNA 발현 벡터 박테리아(예를 들어, 대장균 및 B. 서브틸리스(B. subtilis)); 폴리펩티드 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스 및 피키아); 폴리펩티드 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포계; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염된 또는 폴리펩티드 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질감염된 식물 세포계; 또는 포유동물 세포의 유전체로부터 유래된 프로모터(예를 들어 메탈로시아닌 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예를 들어 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 구축물을 운반하는 포유동물 세포계(예를 들어, COS, CHO, BHK, 293, NS0, 및 3T3 세포)가 있다.
박테리아계의 경우, 다수의 발현 벡터가 사용될 수 있으며, 대장균 발현 벡터 pUR278(문헌[Ruther et al., 1983, EMBO 12:1791]); pIN 벡터(문헌[Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109; Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509]); 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. pGEX 벡터는 글루타티온 5-트랜스퍼라제(GST)를 갖는 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수도 있다.
포유동물 숙주 세포에서의 발현을 위해, 바이러스-기반 발현계가 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359] 참조). 발현의 효능은 적절한 전사 증진제 성분, 전사 종결자, 등의 포함에 의해 증진될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bittner et al., 1987, Methods in Enzymol. 153:516-544] 참조).
추가적으로, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 요구된 특정 방식으로 유전자 산물을 변형하고 가공하는 숙주 세포 균주가 선택될 수 있다. 상이한 숙주 세포는 특징적이고, 단백질 및 유전자 산물의 번역후 가공 및 변경을 위한 특징적이고 특이적 메커니즘을 갖는다. 발현된 폴리펩티드의 정확한 변경 및 가공을 보장하기 위하여 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다. 그러한 세포는 예를 들어 확립된 포유동물 세포주 및 곤충 세포주, 동물 세포, 진균 세포, 및 효모 세포를 포함한다. 포유동물 숙주 세포는 예를 들어, BALB/c 마우스 골수종주(NSO/l, ECACC No: 85110503); 인간 망막아세포(PER.C6, CruCell, Leiden, The Netherlands); SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장주(현탁액 배양에서의 성장을 위해 부클로닝된 293 또는 293 세포, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol., 36:59,1977]); 인간 섬유육종 세포주(예를 들어, HT1080); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포 +/-DHFR(CHO, 문헌[Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216, 1980]); 마우스 세르톨리(sertoli) 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251, 1980); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 초록 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1 587); 인간 자궁경부 암종 세포(HeLa, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 쥐 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(문헌[Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68, 1982]); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양주(Hep G2)를 포함한다.
재조합 단백질의 장기간, 고수율 생산을 위해, 숙주 세포는 폴리펩티드를 안정하게 발현하도록 엔지니어링된다. 숙주 세포는 당 기술 분야에서 알려진 적절한 발현 제어 요소에 의해 제어된 DNA로 형질전환될 수 있으며, 이는 프로모터, 증진제, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위, 및 선택성 마커를 포함한다. 재조합 DNA 기술 분야에서 일반적으로 알려진 방법은 원하는 재조합 클론을 선택하도록 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 단백질이 재조합 발현에 의해 일단 생산되면, 이는 당 기술 분야에서 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화도, 및 크기분별(sizing) 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도에 의해, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 항체는 Protein A 컬럼과 같은 친화도 컬럼을 크로마토그래피 컬럼과 적절히 선택 및 조합하고, 여과, 초여과, 염석(salting-out) 및 투석 절차에 의해 분리 및 정제될 수 있다(문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Ed Harlow, David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988] 참조). 추가로 본 명세서에 기재된 바와 같이, 폴리펩티드는 이종성 폴리펩티드 서열에 융합될 수 있어서 정제를 촉진한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 폴리펩티드는 화학 합성에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있다.
투여
본 개시 내용의 특정 구현예는, 본 명세서에 기재된 세포 치료제(또는 그의 개체군), 본 명세서에 기재된 단백질 치료제, 세포 치료제를 포함하는 조성물, 및/또는 단백질 치료제를 포함하는 조성물을 예를 들어 피험체를 치료하는 데 효과적인 양으로 피험체에게 투여하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 피험체에서 암을 효과적으로 치료한다.
일부 구현예에서, 면역 세포는 피험체로부터 수득되고, 형질전환, 예를 들어 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터로 형질도입되어 세포 치료제가 수득된다. 이에 따라, 일부 구현예에서 세포 치료제는 그 면역 세포가 수득된 동일한 피험체 내로 투여되는 자가 세포를 포함한다. 대안적으로, 면역 세포는 피험체로부터 수득되고 형질전환, 예를 들어 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물, 예를 들어 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터로 형질도입되어 수득되어, 다른 피험체 내로 동종이계적으로 전달되는 세포 치료제가 수득된다.
일부 구현예에서, 세포 치료제는 피험체에 대해 자가이며, 피험체는 면역학적으로 나이브, 면역화된, 질병에 걸린, 또는 피험체로부터의 면역 세포의 분리 전의 또 다른 상태일 수 있다.
일부 구현예에서, 피험체로의 투여 전에 추가의 단계가 수행될 수 있다. 예를 들어, 세포 치료제는 면역 세포를 본 명세서에 기재된 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물(예를 들어, 유도성 발현 구축물 또는 구성적 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터)과 접촉(예를 들어, 형질도입 또는 형질감염) 후, 그러나 피험체로의 투여 전에, 시험관 내에서 확장될 수 있다. 시험관 내 확장은 피험체로의 투여 전, 1 일 이상, 예를 들어, 2 일 이상, 3 일 이상, 4 일 이상, 6 일 이상, 또는 8 일 이상 동안 진행될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 시험관 내 확장은 피험체로의 투여 전, 21 일 이하, 예를 들어, 18 일 이하, 16 일 이하, 14 일 이하, 10 일 이하, 7 일 이하, 또는 5 일 이하 동안 진행될 수 있다. 예를 들어, 시험관 내 팽창은 피험체로의 투여 전, 1 내지 7 일, 2 내지 10 일, 3 내지 5 일, 8 내지 14 일 동안 진행될 수 있다.
일부 구현예에서, 시험관 내 확장 동안, 세포 치료제는 항원(예를 들어, TCR 항원)으로 자극될 수 있다. 항원 특이적 확장은 선택적으로 비-특이적으로 림프구 증식, 예컨대 예를 들어, 항-CD3 항체, 항-Tac 항체, 항-CD28 항체, 또는 식물성응집소(PHA)를 자극하는 조건 하에서 확장으로 보충될 수 있다. 확장된 세포 치료제는 피험체 내로 직접 투여될 수 있거나, 미래의 사용, 즉 피험체로의 이후의 투여를 위해 냉동될 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 치료제는 암환자 내로의 주입 전에, 인터류킨-2(IL-2)로 생체 외 치료되고, 암환자는 주입 전에 IL-2로 치료된다. 나아가, 일부 구현예에서, 암환자는 세포 치료제의 투여 전에 예비 림프구 고갈(면역계의 일시적 제거)에 처한다. IL-2 치료 및 예비 림프구 고갈의 조합은 세포 치료제의 지속성을 증진시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 치료제는 시토카인을 암호화하는 핵산으로 형질도입 또는 형질감염되며, 상기 핵산은 시토카인의 구성적, 조절성, 또는 일시-제어된 발현을 제공하도록 엔지니어링될 수 있다. 적합한 시토카인은, 예를 들어 기억 T 림프구의 형성 및 생존을 촉진할 수 있는 수축기 동안 T 림프구의 생존을 증진시키는 작용을 하는 시토카인을 포함한다.
특정 구현예에서, 세포 치료제는 암 치료제와 같은 다른 치료제의 투여 전, 실질적으로 동시에, 또는 투여 후에 투여된다. 암 치료제는 예를 들어 화학 치료제, 생물학제, 또는 방사선치료일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 치료제를 수령하는 피험체는 림프구고갈 화학요법 또는 방사선 치료법과 같이 면역 세포의 고갈을 유발하기에 충분한 치료를 투여받지 않는다.
본 명세서에 기재된 세포 치료제는 조성물, 예를 들어 세포 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체로서 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 세포 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 본 명세서에 기재된 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 비히클, 보조제, 부형제, 및 희석제는 널리 알려져 있으며, 당업자가 쉽게 이용가능하다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 활성제(들), 예를 들어 세포 치료제에 대해 화학적으로 불활성이며, 사용 조건에서 어떤 유해한 부작용 또는 독성도 일으키지 않는다.
조성물은, 예를 들어 정맥내, 종양 내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경막내, 경막외, 및/또는 피하 투여 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 조제될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 비경구 경로 투여를 위해 조제될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 또는 비수성, 등장성 멸균 주사 용액일 수 있으며, 이는 예를 들어 조성물이 의도된 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 하는, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 용질을 함유할 수 있다. 수성 또는 비수성 멸균 현탁액은 하나 이상의 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 함유할 수 있다.
피험체, 특히 인간에게 투여된 투약량은 특정 구현예, 사용된 조성물, 투여 방법, 및 치료되는 특정 위치 및 피험체에 따라 달라질 것이다. 그러나, 도스는 치료 반응을 제공하기에 충분하여야 한다. 당 분야에서 숙련된 임상의는 특정 질병을 치료 또는 예방하기 위하여 인간 또는 다른 피험체에 투여되어야 하는 조성물의 치료 유효량을 결정할 수 있다. 치료적으로 유효한데 요구되는 조성물의 정확한 양은, 당 기술 분야의 기술에 속하는, 많은 피험체-특이적 고려사항에 추가하여, 다양한 인자, 예를 들어 세포 치료제의 특이적 활성, 및 투여 경로와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
임의의 적합한 수의 세포 치료제 세포가 피험체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 단일한 세포 치료제는 치료 이익을 확장 및 제공할 수 있는 한편, 일부 구현예에서, 102 이상, 예를 들어, 103 이상, 104 이상, 105 이상 또는 108 이상의 세포 치료제 세포가 투여된다. 대안적으로 또는 추가적으로 1012 이하, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 1011 이하, 109 이하, 107 이하, 또는 105 이하의 세포 치료제 세포가 피험체에 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 102~105, 104~107, 103~109, 또는 105~1010 세포 치료제 세포가 투여된다.
본 명세서에 기재된 세포 치료제의 도스는 포유동물에게 1 회, 또는 적합한 기간에 걸쳐 일련의 하위도스로, 예를 들어 필요에 따라, 매일, 주 2 회, 매주, 격주, 월 2 회, 격월, 년 2 회, 또는 년 단위로 투여될 수 있다. 유효량의 세포 치료제를 포함하는 투약량 단위는 1 일 1 회로 투여될 수 있거나, 총 1 일 투약량은 2, 3, 4 이상 나누어진 도스로 필요에 따라 매일 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드는 약학 조성물(예를 들어, 단백질 치료제로서의 이용) 내에 포함될 수 있다. 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 조제될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676(Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)] 참조). 약학 조성물은 물이나 다른 약학적으로 허용가능한 액체 중 현탁액 또는 멸균 용액을 포함하는 주사가능한 제형의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 폴리펩티드를 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 매질, 예컨대 멸균수 및 생리학적 식염수, 식물성유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정화제, 착향 부형제, 희석제, 비히클, 보존제, 결합제와 적절히 조합하고, 이어서 일반적으로 허용되는 약학적 실시에 요구되는 단위 도스 형태로 혼합함으로써 조제될 수 있다. 약학 제제 내에 포함된 활성 성분의 양은, 지정된 범위 내의 적합한 도스가 제공되도록 하는 양이다.
주입을 위한 멸균 조성물은 비히클로서 주입용 증류수를 이용하여 통상의 약학적 실시에 따라 조제될 수 있다. 예를 들어, 생리학적 식염수 또는 글루코오스 함유 등장성 용액 및 D-소르비톨, D-만노오스, D-만니톨 및 염화나트륨과 같은 기타 보충제는 주입을 위해 수용액으로서 사용될 수 있으며, 선택적으로 적합한 가용화제, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알코올, 및 폴리소르베이트 80™, HCO-50 등과 같은 비이온성 계면활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
오일성 액체의 비제한적인 예는 참기름 및 대두유를 포함하며, 이는 가용화제로서 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 조합될 수 있다. 포함될 수 있는 기타 아이템으로 포스페이트 완충액과 같은 완충액 또는 나트륨 아세테이트 완충액, 염산 프로카인과 같은 수딩제(soothing agent), 벤질 알코올 또는 페놀과 같은 안정화제, 및 항산화제가 있다. 제형화된 주사는 적합한 앰플 내로 포장될 수 있다.
투여 경로는 비경구적 투여일 수 있으며, 예를 들어 주사, 경비성(transnasal) 투여, 경폐성 투여, 또는 경피성 투여가 있다. 투여는 정맥 주사, 근육내 주사, 복막내 주사, 피하 주사에 의한 전신 또는 국소적일 수 있다.
투여의 적합한 방식은 피험체의 연령 및 상황에 기반하여 선택될 수 있다. 폴리펩티드를 함유하는 약학 조성물의 단일 도스는 0.001 내지 1000 mg/kg의 체중 범위로부터 선택될 수 있다. 한편, 도스는 0.001 내지 100000 mg/체중의 범위 내에서 선택될 수 있지만, 본 개시 내용은 그러한 범위로 한정되지 않는다. 투여의 도스 및 방법은 피험체의 체중, 연령, 상태 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 필요에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
종양
본 개시 내용은 임의의 종양의 치료에 유용한 기술을 제공한다. 일부 구현예에서, 종양은 혈액학적 악성 종양이거나 그를 포함하며, 이는 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 호지킨성 림프종, 비-호지킨성 림프종, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종, 또는 골수증식성 신생물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 종양은 고형 종양이거나 그를 포함하며, 이는 유방암종, 편평상피 세포 암종, 결장암, 두경부 암, 난소암, 폐암, 중피종, 비뇨생식기 암, 직장암, 위암 또는 식도암을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
일부 특정 구현예에서, 종양은 진행된 종양, 및/또는 난치성(refractory) 종양이거나 그를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 특정 병상이 종양에서 관찰되는 경우(예를 들어, 생검 샘플과 같이, 종양으로부터 수득된 조직 샘플에서), 및/또는 그러한 종양을 갖는 암 환자가 통상의 화학요법에 대한 후보자가 아닌 것으로 전형적으로 간주되는 경우, 진행된 것으로서 특징화된다. 일부 구현예에서, 진행된 것으로서 종양을 특징화하는 병상은 종양 크기, 유전학적 마커의 변경된 발현, 종양 세포에 의한 인접 기관 및/또는 림프절의 침입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 그러한 종양을 갖는 환자가 하나 이상의 알려진 치료 방식에 대해 내성을 갖는 경우(예를 들어, 하나 이상의 통상의 화학치료 방식) 및/또는 하나 이상의 그러한 알려진 치료 방식에 대해 특정 환자가 증명된 내성(예를 들어, 반응성 결여)을 갖는 경우 난치성인 것으로서 특징화된다.
흑색종
흑색종은 새롭게 진단되는 암 중 미국 남성에서 5 번째로, 그리고 미국 여성에서 7 번째로 가장 흔한 유형이다. 침입성 흑색종의 발생률 및 사망률은 아프리카계 미국인보다 흑색종을 발생시킬 위험이 훨씬 높은 백인에게서 가장 높다. 45 세 미만의 사람들 중에서는, 남성보다 여성에서 발생률이 더 높다. 60 세까지, 남성에서 흑색종 발생률은 여성의 발생률의 두배가 넘으며; 80 세까지는, 남성이 여성에 비해 흑색종을 발생시킬 가능성이 거의 3 배이다. 백인 중 흑색종의 연간 발생률은 1991년에서 2011까지 60 퍼센트가 넘게 증가하였다. 흑색종의 발생률은 어떤 다른 군에서보다도 65 세 이상의 연령의 백인에서 더욱 빠르게 증가해왔다.
흑색종에 대한 위험 인자는 쉽게 타는 흰 피부의 소유, 일생동안 자연 또는 인공 일광에 대한 높은 노출, 수포성 일광화상의 이력(특히 어린 연령에서), 많은 일반적인 점, 이형성 반(dysplastic nevi) 또는 흑색종의 개인력 또는 가족력, 및 백인인 것을 포함한다. 흑색종에 대한 표준 치료는 수술, 화학요법, 방사선 치료법, 표적된 치료법 및 생물학적 치료법을 포함한다.
폐암
폐암은 미국 남성 및 여성 모두에서 두 번째로 가장 흔한 암이고, 암-관련 사망의 일차적인 원인이다. 폐 및 기관지 암에 대한 전체 사망률은 1980년대에 걸쳐 꾸준히 상승하였으며, 1990년대 초기에 정점을 찍었으며, 2001년 이후 서서히 감소되어오고 있다. 폐암 발생률 및 사망률에서의 경향은, 지연기 후 흡연 보급률의 역사적 패턴을 크게 반영하여 왔다. 남성에서보다 여성에서 흡연 보급률은 늦었기 때문에, 폐암 발생률 및 사망률이 남성보다 여성에서의 경우 늦게 감소되기 시작되었다. 발생률은 1980년대 중반 이래로 남성에서 감소되어 왔지만 여성에서는 이제 2000년 중반 이래로 감소되어 왔다; 사망률은 남성에서는 1991년에 감소가 시작되었으나, 여성에서는 2003년까지는 감소되지 않았다. 발생률 및 사망률은 백인 남성에 이어, 아프리카계 미국 남성에서 가장 높다.
흡연이 폐암의 주요 원인이지만, 폐암의 위험은 간접 흡연; 환경적 노출, 예컨대 라돈, 작업장 독소(예를 들어, 석면, 비소), 및 대기 오염에의 노출에 의해서도 증가된다. 폐암에 대한 표준 치료는 외과적 수술, 방사선 치료법, 화학 치료법, 표적 치료법, 레이저 치료법, 광역학적 치료법, 냉동 수술법, 내시경 스텐트 배치, 및 전기소작법을 포함한다.
두경부 암
구강, 후두, 인두, 침샘, 및 코/비강을 포함하는 두경부 암은 미국에서 모든 악성 종양의 거의 3%를 차지한다. 알코올 및 담배는 두경부 암에서 두가지 가장 현저한 위험 인자로, 알코올 및 담배 사용에 의해 유발된 두경부 암이 75% 이상이다. 기타 위험 인자는 인간 유두종 바이러스 특히 HPV-16으로의 감염; 팬(Pann)(베텔 퀴드(betel quid), 마테(Mate) 및 특정 절임 또는 염장 식품의 섭취; 불량한 구강 위생, 직업상 피폭 또는 방사선 피폭; 엡스테인-바 바이러스 감염; 및 가계를 포함할 수 있다.
대장암
대장암은 남성 및 여성 모두에서 세번째로 가장 흔한 비-피부 암이다. 이는 미국에서 암관련 사망률의 두 번째 주요 원인이다. 지난 십년에 걸쳐, 대장암 발생률 및 사망률은 미국 원주민/알래스카 토착민을 제외하고 모든 인종/종족 인구에서 감소되어 왔다. 남성 및 여성은 39 세까지 유사한 발생률을 갖고; 40 세 이상의 연령에서는 남성에서 발생률이 더 높다.
발생률 및 사망률 모두에서 인종/종족 군 간의 차이가 존재한다. 아프리카계 미국인은 모든 다른 인종/종족 군보다 더 높은 사망률을 갖고, 미국 원주민/알래스카 토착민을 제외한 모든 이들보다 더 높은 발생률을 갖는다. 발생률 및 사망률은 히스패닉 및 아시아인/태평양 섬주민들에게서 가장 낮다. 전체 대장암 발생률 및 사망률은 지난 20 년에 걸쳐 감소되어 오고 있다; 이러한 감소는 스크리닝 시험의 증가된 사용에 크게 기인한다.
대장암에 대한 위험 인자는 연령 증가, 대장 폴립, 대장암 가족력, 특정 유전학적 돌연변이, 과다한 알코올 섭취, 비만, 신체적 비활동, 흡연 및 염증성 장 질환을 포함한다. 대장암에 대한 표준 치료는 외과적 수술, 화학 치료법, 방사선 치료법, 냉동 수술, 고주파 절제술, 및 표적 치료법을 포함한다.
림프종
호지킨성 림프종 및 비-호지킨성 림프종(NHL)을 포함하는 림프종은 미국에서 가장 흔한 혈액암이며, 2014년 미국에서 새롭게 진단되는 모든 암들 중 약 5%를 나타내는 것으로 추정된다. NHL의 거의 71,000 개의 새로운 경우들 및 호지킨성 림프종의 거의 9,200 개의 새로운 경우들이 2014년 동안 추산되었다. 호지킨성 림프종에 대한 발생률은 백인 및 아프리카계 미국인의 경우 가장 높고; 사망률은 백인, 히스패닉, 및 아프리카계 미국인의 경우 가장 높다.
호지킨성 림프종 및 NHL 모두에 대한 위험 인자는, 남성, 약화된 면역계의 소유, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 엡스타인-바 바이러스에의 감염을 포함한다. 헬리코박터 파이로리 또는 인간 T-세포 백혈병/림프종 바이러스 1형(HTLV-1)로의 감염은 특정 유형의 NHL에 대한 위험을 증가시킨다. NHL의 위험은 연령에 따라 증가하는 반면, 호지킨성 림프종의 위험은 성인 초기 및 후반의 생애 모두에서 더욱 높다. 두 유형 모두의 림프종의 표준 치료는 화학치료법, 방사선치료법, 및 줄기 세포 이식이다. 추가의 표준 치료법은 호지킨성 림프종의 경우 외과적 수술 및 NHL의 경우 표적 치료법, 혈장분리교환술, 감시 대기 및 생물학적을 포함한다.
B 세포 종양
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부)/CD19 융합 단백질, 또는 CD19/B-세포 특이적 항체(또는 일부) 융합 단백질은 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, scFv/CD19 융합 단백질, 예를 들어, 항-CD20 scFv/CD19 융합 단백질 또는 항-CD20 scFv/CD19 단편 융합 단백질은 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, CD19/scFv 융합 단백질, 예를 들어 CD19/항-CD20 scFv 융합 단백질, 또는 CD19 단편/항-CD20 scFv 융합 단백질은 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부)/B 세포 항원(또는 일부) 융합 단백질, 또는 B 세포 항원(또는 일부)/B-세포 특이적 항원(또는 일부) 융합 단백질은 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, (i) CD22 또는 일부(예를 들어, 도메인 1~3 중 하나 이상), CD79 또는 일부(예를 들어, CD79a 또는 CD79b), 및 (ii) B 세포 특이적 항체 또는 일부(예를 들어, 항-CD19, CD20, CD21, CD22, CD72, 또는 CD180 scFv)를 포함하는 융합 단백질이 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부) 및 CD20(또는 일부)을 포함하는 융합 단백질이 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, B 세포 특이적 항체(또는 그의 일부) 및 CD20의 에피토프이거나 그를 포함하는 CD20의 일부(예를 들어, 문헌[Natarajan et al., Clin. Cancer Res. 19:6820-9 (2013)]에 기재된 바와 같음)를 포함하는 융합 단백질이 B 세포 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, B 세포 종양을 갖는 피험체는 단백질 치료제로서 하나 이상의 이들 융합 단백질을 이용하여 치료된다. 일부 구현예에서, B 세포 종양을 갖는 피험체는 하나 이상의 이들 융합 단백질을 암호화하는 본 명세서에 기재된 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제로 치료된다. 일부 구현예에서, B 세포 종양을 갖는 피험체는 하나 이상의 이들 융합 단백질을 암호화하는 네이키드 핵산으로 치료되거나, 그러한 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 본 명세서에 기재된 바이러스성 벡터를 이용하여 치료된다.
혈액학적 악성 종양
일부 구현예에서, (i) TSA에 결합하는 항원-결합 단백질 및 (ii) CD19 또는 그의 일부를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, TSA 결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체(또는 그의 일부)/CD19 융합 단백질, 또는 CD19/TSA 결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체) 융합 단백질이 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양은 CD19 발현에 의해 규정되지 않은 혈액학적 세포의 악성 종양이다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양은 비-B 세포 혈통 악성 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양은 예를 들어 골수 악성 종양(예를 들어, 급성 골수 악성 종양), 혈장 세포 악성 종양, 및 골수형성 악성 종양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, A TSA-결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체)은 임의의 알려진 TSA, 예를 들어 본 명세서에 기재된 임의의 TSA에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, TSA는 ROR1, BCMA, CS1, CD33, CD123, CD38, CD138, 또는 CLL-1/CLECK12A이다.
일부 구현예에서, (i) TSA에 결합하는 항원-결합 단백질 및 (ii) B 세포 항원 또는 그의 일부를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체를 치료하기 위하여 사용된다. 일부 구현예에서, TSA 결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체(또는 그의 일부))/B 세포 항원 융합 단백질, 또는 B 세포 항원/TSA 결합 단백질(예를 들어, 항-TSA 항체) 융합 단백질은 혈액학적 악성 종양을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 B 세포 항원 또는 일부를 포함한다(예를 들어, CD20 또는 일부(예를 들어, 예를 들어 문헌[Natarajan et al., Clin. Cancer Res. 19:6820-9 (2013)]에 기재된 바와 같은 에피토프, CD22 또는 일부(예를 들어, 도메인 1~3 중 하나 이상) 또는 CD79 또는 일부(예를 들어, CD79a 또는 CD79b)).
일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체는 단백질 치료제로서 하나 이상의 이들 융합 단백질을 이용하여 치료한다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체는 하나 이상의 이들 융합 단백질을 암호화하는 본 명세서에 기재된 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제로 치료된다. 일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양을 갖는 피험체는 하나 이상의 이들 융합 단백질을 암호화하는 네이키드 핵산으로 치료되거나, 그러한 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 본 명세서에 기재된 바이러스성 벡터로 치료된다.
고형 종양
일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물을 포함하는 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 고형 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 구성적 발현 구축물은 (i) TSA를 표적하는 항원 결합 단백질, 및 (ii) 제2 세포 치료제, 항체 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 표적을 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물을 포함하는 본 명세서에 기재된 세포 치료제는 고형 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유도성 발현 구축물은 (i) TSA 또는 TAA를 표적하는 항원 결합 단백질, 및 (ii) 제2 세포 치료제, 항체 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 표적을 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질을 암호화한다. 일부 구현예에서, (본 명세서에 기재된) 마스크된 구축물 또는 그의 일부이거나 그를 포함하는 융합 단백질이 고형 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, (마스크되지 않은 경우, 본 명세서에 기재된 TAA에 결합하는) 마스크된 항원-결합 단백질 및 CD19 또는 단편을 포함하는 융합 단백질은 고형 종양을 갖는 피험체를 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 고형 종양을 갖는 피험체는 단백질 치료제로서 하나 이상의 이들 융합 단백질로 치료된다. 일부 구현예에서, 고형 종양을 갖는 피험체는 이들 하나 이상의 융합 단백질을 암호화하는 본 명세서에 기재된 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포 치료제로 치료된다. 일부 구현예에서, 고형 종양을 갖는 피험체는 하나 이상의 이들 융합 단백질을 암호화하는 네이키드 핵산으로 치료되거나, 그러한 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 본 명세서에 기재된 바이러스성 벡터로 치료된다.
병용 요법
본 명세서에 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 세포 치료제 및/또는 단백질 치료제는 제2 세포 치료제, 항체-약물 컨쥬게이트, 항체 및/또는 폴리펩티드와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 세포 치료제(예를 들어, CAR-T 세포)에 의한 종양 표적 및/또는 사멸의 정도는 본 명세서에 기재된 세포 치료제 또는 단백질 치료제를 이용한 병용 요법 부재 하에서 관찰되거나 측정된 수준보다 높다.
본 명세서에 기재된 세포 치료제 및/또는 단백질 치료제를 포함하는 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제, 예컨대 암 치료제, 예를 들어 화학치료제 또는 생물제를 선택적으로 함유 및/또는 그와 조합되어 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 세포 치료제와 조합되어 사용될 수 있는 화학치료제의 예로는 백금 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴), 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 질소 머스타드, 티오테파, 멜팔란, 부설판, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 다카르바진, 및 벤다무스틴), 항종양 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 마이토마이신 C, 플리카마이신, 및 닥티노마이신), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 프리메트렉시드, 티오구아닌, 플록수리딘, 카페시타빈, 및 메토트렉세이트), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 플루다라빈, 클로파라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 및 넬라라빈), 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 토포테칸 및 이리노테칸), 하이포메틸화제(예를 들어, 아자시티딘 및 데시타빈), 프로테오솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), DNA 합성 억제제(예를 들어, 히드록시우레아), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 빈블라스틴), 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 포테무스틴, 및 로무스틴), 헥사메틸멜라민, 미토탄, 혈관형성 억제제(예를 들어, 탈리도미드 및 레날리도미드), 스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 및 프레드니솔론), 호르몬제(예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 류프롤리드, 바이칼루아트미드, 그래니세트론, 및 플루타미드), 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸), 3산화 비소, 트레티노인, 비선택적 시클로옥시게나제 억제제(예를 들어, 비스테로이드성 소염제, 살리실레이트, 아스피린, 피록시캄, 이부프로펜, 인도메타신, 나프로신, 디클로페낙, 톨메틴, 케토프로펜, 나부메톤, 및 옥사프로진), 선택적 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 생물제의 예는 단일클론성 항체(예를 들어, 리툭시맙, 세툭시맙, 파네투누맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 베바시주맙, 카투막소맙, 데노수맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 라무시루맙, 퍼투주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 니모투주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 실툭시맙, BMS-936559, RG7446/MPDL3280A, MEDI4736, 트레멜리무맙, 또는 본 명세서의 표 1에 열거된 것들), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 시토카인(예를 들어, 인터페론 및 인터류킨), 성장 인자(예를 들어, 콜로니 자극 인자 및 에리트로포이에틴), 암 백신, 유전자 치료 벡터 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은, 다른 질병의 치료가 실패했거나 다른 수단을 통한 치료에서 덜 성공적이었던 피험체 상에서 수행된다. 추가적으로, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 질병의 하나 이상의 추가의 치료와 함께 수행될 수 있다. 예를 들어, 방법은 암 치료방식, 예를 들어 비골수파괴성 화학요법, 외과적 수술, 호르몬 요법, 및/또는 방사선을, 본 명세서에 기재된 세포 치료제 및/또는 단백질 치료제, 또는 이의 조성물의 투여 전, 실질적으로 동시에, 또는 투여 후에, 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 세포 치료제 및/또는 단백질 치료제가 투여되는 피험체는 항생제 및/또는 하나 이상의 추가의 약제로 치료될 수도 있다.
본 개시 내용은 예시적인 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 하기 표에 열거되어 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 단백질 및/또는 구축물은, 개시된 아미노산 서열에 대해 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 및/또는 본 명세서에 개시된 뉴클레오티드 서열은 본 명세서에 개시된 뉴클레오티드 서열에 대해 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된다.
GenBank 서열을 포함하여, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본 명세서에 참고로서 명시적으로 포함된다.
실시예
실시예 1. 항체-CD19 융합 단백질의 구축 및 발현
CD19 및 전장 항체 또는 scFv 중 하나를 함유하는 융합 단백질은 항-EGFR 단일클론성 항체 파니투무맙, 인간화된 항-c-MET 단일클론성 항체 LY2875358(에미베투주맙), 또는 항-HER2 단일클론성 항체 트라스투주맙을 이용하여 생산된다. C-말단에서 13 개 아미노산을 결여하고, CD19의 두 개의 C2-형 Ig 도메인을 포함하는 세포외 도메인("CD19-D1 + D2", CD19 유전자에서 엑손 1-4의 비코딩 및 코딩 서열을 포함한다)은, 도 13에 도식적으로 묘사되는 바와 같이, 각종 배향으로 전장 항체에 융합된다. 일부 구축물에서, 단지 CD19 도메인 1("CD19-D1") 또는 도메인 2("CD19-D2")은 융합 단백질에 사용되었다. 일부 구축물에서, CD19의 전장 세포외 도메인("CD19-ECD"; 서열번호 112)이 사용되었다.
파니투무맙-CD19 융합 단백질은 파니투무맙-CD19 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 함유하는 벡터를 발현함으로써 293T 세포에서 생산되었다. 본 명세서에 기재된 파니투무맙의 중쇄 및 경쇄에 대한 코딩 서열은 pcDNA-1 유도된 벡터에서 합성 유전자 서열을 설계하는 데 사용되었다. 합성 유전자 서열은 파니투무맙 항체 서열을 암호화하였으며, 여기서 CD19 D1+D2 도메인이 중쇄의 N-말단에서, 또는 중쇄의 C-말단에서, 또는 경쇄의 N-말단에서, 또는 경쇄의 C-말단 중 하나에서 인프레임 융합되었다.
LY2875358-CD19 융합 단백질은 293T 세포에서 LY2875358-CD19 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 함유하는 벡터를 발현함으로써 생산된다. (본 명세서에 기재된) LY2875358의 중쇄 및 경쇄에 대한 코딩 서열을 사용하여 pcDNA-1 유도된 벡터 내에서 합성 유전자 서열을 설계하였다. 합성 유전자 서열은 LY2875358 항체 서열을 암호화하였으며, 여기서 CD19 D1+D2 도메인은 중쇄의 N-말단에서, 또는 중쇄의 C-말단에서, 또는 경쇄의 N-말단에서, 또는 경쇄의 C-말단에서 인프레임 융합되었다. 일부 구축물에서, 단지 CD19-D1 또는 CD19-D2가 융합 단백질에 대해 사용되었다. 일부 구축물에서 CD19-ECD가 사용되었다.
293T 세포는 형질감염시 90-95% 컨플루언스(confluence)로 배양되었다. 0 일에, 세포를 2 ml/웰(플레이트 당 6웰) 내에서 1×10e6으로 접종하고, 하룻밤 동안 배양하였다. 세포는 1 일에 ~90% 컨플루언스에 도달하였다. 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 벡터 DNA를 형질감염 시약과 혼합하였다. 1 일에, 150 ㎕의 무혈청 OptiMEMtm(Gibco)을 10 ㎕의 리포펙타민 2000tm(Invitrogen)과 혼합하고, 5 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다(파트 A). 또 다른 튜브에서, 2.5 ㎍의 각각의 벡터 DNA(중쇄 및 경쇄)를 혼합하고(파트 B) 그 후 150 ㎕의 무혈청 OptiMEMtm이 첨가되었다. 파트 A 및 파트 B를 이후 부드럽게 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 시약을 이후 2 ml 세포 배양 매질 내에 세포와 함께 웰 내에 직접 첨가하였다. 세포 배양 상등액을 48 시간 후 수확하였다.
파니투무맙-CD19 및 LY2875358-CD19 융합 단백질의 발현 수준은 융합 단백질을 발현하는 세포의 배양물로부터 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정되었다. 형질감염 후 48 시간에 세포 배양물로부터 1 ml의 상등액을 취하였다. 세포 배양 매질은, 부드럽게 흔들면서, PBS(GE Healthcare) 중 20 ㎕ 50% r단백질 A 세파로오스 패스트 플로우(rProtein A Sepharose Fast Flow) 슬러시와 함께 실온에서 3 시간 동안 혼합되었다. 결합된 캡쳐된 항체를 갖는 단백질-A 비즈를 원심분리에 의해 회전 감소시키고, PBS로 세척하였다. 세척 단계를 반복하였다. 이후, 환원제로서 DTT를 포함하는, 20 ㎕ 2×Laemmli Sample 완충액(Bio-Rad)을 비즈에 의해 캡쳐된 임의의 항체를 제거하기 위하여 넣었다. 환원 조건 하에서 단백질을 분리하기 위하여 Bio-Rad의 4~20% 폴리아크릴아미드 겔 상에 용해물(10 ㎕)을 넣었다. 중쇄 및 경쇄는 퍼옥시다제-커플링된 항-인간 IgG 다클론성 항체를 이용하여 확인되었다. 퍼옥시다제 신호는 SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo Fisher)를 이용하여 효소적으로 검출되었으며, 결과의 밴드는 Chemi Doc MP Imaging System(Bio-Rad) 및 Image Lab 소프트웨어를 이용하여 이미지화되었다. 발현 수준은 도 14a 및 도 14b에 묘사되어 있다. 도 14a 및 도 14b에서, 다음 구축물의 발현을 보여준다: 파니투무맙 중쇄(서열번호 1) 및 파니투무맙 경쇄(서열번호 4)(구축물 "1+4"); CD19-D1+2-파니투무맙 LC(서열번호 32) 및 파니투무맙 HC(서열번호 1)(구축물 "32+1"); CD19-D1+2-파니투무맙 HC(서열번호 33) 및 파니투무맙 LC(서열번호 4)(구축물 "33+4"); 파니투무맙 LC-CD19-D1+2(서열번호 34) 및 파니투무맙 HC(서열번호 1)(구축물 "34+1"); 파니투무맙 HC-CD19-D1+2(서열번호 35) 및 파니투무맙 LC(서열번호 4)(구축물 "35+4"); CD19-D1+2-LY2875358 LC(서열번호 36) 및 LY2875358 HC(서열번호 7)(구축물 "36+7"); CD19-D1+2-LY2875358 HC(서열번호 37) 및 LY2875358 LC(서열번호 10)(구축물 "37+10"); LY2875358 LC-CD19-D1+2(서열번호 38) 및 LY2875358 HC(서열번호 7)(구축물 "38+7"); LY2875358 HC-CD19-D1+2(서열번호 39) 및 LY2875358 LC(서열번호 10)(구축물 "39+10"); LY2875358 HC(서열번호 7) 및 LY2875358 LC(서열번호 10)(구축물 "7+10").
도 14에 나타낸 바와 같이, CD19-함유 중쇄 및 경쇄가 검출가능하였으며, 변경되지 않은 중쇄 및 경쇄보다 더 높은 분자량에서 가동되었다(예를 들어, 도 14a(파니투주맙)의 레인 1 및 레인 3과 도 14b(LY2875358) 상의 레인 7 및 레인 10 비교)
scFv-CD19 융합 단백질은 항-HER2 항체 트라스투주맙으로부터의 scFv 및 scFv의 N-말단 또는 C-말단에 융합된 CD19(즉, 부모 항체의 연결된 VH 및 VL 서열)로부터의 scFv를 이용하여 생산되었으며, 이는 도 15에 도식적으로 나타낸 바와 같다. scFv-CD19 융합 단백질은 C-말단 HIS 태그(예를 들어, 구축물 #40 및 구축물 #42) 또는 인간 IgG로부터의 힌지-CH2-CH3("huIgGFc")(예를 들어, 구축물 #41 및 #43)을 포함하도록 설계되었다. 일부 구축물에서는, 단지 CD19-D1 또는 CD19-D2가 융합 단백질에 대해 사용되었다. 일부 구축물에서는 CD19-ECD가 사용되었다.
scFv-CD19 융합 단백질은, 구축물이 선형이므로, 발현되는 서열을 암호화하는 단지 하나의 벡터만이 사용된 것을 제외하고는, 상기 기재된 바와 같은 동일한 방법을 이용하여 293T 세포에서 발현되었다. scFv-융합 단백질의 발현 수준은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정되었다. Fc-태그된 scFv 융합 단백질은 단백질-A 코팅된 비즈를 이용하여 면역침전되었으며, 환원 겔 상에서 가동되었고, 항-인간 IgG 퍼옥시다제 염색 및 효소 검출을 통해 검출되었다. HIS-태그된 scFv 융합 단백질은 항-HIS 수지(R&D Systems)를 이용하여 면역침전되었으며, 항-HIS 다클론성 항체-퍼옥시다제 컨쥬게이트 및 효소 검출로 검출되었다. 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질의 발현은 도 16에 나타내었다.
실시예 2. 항체-CD19 융합 단백질은 항-CD19 항체에 의해 인식된다
실시예 1에 기재된 각종 항체-CD19 융합 단백질에 결합하는 항-CD19 항체(FMC63)의 능력은 특이적 결합을 증명하기 위한 각종 방법을 이용하여 결정되었다.
도 17a 내지 도 17d는 실시예 1에 기재된 파니투무맙-CD19 융합 단백질의 FMC63으로의 결합을 묘사한다. ELISA 플레이트(Pierce)는 4℃에서 하룻밤 동안 1 ㎍/ml FMC63 항-인간 CD19 항체(Millipore)로 코팅되었다. 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 TBS 중 0.3% NF 분유로 차단되었다. 세포 배양 상등액은 ELISA 완충액 내 웰에 직접적으로 첨가되었으며, 이어서 차례로 1:3 내지 1:2187로 희석되었다. ELISA 플레이트는 TBST(50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.05% Tween20) ELISA 완충액으로 부드럽게 3 회 세척되었으며, 이후 퍼옥시다제-컨쥬게이트된 다클론성 항-인간 IgG는 결합된 인간 항체를 검출하기 위해 첨가되었다. 이러한 분석 포맷에서, 인간 항체는 CD19의 플레이트 표면 상에 코팅된 FMC63으로의 결합을 통하여 잔류되었다. 추가의 대조구를 가동하여 특이성을 증명하였다(도 18에 묘사됨). "mAb 단독"은 CD19 융합물을 운반하지 않는 부모 항체의 첨가를 나타내며, "목(mock) Tfx"는 형질감염 프로토콜로 치료되었지만, 어떤 첨가된 벡터도 없는 웰로부터의 매질의 첨가를 나타낸다. 결합은 시험된 4 개의 모든 융합 단백질에 대한 백그라운드를 넘는 것으로 증명되었다(중쇄 및 경쇄에 대한 CD19의 N 및 C 말단 융합에 상응; 도 18). 결합의 강도는 단백질 발현의 양을 반영하는 것으로 나타났으며, 이는 웨스턴 블롯 상에서 증명되는 바와 같다(도 14a).
도 19a 내지 도 19d는 파니투무맙-CD19 융합 단백질에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 이용하여, FMC63에 대한 실시예 1에 기재된 LY2875358-CD19 융합 단백질의 결합을 묘사한다. 도 20에 나타낸 바와 같이, LY2875358-CD19 융합 단백질에 대한 FMC63의 결합은, 파니투무맙-CD19 융합 단백질 예에 대해 기재된 바와 같이, "mAb 단독" 및 "목 Tfx" 대조구에 비교시 특이적이었다.
이 실시예는 항-CD19 항체가 항체-CD19 융합 단백질을 인식할 수 있음을 입증한다. 도 21은 실시예 1에 기재된 항체-CD19 융합 단백질의 발현, 및 그에 대한 FMC63의 결합을 요약한다.
도 22는 FMC63-코팅된 ELISA 플레이트에 대한 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질의 결합을 묘사한다(실시예 1에 기재된 구축물 #42). 결합된 scFv-융합 단백질은 퍼옥시다제 커플링된 항-HIS 항체를 이용하여 검출되었다. 3B10, CD19의 C-말단에 결합하는 항-CD19 mAb(이는 구축물 #42에서 결여되어 있음)은 결합하지 않았음에 유의한다.
실시예 3. LY2875358-CD19 융합 단백질은 A549 암종 세포에 결합하고, 항-CD19 항체에 결합한다
LY2875358-CD19 융합 단백질(실시예 1에서 설명된 구축물 "37+10")이 A549 암종 세포 및 FMC63(항-CD19 항체)에 결합하는 능력을 형광 활성화 세포 분류법("FACS" 또는 "유세포분석"로도 알려짐)에 의해 시험하였다. A549 세포는 LY2875358에 의해 특이적으로 인식된 암세포-연관 단백질 c-MET를 발현한다. LY2875358 HC(서열번호 7) 및 LY2875358 LC(서열번호 10)는 293T 세포에서 발현되었으며, 세포 배양 상등액은 A549 세포와 인큐베이션되었다. 얼음 위에서 30 분 인큐베이션 후, 세포를 FACS 완충액(1% BSA 및 0.1% 아지드화나트륨을 갖는 PBS)으로 세척하였다. 결합된 항체는, 유세포분석기 내에서 특정 레이저에 의해 활성화되는 경우 형광 신호를 내는 항-인간 IgG-플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC) 컨쥬게이트와 함께 세포를 인큐베이션함으로써 이후 검출되었다. 결과의 FACS 신호는 기기에 의해 검출되는 평균 형광 강도(MFI)에서의 증가로서 나타낼 수 있으며, 이는 신호를 더욱 높게 이동시키도록 유발한다(도 23a에 묘사된 바와 같이 우측 이동). 구축물 "37+10" 융합 단백질을 함유하는 상등액을 A549 세포와 함께 인큐베이션한 경우, 유사한 이동이 검출되었다. 중요하게는, A549 세포에 결합된 구축물 "37+10" 융합 단백질은 항-CD19 항체 FMC63을 이용하여, 파이코에리트린(PE)가 유세포분석기에 의해 활성화된 경우 PE-컨쥬게이트로서 또는 항-인간 IgG FITC에 의해 이어서 결합된 정제된 항체 중 어느 하나로서 검출될 수 있을 것이다(도 23b 내지 도 23c). 이들 결과는 LY2875358-CD19 융합 단백질이 항체 결합 도메인에 의한 c-MET의 인식에 의해 A549 세포에 결합되었고, 그 결과 FMC63 항-CD19 항체에 의해 인식되었음을 보여준다. 이에 따라, 항체 결합 도메인 및 CD19 둘 모두는 온전하였다. 본 실시예는 LY2875358-CD19 융합 단백질은 c-MET를 발현하는 세포 및 항-CD19 항체에 결합될 수 있었음을 입증한다.
실시예 4. 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질은 Her2 및 항-CD19 항체에 결합한다
두 개의 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질(CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL); 실시예 1에 기재된 구축물 #42; 및 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL)-huIgGFc; 실시예 1에 기재된 구축물 #43)이 Her2 및 항-CD19 항체(FMC63)에 결합하는 능력을 결정하였다. ELISA 플레이트를 1 ㎍/ml FMC63 항-CD19 항체로 코팅하였고, HIS 태그된 구축물 #42 또는 Fc-융합 구축물 #43을 함유하는 세포 배양물 상등액을 상이하게 희석하여 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 정제된 비오티닐화 HER2 단백질(ACRO Biosystems)을 실온에서 추가의 시간을 위해 1 ㎍/ml의 농도로 첨가하고, 이어서 플레이트를 다시 세척하고 스트렙트아비딘-퍼옥시다제를 첨가하여 HER2에 컨쥬게이트된 결합된 비오틴을 검출하였다(도 24a, 도 24b). 특이성을 증명하기 위한 추가 세트의 실험에서, 무관한 비오티닐화 단백질로 비오티닐화 HER2로 치환하거나("bio-EpCAM", "bio-EGFR"), 트라스투주맙 scFv의 컨쥬게이트되지 않은 형태의 트라스투주맙을 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질 대신 사용하거나("#17-bio-HER2"), 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질 대신 매질을 단독으로 첨가하였다("매질-bio-HER2"). 결과는 항-CD19에 의해 ELISA 플레이트 상에 포획된 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질에 대한 비오티닐화된 HER2의의 결합의 특이성을 보여주었다(도 25a, 도 25b). 도 24a에 나타난 바와 같이, 구축물 #42는 FMC63 및 Her2 항원 모두에 결합하였다. 도 24b는, 구축물 #43 융합 단백질이 또한 FMC63 및 Her2 항원 모두에 결합하였음을 보여주었다. 이러한 예는 트라스투주맙 scFv-CD19 융합 단백질이 Her2 항원 및 항-CD19 항체에 결합할 수 있었음을 보여준다.
실시예 5. 각종 융합 단백질의 ELISA 분석
방법
하기 설명되는 각종 융합 단백질 상에서 ELISA를 수행하였다. 간략하게는, 96 개의 웰 플레이트(Pierce, Cat# 15041)를, 4℃에서 하룻밤 동안 pH 9.5의 0.1 M 탄산염 내 1.0 ㎍/ml 시약으로 코팅하였다. 이후, 플레이트를 RT에서 1시간 동안 TBS(200 ㎕/웰) 중 0.3% 탈지 분유(NFD)로 차단시켰다. 플레이트를 이후 세척 완충액(1× TBST: 0.1 M Tris, 0.5 M NaCl, 0.05% Tween20)으로 3 회 세척하였다. 희석하지 않은 세포 배양액 상등액으로부터 또는 연속 3× 희석하여 1.0 ㎍/ml로 정제된 단백질로부터 적정을 웰 당 100 ㎕로 수행하고, RT에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 희석 완충액은 1× TBS(0.1 M Tris, 0.5 M NaCl) 중 1% BSA로, 이어서 세척 완충액으로 3 회 세척하였다. 2차 시약, 예컨대 비오티닐화-시약을 1㎍/ml 농도로 RT에서 1 시간 동안 첨가하였다(필요한 경우). HRP-컨쥬게이트된 시약을 1:2000으로 첨가하고, 웰 당 100 ㎕ 적용하고, 암소에서 1 시간 동안 RT에서 인큐베이션하였다. 웰 당 100 ㎕ 1-Step Ultra TMB-ELISA(Thermo Fisher, Prod#34028)를 첨가하였다. 색상이 전개되면, 플레이트를 405 nm에서 판독하였다.
다음 시약을 사용하였다:
· 인간 CD19 (20-278) 단백질, Fc 태그: ACRO Biosystems, Cat# CD9-H5255
· 인간 CD19 (20-291) 단백질, His 태그: ACRO Biosystems, Cat# CD9-H5226
· 항-CD19(3B10): NOVUS, Cat# NBP2-46116
· 항-CD19(MFC63): Millipore, Cat# MAB1794
· 인간 Her2/ErbB2 단백질, Fc 태그: ACRO Biosystems, Cat# HE2-H5253
· 인간 EGF R 단백질, Fc 태그: ACRO Biosystems, Cat# EGR-H5252
· 인간 BCMA 단백질, Fc 태그: R&D Systems. Cat#193-BC-050
· 염소 항-인간 IgG(H+L) 이차 항체: Thermo Fisher, Cat# 31130
· 6x-His Epitope 태그 항체: Thermo Fisher, Cat# PA1-983B
· 6x-His epitope 태그 항체, HRP 컨쥬게이트: Thermo fisher, Cat# MA 1-21315-HRP
· 피어스(Pierce) 고감도 스트렙트아비딘-HRP: Thermo Fisher, Cat# 21130
· 염소 항-마우스 IgG(H+L), 컨쥬게이트된 HRP: Jackson ImmunoResearch, Cat# 115-035-062
· 염소 항-인간 IgG(H+L), 컨쥬게이트된 HRP: Jackson ImmunoResearch, Cat# 109-035-088
하기 표는 본 실시예에서 분석된 각종 융합 단백질을 열거한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
결과
도 26은 항-His 항체-코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획된 융합 단백질을 보여준다. 도 26에 나타낸 바와 같이, C-말단-His-태그된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합능이 증명되었다(도 26, 화살표). CD19-ECD-MOC31 scFv(VH/VL)(구축물 #52) 및 CD19-ECD-Leu16 scFv(VH/VL)(구축물 #63)은 C-말단 His 태그를 향한 항체를 통해 ELISA 플레이트 상에 포획되었다. 일단 결합되면, 융합 단백질은 CD19 단백질을 인식하는 HRP-커플링된 항-CD19 단일클론성 항체 3B10을 이용하여 검출되었다. 이에 따라, 양성 신호는 융합 단백질의 C-말단 및 N-말단 모두는 온전하였으며 결합할 수 있음을 보여주었다.
도 27은 항-His 항체-코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획된 융합 단백질을 보여준다. 도 27에 나타낸 바와 같이, C-말단-His-태그된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합능을 보여주였다. His-태그된 CD19 단백질(D1+ D2; 구축물 #28)은 CD19 인식에 대한 양성 대조구로서 제조되었다. 융합 단백질은 C-말단 His 태그에 대한 항체를 통해 ELISA 플레이트 상에 포획되었다. 일단 결합되면, 융합 단백질은 항-CD19 마우스 단일클론성 항체 FMC63를 이용하여 검출되었다. 결합된 FMC63은 뮤린 IgG Fc 도메인에 대한 HRP-커플링된 다클론성 항체를 이용하여 검출되었다. 따라서, 양성 신호는 융합 단백질이 C-말단 및 N-말단 모두는 온전하였으며 결합가능하였음을 보여주었다.
도 28은 융합 단백질 항-FMC63(항-CD19)-코팅된 플레이트 상에 포획되었고, 이어서 항-His-HRP를 이용하여 검출되었음을 보여준다. 도 28에 나타낸 바와 같이, C-말단-His-태그된 CD19-scFv 융합 단백질의 결합능이 입증되었다. 융합 단백질은 항-CD19 마우스 단일클론성 항체 FMC63으로 코팅된 ELISA 플레이트 상에 포획되었다. FMC63은 N-말단 CD19 단백질을 결합함으로써 융합 단백질을 포획한다. 일단 결합되면, 융합 단백질은 융합 단백질 상에서 c-말단 His 태그를 인식하는 HRP-커플링된 항-His 항체를 이용하여 검출되었다. 이에 따라, 양성 신호는 융합 단백질의 C-말단 및 N-말단 모두가 온전하였으며 결합가능하였음을 입증하였다.
도 65a, 도 65b, 및 도 65c는 도 28에 기재된 바와 같이, 추가의 CD19-함유 융합 단백질(구축물 #42, #43, #56, #82, #83, #91, #92, #93, #94)의 FMC63-코팅된 ELISA 플레이트에 대한 결합을 보여준다. 결합된 융합 단백질은 퍼옥시다제 커플링된 항-HIS 항체 또는 퍼옥시다제 커플링된 항-hIgG 항체로 검출되었다. 도 65d는 정제된 구축물 #42에 대한 적정에 의한 융합 단백질 구축물 역가의 추정치를 보여준다.
도 65c는 CD19 2특이적 융합 단백질(구축물 #94)이 발현되고, 항-CD19 항체 FMC63에 결합되고, C-말단 His 태그에 결합하는 항-His 항체에 의해 검출되었음을 보여주었다. 이는 단백질이 온전하였고, N-말단 및 C-말단이 존재하였음을 보여주었다. 대조구는 트라스투주맙 scFv만을 함유하는 융합 단백질(구축물 #42), 및 트라스투주맙 scFv-huIgGFc 융합 단백질(구축물 #43)에 의한 강한 결합을 보여준다. CD19 단백질 도메인에 대해 바로 C-말단 위치로 huIgGFc의 이동은 FMC63 mAb에 대해 감소된 결합을 갖는 융합 단백질을 결과로서 생성하였다(구축물 #56 및 #93).
도 29는 "샌드위치 ELISA" 포맷의 CD19-항-Her2 트라스투주맙 scFv-인간 Fc 융합 단백질의 검출을 보여준다(구축물 #29, #43, #56). 인간 Fc 도메인은 다클론성 항-인간 IgGFc 다클론성 항체를 이용하여 플레이트에 결합되었다. 일단 결합되면, 융합 단백질은 HRP에 커플링된 상이한 항-인간 IgGFc 다클론성 항체를 이용하여 검출되었다. 결과는 이들 융합 단백질이 발현하였으며, 인간 Fc 도메인이 존재하였음을 보여주었다.
도 30 및 도 31은 다양한 ELISA 포맷에 의해 검출된 융합 단백질을 보여준다. 도 30은 다중 융합 단백질(구축물 #52, #53, #54, #63)의 항-CD19 단일클론성 항체 FMC63에 의한 포획 및 HRP에 커플링된 항-His 항체에 의한 그들의 검출을 보여준다. 추가적으로, 도 31은 CD19-ECD-Leu16 scFv(VH/VL) 융합 단백질(구축물 #63)이 역전 포맷을 이용하여 검출되었음을 보여주며, 여기서 단백질은 C-말단 His 태그를 통하여 포획되었고, 이후 마우스 단일클론성 항체 FMC63 항-CD19 및 이후 항-마우스 IgG-HRP에 의해 검출되었다. 이들 결과는 이들 융합 단백질의 원하는 결합 특성이 유지되었음을 보여준다.
도 32는 CD22 단백질 도메인 또는 항-EGFRvIII scFv를 포함하는 융합 단백질에 대한 결과를 보여준다. 도 32는, 단백질의 세포외 부분의 첫 번째 3 개의 N-말단 도메인 및 특이적 돌연변이를 암호화하는 것으로부터 절단되고 최적화된 형태인, 두 개의 포맷의 CD22 단백질이 scFv에 성공적으로 융합될 수 있음을 보여준다. 구축물 #64 및 #65는 C-말단 His 태그를 통하여 포획되었으며, N-말단에서 CD22가 검출되었다. 대조적으로, 항-EGFRvIII 단백질에 융합된 동일한 CD22 단백질(#68)은 성공적으로 검출되지 않았으며, 항-EGFRvIII scFv에 융합된 CD19 단백질(#67)도 검출되지 않았다.
도 33은 동일한 항체, 파니투무맙으로부터 유도된 단백질-항체 융합 단백질(구축물 "33+4") 및 단백질-scFv 융합 단백질(구축물 #57 및 #58)에 대한 결과를 보여준다. 플레이트는 항-His 항체로 코팅되었으며, 결합된 단백질은 비오티닐화-EGFR 단백질 및 스트렙트아비딘-HRP로 검출되었다. 도 33은, C-말단 His 태그에 의해 플레이트에 결합된 경우, 파니투무맙 및 파니투무맙-유도된 scFv 융합 단백질은 그들의 항원성 리간드, EGFR에 결합할 능력이 있었음을 보여준다. 도 33은 Her2 세포외 도메인(전장 또는 도메인 4(D4)-단독)이 파니투무맙 및 파니투무맙-유도된 scFv 결합 기능을 파괴하지 않음을 또한 보여준다. Her2 융합 단백질은 이와 관련하여 CD19 융합 단백질과 유사하였다.
도 66a 내지 도 66d는, 항원 결합된 플레이트에 의한 다양한 융합 단백질(구축물 #42, #52, #89, #90, #91, #92, #94, #95, #96, #97)의 포획 및 HRP에 커플링된 항-His 항체에 의한 그들의 검출을 보여준다. 인간 BCMA-Fc(도 66a), Her2-Fc(#42, #94) 또는 EGFR-Fc(#94, #57)(도 66b), 및 Her-2-Fc 또는 EGFR-Fc는 나타낸 바와 같이(도 66d까지), 다클론성 항-인간 IgGFc 다클론성 항체를 이용하여 플레이트에 결합되었다. 표시된(정제된 또는 발현된) 융합 단백질을 이용한 형질감염으로부터 생성된 상등액을 코팅된 플레이트에 첨가하고, 인큐베이션되도록 하였다. 세척 후, 결합된 단백질은 HRP-컨쥬게이트된 항-His 항체를 이용하여 검출되었다. 이는 융합 단백질이 그들의 개별적인 항원에 결합하는 능력을 유지함을 보여준다. 나아가, 융합 단백질 #94(도 66b, 도 66c) 및 융합 단백질 #95, #96, 및 #97(도 66c, 도 66d)은 암호화된 scFv를 통해 Her2 및 EGFR에 포획되어, 두 scFv가 모두 생산된 융합 단백질에서 기능성임을 증명하였다.
실시예 6. 다양한 융합 단백질의 표적 친화도 분석
CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질(구축물 #42)의 결합 친화도를, CD19 단백질의 항-CD19 단일클론성 항체에 대한 결합 및 트라스투주맙 scFv의 정제된 Her2 단백질에 대한 결합에 대해 평가하였다.
방법
96-웰 ELISA 플레이트를 PBS 중 2 ㎍/ml의 항-CD19 단일클론성 항체 FMC63로 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션되도록 하였다. 코팅된 플레이트를 PBS로 세척하고, 이어서 37℃에서 30 분 동안 PBS/0.3% 탈지 분유(NFD)로 차단하였다. 정제된 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질을 PBS/NFD 내에서 희석시키고, 0.005 ㎍/ml 내지 1 ㎍/ml의 가변 양으로 첨가하여, 최종 농도의 3로그 초과를 커버하였다. 융합 단백질을 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서 플레이트를 세척하고, HRP-커플링된 항-His 항체를 37℃에서 30 분 동안 첨가하고, 그 후 제조자 지시에 따라 효소 검출에 사용하였다. Softmax 소프트웨어의 4-파라미터 피팅 함수를 이용하여 곡선 겉보기 EC50을 계산하였다.
FMC63-결합된 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질의 Her2에 대한 결합 친화도를 이후 평가하였다. ELISA 플레이트를 상기 설명된 바와 같이, 코팅, 세척하고 융합 단백질로 인큐베이션하였다. 이후, 정제된 Her2-Fc의 적정을 웰에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. PBS로 세척 후, HRP-커플링된 항-hIgGFc 항체를 첨가하고 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. HRP는 제조자 지시사항에 따른 효소 반응에 의해 검출되었다.
CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질의 Her2의 결합 친화도를 또한 부모(트라스투주맙) scFv(구축물 #16)의 Her2에 대한 결합 친화도와 비교하였다. ELISA 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 PBS 중 2 ㎍/ml HER2-hFc로 코팅시켰다. 플레이트를 PBS로 세척하고, 이어서 37℃에서 1시간 동안 PBS/NFD로 차단시켰다. PBS로 다시 세척한 후, 단백질 또는 상등액을 플레이트에 적정하여 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 결합되도록 두었다. 플레이트를 PBS로 다시 세척하고, HRP-커플링된 항-His 항체를 37℃에서 30 분 동안 첨가하고, 이어서 제조자 지시사항을 이용하여 전개시켰다. 겉보기 EC50을 상기 설명된 바와 같이 계산하였다.
결과
정제된 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질은 FMC63 항체에 겉보기 EC50 0.14 nM로 결합되었으며(도 34), 이는 FMD63-유도된 CAR 구축물 scFv에 대한 정제된 CD19 결합에 대해 기재된 0.4 nM의 EC50와 매우 유사하였다(문헌[Nicholson, I.C. et al. 1998. Mol. Immunol., 34: 1157-1165]). FMC63-결합된 CD19-D1+2-트라스투주맙 scFv(VH/VL) 융합 단백질의 Her2에 대한 결합 친화도를 ELISA 포맷에서 평가하였다. 도 35에 나타낸 바와 같이, 이러한 포맷에서 겉보기 친화도는 0.18 nM이었다(원은 정제된 CD19 단백질 대조구를 나타내며, 이는 Her2에 결합하지 않았으며, 따라서 검출되지 않았다). 융합 단백질 내 scFv의 발현된 항-Her2 scFv에 대한 친화도가 비교되었다. 단백질 상등액의 겉보기 친화도는 Her2에 대해 매우 유사하였으며, 발현된 scFv 겉보기 친화도 0.77 nM에 비교하여, 발현된 융합 단백질 결합은 0.33 nM의 겉보기 친화도를 가졌다(도 36). 정제된 융합 단백질의 친화도는 0.4 nM였으며, 이는 정제가 Her2에 대한 융합 단백질의 결합능에 영향을 미치지 않았음을 보여준다(도 36). 이들 친화도는 트라스투주맙 scFv에 대해 간행된 것에 매우 유사하다(0.3 nM, 문헌[Zhao et al. 2009 J. Immunol. 183:5563-5574]).
실시예 7. 유세포분석에 의한 각종 융합 단백질의 분석
방법
필요한 경우, 분석되어질 세포는 PBS 내 0.5 mM EDTA를 이용하여 분리하고, 이어서 빙냉된 FACS 완충액(1% BSA + PBS 중 0.1% 아지드화나트륨)으로 2 회 세척하였다. 세포를 FACS 완충액 내에 재현탁시켰다(5×105/100 ㎕/시험). 정제된 단백질(최종 농도로서 10 ㎍/ml 이하), 또는 200 ㎕ 상등액을 100 ㎕ FACS 완충액 내에 현탁된 세포에 첨가하고, 이어서 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 빙냉된 FACS 완충액으로 2 회 세척한 후, 세포를 FACS 완충액 내에 재현탁하고(5×105/ 100 ㎕/시험), FACS 완충액 내에서 검출 항체와 함께 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 제2 항체가 필요한 경우, 세포를 세척하고, 검출 단계를 위해 제2 항체를 원하는 농도로 4℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 이어서 샘플을 빙냉된 FACS 완충액으로 2 회 세척하고, 세포를 PBS 내 2% 파라포름알데히드로 고정시키고, Accuri 유세포분석(BD Biosciences) 상에서 분석하였다.
실시예 5에 기재된 몇몇 구축물을 분석하였다. 추가의 구축물이 하기 표에 열거된다:
Figure pct00008
결과
적합한 형질감염 주 293-CD20을 200 ㎕ 융합 단백질 CD19-ECD-Leu16 scFv(VH/VL)(구축물 #63)과 인큐베이션한 후, 항-CD19 모노클로날 항체 FMC63-PE-컨쥬게이트되었다(aka "293-CD20 + #63 + FMC63-PE"). 도 37에 나타낸 바와 같이, 대조구에 비하여 작은 위치 이동이 유세포분석기(FACS) 프로파일에서 관찰되었다.
도 38은 293-CD20 + 200 ㎕ 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)(구축물 #83)의 분석을 보여준다. FMC63-PE는 293-CD20 세포에 결합된 융합 단백질을 검출하는 데 사용되었다. 결과는 #63에서 이루어진 것보다 FACS 프로파일에 더욱 양호한 이동을 보였다. 이는 절단된 CD19 단백질(D1 + D2, 즉, 암호화된 엑손 1 내지 4, 및 세포외 도메인의 마지막 13 개 아미노산 결여)이, 이 전장 세포외 도메인에서보다 이러한 융합 단백질 포맷(#63 및 #83 비교)에서 더욱 효과적으로 FMC63에 결합하기 때문이다. 추가적으로, 도 67a는 α-HIS-PE에 의해 검출된 293-CD20 세포에 결합된 건축물 #83의 다양한 농도의 분석을 보여준다. 도 67b는 FMC63-PE에 의해 검출된 293-CD20 세포에 결합된 구축물 #83의 다양한 농도의 분석을 보여준다. 이들 결과는 융합 단백질이 세포 표면 상에서 CD20에 성공적으로 결합되고, 검출 항체 의해 인식되어지는 CD19 도메인을 제시하였음을 추가로 지지한다.
도 39는 293-CD20 + 200 ㎕ 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VL/VH)(구축물 #85)의 분석을 보여준다. FMC63-PE는 293-CD20 세포에 결합된 융합 단백질을 검출하는 데 사용되었다. 이러한 결과는, leu16 scFv가 #83의 역으로 암호화된 융합 단백질임을 보여주었으며: 따라서 #85는 VL 및 이후 VH를 암호화하는 반면, #83은 VH 및 이어서 VL을 암호화한다. VL-VH leu16 scFv는 세포에 결합하지 않았으며, 따라서 CD19(융합 단백질의 N-말단 성분)는 검출되지 않았다.
도 40은 293-CD20 + 200 ㎕ 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)-huIgGFc(구축물 #82)의 분석을 보여준다. 항-huIgG-FITC 항체는 293-CD20 세포에 결합된 융합 단백질을 검출하는 데 사용되었다. 도 41은 항-huIgG-FITC 음성 대조구의 분석을 보여준다: 293-CD20 세포 + 항-huIgG-FITC 항체(2 ㎕). 이러한 실험은 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VH/VL)-huIgGFc(도 40)가 평균 형광 강도(MFI)에 의한 음성 대조구(도 41)에 대해 적어도 1-로그 결합되었고, 91.7%의 293-CD20 세포가 FACS 프로파일에서 양성으로 염색되었음을 보여주었다. 인간 IgG Fc(힌지-CH2-CH3)에 결합된 융합 단백질이 세포 표면 상에서 CD20에 성공적으로 결합되었으며, 검출 항체에 의해 인식되어지는 C-말단 인간 IgGFc 도메인을 제공하였음을 보여준다(항-인간 IgG-FITC-컨쥬게이트됨). 추가적으로, 도 68a는 α-hIgG-FITC에 의해 검출된 293-CD20에 결합된 구축물 #82의 다양한 농도의 분석물을 보여준다. 도 68b은 FMC63-PE에 의해 검출된 293-CD20 세포에 결합된 구축물 #82의 다양한 농도의 분석을 보여준다. 이러한 결과는 인간 IgG Fc(힌지-CH2-CH3)에 결합된 융합 단백질이 세포 표면 상에서 성공적으로 CD20에 결합되었으며, 검출 항체에 의해 인식되어지는 C-말단 IgGFc 도메인을 제공하였음을 더욱 지지한다.
도 42는 293-CD20 + 200 ㎕ 융합 단백질 CD19-D1+2-Leu16 scFv(VL/VH)-huIgGFc(구축물 #84)의 분석을 보여준다. 항-huIgG-FITC 항체는 293-CD20 세포에 결합된 융합 단백질을 검출하는 데 사용되었다. 이 실험은, 구축물 #85의 융합 단백질에서처럼, scFv가 이러한 융합 단백질 포맷에서 VL-VH로서 성공적으로 암호화되지 않을 수 있음을 보여주었다.
도 43은 293-CD20 + 200 ㎕ 융합 단백질 CD22-D123-Leu16 scFv(VH/VL)(구축물 #65) + 항-His-PE 항체의 분석을 보여준다. 도 43은, (추가로 돌연변이된) CD22의 첫 번째 세 도메인이 Leu16 scFv에 융합된 융합 단백질 CD22-D123-Leu16 scFv(VH/VL)가 C-말단 His 태그에 대한 항체를 통해 293-CD20 세포의 표면 상에서 검출되었다.
도 44 내지 도 46은, 융합 단백질이 파니투무맙 scFv에 의한 EGFR 결합을 통해 트라스투주맙을 Her2-음성/EGFR-양성 세포로 브릿지한다는 것을 입증한다. 도 44는 Her2 - A431 세포 + 트라스투주맙-PE에 대한 검출 대조구를 보여주며, 이는 결합의 배경 수준을 보여준다(A431 세포는 Her2-낮음/음성). 도 45는 A431 + 융합 단백질 Her2-ECD-파니투무맙 scFv(VH/VL)(구축물 #57) + PE-컨쥬게이트된 트라스투주맙의 분석을 보여준다. 도 46은 A431 + 융합 단백질 Her2-D4-파니투무맙 scFv(VH/VL)(구축물 #58) + PE-컨쥬게이트된 트라스투주맙의 분석을 보여준다. 이들 결과는 Her2-항-EGFR scFv 융합 단백질이 EGFR-양성 세포에 결합되고 Her2를 제시하여, 결국, 항-Her2 단일클론성 항체 트라스투주맙에 의해 결합되도록 하였음을 보여준다.
도 73 내지 도 76은 융합 단백질이 항원 결합 도메인을 다른 항원 결합 도메인과 브릿지시킬 수 있음을 추가로 입증한다. 293T 세포는, 제조자 지시사항에 따라, 리포펙타민 2000 시약(ThermoFisher)을 이용하여 HER2 또는 EGFR cDNA 발현 구축물(Genscript)을 이용하여 일시적으로 형질감염되었다. 형질감염한지 48 시간 후, EDTA 용액을 이용하여 조직 배양액 플레이트로부터 세포를 부드럽게 제거하였다. FAC 완충액으로 세척한 후, 형질감염된 세포를 나타낸 발현된 융합 단백질을 함유하는 상등액과 함께 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션은 4 ℃에서 수행하였다. 차가운 FAC 완충액 중에서 세포를 세척한 후, HER2-huIgGFc 또는 EGFR-huIgGFc 중 어느 하나를 2ug/ml 첨가하고, 세포와 함께 인큐베이션하였다. 결합된 융합 단백질은 유세포분석기(Accuri, BD Biosciences) 상에서 항-huIgGFc-FITC 컨쥬게이트된 항체(Jackson immunoResearch Laboratories, cat #: 100-096-098)를 이용하여 검출되었다(Jackson immunoResearch Laboratories, cat #: 100-096-098).
도 73a 및 도 73b는 발현을 확인하기 위하여 항-EGFR 또는 항-HER2 항체로 염색된 제어 샘플을 보여준다. 도 74a 내지 도 74d는 293T-Her2 발현 세포에 결합하는 구축물 #43에 의해 발현된 융합 단백질을 보여준다. 형광 라벨된 항-CD19 항체(FMC63-PE)(도 74a 대 도 74c) 또는 형광 라벨된 항-인간 IgG-Fc(항-huIgG- Fc-FITC)(도 74b 대 도 74d)가 제시된 경우, 신호에서의 증가가 주목되었다. 도 75a 내지 도 75d는 293T-Her2 발현 세포에 대한 구축물 #94, 및 #95의 결합을 보여준다. 재조합 Fc 태그된 EGFR(EGFR-Fc)가 융합 단백질 #94에 결합된 세포와 함께 인큐베이션 된 경우, 융합 단백질 #94에 대해 형광 신호에서의 증가가 주목되었으며, 이는 항-HER2 및 항-EGFR scFv 모두는 발현된 융합 단백질에서 기능적이었음을 입증한다. 대조적으로, 항-EGFR scFv가 VH/VL 대신 VL/VH로서 포함된 구축물 #95는 HER2-양성 세포에 결합한다 하더라도 저조하게 결합하는 것으로 나타났다. 도 76a 및 도 76b는 정제된 가용성 HER2-Fc huIgG-Fc를 통해 검출되는 바와 같은 융합 단백질 #94의 293T-EGFR 발현 세포에 대한 결합 및 huIgG-Fc의 검출을 보여준다.
실시예 8. 융합 단백질에 의한 CAR19 T 세포 표적화 및 활성화
(실시예 5에 설명된) 특이적 구축물 및 아래 설명되는 표적 세포주로부터 유도된 각종 융합 단백질의 존재 하에서 CAR19 T 세포의 활성화 및 세포독성이 평가되었다.
방법
1. Her2를 결합하는 융합 단백질에 의해 BT474 세포를 표적하는 CAR19 T 세포
BT474 세포가 표적 세포를 발현하는 Her2로서 사용되었다. 표시된 구축물에 의해 발현된 하기 샘플을 이중으로 진행하였다:
· BT474 + 구축물 #42 융합 단백질 + CAR-T
· BT474 + 구축물 #28 단백질 + CAR-T
· BT474 + CAR-T
· BT474 + 구축물 #42 융합 단백질 또는 구축물 #28 단백질
· BT474 단독
· CAR-T + 구축물 #42 융합 단백질 또는 구축물 #28 단백질
· CAR-T 단독
제1 일에 종양 세포주 BT474를 세포 배양 매질(RPMI 1640, 10% FBS) 내의 편평바닥 96 웰 플레이트(Thermo Fisher, Cat# 130188)에 웰 당 1×104으로 접종하였다. 하나의 플레이트가 24 시간 배양 및 분석을 위해 접종되었으며, 제2 플레이트는 48 시간 배양 및 분석을 위해 접종되었다. 제2 일에, (실시예 5에 기재된) 구축물 #42의 융합 단백질 또는 대조구 단백질(실시예 5에 기재된 구축물 #28)은 표시된 0.5 ㎍/웰에 첨가되었으며, 이후 세포 배양 인큐베이터를 이용하여 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이팅되도록 두었다.
CAR-CD19-유도된-T 세포(Promab 유래)를 액체 질소 내에 유지된 예비-분취된 바이알로부터 새롭게 해동시키고, 매질로 한번 세척하여 DMSO를 제거하였다. CAR19 T 세포를 이후 표시된 96 웰 플레이트에, 10:1 또는 1:1의 T 세포:표적 세포(이펙터:표적으로도 알려짐) 세포비를 이용하여 첨가하였으며, 여기서 표적은 BT474 세포였다.
제3 일에, 24 시간 배양 플레이트를 분석을 위해 수확하였다. 세포 배양 상등액을 제거하고, 이후의 인터페론 감마 측정을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 플레이트를 RPMI 1640으로 2 회 부드럽게 세척하고, 이후 XTT 세포독성 분석을 수행하기 전에 100 ㎕ 매질을 각 웰에 첨가하였다. 제4 일에, 48 시간 배양 플레이트를 분석을 위해, 24 시간 플레이트에 대해 사용된 바와 같이 정확히 동일한 절차를 이용하여 수확하였다.
XTT 세포 증식 분석(ATCC, Cat# 30-1011K)
XTT 시약 및 활성화 시약의 분취액을 이용 전에 37℃에서 신속히 해동시켰다. 0.1 ml의 활성화 시약을 이후 5.0 ml의 XTT 시약에 첨가하였다. 50 ㎕의 활성화된 -XTT 용액을 그 후 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2~4 시간 동안 세포 배양 인큐베이터 내에 위치시키고, 색상 전개에 대해 감독하였다. 플레이트의 흡광도를 파장 450 nm에서 판독하였다. % 세포 사멸(세포독성으로도 알려짐)을 다음과 같이 계산하였다:
사멸 % =[1-OD(실험 웰-T 세포의 대응 수)/OD(T 세포 없는 종양 세포-매질)]×100
ELISA에 의한 인터페론 감마 농도 분석
96 웰 플레이트(Pierce, 제품 #15041)를, 4℃에서 하룻밤 동안 pH 9.5의 0.1 M 탄산염 완충액 내 1.0 ㎍/ml의 마우스 항-인간 IFNγ(BD Pharmingen, Cat# 551221)으로 코팅하였다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 200 ㎕/웰을 이용하여 트리스-완충된 식염수(TBS) 중 0.3% 탈지분유 용액으로 차단하였다. 플레이트를 세척 완충액을 이용하여 3 회 세척하였다(1×TBS/Tween: 0.1 M Tris, 0.5 M NaCl, 0.05% Tween20). 24 시간 또는 48 시간의 배양 플레이트로부터의 100 ㎕ 배양물 상등액(상기 참조)을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 재조합 인간 IFNγ(Thermo Fisher, Cat# RIFNG100)의 적정 또한 일련의 300 ng/ml에서 3× 희석으로 2 pg/ml까지 동일한 플레이트 내에서 수행되어 표준 곡선을 생성하였다. 플레이트를 이후 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 희석 완충액은 1% BSA가 더해진 1× TBS(0.1 M Tris, 0.5 M NaCl)였다. 플레이트를 세척 완충액으로 3 회 세척하였다. 비오티닐화된 마우스 항-인간 IFNγ(BD Pharmingen, Cat# 554550)는 1 ㎍/ml 농도로 첨가되었으며, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트는 세척 완충액을 이용하여 3 회 다시 세척하였다. HRP-컨쥬게이트된 스트렙트아비딘(Thermo Fisher, Cat# 21130)이, 저장액으로부터 1:2000 희석액으로 웰 당 100 ㎕로 첨가되었다. 플레이트는 이후 실온에서 1 시간 동안 암소에서 인큐베이션되었다. 플레이트를 세척 버퍼로 다시 3 회 세척하였다. 웰 당 100 ㎕의 1-Step Ultra TMB-ELISA 전개 용액(Thermo Fisher, Cat #34028)이 웰 하나당 첨가되었다. 색상이 충분히 전개되었을 때 플레이트를 405 nm 파장에서 판독하였다.
2. CD20에 결합하는 융합 단백질에 의해 293-CD20 세포를 표적하는 CAR19 T 세포의 분석
CD20을 발현하는 293 세포는 표적 세포로서 사용되었으며, 상기 설명된 것과 동일한 XTT 분석을 이용하여 분석되었다.
3. EGFR을 결합하는 융합 단백질에 의한 A431 세포를 표적하는 CAR19 T 세포의 분석
A431 세포는 표적 세포를 발현하는 EGFR로서 사용되었으며, 상기 설명된 것과 동일한 XTT 분석을 이용하여 분석되었다.
결과
구축물 #42 융합 단백질에 대한 24 시간 IFNγ ELISA의 요약 결과를 도 47(10:1 이펙터:표적 비율) 및 도 48(1:1 이펙터:표적 비율)에 나타내었다. 두 경우 모두에서 IFNγ 농도에서의 증가는 백그라운드를 넘어 2 배가 넘게 초과되었다. 구축물 #83에 대한 24 시간 IFNγ ELISA의 요약 결과를 도 69a(10:1 이펙터:표적 비율) 및 도 69b(2:1 이펙터:표적 비율)에 나타내었다. 구축물 #83 융합 단백질에 대한 48시간 IFNγ ELISA의 요약 결과를 도 69c(10:1 이펙터:표적 비율) 및 도 69d(2:1 이펙터:표적 비율)에 나타내었다. 구축물 #33-4에 대한 24 시간 IFNγ ELISA의 요약 결과를 도 70에 나타내었다(2:1 이펙터:표적 비율).
도 49는 구축물 #42 융합 단백질 및 BT474 세포와 48 시간 10:1 후 이펙터:표적 비율에 대한 요약 XTT-세포독성 결과를 보여주며, 이는 백그라운드보다 3 배 초과의 증가를 보인다. 이들 결과는, 구축물 #42의 융합 단백질의 첨가가 CAR19 T 세포의 표적 활성을 Her2-양성(및 CD19-음성) 세포를 사멸시키도록 성공적으로 재유도하였음을 보여준다. 추가적인 IFNγ 농도 제어는 도 50 및 도 51에서 제공된다.
도 71a는 구축물 #83 융합 단백질 및 293-CD20 세포와 48 시간 후 10:1 이펙터:표적 비율에 대한 요약 XTT-세포독성 결과를 보여준다. 도 71b는 구축물 #83 융합 단백질 및 293-CD20 세포와 48 시간 후 2:1 이펙터:표적 비율에 대한 요약 XTT-세포독성 결과를 보여준다. 음성 값은 분석의 과정에 걸쳐 활성 세포 성장을 나타낸다. 이들 결과는, 융합 단백질(#83)의 첨가가 CAR19 T 세포의 표적 활성을 성공적으로 재유도하여, 항-CD20 scFv-CD19 단백질 융합물을 통해 CD20-양성(및 CD19-음성) 세포를 사멸시킴을 보여준다.
도 72a는 구축물 #33+#4로부터의 융합 단백질 및 A4321 세포와 24 시간 후 10:1 이펙터:표적 비율에 대한 요약 XTT-세포독성 결과를 보여준다. 도 72b는 구축물 #33+#4로부터의 융합 단백질 및 A4321 세포와 24 시간 후 2:1 이펙터:표적 비율에 대한 요약 XTT-세포독성 결과를 보여준다. 이들 결과는, 융합 단백질(공동 발현됨, 구축물 #33 + #4)의 첨가가 CAR19 T 세포의 표적 활성을 항-EGFR-CD19 단백질 융합물을 통해 EGFR-양성(및 CD19-음성) 세포를 사멸시키도록 성공적으로 재유도되었음을 보여준다. 도 77a는 CD19 CAR 구축물(서열번호 71: FMC63 CAR-19 구축물 플래그-태그된-1)을 안정하게 발현하는 형질감염된 주르카트(Jurkat) 세포로부터 분비된 구축물 #42 융합 단백질의 발현 및 분비를 보여준다. 융합 단백질의 분비의 검출은 본 명세서에 기재된 ELISA 절차에 의해, 포획을 위하여 항체 FMC63 및 검출을 위하여 HRP-컨쥬게이트된 항-His 항체를 이용하여 수행되었다. 도 77b는 구축물 #42에 의해 암호화된 융합 단백질의 CAR19 T 세포 분비에 의해 HER2+ 세포로 재유도된 CAR19-매개된 세포독성을 보여준다. 1×104 HER2+ BT474 세포를 12 개 웰 세포 배양 플레이트의 각 웰 내에 플레이트하였다. 삽입된 #42가 있거나 또는 없는 주르카트-#71 안정 세포주를 BT474 세포를 함유하는 웰에, XTT 분석을 이용하여 세포독성 분석을 위해 2:1의 비율로 첨가하였다. T 세포와 BT474 세포와의 공동 배양 24 시간 후 분석을 수행하였다. 분석을 위한 양성 대조구는, 주르카트-71와 브릿징하는 구축물 #42 융합 단백질로부터 정제된 융합 단백질을 이용하고 CAR19 T 세포(Promab)와 브릿징하는 구축물 #42 융합 단백질로부터의 정제된 융합 단백질을 이용하였다. CAR19 구축물 #71로 안정하게 형질감염되고, 이후 구축물 #42로 일시 형질감염된 주르카트 세포는 암호화된 #42 융합 단백질을 분비할 수 있었으며, HER2+ BT474 세포의 재유도된 사멸을 매개할 수 있었다.
실시예 9. 주르카트 세포 내 구조적 및 유도성 프로모터의 분석
방법
주르카트 세포를 10% 태아 소 혈청(Gibco)을 함유하는 RPMI 매질 내에서 성장시키고, 다음과 같이 Invitrogen Neon 전기천공 시스템을 이용하여 형질감염시켰다. 모든 단계는 실온에서 수행되었다. 대략 1.4×107 개의 세포가 1000 rpm에서 3 분 동안 원심분리되었다. 상등액을 제거하고, 세포를 칼슘 또는 마그네슘(Gibco) 없이 PBS로 2 회 세척하고 상기와 같이 원심분리하였다. 세포를 1.3 ml의 R 재현탁 완충액 중에 재현탁시키고, 네온(Neon) 형질감염 시스템 100 ㎕ 키트(cat. #MPK10096) 내에 제공하였다. 100 ㎕의 대략 106 개의 주르카트 세포를 함유하는 세포 현탁액이 각각의 전기천공에 사용되었다. 각각의 DNA 구축물(최소 DNA 농도 0.73 ㎍/㎕; 최대 DNA 농도 1.48 ㎍/㎕)에 대해 최대 부피 10 ㎕를 세포 분배 전에 1.5 ml 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 혼합하고, 네온 팁 안으로 빨아들였다. 세포와 DNA 혼합물을 3 ml의 전기분해 완충액 E2로 충전된 네온 전기천공 튜브 내에서 1600 볼트, 10 ms 및 3 펄스의 설정으로 전기천공시키고, 네온 형질감염 시스템 키트 내에 제공되었다. 세포를 이후 6 웰 디쉬 내 2 ml RPMI/10% FBS 내로 넣고, 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 제2 일에, 각각의 웰의 세포를 피펫으로 올렸다 내렸다 하고, 12 웰 디쉬의 2 개 웰 내로(각각 1 ml) 이동시켰다. 하나의 웰은 미자극된 채로 두었고, 다른 하나의 웰은 여러 시간 기간 동안 PMA(50 ng/ml) 및 아이오노마이신(Ionomycin)(1 ㎍/ml)으로 자극시켰다. GFP 리포터의 발현을 FL1 채널 내에서 유세포분석기(Accuri, BD Biosystems)에 의해 6 시간, 18 시간 또는 48 시간에 판독하였다. 세포의 활성화 상태를 항-인간 CD69 염색을 이용하여 결정하였다(문헌[Browning, J.L et al. 1997. J. Immunol. 159:3288-3298]).
하기 구축물이 평가되었다: CMV 프로모터-tGFP(서열번호 266); 인간 CD69 프로모터-tGFP(서열번호 246); 인간 TNF알파 프로모터-tGFP(서열번호 247); 및 NFAT 요소 ×6 프로모터-tGFP(서열번호 249). DNA를 사용하지 않은 전기천공이 대조구로서 사용되었다.
tGFP를 검출하기 위하여 FL1 상에서 게이트된, 5×105 세포/시험을 이용하여 유세포분석을 수행하였다. 항-CD69-PE 컨쥬게이트된 항체를 100 ㎕ 내 10 ㎕/시험으로 사용하였다(BD Biosystems). CD69에 대해 PE(피코에리트린) 형광 염색-컨쥬게이트된 항체를 FL2 채널에서 판독하였다. FACS 완충액은 1% BSA 및 0.1% 아지드화나트륨을 함유하는 PBS였다. 최종 세척 후, 세포를 2% 파라포름알데히드 내에서 고정하였다.
결과
도 61b 및 도 61d에 나타낸 바와 같이, 구조적 CMV 프로모터는 주르카트 세포 활성화에 의해 보통정도의 영향을 받았으며, 증가된 MFI로 tGFP 게이트 내 대략 4% 더 많은 세포가 존재하였다. 그러나, 구조적 활성화는 양성 게이트(도 60a 및 도 60c) 내 14.7% 내지 17.9% 세포를 갖는 비활성화된 샘플에서 나타나는 바와 같이, 충분하였다(도 60a 및 도 60c 참조).
유도성 프로모터의 경우, 세포는 PMA 및 아이오노마이신을 이용하여 활성화되어 표준 T 세포 활성화를 모방하였다. 이들 활성화 조건 하에서("P+I"), TNF 프로모터는 6 시간에 MFI에 대한 현저한 영향을 가졌으며(도 62a 내지 도 62d 참조), CD69 프로모터는 48 시간에 % 양성 세포 및 MFI 모두에 대한 극적인 영향을 갖는다(도 61a 내지 도 61d 참조). 이들 발견은 T 세포 활성화 후, TNF 및 CD69 상향조절의 알려진 동력학과 일치하였으며, 여기서 TNF는 신속하지만 짧게 유지된 활성화를 갖는 한편, CD69는 점진적으로 상승하고, 이후 나머지는 상승된 채로 유지된다(문헌[Sareneva, T. et al. 1998. Immunology 93: 350?357; Browning, J.L et al. 1997. J. Immunol. 159:3288-3298]). 세포 표면 상에서 CD69의 발현은, CD69-tGFP 프로모터 데이터를 지지하여, 18 시간에서 48 시간 지속하는 상향조절을 나타낸다(도 64a 내지 도 64d 참조). NFAT×6은 6 시간에서만 가장 보통의 효과를 가졌고, 본 명세서에 나타낸 것들 중 가장 약한 프로모터인 것으로 보였다(도 63a 내지 도 63d 참조). 결과는 하기 표에 요약된다:
Figure pct00009
% Pos는 FACS 플롯에서 R2(tGFP-양성) 게이트의 세포 백분율을 지칭한다; MFI는 R2 게이트 내 세포의 평균 형광이다(세포수 ×106). DNA가 없는 음성 대조구 세포 배양물은 평균적으로 0.5 미만의 "% Pos" 값 및 0.03 미만의 "MFI"를 가졌다.
실시예 10. 이형화학 융합 단백질의 분석
방법
CD19-D1+D2-huIgGFc(실시예 5에 기재된 구축물 #29) 및 트라스투주맙 scFv(VH/VL)-huIgGFc(아미노산 서열번호 103; 뉴클레오티드 서열번호 303; 구축물 #103)의 공동발현을 293T 세포 내에서 분석하였다. 293T 세포를 구축물 #29 단독 또는 #29와 #103을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 Lipofectamine 2000을 이용하여 형질감염시키고; 상등액을 3 일 후 수확하였다. ELISA 플레이트는 구축물 #29 호모다이머의 검출을 위해 mAb FMC63으로 코팅되었으며, 구축물 #29 + #103 헤테로다이머의 검출을 위해 HER2-huIgGFc로 코팅되었다. 상등액을 코팅된 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 세척 후, #29의 호모다이머의 HRP-컨쥬게이트된 항-huIgG 항체를 이용하여 결합 단백질이 검출되었다. #29 + #103의 헤테로다이머는 mAb FMC63에 이어 HRP-컨쥬게이트된 마우스IgG 항체의 결합을 통해 검출되었다.
도 78은 호모다이머 및 헤테로다이머 형태의(CD19-D1+D2-huIgGFc을 발현하는) 구축물 #29와(트라스투주맙 scFv(VH/VL)-huIgGFc을 발현하는) 구축물 #103과의 공동 형질감염 결과를 보여주며, 여기서 하나의 아암은 CD19-D1+D2-huIgGFc이고, 다른 하나의 아암은 트라스투주맙 scFv(VH/VL)-huIgGFc이다. 헤테로다이머의 형성은 트라스투주맙(Her2-Fc)에 대한 리간드를 이용하여 복합체를 포획하고, 항-CD19 mAb, FMC63을 이용하여 검출함으로써 검출되었다.
실시예 11 - CD19 및 변이체의 효모 디스플레이
본 개시 내용에서 논의된 바와 같이, 일부 구현예에서, CD19는 관심 대상의 표적에 결합할 수 있는 CD19 변이체를 생산하기 위해 스캐폴드로서 사용될 수 있다. 이러한 예는 그러한 CD19 변이체에 대한 스크리닝하기 위한 효모 디스플레이 라이브러리의 생산을 보여준다.
야생형 CD19 세포외 도메인의 효모 디스플레이
인간 야생형 CD19(아미노산 1-272)의 세포외 도메인을, 폴리펩티드 링커를 통해 Aga2p에 대한 C-말단 또는 N-말단에 유전학적으로 융합하였다. C-말단 c-myc 에피토프 태그를 갖는 융합 구축물은 EBY100 사카로미세스 세레비시아 효모 내에서 발현되었다. 효모 당 CD19 발현은 플루오레세인-컨쥬게이트된 마우스-항-c-myc 에피토프 항체(Bethyl)로 라벨링한 후 유세포분석에 의해 평가되었다. 실험을 문헌[Chao et al., Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display. Nat. Protoc. 1, 755-768 (2006)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도 79에 나타낸 바와 같이, 야생형 CD19 세포외 도메인은 Aga2p-링커-CD19(도 79a) 또는 CD19-링커-Aga2p(도 79b) 포맷 중 어느 하나로 Aga2p에 대한 융합물로서 효모 표면 상에 효과적으로 디스플레이되었다.
효모-디스플레이된 CD19 ECD는 효과적으로 항-CD19 단일클론성 항체(mAbs)에 효과적으로 결합된다
C-말단 c-myc 에피토프 태그를 갖는 융합 구축물이 EBY100 사카로미세스 세레비시아 효모 내에서 발현되었다. 효모 당 CD19 발현 및 항체 결합은, 플루오레세인-컨쥬게이트된 염소-항-c-myc 에피토프 항체 및 표시된 마우스 단일클론성 항체에 이어 AlexaFluor647-컨쥬게이트된 항-마우스 항체로 라벨링 후 유세포분석에 의해 평가되었다. 실험은 문헌[Chao et al., Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display. Nat. Protoc. 1, 755-768 (2006)]에서와 같이 수행되었다. 도 80에 나타낸 바와 같이, 효모-디스플레이된 CD19 세포외 도메인은 상업적으로 이용가능한 항-CD19 mAbs UltramAb103(Origene) 및 3B10(Novus)에 효과적으로 결합되었다.
조합 리간드 라이브러리의 생성 및 초기 분석
CD19 ECD는 다양화된 각종 분자 표적에 대한 새로운 결합 기능성을 생성할 수 있다(문헌[Woldring et al., High-Throughput Ligand Discovery Reveals a Sitewise Gradient of Diversity in Broadly Evolved Hydrophilic fibronectin domains. PLoS One 10, e0138956 (2015)]). 이를 예시하기 위하여, Ig 도메인 1, 또는 Ig 도메인 2 내 용매-노출된 루프, 또는 Ig 도메인 2 내 베타 시트 표면은 다양하였다. 예시적인 다양성 설계가 도 81에 표시된다. 상동성 모델은 다음과 같이 결정되었다. N-말단 도메인, 도메인 링커, 및 C-말단 도메인으로 구성된 CD19의 258개 잔기의 아미노산 서열을 디폴트 파라미터를 이용하여 HHPred3에 제출되었다. 이후 HHPpred 메이크모델(makemodel)을 이용하여 자동적으로 취해진 최선의 템플릿 옵션을 이용하여 MODELLER4에 대한 모델을 만들었다. 최적의 단일 템플릿(1qz1)이 MODELLER에 대해 선택되었다(주: 다중 최적 템플릿을 선택하는 옵션 또한 1qz1에 유사한 구조를 산출하였다). 이후 산출 구조물은 측쇄 재포장, 및 전체-구조물 최소화에 의해 Foldit5 단독형으로 개선되었다.
이들 예시적인 라이브러리는, 문헌[Woldring et al., High-Throughput Ligand Discovery Reveals a Sitewise Gradient of Diversity in Broadly Evolved Hydrophilic Fibronectin Domains. PLoS One 10, e0138956 (2015)]에 기재된 바와 같이, 유전학적 수준에서 구축되었다(1×108 초과의 효모 형질전환체). 효모 당 CD19 발현 및 항체 결합을 플루오레세인-컨쥬게이트된 염소-항-c-myc 에피토프 항체 및 표시된 마우스 단일클론성 항체으로 라벨링하고, 이어서 AlexaFluor647-컨쥬게이트된 항-마우스 항체로 라벨링하여 유세포분석기에 의해 평가하였으며, 이는 문헌[Chao et al., Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display. Nat. Protoc. 1, 755-768 (2006)]에 기재된 바와 같다. 변이체는 효모 세포 표면 상에 효과적으로 디스플레이되었으며, mAbs UltramAb103 및 3B10(도 82)에 대한 결합을 유지하여, 돌연변이된 CD19 ECD가 그의 전체 구조를 보유하였음을 암시한다.
조합성 라이브러리로부터의 리간드 발견은 신규 결합 분자를 효과적으로 산출할 수 있다.
실시예의 라이브러리를, 자기 비드 선택물들을 이용하여 비오티닐화된 표피 성장인자 수용체(EGFR) 및 비오티닐화된 인간 표피 성장인자 수용체 2(HER2)에 대한 결합제에 대해 분류하였다(문헌[Woldring et al., High-Throughput Ligand Discovery Reveals a Sitewise Gradient of Diversity in Broadly Evolved Hydrophilic fibronectin domains. PLoS One 10, e0138956 (2015); Ackerman et al., Highly avid magnetic bead capture: an efficient selection method for de novo protein engineering utilizing yeast surface display. Biotechnol. Prog. 25, 774-783 (2009); Hackel et al., Stability and CDR Composition Biases Enrich Binder Functionality Landscapes. J. Mol. Biol. 401, 84-96 (2010)]에 기재된 바와 같음). EGFR 및 HER2에 대한 결합제의 선택적인 풍부화가 세 개의 라이브러리 모두로부터 드러났다(도 83). 도 83a는 아비딘(Ctl A 및 CtlB) 또는 바람직한 표적(EGFR 또는 HER2)에의 결합에 대해 평가된 결과의 리간드 개체군의 결과를 묘사한다. 바람직한 표적에 대한 실질적인 선호도가 관찰되었다. 도 83b는 도메인 2 시트 라이브러리의 분석으로부터의 결과를 묘사하며, 이는 HER2에의 결합에 대해 2 회 분류되고, 50 nM 비오티닐화된 IgG(좌측 패널) 또는 비오티닐화된 HER2(우측 패널)로, 이어서 스트렙트아비딘-AlexaFluor647로 라벨링되었다. 효모 또한 마우스 항-c-myc 항체에 이어서 항-마우스-AlexaFluor488로 라벨링되었다. 선택 변이체는 강한 HER2-특이적 결합을 나타낸다(우측 패널, 우측 상부 사분면).
균등물
당업자는 단지 일상적 실험을 이용하여, 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인하는 것이 가능할 것이다. 본 발명의 범주는 상기 발명의 상세한 설명으로 한정시키고자 의도되지 않으며, 그보다는 하기 청구범위에서 설명되는 바와 같다:
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SEQUENCE LISTING <110> ALETA BIOTHERAPEUTICS INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER <130> 2012106-0009 <140> PCT/US2016/059582 <141> 2016-10-28 <150> 62/396,783 <151> 2016-09-19 <150> 62/331,010 <151> 2016-05-03 <150> 62/249,144 <151> 2015-10-30 <160> 313 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 463 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 20 25 30 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val 35 40 45 Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr 65 70 75 80 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys 85 90 95 Thr Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Ile Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Arg Val Thr Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 115 120 125 Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 130 135 140 Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 145 150 155 160 Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 165 170 175 Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 180 185 190 Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 86 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 115 120 125 Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 130 135 140 Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 145 150 155 160 Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 165 170 175 Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 180 185 190 Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 202 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggga 360 ggtgggtctg gaggtggagg atctggtgga ggtgggtctg acatccagat gacccagtct 420 ccatcctccc tgtctgcatc tgtaggagac agagtcacca tcacttgcca ggcgagtcag 480 gacatcagca actatttaaa ttggtatcag cagaaaccag ggaaagcccc taaactcctg 540 atctacgatg catccaattt ggaaacaggg gtcccatcaa ggttcagtgg aagtggatct 600 gggacagatt ttactttcac catcagcagc ctgcagcctg aagatattgc aacatatttc 660 tgtcaacact ttgatcatct cccgctcgct ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa 720 cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 780 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caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca 1380 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaaacc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1440 accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1500 aaaggcttct accccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1560 aactacaaga ccacgcctcc catgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag 1620 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1680 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg t 1731 <210> 204 <211> 702 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 204 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120 atcacttgcc aggcgagtca ggacatcagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 180 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 240 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 300 gaagatattg caacatattt ctgtcaacac tttgatcatc tcccgctcgc tttcggcgga 360 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 702 <210> 205 <211> 1068 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 205 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 120 atcacttgcc aggcgagtca ggacatcagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 180 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 240 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 300 gaagatattg caacatattt ctgtcaacac tttgatcatc tcccgctcgc tttcggcgga 360 gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gtgacaaaac tcacacatcg 720 ccaccgtccc cagcacctga agccgcgggg ggaccgtcag aagtcaggcc cgaggaacct 780 ctagtggtga aggtggaaga gggagataac gctgtgctgc agtgcctcaa ggggacctca 840 gatggcccca ctcagcagct gacctggtct cgggagtccc cgcttaaacc cttcttaaaa 900 ctcagcctgg ggctgccagg cctgggaatc cacatgaggc ccctggccat ctggcttttc 960 atcttcaacg tctctcaaca gatggggggc ttctacctgt gccagccggg gcccccctct 1020 gagaaggcct ggcagcctgg ctggacagtc aatgtggagg gcagcggg 1068 <210> 206 <211> 1743 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 206 atggagtttg 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cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900 gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttcc aaagcacgtt ccgtgtggtc 960 agcgtcctca ccgtcgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020 tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc 1080 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1140 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctccca tgctggactc cgacggctcc 1260 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380 tctccgggtg gtggaggtgg gtctggaggt ggaggatctg gtggaggtgg gtctgaagtc 1440 aggcccgagg aacctctagt ggtgaaggtg gaagagggag ataacgctgt gctgcagtgc 1500 ctcaagggga cctcagatgg ccccactcag cagctgacct ggtctcggga gtccccgctt 1560 aaacccttct taaaactcag cctggggctg ccaggcctgg gaatccacat gaggcccctg 1620 gccatctggc ttttcatctt caacgtctct caacagatgg ggggcttcta cctgtgccag 1680 ccggggcccc cctctgagaa ggcctggcag cctggctgga cagtcaatgt ggagggcagc 1740 ggg 1743 <210> 207 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 207 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt ttagaggtgt ccagtgtcag 60 gttcagctgg tgcagtctgg tgctgaggtg aagaagcctg gtgcctcagt gaaggtctcc 120 tgcaaggctt ctggttacac attcactgac tactacatgc actgggtgcg tcaggcccct 180 ggtcaaggtc ttgagtggat gggtcgtgtt aatcctaacc ggaggggtac tacctacaac 240 cagaaattcg agggccgtgt caccatgacc acagacacat ccacgagcac agcctacatg 300 gagctgcgta gcctgcgttc tgacgacacg gccgtgtatt actgtgcgcg tgcgaactgg 360 cttgactact ggggccaggg caccaccgtc accgtctcct ccgcctccac caagggccca 420 tcggtcttcc cgctagcgcc ctgctccagg agcacctccg agagcacagc cgccctgggc 480 tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 540 accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 600 agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacgaaga cctacacctg caacgtagat 660 cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagttgagt 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 215 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggac 360 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 420 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 480 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 540 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 600 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 660 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 720 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 780 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 222 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 120 atcacctgcc aggccagcca ggacatcagc aactacctga actggtacca gcagaagccc 180 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgac gccagcaacc tggagaccgg cgtgcccagc 240 aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccttca ccatcagcag cctgcagccc 300 gaggacgagg ccacctactt ctgccagcac ttcgaccacc tgcccctggc cttcggctgc 360 ggcaccaagg tggagatcaa gaggaccggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc 420 ggcggcggca gcggcggcgg cggcagccag gtgcagctgc aggagagcgg ccccggcgac 480 gtgaagccca gcgagaccct gagcctgacc tgcaccgtga gcggcggcag cgtgagcagc 540 ggcgactact actggacctg gatcaggcag agccccggca agtgcctgga gtggatcggc 600 cacatctact acagcggcaa caccaactac aaccccagcc tgaagagcag gctgaccatc 660 agcatcgaca ccagcaagac ccagttcagc ctgaagctga gcagcgtgac cgccgccgac 720 accgccatct actactgcgt gagggacagg gtgaccggcg ccttcgacat ctggggccag 780 ggcaccaccg tgaccgtgag cagcgggccc catcatcacc 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ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagacaaa 840 actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc 900 ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg 960 gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg 1020 gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg 1080 gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag 1140 gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag 1200 ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac caagaaccag 1260 gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1320 agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc 1380 tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc 1440 ttctcatgct ccgtgatgca cgaggctctg cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc 1500 ctgtctccgg gt 1512 <210> 230 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 230 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccg 60 agggacagcc tgaaccagag cctcagccag gacctcacca tggcccctgg ctccacactc 120 tggctgtcct gtggggtacc ccctgactct gtgtccaggg gccccctctc ctggacccat 180 gtgcacccca aggggcctaa gtcattgctg agcctagagc tgaaggacga tcgcccggcc 240 agagatatgt gggtaatgga gacgggtctg ttgttgcccc gggccacagc tcaagacgct 300 ggaaagtatt attgtcaccg tggcaacctg accatgtcat tccacctgga gatcactgct 360 cggccacatc atcaccatca ccat 384 <210> 231 <211> 1044 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 231 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccg 60 agggacagcc tgaaccagag cctcagccag gacctcacca tggcccctgg ctccacactc 120 tggctgtcct gtggggtacc ccctgactct gtgtccaggg gccccctctc ctggacccat 180 gtgcacccca aggggcctaa gtcattgctg agcctagagc tgaaggacga tcgcccggcc 240 agagatatgt gggtaatgga gacgggtctg ttgttgcccc gggccacagc tcaagacgct 300 ggaaagtatt attgtcaccg tggcaacctg accatgtcat tccacctgga gatcactgct 360 cggccagaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 420 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 480 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 540 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 600 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 660 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 720 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 780 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 840 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 900 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 960 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg cacgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1020 aagagcctct ccctgtctcc gggt 1044 <210> 232 <211> 1521 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 232 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg 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Synthetic polynucleotide <400> 236 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg 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ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccaggagga 840 ggtgggtctg gaggtggagg atctggtgga ggtgggtctc aggttcagct 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 248 aagcttggga gaagctagac ttaaaatctt ccattgcagc tgtaaacaca tctggacaat 60 agtctgtttt ctgcatttgt gaatcccaca cccatggaac tatgaatcgt gcatcagagt 120 tatttaaaac caccgtgcat ggagtgaacc aataccgagg tgtttgctta tcattttcct 180 ttgagcacac agcacagcct tgaactcagt gacactccta agagggctct agggtcaggc 240 caacttagat gagatgctag tctttagcta aagatgccct tccacccccg ttgcacgacc 300 ttgcttctca gtctttgttg agtcttctgg gggagaatcc ccctagagga ctcagtttac 360 aaaaccctaa gtgagaccac tgccaagaag tgcttgctca cccctcctgc cgcggcaggg 420 aatccccctt tccttgtaca ggcaaaacac aaaaaaggac tcataagtga agcctgatcc 480 ttctcaccaa acactgccca cacctcctag taattgaact tgaaaaaaaa aactggtttg 540 aaaaattacc gcaaaccata ttgtcataaa aaaaaaaaaa aacacttcct atatgagatc 600 acagaacaga gtaggcacaa gttcctgctg agcagatcag cctaatgctt aaatagaaca 660 actcctggct gtcattgaca ttgtctaaaa gccaagatga cagactgaga ggcctgagcc 720 cttgttctgg cattctccca ggaagatgca gtaaaggggt tgacccaata tacaagctta 780 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polynucleotide <400> 249 aagcttgata tcgaattagg aggaaaactg tttcatacag aaggcgtcaa ttaggaggaa 60 aaactgtttc atacagaagg cgtcaattag gaggaaaaac tgtttcatac agaaggcgtc 120 aattggtccc atcgaattag gaggaaaaac tgtttcatac agaaggcgtc aattaggagg 180 aaaaactgtt tcatacagaa ggcgtcaatt aggaggaaaa actgtttcat acagaaggcg 240 tcaattggtc ccgggacatt ttgacacccc cataatattt ttccagaatt aacagtataa 300 attgcatctc ttgttcaaga gttccctatc actctcttta atcactactc acagtaacct 360 caactcctga agcttaacta gttagcggac cgacgcgtac gcggccgctc gagatggaga 420 gcgacgagag cggcctgccc gccatggaga tcgagtgccg catcaccggc accctgaacg 480 gcgtggagtt cgagctggtg ggcggcggag agggcacccc cgagcagggc cgcatgacca 540 acaagatgaa gagcaccaaa ggcgccctga ccttcagccc ctacctgctg agccacgtga 600 tgggctacgg cttctaccac ttcggcacct accccagcgg ctacgagaac cccttcctgc 660 acgccatcaa caacggcggc tacaccaaca cccgcatcga gaagtacgag gacggcggcg 720 tgctgcacgt gagcttcagc taccgctacg aggccggccg cgtgatcggc gacttcaagg 780 tgatgggcac cggcttcccc gaggacagcg tgatcttcac cgacaagatc atccgcagca 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 252 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 258 atggagctgg cggccttgtg ccgctggggg ctcctcctcg ccctcttgcc ccccggagcc 60 gcgagcaacc ggccagagga cgagtgtgtg ggcgagggcc tggcctgcca ccagctgtgc 120 gcccgagggc actgctgggg tccagggccc acccagtgtg tcaactgcag ccagttcctt 180 cggggccagg agtgcgtgga ggaatgccga gtactgcagg ggctccccag ggagtatgtg 240 aatgccaggc actgtttgcc gtgccaccct gagtgtcagc cccagaatgg ctcagtgacc 300 tgttttggac cggaggctga ccagtgtgtg gcctgtgccc actataagga ccctcccttc 360 tgcgtggccc gctgccccag cggtgtgaaa cctgacctct cctacatgcc catctggaag 420 tttccagatg aggagggcgc atgccagcct tgccccatca actgcaccca ctcctgtgtg 480 gacctggatg acaagggctg ccccgccgag cagagagcca gccctctgac gggaggaggt 540 gggtctggag gtggaggatc tggtggaggt gggtctggag gaggtgggtc tcaggtgcag 600 ctgcaggaga gcggccccgg cgacgtgaag cccagcgaga ccctgagcct gacctgcacc 660 gtgagcggcg gcagcgtgag cagcggcgac tactactgga cctggatcag gcagagcccc 720 ggcaagggcc tggagtggat cggccacatc tactacagcg gcaacaccaa ctacaacccc 780 agcctgaaga gcaggctgac catcagcatc 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Synthetic polynucleotide <400> 264 atgcatctcc tcggcccctg gctcctgctc ctggttctag aatacttggc tttctctgac 60 tcaagtaaat gggtttttga gcaccctgaa accctctacg cctgggaggg ggcctgcgtc 120 tggatcccct gcacctacag agccctagat ggtgacctgg aaagcttcat cctgttccac 180 aatcctgagt ataacaagaa cacctcgaag tttgatggga caagactcta tgaaagcaca 240 aaggatggga aggttccttc tgagcagaaa agggtgcaat tcctgggaga caagaataag 300 gcctgcacac tgagtatcca cccggtgcac ctcaatgaca gtggtcagct ggggctgagg 360 atggagtcca agactgagaa atggatggaa cgaatacacc tcaatgtctc tgaaaggcct 420 tttccacctc atatccagct ccctccagaa attcaagagt cccaggaagt cactctgacc 480 tgcttgctga atttctcctg ctatgggtat ccgatccaat tgcagtggct cctagagggg 540 gttccaatga ggcaggctgc tgtcacctcg acctccttga ccatcaagtc tgtcttcacc 600 cggagcgagc tcaagttctc cccacagtgg agtcaccatg ggaagattgt gacctgccag 660 cttcaggatg cagatgggaa gttcctctcc aatgacacgg tgcagctgaa cgtgaagcac 720 accccgaagt tggagatcaa ggtcactccc agtgatgcca tagtgaggga gggggactct 780 gtgaccatga cctgcgaggt cagcagcagc aacccggagt acacgacggt 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ctttcctact tggcagtaca 360 tctacgtatt agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt ttggcagtac atcaatgggc 420 gtggatagcg gtttgactca cggggatttc caagtctcca ccccattgac gtcaatggga 480 gtttgttttg gcaccaaaat caacgggact ttccaaaatg tcgtaacaac tccgccccat 540 tgacgcaaat gggcggtagg cgtgtacggt gggaggtcta tataagcaga gctcaagctt 600 aactagttag cggaccgacg cgtacgcggc cgctcgagat ggagagcgac gagagcggcc 660 tgcccgccat ggagatcgag tgccgcatca ccggcaccct gaacggcgtg gagttcgagc 720 tggtgggcgg cggagagggc acccccgagc agggccgcat gaccaacaag atgaagagca 780 ccaaaggcgc cctgaccttc agcccctacc tgctgagcca cgtgatgggc tacggcttct 840 accacttcgg cacctacccc agcggctacg agaacccctt cctgcacgcc atcaacaacg 900 gcggctacac caacacccgc atcgagaagt acgaggacgg cggcgtgctg cacgtgagct 960 tcagctaccg ctacgaggcc ggccgcgtga tcggcgactt caaggtgatg ggcaccggct 1020 tccccgagga cagcgtgatc ttcaccgaca agatcatccg cagcaacgcc accgtggagc 1080 acctgcaccc catgggcgat aacgatctgg atggcagctt cacccgcacc ttcagcctgc 1140 gcgacggcgg ctactacagc tccgtggtgg acagccacat gcacttcaag 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tttccacctc atatccagct ccctccagaa attcaagagt cccaggaagt cactctgacc 480 tgcttgctga atttctcctg ctatgggtat ccgatccaat tgcagtggct cctagagggg 540 gttccaatga ggcaggctgc tgtcacctcg acctccttga ccatcaagtc tgtcttcacc 600 cggagcgagc tcaagttctc cccacagtgg agtcaccatg ggaagattgt gacctgccag 660 cttcaggatg cagatgggaa gttcctctcc aatgacacgg tgcagctgaa cgtgaagcac 720 accccgaagt tggagatcaa ggtcactccc agtgatgcca tagtgaggga gggggactct 780 gtgaccatga cctgcgaggt cagcagcagc aacccggagt acacgacggt atcctggctc 840 aaggatggga cctcgctgaa gaagcagaat acattcacgc taaacctgcg cgaagtgacc 900 aaggaccaga gtgggaagta ctgctgtcag gtctccaatg acgtgggccc gggaaggtcg 960 gaagaagtgt tcctgcaagt gcagtatgcc ccggaaggag gaggtgggtc tggaggtgga 1020 ggatctggtg gaggtgggtc tggaggaggt gggtctgaca tcctgatgac ccaatctcca 1080 tcctccatgt ctgtatctct gggagacaca gtcagcatca cttgccattc aagtcaggac 1140 attaacagta atatagggtg gttgcagcag agaccaggga aatcatttaa gggcctgatc 1200 tatcatggaa ccaacttgga cgatgaagtt ccatcaaggt tcagtggcag tggatctgga 1260 gccgattatt 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gagacagagt caccatcagt 120 tgcagggcaa gtcaggacat tagtaaatat ttaaattggt atcagcagaa accagatgga 180 actgttaaac tcctgatcta ccatacatca agattacact caggagtccc atcaaggttc 240 agtggcagtg ggtctggaac agattattct ctcaccatta gcaacctgga gcaagaagat 300 attgccactt acttttgcca acagggtaat acgcttccgt acacgttcgg aggggggact 360 aagttggaaa taacaggagg aggtgggtct ggaggtggag gatctggtgg aggtgggtct 420 ggaggaggtg ggtctgaggt gaaactgcag gagtcaggac ctggcctggt ggcgccctca 480 cagagcctgt ccgtcacatg cactgtctca ggggtctcat tacccgacta tggtgtaagc 540 tggattcgcc agcctccacg aaagggtctg gagtggctgg gagtaatatg gggtagtgaa 600 accacatact ataattcagc tctcaaatcc agactgacca tcatcaagga caactccaag 660 agccaagttt tcttaaaaat gaacagtctg caaactgatg acacagccat ttactactgt 720 gccaaacatt attactacgg tggtagctat gctatggact actggggtca aggaacctca 780 gtcaccgtct cctcagacta caaagacgat gacgacaaga ttgaagttat gtatcctcct 840 ccttacctag acaatgagaa gagcaatgga accattatcc atgtgaaagg gaaacacctt 900 tgtccaagtc ccctatttcc cggaccttct aagccctttt gggtgctggt 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catatatgga gttccgcgtt 60 acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg 120 tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg 180 gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt 240 acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg 300 accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg 360 gtgatgcggt tttggcagta catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt 420 ccaagtctcc accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac 480 tttccaaaat gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg 540 tgggaggtct atataagcag agctcgcggc cgcgccacca tgccacctcc tcgcctcctc 600 ttcttcctcc tcttcctcac ccccatggaa gtcaggcccg aggaacctct agtggtgaag 660 gtggaagagg gagataacgc tgtgctgcag tgcctcaagg ggacctcaga tggccccact 720 cagcagctga cttggtctcg ggagtccccg cttaaaccct tcttaaaact cagcctgggg 780 ctgccaggcc tgggaatcca catgaggccc ctggccatct ggcttttcat cttcaacgtc 840 tctcaacaga tggggggctt ctacctgtgc cagccggggc ccccctctga gaaggcctgg 900 cagcctggct ggacagtcaa tgtggagggc agcggggagc tgttccggtg gaatgtttcg 960 gacctaggtg gcctgggctg tggcctgaag aacaggtcct cagagggccc cagctcccct 1020 tccgggaagc tcatgagccc caagctgtat gtgtgggcca aagaccgccc tgagatctgg 1080 gagggagagc ctccgtgtct cccaccgagg gacagcctga accagagcct cagccaggac 1140 ctcaccatgg cccctggctc cacactctgg ctgtcctgtg gggtaccccc tgactctgtg 1200 tccaggggcc ccctctcctg gacccatgtg caccccaagg ggcctaagtc attgctgagc 1260 ctagagctga aggacgatcg cccggccaga gatatgtggg taatggagac gggtctgttg 1320 ttgccccggg ccacagctca agacgctgga aagtattatt gtcaccgtgg caacctgacc 1380 atgtcattcc acctggagat cactgctcgg ccagggggag gtgggtctgg aggtggagga 1440 tctggtggag gtgggtctgg tggaggtggg tctgaggtgc agctggtgga gtctggtggt 1500 ggtcttgttc aacccggtgg ttctcttcgt ctttcttgtg ctgcttctgg ttttaatatt 1560 aaagatactt atattcattg ggttcgtcaa gctcctggta aaggtcttga atgggttgct 1620 cgtatttatc ctactaatgg ttatactcgt tatgctgatt ctgttaaagg tcgttttact 1680 atttctgctg atacttctaa aaatactgct tatcttcaaa tgaactctct tcgtgctgaa 1740 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<210> 278 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 278 atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtct 60 agaatggccc aggtcaaact acaggagtca ggggctgagc tggtgaagcc tggggcctca 120 gtgaagatgt cctgcaaggc ttctggctac acatttacca gttacaatat gcactgggta 180 aagcagacac ctggacaggg cctggaatgg attggagcta tttatccagg aaatggtgat 240 acttcctaca atcagaagtt caaaggcaag gccacattga ctgcagacaa atcctccagc 300 acagcctaca tgcagctcag cagcctgaca tctgaggact ctgcggacta ttactgtgca 360 agatctaatt attacggtag tagctactgg ttcttcgatg tctggggcca agggaccacg 420 gtcaccgtct cctcaggtgg aggcggttca ggcggaggtg gctctggcgg tggcggatcg 480 gacatcgagc tcactcagtc tccaacaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 540 atgacttgca gggccagctc aagtgtaaat tacatggact ggtaccagaa gaagccagga 600 tcctccccca aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 660 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 720 gatgctgcca cttattactg 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 279 atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtct 60 agaatggccc aggtcaaact acaggagtca ggggctgagc tggtgaagcc tggggcctca 120 gtgaagatgt cctgcaaggc ttctggctac acatttacca gttacaatat gcactgggta 180 aagcagacac ctggacaggg cctggaatgg attggagcta tttatccagg aaatggtgat 240 acttcctaca atcagaagtt caaaggcaag gccacattga ctgcagacaa atcctccagc 300 acagcctaca tgcagctcag cagcctgaca tctgaggact ctgcggacta ttactgtgca 360 agatctaatt attacggtag tagctactgg ttcttcgatg tctggggcca agggaccacg 420 gtcaccgtct cctcaggtgg aggcggttca ggcggaggtg gctctggcgg tggcggatcg 480 gacatcgagc tcactcagtc tccaacaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca 540 atgacttgca gggccagctc aagtgtaaat tacatggact ggtaccagaa gaagccagga 600 tcctccccca aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 660 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagagt ggaggctgaa 720 gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agttttaatc cacccacgtt cggagggggg 780 acaaagttgg aaataaaacg ggccgccgct catcatcacc atcaccat 828 <210> 280 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 280 atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtct 60 agagacatcg agctcactca gtctccaaca atcctgtctg catctccagg ggagaaggtc 120 acaatgactt gcagggccag ctcaagtgta aattacatgg actggtacca gaagaagcca 180 ggatcctccc ccaaaccctg gatttatgcc acatccaacc tggcttctgg agtccctgct 240 cgcttcagtg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcag agtggaggct 300 gaagatgctg ccacttatta ctgccagcag tggagtttta atccacccac gttcggaggg 360 gggacaaagt tggaaataaa acggggtgga ggcggttcag gcggaggtgg ctctggcggt 420 ggcggatcga tggcccaggt caaactacag gagtcagggg ctgagctggt gaagcctggg 480 gcctcagtga agatgtcctg caaggcttct ggctacacat ttaccagtta caatatgcac 540 tgggtaaagc agacacctgg acagggcctg gaatggattg gagctattta tccaggaaat 600 ggtgatactt cctacaatca gaagttcaaa ggcaaggcca cattgactgc agacaaatcc 660 tccagcacag cctacatgca gctcagcagc ctgacatctg aggactctgc ggactattac 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 281 atggattttc aggtgcagat tttcagcttc ctgctaatca gtgcctcagt cataatgtct 60 agagacatcg agctcactca gtctccaaca atcctgtctg catctccagg ggagaaggtc 120 acaatgactt gcagggccag ctcaagtgta aattacatgg actggtacca gaagaagcca 180 ggatcctccc ccaaaccctg gatttatgcc acatccaacc tggcttctgg agtccctgct 240 cgcttcagtg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcag agtggaggct 300 gaagatgctg ccacttatta ctgccagcag tggagtttta atccacccac gttcggaggg 360 gggacaaagt tggaaataaa acggggtgga ggcggttcag gcggaggtgg ctctggcggt 420 ggcggatcga tggcccaggt caaactacag gagtcagggg ctgagctggt gaagcctggg 480 gcctcagtga agatgtcctg caaggcttct ggctacacat ttaccagtta caatatgcac 540 tgggtaaagc agacacctgg acagggcctg gaatggattg gagctattta tccaggaaat 600 ggtgatactt cctacaatca gaagttcaaa ggcaaggcca cattgactgc agacaaatcc 660 tccagcacag cctacatgca gctcagcagc ctgacatctg aggactctgc ggactattac 720 tgtgcaagat ctaattatta cggtagtagc tactggttct tcgatgtctg gggccaaggg 780 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1620 gaaataaaac gggccgccgc tcatcatcac catcaccat 1659 <210> 284 <211> 2346 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 284 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg 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cggactatta ctgtgcaaga 1560 tctaattatt acggtagtag ctactggttc ttcgatgtct ggggccaagg gaccacggtc 1620 accgtctcct cagccgccgc tggtgatccc gccgagccca aatctcctga caaaactcac 1680 acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1740 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1800 gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1860 cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1920 gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1980 aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 2040 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 2100 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 2160 gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 2220 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 2280 tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 2340 ccgggt 2346 <210> 285 <211> 1659 <212> DNA <213> 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1620 accgtctcct cagccgccgc tcatcatcac catcaccat 1659 <210> 286 <211> 1671 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 286 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg 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polynucleotide <400> 295 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccaggggga 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 296 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt ttagaggtgt ccagtgtgag 60 gtgcagctgg tggagtctgg tggtggtctt gttcaacctg gtggttctct tcgtctttct 120 tgtgctgctt ctggttttaa tattaaagat acttatattc attgggttcg tcaagctcct 180 ggtaaaggtc ttgaatgggt tgctcgtatt tatcctacta atggttatac tcgttatgct 240 gattctgtta aaggtcgttt tactatttct gctgatactt ctaaaaatac tgcttatctt 300 caaatgaact ctcttcgtgc tgaagatact gctgtttatt attgttctcg ttggggtggt 360 gatggttttt atgctatgga ttattggggt caaggtactc ttgtcaccgt ctcctcagct 420 agcaccgggg gaggtgggtc tggaggtgga ggatctggtg gaggtgggtc tgacatccag 480 atgacccagt ctccttcttc tctttctgct tctgttggtg atcgtgttac tattacttgt 540 cgtgcttctc aagatgttaa tactgctgtt gcttggtatc aacaaaaacc tggtaaagct 600 cctaaacttc ttatttattc tgcttctttt ctttattctg gtgttccttc tcgtttttct 660 ggttctcgtt ctggtactga ttttactctt actatttctt ctcttcaacc tgaagatttt 720 gctacttatt attgtcaaca acattatact actcctccta cttttggtca aggtaccaag 780 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120 tgtgctgctt ctggttttaa tattaaagat acttatattc attgggttcg tcaagctcct 180 ggtaaaggtc ttgaatgggt tgctcgtatt tatcctacta atggttatac tcgttatgct 240 gattctgtta aaggtcgttt tactatttct gctgatactt ctaaaaatac tgcttatctt 300 caaatgaact ctcttcgtgc tgaagatact gctgtttatt attgttctcg ttggggtggt 360 gatggttttt atgctatgga ttattggggt caaggtactc ttgtcaccgt ctcctcagct 420 agcaccgggg gaggtgggtc tggaggtgga ggatctggtg gaggtgggtc tgacatccag 480 atgacccagt ctccttcttc tctttctgct tctgttggtg atcgtgttac tattacttgt 540 cgtgcttctc aagatgttaa tactgctgtt gcttggtatc aacaaaaacc tggtaaagct 600 cctaaacttc ttatttattc tgcttctttt ctttattctg gtgttccttc tcgtttttct 660 ggttctcgtt ctggtactga ttttactctt actatttctt ctcttcaacc tgaagatttt 720 gctacttatt attgtcaaca acattatact actcctccta cttttggtca aggtaccaag 780 gtggagatca aacgtacgga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 840 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 900 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 960 ttcaactggt 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ctacctgtgc cagccggggc ccccctctga gaaggcctgg 1980 cagcctggct ggacagtcaa tgtggagggc agcggggagc tgttccggtg gaatgtttcg 2040 gacctaggtg gcctgggctg tggcctgaag aacaggtcct cagagggccc cagctcccct 2100 tccgggaagc tcatgagccc caagctgtat gtgtgggcca aagaccgccc tgagatctgg 2160 gagggagagc ctccgtgtct cccaccgagg gacagcctga accagagcct cagccaggac 2220 ctcaccatgg cccctggctc cacactctgg ctgtcctgtg gggtaccccc tgactctgtg 2280 tccaggggcc ccctctcctg gacccatgtg caccccaagg ggcctaagtc attgctgagc 2340 ctagagctga aggacgatcg cccggccaga gatatgtggg taatggagac gggtctgttg 2400 ttgccccggg ccacagctca agacgctgga aagtattatt gtcaccgtgg caacctgacc 2460 atgtcattcc acctggagat cactgctcgg ccagggggag gtgggtctgg aggtggagga 2520 tctggtggag gtgggtctgg tggaggtggg tctgaggtgc agctggtgga gtctggtggt 2580 ggtcttgttc aacctggtgg ttctcttcgt ctttcttgtg ctgcttctgg ttttaatatt 2640 aaagatactt atattcattg ggttcgtcaa gctcctggta aaggtcttga atgggttgct 2700 cgtatttatc ctactaatgg ttatactcgt tatgctgatt ctgttaaagg tcgttttact 2760 atttctgctg atacttctaa aaatactgct tatcttcaaa tgaactctct tcgtgctgaa 2820 gatactgctg tttattattg ttctcgttgg ggtggtgatg gtttttatgc tatggattat 2880 tggggtcaag gtactcttgt caccgtctcc tcagctagca ccgggggagg tgggtctgga 2940 ggtggaggat ctggtggagg tgggtctgac atccagatga cccagtctcc ttcttctctt 3000 tctgcttctg ttggtgatcg tgttactatt acttgtcgtg cttctcaaga tgttaatact 3060 gctgttgctt ggtatcaaca aaaacctggt aaagctccta aacttcttat ttattctgct 3120 tcttttcttt attctggtgt tccttctcgt ttttctggtt ctcgttctgg tactgatttt 3180 actcttacta tttcttctct tcaacctgaa gattttgcta cttattattg tcaacaacat 3240 tatactactc ctcctacttt tggtcaaggt accaaggtgg agatcaaacg tacgtctaga 3300 catcatcacc atcaccat 3318 <210> 309 <211> 3318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 309 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccaggggga 840 ggtgggtctg gaggtggagg atctggtgga ggtgggtctg gtggaggtgg gtctgaggtg 900 cagctggtgg agtctggtgg tggtcttgtt caacctggtg gttctcttcg tctttcttgt 960 gctgcttctg gttttaatat taaagatact tatattcatt gggttcgtca agctcctggt 1020 aaaggtcttg aatgggttgc tcgtatttat cctactaatg gttatactcg ttatgctgat 1080 tctgttaaag gtcgttttac tatttctgct gatacttcta aaaatactgc ttatcttcaa 1140 atgaactctc ttcgtgctga agatactgct gtttattatt gttctcgttg gggtggtgat 1200 ggtttttatg ctatggatta ttggggtcaa ggtactcttg tcaccgtctc ctcagctagc 1260 accgggggag gtgggtctgg aggtggagga tctggtggag gtgggtctga catccagatg 1320 acccagtctc cttcttctct ttctgcttct gttggtgatc gtgttactat tacttgtcgt 1380 gcttctcaag atgttaatac tgctgttgct tggtatcaac aaaaacctgg taaagctcct 1440 aaacttctta tttattctgc ttcttttctt tattctggtg ttccttctcg tttttctggt 1500 tctcgttctg gtactgattt tactcttact atttcttctc ttcaacctga agattttgct 1560 acttattatt gtcaacaaca ttatactact cctcctactt ttggtcaagg taccaaggtg 1620 gagatcaaac gtacgtctag acatcatcac catcaccatg agggcagagg aagtcttcta 1680 acatgcggtg acgtggagga gaatcccggc cctatgctca ggctgctctt ggctctcaac 1740 ttattccctt caattcaagt aacaggagac atccagatga cacagactac atcctccctg 1800 tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc agttgcaggg caagtcagga cattagtaaa 1860 tatttaaatt ggtatcagca gaaaccagat ggaactgtta aactcctgat ctaccataca 1920 tcaagattac actcaggagt cccatcaagg ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat 1980 tctctcacca ttagcaacct ggagcaagaa gatattgcca cttacttttg ccaacagggt 2040 aatacgcttc cgtacacgtt cggagggggg actaagttgg aaataacagg aggaggtggg 2100 tctggaggtg gaggatctgg tggaggtggg tctggaggag gtgggtctga ggtgaaactg 2160 caggagtcag gacctggcct ggtggcgccc tcacagagcc tgtccgtcac atgcactgtc 2220 tcaggggtct cattacccga ctatggtgta agctggattc gccagcctcc acgaaagggt 2280 ctggagtggc tgggagtaat atggggtagt gaaaccacat actataattc agctctcaaa 2340 tccagactga ccatcatcaa ggacaactcc aagagccaag ttttcttaaa aatgaacagt 2400 ctgcaaactg atgacacagc catttactac tgtgccaaac attattacta cggtggtagc 2460 tatgctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctcaga ctacaaagac 2520 gatgacgaca agattgaagt tatgtatcct cctccttacc tagacaatga gaagagcaat 2580 ggaaccatta tccatgtgaa agggaaacac ctttgtccaa gtcccctatt tcccggacct 2640 tctaagccct tttgggtgct ggtggtggtt ggtggagtcc tggcttgcta tagcttgcta 2700 gtaacagtgg cctttattat tttctgggtg aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt 2760 gactacatga acatgactcc ccgccgcccc gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat 2820 gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc tccaaacggg gcagaaagaa actcctgtat 2880 atattcaaac aaccatttat gagaccagta caaactactc aagaggaaga tggctgtagc 2940 tgccgatttc cagaagaaga agaaggagga tgtgaactga gagtgaagtt cagcaggagc 3000 gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 3060 cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 3120 aagccgcaga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 3180 atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 3240 gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 3300 caggccctgc cccctcgc 3318 <210> 310 <211> 2030 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 310 gatatcgaat taggaggaaa actgtttcat acagaaggcg tcaattagga ggaaaaactg 60 tttcatacag aaggcgtcaa ttaggaggaa aaactgtttc atacagaagg cgtcaattgg 120 tcccatcgaa ttaggaggaa aaactgtttc atacagaagg cgtcaattag gaggaaaaac 180 tgtttcatac agaaggcgtc aattaggagg aaaaactgtt tcatacagaa ggcgtcaatt 240 ggtcccggga cattttgaca cccccataat atttttccag aattaacagt ataaattgca 300 tctcttgttc aagagttccc tatcactctc tttaatcact actcacagta acctcaactc 360 ctggcggccg cgccaccatg ccacctcctc gcctcctctt cttcctcctc ttcctcaccc 420 ccatggaagt caggcccgag gaacctctag tggtgaaggt ggaagaggga gataacgctg 480 tgctgcagtg cctcaagggg acctcagatg gccccactca gcagctgact tggtctcggg 540 agtccccgct taaacccttc ttaaaactca gcctggggct gccaggcctg ggaatccaca 600 tgaggcccct ggccatctgg cttttcatct tcaacgtctc tcaacagatg gggggcttct 660 acctgtgcca gccggggccc ccctctgaga aggcctggca gcctggctgg acagtcaatg 720 tggagggcag cggggagctg ttccggtgga atgtttcgga cctaggtggc ctgggctgtg 780 gcctgaagaa caggtcctca gagggcccca gctccccttc cgggaagctc atgagcccca 840 agctgtatgt gtgggccaaa gaccgccctg agatctggga gggagagcct ccgtgtctcc 900 caccgaggga cagcctgaac cagagcctca gccaggacct caccatggcc cctggctcca 960 cactctggct gtcctgtggg gtaccccctg actctgtgtc caggggcccc ctctcctgga 1020 cccatgtgca ccccaagggg cctaagtcat tgctgagcct agagctgaag gacgatcgcc 1080 cggccagaga tatgtgggta atggagacgg gtctgttgtt gccccgggcc acagctcaag 1140 acgctggaaa gtattattgt caccgtggca acctgaccat gtcattccac ctggagatca 1200 ctgctcggcc agggggaggt gggtctggag gtggaggatc tggtggaggt gggtctggtg 1260 gaggtgggtc tgaggtgcag ctggtggagt ctggtggtgg tcttgttcaa cccggtggtt 1320 ctcttcgtct ttcttgtgct gcttctggtt ttaatattaa agatacttat attcattggg 1380 ttcgtcaagc tcctggtaaa ggtcttgaat gggttgctcg tatttatcct actaatggtt 1440 atactcgtta tgctgattct gttaaaggtc gttttactat ttctgctgat acttctaaaa 1500 atactgctta tcttcaaatg aactctcttc gtgctgaaga tactgctgtt tattattgtt 1560 ctcgttgggg tggtgatggt ttttatgcta tggattattg gggtcaaggt actcttgtca 1620 ccgtctcctc agctagcacc gggggaggtg ggtctggagg tggaggatct ggtggaggtg 1680 ggtctgacat ccagatgacc cagtctcctt cttctctttc tgcttctgtt ggtgatcgtg 1740 ttactattac ttgtcgtgct tctcaagatg ttaatactgc tgttgcttgg tatcaacaaa 1800 aacccggtaa agctcctaaa cttcttattt attctgcttc ttttctttat tctggtgttc 1860 cttctcgttt ttctggttct cgttctggta ctgattttac tcttactatt tcttctcttc 1920 aacctgaaga ttttgctact tattattgtc aacaacatta tactactcct cctacttttg 1980 gtcaaggtac caaggtggag atcaaacgta cgcatcatca ccatcaccat 2030 <210> 311 <211> 1653 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 311 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccaggggga 840 ggtgggtctg gaggtggagg atctggtgga ggtgggtctg gtggaggtgg gtctgaggtg 900 cagctggtgg agtctggtgg tggtcttgtt caacctggtg gttctcttcg tctttcttgt 960 gctgcttctg gttttaatat taaagatact tatattcatt gggttcgtca agctcctggt 1020 aaaggtcttg aatgggttgc tcgtatttat cctactaatg gttatactcg ttatgctgat 1080 tctgttaaag gtcgttttac tatttctgct gatacttcta aaaatactgc ttatcttcaa 1140 atgaactctc ttcgtgctga agatactgct gtttattatt gttctcgttg gggtggtgat 1200 ggtttttatg ctatggatta ttggggtcaa ggtactcttg tcaccgtctc ctcagctagc 1260 accgggggag gtgggtctgg aggtggagga tctggtggag gtgggtctga catccagatg 1320 acccagtctc cttcttctct ttctgcttct gttggtgatc gtgttactat tacttgtcgt 1380 gcttctcaag atgttaatac tgctgttgct tggtatcaac aaaaacctgg taaagctcct 1440 aaacttctta tttattctgc ttcttttctt tattctggtg ttccttctcg tttttctggt 1500 tctcgttctg gtactgattt tactcttact atttcttctc ttcaacctga agattttgct 1560 acttattatt gtcaacaaca ttatactact cctcctactt ttggtcaagg taccaaggtg 1620 gagatcaaac gtacgcacca ccatcaccac cat 1653 <210> 312 <211> 873 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 312 atgccacctc ctcgcctcct cttcttcctc ctcttcctca cccccatgga agtcaggccc 60 gaggaacctc tagtggtgaa ggtggaagag ggagataacg ctgtgctgca gtgcctcaag 120 gggacctcag atggccccac tcagcagctg acctggtctc gggagtcccc gcttaaaccc 180 ttcttaaaac tcagcctggg gctgccaggc ctgggaatcc acatgaggcc cctggccatc 240 tggcttttca tcttcaacgt ctctcaacag atggggggct tctacctgtg ccagccgggg 300 cccccctctg agaaggcctg gcagcctggc tggacagtca atgtggaggg cagcggggag 360 ctgttccggt ggaatgtttc ggacctaggt ggcctgggct gtggcctgaa gaacaggtcc 420 tcagagggcc ccagctcccc ttccgggaag ctcatgagcc ccaagctgta tgtgtgggcc 480 aaagaccgcc ctgagatctg ggagggagag cctccgtgtc tcccaccgag ggacagcctg 540 aaccagagcc tcagccagga cctcaccatg gcccctggct ccacactctg gctgtcctgt 600 ggggtacccc ctgactctgt gtccaggggc cccctctcct ggacccatgt gcaccccaag 660 gggcctaagt cattgctgag cctagagctg aaggacgatc gcccggccag agatatgtgg 720 gtaatggaga cgggtctgtt gttgccccgg gccacagctc aagacgctgg aaagtattat 780 tgtcaccgtg gcaacctgac catgtcattc cacctggaga tcactgctcg gccagtacta 840 tggcactggc tgctgaggac tggtggctgg aag 873 <210> 313 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 313 His His His His His His 1 5

Claims (201)

  1. (a) 종양 항원에 결합하는 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항원, 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적
    을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포.
  2. 제1항에 있어서, 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 관련 항원(TAA)인, 세포.
  3. 제1항에 있어서, 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바(Epstein Barr) 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌(beta-Catenin), CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제(guanalyl cyclase) C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 세포.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 세포.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 세포.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 세포.
  7. 제6항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 세포.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 면역 세포 또는 종양 세포인, 세포.
  11. (a) 종양 항원에 결합하는 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항체, 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 구성적 발현 구축물을 포함하는 세포.
  12. 제11항에 있어서, 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편은 마스킹 모이어티(moiety) 및 분열가능한 모이어티를 포함하는 것인, 세포.
  13. 제12항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 종양 연관된 프로테아제에 대한 기질인, 세포.
  14. 제12항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 레구메인(legumain), 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, 매트립타제(matriptase), uPA, 또는 PSA에 대한 기질인, 세포.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분열가능한 모이어티의 분열시, 항원-결합 단백질 또는 단편은 종양 항원에 결합하는 것인, 세포.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 연관 항원(TAA)인, 세포.
  17. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 세포.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 세포.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 세포.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 세포.
  21. 제20항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 세포.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  23. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  24. 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 면역 세포 또는 종양 세포인, 세포.
  25. (i) 제1 종양 항원, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및
    (ii) (a) 제2 종양 항원에 결합하는 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항체, 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 세포.
  26. 제25항에 있어서, 제1 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린(thyroglobulin), RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제(prostase), 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, CLL-1/CLEC12A, ROR1, BCMA, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 또는 메소텔린인, 세포.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 제2 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 연관 항원(TAA)인, 세포.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 세포.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 세포.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 세포.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 세포.
  32. 제31항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 세포.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  34. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 면역 세포 또는 종양 세포인, 세포.
  36. (i) 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) (a) 제2 종양 항원에 결합하는 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항체 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 세포.
  37. 제36항에 있어서, 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편은 마스킹 모이어티 및 분열가능한 모이어티를 포함하는 것인, 세포.
  38. 제37항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 종양 연관 프로테아제에 대한 기질인, 세포.
  39. 제37항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 레구메인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, 매트립타제, uPA, 또는 PSA에 대한 기질인, 세포.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 분열가능한 모이어티의 분열시, 항원-결합 단백질 또는 단편이 제2 종양 항원에 결합하는 것인, 세포.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, CLL-1/CLEC12A, ROR1, BCMA, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 또는 메소텔린인, 세포.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 연관 항원(TAA)인, 세포.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 세포.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 세포.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 세포.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 세포.
  47. 제46항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 세포.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  49. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 세포.
  50. 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 면역 세포 또는 종양 세포인, 세포.
  51. (a) 종양 항원에 결합하는 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항체, 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적을 포함하는 융합 단백질.
  52. 제51항에 있어서, 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 연관 항원(TAA)인, 융합 단백질.
  53. 제51항에 있어서, 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 융합 단백질.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 융합 단백질.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 융합 단백질.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 융합 단백질.
  57. 제56항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 융합 단백질.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  59. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  60. (a) 종양 항원에 결합하는 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편; 및 (b) 세포 치료제, 항체, 또는 항체-약물 컨쥬게이트에 대한 폴리펩티드 표적
    을 포함하는 융합 단백질.
  61. 제60항에 있어서, 마스크된 항원-결합 단백질 또는 단편은 마스킹 모이어티 및 분열가능한 모이어티를 포함하는 것인, 융합 단백질.
  62. 제61항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 종양 연관 프로테아제에 대한 기질인, 융합 단백질.
  63. 제61항에 있어서, 분열가능한 모이어티는 레구메인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, 매트립타제, uPA, 또는 PSA에 대한 기질인, 융합 단백질.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 분열가능한 모이어티의 분열시, 항원-결합 단백질 또는 단편은 종양 항원에 결합하는 것인, 융합 단백질.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 종양 특이적 항원(TSA) 또는 종양 연관 항원(TAA)인, 융합 단백질.
  66. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 융합 단백질.
  67. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질은 III형 피브로넥틴 도메인, CD19 변이체, B 세포 특이적 마커 변이체, 또는 항체 또는 단편(예를 들어, scFv, Fv, 또는 VHH)인, 융합 단백질.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 치료제는 CAR-T 세포, CAR-NK 세포, TCR-T 세포, TIL 세포, 동종 NK 세포, 또는 자가 NK 세포인, 융합 단백질.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 표적은 B 세포 특이적 마커 또는 단편인, 융합 단백질.
  70. 제69항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, CD72, CD79a, CD79b, ROR1, BCMA, 또는 CD180인, 융합 단백질.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 N-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 C-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  72. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 C-말단에서 항원-결합 단백질 또는 단편 및 N-말단에서 폴리펩티드 표적을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  73. (i) 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) 유도성 발현 구축물을 포함하는 면역 세포.
  74. 제73항에 있어서, 유도성 발현 구축물은 관심 대상의 유전자를 포함하는 것인, 면역 세포.
  75. 제74항에 있어서, 유도성 발현 구축물이 관심 대상의 유전자에 작동적으로 결합된 프로모터를 추가로 포함하는 것인, 면역 세포.
  76. 제75항에 있어서, 항원 결합 영역에 대한 항원의 결합은 신호 도메인을 활성화하는 것인, 면역 세포.
  77. 제75항에 있어서, 활성화된 신호 도메인은 관심 대상의 유전자의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 영역은 제1 종양 항원에 결합하는 것인, 면역 세포.
  80. 제79항에 있어서, 관심 대상의 유전자는 항체 또는 항원 결합 단편, 및 이종성 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질인, 면역 세포.
  81. 제80항에 있어서, 항체, 또는 항원 결합 단편은 제2 종양 항원에 결합하는 것인, 면역 세포.
  82. 제81항에 있어서, 이종성 폴리펩티드는 CAR-T 세포에 대한 항원인, 면역 세포.
  83. 제82항에 있어서, 이종성 펩티드는 CD19, 또는 그의 단편인, 면역 세포.
  84. (i) 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) (a) 제2 종양 항원에 결합하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 (b) CD19, 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 면역 세포.
  85. 제84항에 있어서, 항원 결합 도메인은 제1 종양 항원에 결합하는 scFv, VHH, 또는 T 세포 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 제1 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 제2 종양 항원에 결합하는 scFv 또는 VHH, 및 CD19 또는 그의 단편을 포함하는 것인, 면역 세포.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  89. 제84항 내지 88항 중 어느 한 항에 있어서, 유도성 발현 구축물이 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  90. 제89항에 있어서, 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)인, 면역 세포.
  91. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  92. 제84항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  93. 제84항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터를 포함하고, 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  94. 제84항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원으로의 항원-결합 영역의 결합시, 신호 도메인은 융합 단백질의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  95. (i) 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) (a) 제2 종양 항원에 결합하는 항체 및 (b) B 세포 특이적 마커, 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 면역 세포.
  96. 제95항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, 또는 BCMA인, 면역 세포.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 항원 결합 도메인은 제1 종양 항원에 결합하는 scFv, VHH, 또는 T 세포 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  99. 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 제2 종양 항원에 결합하는 scFv 또는 VHH, 및 B 세포 특이적 마커를 포함하는 것인, 면역 세포.
  100. 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  101. 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 유도성 발현 구축물이 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  102. 제101항에 있어서, 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)인, 면역 세포.
  103. 제95항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  104. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  105. 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터를 포함하고, 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  106. 제95항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원에 대한 항원-결합 영역의 결합시, 신호 도메인은 융합 단백질의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  107. (i) 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) 시토카인 및 CD19, 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 면역 세포.
  108. 제107항에 있어서, 시토카인은 IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IL-36, TNF, LTα, GM-CSF, 또는 G-CSF인, 면역 세포.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 항원 결합 도메인은 종양 항원에 결합하는 scFv, VHH, 또는 T 세포 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  110. 제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 유도성 발현 구축물이 융합 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  112. 제111항에 있어서, 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)인, 면역 세포.
  113. 제107항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  114. 제107항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  115. 제107항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  116. 제107항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원에 대한 항원-결합 영역의 결합시, 신호 도메인은 융합 단백질의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  117. (i) 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) 세포독소를 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 면역 세포.
  118. 제117항에 있어서, 세포독소는 디프테리아 독소 또는 리신인, 면역 세포.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 항원 결합 도메인은 종양 항원에 결합하는 scFv, VHH, 또는 T 세포 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  120. 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  121. 제117항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 유도성 발현 구축물이 세포독소를 암호화하는 뉴클레오티드에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  122. 제121항에 있어서, 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)인, 면역 세포.
  123. 제117항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  124. 제117항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  125. 제117항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터를 포함하고, 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  126. 제117항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 항원에 대한 항원-결합 영역의 결합시, 신호 도메인은 세포독소의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  127. (i) 제1 종양 항원에 결합하는 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 시토졸 신호 도메인을 포함하는 항원 결합 수용체, 및 (ii) 제2 종양 항원에 결합하는, CD19 변이체 또는 그의 항원 결합 단편을 암호화하는 유도성 발현 구축물
    을 포함하는 면역 세포.
  128. 제127항에 있어서, 항원 결합 도메인은 제1 종양 항원에 결합하는 scFv, VHH, 또는 T 세포 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  129. 제127항 또는 제128항에 있어서, 제1 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  130. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, CD19 변이체는, 야생형 CD19에 대하여, CD19의 ECD 내 또는 하나 또는 둘 모두의 C2-형 Ig 도메인 내 아미노산 잔기의 아미노산 치환을 포함하는 것인, 면역 세포.
  131. 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 면역 세포.
  132. 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 유도성 발현 구축물은 CD19 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드에 작동적으로 결합된 프로모터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  133. 제132항에 있어서, 프로모터는 IL-2 프로모터, 세포 표면 단백질 프로모터(예를 들어, CD69 프로모터), 시토카인 프로모터(예를 들어, TNF 프로모터), 세포 활성화 프로모터(예를 들어, CTLA4, OX40, CD40L), 또는 세포 표면 부착 단백질 프로모터(예를 들어, VLA-1 프로모터)인, 면역 세포.
  134. 제127항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, 또는 TIL인, 면역 세포.
  135. 제127항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 유도성 발현 구축물을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  136. 제127항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 항원 결합 수용체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 발현 벡터를 포함하고, 유도성 발현 구축물을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 것인, 면역 세포.
  137. 제127항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원에 대한 항원-결합 영역의 결합시, 신호 도메인은 CD19 변이체의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  138. (a) 종양 항원에 결합하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 및 (b) CD19, 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질.
  139. 제138항에 있어서, 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 융합 단백질.
  140. 제138항 또는 제139항에 있어서, 융합 단백질은 종양 항원에 결합하는 scFv 또는 VHH, 및 CD19 또는 그의 단편을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  141. (a) 종양 항원에 결합하는 항체 또는 단편 및 (b) B 세포 특이적 마커, 또는 그의 단편을 포함하는 융합 단백질.
  142. 제141항에 있어서, B 세포 특이적 마커는 CD19, CD20, CD21, CD22, CD24, 또는 BCMA인, 융합 단백질.
  143. 제141항 또는 제142항에 있어서, 종양 항원은 신경교종-연관 항원, 암태아 항원(CEA), β-인간 융모막성 성선자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사제, RU1, RU2(AS), 장 카르복실 에스테라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제, 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1α, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체, BCMA, 또는 메소텔린인, 융합 단백질.
  144. 제141항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 융합 단백질은 종양 항원에 결합하는 scFv 또는 VHH, 및 B 세포 특이적 마커 또는 그의 단편을 포함하는 것인, 융합 단백질.
  145. 시토카인 및 CD19, 또는 그의 단편을 포함하는, 융합 단백질.
  146. 제145항에 있어서, 시토카인은 IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IL-36, TNF, LTα, GM-CSF, 또는 G-CSF인, 융합 단백질.
  147. 제1항 내지 제50항 또는 제84항 내지 제94항 중 어느 한 항의 세포를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 종양은 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원을 발현하는 것인, 방법.
  149. 제147항 또는 제148항에 있어서, 종양은 CD19를 발현하지 않는 것인, 방법.
  150. 제147항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 제1 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  151. 제150항에 있어서, 제1 종양 항원에 대한 세포의 결합은 융합 단백질의 발현을 유도하는 것인, 방법.
  152. 제151항에 있어서, 융합 단백질은 세포로부터 분비되는 것인, 방법.
  153. 제152항에 있어서, 융합 단백질은 제2 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  154. 제147항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 이때 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19를 표적하는 것인, 방법.
  155. 제154항에 있어서, 투여시, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19를 포함하는 융합 단백질에 결합하는 것인, 방법.
  156. 제155항에 있어서, CD19를 포함하는 융합 단백질에 대한 CAR-T 세포의 결합은 종양의 사멸을 유도하는 것인, 방법.
  157. 제1항 내지 제50항 또는 제95항 내지 제106항 중 어느 한 항의 세포를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
  158. 제157항에 있어서, 종양은 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원을 발현하는 것인, 방법.
  159. 제157항 또는 제158항에 있어서, 종양은 B 세포 특이적 마커를 발현하지 않는 것인, 방법.
  160. 제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 제1 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  161. 제160항에 있어서, 제1 종양 항원에 대한 세포의 결합은 융합 단백질의 발현을 유도하는 것인, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 융합 단백질은 세포로부터 분비되는 것인, 방법.
  163. 제162항에 있어서, 융합 단백질은 제2 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  164. 제157항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 이때 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 B 세포 특이적 마커를 표적하는 것인, 방법.
  165. 제164항에 있어서, 투여시, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 B 세포 특이적 마커를 포함하는 융합 단백질에 결합하는 것인, 방법.
  166. 제165항에 있어서, B 세포 특이적 마커를 포함하는 융합 단백질에 대한 CAR-T 세포의 결합은 종양의 사멸을 유도하는 것인, 방법.
  167. 제1항 내지 제50항 또는 제127항 내지 제137항 중 어느 한 항의 세포를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
  168. 제167항에 있어서, 종양은 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원을 발현하는 것인, 방법.
  169. 제167항 또는 제168항에 있어서, 세포는 제1 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  170. 제169항에 있어서, 제1 종양 항원에 대한 세포의 결합은 CD19 변이체의 발현을 유도하는 것인, 방법.
  171. 제170항에 있어서, CD19 변이체는 세포로부터 분비되는 것인, 방법.
  172. 제171항에 있어서, CD19 변이체는 제2 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  173. 제167항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 이때 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19를 표적하는 것인, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 투여시, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19 변이체에 결합하는 것인, 방법.
  175. 제174항에 있어서, CD19 변이체에 대한 CAR-T 세포의 결합은 종양의 사멸을 유도하는 것인, 방법.
  176. 제51항 내지 제72항 또는 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 종양은 종양 항원을 발현하는 것인, 방법.
  178. 제176항 또는 제177항에 있어서, 종양은 CD19를 발현하지 않는 것인, 방법.
  179. 제176항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 투여시, 융합 단백질은 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  180. 제176항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 이때 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19를 표적하는 것인, 방법.
  181. 제180항에 있어서, 투여시, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 CD19를 포함하는 융합 단백질에 결합하는 것인, 방법.
  182. 제181항에 있어서, CD19를 포함하는 융합 단백질에 대한 CAR-T 세포의 결합은 종양의 사멸을 유도하는 것인, 방법.
  183. 제51항 내지 제72항 또는 제141항 내지 제144항 중 어느 한 항의 융합 단백질을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
  184. 제183항에 있어서, 종양은 종양 항원을 발현하는 것인, 방법.
  185. 제183항 또는 제184항에 있어서, 종양은 B 세포 특이적 마커를 발현하지 않는 것인, 방법.
  186. 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 투여시, 융합 단백질은 종양 항원에 결합하는 것인, 방법.
  187. 제183항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포를 피험체에게 투여하는 것을 추가로 포함하고, 이때 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 B 세포 특이적 마커를 표적하는 것인, 방법.
  188. 제187항에 있어서, 투여시, 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 또는 CAR-T 세포는 B 세포 특이적 마커를 포함하는 융합 단백질에 결합하는 것인, 방법.
  189. 제188항에 있어서, B 세포 특이적 마커를 포함하는 융합 단백질에 대한 CAR-T 세포의 결합은 종양의 사멸을 유도하는 것인, 방법.
  190. (i) 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포질 신호 도메인을 포함하는, 제1 항원 결합 수용체, 및 (ii) 유도성 발현 구축물을 포함하는 면역 세포로서,
    여기서, 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인은 PDGF 수용체(예를 들어, PDGFR-알파 또는 PDGFR-베타)로부터의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인, IL-12 수용체 사슬(예를 들어, IL-12R-베타1/IL-12베타2), IL-6 수용체 알파 사슬, 렙틴 수용체, 프로락틴 수용체, JAK/STAT 경로를 사용하는 G-단백질 커플링된 수용체(예를 들어, AGTR-1. 5-HT2A, PAR, PAR3, PAR4, 브래디키닌(Bradykinin)-RB2, PAFR, 알파 아드레날린작용성 수용체, CXCR4, CCR2, CCR5, CCR1), IL-12 수용체(예를 들어, IL-23R, IL-27R), IL-10 수용체, IL-6 수용체(예를 들어, IL-11R, CNTFR, LIFR, OSMR, GCSFR, IL-31R, CTNFR), 감마 사슬 수용체 족(예를 들어, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-13R, IL-15R, IL-21R 및 관련 수용체 TSLPR), 베타 사슬 수용체(예를 들어, IL-3, IL-5R, GM-CSFR), 호모다이머성 호르몬 수용체(예를 들어, GHR, TpoR, EpoR), 인슐린-R, EGFR/ERbB 수용체, SCF-R/c-키트, M-CSFR, FGF 수용체(예를 들어, FGF 수용체 1-4), EphA4, TrkB, Tie2, VEGF 수용체, Mer, HGFR/c-MET, 또는 I/II형 인터페론 수용체를 포함하는 것인, 면역 세포.
  191. 제190항에 있어서, 유도성 발현 구축물은 제2 항원 결합 수용체를 암호화하는 것인, 면역 세포.
  192. 제190항 또는 제191항에 있어서, 제1 항원 결합 영역에 대한 제1 항원의 결합은 신호 도메인을 활성화하는 것인, 면역 세포.
  193. 제190항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 신호 도메인의 활성화가 표적 세포의 세포독성을 유도하지 않는 것인, 면역 세포.
  194. 제193항에 있어서, 신호 도메인의 활성화는 제2 항원 결합 수용체의 발현을 유도하는 것인, 면역 세포.
  195. 제194항에 있어서, 제2 항원 결합 영역에 대한 제2 항원의 결합은 표적 세포의 세포독성을 유도하는 것인, 면역 세포.
  196. 제195항에 있어서, 제1 항원은 제1 종양 항원이고, 제2 항원은 제2 종양 항원인, 면역 세포.
  197. 제196항에 있어서, 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원은 동일한 종양 항원인, 면역 세포.
  198. 제196항에 있어서, 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원은 상이한 종양 항원인, 면역 세포.
  199. 제195항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 종양 항원 및/또는 제2 종양 항원은, MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나아제, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, CEA, p53, Ras, HER-2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스테인 바 바이러스 항원 EBVA, 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 또는 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, 루이스 Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, 내피 수용체, STEAP1, SLC44A4, 넥틴-4, AGS-16, 구아날릴 시클라제 C, MUC-1, CFC1B, 인테그린 알파 3 사슬(a3b1 중, 라미닌 수용체 사슬), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD72, CD180, CD171(L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37, CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CLL-1/CLEC12A, ROR1, 글리피칸 3(GPC3), 메소텔린, CD33/IL3Ra, c-Met, PSCA, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, MY-ESO-1, 또는 MAGE A3인, 면역 세포.
  200. 제198항에 있어서, 제1 종양 항원 및 제2 종양 항원은 CD56 및 CD138; CD56 및 BCMA; CD138 및 BCMA; IL-3R(CD123) 및 CD33; CD123 및 CLEC12A; CD33 및 CLEC12A; CD56 및 c-KIT; CEA 및 PSMA; PSCA 및 PSMA; CEA 및 PSCA; CA-IX 및 CD70; HER2 및 EGFR; EGFR 및 IGFR; MUC16 및 엽산 수용체 알파; 및 메소텔린 및 엽산 수용체 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 쌍의 원인, 면역 세포.
  201. 제190항 내지 제200항 중 어느 한 항의 면역 세포를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 종양을 가진 피험체를 치료하는 방법.
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