JP2020508663A - 癌の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月22日に提出された米国仮特許出願第62/462,098号明細書及び2017年8月4日に提出された同第62/541,439号明細書(これら各々の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる)の各々に対する優先権を主張する。
本発明を理解しやすくする目的で、初めにいくつかの用語を以下に定義する。下記の用語及び他の用語についてのさらに別の定義は、本明細書全体を通して記載する。
いくつかの実施形態では、本開示は、構成性発現構築物を含む。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、目的のヌクレオチド配列、例えば、本明細書に記載の遺伝子に作動可能に連結した少なくとも1つのプロモータを含む核酸配列を含む。構成性発現構築物は、転写開始及び翻訳開始及び終結コドンなどの調節配列を含み得る。一部の実施形態では、こうした調節配列は、必要に応じて、非誘導性発現構築物を導入しようとする細胞型に特異的である。構成性発現構築物は、目的のヌクレオチド配列に作動可能に連結したネイティブ若しくは非ネイティブプロモータを含み得る。好ましくは、プロモータは、免疫細胞において機能性である。例示的プロモータとして、例えば、CMV、E1F、VAV、TCRvbeta、MSCV及びPGKプロモータが挙げられる。ヌクレオチド配列とプロモータとの作動可能な連結は、当業者の技術の範囲内である。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、本明細書に記載の組換え発現ベクターであるか又はそれを含む。
誘導性発現の場合、本開示の細胞治療薬は、(i)細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内(又は細胞質)ドメインを含む、1つ若しくは複数1つ若しくは複数の抗原結合受容体、並びに(ii)誘導性発現構築物を含み得る。
抗原結合受容体の細胞外ドメインは、標的特異的抗原結合ドメインを含む。抗原結合受容体の細胞内ドメイン(又は細胞質ドメイン)は、シグナル伝達ドメインを含む。シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列を含み、これは、抗原結合ドメインと標的抗原とが結合すると、細胞内シグナル伝達経路を開始及び/又は媒介し、この経路は、中でも、誘導性遺伝子が発現されるように、本明細書に記載の誘導性発現構築物を活性化することができる。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、1つ若しくは複数の免疫細胞エフェクター機能(例えば、ネイティブ免疫細胞エフェクター機能)を活性化する1つ又は複数のシグナル伝達領域(例えば、共刺激シグナル伝達領域)をさらに含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、T細胞活性化、増殖、生存又は他のT細胞機能を活性化するが、細胞傷害活性は誘導しない。一部の実施形態では、抗原結合受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)の全部又は一部を含む。こうしたCARは、当技術分野で公知である(例えば、Gill et al.,Immunol.Rev.263:68−89(2015);Stauss et al.,Curr.Opin.Pharmacol.24:113−118 (2015)を参照)。
抗原結合ドメインは、標的抗原、例えば、本明細書に記載の腫瘍抗原に特異的に結合する任意のポリペプチドであるか又はそれを含み得る。例えば、一部の実施形態では、抗原結合ドメインとして、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片(例えば、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、scFv断片、Fv断片、dsFvダイアボディ、dAb断片、Fd’断片、Fd断片、単離された相補性決定領域(CDR)、カメロイド(cameloid)抗体、マスクされた抗体(例えば、Probody(登録商標))、単鎖若しくはタンデムダイアボディ(TandAb(登録商標))、VHH、Anticalin(登録商標)、単一ドメイン抗体(例えば、Nanobody(登録商標))、アンキリン反復タンパク質若しくはDARPIN(登録商標)、Avimer(登録商標)、Adnectin(登録商標)、Affilin(登録商標)、Affibody(登録商標)、Fynomer(登録商標)又はCentyrin(登録商標))が挙げられる。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、T細胞受容体(TCR)若しくはその抗原結合部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、pH感受性ドメインである(例えば、Schroter et al.,MAbs 7:138−51(2015)参照)。
概して、「膜貫通ドメイン」は、本明細書で使用されるとき、膜中に存在する属性を有する(例えば、細胞膜の一部分又は全部にわたる)ドメインを指す。認識されるように、膜貫通ドメイン中の全てのアミノ酸が膜中に存在する必要はない。例えば、一部の実施形態において、膜貫通ドメインは、タンパク質の指定区間又は部分が実質的に膜中に位置することを特徴とする。当技術分野で公知のように、タンパク質細胞下局在化(例えば、膜貫通局在化)を予測するための様々なアルゴリズムを用いてアミノ酸又は核酸配列を分析することができる。こうしたプログラムとして、中でも、psort(PSORT.org)、Prosite(prosite.expasy.org)がある。
細胞内ドメイン(又は細胞質ドメイン)は、シグナル伝達ドメインを含み、これは、標的抗原が抗原結合ドメインと結合すると、細胞内シグナル伝達経路を開始及び/又は媒介し、この経路が本明細書に記載の誘導性発現構築物の発現を誘導する。
一部の実施形態では、膜貫通及び/又は細胞質ドメインは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)から得られる。RTKは、細胞型及び細胞表面からのシグナル統合に応じて、様々な生理的応答をトリガーするシグナルを伝達する細胞表面受容体の大型且つ多様なファミリーである。シグナル伝達のための下流成分は、種々の細胞型間で共有されているため、多くのRTKがT細胞中にシグナルを伝達するのに好適である(Schlessinger,J.2000.Cell Signaling by Receptor Review Tyrosine Kinases Cell 103,211−225)。以下に挙げる例は、PDGF受容体に関する。これらの受容体は、例示的であり、他の受容体ペア、例えば、SCF−Rとc−kit並びに他のヘテロ二量体及びホモ二量体受容体を使用することもできる。
一部の実施形態では、本明細書で使用される「誘導性発現構築物」は、目的のヌクレオチド配列、例えば、本明細書に記載の遺伝子に作動可能に連結した少なくとも1つのプロモータを含む核酸配列であるか、それを含み得る。誘導性発現構築物は、転写開始及び翻訳開始並びに終結コドンなどの調節配列を含み得る。一部の実施形態では、こうした調節配列は、必要に応じて、誘導性発現構築物を導入しようとする細胞型に特異的である。一部の実施形態では、こうした調節配列は、本明細書に記載のシグナル伝達ドメインによって誘導されるシグナル伝達経路に特異的である。
あらゆる遺伝子を本明細書に記載の発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)に含有させることができ、本開示は、特定の遺伝子に限定されない。発現構築物に含有させることができる例示的な非限定的遺伝子のタイプとして、例えば、以下:ポリペプチド(例えば、ポリペプチド抗原及び/又は治療用ペプチド)、抗体(例えば、抗体の抗原結合断片及び/又は抗体若しくは抗原結合断片を含む融合タンパク質)、サイトカイン、ケモカイン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、毒素、腫瘍微小環境をターゲティングする物質並びに免疫細胞成長/増殖を支持する物質をコードする遺伝子が挙げられる。一部の実施形態では、発現構築物に含まれる遺伝子配列は、転写され、次いで翻訳される。他の事例では、転写された治療薬は、限定しないが、RNAi、miRNA、shRNA又は調節RNAの他のクラスについてわかっているように、遺伝子としての有用性を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の細胞治療薬は、ポリペプチド抗原(又はその断片、例えば、エピトープを含む断片)をコードする発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)を含むことができる。一部の実施形態では、発現構築物は、腫瘍抗原をコードするヌクレオチド配列を含む。腫瘍抗原は、当技術分野で公知であり、例えば、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体及びメソテリンが挙げられる。
一部の実施形態では、細胞治療薬は、抗体(若しくはその断片)及び/又は1つ若しくは複数の抗体若しくはその断片を含む融合タンパク質をコードする発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)を含む。抗体としては、例えば、インタクトなIgG、IgE及びIgM、抗イディオタイプ抗体、二重及び多重特異性抗体(例えば、Zybodies(登録商標)など)、単鎖Fv、ポリペプチド−Fc融合物、Fab、カメロイド(cameloid)抗体、マスクされた抗体(例えば、Probodies(登録商標))、小モジュラー免疫薬(Small Modular ImmunoPharmaceutical)(「SMIPsTM」)、一本鎖若しくはタンデムダイアボディ(TandAb(登録商標))、VHH、Anticalins(登録商標)、Nanobodies(登録商標)、ミニボディ、BiTE(登録商標)、アンキリン反復タンパク質若しくはDARPIN(登録商標)、Avimers(登録商標)、DART、TCR様抗体、Adnectins(登録商標)、Affilins(登録商標)、Trans−bodies(登録商標)、Affibodies(登録商標)、TrimerX(登録商標)、MicroProteins、Fynomers(登録商標)、Centyrins(登録商標)及びKALBITOR(登録商標)が挙げられる。例示的な抗体を表1に列記する。一部の実施形態では、抗体は、PD−1、TIM−3、LAG−3、IDO、A2AR、TGFβ、CD47又は免疫抑制剤経路に関与する別のタンパク質をターゲティングする。例えば、誘導性発現構築物は、抗体断片(例えば、抗PD1scFv;抗PD−L1scFv;抗CD39scFv;又は抗CD73scFv)をコードすることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、1つ又は複数のサイトカイン、例えば、癌療法に使用される、当技術分野で公知の1つ若しくは複数1つ若しくは複数のサイトカインをコードする。一部の実施形態では、1つ又は複数のサイトカインをコードする発現構築物は、誘導性発現構築物である。一部の実施形態では、1つ又は複数のサイトカインをコードする発現構築物は、構成性発現構築物である。発現構築物に含有させることができる非限定的で、例示的なサイトカインとして、例えば、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL−1、IL−2、IL−7、IL−12、IL−15、IL−21、IL−36、TNF、LTα、GM−CSF及びG−CSFが挙げられる。サイトカインは、腫瘍に対するT細胞の動員をはじめとする、様々な機構によって作動することによって免疫応答に参加する。サイトカインをコードするヌクレオチド配列は、公知であり、そのようなヌクレオチド配列は、ヒト、サル、ラット、マウス、ハムスター、イヌ又はネコなどの任意の動物に由来するものであり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、1つ又は複数のスカフォールドポリペプチド(又はその断片)を含む融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、スカフォールドポリペプチドと、本明細書に記載される1つ又は複数の別の細胞治療薬(例えば、CAR−T標的)の標的とを含む融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物は、スカフォールドポリペプチドと抗イディオタイプ抗体又は断片を含む融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物は、スカフォールドポリペプチドと、1つ又は複数の別の細胞治療薬の抗原結合受容体(例えば、CAR−T細胞のscFv)に結合する抗イディオタイプペプチドとを含む融合タンパク質をコードする。
CD19は、Igスーパーファミリーに属する95kd膜貫通タンパク質であり、2つの細胞外C2型Igドメインを含む(例えば、Tedder Nature Rev.Rheum.5:572−577(2009);Wang et al.,Exp.Hematol.Oncol.2012 Nov 29;1(1):36.doi:10.1186/2162−3619−1−36.)を参照)。一部の実施形態では、CD19の細胞外ドメイン(ECD)及び/又はC2型Igドメインの一方若しくは両方を突然変異誘発のスカフォールドとして使用し、CD19変異体(例えば、ECD及び/又は一方若しくは両方のC2型Igドメイン内に1つ若しくは複数の突然変異を含むCD19若しくはその一部分)を、本明細書に記載の標的抗原(例えば、TAA又はTSA)への結合についてスクリーニング及び選択することができる。
CD19以外に、Igスーパーファミリーに属する他のB細胞特異的マーカも突然変異誘発のスカフォールドとして使用することができ、B細胞特異的マーカ変異体を本明細書に記載の標的抗原に対する結合についてスクリーニング及び選択することができる。一部の実施形態では、B細胞特異的マーカは、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD40、CD72、CD180、ROR1、BCMA、CD79a又はCD79bである(例えば、LeBien et al.,Blood 112:1570−1580(2008)を参照)。
一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、1つ又は複数の毒素をコードする。一部のそうした実施形態では、発現構築物は、コードされた毒素の発現のタイミングが制御される(例えば、「スマート爆弾(smart bomb)」細胞治療薬を生成する)ように設計される。例えば、発現構築物は、コードされた毒素の遅延した発現を媒介するための適切なプロモータ(例えば、VLA1プロモータ)を含むか、又は発現構築物は、高速及び/若しくは一過性発現を媒介する適切なプロモータ(例えば、TNFプロモータ)を含むことができる。
一部の実施形態では、発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、腫瘍微小環境をターゲティングする物質をコードする。特定の癌及び/又は腫瘍の微小環境は、細胞治療薬の攻撃からの腫瘍の防御を賦与することがわかっている。例えば、こうした防御微小環境は、細胞攻撃の有効性を妨害又は低減する細胞外マトリックス(ECM)を含み、低酸素及び/若しくは酸性pH条件を含み、且つ/又は免疫抑制シグナルを含み得る。一部の実施形態では、発現構築物は、腫瘍微小環境をターゲティングし、且つ/又はその分解を媒介するタンパク質をコードする。こうしたタンパク質は、当技術分野で公知である。例えば、発現構築物は、ヒアルロニダーゼ、ヘパリナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)及び/又はADAM(ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ、例えば、ADAM1〜20、例えば、ADAM8、ADAM10、ADAM17)をコードすることができる(例えば、Edwards et al.,Mol.Aspects Med.29:258−89(2008);Decock et al.,J.Cell.Mol.Med.15:1254−65(2011);McAtee et al.,Adv.Cancer Res.123:1−34(2014);Stanton et al.,Biochim.Biophys.Acta 1812:1616−1629(2011)を参照)。
一部の実施形態では、本明細書に記載される融合タンパク質のいずれも(例えば、scFv−CD19融合タンパク質又はscFv−scFv融合タンパク質)、融合パートナー間にリンカーを含み得る。多種の好適なリンカー及びリンカーを含む融合タンパク質の調製方法が当技術分野で知られている。リンカーは、リンカーが開裂すると融合パートナーが放出されるように、例えば、生理的条件下、例えば、細胞内条件下で、開裂可能となるものであり得る。リンカーは、例えば、限定されないが、アミノペプチダーゼ、プラスミン及びキニン−カリクレインをはじめとする、血漿ペプチダーゼ又はプロテアーゼ酵素によって開裂されるペプチジルリンカーであり得る。一部の実施形態では、リンカーは、腫瘍関連プロテアーゼ、例えば、マトリプターゼ、カテプシンBによって開裂され得る。一部の実施形態では、腫瘍関連プロテアーゼによる開裂は、CD19の配座変化を誘導し、これにより、殺傷を達成するためのCARエピトープの結合及び/又は発現が可能になる。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも2アミノ酸長又は少なくとも3アミノ酸長である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、Fcベース構築物をコードする。一部の実施形態では、Fcベース構築物は、CD19−Fc融合タンパク質、例えば、図52Aに示す構築物である。図52Aに示すように、CD19−Fc融合タンパク質は、2つの単量体からなる二量体であり得、単量体の各々が、CD19の細胞外C2型Igドメイン含有形態に融合した抗体の重鎖Fc領域の全部又は一部を含む。一部の実施形態では、CD19−Fc融合タンパク質は、本明細書に記載されるECD変異体又は1つ若しくは2つのC2型Igドメイン変異体を含む。一部の実施形態では、CD19の細胞外C2型Igドメインの一方又は両方が、本明細書に記載されるC2型Igドメイン変異体である。図52Aに示される例示的な実施形態では、両方のC2型IgドメインがC2型Igドメイン変異体(「**」で示す)である。一部の実施形態では、こうした構築物は、一方又は両方のC2型Igドメイン変異体(若しくはECD変異体)を介して腫瘍抗原(例えば、本明細書に記載のTSA若しくはTAA)に結合すると共に、本明細書に記載の1つ若しくは複数1つ若しくは複数の別の細胞治療薬(例えば、CART、ADCなど)の標的としてCD19を提示する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される発現構築物(例えば、構成性発現構築物又は誘導性発現構築物)は、1つ若しくは複数の誘導性機能を呈示する1つ又は複数のポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、ポリペプチドは、例えば、抗体若しくは酵素であるか又はそれを含み、その1つ若しくは複数の機能は、可逆的に低減、遮断又は阻害され、その機能は、例えば、脱遮断又は脱阻害によって誘導することができる。誘導性機能を有する様々なポリペプチドが当技術分野で知られており、例えば、リガンド結合部位(例えば、ホルモン結合ドメイン誘導性機能(例えば、Eilers et al.Nature 340,66−68 1989を参照)を含むポリペプチド又はマスクされたポリペプチド(例えば、抗体、酵素)がある。一部の実施形態では、誘導性機能は、標的抗原(例えば、本明細書に記載のTAA若しくはTSA)の誘導性結合である。
一部の実施形態では、発現ポリペプチドは、本明細書に記載される抗原結合タンパク質(例えば、本明細書に記載の抗体若しくは抗体断片又は本明細書に記載のスカフォールドタンパク質(例えば、本明細書に記載されるIII型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体タンパク質又はB細胞特異的マーカ変異体))のマスクされたバージョンであるか又はそれを含む。一部の実施形態では、発現ポリペプチドは、本明細書に記載される抗体若しくは抗体断片のマスクされたバージョン(例えば、Sandersjoo et al.Cell.Mol.Life Sci.(2015)72:1405−1415;米国特許出願公開第2015/0183875号明細書;米国特許第8,513,390号明細書;及び同第9,120,853号明細書に記載されている、Probody(登録商標))を含む。一部の実施形態では、マスクされた構築物は、抗体若しくはその断片又は本明細書に記載のスカフォールドタンパク質(例えば、本明細書に記載されるIII型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体タンパク質又はB細胞特異的マーカ変異体)、マスキング部分、開裂可能な部分及び/又はリンカーを含む。一部の実施形態では、マスクされた構築物は、本明細書に記載される1つ又は複数のTSAをターゲティングする抗原結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、マスクされた構築物は、本明細書に記載される1つ又は複数のTAAをターゲティングする抗原結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、マスクされた構築物は、本明細書に記載される1つ又は複数のTSA及び1つ又は複数のTAAをターゲティングする抗原結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、誘導された発現構築物は、1つ又は複数のマスクされた構築物をコードする。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、1つ又は複数のマスクされた構築物をコードする。
一般に、本明細書に記載される細胞治療薬は、免疫細胞、例えば、養子細胞療法において有用な細胞又は養子細胞療法に使用することができる細胞から生成することができる。一部の実施形態では、細胞治療薬は、TIL、T細胞、CD8+細胞、CD4+細胞、NK細胞、δ−γT細胞、調節T細胞又は末梢血単核細胞からなる群から選択される細胞型から生成される。本明細書で使用されるとき、「腫瘍浸潤リンパ球」又はTILは、血流から出て、腫瘍中に移動した白血球を指す。リンパ球は、B細胞、T細胞及びナチュラルキラー細胞を含む3つの群に区分することができる。本明細書で使用されるとき、「T細胞」は、CD3+細胞を指し、CD4+ヘルパー細胞、CD8+細胞傷害性T細胞及びδ−γT細胞などを含む。
一部の態様では、本明細書に記載の発現構築物に含有させることができる遺伝子によってコードされるポリペプチドを生成し、本明細書に記載の細胞治療薬によって生成されるものの代わりに又はそれに加えて、治療薬として使用することができる。こうしたポリペプチドは、例えば、医薬組成物などの組成物に含有させて、タンパク質治療薬として使用することができる。例えば、細胞治療薬、例えば、CAR−T細胞若しくはADCの標的であるか、またそれを含むポリペプチドを含むタンパク質治療薬は、こうした細胞治療薬、例えば、CAR−T細胞若しくはADCと組み合わせて投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の細胞治療薬(若しくはその集団)、本明細書に記載のタンパク質治療薬、細胞治療薬を含む組成物及び/又はタンパク質治療薬を含む組成物を、例えば対象を治療するのに有効な量で、対象に投与する方法を含む。一部の実施形態では、本方法は対象の癌を有効に治療する。
本開示は、あらゆる腫瘍の治療において有用な技術を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫若しくは骨髄増殖性腫瘍などの血液系腫瘍であるか又はそれを含む。
黒色腫は、アメリカ人男性において新たに診断される第5番目に頻度の高い癌の種類であり、アメリカ人女性では7番目に頻度が高い。浸潤性黒色腫の発生率及び死亡率は、黒色腫発生の危険性がアフリカ系アメリカ人よりはるかに高い白人において、最も高い。45歳未満の人では、発生率は男性より女性の方が高い。60歳まででは、男性の黒色腫発生率は、女性の2倍を超え;80歳まででは、男性が黒色腫を発症する傾向は、女性のほぼ3倍高い。白人における黒色腫の年間発生率は、1991年から2011年までに60%超増加した。黒色腫の発生率は、65歳以上の白人において他の群より急速に増加している。
肺癌は、2番目に頻度の高い癌であり、米国において男性及び女性の両方で癌に関連する死亡の主要原因である。肺及び気管支癌の総死亡率は、1980年代までに段々上昇し、1990年代初めにピークに達し、2001年以降ゆっくりと下降している。肺癌発生率及び死亡率の傾向は、一定のタイムラグを置いて、喫煙普及の歴史パターンと酷似している。喫煙の普及は、男性より女性の方が遅くピークに達したため、肺癌発生率及び死亡率も男性より女性の方が遅く下降し始めた。発生率は、男性では1980年代半ば以降下降しているが、女性では2000年代半ばからようやく下降しており;死亡率は、男性では1991年に下降し始め、女性では2003年まで下降しなかった。発生率及び死亡率は、アフリカ系アメリカ人男性が最も高く、次に白人男性が続く。
口腔、喉頭、咽頭、唾液腺及び鼻/鼻腔の癌をはじめとする、頭部及び頚部癌は、米国における全悪性腫瘍の約3%を占める。アルコール及びタバコが頭部及び頚部癌の2つの突出した危険因子であり、頭部及び頚部癌の少なくとも75%がアルコール及びタバコの使用に起因する。他の危険因子としては、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)、特にHPV−16への感染;Pann(ビンロウジュ(betel quid))、Mate及び特定の保存又は塩蔵食品の消費;口腔の健康状態不良、職業上の曝露又は放射線曝露;エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein−Barr virus)感染;並びに家系を挙げることができる。
大腸癌は、男性及び女性の両方で3番目に頻度の高い非皮膚癌である。これは、米国での癌に関連する主な死亡原因の第2位を占める。過去10年にわたって、大腸癌の発生率及び死亡率は、アメリカンインディアン/アラスカ先住民を除く全ての人種/民族集団で減少している。39歳まで男性及び女性は同様の発生率を有し;40歳を超えると、男性の方が高くなる。
ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫(NHL)をはじめとするリンパ腫は、米国で最も一般的な血液癌であり、2014年に米国で診断される新たな癌全体の約5%を占めることが推定される。約71,000人の新たなNHL患者及び約9,200人の新たなホジキンリンパ腫患者が2014年に推定されている。ホジキンリンパ腫の発生率は、白人及びアフリカ系アメリカ人が最も高く、死亡率は、白人、ヒスパニック系及びアフリカ系アメリカ人が最も高い。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるB細胞特異的マーカ抗体(若しくはその部分)/CD19融合タンパク質又はCD19/B細胞特異的マーカ抗体(若しくはその部分)融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、scFv/CD19融合タンパク質、例えば、抗CD20scFv/CD19融合タンパク質又は抗CD20scFv/CD19断片融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、CD19/scFv融合タンパク質、例えば、CD19/抗CD20scFv融合タンパク質又はCD19断片/抗CD20scFv融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、scFv/scFv融合タンパク質、例えば(i)抗CD20scFvと、(ii)抗CD19抗体(例えば、抗CD19scFv)を認識する抗イディオタイプ抗体又は部分とを含む融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、scFv/抗イディオタイプペプチド融合タンパク質、例えば(i)抗CD20scFvと、(ii)抗CD19抗体(例えば、抗CD19scFv)とを認識する抗イディオタイプペプチドとを含む融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、B細胞特異的マーカ抗体(若しくはその部分)/B細胞特異的マーカ(若しくは部分)融合タンパク質又はB細胞特異的マーカ(若しくは部分)/B細胞特異的マーカ抗体(若しくは部分)融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、(i)CD22若しくは部分(例えば、ドメイン1〜3の1つ又は複数)、CD79若しくは部分(例えば、CD79a又はCD79b)、並びに(ii)B細胞特異的マーカ抗体若しくは部分(例えば、CD19、CD20、CD21、CD22、CD72又はCD180scFv)を含む融合タンパク質を用いて、B細胞腫瘍を有する対象を治療する。
一部の実施形態では、(i)TSAに結合する抗原結合タンパク質及び(ii)CD19若しくはその断片を含む本明細書に記載の融合タンパク質を用いて、血液系腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、(i)TSAに結合する抗原結合タンパク質と、(ii)抗CD19抗体(例えば抗CD19scFv)を認識する抗イディオタイプ抗体又は部分とを含む、本明細書に記載の融合タンパク質を用いて、悪性血液疾患を有する対象を治療する。一部の実施形態では、(i)TSAに結合する抗原結合タンパク質と、(ii)抗CD19抗体(例えば抗CD19scFv)を認識する抗イディオタイプペプチドとを含む、本明細書に記載の融合タンパク質を用いて、悪性血液疾患を有する対象を治療する。一部の実施形態では、TSA結合タンパク質(例えば、抗TSA抗体(若しくはその部分)/CD19融合タンパク質又はCD19/TSA結合タンパク質(例えば、抗TSA抗体)融合タンパク質を用いて、血液系腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、血液系腫瘍は、CD19発現によって確定されない血液細胞の悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液系腫瘍は、非B細胞系統悪性腫瘍であり得る。一部の実施形態では、血液系腫瘍は、例えば、骨髄悪性腫瘍(例えば、急性骨髄悪性腫瘍)、血漿細胞悪性腫瘍及び骨髄異形成悪性腫瘍を含み得る。一部の実施形態では、TSA結合タンパク質(例えば、抗TSA抗体)は、いずれか既知のTSA、例えば、本明細書に記載されるいずれかのTSAに結合し得る。一部の実施形態では、TSAは、ROR1、BCMA、CS1、CD33、CD123、CD38、CD138又はCLL−1/CLECK12Aである。
一部の実施形態では、構成性発現構築物を含む本明細書に記載の細胞治療薬を用いて、固形腫瘍を有する対象を治療することができる。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、(i)TSAをターゲッティングする抗原結合タンパク質、及び(ii)第2細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の標的を含む本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、(i)TSAに結合する抗体又は断片(例えば、scFv)と、(ii)抗B細胞特異的マーカ抗体(例えば、CD19、CD20、CD21、CD22、CD24、CD79a、CD79b、ROR1又はBCMAに結合するCAR−T細胞のCAR)のB細胞特異的マーカ結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体(例えば、抗イディオタイプscFv)とを含む、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、(i)TSAに結合する抗体又は断片(例えば、scFv)と、(ii)抗B細胞特異的マーカ抗体(例えば、CD19、CD20、CD21、CD22、CD24、CD79a、CD79b、ROR1又はBCMAに結合するCAR−T細胞のCAR)のB細胞特異的マーカ結合ドメインに結合する抗イディオタイプペプチドとを含む、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、誘導性発現構築物を含む本明細書に記載の細胞治療薬を用いて、固形腫瘍を有する対象を治療することができる。一部の実施形態では、誘導性発現構築物は、(i)TSA又はTAAをターゲッティングする抗原結合タンパク質、及び(ii)第2細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の標的を含む本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、(i)TSA又はTAAをターゲティングする抗原結合タンパク質と、(ii)抗CD19抗体(例えば、抗CD19scFv)に結合する抗イディオタイプ抗体又は部分とを含む、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、構成性発現構築物は、(i)TSA又はTAAをターゲティングする抗原結合タンパク質と、(ii)抗CD19抗体(例えば、抗CD19scFv)に結合する抗イディオタイプペプチドとを含む、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする。一部の実施形態では、マスクされた構築物若しくはその部分(本明細書に記載される)であるか又はそれを含む融合タンパク質を用いて、固形腫瘍を有する対象を治療する。一部の実施形態では、マスクされた抗原結合タンパク質(アンマスキングされると、本明細書に記載のTAAに結合する)及びCD19若しくは断片を含む融合タンパク質を用いて、固形腫瘍を有する対象を治療する。
本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、細胞治療薬及び/又はタンパク質治療薬は、第2細胞治療薬、抗体薬物複合体、抗体及び/又はポリペプチドと組み合わせて投与する。一部の実施形態では、第2細胞治療薬(例えば、CAR−T細胞)による腫瘍のターゲッティング及び/又は殺傷の程度は、本明細書に記載の細胞治療薬又はタンパク質治療薬との併用療法の非存在下で観察若しくは測定されるレベルよりも高い。
抗EGFRモノクローナル抗体パニツムマブ、ヒト化抗c−METモノクローナル抗体LY2875358(エミベツズマブ)又は抗HER2モノクローナル抗体トラスツズマブを用いて、CD19といずれかの完全長抗体若しくはscFvを含有する融合タンパク質を生成した。C末端に13アミノ酸が欠失し、且つCD19の2つのC2型Igドメイン(「CD19−D1+D2」、CD19遺伝子のエキソン1〜4の非コード及びコード配列を含む)を含むCD19の細胞外ドメインを、図13に概略的に示すように、様々な配向で完全長抗体に融合した。いくつかの構築物では、融合タンパク質にCD19ドメイン1(「CD19−D1」)又はドメイン2(「CD19−D2」)を単独で使用した。いくつかの構築物では、CD19の完全長細胞外ドメイン(「CD19−ECD」;配列番号112)を使用した。
特異的結合を示す様々な方法を用いて、抗CD19抗体(FMC63)が実施例1に記載した様々な抗体−CD19融合タンパク質に結合する能力を決定した。
LY2875358−CD19融合タンパク質(実施例1に記載の構築物「37+10」)がA549癌細胞及びFMC63(抗CD19抗体)に結合する能力を蛍光活性化細胞選別(Fluorescence Activated Cell Sorting)(別名「FACS」又は「フローサイトメトリー」)によってテストした。A549細胞は、LY2875358によって特異的に認識される癌細胞関連タンパク質c−METを発現する。LY2875358HC(配列番号7)及びLY2875358LC(配列番号10)を293T細胞で発現させ、細胞培養物上清をA549細胞と一緒にインキュベートした。氷上で30分間のインキュベーション後、細胞をFACSバッファー(1%BSA及び0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)で洗浄した。次に、フローサイトメータ内で特殊なレーザにより活性化されると蛍光シグナルを発する抗ヒトIgGフルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲートと一緒に細胞をインキュベートすることにより、結合した抗体を検出した。得られたFACSシグナルは、計器により検出された平均蛍光強度(MFI)の増加として見ることができ、これによってシグナルがより高くシフトされる(図23Aに示す右側のシフト)。構築物「37+10」融合タンパク質を含有する上清をA549細胞と一緒にインキュベートしたとき、類似のシフトが検出された。重要なことに、A549細胞と結合した構築物「37+10」融合タンパク質は、抗CD19抗体FMC63を用いて、フィコエリスリン(PE)がフローサイトメータにより活性化されたPE−コンジュゲート又は抗ヒトIgGFITCが後に結合する精製済抗体のいずれかとして検出することができた(図23B〜C)。これらの結果は、LY2875358−CD19融合タンパク質が抗体結合ドメインによるc−METの認識によってA549細胞と結合し、次に、この融合タンパク質がFMC63抗CD19抗体によって認識されたことを示す。従って、抗体結合ドメインとCD19との両方はインタクトであった。この実施例は、LY2875358−CD19融合タンパク質がc−METを発現する細胞及び抗CD19抗体に結合することができたことを立証するものである。
2つのトラスツズマブscFv−CD19融合タンパク質(CD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL);実施例1に記載の構築物#42;及びCD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL)−huIgGFc;実施例1に記載の構築物#43)がHer2及び抗CD19抗体(FMC63)に結合する能力を決定した。ELISAプレートを1μg/mlのFMC63抗CD19抗体で被覆してから、HISタグ付け構築物#42又はFc−融合構築物#43を含有する細胞培養物上清を様々な希釈物に添加した。室温で1時間のインキュベーション及び洗浄後、精製済ビオチン化HER2タンパク質(ACRO Biosystems)を1μg/mlの濃度でさらに1時間室温において添加し、プレートを再度洗浄し、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを添加して、HER2と共役した結合ビオチンを検出した(図24A、B)。特異性を立証するためのさらなる一連の実験において、ビオチン化HER2タンパク質に代わって無関係のビオチン化タンパク質を使用する(「ビオ−EpCAM」、「ビオ−EGFR」)か、又はトラスツズマブscFv−CD19融合タンパク質の代わりにトラスツズマブscFvの非共役形態を使用する(「#17−ビオ−HER2」)か、又はトラスツズマブscFv−CD19融合タンパク質の代わりに培地のみを添加した(「培地−ビオ−HER2」)。これらの結果から、抗CD19抗体によってELISAプレート上に捕捉されたトラスツズマブscFv−CD19融合タンパク質に対するビオチン化HER2の結合の特異性が立証された(図25A、B)。図24Aに示すように、構築物#42は、FMC63とHer2抗原との両方に結合した。図24Bは、構築物#43融合タンパク質もFMC63とHer2抗原との両方に結合したことを示す。この実施例は、トラスツズマブscFv−CD19融合タンパク質がHer2及び抗CD19抗体に結合することができたことを立証するものである。
方法
以下に記載する様々な融合タンパク質についてELISAを実施した。手短には、96ウェルプレート(Pierce,Cat#15041)を0.1M炭酸塩、pH9.5中の1.0μg/mlの試薬で、一晩4℃で被覆した。次に、プレートをTBS(200μl/ウェル)中の0.3%脱脂粉乳(NFD)で、1時間RTで遮断した。続いて、プレートを洗浄バッファー(1×TBST:0.1M Tris、0.5M NaCl、0.05%Tween20)で3回洗浄した。1つの非希釈細胞培養物上清又はウェル当たり100μl、段階的3×希釈物を含む1.0μg/mlの精製済タンパク質から滴定を実施し、RTで1時間インキュベートした。希釈バッファーは、1×TBS(0.1M Tris、0.5M NaCl)中の1%BSAであり、続いて、洗浄バッファーで3回洗浄する。1μg/ml濃度のビオチン化試薬などの二次試薬をRTで1時間(必要に応じて)添加した。HRP共役試薬を1:2000で添加し、1ウェル当たり100μl塗布して、RTの暗所において1時間インキュベートした。1ウェル当たり100μlの1−Step Ultra TMB−ELISA(Thermo Fisher,Prod♯34028)を添加した。発色が起こったとき、プレートを405nmで読み取った。
・ヒトCD19(20−278)タンパク質、Fcタグ:ACRO Biosystems,Cat#CD9−H5255
・ヒトCD19(20−291)タンパク質、Hisタグ:ACRO Biosystems,Cat#CD9−H5226
・抗CD19(3B10):NOVUS,Cat♯NBP2−46116
・抗CD19(MFC63):Millipore,Cat♯MAB1794
・ヒトHer2/ErbB2タンパク質、Fcタグ:ACRO Biosystems,Cat#HE2−H5253
・ヒトEGF Rタンパク質、Fcタグ:ACRO Biosystems,Cat#EGR−H5252
・ヒトBCMAタンパク質、Fcタグ:R&D Systems,Cat#193−BC−050
・ヤギ抗ヒトIgG(H+L)二次抗体:Thermo Fisher,Cat#31130
・6×−Hisエピトープタグ抗体:Thermo Fisher,Cat#PA1−983B
・6×−Hisエピトープタグ抗体、HRPコンジュゲート:Thermo Fisher,Cat#MA1−21315−HRP
・Pierce高感受性ストレプトアビジン−HRP:Thermo Fisher,Cat#21130
・ヤギ抗マウスIgG(H+L)、HRPコンジュゲート:Jackson ImmunoResearch,Cat♯115−035−062
・ヤギ抗ヒトIgG(H+L)、HRPコンジュゲート:Jackson ImmunoResearch,Cat♯109−035−088
図26は、抗His抗体被覆ELISAプレート上に捕捉された融合タンパク質を示す。図26に示すように、C末端−Hisタグ付けCD19−scFv融合タンパク質の結合能力が立証された(図26、矢印)。CD19−ECD−MOC31scFv(VH/VL)(構築物#52)及びCD19−ECD−Leu16scFv(VH/VL)(構築物#63)がC末端Hisタグに対する抗体を介してELISAプレート上に捕捉された。一旦結合したら、CD19タンパク質を認識するHRP結合抗CD19モノクローナル抗体3B10を用いて、融合タンパク質を検出した。このように、陽性シグナルにより、融合タンパク質のC末端及びN末端の両方がインタクトであり、結合し得ることが立証された。
CD19タンパク質と抗CD19モノクローナル抗体の結合及びトラスツズマブscFvと精製済Her2タンパク質の結合についてのCD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL)融合タンパク質(構築物#42)の結合親和性を評価した。
96ウェルELISAプレートを、PBS中の2μg/mlの抗CD19モノクローナル抗体FMC63で被覆した。プレートを4℃で一晩インキュベートさせた。被覆プレートをPBSで洗浄した後、PBS/0.3%脱脂粉乳(NFD)で30分間37℃において遮断した。精製済CD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL)融合タンパク質をPBS/NFDで希釈し、最終濃度の3log超にわたる0.005μg/ml〜1μg/mlの様々な量で添加した。融合タンパク質を37℃で1時間インキュベートさせた後、プレートを洗浄し、HRP結合抗His抗体を37℃で30分間かけて添加してから、製造者の指示に従い、酵素的検出のために使用した。Softmaxソフトウェアの4パラメータ曲線あてはめ関数を用いて、見掛けEC50を計算した。
精製済CD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL)融合タンパク質は、0.14nMの見掛けEC50でFMC63抗体に結合した(図34)が、これは、FMC63由来のCAR構築物scFvに結合する精製済CD19について記載されている0.4nMのEC50と非常に類似していた(Nicholson,I.C.et al.1998.Mol.Immunol.,34:1157−1165)。FMC63結合CD19−D1+2−トラスツズマブscFv(VH/VL)融合タンパク質のHer2に対する結合親和性をELISAフォーマットで評価した。図35に示すように、このフォーマットでの見掛け親和性は、0.18nMであった(丸は、精製済CD19タンパク質対照を示すが、Her2に結合しなかったため、検出されなかった)。発現された抗Her2scFvに対する融合タンパク質中のscFvの親和性を比較した。タンパク質上清の見掛け親和性は、Her2について非常に似通っており、発現された融合タンパク質が0.33nMの見掛け親和性で結合するのに対し、発現されたscFvの見掛け親和性は、0.77nMであった(図36)。精製済融合タンパク質の親和性は、0.4nMであり、精製がHer2に対する融合タンパク質の結合能力に影響を与えなかったことを示す(図36)。これらの親和性は、トラスツズマブscFvについて公開されたものと非常に類似している(0.3nM、Zhao et al.2009 J.Immunol.183:5563−5574)。
方法
必要に応じて、分析しようとする細胞をPBS中の0.5mM EDTAを用いて脱離させ、氷冷FACSバッファー(PBS中の1%BSA+0.1%アジ化ナトリウム)で2回洗浄した。細胞をFACSバッファー(5×105/μl/テスト)中に再懸濁させた。精製済タンパク質(最終濃度が最大10μg/ml)又は200μlの上清を、100μlのFACSバッファー中に懸濁させた細胞に添加した後、4℃で30分間インキュベートした。氷冷FACSバッファーで2回洗浄した後、細胞をFACSバッファー(5×105/100μl/テスト)中に再懸濁させ、FACSバッファー中の検出抗体と一緒に4℃で30分間インキュベートした。二次抗体が必要な場合、細胞を洗浄した後、検出ステップのために所望の濃度の二次抗体を4℃で30分かけて添加した。次に、サンプルを氷冷FACSバッファーで2回洗浄し、細胞をPBS中の2%パラホルムアルデヒドで固定してから、Accuri Flow Cytometer(BD Biosciences)で分析した。
安定な形質転換体株293−CD20を200μlの融合タンパク質CD19−ECD−Leu16scFv(VH/VL)(構築物#63)、次に、抗CD19モノクローナル抗体FMC63−PEコンジュゲート(別名「293−CD20+#63+FMC63−PE」)と一緒にインキュベートした。図37に示すように、小さい正シフトが対照に対してフローサイトメトリー(FACS)プロフィールに観察された。
特定の構築物(実施例5に記載)の発現から得られた様々な融合タンパク質及び下記の標的細胞株の存在下で、CAR19T細胞の活性化及び細胞傷害性を評価した。
1.Her2に結合する融合タンパク質によりBT474細胞をターゲティングするCAR19T細胞
Her2発現標的細胞としてBT474細胞を使用した。表示の構築物により発現された、以下のサンプルを重複して使用した。
・BT474+構築物#42融合タンパク質+CAR−T
・BT474+構築物#28タンパク質+CAR−T
・BT474+CAR−T
・BT474+構築物#42融合タンパク質又は構築物#28タンパク質
・BT474のみ
・CAR−T+構築物#42融合タンパク質又は構築物#28タンパク質
・CAR−Tのみ
XTT試薬のアリコート及び活性化試薬を使用前に37℃で急速解凍した。次に、0.1mlの活性化試薬を5.0mlのXTT試薬に添加した。続いて、50μlの活性化−XTT溶液を各ウェルに添加した。プレートを細胞培養インキュベータ内に2〜4時間配置し、発色についてモニターした。プレートの吸光度を波長450nmで読み取った。細胞死%(別名:細胞傷害性)を以下のように計算した。
殺傷%=[1−OD(実験ウェル−対応するT細胞数)/OD(T細胞−培地を含まない腫瘍細胞)]×100
96ウェルプレート(Pierce、製品#15041)を0.1M炭酸塩バッファー、pH9.5中の1.0μg/mlのマウス抗ヒトIFNγ(BD Pharmingen, Cat♯551221)で一晩4℃において被覆した。次に、トリス緩衝食塩水(TBS)中の0.3%脱脂粉乳溶液200μl/ウェルを用いて、プレートを1時間室温で遮断した。プレートを洗浄バッファー(1×TBS/Tween:0.1M Tris、0.5M NaCl、0.05%Tween20)で3回洗浄した。24時間又は48時間培養プレート(前述参照)からの100μlの培養物上清をELISAプレートに添加した。組換えヒトIFNγ(Thermo Fisher,Cat♯RIFNG100)の滴定も、300ng/mlから段階的3×希釈により2pg/mlまで同じプレート中で実施して標準曲線を作成した。次に、プレートを室温で1時間インキュベートした。希釈バッファーは、1%BSAを含む1×TBS(0.1M Tris、0.5M NaCl)であった。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した。ビオチン化マウス抗ヒトIFNγ(BD Pharmingen, Cat♯554550)を1μg/ml濃度で添加してから、プレートを室温で1時間インキュベートした。プレートをさらに洗浄バッファーで3回洗浄した。HRP共役ストレプトアビジン(Thermo Fisher,Cat♯21130)を原液から1:2000希釈で、1ウェル当たり100μl添加した。次に、プレートを室温の暗所において1時間インキュベートした。プレートをさらに洗浄バッファーで3回洗浄した。1ウェル当たり100μlの1−Step Ultra TMB−ELISA発色溶液(Thermo Fisher,Cat♯34028)を各ウェルに添加した。発色が十分に起こったとき、プレートを波長405nmで読み取った。
CD20を発現する293細胞を標的細胞として用いて、前述と同じXTTアッセイにより検定した。
EGFRを発現する標的細胞として、A431細胞を用いて、前述と同じXTTアッセイにより検定した。
構築物#42融合タンパク質について24時間後のIFNγELISAの概略的結果を図47(10:1エフェクター:標的比)及び図48(1:1エフェクター:標的比)に示す。いずれの場合もIFNγ濃度の増加は、バックグラウンドに対して>2倍であった。構築物#83融合タンパク質について24時間後のIFNγELISAの概略的結果を図69A(10:1エフェクター:標的比)及び図69B(2:1エフェクター:標的比)に示す。構築物#83融合タンパク質について48時間後のIFNγELISAの概略的結果を図69C(10:1エフェクター:標的比)及び図69D(2:1エフェクター:標的比)に示す。構築物#33−4について24時間後のIFNγELISAの概略的結果を図70(2:1エフェクター:標的比)に示す。
方法
10%ウシ胎仔血清(Gibco)を含有するRPMI培地中でJurkat細胞を増殖させて、以下のようにInvitrogen Neonエレクトロポレーションシステムを用いてトランスフェクトした。全てのステップは室温で実施した。約1.4×107個の細胞を1000rpmで3分間遠心分離した。上清を取り出し、カルシウム又はマグネシウムなしのPBS(Gibco)で細胞を2回洗浄した後、前述のように遠心分離した。Neonトランスフェクションシステム100μlキット(cat.#MPK10096)に供給された1.3mlのR再懸濁バッファー中に細胞を再懸濁させた。約106のJurkat細胞を含有する100μlの細胞懸濁液を各エレクトロポレーションのために使用した。DNA構築物(最小DNA濃度0.73μg/μl;最大DNA濃度1.48μg/μl)を各々10μlの最大量で1.5mlチューブに添加した後、細胞を配分した。混合物を穏やかに混合し、Neonチップに導入した。Neonトランスフェクションシステムキットに供給される、3mlの電解バッファーE2が充填されたNeonエレクトロポレーションチューブにおいて、1600ボルト、10ms及び3パルスの設定で細胞及びDNA混合物をエレクトロポレーションした。次に、細胞を6ウェルディッシュ内の2mlのRPMI/10%FBS中に導入し、37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。第2日に各ウェルからの細胞をピペッティングし、12ウェルディッシュ(各1ml)の2ウェルに移した。一方のウェルは、刺激しないまま維持し、他方のウェルは、PMA(50ng/ml)及びイオノマイシン(1μg/ml)で様々な時間にわたって刺激した。6時間、18時間又は48時間後、フローサイトメータ(Accuri,BD Biosystems)によりFL1チャンネルでGFPリポータの発現を読み取った。抗ヒトCD69染色(Browning,J.L et al.1997.J.Immunol.159:3288−3298)を用いて、細胞の活性化状態を決定した。
図61B及び61Dに示すように、構成性CMVプロモータはJurkat細胞活性化によりわずかに影響を受け、増加したMFIのtGFPゲートに約4%多く細胞が存在した。しかし、陽性ゲートに14.7〜17.9%細胞を有する非活性化サンプルに示されるように(図60A及び60Cを参照)、構成性活性化は十分であった。
方法
CD19−D1+D2−huIgGFc(実施例5に記載の構築物#29)とトラスツズマブscFv(VH/VL)−huIgGFc(アミノ酸配列番号103:ヌクレオチド配列番号303;構築物#103)の同時発現を293T細胞において分析した。構築物#29のみ又は#29と#103をコードするヌクレオチド配列でリポフェクタミン2000を用いて293T細胞をトランスフェクトし;3日後上清を採取した。構築物#29ホモ二量体の検出のためにmAb FMC63で、また、構築物#29+#103ヘテロ二量体の検出のためにはHER2+huIgGFcでELISAプレートを被覆した。上清を被覆プレートに添加して、1時間インキュベートさせた。洗浄後、結合したタンパク質を、#29のホモ二量体についてHRP共役抗huIgG抗体を用いて検出した。#29+#103のヘテロ二量体は、mAb FMC63、続いてHRP共役マウスIgG抗体の結合によって検出した。
本開示に論じるように、一部の実施形態では、CD19をスカフォールドとして用いて、目的の標的に結合することができるCD19変異体を生成することができる。この実施例では、こうしたCD19変異体をスクリーニングするための酵母ディスプレイライブラリの生成を示す。
ヒト野生型CD19の細胞外ドメイン(アミノ酸1〜272)を、ポリペプチドリンカーを介して、Aga2pのC末端又はN末端のいずれかに遺伝子的に融合させた。C末端c−mycエピトープタグを有する融合構築物をEBY100サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)酵母内に発現させた。フルオレセイン共役マウス抗c−mycエピトープ抗体(Bethyl)で標識した後、酵母毎にCD19発現をフローサイトメトリーにより評価した。実験は、以下:Chao et al.,Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display.Nat.Protoc.1,755−768(2006)に記載されている通りに実施した。図79に示すように、野生型CD19細胞外ドメインは、Aga2p−リンカー−CD19(図79A)又はCD19−リンカー−Aga2p(図79B)いずれかのフォーマットにおいて、Aga2pとの融合物として酵母表面上に有効にディスプレイされた。
C末端c−mycエピトープタグを有する融合構築物をEBY100サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)酵母内に発現させた。フルオレセイン共役ヤギ抗c−mycエピトープ抗体並びに表示のマウスモノクローナル抗体、続いてAlexaFluor647−共役抗マウス抗体で標識した後、酵母毎のCD19発現及び抗体結合をフローサイトメトリーにより評価した。実験は、以下の文献に記載の通りに実施した:Chao et al.,Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display.Nat.Protoc.1,755−768(2006)。図80に示すように、酵母にディスプレイされたCD19細胞外ドメインは、市販の抗CD19mAb UltramAb103(Origene)及び3B10(Novus)に有効に結合した。
CD19ECDを多様化して、様々な分子標的に対する新しい結合機能性を生み出すことができる(Woldring et al.,High−Throughput Ligand Discovery Reveals a Sitewise Gradient of Diversity in Broadly Evolved Hydrophilic Fibronectin Domains.PLoS One 10,e0138956(2015)を参照)。これを例示するために、Igドメイン1若しくはIgドメイン2の溶媒曝露ループ又はIgドメイン2のβシート表面を変更した。多様性設計の例を図81に示す。相同性モデルを以下のように決定した。N末端ドメイン、ドメインリンカー及びC末端ドメインからなるCD19の258残基アミノ酸配列を、デフォルトパラメータを用いてHHPred3に付した。次に、HHPredメイクモデルを使用して、最良テンプレートオプションの自動選択を用い、MODELLER4のモデルを作製した。最適な単一テンプレート(1qz1)をMODELLERのために選択した(注:複数の最適テンプレートを選択するオプションでも、1qz1と類似の構造を出力する)。次に、出力された構造を、側鎖再充填及び全構造最小化により、Foldit5中で単独に改良した。
ビオチン化表皮増殖因子受容体(EGFR)及びビオチン化ヒト表皮増殖因子受容体2(HER2)に対する結合剤について、磁気ビーズ選択を用いて、例示的ライブラリを選別した(Woldring et al.,High−Throughput Ligand Discovery Reveals a Sitewise Gradient of Diversity in Broadly Evolved Hydrophilic Fibronectin Domains.PLoS One 10,e0138956(2015);Ackerman et al.,Highly avid magnetic bead capture:an efficient selection method for de novo protein engineering utilizing yeast surface display.Biotechnol.Prog.25,774−783(2009);Hackel et al.,Stability and CDR Composition Biases Enrich Binder Functionality Landscapes.J.Mol.Biol.401,84−96(2010)に記載されている通り)。EGFR及びHER2に対する結合剤の選択性富化は、3つ全てのライブラリから明らかにされた(図83)。図83Aは、アビジン(CtlA及びCtlB)又は所望の標的(EGFR又はHER2)に対する結合について評価された、得られたリガンド集団の結果を示す。所望の標的についての実質的な選択性が観察された。図83Bは、ドメイン2シートライブラリ分析からの結果を示し、このライブラリは、HER2に対する結合について2回選別され、50nMビオチン化IgG(左パネル)又はビオチン化HER2(右パネル)、続いてストレプトアビジン−AlexaFluor647で標識した。酵母は、マウス抗−c−myc抗体、続いて抗−マウス−AlexaFluor488でも標識した。選択変異体は、強力なHER2特異的結合を示す(右パネル、右上象限)。
トラスツズマブscFv−抗Id融合タンパク質の構築及び発現
この実施例は、抗イディオタイプscFv(マウス抗ヒト抗体FMC63のscFvドメインを認識する136.20.1scFv(例えば、Jena B,et al.(2013)Chimeric Antigen Receptor(CAR)−Specific Monoclonal Antibody to Detect CD19−Specific T Cells in Clinical Trials.PLoS ONE 8(3):e57838;米国特許第2016/0096902号明細書を参照)を、HER2に結合するscFv、すなわち固形腫瘍及びそれらの転移に発現される抗原、例えば配列番号16、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号55、配列番号56、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号103内に開示される抗Her2 scFv又は当技術分野で公知であるか若しくは新しく発見されたかにかかわらず、上記の抗Her2 scFv若しくは他の抗Her2scFvの他の変種と融合させ得ることを示す。
特異的結合を実証するための様々な方法を用いて、トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質が別個のリガンドに結合する能力を決定する。ELISAプレートをFMC63抗体又はストレプトアビジン/ビオチン化HER2で被覆して、それぞれ136.20.1scFv及びトラスツズマブscFvと結合させる。結合を起こすことができたら、プレートを穏やかに洗浄して、非結合材料を除去する。セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合した抗HIS抗体を用いて、結合した融合タンパク質を検出する。別の反復試験では、ELISAプレートを抗HIS抗体で被覆して、融合タンパク質を捕捉し、ビオチン化HER2/ストレプトアビジン−HRPを用いて検出する。別の反復試験では、ELISAプレートをFMC63抗体で被覆し、ビオチン化HER2/ストレプトアビジン−HRPを用いて検出する。必要に応じて他の反復試験を使用する。ELISAを用いて、一過性トランスフェクション、安定なトランスフェクション及び細胞形質導入の発現をモニターする。
当技術分野で公知の標準的な技術、例えばフローサイトメトリー、ELISAなどを用いて、トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質が標的(HER2陽性)腫瘍細胞に結合することを証明する。トラスツズマブscFv−抗Id融合タンパク質を、HER2陽性であるBT474細胞又は他のヒト腫瘍細胞若しくは細胞株と一緒にインキュベートする。インキュベーション後、細胞を穏やかに洗浄して、非結合材料を除去する。蛍光標識した抗HIS抗体又はFMC63抗体を用いて、結合したトラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質を検出する。
サイトカイン放出及び細胞傷害性アッセイを用いて、トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質がCAR T細胞活性を誘導することを証明する。トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質を、HER2陽性であるBT474細胞又は他のヒト腫瘍細胞若しくは細胞株と一緒にインキュベートする。トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質は、可溶性の精製タンパク質の形態であるか、又は細胞培養物上清中にあるか、又は培養物中の細胞、例えばFMC63ベースCARドメインを有するCAR T細胞から分泌される。FMC63ベースCAR T細胞を、それらが既に存在していなければ培養物に添加する。共培養物を例えば4時間〜72時間にわたってインキュベートさせる。最適な時点においえ、例えばIL−2及びIFN−γについてのELISA分析のために上清を収集する。最適な時点において、細胞傷害性アッセイ、例えばXTTアッセイを用いて細胞を分析する。これらのアッセイは、トラスツズマブscFv−抗Id scFv融合タンパク質がFMC63ベースCAR T細胞を再指令して、標的HER2陽性腫瘍細胞を溶解し、それらの細胞傷害性を引き起こすことを実証する。
FMC63を認識する136.20.1抗イディオタイプ抗体からのscFvを、多様な腫瘍抗原に対する様々な他のscFvと融合させて、トラスツズマブscFv融合物と同様に機能性について検証することができる。別の例では、136.20.1scFvを、腫瘍ターゲティングscFv、例えばB細胞悪性疾患に発現される抗原であるCD20をターゲティングするscFv、例えば配列番号65、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号125若しくは配列番号126の構成要素として開示される抗CD20scFv又は当技術分野で公知であるか若しくは新しく発見されたかにかかわらず、上記の抗CD20scFv若しくは他の抗CD20scFvの他の変種と融合させる。さらに別の例では、136.20.1抗イディオタイプscFvを、多発性骨髄腫などの形質細胞悪性疾患に発現される抗原であるBCMAをターゲティングするscFv、例えば配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号119若しくは配列番号120の構成要素として開示されるような抗BCMA scFv又は当技術分野で公知であるか若しくは新しく発見されたかにかかわらず、上記の抗BCMA scFv若しくは他の抗BCMA scFvの他の変種と融合させる。別の例では、136.20.1抗イディオタイプscFvを、腫瘍ターゲティングscFv、例えば固形腫瘍及びそれらの転移に発現される抗原であるEGFRをターゲティングするscFv、例えば配列番号21、配列番号22、配列番号54、配列番号57、配列番号58、配列番号88、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97内に開示される抗EGFR scFv又は当技術分野で公知であるか若しくは新しく発見されたかにかかわらず、上記の抗EGFR scFv若しくは他の抗EGFR scFvの他の変種と融合させる。
さらに別の実施例では、抗CD22抗体のマウス(RFB4)、キメラ(SM03)及び/又はヒト化(SM06)バージョンに特異的な抗イディオタイプ一本鎖Fv(scFv)抗体を使用する。融合タンパク質は、実施例12に記載の類似の方法を用いて構築する。
二重特異性抗体の様々なフォーマットが当技術分野で知られており(例えば、Kontermann et al.,Drug Disc.Today 20:838−847(2015);Spiess et al.,Mol.Immunol.67:95−106(2015)を参照)、抗イディオタイプ抗体又は抗体ドメイン、例えば、scFvを含有する本明細書に記載の構築物で使用することができる。例示的な二重特異性抗体として、例えば、トリオマブ、ノブイントゥホール(knobs into holes)(kih)IgG、crossMab、オルト−Fab IgG、二重可変ドメイン免疫応答グロブリン(DVD−Ig)、2イン1(2 in 1)−IgG、IgG−scFv、タンデムscFv、scFv2−Fc、ビ−ナノボディ、BiTE、tandAb、DART、DART−Fc、scFv−HAS−scFv、ドックアンドロック(dock−and−lock(DNL)−Fab3、ImmTAC、DAF、HASボディ、IgG−フィノマー及びART−Igが挙げられる。別の例としては、XmAb5574、XmAb5871、XmAb7195、Xtend−TNF、XmAb14045、XmAb13676、XmAb13551(Xencor)がある。一部の実施形態では、二重特異性構築物は、一価であり、この場合、VH/VLアームは、腫瘍抗原(例えば、本明細書に記載のTSA又はTAA)に結合し、他方のアームは、抗イディオタイプ特異的scFv(例えば、136.20.1由来)である。一部の実施形態では、こうした構築物は、二価であり得、この場合、個別のVH/VLドメイン(例えば、Fab若しくはscFvを構成する)は、二重特異性であり、ここで、一方のVH/VL対は、1つの標的(例えば、本明細書に記載のTSA又はTAA)に結合し、他方のVH/VL対は、抗イディオタイプ抗体ドメインから構成される。一例では、TSAターゲティング抗体ドメインは、Her2及びEGFRを特異的に認識する。一例では、TSAターゲティング抗体ドメインは、CD19及びCD20を特異的に認識する。一例では、TSAターゲティング抗体ドメインは、CD123及びROR1を特異的に認識する。別の実施形態では、構築物は、腫瘍抗原(例えば、TAA及び/又はTSA)をターゲティングする2つ以上の抗体ドメイン(例えば、scFv)と融合した抗イディオタイプドメイン(例えば、抗イディオタイプscFv)を含む。別の実施形態では、構築物は、2つ以上の抗体ドメイン(例えば、scFv)と融合した抗イディオタイプドメイン(例えば、抗イディオタイプscFv)を含み、これらの抗体ドメインの1つは、腫瘍抗原(例えば、TAA又はTSA)をターゲティングし、その他方は、機能性部分(例えば、CTLA4、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM3、A2AR、LAG3、CD39、CD73、IDO、TNF受容体スーパーファミリータンパク質、内生経路タンパク質若しくは受容体、NK細胞タンパク質若しくは受容体、間質細胞タンパク質若しくは受容体、骨髄細胞タンパク質若しくは受容体、腫瘍細胞タンパク質若しくは受容体、糖タンパク質又は抗腫瘍応答の生物学に関連する別の部分をターゲティングする。一例では、1つの抗体ドメインは、ROR1を特異的に認識し、他の抗体ドメインは、PD−L1を特異的に認識する。一例では、1つの抗体ドメインは、BCMAを特異的に認識し、他の抗体ドメインは、PD−L1を特異的に認識する。一例では、1つの抗体ドメインは、ROR1を特異的に認識し、他の抗体ドメインは、CTLA4を特異的に認識する。一例では、1つの抗体ドメインは、Her2を特異的に認識し、他の抗体ドメインは、PD−L1を特異的に認識する。
EGFRに対するscFvの構築及び発現
C225とも呼ばれる抗EGFRmAbセツキシマブからのscFv(M1503と称する)は、C末端に付加されたヒツチジンタグ(Hisタグ)を用い、主としてKim et al.,PLoS ONE 9(12):e113442.doi:10.1371/journal.pone.0113442(2014)に記載の通りに作製する。このscFvは、配向VL/VHを有し、VL N末端を遮断しないままにしている。scFvは、本明細書に記載される通り、CMVプロモータの下でHEK293細胞に発現され、上清を「サンドイッチ」ELISAによりEGFRとの結合についてアッセイする。2つの配向を評価する:検出のためにビオチン化EGFRを用いて、プレート上の抗HIS抗体;及びプレート上に固定したEGFRを用いて逆向並びに抗HIS抗体を用いた検出。
EGFRに対するmAbC225の多数の「マスク」が知られている(例えば、米国特許第8,513,390号明細書に記載されている)。C225マスクの実例をC225scFvのN末端に結合させて、各々をHEK293細胞に発現させる。それぞれの場合に検出のためにHISタグを保持する。
標準的(C4S)4リンカーを用いて、マスクされた抗EGFR scFvと、FMC63に対する抗イディオタイプscFv(実施例12に記載の通り)をC末端で融合させる。HISタグをC末端、すなわち抗Id scFvのC末端に配置する。様々な長さの多様なリンカーを含む構築物を作製する。本明細書に記載のように、HEK293細胞から分子を分泌する。HIS発現及びFMC63結合について、前述の通り、インタクトな融合タンパク質の分泌をサンドイッチELISAにより確認する。検出のためのビオチン化EGFRを用いて、EGFRに対する結合は、ほとんど検出されない。しかし、マトリプターゼ又は他の適切なプロテアーゼ(例えば、米国特許第8,513,390号明細書に記載されている)で処理すると、ELISAフォーマットにおけるEGFRとの結合により測定される通り、マスクが解除されて、scFvが「活性化される」と同時に、FMC63結合が起こるが、これは、活性化後、融合タンパク質の両半分が機能性であることを示している。
マスクされたscFv−Fc融合タンパク質の構築及び発現並びにタンパク質分解活性化後のその標的との結合の実証
mAb重鎖からのFcと融合したマスクされたscFvの配置は、詳細に記載されており(例えば、米国特許第8,513,390号明細書)、これにより、マスクされたscFv−Fc融合タンパク質が二重特異性フォーマットで分泌される「ミニ−抗体」フォーマットが得られる[図84を参照]。マスクされたC225scFv−Fc融合物は、本明細書に記載される通り、全Fcドメイン(CH3−CH2)を使用する以外、「ミニボディフォーマット」(すなわちCH3ドメインのみを有する)についてKim et al.,PLoS ONE 9(12):e113442. doi:10.1371/journal.pone.0113442(2014)に記載されるように、リンカー及び配列を用いて構築する。
FMC63に対する抗イディオタイプscFvを本明細書に記載の通りに重鎖Fcドメインと融合させる。本明細書に記載の通り、構築物をHEK293細胞に発現させ、上清をサンドイッチELISAにより評価する。抗Ig抗体及びFMC63の結合により測定される通り、分泌された抗Id scFv−Fcが上清中に見出され、融合タンパク質が完全長であり、且つscFvが機能性であることを示している。
実施例10は、Her2指向性scFv−Fc融合タンパク質及びCD19−Fc融合タンパク質の構築及び発現について説明するが、これらは、ヘテロ二量体としてHEK293細胞に同時発現されることが判明した。これらのヘテロ二量体は、一方のアームにCD19を、また他方のアームにHer2に対するscFvを発現し、これらは、CD19(FMC63検出を用いて)及びHer2scFv(Her2検出を用いて)についてサンドイッチELISAにより評価される通り、機能性である。
以下の表に、本実施例及び後の実施例で評価する様々な融合タンパク質を列記する。
抗FMC63抗体、136.20.1の可変重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、Cooper et al.の国際公開第2014190273 A1号パンフレットから取得した。これらの配列を逆翻訳し、これを用いて、全抗体鎖を作製した。重鎖の場合、リーダ及び定常ドメインの配列をマウスIgG2a抗体(UniProt P01863)から取得した。κ軽鎖の場合、シグナル配列及び定常ドメインをUniProt P01863から取得した。抗CD19FMC63CAR重鎖(配列番号:315;構築物#151)及び軽鎖(配列番号:316;構築物#152)のヌクレオチド配列をGenSciptにより化学的に合成し、これらをベクターpcDNA3.1(+)(♯151)又はpcDNA3.1(+)hygro(♯152)にクローン化した。製造者の指示に従い、リポフェクタミン2000(Invitrogen/Thermo Fisher Prod♯11668019)を用いて、等量のプラスミドを293T細胞に同時トランスフェクトし;48時間後に上清を回収した。大規模トランスフェクションのために、293T細胞をT175フラスコに接種し、細胞が約80%密集に達したら、前述と同様に、リポフェクタミン2000でトランスフェクトした。低血清IgG(VWR)を含むウシFBS中で細胞を培養した。3〜4日毎に上清を回収した。
96ウェルプレート(Pierce,Cat#15041)を0.1M炭酸塩、pH9.5中の1.0ug/mlのヤギ抗mIgGで一晩4℃において被覆した。トリス緩衝食塩水(TBS0.1M Tris、0.5M NaCl)中の0.3%脱脂粉乳溶液(200μl/ウェル)を用いて、プレートを1時間RTで遮断した。次に、洗浄バッファー(1×TBST:0.1M Tris、0.5M NaCl、0.05%Tween20)で3回洗浄した。細胞培養物上清を50倍希釈から3倍希釈までを用いて滴定し、1ウェル当たり100ulを添加して、RTで1時間インキュベートした。希釈バッファーは、1%BSAの1×TBS溶液である。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、1:2000のHRP−ヤギ抗mIgGを1ウェル当たり100ulで適用し、室温の暗所において1時間インキュベートした。続いて、1ウェル当たり100ulの1−Step Ultra TMB−ELISA(Thermo Fisher製、Prod♯34028)を添加し、発色が起こったとき、プレートを波長405nmで読み取った。
293T細胞を抗CD19FMC63CARベクター(配列番号313;構築物#140)でトランスフェクトした。CAR配列(FMC63VL−VH−Flag−CD28リンカー/膜貫通/細胞内ドメイン(ICD)−4−1BBICD−CD3zICD)をProMab Biotechnologiesにより合成した。次に、CAR挿入片をSystem BiosciencesベクターpCDH−EF1aの修飾形態にクローン化して、構築物#140(配列番号313)を作製した。2.5ugのDNAと10ulのリポフェクタミン2000(Invitrogen/Thermo Fisher)を用いて、ベクターを293T細胞に一過性トランスフェクトした。約48時間後、細胞を回収し、FACSバッファー(1%BSA、PBS中の0.1%アジ化ナトリウム)に再懸濁させた。CARトランスフェクト細胞(2.5×10^5)を抗Flag(1ug/試験)と一緒に4℃で30分間インキュベートし、スピンし、FACSバッファーで2回洗浄した後、抗ウサギIgG−APCと共にインキュベーションを4℃で30分間実施した。細胞をスピンし、前述のように洗浄した後、1%PFAのPBS溶液で固定した。固定した細胞をCAR発現(Flag陽性)についてAccuri 6で分析した。
構築物#140(配列番号313)でトランスフェクトした細胞(50ul中2.5×10^5)を50ulの上清又は構築物#151/#152(配列番号315/配列番号316)の精製(最終濃度5ug/ml)タンパク質と一緒に4℃で30分間インキュベートし、スピンした後、FACSバッファーで2回洗浄した。これに続いて、抗マウスFcγ−PEと一緒に4℃で30分間更なるインキュベーションを実施した。細胞をスピンし、前述のように洗浄した後、1%PFAのPBS溶液で固定した。固定した細胞をCAR発現結合(PE陽性)についてAccuri 6で分析した。
構築物#171及び#172(それぞれ、配列番号317及び配列番号318)のクローン化及び発現
抗FMC63の重鎖及び軽鎖可変ドメインの2つの配向を有する抗FMC63scFv−トラスツズマブscFv融合タンパク質を発現するように、構築物を作製した。構築物#171(配列番号117)は、抗FMC63VH−リンカー−VL−リンカー−トラスツズマブscFv−Hisを含み、構築物#172(配列番号118)は、VL−リンカー−VH構成の抗FMC63を含む。配列は、GenSciptにより化学的に合成して、pcDNA3.1(+)hygroにクローン化した。リポフェクタミン2000(Invitrogen/Thermo Fisher)を用いて、293T細胞をトランスフェクトすることにより、二重特異性scFvを含有する上清を生成した。72時間後、4℃、12k rpmで3分間スピンすることにより、上清を回収した。
96ウェルプレート(Pierce、Cat#15041)を0.1M炭酸塩、pH9.5中の1.0ug/mlのHer2−hFc(プレート#1)(Acrobiosystems,Cat♯HE2−H5253)又はFMC63(プレート#2)(NOVUS,Cat#NBP2−527160)で一晩4℃において被覆した。TBS中の0.3%脱脂粉乳溶液(200ul/ウェル)を用いて、プレートを1時間RTで遮断した。プレートを洗浄バッファー(1×TBST:0.1M Tris、0.5M NaCl、0.05%Tween20)で3回洗浄した。細胞培養物上清を希釈しながら3倍希釈までを用いて滴定し;精製済構築物#42タンパク質(LakePharma)を1ug/mlから開始して、3倍希釈までを用いて滴定した。次に、1ウェル当たり100ulを添加して、RTで1時間インキュベートした。希釈バッファーは、1%BSAの1×TBS(0.1M Tris、0.5M NaCl)溶液である。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した。プレート#1の場合、100ulの1ug/mlのFMC63を各ウェルにRTで1時間かけて添加した後、1:2000の100ulのHRP−抗mIgGを添加した。プレート#2の場合、1:2000のHRP−抗hisを1ウェル当たり100ulで適用し、RTで1時間インキュベートした。最終ステップで、100ulの1−Step Ultra TMB−ELISA(Thermo Fisher製、Prod#34028)を各ウェルに添加し、発色が起こったとき、プレートを405nmで読み取った。
構築物#171又は#172でトランスフェクトした293T細胞からの上清(100ul)を50ul(2×10e5)のSKOV−3ルシフェラーゼ細胞(Cell Biolabs,Inc.♯AKR232)と一緒に氷上で30分間インキュベートした。サンプルをスピンし、FACSバッファー(1%BSA、0.1%アジ化ナトリウムのPBS溶液)で2回洗浄した後、抗Hisタグ−PE(5ul/サンプル、R&D systems ♯IC050P)と一緒に氷上で30分間インキュベートした。細胞をスピンし、FACSバッファーで2回洗浄した後、1%PFAのPBS溶液で固定した。固定した細胞を抗id−トラスツズマブscFv−His結合について、Accuri 6で分析した。SKOV−3細胞上のHer2の存在を、1ul/サンプルの抗Her2(Novus ♯NBP2−33064PE)で2×10e5細胞を氷上で30分間染色することにより決定し、スピンし、FACSバッファーで2回洗浄し、固定した後、前述のように読み取った。抗マウスIgG2a−PE抗体1ul/試験(Thermo Fisher #SA1−120−82)を対照として使用した。
SKOV3−Her2−Luc殺傷アッセイ
#171(濃度=0.15ug/ml)でトランスフェクトした細胞からの上清を、0.075ug/mlから開始して、RPMI+10%FBS(抗生物質なし)培地中の3倍段階希釈まで8つの点について滴定した。1希釈につき、5回の反復試験を実施した。SKOV3−Her2−Luc細胞を、固体のホワイトプレート内に1×10e4/100ul RPMI+10%FBS(抗生物質なし)/ウェルで接種した。細胞を約2時間にわたり定着させた後、スピンして、上清を取り出した。次に、上清を含有する50ulの3倍段階希釈#171をSKOV3細胞に添加した。続いて、50ulのCAR T細胞#150(配列番号314)(5×10e4)を添加し(5CAR T:1 SKOV3比)、プレートを37℃で48時間インキュベートした。上清を収集し、細胞をPBSで2回洗浄した。ルシフェラーゼアッセイシステムキット、Promega、Fisher CAT♯PR−E1500からの20ul 1倍溶解バッファーをプレートに添加した。このプレートを、インジェクター付きのルミノメータ(Glomax Multi Detection System form Promega)内に配置した。インジェクターが、1ウェル当たり100ulのルシフェラーゼアッセイ試薬を添加したら、直ちにウェルを読み取る。注入−読取りプロセスの反復のために、プレートを次のウェルに前進させる。殺傷%は、式1−RLUサンプル/RLU標的細胞×100%のみを用い、濃度を標的細胞のRLU(相対ルシフェラーゼ単位)で割ることにより、各濃度について決定した。
96ウェルプレート(Pierce、Cat#15041)を0.1M炭酸塩、pH9.5中100ulで、2.0ug/mlの抗INFg NIB42(BD Pharmingen,cat♯551221、Fisherから)で一晩4℃において被覆した。0.3%NF乳のTBS溶液(200ul/ウェル)を用いて、プレートを1時間RTで遮断した後、洗浄バッファー200ul/ウェル(1×TBST:0.1M Tris、0.5M NaCl、0.05%Tween20)で3回洗浄した。次に、プレート上で24時間及び48時間後の殺傷アッセイから得たプレートに100ulの細胞培養物上清を移し、RTで1時間インキュベートした。インターフェロンγ(INFg)標準(Thermo Fisherからの組換えヒトインターフェロンγ、cat♯RIFNG100)を0.1ug/mlの初期濃度で調製し、1pg/mlまでの3倍段階希釈後、1ウェル当たり100ulを添加して、RTで1時間インキュベートした。希釈バッファーは、1%BSAの1×TBS(0.1M Tris、0.5M NaCl)溶液である。次に、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄してから、ビオチン化マウス抗ヒトINFg(BD Pharmingen,cat♯554550、Fisherから)を1ug/ml濃度で、RTにおいて1時間かけて添加した。プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した後、HRP共役SA(Pierce high sensitivity Streptavidin−HRP:Thermo Fisher,Cat♯21130)を1:2000で添加し;これを1ウェル当たり100μlで適用し、室温の暗所において1時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで再度3回洗浄し、Thermo Fisher,Prod#34028からの100ulの1−Step Ultra TMB−ELISAを各ウェルに添加した。発色が起こったとき、プレートを405nmで読み取った。
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、又はルーティンに過ぎない実験を使用して確認することができよう。本発明の範囲は、以上の説明に限定することが意図されるのではなく、以下の特許請求の範囲に記載される。
Claims (108)
- (a)腫瘍抗原に結合する抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質をコードする構成性発現構築物を含む細胞。
- 前記腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍関連抗原(TAA)である、請求項1に記載の細胞。
- 前記腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−I)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項1に記載の細胞。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫細胞又は腫瘍細胞である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の細胞。
- (a)腫瘍抗原に結合するマスクされた抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質をコードする構成性発現構築物を含む細胞。
- 前記マスクされた抗原結合タンパク質又は断片は、マスキング部分及び開裂可能部分を含む、請求項11に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分は、腫瘍関連プロテアーゼの基質である、請求項12に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分は、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、βセクレターゼ、マトリプターゼ、uPA又はPSAの基質である、請求項13に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分が開裂すると、前記抗原結合タンパク質又は断片は、前記腫瘍抗原に結合する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍特異的抗原(TAA)である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−I)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項11〜17のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項11〜18のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項11〜19のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項11〜20のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項11〜21のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項11〜21のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫細胞又は腫瘍細胞である、請求項11〜23のいずれか一項に記載の細胞。
- (i)第1腫瘍抗原、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインに結合する抗原結合ドメインを含む抗原結合受容体と、(ii)(a)第2腫瘍抗原に結合する抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質をコードする誘導性発現構築物とを含む細胞。
- 前記第1腫瘍抗原は、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、CLL−1/CLEC12A、ROR1、BCMA、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体又はメソテリンである、請求項25に記載の細胞。
- 前記第2腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍特異的抗原(TAA)である、請求項25又は26に記載の細胞。
- 前記第2腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−I)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項25〜27のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項25〜29のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項25〜30のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項25〜31のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項25〜32のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項25〜32のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫細胞又は腫瘍細胞である、請求項25〜34のいずれか一項に記載の細胞。
- (i)第1腫瘍抗原、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインに結合する抗原結合ドメインを含む抗原結合受容体と、(ii)(a)第2腫瘍抗原に結合するマスクされた抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質をコードする誘導性発現構築物とを含む細胞。
- 前記マスクされた抗原結合タンパク質又は断片は、マスキング部分及び開裂可能部分を含む、請求項36に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分は、腫瘍関連プロテアーゼの基質である、請求項37に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分は、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、βセクレターゼ、マトリプターゼ、uPA又はPSAの基質である、請求項37に記載の細胞。
- 前記開裂可能部分が開裂すると、前記抗原結合タンパク質又は断片は、前記第2腫瘍抗原に結合する、請求項37〜39のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記第1腫瘍抗原は、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、CLL−1/CLEC12A、ROR1、BCMA、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体又はメソテリンである、請求項36〜40のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記第2腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍特異的抗原(TAA)である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記第2腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−I)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項36〜42のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項36〜43のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項36〜44のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項36〜45のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項36〜46のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項36〜47のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質は、C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項36〜47のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫細胞又は腫瘍細胞である、請求項36〜49のいずれか一項に記載の細胞。
- (a)腫瘍抗原に結合する抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍関連抗原(TAA)である、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−1)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項51〜53のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項51〜54のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項51〜55のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項51〜56のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項51〜57のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項51〜57のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- (a)腫瘍抗原に結合するマスクされた抗原結合タンパク質又は断片;及び(b)細胞治療薬、抗体又は抗体薬物複合体の抗原結合ドメインに結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質。
- 前記マスクされた抗原結合タンパク質又は断片は、マスキング部分及び開裂可能部分を含む、請求項60に記載の融合タンパク質。
- 前記開裂可能部分は、腫瘍関連プロテアーゼの基質である、請求項61に記載の融合タンパク質。
- 前記開裂可能部分は、レグマイン、プラスミン、TMPRSS−3/4、MMP−9、MT1−MMP、カテプシン、カスパーゼ、ヒト好中球エラスターゼ、βセクレターゼ、マトリプターゼ、uPA又はPSAの基質である、請求項61に記載の融合タンパク質。
- 前記開裂可能部分が開裂すると、前記抗原結合タンパク質又は断片は、前記腫瘍抗原に結合する、請求項61〜63のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原は、腫瘍特異的抗原(TSA)又は腫瘍特異的抗原(TAA)である、請求項60〜64のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原は、MART−1/MelanA(MART−I)、gp100(Pmel17)、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、BAGE、GAGE−1、GAGE−2、p15、CEA、p53、Ras、HER2/neu、BCR−ABL、E2A−PRL、H4−RET、IGH−IGK、MYL−RAR、エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein Barr virus)抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(papillomavirus)(HPV)抗原E6若しくはE7、TSP−180、MAGE−4、MAGE−5、MAGE−6、RAGE、NY−ESO、erbB、p185erbB2、p180erbB−3、c−met、nm−23H1、PSA、TAG−72、CA19−9、CA72−4、CAM17.1、NuMa、K−ras、βカテニン、CDK4、Mum−1、p15、p16、43−9F、5T4、791Tgp72、αフェトプロテイン、βHCG、BCA225、BTAA、CA125、CA15−3\CA27.29\BCAA、CA195、CA242、CA−50、CAM43、CD68\P1、CO−029、FGF−5、G250、Ga733\EpCAM、HTgp−175、M344、MA−50、MG7−Ag、MOV18、NB/70K、NY−CO−1、RCAS1、SDCCAG16、TA−90\Mac−2結合タンパク質\シクロフィリンC関連タンパク質、TAAL6、TAG72、TLP、MUC16、IL13Rα2、FRα、VEGFR2、ルイス(Lewis)Y、FAP、EphA2、CEACAM5、EGFR、CA6、CA9、GPNMB、EGP1、FOLR1、内皮受容体、STEAP1、SLC44A4、ネクチン−4、AGS−16、グアナリルシクラーゼC、MUC−1、CFC1B、インテグリンα3鎖(a3b1、ラミニン受容体鎖)、TPS、CD19、CD20、CD22、CD30、CD72、CD180、CD171(L1CAM)、CD123、CD133、CD138、CD37、CD70、CD79a、CD79b、CD56、CD74、CD166、CD71、CLL−1/CLEC12A、ROR1、グリピカン(Glypican)3(GPC3)、メソテリン、CD33/IL3Ra、c−Met、PSCA、PSMA、グリコリピドF77、EGFRvIII、BCMA、GD−2、MY−ESO−1又はMAGE A3である、請求項60〜64のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、III型フィブロネクチンドメイン、CD19変異体、B細胞特異的マーカ変異体又は抗体若しくは断片(例えば、scFv、Fv又はVHH)である、請求項60〜66のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する、請求項60〜67のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドは、抗CD19抗体又は断片(例えば、scFv)に結合する、請求項60〜68のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記細胞治療薬は、CAR−T細胞、CAR−NK細胞、TCR−T細胞、TIL細胞、同種異系NK細胞又はオートロガスNK細胞である、請求項60〜69のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- N末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つC末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項60〜70のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- C末端に前記抗原結合タンパク質又は断片を、且つN末端に前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む、請求項60〜70のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- (i)第1腫瘍抗原、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインに結合する抗原結合ドメインを含む抗原結合受容体と、(ii)(a)第2腫瘍抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片;及び(b)抗CD19抗体又はその断片に結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質をコードする誘導性発現構築物とを含む免疫細胞。
- 前記抗原結合ドメインは、前記第1腫瘍抗原に結合するscFv、VHH又はT細胞受容体を含む、請求項73に記載の免疫細胞。
- 前記第1腫瘍抗原は、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体又はメソテリンである、請求項73又は74に記載の免疫細胞。
- 前記融合タンパク質は、前記第2腫瘍抗原及び抗CD19抗体又はその断片に結合するscFv又はVHHを含む、請求項73〜75のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記第2腫瘍抗原は、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体又はメソテリンである、請求項73〜76のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記誘導性発現構築物は、前記融合タンパク質をコードするヌクレオチドに作動可能に連結したプロモータを含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記プロモータは、IL−2プロモータ、細胞表面タンパク質プロモータ(例えば、CD69プロモータ)、サイトカインプロモータ(例えば、TNFプロモータ)、細胞活性化プロモータ(例えば、CTLA4、OX40、CD40L)又は細胞表面接着タンパク質プロモータ(例えば、VLA−1プロモータ)である、請求項78に記載の免疫細胞。
- T細胞、NK細胞又はTILである、請求項73〜79のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記抗原結合受容体及び前記誘導性発現構築物をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む、請求項73〜80のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記抗原結合受容体をコードするヌクレオチド配列を含む第1発現ベクターを含み、且つ前記誘導性発現構築物を含む第2発現ベクターを含む、請求項73〜80のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- 前記抗原結合領域が前記第1腫瘍抗原に結合すると、前記シグナル伝達ドメインは、前記融合タンパク質の発現を誘導する、請求項73〜82のいずれか一項に記載の免疫細胞。
- (a)腫瘍抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片;及び(b)抗CD19、抗CD20、抗CD21、抗CD22、抗CD24、抗CD79a、抗CD79b、抗ROR1若しくは抗BCMA抗体又はその断片に結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質。
- (a)腫瘍抗原に結合する抗体又はその抗原結合断片;及び(b)抗CD抗体又はその断片に結合する抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は抗イディオタイプペプチドを含む融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原は、神経膠腫関連抗原、癌胎児性抗原(CEA)、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン−反応性AFP、サイログロブリン、RAGE−1、MN−CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、M−CSF、プロスターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、PAP、NY−ESO−1、LAGE−1α、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、サバイビン(survivin)及びテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インスリン増殖因子(IGF)−I、IGF−II、IGF−I受容体、BCMA又はメソテリンである、請求項85に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原に結合するscFv又はVHHと、抗CD19抗体又はその断片に結合する抗イディオタイプ抗体又は断片とを含む、請求項85又は86に記載の融合タンパク質。
- 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、請求項1〜24のいずれか一項に記載の細胞を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記腫瘍は、前記腫瘍抗原を発現する、請求項88に記載の方法。
- 前記腫瘍は、CD19を発現しない、請求項88又は89に記載の方法。
- 前記融合タンパク質は、前記腫瘍抗原に結合する、請求項88〜90のいずれか一項に記載の方法。
- CAR−T細胞を前記対象に投与するステップをさらに含み、前記CAR−T細胞は、前記融合タンパク質の前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドによって結合される、請求項88〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む前記融合タンパク質への前記CAR−T細胞の結合は、前記腫瘍の殺傷を誘導する、請求項92に記載の方法。
- 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、請求項25〜50又は73〜83のいずれか一項に記載の細胞を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記腫瘍は、前記第1腫瘍抗原及び前記第2腫瘍抗原を発現する、請求項94に記載の方法。
- 前記腫瘍は、CD19を発現しない、請求項94又は95に記載の方法。
- 前記細胞は、前記第1腫瘍抗原に結合する、請求項94〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞と前記第1腫瘍抗原との結合は、前記融合タンパク質の発現を誘導する、請求項97に記載の方法。
- 前記融合タンパク質は、前記細胞から分泌される、請求項98に記載の方法。
- 前記融合タンパク質は、前記第2腫瘍抗原に結合する、請求項99に記載の方法。
- CAR−T細胞を前記対象に投与するステップをさらに含み、前記CAR−T細胞は、前記融合タンパク質の前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドによって結合される、請求項94〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む前記融合タンパク質への前記CAR−T細胞の結合は、前記腫瘍の殺傷を誘導する、請求項101に記載の方法。
- 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、請求項51〜72又は84〜87のいずれか一項に記載の融合タンパク質を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記腫瘍は、前記腫瘍抗原を発現する、請求項103に記載の方法。
- 前記腫瘍は、CD19を発現しない、請求項103又は104に記載の方法。
- 投与時、前記融合タンパク質は、前記腫瘍抗原に結合する、請求項103〜105のいずれか一項に記載の方法。
- CAR−T細胞を前記対象に投与するステップをさらに含み、前記CAR−T細胞は、前記融合タンパク質の前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドによって結合される、請求項103〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗イディオタイプ抗体若しくは断片又は前記抗イディオタイプペプチドを含む前記融合タンパク質への前記CAR−T細胞の結合は、前記腫瘍の殺傷を誘導する、請求項107に記載の方法。
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