CN113227792A - 识别和治疗处于car t细胞疗法反应不佳风险中的受试者的方法和组合物 - Google Patents
识别和治疗处于car t细胞疗法反应不佳风险中的受试者的方法和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通过分析受试者的肠道微生物组来预测受试者对CAR T细胞疗法的反应的组合物、方法和试剂盒。本公开还提供一种通过测量正在接受或考虑进行CAR T细胞疗法的患者的微生物群或微生物组中本公开的细菌或细菌基因的水平来检测处于对CAR T细胞疗法反应不佳的风险中的患者的方法。本公开还提供通过改善受试者对CAR T细胞疗法的反应来治疗患有癌症的受试者的治疗组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月13日提交的美国临时申请第 62/745,343号,和于2018年11月1日提交的美国临时申请第62/754,347 号的优先权,其全部内容通过引用并入本文,并要求其优先权。
政府权益声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号为AI124275、 CA228308和CA023766的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及通过分析受试者的肠道微生物组来预测受试者对CAR T细胞疗法的反应的组合物、方法和试剂盒。本公开还提供通过改善受试者对CAR T细胞疗法的反应来治疗患有癌症的受试者的治疗组合物和方法。
背景技术
哺乳动物的肠道被与其宿主共生共存的数百种微生物物种密集地定殖。该微生物统称为肠道微生物群,形成了肠道微生物组,并有助于宿主健康的许多方面,包括营养代谢、肠道组织的稳态、先天性和适应性免疫反应的发展、以及更普遍地对肠道感染的抵御。健康的个体在其肠道内具有组成明显各异的不同的微生物群体。
发明内容
本发明提供用于预测受试者对CAR T细胞疗法的反应的组合物、方法和试剂盒。本公开还提供通过改善受试者对CAR T细胞疗法的反应来治疗患有癌症的受试者的治疗组合物和方法。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括:(a)确定受试者的样品中细菌或其孢子的水平;(b) 将细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CART细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;和(d)向识别为倾向于对 CAR T细胞疗法有反应的受试者施用CAR T细胞疗法,或向识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,其中所述细菌选自:消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae) 的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、消化球菌科 (Peptococcaceae)的细菌及其组合。
在某些实施方式中,如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;其中细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用CAR T细胞疗法,其中该受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且该受试者的样品中的细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,其中该细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向该受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,其中该受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,并且该受试者的样品中细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,其中该细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,消化链球菌科的细菌包括罗姆布茨菌属(Romboutsia)的细菌。在某些实施方式中,罗姆布茨菌属的细菌包括回肠炎罗姆布茨菌(Romboutsiaileitis)。在某些实施方式中,拟杆菌科的细菌包括单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)。在某些实施方式中,梭菌科的细菌包括丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。
在某些实施方式中,如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中细菌选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用CART细胞疗法,其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且所述受试者的样品中的细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,其中所述细菌选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向该受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,其中该受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法没有反应或反应不佳,并且该受试者的样品中细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,其中该细菌选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,毛螺菌科的细菌包括罗氏菌属(Roseburia) 的细菌、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌、毛螺菌属 (Lachnospira)的细菌或其组合。在某些实施方式中,假丁酸弧菌属的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)。在某些实施方式中,毛螺菌属的细菌包括裂果胶毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)或其组合。在某些实施方式中,理研菌科的细菌包括Alistipes indistinctus。在某些实施方式中,乳杆菌科的细菌包括乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌。在某些实施方式中,乳杆菌属的细菌包括发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)或其组合。在某些实施方式中,颤螺旋菌科的细菌包括颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)。在某些实施方式中,瘤胃菌科的细菌包括厌氧棍状菌属 (Anaerotruncus)的细菌、瘤胃菌科UCG-004属的细菌或其组合。在某些实施方式中,厌氧棍状菌属的细菌包括结肠厌氧棍状菌(Anaerotruncus colihominis)、甲基戊糖梭菌(Clostridium methylpentosum)或其组合。在某些实施方式中,酸氨基球菌科的细菌包括考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌。在某些实施方式中,考拉杆菌属的细菌包括粪考拉杆菌(Phascolarctobacteriumfaecium)。在某些实施方式中,梭菌科的细菌包括苦杏仁苷梭菌(Clostridiumamygdalinum)、化糖梭状芽胞杆菌(Clostridium saccharolyticum)或其组合。
在某些实施方式中,细菌或其孢子的水平是细菌或其孢子与样品中其他细菌相比的相对丰度。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括:(a)确定受试者的样品中细菌基因的水平;(b)将细菌基因的水平与参考细菌基因的水平进行比较;(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CART细胞疗法无反应或反应不佳;和(d)向识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应的受试者施用CAR T细胞疗法,或者向识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,其中细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
在某些实施方式中,如果细菌基因的水平低于参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者如果细菌基因水平高于参考细菌基因水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,所述方法包括向受试者施用CAR T细胞疗法,其中该受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且该受试者的样品中细菌基因的水平低于参考细菌基因的水平,其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,其中该受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,并且受试者的样品中细菌基因的水平高于参考细菌基因的水平,其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因包括thiH、 panC、pdxJ、gapA、dxs或其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
在某些实施方式中,细菌基因的水平是细菌基因与样品中其他细菌基因相比的相对丰度。
在某些实施方式中,样品是受试者的粪便样品或肠内容物样品。
在某些实施方式中,癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤或其组合。
在某些实施方式中,CAR T细胞疗法包括CAR T细胞,该CAR T 细胞包括与粘蛋白16(MUC16)、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19 或其组合结合的细胞外结合结构域。
在某些实施方式中,治疗性细菌或其孢子选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,受试者正在接受、将接受或已经接受CAR T 细胞疗法。
在某些实施方式中,对CART细胞疗法的反应是部分反应或完全反应。
在某些实施方式中,本公开提供包括治疗性细菌或其孢子和生物相容性药物载体的药物组合物,其中所述治疗性细菌或其孢子选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,毛螺菌科的细菌包括罗氏菌属的细菌、假丁酸弧菌属的细菌、毛螺菌属的细菌或其组合。在某些实施方式中,假丁酸弧菌属的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌。在某些实施方式中,毛螺菌属的细菌包括裂果胶毛螺菌、陪伴粪球菌或其组合。在某些实施方式中,理研菌科的细菌包括Alistipes indistinctus。在某些实施方式中,乳杆菌科的细菌包括乳杆菌属的细菌。在某些实施方式中,乳杆菌属的细菌包括发酵乳杆菌、罗氏乳杆菌或其组合。在某些实施方式中,颤螺旋菌科的细菌包括颤杆菌。在某些实施方式中,瘤胃菌科的细菌包括厌氧棍状菌属的细菌、瘤胃菌科UCG-004属的细菌或其组合。在某些实施方式中,厌氧棍状菌属的细菌包括结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌或其组合。在某些实施方式中,酸氨基球菌科的细菌包括考拉杆菌属的细菌。在某些实施方式中,考拉杆菌属的细菌包括粪考拉杆菌。在某些实施方式中,梭菌科的细菌包括苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌或其组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于识别倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的患有癌症的受试者的方法:(a)确定受试者的样品中细菌或其孢子的水平;(b)将细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较; (c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CART细胞疗法无反应或反应不佳,其中所述细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌、毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其组合。
在某些实施方式中,如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;其中所述细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,消化链球菌科的细菌包括罗姆布茨菌属的细菌。在某些实施方式中,罗姆布茨菌属的细菌包括回肠炎罗姆布茨菌。在某些实施方式中,拟杆菌科的细菌包括单形拟杆菌。在某些实施方式中,梭菌科的细菌包括丁酸梭菌。
在某些实施方式中,如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中细菌选自毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、梭菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,毛螺菌科的细菌包括罗氏菌属的细菌、假丁酸弧菌属的细菌、毛螺菌属的细菌或其组合。在某些实施方式中,假丁酸弧菌属的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌。在某些实施方式中,毛螺菌属的细菌包括裂果胶毛螺菌、陪伴粪球菌或其组合。在某些实施方式中,理研菌科的细菌包括Alistipes indistinctus。在某些实施方式中,乳杆菌科的细菌包括乳杆菌属的细菌。在某些实施方式中,乳杆菌属的细菌包括发酵乳杆菌、罗氏乳杆菌或其组合。在某些实施方式中,颤螺旋菌科的细菌包括颤杆菌。在某些实施方式中,瘤胃菌科的细菌包括厌氧棍状菌属的细菌、瘤胃菌科UCG-004属的细菌或其组合。在某些实施方式中,厌氧棍状菌属的细菌包括结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌或其组合。在某些实施方式中,酸氨基球菌科的细菌包括考拉杆菌属的细菌。在某些实施方式中,考拉杆菌属的细菌包括粪考拉杆菌。在某些实施方式中,梭菌科的细菌包括苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌或其组合。
在某些实施方式中,细菌或其孢子的水平是细菌或其孢子与样品中其他细菌相比的相对丰度。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于识别倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的患有癌症的受试者的方法,包括:(a)确定受试者的样品中细菌基因的水平;(b)比较细菌基因水平与参考细菌基因水平;和(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
在某些实施方式中,如果细菌基因的水平低于参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者如果细菌基因水平高于参考细菌基因水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因包括thiH、 panC、pdxJ、gapA、dxs或其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
在某些实施方式中,细菌基因的水平是细菌基因与样品中其他细菌基因相比的相对丰度。
在某些实施方式中,样品是受试者的粪便样品或肠内容物样品。
在某些实施方式中,癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤或其组合。
在某些实施方式中,CAR T细胞疗法包括CAR T细胞,该CAR T 细胞包括与粘蛋白16(MUC16)、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19 或其组合结合的细胞外结合结构域。
在某些实施方式中,受试者正在接受、将接受或已经接受CAR T 细胞疗法。
在某些实施方式中,对CAR T细胞疗法的反应是部分反应或完全反应。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于识别受试者倾向于对 CAR T细胞疗法有反应,或倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的试剂盒,其中该试剂盒包括用于检测细菌或其孢子水平的工具,其中所述细菌选自消化链球菌科的细菌、拟杆菌科的细菌、梭菌科的细菌、毛螺菌科的细菌、理研菌科的细菌、乳杆菌科的细菌、颤螺旋菌科的细菌、瘤胃菌科的细菌、酸氨基球菌科的细菌、消化球菌科的细菌及其组合。
在某些实施方式中,本公开的试剂盒还包括用于识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的说明书,其中该说明书包括:(a)确定受试者的样品中细菌或其孢子的水平;(b)将细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;和(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
在某些实施方式中,本公开提供一种用于识别受试者倾向于对 CAR T细胞疗法有反应,或倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的试剂盒,其中该试剂盒包括用于检测细菌基因水平的工具,其中该细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
在某些实施方式中,本公开的试剂盒还包括用于识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的说明书,其中该说明书包括:(a)确定受试者的样品中细菌基因的水平;(b)将细菌基因的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;和(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
本公开提供一种药物组合物,其包括一种或多种分离的细菌或其孢子和生物相容性药物载体,其中分离的细菌或其孢子是毛螺菌科、理研菌科、乳杆菌科、颤螺旋菌科、瘤胃菌科或酸氨基球菌科的成员。
药物组合物可以具有以下附加特征,除非明确地互斥,否则它们可以彼此结合以及与本说明书的其他方面结合:
i)分离的细菌或其孢子可以是毛螺菌科的成员;
ii)分离的细菌或其孢子可以是假丁酸弧菌属的成员;
iii)分离的细菌或其孢子可以是瘤胃假丁酸弧菌;
iv)分离的细菌或其孢子可以是毛螺菌属的成员;
v)分离的细菌或其孢子可以是裂果胶毛螺菌;
vi)分离的细菌或其孢子可以是苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌或陪伴粪球菌;
vii)分离的细菌或其孢子可以是毛螺菌科的成员;
viii)分离的细菌或其孢子可以是理研菌科的成员;
ix)分离的细菌或其孢子可以是Alistipes indistinctus;
x)分离的细菌或其孢子可以是乳杆菌科的成员;
xi)分离的细菌或其孢子可以是乳杆菌属的成员;
xii)分离的细菌或其孢子可以是发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌;
xiii)分离的细菌或其孢子可以是颤螺旋菌科的成员;
xiv)分离的细菌或其孢子可以是颤杆菌。
xv)分离的细菌或其孢子可以是瘤胃菌科的成员;
xvi)分离的细菌或其孢子可以是厌氧棍状菌属的成员;
xvii)分离的细菌或其孢子可以是结肠厌氧棍状菌;
xviii)分离的细菌或其孢子可以是酸氨基球菌科的成员;
xix)分离的细菌或其孢子可以是考拉杆菌属的成员;
xx)分离的细菌或其孢子可以是粪考拉杆菌;
本公开还提供通过以下来识别处于对CAR T细胞疗法反应不佳的较高风险的患者的方法:确定患者粪便样品中肠道微生物组中消化链球菌科、拟杆菌科、梭菌科、毛螺菌科、理研菌科、乳杆菌科、颤螺旋菌科、瘤胃菌科、或酸氨基球菌科的一种或多种细菌或其孢子的水平,或细菌维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解基因的水平,将其中的一种或多种细菌或孢子或细菌基因的水平与至少一种参考细菌水平或参考细菌基因水平进行比较,以及如果消化链球菌科、拟杆菌科、梭菌科的细菌或其孢子水平,细菌维生素B生物合成基因、次级胆汁酸生物合成基因或次级胆汁酸降解基因的水平高于参考水平,或者如果毛螺菌科、理研菌科、乳杆菌科、颤螺旋菌科、瘤胃菌科、或酸氨基球菌科的细菌或孢子水平低于参考水平,则识别患者处于对CAR T细胞疗法反应不佳的较高风险。
该方法可以具有以下附加特征,除非明确地互斥,否则这些附加特征可以彼此以及与本说明书的其他方面结合:
i)参考细菌水平可以基于细菌或其孢子与肠道微生物组中的其他细菌相比的相对丰度;
ii)参考细菌基因水平可以基于细菌基因与肠道微生物组中的其他细菌基因相比的相对丰度;
iii)该方法可以包括确定两种或更多种细菌或其孢子或细菌基因的水平;
iv)该方法可以包括通过确定硫胺素(thiH)、泛酸(panC)或比哆醇(pdxJ、gapA、dxs)基因中的一种或多种的水平来确定细菌维生素B生物合成基因的水平。
本公开还包括通过使用上文所述的方法或本说明书中其他地方所述的方法诊断受试者具有对CART细胞疗法表现出不佳反应的较高风险,以及向该受试者施用上文或本说明书中其他地方所述的药物组合物来治疗处于对CAR T细胞疗法表现出不佳反应的风险的患者的方法。患者可患有CD19恶性肿瘤、骨髓瘤或卵巢癌。
本公开还提供用于识别处于对CART细胞疗法表现出不佳反应的风险的受试者的试剂盒,该试剂盒包括用于根据上文所述的方法或本说明书中其他地方所述的方法检测在这样的方法中识别的一种或多种细菌或孢子或细菌基因的水平的工具。试剂盒还可包括上文所述或本说明书中其他地方所述的任何药物组合物。用于检测的工具可以包括至少一种核酸引物、至少一种核酸探针、至少一种抗体或其任意组合。试剂盒可包括上文所述的任何组合物,其可在上文所述的任何施用步骤中施用。
附图说明
为了更完整地理解本公开及其特征和优点,现在结合附图参考以下描述。专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在请求并支付必要的费用时由专利局提供。
图1提供了显示出在施用基因修饰的T细胞之前代表性的CAR T 细胞疗法患者中各细菌科的相对16S RNA丰度的图。
图2提供了显示出在CAR T细胞疗法中施用基因修饰的T细胞之前二十四位患者中的每位的逆辛普森多样性指数的图。
图3提供了显示出对CAR T细胞疗法获得完全反应(CR)的患者和对CAR T细胞疗法没有获得完全反应(无CR)的患者中关于各种微生物群的线性判别分析效应大小(LEfSe)结果的图。
图4提供了显示出对CAR T细胞疗法表现出完全反应并且还表现出毒性的患者数以及对CAR T细胞疗法不表现出完全反应(无CR) 并且也表现出毒性的患者数的图。
图5提供了显示出在CAR T细胞疗法中施用基因修饰的T细胞后表现出毒性或未表现出毒性的患者中关于各种微生物群的LEfSe结果的图。
图6提供了热图,其通过表现出完全反应(CR)或无完全反应(无CR)的患者的患者样品显示出与B维生素合成、次级胆汁酸生物合成和降解以及短链脂肪酸(SCFA)生物合成相关的细菌基因的相对优势。
图7提供了热图,其通过表现出毒性或无毒性的患者的患者样品显示出与B维生素合成、次级胆汁酸生物合成和降解以及短链脂肪酸 (SCFA)生物合成相关的细菌基因的相对优势。
图8提供了显示出对CAR T细胞疗法表现出完全反应(CR)或没有表现出完全反应(无CR)的患有不同类型癌症的患者中与各种B维生素的生物合成相关的细菌基因的相对丰度的图。
图9提供了显示出在对CAR T细胞疗法的反应中表现出毒性或不表现毒性的患有不同类型癌症的患者中与各种B维生素的生物合成相关的细菌基因的相对丰度的图。
图10是显示样品收集和数据分析的研究设计的示意图。
图11提供了显示患者特征的表格。
图12提供了显示所招募患者的临床结果的表格。
图13A-13B提供了与CD19CAR T细胞疗法后的完全反应相关的细菌类群(taxa)。(图13A)LeFSe分析识别出与完全反应(CR)和缺乏完全反应(无CR)相关的不同细菌类群。LeFSe评估了细菌类群直至属水平的所有水平,以识别与临床结果最相关的细菌。用Silva数据库识别类群。(图13B)用LeFSe以及它们与CR和无CR的相关性识别细菌。0,与完全反应不相关。1,与完全反应强相关。使用Kruskal Wallis计算P值。
具体实施方式
本发明涉及用于通过在CAR T细胞疗法之前或期间分析考虑进行或正在进行嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的患者的肠道微生物组而识别这些患者处于对CAR T细胞疗法反应不佳的较高风险或倾向于获得部分或完全反应的组合物和方法,以及用于降低反应不佳风险并提高对CAR T细胞疗法部分或完全反应的可能性的治疗性组合物和方法。
在CAR T细胞疗法中,收集患者自身的T细胞,然后在患者体外进行基因修饰,以使T细胞开始在其表面表达嵌合抗原受体。CAR靶向患者体内的癌细胞。修饰后,然后将T细胞注射回患者体内,在此处它们识别癌细胞并引起对癌细胞的免疫反应。癌细胞被免疫反应破坏,从而治疗癌症。
本公开的发明部分地基于以下发现:某些肠道微生物模组可预测对CAR T细胞疗法的不佳反应,并且某些肠道微生物模组可预测对 CAR T细胞疗法的强烈或完全反应。该发现基于实验,包括本文公开的实施例中的实验,其中在CART细胞疗法之前和之后表征并比较了患者的肠道微生物群,以及它们与患者对CART细胞疗法的反应的关系。
在某些实施方式中,消化链球菌科,例如罗姆布茨菌属,特别是回肠炎罗姆布茨菌,拟杆菌科,特别是单形拟杆菌,或梭菌科,特别是丁酸梭菌的微生物群可预测对CAR T细胞疗法的不佳反应。
在某些实施方式中,毛螺菌科,例如罗氏菌属的成员,假丁酸弧菌属的成员,特别是瘤胃假丁酸弧菌,或毛螺菌属的成员,特别是裂果胶毛螺菌,或特别是苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌或陪伴粪球菌,理研菌科,特别是Alistipes indistinctus,乳杆菌科,例如乳杆菌属,特别是发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌,颤螺旋菌科,特别是颤杆菌,和瘤胃菌科,例如瘤胃菌科UCG-004属的成员,厌氧棍状菌属的成员,特别是结肠厌氧棍状菌,或特别是甲基戊糖梭菌,或酸氨基球菌科,例如考拉杆菌属的成员,特别是粪考拉杆菌,消化球菌科的细菌的微生物群可预测对CART细胞疗法的强烈或完全反应。
特别地,在对CAR T细胞疗法获得强烈或完全反应的患者中发现毛螺菌科的微生物群丰富,而在对CAR T细胞疗法表现出不佳反应的患者中发现消化链球菌科的微生物群丰富。
另外,在对CAR T细胞疗法反应不佳的患者或不能获得完全反应的患者的肠道微生物组中观察到与维生素B生物合成相关的基因以及与次级胆汁酸生物合成和降解相关的基因的丰度高于正常水平。特别是在对CAR T细胞疗法反应不佳的患者或不能获得完全反应的患者的肠道微生物组中观察到用于硫胺素生物合成的基因(例如thiH)、用于泛酸生物合成的基因(例如panC)和用于比哆醇生物合成的基因(例如pdxJ、gapA、dxs)的丰度高于正常水平。
为了清楚描述而非限制,本节分为以下小节:
5.1预测对CAR T细胞疗法的反应性的方法;
5.2治疗性细菌;
5.3药物组合物;
5.4治疗方法;和
5.5试剂盒。
以下是与本发明有关的术语:
如本文中所使用的,当与权利要求书和/或说明书中的术语“包括”结合使用时,词语“一”的使用可能表示“一个/一种”,但是它也与术语“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/至少一种”和“一个或多于一个/一种或多于一种”的含义一致。更进一步,术语“具有”、“包含”、“含有”和“包括”是可互换的,并且本领域技术人员意识到这些术语是开放式术语。
术语“约”或“近似”是指在特定值的可接受误差范围内,如本领域普通技术人员所确定的,其将部分取决于该值是如何测量或确定的,即测量体系的局限性。例如,根据本领域的实践,“约”可以表示在3个或超过3个标准偏差之内。或者,“约”可以意指给定值的至多20%,优选地至多10%,更优选地至多5%,并且还更优选地至多1%的范围。或者,特别是关于生物体系或方法,该术语可以意指在数值的一个数量级内,优选地在数值的5倍内,更优选地在数值的2倍内。
本文的“个体”或“受试者”或“患者”是脊椎动物,例如人类或非人类动物,例如哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人类、灵长类动物、农场动物、运动动物、啮齿动物和宠物。非人类动物受试者的非限制性实例包括鸟类,例如家禽,包括鸡、火鸡、鸭和鹅;啮齿动物例如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠;兔子;狗;猫;羊;猪;山羊;牛;马;和非人灵长类动物,例如猿和猴子。
在某些实施方式中,细菌的水平或丰度可以通过定量样品中细菌DNA或RNA来确定。在某些实施方式中,细菌DNA或RNA包括由细菌物种所特有的细菌基因编码的16s rDNA或RNA。在某些实施方式中,细菌DNA(例如16s rDNA)或RNA水平通过测序方法确定,例如宏基因组测序或鸟枪法宏基因组测序。在某些实施方式中,使用 Illumina MiSeq平台或Illumina HiSeq 2000平台进行测序。在某些实施方式中,细菌DNA或RNA水平(例如,拷贝数)通过基于扩增的方法确定,例如,通过聚合酶链反应(PCR),包括用于RNA定量分析的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)。在某些实施方式中,样品中细菌 DNA或RNA的扩增可以通过任何已知方法来完成,包括但不限于连接酶链反应(LCR)、转录介导的扩增和自我维持的序列复制或基于核酸序列的扩增(NASBA)。在某些实施方式中,细菌DNA水平或RNA 水平可以通过大小分级(例如,凝胶电泳)来确定,而不管是否通过扩增步骤进行。在某些实施方式中,细菌DNA水平或RNA水平可以通过序列特异性探针杂交来确定。在某些实施方式中,细菌DNA水平或RNA水平的水平可以通过质谱法、PCR、微阵列杂交、热测序、毛细管阵列测序或固相测序来确定。
在某些实施方式中,通过对细菌独特的一种或多种蛋白质进行定量来确定细菌的水平或丰度。在某些实施方式中,可以使用但不限于 Western Blot、微阵列、凝胶电泳(例如二维凝胶电泳)和免疫组织化学检定来检测指示细菌身份的蛋白质。
在某些实施方式中,细菌的水平或丰度是指样品中细菌的相对丰度。细菌的相对丰度是指特定细菌在样品中整个细菌菌群中所占的比例。细菌的相对丰度可以根据例如构成细菌菌群的细菌细胞的总数和细菌菌群中包括的特定细菌细胞的数目来确定。更具体地,例如,全面解码具有细菌菌群中所包括的细菌中共有的核苷酸序列和各个细菌物种所特有的核苷酸序列的基因(例如16S rRNA基因),并且特定细菌的相对丰度可以通过将解码基因的总数和属于特定细菌物种的基因的总数分别指定为构成细菌菌群的细菌细胞的总数和特定细菌细胞的数目来确定。
在某些实施方式中,通过测量细菌核酸的水平来确定细菌基因的水平,所述细菌核酸包括DNA和RNA,所述DNA和RNA包括细菌基因的至少一部分、从细菌基因转录的细菌mRNA或cDNA、或与其互补或同源的序列(包括但不限于反义或小干扰RNA)。所述核酸可以包括天然核苷酸,并且可以任选地包括非天然出现的核苷酸碱基。在某些实施方式中,通过测量由细菌基因编码的细菌蛋白的水平来确定细菌基因的水平。
本领域已知的用于测量核酸和蛋白质水平的任何合适的方法可以与本公开的方法一起使用。在某些实施方式中,用于测量核酸水平的方法包括但不限于实时PCR(RT-PCR)、定量PCR、定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)、荧光PCR、RT-MSP(RT甲基化特异性聚合酶链反应)、DNA的PicoGreenTM(分子探针,Eugene,OR)检测、DNA 的放射免疫检定或直接放射标记、原位杂交可视化、荧光原位杂交 (FISH)、微阵列、测序。
在某些实施方式中,用于测量蛋白质水平的方法包括但不限于质谱技术、基于1-D或2-D凝胶的分析系统、色谱法、酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射免疫检定(RIA)、酶免疫检定(EIA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫组织化学。
在某些非限制性实施方式中,受试者患有癌症。在某些非限制性实施方式中,受试者正在接受或可以接受CAR T细胞疗法。
“CAR T细胞疗法”是使用经基因修饰为表达与癌细胞结合的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞杀伤癌细胞,从而活化患者的免疫系统以杀死癌细胞。CAR T细胞疗法在治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤、CD19恶性肿瘤、骨髓瘤和其他B细胞相关或血液恶性肿瘤或者治疗实体瘤例如卵巢癌中特别有用。
如本文所用,“对CAR T细胞疗法的反应”是指对CAR T细胞疗法的完全反应或部分反应。对于任何给定的癌症类型,“完全反应”或“完全缓解”定义为不存在通过常规用于检测该类型癌症的成像或分子方法可检测到的癌细胞。“完全反应”并不一定意味着所有癌细胞在患者体内都没有。对于其中常规地使用多种常规成像或分子方法进行检测的癌症,使用这样的多种方法中的任何一种都不存在可检测到的癌细胞就足以表明出于本说明书目的的“完全反应”。对于任何给定的癌症类型,“部分反应”或“部分缓解”定义为通过常规用于检测该类型癌症的成像或分子方法可检测的癌细胞或肿瘤负荷的估计数目至少减少50%。对于其中常规地使用多种常规成像或分子方法进行检测的癌症,使用这样的多种方法中的任何一种可检测的癌细胞减少50%足以表明出于本说明书目的的“部分反应”。
“不佳反应”是对CAR T治疗的除“完全反应”或“部分反应”之外的任何反应。不佳反应可以包括使用用于检测该类型癌症的常规成像或分子方法可检测到的癌细胞或肿瘤负荷增加。不佳反应还可以包括癌细胞的最小减少,但仍不足以被认为是“部分缓解”。
“CAR T毒性”是对CAR T细胞疗法的早期反应,包括细胞因子释放综合征和神经毒性。尽管CAR T毒性通常被认为是不良反应,但它是由T细胞活性引起的,因此也是CAR T细胞疗法可能疗效的指标。
“细胞因子释放综合征”或“CRS”的特征在于高烧、肌痛、乏力、呼吸功能不全、血液动力学不稳定和伴有低血压的毛细血管渗漏、心动过速、缺氧、呼吸急促、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征或其他与血清细胞因子浓度升高有关的器官毒性。升高的细胞因子和相关分子包括干扰素(IFN)-γ、IL-2、可溶性IL-2Rα、 IL-6、可溶性IL-6R、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和其他主要由单核细胞和/或巨噬细胞分泌的细胞因子,例如IL-1、IL-6、 IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IFN-α、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)lα。CRS通常在向患者施用基因修饰的T细胞后的几天内发生。
与CAR T细胞疗法有关的“神经毒性”的特征在于脑病、头痛、精神错乱、焦虑、震颤、失语、意识水平降低、意识模糊、癫痫或脑水肿。神经毒性可能与血清IL-6、IFN-γ和TNF-α浓度升高有关。
本文所使用的术语物质的“有效量”是指足以产生有益或期望结果包括临床结果的量,因此,“有效量”取决于其应用的情况。在施用组合物以降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险或增加对CAR T细胞疗法完全反应或部分反应的机会的情况下,本文所述的组合物的有效量是足以将不佳反应的可能性降低或将完全反应或部分反应的可能性增加10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、 98%或99%的量。
如本文所用以及在本领域中众所周知的,“治疗”或“治疗剂”的施用是用于获得有益的或期望结果包括临床结果的方法。出于该主题的目的,有益的或期望的临床结果包括但不限于对CAR T细胞疗法反应不佳的风险降低、对CAR T细胞疗法完全反应或部分反应的可能性增加、或其组合。
“益生菌”是一种微生物或一组微生物,当被食用、摄取或以其他方式施用于受试者时,其对受试者提供健康益处或是非致病性的,例如降低了癌症治疗后复发的可能性。如本文所用,术语益生菌可用于描述例如益生细菌,并且可包括本文所述的细菌以及其他细菌。
“益生元”是促进一种或多种细菌或酵母的生长、增殖和/或存活的物质。如本文所用,术语益生元可用于描述例如营养补充剂,其包括植物纤维、或吸收不佳的复合碳水化合物、寡糖、菊粉型果聚糖或阿糖基木聚糖中的一种或多种。
“后生元(postbiotic)”是源自益生菌有机体的物质。如本文所用,术语后生元可用于描述例如由一种或多种细菌表达的蛋白质、一种或多种细菌的代谢产物或来自一种或多种细菌菌株的培养物的培养基。
5.1预测对CAR T细胞疗法的反应性的方法
本公开提供识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应的方法。在某些实施方式中,反应是完全反应或部分反应。本公开还提供识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的方法。
在某些实施方式中,本文公开的方法包括确定来自受试者的样品中细菌或其孢子的水平,将细菌或其孢子的水平与参考水平进行比较,根据比较结果识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或根据比较结果识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。在某些实施方式中,该方法包括确定来自受试者的样品中细菌基因的水平,将细菌基因的水平与参考水平进行比较,根据比较结果识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或根据比较结果识别受试者倾向于对 CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。在某些实施方式中,该方法还包括用CAR T细胞疗法治疗被识别为倾向于对CART细胞疗法有反应的受试者。在某些实施方式中,该方法还包括用本公开的治疗性细菌或药物组合物(例如,如第5.2和5.3节中所公开的)来治疗被识别为对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的受试者。
本公开还提供识别受试者倾向于具有CAR-T细胞相关毒性的方法。在某些实施方式中,CAR-T细胞相关毒性是细胞因子释放综合征或神经毒性。在某些实施方式中,该方法包括确定来自受试者的样品中细菌或其孢子的水平,将该细菌或其孢子的水平与参考水平进行比较,根据比较结果识别受试者倾向于具有CAR-T细胞相关毒性。在某些实施方式中,该方法包括确定来自受试者的样品中细菌基因的水平,将该细菌基因的水平与参考水平进行比较,根据比较结果识别受试者倾向于具有CAR-T细胞相关毒性。在某些实施方式中,该方法还包括治疗受试者中的CAR-T细胞相关毒性。
相对于参考细菌或其孢子水平或参考细菌基因水平确定细菌或其孢子或细菌基因的水平的升高或降低。在某些实施方式中,水平(例如,测量水平和参考水平)可以基于肠道微生物组中的相对丰度。例如,该水平可以代表肠道微生物组中所有细菌或其孢子中细菌或其孢子的百分比。水平也可以是绝对值。
在某些实施方式中,参考水平是细菌或其孢子或细菌遗传模组的预定水平,高于或低于参考水平的水平指示受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。在某些实施方式中,参考水平是来自对CAR T细胞疗法有反应的受试者或受试者群体的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平是来自作为CAR T细胞疗法候选者的受试者群体或尚未接受 CAR T细胞疗法的癌症受试者的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平是在较早时间点收集的来自同一受试者的样品的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平可以基于在同一患者中的先前测试,或基于患者群体例如作为CAR T细胞疗法的候选者的患者或尚未经历CAR T细胞疗法的癌症患者中发现的水平。
在某些实施方式中,在受试者的样品中确定的细菌选自消化链球菌科的细菌(例如罗姆布茨菌属,例如回肠炎罗姆布茨菌)、拟杆菌科的细菌(例如单形拟杆菌)、梭菌科的细菌(例如丁酸梭菌、化糖梭状芽胞杆菌、苦杏仁苷梭菌)、毛螺菌科的细菌(例如罗氏菌属、假丁酸弧菌属,例如瘤胃假丁酸弧菌,例如毛螺菌属,例如裂果胶毛螺菌、陪伴粪球菌)、理研菌科的细菌(例如Alistipes indistinctus)、乳杆菌科的细菌(例如乳杆菌属,特别是发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌)、颤螺旋菌科的细菌(例如颤杆菌)、瘤胃菌科的细菌(例如瘤胃菌科UCG-004 属、厌氧棍状菌属,例如结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌)、酸氨基球菌科的细菌(例如考拉杆菌属,例如粪考拉杆菌)、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,在受试者的样品中确定的细菌基因选自参与B 维生素生物合成的基因(例如核黄素(B2)、泛酸盐(B5)和硫胺素 (B1))、参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因及其任意组合。在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因包括thiH、panC、pdxJ、 gapA、dxs及其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括:如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于具有CAR T细胞相关毒性,其中该细菌选自消化链球菌科的细菌(例如罗姆布茨菌属,例如回肠炎罗姆布茨菌)、拟杆菌科的细菌(例如单形拟杆菌)、梭菌科的细菌(例如丁酸梭菌) 及其任意组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括:如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于具有CAR T细胞相关毒性,其中该细菌选自毛螺菌科的细菌(例如罗氏菌属,假丁酸弧菌属,例如瘤胃假丁酸弧菌,例如毛螺菌属,例如裂果胶毛螺菌,例如陪伴粪球菌)、理研菌科的细菌(例如Alistipes indistinctus)、乳杆菌科的细菌(例如乳杆菌属,例如发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌)、颤螺旋菌科的细菌(例如颤杆菌)、瘤胃菌科的细菌(例如瘤胃菌科UCG-004属,厌氧棍状菌属,例如结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌)、酸氨基球菌科的细菌(例如考拉杆菌属,例如粪考拉杆菌)、梭菌科的细菌(例如苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌)、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括如果细菌基因的水平低于参考细菌基因水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或倾向于具有CAR T细胞相关毒性,其中该基因选自参与B维生素生物合成的基因(例如核黄素(B2)、泛酸盐(B5)和硫胺素(B1))、参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因及其任意组合。在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因包括thiH、panC、pdxJ、gapA、 dxs或其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括如果细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中该细菌选自消化链球菌科的细菌(例如罗姆布茨菌属,例如回肠炎罗姆布茨菌)、拟杆菌科的细菌(例如单形拟杆菌)、梭菌科的细菌(例如丁酸梭菌)及其组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括如果细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中该细菌选自毛螺菌科的细菌(例如罗氏菌属,假丁酸弧菌属,例如瘤胃假丁酸弧菌,例如毛螺菌属,例如裂果胶毛螺菌,例如陪伴粪球菌)、理研菌科的细菌(例如Alistipes indistinctus)、乳杆菌科的细菌(例如乳杆菌属,例如发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌)、颤螺旋菌科的细菌(例如颤杆菌)、瘤胃菌科的细菌(例如瘤胃菌科UCG-004属,厌氧棍状菌属,例如结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌)、酸氨基球菌科的细菌(例如考拉杆菌属,例如粪考拉杆菌)、梭菌科的细菌(例如苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌)、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,本文公开的方法还包括如果细菌基因的水平高于参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,其中该基因选自参与B维生素生物合成的基因(例如核黄素(B2)、泛酸盐(B5)和硫胺素(B1))、参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因及其任意组合。在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因选自thiH、panC、pdxJ、gapA、dxs及其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、 baiF、baiE、baiCD或其组合。
来自受试者的样品可以是粪便样品或肠内容物样品,例如直肠拭子。
在某些实施方式中,受试者患有癌症。在某些实施方式中,癌症选自急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌、甲状腺髓样癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和尿膀胱癌、CD19恶性肿瘤和其他B细胞相关或血液恶性肿瘤。在某些实施方式中,癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤或B细胞恶性肿瘤(例如B细胞ALL、CLL或非霍奇金淋巴瘤)及其任意组合。在某些实施方式中,受试者或患者是人。
本领域已知的任何CART细胞疗法均可与本公开的主题一起使用。在某些实施方式中,CAR T细胞疗法包括包含与粘蛋白16 (MUC16)、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19或其组合结合的细胞外结合结构域的CAR T细胞。
样品中存在的细菌的量和/或类型可以通过测量对细菌的类型具有特异性的细菌核酸例如16S rRNA的量或存在来确定。
样品中细菌的量和/或类型可以通过细菌DNA的鸟枪法测序、细菌携带的特定基因的PCR扩增、细菌特异性表达的转录本的定量PCR、基于抗体的细菌检测方法、细菌代谢产物的代谢组学检测、细菌蛋白质的蛋白质组学检测和/或通过培养微生物群样品的方法来确定。
样品中存在的细菌基因的量和/或类型可以通过特定基因的PCR 扩增或细菌特异性表达的转录本的定量PCR或通过测试此类基因的表达效果例如微生物群样品对次级胆汁酸的降解来确定。
在某些实施方式中,受试者是CAR T细胞疗法的候选者并且尚未接受CAR T细胞疗法。在某些实施方式中,受试者先前已经接受了CAR T细胞疗法。在某些实施方式中,受试者正在接受CAR T细胞疗法。
可以在从患者收获细胞进行CART细胞疗法修饰之前或在CART 细胞疗法中将修饰的T细胞施用给患者之前的至多1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30、31或更多天从患者中收集微生物群样品。可以在从患者收获细胞用于CAR T细胞治疗后,但在施用修饰的T细胞之前,从受试者中收集微生物群样品。也可以在向患者施用修饰的T细胞之后或患者表现出毒性症状之后的1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13或14天从患者收集微生物群样品。
被识别为倾向于对CART细胞疗法反应不佳的患者可以在收获细胞进行修饰之前、在收获细胞与施用基因修饰的T细胞之间、或在CAR T细胞疗法中施用基因修饰的T细胞之后,接受本文(例如第5.2和 5.3节)所述的预防性的治疗性细菌或药物组合物。
被识别为倾向于具有CAR T细胞相关毒性的患者可以接受更多的严重毒性迹象监测,可以接受预防性治疗以减少严重毒性的机会或影响而又不过度影响CAR T细胞疗法的有效性,或其组合。
5.2治疗性细菌
本公开提供了治疗性细菌或其孢子,用于与CART细胞疗法联合治疗癌症,或改善受试者对CAR T细胞疗法的反应性。在某些实施方式中,治疗性细菌包括毛螺菌科的细菌(例如罗氏菌属,假丁酸弧菌属,例如瘤胃假丁酸弧菌,例如毛螺菌属,例如裂果胶毛螺菌,例如陪伴粪球菌)、理研菌科的细菌(例如Alistipes indistinctus)、乳杆菌科的细菌(例如乳杆菌属,例如发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌)、颤螺旋菌科的细菌(例如颤杆菌)、瘤胃菌科的细菌(例如瘤胃菌科UCG-004属,厌氧棍状菌属,例如结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌)、酸氨基球菌科的细菌(例如考拉杆菌属,例如粪考拉杆菌)、梭菌科的细菌(例如苦杏仁苷梭菌、化糖梭状芽胞杆菌)、消化球菌科的细菌或其组合。
在某些实施方式中,本公开提供一种组合物,其包括至少一种本公开的细菌或其孢子,或包括至少一种本公开的细菌的簇(cluster)。
本公开的治疗性细菌可以以生长态(vegetative state)或休眠态,或作为孢子或其混合物的形式施用。
如本文所述的治疗性细菌、其任何组合或包括任何一种或多种治疗性细菌的簇可以以纯化的细菌或孢子或其其他祖细胞的形式施用,或者可以作为各种类型细菌的混合物中的组分施用,所述各种类型细菌的混合物任选地包括一种或多种其他细菌的种或簇,例如益生细菌、益生菌酵母、益生元、后生元和/或抗生素。
本公开提供了如本文所述的药物组合物及其治疗用途,包括这种形式的治疗性细菌、其组合或包括任何一种或多种治疗性细菌的簇,并任选地包括一种或多种其他细菌的种或簇,例如益生细菌、益生菌酵母、益生元、后生元和/或抗生素。
本公开的细菌可以以液体、混悬液、干燥的(例如冻干的)粉末、片剂、胶囊或栓剂的形式施用,并且可以口服、鼻饲或直肠施用。细菌可以在食品例如酸奶食品中施用。“食品”可以意指旨在供人类或非人类动物食用的产品或组合物。这样的食品包括任何食物、饲料、点心、食物补充剂、液体、饮料、零食(treat)、玩具(可咀嚼和/或可食用的玩具)、或代餐。
本公开提供了一种组合物,其包括分离的本公开的治疗性细菌、任何分离的治疗性细菌彼此的组合、或包含任何一种或多种分离的治疗性细菌的簇。细菌可以处于用于施用于患者的制剂中。
组合物可以包括一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种、十五种、十六种、十七种、十八种、十九种、二十种或更多种,或二十种至一百种不同物种的本公开的治疗性细菌。
本公开提供了包括分离的治疗性细菌的组合物,分离的治疗性细菌可以是本文所述的一种或多种治疗性细菌,但是替代的或另外的细菌也可以包括在本文所述的其他组合物中,例如,可以是天然出现的细菌与任何一种或多种治疗性细菌成簇的细菌。
5.3药物组合物
本公开提供本文所述的药物组合物及其治疗用途,其包括本文所述的治疗性组合物,例如本文所述的治疗性细菌。这样的药物组合物还可以包括至少一种其他试剂,例如稳定化合物或另外的治疗剂,例如益生菌、益生元、后生元和/或抗生素,并且可以在任何无菌的、生物相容的药物载体,包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖(dextrose)、甘油、聚乙二醇和水中施用。药物组合物可以是液体或冻干或冷冻干燥形式。在一些非限制性的实施方式中,制剂包括具有合适的pH值和离子强度的稀释剂(例如缓冲剂,诸如Tris、柠檬酸盐、乙酸盐或磷酸盐缓冲剂)、增溶剂例如聚山梨醇酯(例如)、载体例如人血清白蛋白或明胶。在某些情况下,可以包括不影响药物组合物中有机体的生存力的防腐剂。防腐剂的实例包括硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵(benzylalconium chloride)或苄醇、抗氧化剂例如抗坏血酸或偏亚硫酸氢钠、以及其他组分例如赖氨酸或甘氨酸。具体组合物的选择将取决于许多因素,包括所治疗的病症、给药途径和所需的药代动力学参数。对适用于药物组合物的成分的更广泛的调查参见 Remington's Pharmaceutical Sciences,18thed.A.R.Gennaro,ed.Mack, Easton,PA(1980)。
本公开的治疗方法和药物组合物可用于治疗患有癌症的受试者,降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险,增加对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的机会,改善受试者对CAR T细胞疗法的反应性,或其组合。此类治疗性细菌以药学上可接受的载体施用于患者。最终选择的给药途径将取决于许多因素,并且可以由本领域技术人员确定。
本公开的药物组合物可以使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适用于口服、鼻饲或直肠给药的剂量配制。这样的载体使药物组合物能够被配制成片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等,以被待治疗的患者口服、直肠或鼻腔摄取。在一些非限制性实施方式中,所述制剂包括配制用于胃肠道递送的胶囊剂或片剂,例如肠溶衣胶囊剂或丸剂。
适用于本公开的药物组合物可以包括其中以有效量包含活性成分以达到预期目的的组合物。该量因人而异,取决于许多因素,包括受试者的肠道微生物群、是否已从患者收集了用于修饰的细胞、是否已向患者施用了修饰的T细胞、由CAR T细胞疗法治疗的癌症类型和剂量、本文所述的任何方法评估患者对CAR T细胞疗法表现出不佳反应的风险或对CAR T细胞疗法获得部分反应至完全反应的结果、患者出现毒性包括严重毒性的机会以及患者的整体身体状况。
本公开的组合物可以被施用用于治疗性治疗,其可以包括预防性治疗。例如,本公开的药物组合物可以以足以降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险,或增加对CAR T细胞疗法的机会或部分反应或完全反应的量施用。如医学领域众所周知的,用于任何一位患者的剂量取决于许多因素,包括疾病或病症的阶段、疾病或病症的严重程度、患者的体型、体表面积、年龄、所施用的特定化合物、性别、给药时间和途径、总体健康状况以及与同时给药的其他药物的相互作用。
治疗性细菌可以单独施用于患者,或与用于与CAR T细胞疗法联合使用的一种或多种药物、核苷酸序列、生活方式改变等联合施用,包括设计成治疗或减轻毒性包括严重毒性风险的那些,和/或以其中其与赋形剂或其他药学上可接受的载体混合的药物组合物施用。
取决于患者所需要和耐受的剂量和频率,可以给予单次或多次制剂给药。该制剂可以提供足够量的活性剂,以有效降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险或增加对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的机会。
5.4治疗性细菌的治疗和使用方法
本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法。在某些实施方式中,本公开提供了降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险的方法。在某些实施方式中,本公开提供了增加对CAR T细胞疗法的部分反应的机会的方法。在某些实施方式中,本公开提供了增加对CAR T细胞疗法的完全反应的机会的方法。在某些实施方式中,本公开提供了改善受试者对CAR T细胞疗法的反应性的方法。在某些非限制性实施方式中,本文公开的方法包括向受试者施用至少一种本公开的治疗性细菌或其孢子,或包含其的组合物(例如,第5.2和5.3节中公开的治疗性细菌和药物组合物)。在某些实施方式中,该方法还包括向受试者施用 CAR-T细胞疗法。在某些实施方式中,在CAR-T细胞疗法之前或期间,将治疗性细菌或其孢子或包含其的组合物施用于受试者。单个方法可以实现前述结果中的任何两个或全部三个。
需要这种治疗或组合物的患者包括正在接受或正在考虑进行或可以接受CAR T细胞疗法的患者。这样的患者通常包括患有某些癌症的患者。在某些实施方式中,所述癌症选自急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌、甲状腺髓样癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和尿膀胱癌、CD19恶性肿瘤和其他B细胞相关或血液恶性肿瘤。在某些实施方式中,所述癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤或B细胞恶性肿瘤(例如B细胞ALL、CLL或非霍奇金淋巴瘤)及其任意组合。在某些实施方式中,受试者或患者是人。
这样的患者可以特别地包括使用本文公开的方法识别的对CAR T 细胞疗法反应不佳的风险增加的患者、对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的风险降低的患者或其组合。
本公开提供了降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、增加对 CAR T细胞疗法部分反应或完全反应的机会或其组合的方法,其通过向需要这种治疗的患者施用有效量的包括至少一种治疗性细菌的益生菌。
本公开提供了治疗与结肠炎相关的检查点封锁疗法的方法,其通过向需要这种治疗的患者施用有效量的益生元。益生元可以与治疗性细菌分开施用,并且可以促进至少一种治疗性细菌的生长、增殖和/或存活。
益生元可以包括一种或多种增加至少一种治疗性细菌的生长和存活的试剂,例如营养补充剂。益生元可以包括吸收不佳的复合碳水化合物、寡糖、菊粉型果聚糖或阿糖基木聚糖中的一种或多种。
本公开提供了降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、增加对 CAR T细胞疗法部分反应或完全反应的机会或其组合的方法,其通过向需要这种治疗的患者施用有效量的后生元。后生元可以与治疗性细菌分开施用。
本公开提供了通过包括确定对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的机会或两者而降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、增加对CART细胞疗法部分反应或完全反应的机会或其组合的方法。
本公开提供了本文所述的任何组合物的用途,包括本文所述的任何治疗性细菌用于在患者中降低对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、增加对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的机会或其组合的用途。该用途可以通过上文和本文其他地方描述的方法的方面来进一步表征。
5.5试剂盒
本公开的主题提供了用于诊断正在接受或考虑进行CAR T细胞疗法的受试者的试剂盒,包括确定对CAR T细胞疗法反应不佳的风险、对CAR T细胞疗法的部分反应或完全反应的机会或其组合。
试剂盒可包括用于确定受试者的样品(例如粪便样品或肠内容物样品)是否包含相对于参考水平增加或降低水平的细菌或其孢子或细菌基因的试剂。
相对于参考细菌或其孢子水平或参考细菌基因水平确定细菌或其孢子或细菌基因的水平的升高或降低。在某些实施方式中,水平(例如,测量水平和参考水平)可以基于肠道微生物组中的相对丰度。例如,该水平可以代表肠道微生物组中所有细菌或其孢子中细菌或其孢子的百分比。水平也可以是绝对值。
在某些实施方式中,参考水平是细菌或其孢子或细菌遗传模组的预定水平,高于或低于参考水平的水平表明受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。在某些实施方式中,参考水平是来自对CAR T细胞疗法有反应的受试者或受试者群体的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平是来自作为CAR T细胞疗法候选者的受试者群体或尚未接受 CAR T细胞疗法的患有癌症的受试者的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平是在较早时间点收集的来自同一受试者的样品的细菌或其孢子或细菌基因的水平。在某些实施方式中,参考水平可以基于在同一患者中的先前测试,或基于患者群体例如作为CAR T细胞疗法的候选者的患者或尚未经历CAR T细胞疗法的癌症患者中发现的水平。
在某些实施方式中,在受试者的样品中确定的细菌选自消化链球菌科的细菌(例如罗姆布茨菌属,例如回肠炎罗姆布茨菌)、拟杆菌科的细菌(例如单形拟杆菌)、梭菌科的细菌(例如丁酸梭菌、化糖梭状芽胞杆菌、苦杏仁苷梭菌)、毛螺菌科的细菌(例如罗氏菌属、假丁酸弧菌属,例如瘤胃假丁酸弧菌,例如毛螺菌属,例如裂果胶毛螺菌、陪伴粪球菌)、理研菌科的细菌(例如Alistipes indistinctus)、乳杆菌科的细菌(例如乳杆菌属,特别是发酵乳杆菌或罗氏乳杆菌)、颤螺旋菌科的细菌(例如颤杆菌)、瘤胃菌科的细菌(例如瘤胃菌科UCG-004 属、厌氧棍状菌属,例如结肠厌氧棍状菌、甲基戊糖梭菌)、酸氨基球菌科的细菌(例如考拉杆菌属,例如粪考拉杆菌)、消化球菌科的细菌及其任意组合。
在某些实施方式中,在受试者的样品中确定的细菌基因选自参与B 维生素生物合成的基因(例如核黄素(B2)、泛酸盐(B5)和硫胺素 (B1))、参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因及其任意组合。在某些实施方式中,参与B维生素生物合成的基因包括thiH、panC、pdxJ、 gapA、dxs及其组合。在某些实施方式中,参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
试剂可包括对所述细菌或基因具有特异性的核酸引物,例如对16S rRNA测序具有特异性的核酸引物。
本公开的主题还提供了用于治疗已经接受或可以接受CAR T细胞疗法的患者的试剂盒。这样的试剂盒可以包括一种或多种本文所述的治疗性细菌或组合物(例如,在第5.2和5.3节中公开)。
试剂盒可包括用于施用治疗性细菌或组合物的说明书。说明书可包括关于治疗性细菌或组合物与CAR T细胞疗法联合使用的信息。说明书可包括以下至少之一:治疗性细菌或组合物的描述;剂量计划表和给药;注意事项;警告;适应症;禁忌症;过剂量信息;不良反应;动物药理学;临床研究;和/或参考文献。说明书可以直接印在装有治疗性细菌或组合物的容器(如果存在的话)上,或作为施用于容器的标签,或作为提供在容器内或随容器提供的单独的纸张、小册子、卡片或折叠式印刷品(folder)。
试剂盒可同时包括用于诊断正在接受或考虑进行CAR T细胞疗法的受试者是否处于不佳反应、部分反应或完全反应增加或降低的风险或其组合的组分,以及用于治疗已经接受或可以接受或可能接受CAR T细胞疗法的患者的组分。试剂盒可包括基于使用用于诊断患者的组分获得的结果来施用用于治疗患者的组分的说明书。
实施例
通过参考以下实施例将更好地理解本公开的主题,所述实施例提供作为本发明各方面的示例,而不是作为限制。
实施例6.1:微生物群和对CAR T细胞疗法的反应
在T细胞收集之后和施用修饰的T细胞之前,从CAR T细胞疗法的预期接受者收集粪便样品。患者的预处理方案、CAR构建体和潜在的癌症诊断各不相同。CAR构建体包括靶向粘蛋白16(MUC16)、B 细胞成熟抗原(BCMA)和分化簇19(CD19)的构建体。癌症包括 CD19恶性肿瘤、骨髓瘤和卵巢癌。代表性患者包括患有实体瘤和血液系统恶性肿瘤的患者。从样品中对16S RNA进行测序,并参考美国国家生物技术信息中心(NCBI)参考序列数据库,使用序列数据对运算分类单位(OTU)进行分类。
在施用与CAR T细胞疗法相关的T细胞之后,评估患者的毒性迹象、完全反应或两者。出于这些实施例的目的,未单独识别部分反应;根据实体瘤和淋巴瘤患者的计算机断层扫描(CT)结果、或白血病患者的骨髓活检结果,仅对患者的完全反应或缺乏完全反应进行评估。使用临床等级将毒性确定为1至4级CRS或1至4级神经毒性。
图1中呈现了显示出代表性患者中各细菌科的相对16S RNA丰度的图。对于所有患者,在施用CAR T细胞之前,微生物群的组成较多样,这由逆辛普森多样性指数大于4定义(图2)。
使用LEfSe来使用线性判别分析得分阈值大于2.5的相应16S RNA 的相对丰度来识别与完全反应、缺乏完全反应、毒性或其组合相关的微生物群。
对表现出完全反应或缺乏完全反应的患者的LEfSe分析发现,某些微生物群的丰度增加与完全反应或缺乏完全反应相关。图3中呈现了示出这些结果以及相关的线性判别分析(LDA)得分的图。颤螺旋菌科、瘤胃菌科、毛螺菌科、酸氨基球菌科、理研菌科和乳杆菌科的细菌与完全反应相关,而消化链球菌科的细菌与无完全反应相关。
毒性在患者群体中表现出与完全反应的相关性(图4),因此被用作对CAR T细胞疗法具有完全反应的倾向的指标。毒性通常在施用基因修饰的CAR T细胞后的几天至一到两周内发生,因此可以作为对 CAR T细胞疗法反应的合适早期指标。
因此,还基于患者是否表现出毒性来进行LEfSe分析。结果显示在图5中。毛螺菌科和乳杆菌科中的细菌与毒性相关。拟杆菌科、梭菌科和消化链球菌科中的细菌与无毒性相关。
特别地,图3和图5的数据显示毛螺菌科与完全反应和毒性两者均相关,而消化链球菌科与缺乏完全反应和缺乏毒性相关。
实施例6.2:基因表达和对CAR
T细胞疗法的反应
对来自实施例1的患者群体的十八名患者的粪便样品进行宏基因组测序。thiH与硫胺素的生物合成相关。另外的粪便样品在施用基因修饰的T细胞后收集。
pdxJ、gapA和dxs与吡哆醇的生物合成相关。panC与泛酸盐的生物合成相关。baiAl与次级胆汁酸的生物合成相关。baiF、baiE和baiCD 与次级胆汁酸的降解相关。hdgA、gctA和gtcB与戊二酸盐的生物合成相关。atoA和atoD与乙酸盐的生物合成相关。
对于表现出完全反应(CR)或无完全反应(无CR)的患者,结果呈现为热图数据,以每千碱基每百万读取的读数(RPKM)为单位(图 6)。未表现出完全反应的患者具有增加丰度的与B维生素生物合成、次级胆汁酸生物合成和次级胆汁酸降解相关的细菌基因。
对于表现出毒性或无毒性的患者,结果也呈现为热图数据,以每千碱基每百万读取的读数(RPKM)为单位(图7)。未表现出毒性反应的患者具有增加丰度的与B维生素生物合成、次级胆汁酸生物合成和次级胆汁酸降解相关的的细菌基因。
在对CAR T细胞疗法表现出完全反应或未表现出完全反应的 CD19恶性肿瘤(CD19+组)、骨髓瘤或卵巢癌患者中与多种B维生素的生物合成相关的细菌基因的相对丰度分析(图8)显示出在未表现出完全反应的患者中维生素B合成基因的丰度增加。对于骨髓瘤和卵巢癌患者特别如此。
在对CAR T细胞疗法的反应中表现出毒性或未表现出毒性的 CD19恶性肿瘤(CD19+组)、骨髓瘤或卵巢癌患者中与多种B维生素的生物合成相关的细菌基因的相对丰度分析(图9)显示在未表现出毒性的患者中维生素B合成基因的丰度在一定程度上增加。对于卵巢癌患者特别如此。
实施例6.3:肠道微生物组分析识别患者对CAR T细胞疗法反应的生物标志物
选择了四十四(44)名接受嵌合抗原受体T细胞疗法的患者(中值63岁)用于本公开的队列。主要入选标准是接受了CAR T细胞的细胞疗法并在输注细胞之前获得了微生物群粪便样本的成年患者。患者在预处理方案、CAR构建体和潜在的诊断方面各不相同,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在该队列中最为普遍。患者特征和临床结果显示在图11和图12中。
如图10所示,在输注CAR T细胞之前在基线处从每个患者收集微生物群粪便样本,并且在输注CAR T细胞之后每周收集,持续四周。输注CAR T细胞后的四周是相关的,因为这是可能发生因细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)/神经毒性而引起的毒性的时间段。BCMA CAR T细胞用于治疗多发性骨髓瘤,CD19 CAR T细胞用于治疗B细胞恶性肿瘤,例如B细胞ALL、 CLL和非霍奇金淋巴瘤。从44名患者中总共收集了112个样品。将粪便样品等分并冷冻以用于随后的处理和批量测序。
使用多种高通量技术对粪便样本进行测序。对于16S rRNA测序,使用硅珠敲打破坏细菌细胞壁,然后使用苯酚-氯仿提取分离核酸。使用聚合酶链反应(PCR)来扩增16SrRNA基因的V4-V5区,然后使用Illumina MiSeq平台进行测序(Jenq RR等人BBMT 2015,Turnbaugh PJ等人Nature 2009)。使用DADA2管线(pipeline)分析了16S数据 (CallahanBJ等人Nat Methods 2016)。
进行了来自44个样品中的38个样品的鸟枪法宏基因组序列,并使用shortBRED管线对序列进行了功能注释。对于鸟枪法宏基因组测序,如上所述提取DNA,然后使用Covaris超声仪将其剪切至650bp 的目标大小。然后使用Illumina TruSeq DNA文库制备试剂盒制备用于测序的DNA,并使用Illumina HiSeq系统进行测序,目标是相对于具有100bp的每个样品~10-20×106读数,双端读数。检查了分配给三个假设的免疫相关通路(B维生素合成、胆汁酸生物合成和短链脂肪酸产生)的基因的丰度。
进行LeFSe(Segata N等人,Genome Biol.2011)以识别与CR和无CR相关的不同细菌类群。LeFSe评估了细菌类群直至属水平的所有水平,以识别与临床结果最相关的细菌。用Silva数据库识别类群。对表现出完全反应或缺乏完全反应的患者进行的LEfSe分析发现,某些微生物群的丰度与完全反应或缺乏完全反应相关。这些结果以及相关的线性判别分析(LDA)得分在图13A和图13B中示出。
基于这些数据,罗氏菌属和瘤胃菌科UCG-004属的丰度增加与对 CAR T细胞疗法的完全反应强相关。这些属的成员可以是作为补充剂改善对CAR T细胞疗法的反应的较好联盟(consortia)。消化球菌科也与完全反应相关。消化链球菌科与缺乏完全反应强相关。
以上公开的主题应被认为是说明性的,而不是限制性的,并且所附权利要求书旨在覆盖落入本公开的真实精神和范围内的所有此类修改、增强和其他实施方式。因此,在法律允许的最大程度内,本公开的范围将由所附权利要求及其等同物的最宽泛的允许解释来确定,并且不应受到前述详细描述的限制或限定。
Claims (84)
1.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括:
(a)确定受试者的样品中的细菌或其孢子的水平;
(b)将所述细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;和
(d)向识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应的受试者施用CAR T细胞疗法,或者向识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其组合。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,
如果所述细菌或其孢子的水平低于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌或其孢子的水平高于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌及其任意组合。
3.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用CAR T细胞疗法,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且所述受试者的样品中的细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌及其任意组合。
4.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,并且所述受试者的样品中的细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌及其任意组合。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法,其中所述消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌包括罗姆布茨菌属(Romboutsia)的细菌。
6.根据权利要求4所述的方法,其中所述罗姆布茨菌属(Romboutsia)的细菌包括回肠炎罗姆布茨菌(Romboutsia ileitis)。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法,其中所述拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌包括单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法,其中所述梭菌科(Clostridiaceae)的细菌包括丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,
如果所述细菌或其孢子的水平高于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌或其孢子的水平低于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,
其中所述细菌选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
10.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用CAR T细胞疗法,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且所述受试者的样品中的细菌或其孢子的水平高于参考细菌或其孢子的水平,
其中所述细菌选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
11.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,并且所述受试者的样品中的细菌或其孢子的水平低于参考细菌或其孢子的水平,
其中所述细菌选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法,其中所述毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌包括罗氏菌属(Roseburia)的细菌、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌、毛螺菌属(Lachnospira)的细菌或其组合。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)。
14.根据权利要求12所述的方法,其中所述毛螺菌属(Lachnospira)的细菌包括裂果胶毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)或其组合。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法,其中所述理研菌科(Rikenellaceae)的细菌包括Alistipes indistinctus。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的方法,其中所述乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌包括乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌包括发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)或其组合。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的方法,其中所述颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌包括颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的方法,其中所述瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌包括厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)(Anaerotruncus)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)UCG-004属的细菌或其组合。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)的细菌包括结肠厌氧棍状菌(Anaerotruncus colihominis)、甲基戊糖梭菌(Clostridiummethylpentosum)或其组合。
21.根据权利要求9-20中任一项所述的方法,其中所述酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌包括考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌包括粪考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)。
23.根据权利要求9-22中任一项所述的方法,其中所述梭菌科(Clostridiaceae)的细菌包括苦杏仁苷梭菌(Clostridium amygdalinum)、化糖梭状芽胞杆菌(Clostridiumsaccharolyticum)或其组合。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中所述细菌或其孢子的水平是所述细菌或其孢子与所述样品中的其他细菌相比的相对丰度。
25.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括:
(a)确定受试者的样品中的细菌基因的水平;
(b)将所述细菌基因的水平与参考细菌基因的水平进行比较;
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;和
(d)向识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应的受试者施用CAR T细胞疗法,或者向识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,
其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
26.根据权利要求25所述的方法,其中,
如果所述细菌基因的水平低于所述参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CART细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌基因的水平高于所述参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CART细胞疗法无反应或反应不佳。
27.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用CAR T细胞疗法,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法有反应,并且所述受试者的样品中的细菌基因的水平低于参考细菌基因的水平,
其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
28.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法,其包括向所述受试者施用治疗性细菌或其孢子或包含其的药物,
其中所述受试者被识别为倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,并且所述受试者的样品中的细菌基因水平高于参考细菌基因的水平,
其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法,其中所述参与B维生素生物合成的基因包括thiH、panC、pdxJ、gapA、dxs或其组合。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法,其中所述参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法,其中所述细菌基因的水平是所述细菌基因与所述样品中的其他细菌基因相比的相对丰度。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法,其中所述样品是受试者的粪便样品或肠内容物样品。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法,其中所述癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤或其组合。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法,其中所述CAR T细胞疗法包括CAR T细胞,所述CAR T细胞包括与粘蛋白16(MUC16)、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19或其组合结合的细胞外结合结构域。
35.根据权利要求1-2、4-9、11-26和28-34中任一项所述的方法,其中所述治疗性细菌或其孢子选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法,其中所述受试者正在接受、将接受或已经接受CAR T细胞疗法。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法,其中对CAR T细胞疗法的反应是部分反应或完全反应。
38.一种药物组合物,其包括治疗性细菌或其孢子和生物相容性药物载体,
其中所述治疗性细菌或其孢子选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
39.根据权利要求38所述的药物组合物,其中所述毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌包括罗氏菌属(Roseburia)的细菌、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌、毛螺菌属(Lachnospira)的细菌或其组合。
40.根据权利要求39所述的药物组合物,其中所述假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)。
41.根据权利要求39所述的药物组合物,其中所述毛螺菌属(Lachnospira)的细菌包括裂果胶毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)或其组合。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的药物组合物,其中所述理研菌科(Rikenellaceae)的细菌包括Alistipes indistinctus。
43.根据权利要求38-41中任一项所述的药物组合物,其中所述乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌包括乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌。
44.根据权利要求43所述的药物组合物,其中所述乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌包括发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)或其组合。
45.根据权利要求38-44中任一项所述的药物组合物,其中所述颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌包括颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)。
46.根据权利要求38-45中任一项所述的药物组合物,其中所述瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌包括厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)UCG-004属的细菌或其组合。
47.根据权利要求46所述的药物组合物,其中所述厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)的细菌包括结肠厌氧棍状菌(Anaerotruncus colihominis)、甲基戊糖梭菌(Clostridiummethylpentosum)或其组合。
48.根据权利要求38-47中任一项所述的药物组合物,其中所述酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌包括考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌。
49.根据权利要求48所述的药物组合物,其中所述考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌包括粪考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)。
50.根据权利要求38-49中任一项所述的药物组合物,其中所述梭菌科(Clostridiaceae)的细菌包括苦杏仁苷梭菌(Clostridium amygdalinum)、化糖梭状芽胞杆菌(Clostridium saccharolyticum)或其组合。
51.一种用于识别患有癌症的受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的方法:
(a)确定受试者的样品中的细菌或其孢子的水平;
(b)将所述细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其组合。
52.根据权利要求51所述的方法,其中,
如果所述细菌或其孢子的水平低于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌或其孢子的水平高于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;
其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌及其任意组合。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌包括罗姆布茨菌属(Romboutsia)的细菌。
54.根据权利要求53所述的方法,其中所述罗姆布茨菌属(Romboutsia)的细菌包括回肠炎罗姆布茨菌(Romboutsia ileitis)。
55.根据权利要求52中任一项所述的方法,其中所述拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌包括单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法,其中所述梭菌科(Clostridiaceae)的细菌包括丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。
57.根据权利要求51所述的方法,其中,
如果所述细菌或其孢子的水平高于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌或其孢子的水平低于所述参考细菌或其孢子的水平,则识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳,
其中所述细菌选自毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其任意组合。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌包括罗氏菌属(Roseburia)的细菌、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌、毛螺菌属(Lachnospira)的细菌或其组合。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)的细菌包括瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)。
60.根据权利要求58所述的方法,其中所述毛螺菌属(Lachnospira)的细菌包括裂果胶毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)或其组合。
61.根据权利要求57-60中任一项所述的方法,其中所述理研菌科(Rikenellaceae)的细菌包括Alistipes indistinctus。
62.根据权利要求57-61中任一项所述的方法,其中所述乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌包括乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述乳杆菌属(Lactobacillus)的细菌包括发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)或其组合。
64.根据权利要求57-63中任一项所述的方法,其中所述颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌包括颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)。
65.根据权利要求57-64中任一项所述的方法,其中所述瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌包括厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)UCG-004属的细菌或其组合。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)的细菌包括结肠厌氧棍状菌(Anaerotruncus colihominis)、甲基戊糖梭菌(Clostridiummethylpentosum)或其组合。
67.根据权利要求57-66中任一项所述的方法,其中所述酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌包括考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)的细菌包括粪考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)。
69.根据权利要求57-68中任一项所述的方法,其中所述梭菌科(Clostridiaceae)的细菌包括苦杏仁苷梭菌(Clostridium amygdalinum)、化糖梭状芽胞杆菌(Clostridiumsaccharolyticum)或其组合。
70.根据权利要求51-69中任一项所述的方法,其中所述细菌或其孢子的水平是所述细菌或其孢子与所述样品中的其他细菌相比的相对丰度。
71.一种用于识别患有癌症的受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的方法,其包括:
(a)确定受试者的样品中的细菌基因的水平;
(b)将所述细菌基因的水平与参考细菌基因的水平进行比较;和
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳;
其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
72.根据权利要求71所述的方法,其中,
如果所述细菌基因的水平低于所述参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CART细胞疗法有反应;或者
如果所述细菌基因的水平高于所述参考细菌基因的水平,则识别受试者倾向于对CART细胞疗法无反应或反应不佳。
73.根据权利要求71或72所述的方法,其中所述参与B维生素生物合成的基因包括thiH、panC、pdxJ、gapA、dxs或其组合。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的方法,其中所述参与次级胆汁酸生物合成和降解的基因包括baiA1、baiF、baiE、baiCD或其组合。
75.根据权利要求71-74中任一项所述的方法,其中所述细菌基因的水平是所述细菌基因与所述样品中的其他细菌基因相比的相对丰度。
76.根据权利要求51-75中任一项所述的方法,其中所述样品是受试者的粪便样品或肠内容物样品。
77.根据权利要求51-76中任一项所述的方法,其中所述癌症是卵巢癌、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤或其组合。
78.根据权利要求51-77中任一项所述的方法,其中所述CAR T细胞疗法包括CAR T细胞,所述CAR T细胞包括与粘蛋白16(MUC16)、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD19或其组合结合的细胞外结合结构域。
79.根据权利要求51-78中任一项所述的方法,其中所述受试者正在接受、将接受或已经接受CAR T细胞疗法。
80.根据权利要求51-79中任一项所述的方法,其中对CAR T细胞疗法的反应是部分反应或完全反应。
81.一种用于识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于检测细菌或其孢子的水平的工具,其中所述细菌选自消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)的细菌、拟杆菌科(Bacteroidaceae)的细菌、梭菌科(Clostridiaceae)的细菌、毛螺菌科(Lachnospiraceae)的细菌、理研菌科(Rikenellaceae)的细菌、乳杆菌科(Lactobacillaceae)的细菌、颤螺旋菌科(Oscillospiraceae)的细菌、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)的细菌、酸氨基球菌科(Acidaminococcaceae)的细菌、消化球菌科(Peptococcaceae)的细菌及其组合。
82.根据权利要求55所述的试剂盒,其还包括用于识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的说明书,其中所述说明书包括:
(a)确定受试者的样品中的所述细菌或其孢子的水平;
(b)将所述细菌或其孢子的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;和
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
83.一种用于识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的试剂盒,其中所述试剂盒包括用于检测细菌基因的水平的工具,
其中所述细菌基因选自参与维生素B生物合成或次级胆汁酸生物合成或降解的基因。
84.根据权利要求55所述的试剂盒,其还包括用于识别受试者倾向于对CART细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳的说明书,其中所述说明书包括:
(a)确定受试者的样品中的所述细菌基因的水平;
(b)将所述细菌基因的水平与参考细菌或其孢子的水平进行比较;和
(c)根据比较结果,识别受试者倾向于对CAR T细胞疗法有反应,或者倾向于对CAR T细胞疗法无反应或反应不佳。
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