JP7486479B2 - Ｃａｒ ｔ細胞療法応答不良のリスクがある対象を識別および処置するための方法および組成物 - Google Patents
Ｃａｒ ｔ細胞療法応答不良のリスクがある対象を識別および処置するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１０月１３日に出願された米国仮出願第６２／７４５，３４３号および２０１８年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／７５４，３４７号に基づく優先権を主張し、これら仮出願のそれぞれの内容全体を本明細書に参考として援用し、これら仮出願のそれぞれに基づく優先権を主張する。
本出願は、２０１８年１０月１３日に出願された米国仮出願第６２／７４５，３４３号および２０１８年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／７５４，３４７号に基づく優先権を主張し、これら仮出願のそれぞれの内容全体を本明細書に参考として援用し、これら仮出願のそれぞれに基づく優先権を主張する。
政府の権益に関する記載
本発明は、政府支援の下、国立衛生研究所（National Institutes of Health）から助成金番号ＡＩ１２４２７５、ＣＡ２２８３０８およびＣＡ０２３７６６を受けて為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、政府支援の下、国立衛生研究所（National Institutes of Health）から助成金番号ＡＩ１２４２７５、ＣＡ２２８３０８およびＣＡ０２３７６６を受けて為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
１．技術分野
本発明は、対象の腸内マイクロバイオームを解析することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を予測するための組成物、方法およびキットに関する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を改善することにより、がんを有する対象を処置するための治療組成物および方法をさらに提供する。
本発明は、対象の腸内マイクロバイオームを解析することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を予測するための組成物、方法およびキットに関する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を改善することにより、がんを有する対象を処置するための治療組成物および方法をさらに提供する。
２．背景
哺乳動物の腸には、自身の宿主と相利共生的に共存する数百種の微生物種が密にコロニー形成している。腸内マイクロバイオータとまとめて称される微生物は、腸内マイクロバイオームを形成し、栄養素代謝、腸組織の恒常性、自然および適応免疫応答の発達、ならびにより一般には腸感染に対する防御を含む、宿主健康の多数の側面に寄与する。健康な個体は、組成が著しく変動する別個の微生物集団をその腸管内に有する。
哺乳動物の腸には、自身の宿主と相利共生的に共存する数百種の微生物種が密にコロニー形成している。腸内マイクロバイオータとまとめて称される微生物は、腸内マイクロバイオームを形成し、栄養素代謝、腸組織の恒常性、自然および適応免疫応答の発達、ならびにより一般には腸感染に対する防御を含む、宿主健康の多数の側面に寄与する。健康な個体は、組成が著しく変動する別個の微生物集団をその腸管内に有する。
３．要旨
本発明は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を予測するための組成物、方法およびキットを提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を改善することにより、がんを有する対象を処置するための治療組成物および方法をさらに提供する。
本発明は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を予測するための組成物、方法およびキットを提供する。本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答を改善することにより、がんを有する対象を処置するための治療組成物および方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、（ｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された対象に投与するステップとを含み、細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌は、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む。
ある特定の実施形態では、細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む。ある特定の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、細菌またはその芽胞のレベルは、試料における他の細菌と比較した、細菌またはその芽胞の相対的存在量である。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、（ａ）対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、（ｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別された対象に投与するステップとを含み、細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低く、細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、対象に投与するステップを含み、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高く、細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、試料における他の細菌遺伝子と比較した、細菌遺伝子の相対的存在量である。
ある特定の実施形態では、試料は、対象の糞便試料または腸内容物試料である。
ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む。
ある特定の実施形態では、治療細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答は、部分奏効または完全奏効である。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療細菌またはその芽胞と、生体適合性医薬品担体とを含む医薬組成物であって、治療細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む。ある特定の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、（ａ）対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含み、細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌は、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む。
ある特定の実施形態では、細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または細菌もしくはその芽胞のレベルが、参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む。ある特定の実施形態では、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む。ある特定の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、細菌またはその芽胞のレベルは、試料における他の細菌と比較した、細菌またはその芽胞の相対的存在量である。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、（ａ）対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含み、細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される。
ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、試料における他の細菌遺伝子と比較した、細菌遺伝子の相対的存在量である。
ある特定の実施形態では、試料は、対象の糞便試料または腸内容物試料である。
ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む。
ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答は、部分奏効または完全奏効である。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、キットが、細菌またはその芽胞のレベルを検出するための手段を含み、細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、キットを提供する。
ある特定の実施形態では、本開示のキットは、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、使用説明書は、（ａ）対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、キットが、細菌遺伝子のレベルを検出するための手段を含み、細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、キットを提供する。
ある特定の実施形態では、本開示のキットは、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、使用説明書は、（ａ）対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、（ｂ）細菌遺伝子のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、（ｃ）対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含む。
本開示は、１種または複数の単離された細菌またはその芽胞と、生体適合性医薬品担体とを含む医薬組成物であって、単離された細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科またはＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のメンバーである、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、次の追加的な特色を有することができ、これらの特色は、明らかに相互排他的でない限り、互いおよび本明細書の他の態様と組み合わせることができる：
ｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属のメンバーであり得る；
ｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓであり得る；
ｉｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属のメンバーであり得る；
ｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａであり得る；
ｖｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍまたはＣｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓであり得る；
ｖｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｖｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｉｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓであり得る；
ｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属のメンバーであり得る；
ｘｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅであり得る；
ｘｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓであり得る；
ｘｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｖｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属のメンバーであり得る；
ｘｖｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓであり得る；
ｘｖｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のメンバーであり得る；
ｘｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍであり得る。
ｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属のメンバーであり得る；
ｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓであり得る；
ｉｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属のメンバーであり得る；
ｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａであり得る；
ｖｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍまたはＣｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓであり得る；
ｖｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｖｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｉｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓであり得る；
ｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属のメンバーであり得る；
ｘｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅであり得る；
ｘｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓであり得る；
ｘｖ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｖｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属のメンバーであり得る；
ｘｖｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓであり得る；
ｘｖｉｉｉ）単離された細菌またはその芽胞は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のメンバーであり得る；
ｘｉｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のメンバーであり得る；
ｘｘ）単離された細菌またはその芽胞は、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍであり得る。
本開示は、また、患者の糞便試料中の腸内マイクロバイオームにおける、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科またはＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のうち１種または複数の細菌またはその芽胞のレベルを、または細菌ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解遺伝子のレベルを決定し、１種または複数の細菌もしくは芽胞またはその中の細菌遺伝子のレベルを、少なくとも１種の参照細菌レベルまたは参照細菌遺伝子レベルと比較し、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌もしくはその芽胞、細菌ビタミンＢ生合成遺伝子、二次胆汁酸生合成遺伝子または二次胆汁酸分解遺伝子のレベルが、参照レベルよりも大きい場合、またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科またはＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌または芽胞のレベルが、参照レベルよりも低い場合、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のより高いリスクがあると患者を識別することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のより高いリスクがある患者を識別する方法を提供する。
方法は、次の追加的な特色を有することができ、これらの特色は、明らかに相互排他的でない限り、互いおよび本明細書の他の態様と組み合わせることができる：
ｉ）参照細菌レベルは、腸内マイクロバイオームにおける他の細菌と比較した、細菌またはその芽胞の相対的存在量に基づくことができる；
ｉｉ）参照細菌遺伝子レベルは、腸内マイクロバイオームにおける他の細菌遺伝子と比較した、細菌遺伝子の相対的存在量に基づくことができる；
ｉｉｉ）方法は、２種またはそれよりも多い細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルを決定するステップを含むことができる；
ｉｖ）方法は、チアミン（ｔｈｉＨ）、パントテン酸（ｐａｎＣ）またはピロキシジン（ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ）遺伝子のうち１種または複数のレベルを決定することにより、細菌ビタミンＢ生合成遺伝子のレベルを決定するステップを含むことができる。
ｉ）参照細菌レベルは、腸内マイクロバイオームにおける他の細菌と比較した、細菌またはその芽胞の相対的存在量に基づくことができる；
ｉｉ）参照細菌遺伝子レベルは、腸内マイクロバイオームにおける他の細菌遺伝子と比較した、細菌遺伝子の相対的存在量に基づくことができる；
ｉｉｉ）方法は、２種またはそれよりも多い細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルを決定するステップを含むことができる；
ｉｖ）方法は、チアミン（ｔｈｉＨ）、パントテン酸（ｐａｎＣ）またはピロキシジン（ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ）遺伝子のうち１種または複数のレベルを決定することにより、細菌ビタミンＢ生合成遺伝子のレベルを決定するステップを含むことができる。
本開示は、また、上記のまたは本明細書の他の箇所に記載されている方法を使用して、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を示すより高いリスクを有すると対象を診断し、上記のまたは本明細書の他の箇所に記載されているいずれかの医薬組成物を対象に投与することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を示すリスクがある患者を処置する方法を含む。患者は、ＣＤ１９悪性病変、骨髄腫または卵巣がんを患うことができる。
本開示は、また、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を示すリスクがある対象を識別するためのキットであって、上記のまたは本明細書の他の箇所に記載されている方法において識別された１種または複数の細菌もしくは芽胞または細菌遺伝子のレベルを斯かる方法に従って検出するための手段を含むキットを提供する。キットは、上記のまたは本明細書の他の箇所に記載されているいずれかの医薬組成物を含むこともできる。検出するための手段は、少なくとも１種の核酸プライマー、少なくとも１種の核酸プローブ、少なくとも１種の抗体またはこれらのいずれかの組合せを含むことができる。キットは、上記のいずれかの投与ステップにおいて投与することができる、上述のいずれかの組成物を含むことができる。
４．図面の簡単な説明
そこで、本開示ならびにその特色および利点をより完全に理解するために、次の説明を添付の図面と併せて参照する。特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１枚の図面を含有する。カラー図面（複数可）入りの本特許または特許出願公開のコピーは、依頼および必要料金の支払い後に当該省庁によって提供されるであろう。
そこで、本開示ならびにその特色および利点をより完全に理解するために、次の説明を添付の図面と併せて参照する。特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１枚の図面を含有する。カラー図面（複数可）入りの本特許または特許出願公開のコピーは、依頼および必要料金の支払い後に当該省庁によって提供されるであろう。
５．詳細な説明
本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の前にまたはその最中に患者の腸内マイクロバイオームを解析することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のより高いリスクがある、または部分もしくは完全奏効を達成する可能性が高い、ＣＡＲ Ｔ細胞療法が考慮されるまたはこれを受けている患者を識別するための組成物および方法、ならびにＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させ、部分または完全奏効の見込みを改善するための関係する治療組成物および方法に関する。
本発明は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の前にまたはその最中に患者の腸内マイクロバイオームを解析することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のより高いリスクがある、または部分もしくは完全奏効を達成する可能性が高い、ＣＡＲ Ｔ細胞療法が考慮されるまたはこれを受けている患者を識別するための組成物および方法、ならびにＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させ、部分または完全奏効の見込みを改善するための関係する治療組成物および方法に関する。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法において、患者自身のＴ細胞が収集され、次いで、Ｔ細胞が、その表面にキメラ抗原受容体を発現し始めるように、患者の体外で遺伝子改変される。ＣＡＲは、患者の体内のがん細胞を標的とする。改変後に、Ｔ細胞は、患者へと注射して戻され、そこで、がん細胞を認識し、がん細胞に対する免疫応答を引き起こすように進む。がん細胞は、免疫応答によって破壊され、がんを処置する。
本開示の発明は、一部には、ある特定の腸内微生物モジュールが、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を予測し、ある特定の腸内微生物モジュールが、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する強い応答または完全奏効を予測するという発見に基づく。この発見は、本明細書に開示されている実施例中の実験を含む実験に基づき、それによると、患者の腸内マイクロバイオータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の前および後に特徴付けられ比較され、それらとＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する患者の応答との関係性が解析された。
ある特定の実施形態では、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属、特に、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓ等のＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科、特に、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科、特に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍのマイクロバイオータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を予測する。
ある特定の実施形態では、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属のメンバー、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属のメンバー、特に、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓもしくはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属のメンバー、特に、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ等のＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、または特にまたはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍもしくはＣｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科、特に、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、特に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍもしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ等のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、特に、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ、およびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属のメンバー、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属のメンバー、特に、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓもしくは特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ等のＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、またはＰｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のメンバー、特に、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ等のＡｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌のマイクロバイオータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する強い応答または完全奏効を予測する。
特に、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のマイクロバイオータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する強い応答または完全奏効を達成した患者において大量に見出された一方、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科のマイクロバイオータは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を示した患者において大量に見出された。
加えて、ビタミンＢ生合成に関連する遺伝子ならびに二次胆汁酸生合成および分解に関連する遺伝子の正常よりも高い存在量が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を有するまたは完全奏効を達成することができなかった患者の腸内マイクロバイオームにおいて観察された。特に、チアミン生合成（例えば、ｔｈｉＨ）、パントテン酸生合成（例えば、ｐａｎＣ）およびピロキシジン生合成（例えば、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ）に関する遺伝子の正常よりも高い存在量が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を有するまたは完全奏効を達成することができなかった患者の腸内マイクロバイオームにおいて観察された。
説明を明確にするためであって限定する目的ではなく、本セクションは、次のサブセクションへと分けられる：
５．１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答性を予測する方法；
５．２ 治療細菌；
５．３ 医薬組成物；
５．４ 処置方法；および
５．５ キット。
５．１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答性を予測する方法；
５．２ 治療細菌；
５．３ 医薬組成物；
５．４ 処置方法；および
５．５ キット。
次に、本発明に関連する用語を挙げる：
本明細書で使用される場合、単語「１つの（a）」または「１つの（an）」の使用は、特許請求の範囲および／または本明細書において用語「を含む（comprising）」と併せて使用される場合、「１つの（one）」を意味することができるが、これは、「１つまたは複数の」、「少なくとも１つの」および「１つまたは１つを超える」の意義とも一貫している。さらになお、用語「を有する（having）」、「を含む（including）」、「を含有する（containing）」および「を含む（comprising）」は、互換的であり、当業者であれば、これらの用語がオープンエンドな用語であることを知っている。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に関する許容できる誤差範囲内を意味し、これは、一部には、値が測定または決定される仕方、すなわち、測定系の限界に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野の慣例に従って、３または３を超える標準偏差内を意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、より好ましくはさらには最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。
「個体」または「対象」または「患者」は、本明細書において、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、哺乳動物等の脊椎動物である。哺乳動物として、ヒト、霊長類、家畜、競技用（sport）動物、齧歯類およびペットが挙げられるがこれらに限定されない。非ヒト動物対象の非限定的な例として、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよびガチョウを含む家禽等の鳥類；マウス、ラット、ハムスターおよびモルモット等の齧歯類；ウサギ；イヌ；ネコ；ヒツジ；ブタ；ヤギ；ウシ；ウマ；ならびに類人猿およびサル等の非ヒト霊長類が挙げられる。
ある特定の実施形態では、細菌のレベルまたは存在量は、試料における細菌ＤＮＡまたはＲＮＡの定量化によって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡまたはＲＮＡは、細菌種に特有の細菌遺伝子によってコードされる１６ｓ ｒＤＮＡまたはＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡ（例えば、１６ｓ ｒＤＮＡ）またはＲＮＡレベルは、配列決定方法、例えば、メタゲノム配列決定またはショットガンメタゲノム配列決定によって決定される。ある特定の実施形態では、配列決定は、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑプラットフォームまたはＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２０００プラットフォームを使用して行われる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡまたはＲＮＡレベル（例えば、コピー数）は、増幅に基づく方法によって、例えば、ＲＮＡ定量的解析のための逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定される。ある特定の実施形態では、試料における細菌ＤＮＡまたはＲＮＡの増幅は、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、転写媒介増幅、および自家持続配列複製法または核酸配列ベース増幅（ＮＡＳＢＡ）が挙げられるがこれらに限定されない、いずれか公知の方法によって達成することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡまたはＲＮＡレベルのレベルは、増幅ステップによって進められるか否かにかかわらず、サイズ分画（例えば、ゲル電気泳動）によって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡまたはＲＮＡレベルのレベルは、配列特異的プローブハイブリダイゼーションによって決定することができる。ある特定の実施形態では、細菌ＤＮＡまたはＲＮＡレベルのレベルは、質量分析、ＰＣＲ、マイクロアレイハイブリダイゼーション、サーマル配列決定、キャピラリーアレイ配列決定または固相配列決定によって決定することができる。
ある特定の実施形態では、細菌のレベルまたは存在量は、その細菌に特有の１種または複数のタンパク質の定量化によって決定される。ある特定の実施形態では、細菌の同一性を指し示すタンパク質は、ウエスタンブロット、マイクロアレイ、ゲル電気泳動（２次元ゲル電気泳動等）および免疫組織化学的アッセイを使用して検出することができるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、細菌のレベルまたは存在量は、試料における細菌の相対的存在量を指す。細菌の相対的存在量は、試料における細菌叢全体における特定の細菌によって占有される割合を指す。細菌の相対的存在量は、例えば、細菌叢を構成する細菌細胞の総数、および細菌叢に含まれる特定の細菌細胞の数から決定することができる。より具体的には、例えば、細菌叢に含まれる細菌で共通したヌクレオチド配列および各細菌種に特徴的なヌクレオチド配列を有する遺伝子（例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子）が、包括的に解読され、特定の細菌の相対的存在量は、解読された遺伝子の総数および特定の細菌種に属する遺伝子の総数を、それぞれ細菌叢を構成する細菌細胞の総数および特定の細菌細胞の数として指定することにより決定することができる。
ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、細菌遺伝子、細菌遺伝子から転写された細菌ｍＲＮＡもしくはｃＤＮＡ、またはそれらと相補的もしくは相同的な配列（アンチセンスまたは低分子干渉ＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない）の少なくとも部分を含むＤＮＡおよびＲＮＡを含む細菌核酸のレベルを測定することにより決定される。前記核酸は、天然ヌクレオチドで構成されていてよく、天然に存在しないヌクレオチド塩基を必要に応じて含むことができる。ある特定の実施形態では、細菌遺伝子のレベルは、細菌遺伝子によってコードされる細菌タンパク質のレベルを測定することにより決定される。
核酸およびタンパク質レベルを測定するための当技術分野で公知のいずれか適した方法は、本開示の方法により使用することができる。ある特定の実施形態では、核酸レベルを測定するための方法として、リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、蛍光ＰＣＲ、ＲＴ－ＭＳＰ（ＲＴメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応）、ＤＮＡのＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）検出、ＤＮＡのラジオイムノアッセイまたは直接的放射標識、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション可視化、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、マイクロアレイ、配列決定が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、タンパク質レベルを測定するための方法として、質量分析技法、１－Ｄまたは２－Ｄゲルに基づく解析システム、クロマトグラフィー、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ウエスタンブロッティング、免疫沈降および免疫組織化学的検査が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の非限定的な実施形態では、対象は、がんを患う。ある特定の非限定的な実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているまたはこれを受けることができる。
「ＣＡＲ Ｔ細胞療法」は、がん細胞に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現し、がん細胞を死滅させるように患者の免疫系の活性化をもたらすように遺伝子改変されたＴ細胞を使用した、がん細胞の死滅である。ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、ＣＤ１９悪性病変、骨髄腫、他のＢ細胞関連もしくは血液学的悪性病変の処置または卵巣がん等の固形腫瘍の処置において特に有用となることができる。
本明細書で使用される場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答」は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効または部分奏効を指す。「完全奏効」または「完全寛解」は、いずれか所与のがん型について、当該のがん型の検出に従来使用されるイメージングまたは分子的方法によって検出可能ながん細胞の非存在として定義されている。「完全奏効」は、患者にがん細胞が全く存在しないことを意味するものでは必ずしもない。検出のために複数の従来のイメージングまたは分子的方法が従来使用されるがんについて、斯かる複数の方法のうちいずれか１種を使用した検出可能ながん細胞の非存在が、本明細書の目的のために「完全奏効」を指し示すのに十分である。「部分奏効」または「部分寛解」は、いずれか所与のがん型について、当該のがん型の検出に従来使用されるイメージングまたは分子的方法によって検出可能ながん細胞または腫瘍負荷の推定数の少なくとも５０％低下として定義されている。検出のために複数の従来のイメージングまたは分子的方法が従来使用されるがんについて、斯かる複数の方法のうちいずれか１種を使用した検出可能ながん細胞の５０％低下が、本明細書の目的のために「部分奏効」を指し示すのに十分である。
「応答不良」は、「完全奏効」でも「部分奏効」でもない、ＣＡＲ Ｔ処置に対するいずれかの応答である。応答不良は、当該のがん型の検出のための従来のイメージングまたは分子的方法を使用して検出可能な、がん細胞または腫瘍負荷の増加を含むことができる。応答不良は、「部分寛解」と考慮されるには未だ十分でない、がん細胞の最小の減少を含むこともできる。
「ＣＡＲ Ｔ毒性」は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する初期応答であり、サイトカイン放出症候群および神経毒性を含む。ＣＡＲ Ｔ毒性は多くの場合、有害反応と考慮されるが、これはＴ細胞活性に起因するため、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に有効性がある可能性が高いことの指標でもある。
「サイトカイン放出症候群」または「ＣＲＳ」は、高熱、筋肉痛、倦怠感、呼吸不全、低血圧を伴う血行動態不安定および毛細管漏出、頻拍、低酸素症、頻呼吸、血球貪食性リンパ組織球症／マクロファージ活性化症候群、または血清サイトカイン濃度上昇に関連する他の臓器毒性によって特徴付けられる。上昇されるサイトカインおよび関連分子は、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、ＩＬ－２、可溶性ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－６、可溶性ＩＬ－６Ｒ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ならびにＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、ＩＦＮ－α、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）－１、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）１α等の単球および／またはマクロファージによって主に分泌される他のサイトカインを含む。ＣＲＳは通常、患者への遺伝子改変されたＴ細胞の投与の数日以内に発生する。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連する「神経毒性」は、脳症、頭痛、譫妄、不安、振戦、失語症、減少した意識レベル、錯乱、発作または脳浮腫によって特徴付けられる。神経毒性は、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αの血清濃度上昇に関連し得る。
物質の「有効量」とは、この用語が本明細書で使用される場合、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、そのようなものとして、「有効量」は、この用語が適用される文脈に依存する。ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させるためにまたはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効もしくは部分奏効の機会を増加させるために組成物を投与する文脈において、本明細書に記載されている組成物の有効量は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％、応答不良の見込みを減少させるのにまたは完全奏効もしくは部分奏効の見込みを増加させるのに十分な量である。
本明細書で使用される場合、また、当技術分野で十分に理解されている通り、「処置」または「治療剤」の投与は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。この主題の目的のため、有益なまたは所望の臨床結果として、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスク減少、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効もしくは部分奏効の見込み増加、またはこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
「プロバイオティクス」は、対象に消費される、摂取されるまたは他の仕方で投与されると、対象に健康利益をもたらすまたは非病原性である、例えば、がん処置後に再発の見込みを低下させる、微生物または微生物群である。本明細書で使用される場合、プロバイオティクスという用語は、例えば、プロバイオティクス細菌を表現するために使用することができ、本明細書に記載されている細菌と共に他の細菌を含むことができる。
「プレバイオティクス」は、１種または複数の細菌または酵母の成長、増殖および／または生存を促進する物質である。本明細書で使用される場合、プレバイオティクスという用語は、例えば、植物繊維、または吸収されにくい複合糖質、オリゴ糖、イヌリン型フルクタンもしくはアラビノキシランのうち１種もしくは複数を含む栄養補助食品を表現するために使用することができる。
「ポストバイオティクス」は、プロバイオティクス生物に由来する物質である。本明細書で使用される場合、ポストバイオティクスという用語は、例えば、１種もしくは複数の細菌によって発現されたタンパク質、１種もしくは複数の細菌の代謝産物、または１種もしくは複数の細菌株の培養物から得た培地を表現するために使用することができる。
５．１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答性を予測する方法
本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別する方法を提供する。ある特定の実施形態では、応答は、完全奏効または部分奏効である。本開示は、また、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別する方法を提供する。
本開示は、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別する方法を提供する。ある特定の実施形態では、応答は、完全奏効または部分奏効である。本開示は、また、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、対象由来の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、細菌またはその芽胞のレベルを参照レベルと比較するステップと、対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別するステップ、または対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、対象由来の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、細菌遺伝子のレベルを参照レベルと比較するステップと、対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別するステップ、または対象を、比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップとを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法で処置するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された対象を、本開示の治療細菌または医薬組成物（例えば、セクション５．２および５．３に開示されている）で処置するステップをさらに含む。
本開示は、対象を、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別する方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連毒性は、サイトカイン放出症候群または神経毒性である。ある特定の実施形態では、本方法は、対象由来の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、細菌またはその芽胞のレベルを参照レベルと比較するステップと、対象を、比較に基づき、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別するステップとを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、対象由来の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、細菌遺伝子のレベルを参照レベルと比較するステップと、対象を、比較に基づき、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別するステップとを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞関連毒性を処置するステップをさらに含む。
細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子の増加または減少したレベルは、参照細菌もしくはその芽胞レベルまたは参照細菌遺伝子レベルに対して決定される。ある特定の実施形態では、レベル（例えば、測定レベルおよび参照レベル）は、腸内マイクロバイオームにおける相対的存在量に基づくことができる。例えば、レベルは、腸内マイクロバイオームにおける全ての細菌またはその芽胞に対する細菌またはその芽胞のパーセンテージを表すことができる。レベルは、絶対数であってもよい。
ある特定の実施形態では、参照レベルは、参照レベルよりも高いまたは低いレベルが、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いことを指し示すような、細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝的モジュールの所定のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する対象または対象の集団由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補である対象またはＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがないがんを有する対象の集団由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、より初期の時点で採取された同じ対象の試料由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、同じ患者における事前検査に、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補である患者もしくはＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがないがん患者等の患者集団に見出されるレベルに基づくことができる。
ある特定の実施形態では、対象の試料において決定される細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属、例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、特に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ）、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、対象の試料において決定される細菌遺伝子は、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子（例えば、リボフラビン（Ｂ２）、パントテン酸（Ｂ５）およびチアミン（Ｂ１））、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子、ならびにこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、およびこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別するステップをさらに含み、細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属、例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別するステップをさらに含み、細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、例えば、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ）、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別するステップをさらに含み、遺伝子は、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子（例えば、リボフラビン（Ｂ２）、パントテン酸（Ｂ５）およびチアミン（Ｂ１））、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子、ならびにこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に無応答または応答不良である可能性が高いと識別するステップをさらに含み、細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属、例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）およびこれらの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に無応答または応答不良である可能性が高いと識別するステップをさらに含み、細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、例えば、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ）、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に無応答または応答不良である可能性が高いと識別するステップをさらに含み、遺伝子は、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子（例えば、リボフラビン（Ｂ２）、パントテン酸（Ｂ５）およびチアミン（Ｂ１））、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子、ならびにこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
対象由来の試料は、糞便試料または腸内容物試料、例えば、直腸スワブであり得る。
ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、胆道がん、乳がん、子宮頸部がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道、胃、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、髄様甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎がん、卵巣がん、膵がん、神経膠腫、黒色腫、肝臓がん、前立腺がんおよび膀胱がん、ＣＤ１９悪性病変、および他のＢ細胞関連または血液学的悪性病変からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫またはＢ細胞悪性病変（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、ＣＬＬまたは非ホジキンリンパ腫）、およびこれらのいずれかの組合せである。ある特定の実施形態では、対象または患者は、ヒトである。
当技術分野で公知のいかなるＣＡＲ Ｔ細胞療法を、本開示の主題と共に使用することもできる。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む。
試料中に存在する細菌の量および／または型は、１６Ｓ ｒＲＮＡ等、細菌の型に特異的な細菌核酸の量または存在を測定することにより決定することができる。
試料中に存在する細菌の量および／または型は、細菌ＤＮＡのショットガン配列決定、細菌によって保有される特異的遺伝子のＰＣＲ増幅、細菌によって特異的に発現される転写物の定量的ＰＣＲ、細菌検出の抗体に基づく方法、細菌代謝物のメタボロミクス検出、細菌タンパク質のプロテオミクス検出によって、および／またはマイクロバイオータ試料を培養する方法によって決定することができる。
試料中に存在する細菌遺伝子の量および／または型は、特異的遺伝子のＰＣＲ増幅もしくは細菌によって特異的に発現される転写物の定量的ＰＣＲによって、またはマイクロバイオータ試料による二次胆汁酸の分解等、斯かる遺伝子の発現の効果の検査によって決定することができる。
ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補であり、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがない。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を以前に受けたことがある。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている。
マイクロバイオータ試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法において改変のために患者から細胞が収集されるよりも、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法において改変されたＴ細胞が患者に投与されるよりも、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日前またはそれよりも前に患者から採取することができる。マイクロバイオータ試料は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法のために患者から細胞が収集された後に、ただし、改変されたＴ細胞の投与に先立ち、対象から採取することができる。マイクロバイオータ試料は、患者への改変されたＴ細胞の投与から、または患者が毒性の症状を示してから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後に、患者から採取することもできる。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答不良となる可能性が高いと識別された患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における改変のための細胞収集前に、細胞収集と遺伝子改変されたＴ細胞の投与との間に、または遺伝子改変されたＴ細胞の投与後に、本明細書に記載されている治療細菌または医薬組成物（例えば、セクション５．２および５．３）を予防的に受けることができる。
ＣＡＲ Ｔ細胞関連毒性を有する可能性が高いと識別された患者は、重篤な毒性の兆候に関する増加させたモニタリングに供することができる、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の有効性を過度に妨害することなく、重篤な毒性の機会もしくは効果を減少させるための予防的処置を受けることができる、またはこれらの組合せが可能である。
５．２ 治療細菌
本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と組み合わせてがんを処置するための、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答性を改善するための治療細菌またはその芽胞を提供する。ある特定の実施形態では、治療細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、例えば、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ）、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、またはこれらの組合せを含む。
本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と組み合わせてがんを処置するための、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答性を改善するための治療細菌またはその芽胞を提供する。ある特定の実施形態では、治療細菌は、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、例えば、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ）、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の細菌もしくはその芽胞のうち少なくとも１種、または本開示の細菌のうち少なくとも１種を含むクラスターを含む組成物を提供する。
本開示の治療細菌は、栄養もしくは休眠状態で、または芽胞として、またはこれらの混合物として投与することができる。
本明細書に記載されている治療細菌、これらのいずれかの組合せ、または治療細菌のうちいずれか１種もしくは複数を含むクラスターは、精製された細菌もしくは芽胞またはそれらの他の前駆体の形態で投与することができる、あるいは、追加的な細菌の１種または複数の種またはクラスター、例えば、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクスおよび／または抗生物質を必要に応じて含む、細菌の型の混合物中の構成物として投与することができる。
本開示は、斯かる形態の治療細菌、これらの組合せ、または治療細菌のうちいずれか１種もしくは複数を含むクラスターを含み、追加的な細菌の１種または複数の種またはクラスター、例えば、プロバイオティクス細菌、プロバイオティクス酵母、プレバイオティクス、ポストバイオティクスおよび／または抗生物質を必要に応じて含む、本明細書に記載されている医薬組成物およびその治療上の使用を提供する。
本開示の細菌は、液体、懸濁液、乾燥（例えば、凍結乾燥）粉末、錠剤、カプセルまたは坐剤の形態で投与することができ、経口、鼻腔胃または直腸投与することができる。細菌は、食品中、例えば、ヨーグルト食品中に投与することができる。「食品」は、ヒトまたは非ヒト動物による消費に意図される製品または組成物を意味することができる。斯かる食品は、いずれかの食物、餌、スナック、栄養補助食品、液体、飲料、おやつ（treat）、玩具（噛み砕けるおよび／または消費できる玩具）、食事代用物または食事代替物を含む。
本開示は、単離された本開示の治療細菌、いずれか単離された治療細菌の互いとの組合せ、または単離された治療細菌のうちいずれか１種もしくは複数を含むクラスターを含む組成物を提供する。細菌は、患者への投与のための製剤中に存在することができる。
組成物は、本開示の治療細菌のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０種もしくはそれよりも多い、または２０～１００種の間の別個の種を含むことができる。
本開示は、本明細書に記載されている治療細菌のうち１種または複数であり得る単離された治療細菌を含む組成物を提供するが、代替のまたは追加的な細菌が、本明細書に記載されている他の組成物中に含まれてよく、例えば、治療細菌のうちいずれか１種または複数とのクラスター中に存在する、天然に存在する細菌であり得る細菌が挙げられる。
５．３ 医薬組成物
本開示は、例えば、本明細書に記載されている治療細菌等、本明細書に記載されている治療組成物を含む、本明細書に記載されている医薬組成物およびその治療上の使用を提供する。斯かる医薬組成物は、安定化化合物または追加的な治療剤、例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクスおよび／または抗生物質等、少なくとも１種の他の薬剤をさらに含むことができ、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの滅菌生体適合性医薬品担体中で投与することができる。医薬組成物は、液体または凍結乾燥もしくはフリーズドライ形態であり得る。一部の非限定的な実施形態では、製剤は、適したｐＨ値およびイオン強度を有する希釈剤（例えば、Ｔｒｉｓ、クエン酸、酢酸またはリン酸緩衝剤等の緩衝剤）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））等の可溶化剤、ヒト血清アルブミンまたはゼラチン等の担体を含む。一部の場合では、医薬組成物中の生物の生存率に影響を与えない保存料が含まれてよい。保存料の例として、チメロサール、パラベン、塩化ベンザルコニウム（benzylalconium chloride）またはベンジルアルコール、アスコルビン酸または二亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、およびリシンまたはグリシン等の他の構成成分が挙げられる。特定の組成物の選択は、処置されている状態、投与経路および所望の薬物動態パラメーターを含む多数の因子に依存するであろう。医薬組成物に適した構成成分のより広範な調査は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. A. R. Gennaro, ed. Mack, Easton, PA (1980)に見出される。
本開示は、例えば、本明細書に記載されている治療細菌等、本明細書に記載されている治療組成物を含む、本明細書に記載されている医薬組成物およびその治療上の使用を提供する。斯かる医薬組成物は、安定化化合物または追加的な治療剤、例えば、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ポストバイオティクスおよび／または抗生物質等、少なくとも１種の他の薬剤をさらに含むことができ、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの滅菌生体適合性医薬品担体中で投与することができる。医薬組成物は、液体または凍結乾燥もしくはフリーズドライ形態であり得る。一部の非限定的な実施形態では、製剤は、適したｐＨ値およびイオン強度を有する希釈剤（例えば、Ｔｒｉｓ、クエン酸、酢酸またはリン酸緩衝剤等の緩衝剤）、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））等の可溶化剤、ヒト血清アルブミンまたはゼラチン等の担体を含む。一部の場合では、医薬組成物中の生物の生存率に影響を与えない保存料が含まれてよい。保存料の例として、チメロサール、パラベン、塩化ベンザルコニウム（benzylalconium chloride）またはベンジルアルコール、アスコルビン酸または二亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、およびリシンまたはグリシン等の他の構成成分が挙げられる。特定の組成物の選択は、処置されている状態、投与経路および所望の薬物動態パラメーターを含む多数の因子に依存するであろう。医薬組成物に適した構成成分のより広範な調査は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. A. R. Gennaro, ed. Mack, Easton, PA (1980)に見出される。
本開示の治療方法および医薬組成物は、がんを有する対象を処置するため、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを減少させるため、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させるため、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答性を改善するため、またはこれらの組合せのために使用することができる。斯かる治療細菌は、薬学的に許容される担体中で患者に投与される。最終的に選ばれる投与経路は、多数の因子に依存し、当業者によって確認され得る。
本開示の医薬組成物は、経口、鼻腔胃または直腸投与に適した投薬量で、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。斯かる担体は、医薬組成物が、処置されるべき患者による経口、直腸または経鼻摂取のために、錠剤、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液その他として製剤化されることを可能にする。一部の非限定的な実施形態では、製剤は、胃腸管送達のために製剤化されたカプセルまたは錠剤、例えば、腸溶コーティングされたカプセルまたは丸剤を含む。
本開示における使用に適した医薬組成物は、意図された目的を達成する有効量の活性成分が含有された組成物を含むことができる。量は、個体毎に変動し、対象の腸内マイクロバイオータ、改変のための細胞が患者から採取されたか否か、改変されたＴ細胞が患者に投与されたか否か、ＣＡＲ Ｔ細胞療法によって処置されるがんの型および量、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良を示すまたはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効乃至完全奏効を達成する患者のリスクを評価するための本明細書に記載されているいずれかの方法の結果、重篤な毒性を含む毒性を生じる患者の機会、ならびに患者の全体的な身体状態を含む多数の因子に依存するであろう。
本開示の組成物は、予防的処置を含むことができる治療的処置のために投与することができる。例えば、本開示の医薬組成物は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させる、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させるのに十分な量で投与することができる。医療技術分野で周知の通り、いずれか１名の患者のための投薬量は、疾患または状態のステージ、疾患または状態の重症度、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されるべき特定の化合物、性別、投与の時間および経路、総体的な健康、ならびに同時発生的に投与されている他の薬物との相互作用を含む多くの因子に依存する。
治療細菌は、単独で、または１種もしくは複数の他の薬物、ヌクレオチド配列、生活習慣変化等と組み合わせて患者に投与することができ、重篤な毒性を含む毒性を処置するまたはそのリスクを低下させるように設計されたものを含むＣＡＲ Ｔ細胞療法と組み合わせて、および／または賦形剤もしくは他の薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物において使用することができる。
製剤の単一または複数投与は、患者によって要求されかつ耐容性を示す投薬量および頻度に応じて行うことができる。製剤は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを有効に低下させる、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させるのに十分な含量の活性薬剤を提供することができる。
５．４ 処置方法および治療細菌の使用
本開示は、がんを有する対象を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効の機会を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効の機会を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答性を改善する方法を提供する。ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示されている方法は、少なくとも１種の本開示の治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む組成物（例えば、セクション５．２および５．３に開示されている治療細菌および医薬組成物）を対象に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む組成物は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に先立ちまたはその最中に対象に投与される。単一方法は、以前の成績のうちいずれか２種または全３種を達成することができる。
本開示は、がんを有する対象を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効の機会を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効の機会を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する対象の応答性を改善する方法を提供する。ある特定の非限定的な実施形態では、本明細書に開示されている方法は、少なくとも１種の本開示の治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む組成物（例えば、セクション５．２および５．３に開示されている治療細菌および医薬組成物）を対象に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む組成物は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に先立ちまたはその最中に対象に投与される。単一方法は、以前の成績のうちいずれか２種または全３種を達成することができる。
斯かる処置または組成物を必要とする患者は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているまたはこれが考慮されているまたはこれを受けることができる患者を含む。斯かる患者は典型的に、ある特定のがんを有する患者を含む。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、胆道がん、乳がん、子宮頸部がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道、胃、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、髄様甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎がん、卵巣がん、膵がん、神経膠腫、黒色腫、肝臓がん、前立腺がんおよび膀胱がん、ＣＤ１９悪性病変、および他のＢ細胞関連または血液学的悪性病変からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がん、多発性骨髄腫またはＢ細胞悪性病変（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、ＣＬＬまたは非ホジキンリンパ腫）、およびこれらのいずれかの組合せである。ある特定の実施形態では、対象または患者は、ヒトである。
斯かる患者は、特に、本明細書に開示されている方法を使用して、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良の増加したリスク、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の減少したリスク、またはこれらの組合せを有することが識別された患者を含むことができる。
本開示は、斯かる処置を必要とする患者に、少なくとも１種の治療細菌を含む有効量のプロバイオティクスを投与することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを減少させる、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させる、またはこれらの組合せを行う方法を提供する。
本開示は、斯かる処置を必要とする患者に、有効量のプレバイオティクスを投与することにより、チェックポイント遮断療法関連結腸炎を処置する方法を提供する。プレバイオティクスは、治療細菌と別々に投与することができ、少なくとも１種の治療細菌の成長、増殖および／または生存を促進することができる。
プレバイオティクスは、少なくとも１種の治療細菌の成長および生存を増加させる、１種または複数の薬剤、例えば、栄養補助食品を含むことができる。プレバイオティクスは、吸収されにくい複合糖質、オリゴ糖、イヌリン型フルクタンまたはアラビノキシランのうち１種または複数を含むことができる。
本開示は、斯かる処置を必要とする患者に、有効量のポストバイオティクスを投与することにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを減少させる、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させる、またはこれらの組合せを行う方法を提供する。ポストバイオティクスは、治療細菌と別々に投与することができる。
本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスク、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会、またはその両方を決定するステップを含むことにより、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを減少させる、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させる、またはこれらの組合せを行う方法を提供する。
本開示は、患者におけるＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスクを減少させるため、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会を増加させるため、またはこれらの組合せのための、本明細書に記載されているいずれかの治療細菌の使用を含む、本明細書に記載されているいずれかの組成物の使用を提供する。使用は、上述および本明細書の他の箇所に記載の方法の態様によってさらに特徴付けることができる。
５．５ キット
本開示の主題は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているまたはこれが考慮される対象を診断するためのキットであって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスク、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会、またはこれらの組合せを決定するステップを含むキットを提供する。
本開示の主題は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているまたはこれが考慮される対象を診断するためのキットであって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答不良のリスク、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する部分奏効もしくは完全奏効の機会、またはこれらの組合せを決定するステップを含むキットを提供する。
キットは、対象の試料（例えば、糞便試料または腸内容物試料）が、参照レベルと比較して増加または減少したレベルの細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子を含有するか否か決定するための薬剤を含むことができる。
細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子の増加または減少したレベルは、参照細菌もしくはその芽胞レベルまたは参照細菌遺伝子レベルに対して決定される。ある特定の実施形態では、レベル（例えば、測定レベルおよび参照レベル）は、腸内マイクロバイオームにおける相対的存在量に基づくことができる。例えば、レベルは、腸内マイクロバイオームにおける全ての細菌またはその芽胞に対する細菌またはその芽胞のパーセンテージを表すことができる。レベルは、絶対数であってもよい。
ある特定の実施形態では、参照レベルは、参照レベルよりも高いまたは低いレベルが、対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いことを指し示すような、細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝的モジュールの所定のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する対象または対象の集団由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補である対象またはＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがないがんを有する対象の集団由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、より初期の時点で採取された同じ対象の試料由来の細菌もしくはその芽胞または細菌遺伝子のレベルである。ある特定の実施形態では、参照レベルは、同じ患者における事前検査に、またはＣＡＲ Ｔ細胞療法の候補である患者もしくはＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがないがん患者等の患者集団に見出されるレベルに基づくことができる。
ある特定の実施形態では、対象の試料において決定される細菌は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属、例えば、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓ）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓ、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属、例えば、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ）、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属、特に、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍまたはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ等のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属、例えば、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌（例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、例えば、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、対象の試料において決定される細菌遺伝子は、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子（例えば、リボフラビン（Ｂ２）、パントテン酸（Ｂ５）およびチアミン（Ｂ１））、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子、ならびにこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ビタミンＢ生合成に関与する遺伝子は、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、およびこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、二次胆汁酸生合成および分解に関与する遺伝子は、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む。
薬剤は、１６Ｓ ｒＲＮＡ配列に特異的な核酸プライマー等、前記細菌遺伝子に特異的な核酸プライマーを含むことができる。
本開示の主題は、また、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがあるまたはこれを受けることができる患者を処置するためのキットを提供する。斯かるキットは、本明細書に記載されている１種または複数の治療細菌または組成物（例えば、セクション５．２および５．３に開示されている）を含むことができる。
キットは、治療細菌または組成物を投与するための使用説明書を含むことができる。使用説明書は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法と併せた、治療細菌または組成物の使用に関する情報を含むことができる。使用説明書は、次のうち少なくとも１種を含むことができる：治療細菌もしくは組成物の説明；投薬量スケジュールおよび投与；注意；警告；適応症；禁忌（counter-indication）；過量情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；ならびに／または参考文献。使用説明書は、治療細菌もしくは組成物を含有する容器（存在するのであれば）に直接的に、または容器に貼られたラベルとして、または容器内にもしくはそれに添えて供給される別々のシート、パンフレット、カードもしくはフォルダーとして印刷されていてよい。
キットは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けているまたはこれが考慮される対象に、応答不良、部分奏効もしくは完全奏効またはこれらの組合せの増加したまたは減少したリスクがあるか診断するための構成成分と、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けたことがあるまたはこれを受けることができる患者を処置するための構成成分の両方を含むことができる。キットは、患者を診断するための構成成分を使用して得られる結果に基づき患者を処置するための構成成分を投与するための使用説明書を含むことができる。
６ 実施例
本開示の主題は、本発明の態様の例示として限定を目的とせずに提供されている、次の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
本開示の主題は、本発明の態様の例示として限定を目的とせずに提供されている、次の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
（実施例６．１）
マイクロバイオータおよびＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答
Ｔ細胞採取後かつ改変されたＴ細胞の投与前に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の意図されるレシピエントから、大便試料を採取した。患者は、条件付けレジメン、ＣＡＲ構築物および根底にあるがん診断の点で変動した。ＣＡＲ構築物は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）および表面抗原分類１９（ＣＤ １９）を標的とするＣＡＲ構築物を含む。がんは、ＣＤ１９悪性病変、骨髄腫および卵巣がんを含んだ。代表的な患者は、固形腫瘍および血液学的悪性病変を有する患者を含んだ。試料から１６Ｓ ＲＮＡを配列決定し、国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）参照配列データベースを参照しつつ配列データを使用して操作的分類単位（operational taxonomic unit）（ＯＴＵ）を分類した。
マイクロバイオータおよびＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答
Ｔ細胞採取後かつ改変されたＴ細胞の投与前に、ＣＡＲ Ｔ細胞療法の意図されるレシピエントから、大便試料を採取した。患者は、条件付けレジメン、ＣＡＲ構築物および根底にあるがん診断の点で変動した。ＣＡＲ構築物は、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）および表面抗原分類１９（ＣＤ １９）を標的とするＣＡＲ構築物を含む。がんは、ＣＤ１９悪性病変、骨髄腫および卵巣がんを含んだ。代表的な患者は、固形腫瘍および血液学的悪性病変を有する患者を含んだ。試料から１６Ｓ ＲＮＡを配列決定し、国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）参照配列データベースを参照しつつ配列データを使用して操作的分類単位（operational taxonomic unit）（ＯＴＵ）を分類した。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関連したＴ細胞の投与後に、毒性の兆候、完全奏効またはその両方に関して患者を評価した。実施例の目的のため、部分奏効は別々に識別されなかった；固形腫瘍およびリンパ腫を有する患者においてはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン結果に、または白血病を有する患者においては骨髄生検結果に基づき、もっぱら完全奏効または完全奏効の欠如に関して患者を評価した。グレード１～４ ＣＲＳまたはグレード１～４神経毒性となる臨床グレード分類を使用して、毒性を決定した。
代表的な患者における様々な細菌の科の相対的１６Ｓ ＲＮＡ存在量を示すグラフを図１に提示する。全患者に関して、４を超えるインバースシンプソン多様度指数によって定義される通り、ＣＡＲ Ｔ細胞の投与に先立つマイクロバイオータの組成は多様であった（図２）。
ＬＥｆＳｅを使用して、２．５を超える線形判別解析スコア閾値により対応する１６Ｓ ＲＮＡの相対的存在量を使用して、完全奏効、完全奏効の欠如、毒性またはこれらの組合せに関連するマイクロバイオータを識別した。
完全奏効または完全奏効の欠如を示した患者のＬＥｆＳｅ解析は、ある特定のマイクロバイオータの増加した存在量が、完全奏効または完全奏効の欠如と相関したことを見出した。関連する線形判別解析（ＬＤＡ）スコアと共にこれらの結果を提示するグラフを、図３に提示する。Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、ＲｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌａｃｅａｅ科の細菌は、完全奏効に関連した一方、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｅｃｅａｅ科の細菌は、完全奏効なしに関連した。
毒性は、患者集団において完全奏効との相関を示し（図４）、したがって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効を有する傾向の指標として使用した。毒性は、典型的に、遺伝子改変されたＣＡＲ Ｔ細胞の投与の数日から１～２週間以内に発生し、したがって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答の適した初期指標となることができる。
したがって、患者が毒性を示したか否かに基づくＬＥｆＳｅ解析も行った。結果を図５に提示する。ＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、毒性に関連した。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅおよびＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌は、毒性なしに関連した。
特に、図３および図５のデータは、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅが、完全奏効および毒性の両方に関連する一方、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅが、完全奏効の欠如および毒性の欠如に関連することを示す。
（実施例６．２）
遺伝子発現およびＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答
実施例１における患者集団の１８名の患者由来の糞便試料を、メタゲノム配列決定に付した。ｔｈｉＨは、チアミン生合成に関連する。遺伝子改変されたＴ細胞の投与後に、追加的な糞便試料を採取した。
遺伝子発現およびＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答
実施例１における患者集団の１８名の患者由来の糞便試料を、メタゲノム配列決定に付した。ｔｈｉＨは、チアミン生合成に関連する。遺伝子改変されたＴ細胞の投与後に、追加的な糞便試料を採取した。
ｐｄｘＪ、ｇａｐＡおよびｄｘｓは、ピリドキシン生合成に関連する。ｐａｎＣは、パントテン酸生合成に関連する。ｂａｉＡ１は、二次胆汁酸生合成に関連する。ｂａｉＦ、ｂａｉＥおよびｂａｉＣＤは、二次胆汁酸分解に関連する。ｈｄｇＡ、ｇｃｔＡおよびｇｔｃＢは、グルタル酸生合成に関連する。ａｔｏＡおよびａｔｏＤは、酢酸生合成に関連する。
完全奏効（ＣＲ）または完全奏効なし（ＣＲなし）を示した患者のリード百万個当たりの１キロベース当たりのリード数（reads per kilobase per million reads）（ＲＰＫＭ）で表すヒートマップデータとしての結果を提示する（図６）。完全奏効を示さなかった患者は、ビタミンＢ生合成、二次胆汁酸生合成および二次胆汁酸分解に関連する細菌遺伝子の増加した存在量を有した。
毒性または毒性なしを示した患者のリード百万個当たりの１キロベース当たりのリード数（ＲＰＫＭ）で表すヒートマップデータとしての結果も提示した（図７）。毒性応答を示さなかった患者は、ビタミンＢ生合成、二次胆汁酸生合成および二次胆汁酸分解に関連する細菌遺伝子の増加した存在量を有した。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効を示したまたは完全奏効を示さなかった、ＣＤ１９悪性病変（ＣＤ１９＋群）、骨髄腫または卵巣がんを有する患者における様々なビタミンＢの生合成に関連する細菌遺伝子の相対的存在量の解析（図８）は、完全奏効を示さなかった患者におけるビタミンＢ合成遺伝子の増加した存在量を示した。これは特に、骨髄腫および卵巣がん患者に当てはまる。
ＣＡＲ Ｔ細胞療法に応答して毒性を示したまたは毒性を示さなかった、ＣＤ１９悪性病変（ＣＤ１９＋群）、骨髄腫または卵巣がんを有する患者における様々なビタミンＢの生合成に関連する細菌遺伝子の相対的存在量の解析（図９）は、毒性を示さなかった患者におけるビタミンＢ合成遺伝子の若干増加した存在量を示した。これは特に、卵巣がん患者に当てはまる。
（実施例６．３）
腸内マイクロバイオーム解析は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する患者応答のバイオマーカーを識別する
キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を受けている四十四（４４）名の患者（中央値６３歳）を本開示のコホートに選択した。一次算入基準は、ＣＡＲ Ｔ細胞による細胞療法を受けた、細胞注入に先立ちマイクロバイオータ大便検体を得た成人患者であった。患者は、条件付けレジメン、ＣＡＲ構築物および根底にある診断の観点で変動しており、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、このコホートにおいて最も普及していた。患者特徴および臨床成績を図１１および図１２に示した。
腸内マイクロバイオーム解析は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する患者応答のバイオマーカーを識別する
キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を受けている四十四（４４）名の患者（中央値６３歳）を本開示のコホートに選択した。一次算入基準は、ＣＡＲ Ｔ細胞による細胞療法を受けた、細胞注入に先立ちマイクロバイオータ大便検体を得た成人患者であった。患者は、条件付けレジメン、ＣＡＲ構築物および根底にある診断の観点で変動しており、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、このコホートにおいて最も普及していた。患者特徴および臨床成績を図１１および図１２に示した。
図１０に示す通り、ＣＡＲ Ｔ細胞注入に先立つベースライン時に、およびＣＡＲ Ｔ細胞注入後４週間にわたり毎週、各患者からマイクロバイオータ大便検体を採取した。ＣＡＲ Ｔ細胞注入後４週間は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）／神経毒性が原因の毒性が発生し得る期間であるため、妥当であった。ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を多発性骨髄腫の処置に使用し、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞をＢ細胞ＡＬＬ、ＣＬＬおよび非ホジキンリンパ腫等のＢ細胞悪性病変の処置に使用した。４４名の患者から総計１１２種の試料を採取した。大便試料を等分し、その後の処理およびバッチ配列決定のために凍結した。
複数のハイスループット技法を使用して、大便検体を配列決定した。１６Ｓ ｒＲＮＡ配列決定のため、シリカビーズビーティングを使用して、細菌細胞壁を破壊し、次いで、フェノール－クロロホルム抽出を使用して核酸を単離した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子のＶ４－Ｖ５領域を増幅し、次いで、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑプラットフォーム（Jenq RR et al BBMT 2015, Turnbaugh PJ et al Nature 2009）を使用してこれを配列決定した。ＤＡＤＡ２パイプライン（Callahan BJ et al Nat Methods 2016）を使用して、１６Ｓデータを解析した。
４４種の試料のうち３８種からショットガンメタゲノム配列決定を行い、ｓｈｏｒｔＢＲＥＤパイプラインを使用して配列を機能的にアノテートした。ショットガンメタゲノム配列決定のため、上述の通りにＤＮＡを抽出し、次いで、Ｃｏｖａｒｉｓ超音波処理装置（ultrasonicator）を使用して、６５０ｂｐの標的サイズとなるように剪断した。次に、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ ＤＮＡライブラリー調製キットを使用して、配列決定のためにＤＮＡを調製し、ペアードエンドリードである１００ｂｐを有する試料当たりほぼ１０～２０×１０６個のリードを標的とするＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑシステムを使用して配列決定した。３種の仮定される免疫学的に関連する経路（ビタミンＢ合成、胆汁酸生合成および短鎖脂肪酸産生）に割り当てられた遺伝子の存在量を点検した。
ＬｅＦＳｅ（Segata N et al, Genome Biol. 2011）を行って、ＣＲおよびＣＲなしに関連した差次的細菌分類群を識別した。ＬｅＦＳｅは、属レベルに至る細菌分類群の全レベルを評価して、臨床成績に最も関連する細菌を識別した。Ｓｉｌｖａデータベースにより分類群を識別した。完全奏効または完全奏効の欠如を示した患者のＬＥｆＳｅ解析は、ある特定のマイクロバイオータの増加した存在量が、完全奏効または完全奏効の欠如と相関したことを見出した。これらの結果を、関連する線形判別解析（ＬＤＡ）スコアと共に、図１３Ａおよび図１３Ｂに提示した。
これらのデータに基づき、属（ＲｏｓｅｂｕｒｉａおよびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４）の増加した存在量は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する完全奏効に強く関連した。これらの属のメンバーは、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答を改善するためのサプリメントとして優れたコンソーシアとなり得る。Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅも、完全奏効に関連した。Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅは、完全奏効の欠如に強く関連した。
上に開示されている主題は、制限的ではなく説明的と考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲は、本開示の真の精神および範囲内に収まる斯かる改変、増強および他の実施形態の全てを網羅することが意図される。よって、法律が許す最大限まで、本開示の範囲は、次の特許請求の範囲およびその均等の最も広い許容できる解釈によって決定されるべきであり、前述の詳細な説明によって制限も限定もされない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんを有する対象を処置するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、
（ｄ）前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップと
を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目２）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目４）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目５）
前記Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む、項目２から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む、項目２から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む、項目２から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目１１）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目１２）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目９から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目９から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目９から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目９から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目９から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
がんを有する対象を処置するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、
（ｄ）前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップと
を含み、前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２６）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低く、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２８）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高く、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２９）
ビタミンＢ生合成に関与する前記遺伝子が、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
二次胆汁酸生合成および分解に関与する前記遺伝子が、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む、項目２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記試料における他の細菌遺伝子と比較した、前記細菌遺伝子の相対的存在量である、項目２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、項目１から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、項目１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記治療細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１から２、４から９、１１から２６および２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、項目１から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、項目１から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
治療細菌またはその芽胞と、生体適合性医薬品担体とを含む医薬組成物であって、
前記治療細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、医薬組成物。
（項目３９）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４１）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４２）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４３）
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目４３に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目３８から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目３８から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目３８から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目３８から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目５２）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む、項目５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５８）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目５７から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目５７から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目５７から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、項目５１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含み、前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目７２）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
ビタミンＢ生合成に関与する前記遺伝子が、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７４）
二次胆汁酸生合成および分解に関与する前記遺伝子が、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記試料における他の細菌遺伝子と比較した、前記細菌遺伝子の相対的存在量である、項目７１から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、項目５１から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、項目５１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、項目５１から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、項目５１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、項目５１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、前記キットが、細菌またはその芽胞のレベルを検出するための手段を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、キット。
（項目８２）
前記対象を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、前記使用説明書が、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含む、項目５５に記載のキット。
（項目８３）
対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、前記キットが、細菌遺伝子のレベルを検出するための手段を含み、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、キット。
（項目８４）
前記対象を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、前記使用説明書が、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含む、項目５５に記載のキット。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんを有する対象を処置するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、
（ｄ）前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップと
を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目２）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目４）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目５）
前記Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む、項目２から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む、項目２から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む、項目２から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも高く、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目１１）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞レベルよりも低く、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目１２）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目９から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目９から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目９から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目９から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目９から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目９から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
がんを有する対象を処置するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと、
（ｄ）前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップ、または治療細菌もしくはその芽胞またはそれを含む医薬品を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別された前記対象に投与するステップと
を含み、前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２６）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
がんを有する対象を処置するための方法であって、ＣＡＲ Ｔ細胞療法を前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも低く、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２８）
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を、前記対象に投与するステップを含み、
前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルが、参照細菌遺伝子レベルよりも高く、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目２９）
ビタミンＢ生合成に関与する前記遺伝子が、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
二次胆汁酸生合成および分解に関与する前記遺伝子が、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む、項目２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記試料における他の細菌遺伝子と比較した、前記細菌遺伝子の相対的存在量である、項目２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、項目１から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、項目１から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、項目１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記治療細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目１から２、４から９、１１から２６および２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、項目１から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、項目１から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
治療細菌またはその芽胞と、生体適合性医薬品担体とを含む医薬組成物であって、
前記治療細菌またはその芽胞が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、医薬組成物。
（項目３９）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４１）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４２）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４３）
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目４３に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目３８から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目３８から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目３８から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目４８に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目３８から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
（項目５２）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌が、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ ｉｌｅｉｔｉｓを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍを含む、項目５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５８）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌が、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｒｕｍｉｎｉｓを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌が、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、またはこれらの組合せを含む、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓを含む、項目５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌を含む、項目５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属の細菌が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、またはこれらの組合せを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓを含む、項目５７から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、またはこれらの組合せを含む、項目５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌が、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌を含む、項目５７から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌が、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆａｅｃｉｕｍを含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはこれらの組合せを含む、項目５７から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、項目５１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための方法であって、
（ａ）前記対象の試料における細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌遺伝子レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含み、前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、方法。
（項目７２）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別される、または
前記細菌遺伝子のレベルが、前記参照細菌遺伝子レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
ビタミンＢ生合成に関与する前記遺伝子が、ｔｈｉＨ、ｐａｎＣ、ｐｄｘＪ、ｇａｐＡ、ｄｘｓ、またはこれらの組合せを含む、項目７１または７２に記載の方法。
（項目７４）
二次胆汁酸生合成および分解に関与する前記遺伝子が、ｂａｉＡ１、ｂａｉＦ、ｂａｉＥ、ｂａｉＣＤ、またはこれらの組合せを含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記細菌遺伝子のレベルが、前記試料における他の細菌遺伝子と比較した、前記細菌遺伝子の相対的存在量である、項目７１から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、項目５１から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、項目５１から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、項目５１から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、項目５１から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、項目５１から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、前記キットが、細菌またはその芽胞のレベルを検出するための手段を含み、前記細菌が、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ科の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ科の細菌、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ科の細菌、およびこれらの組合せからなる群から選択される、キット。
（項目８２）
前記対象を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、前記使用説明書が、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌またはその芽胞のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含む、項目５５に記載のキット。
（項目８３）
対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するためのキットであって、前記キットが、細菌遺伝子のレベルを検出するための手段を含み、
前記細菌遺伝子が、ビタミンＢ生合成または二次胆汁酸生合成もしくは分解に関与する遺伝子からなる群から選択される、キット。
（項目８４）
前記対象を、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するための使用説明書をさらに含み、前記使用説明書が、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌遺伝子のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記細菌遺伝子のレベルを参照細菌またはその芽胞レベルと比較するステップと、
（ｃ）前記対象を、前記比較に基づき、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高い、または前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別するステップと
を含む、項目５５に記載のキット。
Claims (16)
- がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いか、または、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いものとして識別するための指標として、細菌またはその芽胞のレベルを決定する方法であって、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを、参照細菌またはその芽胞の参照レベルと比較するステップであって、前記参照細菌またはその芽胞が、前記対象の試料において決定された前記細菌またはその芽胞と同じである、比較ステップと
を含み、
前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞の前記参照レベルより高い場合、前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または、
前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞の前記参照レベルより低い場合、前記対象が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、方法。 - がんを有する対象を、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いか、または、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いものとして識別するための指標として、細菌またはその芽胞のレベルを決定する方法であって、
（ａ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを決定するステップと、
（ｂ）前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞のレベルを、参照細菌またはその芽胞の参照レベルと比較するステップであって、前記参照細菌またはその芽胞が、前記対象の試料において決定された前記細菌またはその芽胞と同じである、比較ステップと
を含み、
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞の前記参照レベルよりも低い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して応答する可能性が高いと識別され、または、
前記細菌もしくはその芽胞のレベルが、前記参照細菌もしくはその芽胞の前記参照レベルよりも高い場合、前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答もしくは応答不良である可能性が高いと識別され、
前記細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、方法。 - がんを有する対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答の見込みを増加するための組成物であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を含み、前記組成物または前記医薬品が前記対象に投与されるものであり、
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞の参照レベルよりも高く、前記参照細菌またはその芽胞が、前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞と同じであり、
前記細菌が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｒｏｍｂｏｕｔｓｉａ属の細菌、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記治療細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、組成物。 - がんを有する対象のＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する応答の見込みを増加するための組成物であって、治療細菌もしくはその芽胞、またはそれを含む医薬品を含み、前記組成物または前記医薬品が前記対象に投与されるものであり、
前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して無応答または応答不良である可能性が高いと識別され、前記対象の試料における細菌またはその芽胞のレベルが、参照細菌またはその芽胞の参照レベルよりも低く、前記参照細菌またはその芽胞が、前記対象の試料における前記細菌またはその芽胞と同じであり、
前記細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
前記治療細菌が、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ属の細菌、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ属の細菌、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ属の細菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｏｇｏｓａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｍｙｇｄａｌｉｎｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ属の細菌、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ ＵＣＧ－００４属の細菌、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、組成物。 - 前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、請求項１、２および５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、請求項１、２および６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、請求項１、２、および５～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、請求項１、２および５～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、請求項１、２および５～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌またはその芽胞のレベルが、前記試料における他の細菌と比較した、前記細菌またはその芽胞の相対的存在量である、請求項３または４に記載の組成物。
- 前記試料が、前記対象の糞便試料または腸内容物試料である、請求項３、４および１１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記がんが、卵巣がん、多発性骨髄腫、Ｂ細胞悪性病変、またはこれらの組合せである、請求項３、４、１１および１２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法が、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＣＤ１９またはこれらの組合せに結合する細胞外結合ドメインを含むＣＡＲ Ｔ細胞を含む、請求項３、４、および１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法を受けている、これを受けることになる、またはこれを受けたことがある、請求項３、４、および１１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対する前記応答が、部分奏効または完全奏効である、請求項３、４および１１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017041039A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for detecting risk of cancer relapse |
| WO2017075537A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Aleta Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for treatment of cancer |
| WO2017091694A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for identifying and treating subjects at risk for checkpoint blockade therapy associated colitis |
| JP2018501463A (ja) | 2014-10-08 | 2018-01-18 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 |
| WO2018064165A2 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for enhancing immune checkpoint blockade therapy by modulating the microbiome |
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|---|---|---|---|---|
| EP2010645A4 (en) * | 2006-04-20 | 2009-05-06 | Univ Singapore | RECOMBINANT LACTOBACILLUS AND USE THEREOF |
| CN107949393A (zh) * | 2015-03-12 | 2018-04-20 | 不列颠哥伦比亚大学 | 细菌组合物及其应用方法 |
| ES2904573T3 (es) * | 2015-03-27 | 2022-04-05 | Univ Southern California | Terapia con células T dirigida a LHR para el tratamiento de tumores sólidos |
| EP3209310B1 (en) * | 2015-11-20 | 2018-01-31 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
| KR101833504B1 (ko) * | 2016-12-26 | 2018-03-05 | 주식회사 엠디헬스케어 | 세균 메타게놈 분석을 통한 폐암 진단방법 |
-
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2023
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-
2024
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018501463A (ja) | 2014-10-08 | 2018-01-18 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体療法に対する治療応答性を予測するバイオマーカーおよびその使用 |
| WO2017041039A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for detecting risk of cancer relapse |
| WO2017075537A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Aleta Biotherapeutics Inc. | Compositions and methods for treatment of cancer |
| WO2017091694A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for identifying and treating subjects at risk for checkpoint blockade therapy associated colitis |
| WO2018064165A2 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for enhancing immune checkpoint blockade therapy by modulating the microbiome |
| WO2018115519A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Institut Gustave Roussy | Microbiota composition, as a marker of responsiveness to anti-pd1/pd-l1/pd-l2 antibodies and use of microbial modulators for improving the efficacy of an anti-pd1/pd-l1/pd-l2 ab-based treatment |
| CN108130297A (zh) | 2018-01-19 | 2018-06-08 | 南昌大学 | 配合cart细胞治疗的复合益生菌菌剂、其制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| URIBE-HERRANZ, Mireia et al.，JCI Insight，2018年02月22日，Vol. 3, No. 4，e94952 (pp. 1-18) |
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