CN114144435B - 针对人trem-1的抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分特异性结合并且抑制TREM‑1信号传导。本文还提供了此类抗体或其抗原结合部分在治疗应用诸如自身免疫性疾病的治疗中的用途。

Description

针对人TREM-1的抗体及其用途
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年7月15日提交的美国临时申请号62/874,316的优先权权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文。
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在与本申请一起提交的ASCII文本文件(文件名：3338_0960000_SeqListing_ST25.txt；大小：451,353字节；创建日期：2019年7月14日)中以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。
背景技术
TREM-1是一种在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达的活化性受体。这些细胞通过释放驱动炎症的细胞因子和其他介质在慢性炎性疾病中发挥核心作用。TREM-1mRNA和蛋白质表达在风湿性关节炎(RA)和炎性肠病(IBD)患者中上调，并且TREM-l阳性细胞在炎症部位积聚，这与疾病严重度相关。参见Bouchon等人,Nature 410:1103-1107(2001)；Schenk等人,Clin Invest 117:3097-3106(2007)；和Kuai等人,Rheumatology 48:1352-1358(2009)。主要由活化的中性粒细胞表达的肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)是TREM-1的配体，并在结合时介导TREM-1信号传导。
在体外，TREM-1的参与触发促炎性细胞因子(包括TNF、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1)的分泌。此外，TREM-1信号传导与多个Toll样受体(TLR)协同作用以进一步增强促炎性信号。继而，这会上调TREM-1的表达，导致恶性循环放大炎症。参见Bouchon等人,J Immunol164:4991-4995(2000)。越来越多的证据表明，TLR有助于慢性炎性疾病(诸如RA和IBD)的发展和进展。
抑制人和食蟹猕猴TREM-1功能的人源化抗TREM-1mAb已在别处有所公开。参见WO2013/120553 A1和WO 2016/009086 A1。然而，此类抗体要么具有可妨碍制造过程的粘度特征，要么具有可限制其治疗潜力的其他问题(例如，细胞因子风暴和ADCC)。参见Shire等人,J.Pharm.Sci.93:1390-1402(2004)；和Warncke等人,J Immunol.188:4405-11(2012)。因此，需要可以特异性结合至和抑制TREM-1功能但不具有早期抗TREM-1抗体的问题的替代性抗TREM-1抗体。
发明内容
本文提供了特异性结合至在骨髓细胞-1(TREM-1)上表达的触发受体并且具有所期望的功能性质的分离的抗体，诸如单克隆抗体(例如，人单克隆抗体)。在一些实施方案中，本公开的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述抗体在包含氨基酸E27至L37(EKYELKEGQTL，SEQ ID NO:9)、E88至M100(EDYHDHGLLRVRM,SEQ ID NO:10)和/或K120至R128(KEPHMLFDR,SEQ ID NO:11)的表位处结合至TREM-1。在某些实施方案中，本公开的抗体在包含氨基酸E27至L37(EKYELKEGQTL，SEQ ID NO:9)的表位处结合至TREM-1。在其他实施方案中，本公开的抗体在包含氨基酸E88至M100(EDYHDHGLLRVRM，SEQ ID NO:10)的表位处结合至TREM-1。在另外的实施方案中，本公开的抗体在包含氨基酸K120至R128(KEPHMLFDR，SEQ ID NO:11)的表位处结合至TREM-1。
在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至TREM-1并且包含VH和VL的分离的抗体，其中所述抗体在除SEQ ID NO:1的D38至F48之外的表位处结合至TREM-1。
在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至TREM-1并且包含VH和VL的分离的抗体，其中所述抗体在除mAb 0170之外的表位处结合至TREM-1。
在一些方面，本公开还提供了一种分离的抗体，所述分离的抗体特异性结合至在骨髓细胞-1(TREM-1)上表达的触发受体并且包含VH和VL，其中所述抗体与参考抗体交叉竞争结合至TREM-1，并且其中所述参考抗体包括包含SEQ ID NO:13、15、23、25或130的重链可变区(VH)和/或包含SEQ ID NO:14、16、17、24、131或132的轻链可变区(VL)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体在所述VH中包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及在所述VL中包含轻链CDR1、CDR2和CDR3，其中所述重链CDR3包含EGYDILTGYEYYGMDV(SEQ IDNO:28)、GVLWFGELLPLLDY(SEQ ID NO:34)、MVRGNYFYFYGMDV(SEQ ID NO:47)、DGRHYYGSTSYFGMDV(SEQ ID NO:52)、TYYDILTYHYHYGMDV(SEQ ID NO:138)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的重链CDR1包含X1、X2、X3、X4和X5，其中X1是S或N；X2是S、Y或E；X3是Y、G或A；X4是W、M或I；X5是S、T、H或N。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的重链CDR1包含NSEAIN(SEQ ID NO:136)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的重链CDR2包含X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17，其中X1是Y、V或G；X2是T或I；X3是W、I或不存在；X4是H、Y或P；X5是Y、D或I；X6是S、G或F；X7是G、S或D；X8是I、Y、N或T；X9是S、T或K；X10是N或Y；X11是Y或G；X12是N或A；X13是P、D或Q；X14是S或K；X15是L、V或F；X16是K或Q；并且X17是S或G。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR1包含R、A、S、Q、X1、X2、X3、S、S、X4、L和A，其中X1是S或G；X2是V或I；X3是S或不存在；并且X4是Y或A；在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR2包含X1、A、S、S、X2、X3和X4，其中X1是G、D或A；X2是R或L；X3是A、E或Q；并且X4是T或S。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR3包含Q、Q、X1、X2、S、X3、P、X4和T，其中X1是Y或F；X2是G或N；X4是S或Y；X5是L、Y或不存在。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的重链CDR2包含YTHYSGISNYNPSLKS(SEQ IDNO:27)、YIYDSGYTNYNPSLKS(SEQ ID NO:33)、GIIPIFGTTNGAQKFQG(SEQ ID NO:46)、VIWYDGSNKYYADSVKG(SEQ ID NO:51)或GIIPIFDITNYAQKFQG(SEQ ID NO:137)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的重链CDR1包含SSYWS(SEQ ID NO:26)、NYYWT(SEQ ID NO:32)、SSAIS(SEQ ID NO:45)或NYGMH(SEQ ID NO:50)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR1包含RASQSVSSSYLA(SEQ ID NO:29)或RASQGISSALA(SEQ ID NO:35)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR2包含GASSRAT(SEQ ID NO:30)、DASSLES(SEQ ID NO:36)或AASSLQS(SEQ ID NO:48)。
在一些实施方案中，本文公开的抗体的轻链CDR3包含QQYGSSPT(SEQ ID NO:31)、QQFNSYPYT(SEQ ID NO:37)、QQYGSSPLT(SEQ ID NO:38)、QQYNSYPLT(SEQ ID NO:49)或QQYNSYPIT(SEQ ID NO:103)。
在一些实施方案中，本公开的抗体在所述VH中包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及在所述VL中包含轻链CDR1、CDR2和CDR3，
(a)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:26、27和28所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:29、30和31所示的氨基酸序列；
(b)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:32、33和34所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和37所示的氨基酸序列；
(c)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:32、33和34所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:29、30和38所示的氨基酸序列；
(d)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:45、46和47所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、48和49所示的氨基酸序列；
(e)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:50、51和52所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和37所示的氨基酸序列；
(f)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:136、137和138所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和139所示的氨基酸序列；或者
(g)所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:136、137和138所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和103所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:32、33和34所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和37所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:32、33和34所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:29、30和38所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:45、46和47所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、48和49所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:50、51和52所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和37所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:136、137和138所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和139所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:136、137和138所示的氨基酸序列，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3包含分别如SEQ ID NO:35、36和103所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述VH包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:13、15、23、25或130所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性。在某些实施方案中，所述VL包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:14、16、17、24、131或132所示的氨基酸序列具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性。
在一些实施方案中，本公开的抗体包含VH和VL，其中：
(a)所述VH包含SEQ ID NO:13并且所述VL包含SEQ ID NO:14；
(b)所述VH包含SEQ ID NO:15并且所述VL包含SEQ ID NO:16；
(c)所述VH包含SEQ ID NO:15并且所述VL包含SEQ ID NO:17；
(d)所述VH包含SEQ ID NO:23并且所述VL包含SEQ ID NO:24；
(e)所述VH包含SEQ ID NO:25并且所述VL包含SEQ ID NO:16；
(f)所述VH包含SEQ ID NO:130并且所述VL包含SEQ ID NO:131；或者
(g)所述VH包含SEQ ID NO:130并且所述VL包含SEQ ID NO:132。
在一些实施方案中，本文公开的抗体还包含重链(HC)恒定区和轻链(LC)恒定区，其中所述HC恒定区包含与SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:124或SEQ ID NO:125具有至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述LC恒定区包含与SEQ ID NO:126具有至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％同一性的氨基酸序列。
本文还提供了包含连接至具有第二结合特异性的分子的本公开的抗体的双特异性分子。
本公开还提供了编码本文公开的抗体的核酸、包含所述核酸的载体以及包含所述载体的细胞。
本文还提供了免疫缀合物，所述免疫缀合物包含连接至药剂的如本文所公开的抗体或双特异性分子。
本公开提供了包含如本文公开的抗体、双特异性分子、核酸、载体、细胞或免疫缀合物和载剂的组合物。
本公开还提供了试剂盒，所述试剂盒包括如本文公开的抗体、双特异性分子、核酸、载体、细胞或免疫缀合物以及使用说明。
本文提供了一种抑制有需要的受试者的TREM-1活性的方法，所述方法包括将如本文公开的抗体、双特异性分子、核酸、载体、细胞或免疫缀合物施用于所述受试者。
本文提供了一种治疗有需要的受试者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括将如本文公开的抗体、双特异性分子、核酸、载体、细胞或免疫缀合物施用于所述受试者。
在一些实施方案中，所述炎性疾病或所述自身免疫性疾病选自由以下各项组成的组：炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、肠易激综合征、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、血管炎、败血症、全身炎性反应综合征(SIRS)、I型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化(MS)、自身免疫性心肌炎、川崎病、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、系统性硬化、骨关节炎、特应性皮炎、白癜风、移植物抗宿主病、干燥综合征、自身免疫性肾炎、古德帕斯丘综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、过敏、哮喘、由急性或慢性炎症引起的其他自身免疫性疾病以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括施用一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗IP-10抗体或抗TNF-α抗体。
附图说明
图1显示了本文公开的不同表位导向的抗TREM-1抗体的重链可变区(VH)的序列比对。所示抗体包括(i)P1-047248；(ii)P1-047246；(iii)P1-047247；(iv)P1-047239；(v)P1-047334；(vi)P1-047323；和(vii)P1-047328。重链CDR1、CDR2和CDR3区以方框标示。
图2显示了本文公开的不同表位导向的抗TREM-1抗体的轻链可变区(VL)的序列比对。所示抗体与图1所示的相同。图中标示出轻链CDR1、CDR2和CDR3区(方框)。
图3显示了不同的抗TREM-1抗体的表位竞争分析(y轴)和THP1抑制测定结果(x轴)的比较。表位竞争分析的数据以mAb170与TREM-1结合的抑制百分比提供。菱形表示从非表位导向的克隆产生的不同的抗TREM-1抗体。圆形表示从表位导向的克隆产生的不同的抗TREM-1抗体。
图4显示了导向的和非导向的表位框如何与按重链CDR3(“HCDR3”)氨基酸序列分组的抗体相关联。所提供的每个HCDR3序列表示一个单独的组，每个组由一个或多个共有相同的HCDR3序列的抗体组成。根据使用Cisbio HTRF试剂盒测量的IL-1β蛋白信号分布，将不同的HCDR3组进一步分为低(0-50，条纹)、中(51-500，灰色)和高(501-900，黑色)nM IC50类别。图中左侧显示的条柱对应于从非表位导向的克隆产生的抗TREM-1抗体。图中右侧显示的条柱对应于从表位导向的克隆产生的抗TREM-1抗体。
图5A显示了不同的抗TREM-1抗体的结合分析的比较。y轴显示了不同的抗TREM-1抗体与mAb170竞争结合TREM-1的能力。数据显示为mAb170结合的抑制百分比。x轴显示了不同的抗TREM-1抗体与PGRP竞争结合TREM-1的能力。数据显示为PGRP结合的抑制百分比。所示的不同的抗TREM-1抗体从非表位导向的克隆(黑色菱形)或表位导向的克隆(灰色圆形)产生。图5A中以圆形表示的抗体(右下象限)对应于最佳抑制PGRP与TREM-1结合的表位导向的TREM-1抗体。以方框表示的抗体(右上象限)对应于最佳抑制PGRP和mAb170与TREM-1的结合的非表位导向的抗体。HMEP(高通量哺乳动物表达和纯化)缓冲液(即，无抗体)用作阴性对照(空心正方形)。mAb 0170用作阳性对照(空心圆形)。
图5B显示了THP1抑制测定结果(y轴)和对应于图5A中所示的不同的抗TREM-1抗体的重链可变区(VH)的人种系基因(x轴)。还提供了对应于轻链可变区的人种系基因，每个形状表示不同的种系基因。THP1抑制测定结果显示为抑制百分比。所示的不同的抗TREM-1抗体从非表位导向的克隆(黑色/灰色)或表位导向的克隆(白色)产生。图5A中以圆形和方框表示的抗体分别以黑色轮廓和黑色阴影显示。
具体实施方式
为了更容易理解本说明，首先定义某些术语。在整个具体实施方式中阐述了另外的定义。
需要注意的是，术语“一个(a或an)”实体是指一个或多个该实体；例如，“核苷酸序列”被理解为表示一个或多个核苷酸序列。因此，术语“一个(a或an)”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
此外，本文使用的“和/或”应被视为具体地公开两个指定特征或组分中的每个与或不与另一个一起存在。因此，如在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独的)和“B”(单独的)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用术语“和/或”旨在包括以下方面的每一方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)；和C(单独的)。
应当理解，本文无论在何处用措辞“包含/包括(comprising)”来描述方面，都还提供了以“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的其他类似方面。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show，第2版，2002,CRCPress；The Dictionary of Celland Molecular Biology，第3版，1999,Academic Press；和the Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Press为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(Système International de Unites)(SI)认可的形式表示。数值范围包括定义范围的数值。除非另有说明，否则核苷酸序列从左至右以5’至3’方向书写。氨基酸序列从左至右以氨基至羧基的方向书写。本文提供的标题不是对可以通过引用整个说明书来获得的本公开的多个方面的限制。因此，如下直接定义的术语通过整体参考说明书被更详细地定义。
术语“约”在本文中用于意指大致近似地、左右或在......范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展所示的数值的上限和下限来修饰该范围。一般而言，术语“约”可以通过例如10％、之上或之下(更高或更低)的方差来修饰大于和小于所述值的数值。
术语“在骨髓细胞上表达的触发受体1”(也称为TREM1、TREM-1和CD354)是指在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达的受体。TREM-1的主要配体包括肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)，它属于肽聚糖(PGN)结合蛋白(PGRP)的家族。当活化时，TREM-1与含ITAM的信号传导衔接蛋白DAP12相关。下游信号传导可以包括NFAT转录因子的活化，从而导致促炎性细胞因子产生的上调。术语“TREM-1”包括由细胞天然表达的TREM-1的任何变体或同种型。因此，在一些实施方案中，本文所述的抗体可以与来自除人之外的物种的TREM-1(例如，食蟹猕猴TREM-1)交叉反应。
已经鉴定出人TREM-1的三种同种型。同种型1(登录号NP_061113.1；SEQ ID NO:1)由234个氨基酸组成并且表示规范序列。同种型2(登录号NP_001229518.1；SEQ ID NO:2)由225个氨基酸组成，并且与氨基酸残基201-234处的规范序列有所不同。氨基酸残基编码跨膜结构域和胞质结构域的一部分。同种型3(登录号NP_001229519；SEQ ID NO:3)由150个氨基酸组成，并且是可溶性的。它缺乏氨基酸残基151-234，这些氨基酸残基编码跨膜结构域、胞质结构域和胞外结构域的一部分。氨基酸残基138-150也与上文所述的规范序列有所不同。
以下是三种已知的人TREM-1同种型的氨基酸序列。
(A)人TREM-1同种型1(登录号NP_061113.1；SEQ ID NO:1；由具有登录号NM_018643的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:4)：
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRVPVFNIVILLAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFVP(信号序列以下划线表示)；
(B)人TREM-1同种型2(登录号NP_001229518.1；SEQ ID NO:2；由具有登录号NM_001242589的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:5)：
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFSGTPGSNENSTQNVYKIPPTTTKALCPLYTSPRTVTQAPPKSTADVSTPDSEINLTNVTDIIRYSFQVPGPLVWTLSPLFPSLCAERM(信号序列以下划线表示)；
(C)人TREM-1同种型3(登录号NP_001229519；SEQ ID NO:3；由具有登录号NM_001242590的核苷酸序列编码；SEQ ID NO:6)：
MRKTRLWGLLWMLFVSELRAATKLTEEKYELKEGQTLDVKCDYTLEKFASSQKAWQIIRDGEMPKTLACTERPSKNSHPVQVGRIILEDYHDHGLLRVRMVNLQVEDSGLYQCVIYQPPKEPHMLFDRIRLVVTKGFRCSTLSFSWLVDS(信号序列以下划线表示)。
食蟹猕猴TREM-1蛋白(登录号XP_001082517；SEQ ID NO:7)被预测为具有以下氨基酸序列：
MRKTRLWGLLWMLFVSELRATTELTEEKYEYKEGQTLEVKCDYALEKYANSRKAWQKMEGKMPKILAKTERPSENSHPVQVGRITLEDYPDHGLLQVQMTNLQVEDSGLYQCVIYQHPKESHVLFNPICLVVTKGSSGTPGSSENSTQNVYRTPSTTAKALGPRYTSPRTVTQAPPESTVVVSTPGSEINLTNVTDIIRVPVFNIVIIVAGGFLSKSLVFSVLFAVTLRSFGP(信号序列以下划线表示)。
本公开涉及特异性结合并且阻断TREM-1的功能的抗体。抗体通过减少/阻断TREM-1活化和下游信号传导来阻断TREM-1功能。
本公开的抗TREM-1抗体借助于一种或几种不同机制的组合直接或间接阻断TREM-1来阻断TREM-1信号传导。在一个实施方案中，抗体阻止TREM-1的天然配体、肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)与TREM-1形成功能复合物。在另一个实施方案中，抗体通过阻止单个TREM-1分子形成二聚体或多聚体来阻断TREM-1。在一些实施方案中，TREM-1二聚化或多聚化被能够结合至TREM-1的一部分的抗TREM-1抗体减少或阻止，所述TREM-1的一部分将另外驻留在TREM-1二聚体的界面中，从而防止单个TREM-1分子彼此关联。在其他实施方案中，TREM-1二聚化或多聚化被抗TREM-1抗体减少或阻止，所述抗TREM-1抗体干扰TREM-1与其配体的相互作用。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体可以阻断PGLYRP1诱导的TREM-1活化。PGLYRP1是一种高度保守的长度为196个氨基酸的蛋白质，由信号肽和肽聚糖结合结构域组成，在中性粒细胞中表达并且在活化后释放。PGLYRP1的氨基酸序列(登录号NP_005082.1；SEQ IDNO:8)提供如下：
MSRRSMLLAWALPSLLRLGAAQETEDPACCSPIVPRNEWKALASECAQHLSLPLRYVVVSHTAGSSCNTPASCQQQARNVQHYHMKTLGWCDVGYNFLIGEDGLVYEGRGWNFTGAHSGHLWNPMSIGISFMGNYMDRVPTPQAIRAAQGLLACGVAQGALRSNYVLKGHRDVQRTLSPGNQLYHLIQNWPHYRSP(信号序列以下划线表示)。
因此，在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体下调或阻断促炎性细胞因子从骨髓细胞(诸如树突细胞和单核细胞(例如，THP-1细胞))的释放。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体阻断TNF-α、MIP-1β、MCP-1、IL-1β、GM-CSF、IL-6和/或IL-8从巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜组织细胞和/或报告细胞的释放，如本文所公开。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体结合人TREM-1和来自另一个物种的TREM-1。因此，如本文所用，术语“TREM-1”涵盖可以来源于任何合适的生物体的任何天然存在形式的TREM-1。例如，如本文所述使用的TREM-1可以是脊椎动物TREM-1，诸如哺乳动物TREM-1，诸如来自灵长类动物(诸如人、黑猩猩、食蟹猕猴或恒河猴)、啮齿动物(诸如小鼠或大鼠)、兔形目动物(诸如兔)或偶蹄动物(诸如牛、绵羊、猪或骆驼)的TREM-1。在某些实施方案中，TREM-1是SEQ ID NO:1(人TREM-1，同种型1)。TREM-1可以是成熟形式的TREM-1，诸如在合适的细胞内经历翻译后加工的TREM-1蛋白。例如，这种成熟的TREM-1蛋白可以是糖基化的。TREM-1可以是全长TREM-1蛋白。
在一些实施方案中，在本公开的抗TREM-1抗体直接或间接来源于B淋巴细胞的单个克隆的意义上，它们是单克隆抗体。在一些实施方案中，使用例如国际公开号WO 2013/120553的实施例中描述的方法来产生、筛选和纯化抗TREM-1抗体。简而言之，用TREM-1、表达TREM-1的细胞或二者的组合来免疫合适的小鼠，诸如TREM-1或TREM-l/TREM-3敲除(KO)小鼠。在另一个实施方案中，在抗TREM-1抗体是本文公开的单克隆抗体的混合物的意义上，它们是多克隆抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体在原核或真核细胞中重组表达。在一些实施方案中，原核细胞是大肠杆菌(E.coli.)。在某些实施方案中，真核细胞是酵母、昆虫或哺乳动物细胞，诸如来源于以下生物体的细胞：灵长类动物(诸如人、黑猩猩、食蟹猕猴或恒河猴)、啮齿动物(诸如小鼠或大鼠)、兔形目动物(诸如兔)或偶蹄动物(诸如牛、绵羊、猪或骆驼)。合适的哺乳动物细胞系包括但不限于HEK293细胞、CHO细胞和HELA细胞。本文公开的抗TREM-1抗体还可以借助于本领域的技术人员已知的其他方法(诸如噬菌体展示或酵母展示)来产生。一旦产生，可以使用国际公开号WO 2013/120553的实施例中描述的方法来筛选抗体与例如全长TREM-1或其突变体的结合。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体被导向远离参考抗体(例如，mAb0170)识别的人TREM-1上的表位。因此，在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体不与参考抗体(例如，mAb 0170)竞争结合人TREM-1。在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体不结合至人TREM-1(SEQ ID NO:1)的氨基酸D38至F48。在某些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体不结合至人TREM-1(SEQ ID NO:1)的氨基酸D38至L45、E46至Q56和/或Y90至L96。参考抗体mAb 0170的结合表位是本领域已知的。参见，例如，美国专利号9,000,127。
如本文所用，术语“表位导向的”是指经选择以结合至除人TREM-1(SEQ ID NO:1)的D38至L45、E46至Q56和/或Y90至L96之外的表位的抗TREM-1抗体。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体结合至一个或多个选自由以下各项组成的组的表位：人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的(1)27EKYELKEGQTL37(SEQ ID NO:9)、(2)88EDYHDHGLLRVRM100(SEQID NO:10)、(3)120KEPHMLFDR128(SEQ ID NO:11)以及它们的任何组合。
本文所述的表位导向的抗TREM-1抗体可以通过本领域已知的任何方法，诸如在实施例中描述的那些产生。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体可以通过用人TREM-1多肽免疫动物(例如，小鼠)来产生，所述多肽包含在上述表位之一(例如，SEQ ID NO:1的氨基酸残基38-48)处的突变。在免疫后，可以进一步表征所产生的抗体与人TREM-1的结合。在一些实施方案中，包含所关注的表位的合成肽可以被合成并用于免疫动物(例如，小鼠)。在一些实施方案中，可以使用包含所关注的表位的替代支架(例如，第十人纤连蛋白三型结构域，10Fn3；或α3D，高度热稳定的三螺旋束蛋白)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体是非表位导向的，因此可以结合至与参考抗体(例如，mAb170)相同的表位。
如本文所用，术语“抗体”是指来源于种系免疫球蛋白序列的蛋白质，它能够特异性结合至抗原(TREM-1)或其部分。该术语包括任何类别或同种型(即，IgA、IgE、IgG、IgM和/或IgY)的全长抗体及其任何单链或片段。特异性结合至抗原或其部分的抗体可以排他性地结合至该抗原或其部分结合，或者它可以结合至有限数量的同源抗原或其部分。全长抗体通常包含至少四个多肽链：通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链。一种具有特定药学价值的免疫球蛋白子类是IgG家族。在人类中，IgG类别可以根据它们的重链恒定区的序列细分为4个子类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。轻链可以根据它们的序列组成差异分为两种类型κ和λ。IgG分子由两条重链和两条轻链组成，所述重链通过两个或更多个二硫键相互连接，每条轻链通过二硫键连接至重链。重链可以包含重链可变区(VH)和最多三个重链恒定(CH)区：CH1、CH2和CH3。轻链可以包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区还可以细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，所述高变区之间散布有更保守的区域(称为构架区(FR))。VH和VL区通常由从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的高变区形成能够与抗原相互作用的结合结构域，而抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括但不限于免疫系统的多种细胞(效应细胞)、Fc受体和经典补体系统的第一组分(C1q)。本发明的抗体可以是分离的。术语“分离的抗体”是指已经从产生该抗体的环境中的一种或多种其他组分分离和/或回收的抗体，以及/或者已经从产生该抗体的环境中存在的组分的混合物纯化的抗体。抗体的某些抗原结合片段可以适用于本发明的上下文，因为已经表明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段进行。
如本文所述，术语抗体的“抗原结合部分”是指保留特异性结合至抗原(诸如TREM-1)的能力的抗体的一个或多个片段。抗原结合片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、F(ab)S、Fv(通常是抗体的单臂的VL和VH结构域)、单链Fv(scFv；参见，例如，Bird等人,Science 242:42S-426(1988)；Huston等人,PNAS 85:5879-5883(1988))、dsFv、Fd(通常是VH和CH1结构域)和dAb(通常是VH结构域)片段；VH、VL、VhH和V-NAR结构域；包含单个VH和单个VL链的单价分子；微体、双体、三体、四体和κ体(参见，例如，Ill等人,Protein Eng 10:949-57(1997))；骆驼IgG；IgNAR；以及一个或多个分离的CDR或功能互补位，其中所述分离的CDR或抗原结合残基或多肽可以结合或连接在一起，以形成功能性抗体片段。各种类型的抗体片段已经在例如Holliger和Hudson,Nat Biotechnol 2S:1126-1136(2005)；国际公开号WO 2005/040219和美国公开号2005/0238646和2002/0161201中有所描述或综述。这些抗体片段可以使用本领域的技术人员已知的常规技术获得，并且可以筛选所述片段从而以与完整抗体相同的方式使用。
“人”抗体(HuMAb)是指具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均来源于人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也来源于人种系免疫球蛋白序列。本文所述的抗TREM-1抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括已经将衍生自另一个哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列植入到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化”抗体是指含有一个或多个来源于非人免疫球蛋白的序列(CDR区或它们的一部分)的人/非人嵌合抗体。因此，人源化抗体是一种这样的人免疫球蛋白(受体抗体)：其中至少来自受体的高变区的残基被来自非人物种(诸如来自小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的抗体(供体抗体)的高变区的残基替换，所述人免疫球蛋白具有所期望的特异性、亲和力、序列组成和功能。在一些情况下，人免疫球蛋白的FR残基被相应的非人残基替换。这种修饰的一个实例是引入一个或多个所谓的回复突变，这些回复突变通常是来源于供体抗体的氨基酸残基。可以使用本领域的技术人员已知的重组技术来进行抗体的人源化(参见，例如，Antibody Engineering,Methods in Molecular Biology,第248卷,Benny K.C.Lo编)。轻链和重链可变结构域二者的合适的人受体框架可以通过例如序列或结构同源性来鉴定。或者，可以例如根据结构、生物物理学和生物化学性质的知识来使用固定的受体框架。受体框架可以是来源或来源于成熟抗体序列的种系。来自供体抗体的CDR区可以通过CDR移植来转移。CDR移植的人源化抗体可以通过鉴定关键框架位置来进一步优化例如亲和力、功能和生物物理性质，其中来自供体抗体的氨基酸残基的重新引入(回复突变)对人源化抗体的性质具有有利影响。除供体抗体来源的回复突变之外，还可以通过在CDR或框架区中引入种系残基、消除免疫原性表位、定点诱变、亲和力成熟等来对人源化抗体进行工程化改造。
此外，人源化抗体可以包含受体抗体中或供体抗体中不存在的残基。进行这些修饰以进一步改进抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含至少一个(通常两个)可变结构域，其中全部或基本上全部CDR区对应于非人免疫球蛋白的那些CDR区，并且其中全部或基本上全部FR残基是人免疫球蛋白序列的那些FR残基。人源化抗体还可以任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。术语“人源化抗体衍生物”是指人源化抗体的任何经修饰的形式，诸如抗体与另一种试剂或抗体的缀合物。
如本文所用，术语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)或由其制备的杂交瘤分离的抗体，(b)从转化以表达抗体的宿主细胞，例如从转染瘤分离的抗体，(c)从重组、组合人抗体文库分离的抗体，以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接为其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体包含可变区和恒定区，所述可变区和恒定区采用由种系基因编码的特定人种系免疫球蛋白序列，但是包含例如在抗体成熟期间发生的后续重排和突变。如本领域所已知(参见，例如，LonbergNature Biotech.23(9):1117-1125(2005))，可变区含有抗原结合结构域，它由重排以形成针对外源性抗原的特异性抗体的各种基因编码。除重排之外，可变区还可以通过多个单氨基酸的变化(称为体细胞突变或超突变)来进一步修饰，所述变化增加了抗体对外源性抗原的亲和力。恒定区将在进一步响应抗原时发生变化(即，同种型转换)。因此，响应于抗原的编码轻链和重链免疫球蛋白多肽的重排和体细胞突变的核酸分子不能与原始核酸分子具有序列同一性，而是为基本上相同的或相似的(即，至少具有80％同一性)。
“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种而恒定区来源于另一个物种的抗体，诸如其中可变区来源于小鼠抗体而恒定区来源于人抗体的抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体是IgG抗体。在某些实施方案中，如本文所用的“IgG抗体”，例如人IgG1具有天然存在的IgG抗体的结构，即，它具有与相同子类的天然存在的IgG相同数量的重链和轻链以及二硫键。例如，TREM-1IgG1抗体由两条重链(HC)和两条轻链(LC)组成，其中两条重链和轻链通过与天然存在的IgG1抗体中存在的相同数量和位置的二硫桥连接(除非抗体已发生突变以修饰二硫桥)。
如本文所用，“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE抗体)。
“同种异型”是指特定同种型组内天然存在的变体，这些变体在几个氨基酸上有所不同(参见，例如，Jefferis等人,mAbs 1:1(2009))。本文所述的抗TREM-1抗体可以是任何同种异型。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体属于“IgG1.3f”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:12)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，L234A、L235E和G237A。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体属于“IgG1.1f”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:12)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，L234A、L235E、G237A、A330S和P331S。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体属于“IgG1-Aba”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:12)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，K214R、C226S、C229S和P238S。在另外的实施方案中，抗TREM-1抗体属于“IgG4-Aba”同种异型，与野生型IgG1同种型(例如，SEQ ID NO:12)相比，它包含一个或多个选自由以下各项组成的组的氨基酸置换：按照EU编号，S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S、P238S。
短语“识别抗原的抗体”和“对抗原具有特异性的抗体”在本文中可与术语“特异性结合至抗原的抗体”互换使用。
如本文所用，“分离的抗体”旨在指已经从产生该抗体的环境中的一种或多种其他组分分离和/或回收的抗体，以及/或者已经从产生该抗体的环境中存在的组分的混合物纯化的抗体。
“效应子功能”是指抗体Fc区与Fc受体或配体的相互作用，或由此产生的生物化学事件。示例性“效应子功能”包括C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、FcγR介导的效应子功能(诸如ADCC和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP))以及细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调。此类效应子功能通常需要将Fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合。在一个实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含不结合至一个或多个FcγR并因此缺乏效应子功能(即，无效应子)的Fc区。
“Fc受体”或“FcR”是结合至免疫球蛋白的Fc区的受体。结合至IgG抗体的FcR包括FcγR家族的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcγR家族由三种活化性(小鼠中的FcγRI、FcγRIII和FcγRIV；人中的FcγRIA、FcγRIIA和FcγRIIIA)和一种抑制性(FcγRIIB)受体组成。人FcγR的各种性质是本领域已知的。大多数先天效应细胞类型共表达一种或多种活化性FcγR和抑制性FcγRIIB，而自然杀伤(NK)细胞在小鼠和人中选择性表达一种活化性Fc受体(小鼠中的FcγRIII和人中的FcγRIIIA)而不是抑制性FcγRIIB。人IgG1结合至大多数人Fc受体，并且就其结合的活化性Fc受体的类型而言，被认为相当于鼠IgG2a。
“Fc区”(片段可结晶区)或“Fc结构域”或“Fc”是指介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合(包括结合至定位于免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)上的Fc受体或结合至经典补体系统的第一组分(C1q))的抗体的重链的C-末端区。因此，Fc区包含除第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如，CH1或CL)之外的抗体的恒定区。
在IgG中，Fc区包含免疫球蛋白结构域CH2和CH3以及CH1和CH2结构域之间的铰链。虽然免疫球蛋白重链的Fc区的边界的定义可以有所不同，但是如本文所定义，人IgG重链Fc区被定义为从氨基酸残基IgG1的D221、IgG2的V222、IgG3的L221和IgG4的P224延伸至重链的羧基末端，其中编号根据Kabat中的EU索引进行。人IgG Fc区的CH2结构域从氨基酸237延伸至氨基酸340，并且CH3结构域定位于Fc区中的CH2结构域的C-末端侧，即它从IgG的氨基酸341延伸至氨基酸447或446(如果C-末端赖氨酸残基不存在)或445(如果C-末端甘氨酸和赖氨酸残基不存在)。如本文所用，Fc区可以是天然序列Fc，包括任何同种异型变体，或变体Fc(例如，非天然存在的Fc)。Fc也可以指单独的或在含Fc的蛋白质多肽的语境中的该区域，诸如“包含Fc区的结合蛋白”，也称为“Fc融合蛋白”(例如，抗体或免疫粘附)。
“天然序列Fc区”或“天然序列Fc”包含与自然界中存在的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区；天然序列人IgG2 Fc区；天然序列人IgG3 Fc区；和天然序列人IgG4 Fc区以及它们的天然存在的变体。天然序列Fc包括各种同种异型的Fc(参见，例如，Jefferis等人,mAbs 1:1(2009))。
“变体序列Fc区”或“非天然存在的Fc”包含修饰，所述修饰通常改变它们的一个或多个功能性质，诸如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合、蛋白质稳定性和/或抗原依赖性细胞毒性，或者缺乏这些性质，等等。在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体可以被化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或被修饰为改变它们的糖基化，另外改变抗体的一个或多个功能性质。在一个实施方案中，抗TREM-1抗体是IgG1同种型并且携带经修饰的Fc结构域，所述经修饰的Fc结构域包含一个或多个以及可能所有以下突变，所述突变将分别导致对某些Fc受体的亲和力降低(L234A、L235E和G237A)以及C1q介导的补体固定减少(A330S和P331S)(根据EU索引编号的残基)。
术语“铰链”、“铰链结构域”、“铰链区”和“抗体铰链区”是指将CH1结构域连接至CH2结构域的重链恒定区的结构域，并且包括铰链的上、中和下部分(Roux等人,J Immunol161:4083(1998))。铰链在抗体的结合区和效应子区之间提供了不同程度的灵活性，并且还提供了针对两个重链恒定区之间的分子间二硫键的位点。如本文所用，铰链在所有IgG同种型的Glu216处开始并且在Gly237处结束(Roux等人,J Immunol 161:4083(1998))。野生型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4铰链的序列是本领域已知的(例如，国际PCT公开号WO 2017/087678)。在一个实施方案中，抗TREM-1抗体的CH1的铰链区被修饰为使得铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变，例如增加或减少。该方法例如在美国专利号5,677,425中进一步描述。
恒定区可以被修饰为稳定抗体，例如减少二价抗体被分离成两个单价VH-VL片段的风险。例如，在IgG4恒定区中，残基S228(根据EU索引编号的残基)可以被突变为脯氨酸(P)残基以稳定铰链处的重链间二硫桥形成(参见，例如，Angal等人,Mol Immunol.30:105-8(1995))。抗体或其片段也可以根据它们的互补决定区(CDR)来定义。当在本文中使用时，术语“互补决定区”或“高变区”是指定位涉及抗原结合的氨基酸残基的抗体的区域。高变区或CDR的区域可以被鉴定为在抗体可变结构域的氨基酸比对中具有最高可变性的区域。数据库可以用于CDR鉴定，诸如Kabat数据库，CDR例如被定义为包含轻链可变结构域的氨基酸残基24-34(CDR1)、50-59(CDR2)和89-97(CDR3)以及重链可变结构域中的31-35(CDR1)、50-65(CDR2)和95-102(CDR3)；(Kabat等人1991；Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIH PublicationNo.91-3242)。或者，CDR可以被定义为来自“高变环”的那些残基(轻链可变结构域中的残基26-33(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol 196:901-917(1987))。通常，该区域中的氨基酸残基的编号通过Kabat等人，出处同上所述的方法进行。诸如“Kabat位置”、“Kabat残基”和“根据Kabat”的短语在本文中是指重链可变结构域或轻链可变结构域的这种编号系统。使用Kabat编号系统，肽的实际直链氨基酸序列可以含有更少或另外的氨基酸，这些氨基酸对应于可变结构域的框架(FR)或CDR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可以包含CDR H2的残基52之后的氨基酸插入(根据Kabat的残基52a、52b和52c)和重链FR残基82之后的插入残基(例如根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列的同源区处与“标准”Kabat编号序列的比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
术语“表位”或“抗原决定簇”是指免疫球蛋白或抗体特异性结合的抗原(例如，TREM-1)上的位点，例如，如用于鉴定它的特定方法所定义。表位可以由连续氨基酸(通常线性表位)或通过蛋白质的三级折叠并列的非连续氨基酸(通常构象表位)形成。由连续氨基酸形成的表位通常但不总是在暴露于变性溶剂时得以保持，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丧失。表位通常包括独特的空间构象中的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。确定给定抗体所结合的表位的方法(即，表位作图)是本领域熟知的，并且包括例如免疫印迹和免疫沉淀测定法，其中测试来自(例如，来自TREM-1)的重叠或连续肽与给定抗体(例如，抗TREM-1抗体)的反应性。确定表位的空间构象的方法包括本领域的技术和本文所述的技术，例如X射线晶体学、抗原突变分析、2维核磁共振和HDX-MS(参见，例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology,第66卷,G.E.Morris编(1996))。
关于两个或更多个抗体的术语“结合至相同的表位”意指抗体结合至氨基酸残基的相同片段，如通过给定方法所确定。用于确定抗体是否结合至本文所述的抗体的“TREM-1上相同的表位”的技术包括例如表位作图方法，诸如抗原:抗体复合物的晶体X射线分析，该方法提供表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(HDX-MS)。其他方法监测抗体与抗原片段或抗原突变变异体的结合，其中由于抗原序列内的氨基酸残基的修饰而失去结合通常被认为是表位组分的指示。此外，还可以使用用于表位作图的计算组合方法。这些方法依赖于所关注的抗体从组合噬菌体展示肽文库中亲和分离特定短肽的能力。预期具有相同的VH和VL或相同的CDR1、2和3序列的抗体结合至相同的表位。
“与另一种抗体竞争结合至靶标”的抗体是指抑制(部分或完全)另一种抗体与靶标结合的抗体。两种抗体是否彼此竞争结合至靶标，即，一种抗体是否和在何种程度上抑制另一种抗体与靶标的结合，可以使用已知的竞争实验来测定，例如BIACORE？表面等离子共振(SPR)分析。在某些实施方案中，抗体与另一种抗体竞争并抑制另一种抗体与靶标的结合至少50％、60％、70％、80％、90％或100％。抑制或竞争的水平可以有所不同，取决于哪种抗体是“阻断性抗体”(即，首先与靶标温育的冷抗体)。竞争测定法可以如例如Ed Harlow和David Lane,Cold Spring Harb Protoc；2006；doi:10.1101/pdb.prot4277或"UsingAntibodies"的第11章,Ed Harlow和David Lane编,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,Cold Spring Harbor,NY,USA 1999中述进行。如果抗体以至少50％的方式彼此阻断，则两种抗体“交叉竞争”，即，无论在竞争实验中是一种还是另一种抗体首先与抗原接触。
如本文所用，术语“特异性结合”、“选择性结合”、“选择性地结合”和“特异性地结合”是指抗体结合至预定抗原上的表位。通常，(i)当通过例如表面等离子共振(SPR)技术在BIACORE？2000仪器中使用预定抗原(例如，重组人TREM-1)作为分析物以及使用抗体作为配体，或者抗体与抗原阳性细胞结合的Scatchard分析进行确定时，抗体以大约小于10-7M，诸如大约小于10-8M、10-9M或10-10M或甚至更低的平衡解离常数(KD)结合，以及(ii)抗体以与非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)(除预定抗原或密切相关的抗原之外)的结合亲和力的至少两倍的亲和力结合至预定抗原。因此，“特异性结合至人TREM-1”的抗体是指结合至可溶性的抗体或人TREM-1以10-7M或更小，诸如大约小于10-8M、10-9M或10-10M或甚至更低的KD结合细胞。“与食蟹猕猴TREM-1交叉反应”的抗体是指以10-7M或更小，诸如大约小于10-8M、10-9M或10-10M或甚至更低的KD与食蟹猕猴TREM-1结合的抗体。在某些实施方案中，不与来自非人物种的TREM-1发生交叉反应的此类抗体在标准结合测定法中表现出对这些蛋白质的基本上不可检测的结合。
术语“结合特异性”在本文中是指分子(诸如抗体或其片段)与单一专属抗原或有限数量的高度同源抗原(或表位)的相互作用。相比之下，能够特异性结合至TREM-1的抗体不能结合不同的分子。根据本发明的抗体可以不能结合自然杀伤细胞p44相关蛋白Nkp44。
相互作用的特异性和平衡结合常数的值可以通过熟知的方法直接确定。评估配体(诸如抗体)结合其靶标的能力的标准测定法是本领域已知的，并且包括例如ELISA、蛋白质印迹、RIA和流式细胞分析。抗体的结合动力学和结合亲和力也可以通过本领域已知的标准测定法(诸如SPR)来评估。
用于确定两种抗体是竞争结合还是交叉竞争结合的竞争性结合测定法包括：竞争结合表达TREM-1的骨髓细胞，例如通过诸如实施例中描述的流式细胞术来确定。其他方法包括：SPR(例如，BIACORE？)、固相直接或间接放射免疫测定法(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定法(RIA)、夹心竞争测定法(参见Stahli等人,Methods in Enzymology 9:242(1983))；固相直接生物素-链霉亲和素EIA(参见Kirkland等人,J.Immunol.137:3614(1986))；固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(参见Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press(1988))；使用1-125标记进行的固相直接标记RIA(参见Morel等人,Mol.Immunol.25(1):7(1988))；固相直接生物素-链霉亲和素EIA(Cheung等人,Virology 176:546(1990))；和直接标记RIA。(Moldenhauer等人,Scand.J.Immunol.32:77(1990))。
如本文所用，术语“框”是使用参照抗体定义的。如果第二抗体不能与参照抗体同时结合至抗原，则称第二抗体与参照抗体属于同一“框”。在这种情况下，参照抗体和第二抗体竞争性结合抗原的同一部分，并且被称为“竞争性抗体”。如果第二抗体能够与参照抗体同时结合至抗原，则称第二抗体属于单独的“框”。在这种情况下，参照抗体和第二抗体不竞争性结合抗原的同一部分，并且被称为“非竞争性抗体”。
抗体“框并”不提供有关表位的直接信息。竞争性抗体，即属于同一“框”的抗体可以具有相同的表位、重叠的表位，或者甚至单独的表位。如果与抗原上的表位结合的参照抗体占据第二抗体接触其抗原上的表位所需的空间(“空间位阻”)，则属于后者。非竞争性抗体通常具有单独的表位。
术语“结合亲和力”在本文中是指对两个分子(例如抗体或其片段)与抗原之间非共价相互作用强度的测量。术语“结合亲和力”用于描述单价相互作用(内在活性)。
可以通过测定平衡解离常数(KD)来定量两个分子(例如抗体或其片段)与抗原之间通过单价相互作用的结合亲和力。继而，KD可以通过测量复合物形成和解离的动力学来确定，例如通过SPR方法。对应于单价复合物的缔合和解离的速率常数分别称为缔合速率常数ka(或kon)和解离速率常数kd(或k0ff)。KD通过等式KD＝kd/ka与ka和kd相关联。根据上述定义，与不同分子相互作用相关的结合亲和力，诸如不同抗体对给定抗原的结合亲和力的比较，可以通过比较单独抗体/抗原复合物的KD值来比较。
如本文所用，术语对IgG抗体的“高亲和力”是指对于靶抗原具有10-8M或更小、10- 9M或更小或10-10M或更小的KD的抗体。然而，“高亲和力”结合可以因其他抗体同种型而异。例如，对IgM同种型的“高亲和力”结合是指抗体具有10-10M或更小、或10-8M或更小的KD。
在使用抗体或其抗原结合片段的体外或体内测定法的上下文中，术语“EC50”是指诱导响应的抗体或其抗原结合部分的浓度，所述反应是最大响应的50％，即最大响应和基线之间的中间值。
如本文所用，术语“天然存在”应用于对象时，是指对象可存在于自然中的事实。例如，生物体(包括病毒)中存在、可以从天然来源分离并且未在实验室中通过人工有意修饰等等的多肽或者多核苷酸序列是天然存在的。
“多肽”是指包含至少两个连续连接的氨基酸残基的链，对链的长度没有上限。蛋白质中的一个或多个氨基酸残基可含有修饰，诸如但不限于糖基化、磷酸化或二硫键形成。“蛋白质”可包含一种或多种多肽。
如本文所用，术语“核酸分子”旨在包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链，并且可以是cDNA。
“保守氨基酸置换”是指用具有相似侧链的氨基酸残基置换氨基酸残基。具有类似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中进行了定义。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体中的预测非必需氨基酸残基被来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基替换。鉴定不消除抗原结合的核苷酸和氨基酸保守置换的方法是本领域熟知的(参见，例如，Brummell等人,Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi等人,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；和Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。
对于核酸，术语“基本同源性”表示两个核酸或其指定序列在最佳比对和比较时，在至少约80％的核苷酸、至少约90％至95％、或至少约98％至99.5％的核苷酸上是相同的，具有适当的核苷酸插入或缺失。或者，当片段在选择性杂交条件下与链的互补序列杂交时，存在基本同源性。
对于多肽，术语“基本同源性”表示两个多肽或其指定序列在最佳比对和比较时在至少约80％的氨基酸、至少约90％至95％、或至少约98％至99.5％的氨基酸上是相同的，具有适当的氨基酸插入或缺失。
两个序列之间同一性百分比是序列共有的相同位置数量的函数(即，％同源性＝#相同位置数/总位置数×100)，考虑到缺口的数量和每个缺口的长度，需要引入空位以实现两个序列的最佳比对。序列的比较和两个序列之间的百分比同一性的确定可以使用数学算法来完成，如下文的非限制性实例中所述。
可以使用GCG软件包(网址：worldwideweb.gcg.com)中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵以及40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个核苷酸序列之间的百分比同一性。可以使用E.Meyers和W.Miller(CABIOS,4:11-17(1989))的算法(该算法已并入ALIGN程序(版本2.0)中)，使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分来确定两个核苷酸或氨基酸序列之间的百分比同一性。此外，可以使用Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))算法(该算法已并入GCG软件包中的GAP程序(网址：worldwideweb.gcg.com)中)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定两个氨基酸序列之间的百分比同一性。
本文描述的核酸序列和蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”来对公共数据库进行搜索，从而例如鉴定相关序列。可以使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(版本2.0)来进行这些搜索。可以用NBLAST程序(得分＝100，字长＝12)来进行BLAST核苷酸搜索，以获得与本文所述的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序(得分＝50，字长＝3)来进行BLAST蛋白质搜索，以获得与本文所述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可以如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中所述使用空位BLAST(Gapped BLAST)。当使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见worldwideweb.ncbi.nlm.nih.gov。
核酸可以存在于完整细胞中、细胞裂解物中，或者以部分纯化的或基本上纯的形式存在。当通过标准技术与其他细胞组分或其他污染物，例如其他细胞核酸(例如，染色体的其他部分)或蛋白质分离纯化时，核酸是“分离的”或“使得基本上纯的”，所述标准技术包括碱/SDS处理、CsCl分级、柱色谱、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术。参见，F.Ausubel等人编Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing andWiley Interscience,New York(1987)。
核酸，例如cDNA，可以根据标准技术进行突变以提供基因序列。对于编码序列，这些突变可以根据需要影响氨基酸序列。具体而言，设想了与天然V、D、J、恒定、转换和本文所述的其他此类序列基本同源或由它们衍生的DNA序列(其中“衍生”表示序列相同或由另一种序列修饰)。
如本文所用，术语“载体”旨在指能够运输所连接的另一种核酸的核酸分子。载体的一种类型是“质粒”，它是指环状双链DNA环，另外的DNA区段可以连接至所述环状双链DNA。载体的另一种类型是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接至病毒基因组。某些载体能够在它们引入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞时被整合进宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够引导与它们可操作地连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般而言，在重组DNA技术中有用的表达载体通常是质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，还包括其他形式的表达载体，诸如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，这些载体具有相同的功能。
如本文所用，术语“重组宿主细胞”(或简称“宿主细胞”)旨在指包含非天然存在于细胞中的核酸的细胞，并且可以是其中重组表达载体已经引入的细胞。应当理解，这些术语不仅是指特定的主题细胞，而且是指这种细胞的后代。因为由于突变或环境影响在下一代中可能出现某些修饰，所以事实上此类后代可能与亲本细胞不同，但仍包括在本文所用术语“宿主细胞”的范围内。
如本文所用，术语“连接”是指两个或更多个分子的结合。连接可以是共价的或非共价的。连接也可以是遗传的(即，重组融合)。可以使用多种本领域熟知的技术(诸如化学缀合和重组蛋白产生)来实现这种连接。
如本文所用，“施用”是指使用本领域的技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一者将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。本文所述的抗TREM-1抗体的不同给药途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、脊髓或其他肠胃外给药途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部给药以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。或者，本文所述的抗体可通过非肠胃外途径施用，诸如局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以进行例如一次、多次和/或一段或多段延长的时间期。
如本文所用，术语“抑制”或“阻断”(例如，指TREM-1配体与细胞上的TREM-1结合的抑制/阻断)可互换使用，并且涵盖部分和完全抑制/阻断。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体抑制TREM-1配体与TREM-1的结合至少约50％，例如约60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％，例如如本文进一步描述所确定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体抑制TREM-1配体与TREM-1的结合不超过50％，例如约40％、30％、20％、10％、5％或1％，例如如本文进一步描述所确定。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指以逆转、减轻、改善、抑制或减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、障碍或生物化学指标的进展、发展、严重性或复发，或提高总体存活期为目的对受试者进行任何类型的干预或过程或将活性剂施用于受试者的。治疗可以针对患有疾病的受试者或未患疾病的受试者(例如，为了预防)进行。
术语“有效剂量”或“有效用量”被定义为足以实现或至少部分实现所需效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时，促进疾病消退的任何量的药物，表现为疾病症状的严重度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病折磨造成的损害或残疾。药物的治疗有效量或剂量包括“预防有效量”或“预防有效剂量”，它是当单独或与另一种治疗剂组合施用于处于发展疾病或疾病复发风险的受试者时，抑制疾病的发展或复发的任何量的药物。治疗剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力可以使用技术人员已知的多种方法进行评估，诸如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定试剂的活性。
术语“患者”包括接受预防性或治疗性处理的人和其他哺乳动物受试者。
如本文所用，术语“受试者”包括任何人或非人动物。例如，本文所述的方法和组合物可用于治疗患有癌症的受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、奶牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
如本文所用，术语“ug”和“uM”分别与“μg”和“μM”可互换使用。
在下面的小节中更详细地描述了本文所述的各个方面。
I.抗TREM-1抗体
本文描述了特征在于特定的功能特征或性质抗体，例如完全人抗体。例如，本公开的抗体特异性结合人TREM-1，更具体而言，结合人TREM-1的胞外结构域内的特定结构域(例如，功能域)。在一些实施方案中，抗体特异性结合至TREM-1配体(例如，PGLYRP1)结合的TREM-1上的位点。在一些实施方案中，抗体是拮抗性抗体，即它们抑制或阻抑TREM-1在细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)上的活性(即，在结合时不激动)。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体与来自一种或多种非人灵长类动物的TREM-1(诸如食蟹猕猴TREM-1)交叉反应。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体阻断细胞(例如，巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞)在活化时炎性细胞因子(例如，IL-6、TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-12和它们的组合)的产生。在一些实施方案中，本文所述的特定抗TREM-1抗体是在除参考抗体(例如，mAb170)(即，表位导向)之外的表位处结合至人TREM-1的抗体，例如单克隆、重组和/或人抗体。因此，在一些实施方案中，抗TREM-1抗体不与参考抗体(例如，mAb170)交叉竞争结合人TREM-1。换句话说，在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体属于与参考抗体(例如，mAb170)不同的“框”。
在一些实施方案中，本公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含来自表1的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)。在某些实施方案中，所述VH包含如SEQ ID NO:13、15、23、25或130所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述VL包含如SEQ ID NO:14、16、17、24、131或132所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含VH和VL，其中：
(a)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:13和14所示的氨基酸序列；
(b)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:15和16所示的氨基酸序列；
(c)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:15和17所示的氨基酸序列；
(d)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:23和24所示的氨基酸序列；
(e)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:25和16所示的氨基酸序列；
VH和VL包含分别如SEQ ID NO:130和131所示的氨基酸序列；或者
(f)VH和VL包含分别如SEQ ID NO:130和132所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:13、15、23、25和130组成的组的重链可变区的CDR。在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:14、16、17、24、131和132组成的组的轻链可变区的CDR。
在一些实施方案中，本公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中：
(a)VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:26、32、45、50和136组成的组的氨基酸序列；
(b)VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:27、33、46、51和137组成的组的氨基酸序列；
(c)VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:28、34、47、52和138组成的组的氨基酸序列；
(d)VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:29和35组成的组的氨基酸序列；
(e)VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:30、36和48组成的组的氨基酸序列；和/或
(f)VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:31、37、38、39、103和139组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中：
(a)VH CDR1包含如SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:29所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列；
(b)VH CDR1包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:35所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列；
(c)VH CDR1包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:29所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列；
(d)VH CDR1包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:35所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(e)VH CDR1包含如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:35所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列；
(f)VH CDR1包含如SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列；或
(g)VH CDR1包含如SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中一个或多个CDR包含相对于本文公开的抗TREM-1抗体的一个或多个氨基酸突变(例如，置换或缺失)。因此，在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4和X5的VH CDR1，其中X1是S或N；X2是S、Y或E；X3是Y、G或A；X4是W、M或I；并且X5是S、T、H或N。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17的VH CDR2，其中X1是Y、V或G；X2是T或I；X3是W、I或不存在；X4是H、Y或P；X5是Y、D或I；X6是S、G或F；X7是G、S或D；X8是I、Y、N或T；X9是S、T或K；X10是N或Y；X11是Y或G；X12是N或A；X13是P、D或Q；X14是S或K；X15是L、V或F；X16是K或Q；并且X17是S或G。在一些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、G、X13、X14、X15、X16、X17、X18、D和X19的VH CDR3，其中X1是E、D、M、T或不存在；X2是G、V或Y；X3是Y、R或不存在；X4是D、H、G或不存在；X5是I、Y或不存在；X6是L、Y或不存在；X7是T、G、N或不存在；X8是G、S、Y或不存在；X9是Y、V、T、F或H；X10是E、L、S或Y；X11是Y、W、F或H；X12是Y或F；X13是E或不存在；X14是L或不存在；X15是L或不存在；X16是P或不存在；X17是L或不存在；X18是M或L；以及X19是V或Y。在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有R、A、S、Q、X1、X2、X3、S、S、X4、L和A的VL CDR1，其中X1是S或G；X2是V或I；X3是S或不存在；并且X4是Y或A。在一些实施方案中，本文公开的表位导向的抗TREM-1抗体包含含有X1、A、S、S、X2、X3和X4的VL CDR2，其中X1是G、D或A；X2是R或L；X3是A、E或Q；并且X4是T或S。在某些实施方案中，表位导向的抗TREM-1抗体包含含有Q、Q、X1、X2、S、X3、P、X4和T的VL CDR3，其中X1是Y或F；X2是G或N；X3是S或Y；并且X4是L、Y、I或不存在。
本文还提供了在与参考抗体(例如，mAb170)(即，非表位导向)相同的表位处结合至人TREM-1的抗TREM-1抗体，但是抗TREM-1抗体不是mAb170。因此，在一些实施方案中，这些非表位导向的抗TREM-1抗体确实与参考抗体(例如，mAb170)交叉竞争结合人TREM-1。换句话说，在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体属于与参考抗体(例如，mAb170)相同的“框”，其中抗TREM-1抗体不是mAb170。参考抗体mAb0170的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的氨基酸序列如下：
(A)重链可变区：
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSTYAMHWVRQASGKGLEWVGRIRTKSSNYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRDMGIRRQFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:193)；
(B)轻链可变区：
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVDTFDYSFLHWYQQKPGQPPKLLIYRASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSNEDPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:194)。参见国际公开号WO 2016/009086 A1。
在一些实施方案中，本文公开的非表位导向的抗TREM-1抗体包含来自表2的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)。在某些实施方案中，VH包含如SEQ ID NO:53、55、57、59、62、64、66、68、73、74、75、76、78、80、81、83或133所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，VL包含如SEQ ID NO:54、56、58、60、61、63、65、67、69、70、71、72、77、79、82、134或135所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的非表位导向的抗TREM-1抗体包含VH和VL，其中：
(a)VH包含如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(b)VH包含如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；
(c)VH包含如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列；
(d)VH包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列；
(e)VH包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列；
(f)VH包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(g)VH包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列；
(h)VH包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列；
(i)VH包含如SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列；
(j)VH包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列；
(k)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(l)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列；
(m)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列；
(n)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列；
(o)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列；
(p)VH包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列；
(q)VH包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(r)VH包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列；
(s)VH包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(t)VH包含如SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(u)VH包含如SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列；
(v)VH包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列；
(w)VH包含如SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；
(x)VH包含如SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列；
(y)VH包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列；
(z)VH包含如SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列；
(aa)VH包含如SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列；或
(bb)VH包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列，并且VL包含如SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，非表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由53、55、57、59、62、64、66、68、73、74、75、76、78、80、81、83和133组成的组的重链可变区的CDR。在一些实施方案中，非表位导向的抗TREM-1抗体包含选自由54、56、58、60、61、63、65、67、69、70、71、72、77、79、82、134和135组成的组的轻链可变区的CDR。
在一些实施方案中，本公开的非表位导向的抗TREM-1抗体包含重链可变区(VH)CDR1、CDR2和CDR3以及轻链可变区(VL)CDR1、CDR2和CDR3，其中
(a)VH CDR1包含选自由SEQ ID NO:45、84、89、93、99、106、109、112和140组成的组的氨基酸序列；
(b)VH CDR2包含选自由SEQ ID NO:85、90、94、97、98、100、102、104、107、110、113、116、119和141组成的组的氨基酸序列；
(c)VH CDR3包含选自由SEQ ID NO:86、91、95、101、105、108、111、114、115、117、120和142组成的组的氨基酸序列；
(d)VL CDR1包含选自由SEQ ID NO:87和42组成的组的氨基酸序列；
(e)VL CDR2包含选自由SEQ ID NO:48和30组成的组的氨基酸序列；和/或
(f)VL CDR3包含选自由SEQ ID NO:38、49、88、92、96、103、118和143组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的非表位导向的抗TREM-1抗体包含VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3，其中：
(a)VH CDR1包含如SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(b)VH CDR1包含如SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列；
(c)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列；
(d)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(e)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(f)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(g)VH CDR1包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(h)VH CDR1包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(i)VH CDR1包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列；
(j)VH CDR1包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(k)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(l)VH CDR1包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(m)VH CDR1包含如SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(n)VH CDR1包含如SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(o)VH CDR1包含如SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:114所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列；
(p)VH CDR1包含如SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；
(q)VH CDR1包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列；
(r)VH CDR1包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:119所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:120所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列；
(s)VH CDR1包含如SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列；
(t)VH CDR1包含如SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，VLCDR3包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列；或
(t)VH CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，VH CDR2包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，VH CDR3包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，VL CDR1包含如SEQID NO:42所示的氨基酸序列，VL CDR2包含如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，VL CDR3包含如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体包含与本文公开的CDR和/或可变区序列(例如，表1、2、5和6)具有至少80％同一性(例如，至少85％、至少95％、至少95％或至少99％同一性)的CDR和/或可变区序列。
在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含融合至本文所述的重链恒定区(例如，SEQ ID NO:122、123、124或125)的本文公开的VH结构域(例如，表1和2中提供的那些)。在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中轻链包含融合至本文所述的轻链恒定区(例如，SEQ ID NO:126)的本文公开的VL结构域(例如，表1和2中提供的那些)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体包含重链和轻链，其中重链包含选自由SEQ ID NO:197-207和209-232组成的组的氨基酸序列，以及/或者其中轻链包含选自由SEQ ID NO:233-243和245-268组成的组的氨基酸序列。
包含与本文所述的重链或轻链中的任一者具有至少99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％或80％同一性的氨基酸序列的重链和轻链可用于形成具有所期望的特征的抗TREM-1抗体，例如本文进一步描述的那些。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够结合人TREM-1的变体(例如，TREM-1同种型2和3，分别为SEQ ID NO:2和3)，如使用例如表面等离子共振所测定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够结合食蟹猕猴TREM-1(SEQ ID NO:7)，如使用例如表面等离子共振所确定。
在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体以高亲和力结合至人TREM-1，例如如通过BIACORETM所确定(例如，如实施例中所述)，KD为10-7M或更小、10-8M或更小、10-9M(1nM)或更小、10-10M或更小、10-11M或更小、10-12M或更小、10-12M至10-7M、10-11M至10-7M、10-10M至10-7M或10-9M至10-7M。在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体结合至食蟹猕猴TREM-1，例如如通过BiacoreTM所确定(例如 ，如实施例中所述)，KD为10-7M或更小、10-8M或更小、10-9M或更小、10-10M或更小、10-11M或更小、10-12M或更小、10-12M至10-7M、10-11M至10-7M、10-10M至10-7M或10-9M至10-7M。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体在除参考抗体(例如，mAb 170)(即，表位导向)之外的表位处结合至TREM-1，以使得本公开的抗TREM-1抗体公开不与参考抗体竞争结合人TREM-1。因此，在某些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体不结合至人TREM-1(SEQ IDNO:1)的氨基酸D38至L45、E46至Q56和/或Y90至L96。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体结合至一个或多个选自由以下各项组成的组的表位：人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的(1)27EKYELKEGQTL37(SEQ ID NO:9)、(2)88EDYHDHGLLRVRM100(SEQ ID NO:10)和(3)120KEPHMLFDR128(SEQ ID NO:11)。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合至少一个选自由以下各项组成的组的氨基酸残基：人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的(1)E27、K28、Y29、E30、L31、K32、E33、G34、Q35、T36、L37以及它们的任何组合；(2)E88、D89、Y90、H100、D101、H102、G103、L104、L105、R106、V107、R108、M109以及它们的任何组合；和(3)K120、E121、P122、H123、M124、L125、F126、D127、R128以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，本公开的抗体在与参考抗体(例如，mAb 170)(即，非表位导向)相同的表位处结合TREM-1。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合(i)至少一个选自由人TREM-1(例如，同种型1，SEQ ID NO:1)的A21、T22、K23、L24、T25、E26和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基，以及(ii)至少一个选自由A49、S50、S51、Q52、K53、A54、W55、Q56、157、158、R59、D60、G61、E62、M63、P64、K65、T66、L67、A68、C69、T70、E71、R72、P73、S74、K75、N76、S77、H78、P79、V80、Q81、V82、G83、R84、185和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基，以及(iii)至少一个选自由C113、V114、1115、Y116、Q117、P118、P119和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基。参见WO 2016/009086。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合至SEQ ID NO:1(人TREM-1)的氨基酸D38至F48，如使用例如HDX-MS或X射线衍射所确定。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体具有包含SEQ ID NO:1(人TREM-1)的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或所有氨基酸残基D38、V39、K40、C41、D42、Y43、T44和L45以及选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的E46、K47和F48组成的组的一个、两个或所有氨基酸残基的表位，如使用例如HDX-MS或X射线衍射所确定。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体具有包含选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的D42、E46、D92和H93组成的组的一个、两个、三个或所有氨基酸残基的表位，如使用TREM-1的变体和表面等离子共振所确定。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体具有包含至少SEQ ID NO:1(人TREM-1)的氨基酸残基E46和/或D92的表位，如使用TREM-1的变体和表面等离子共振所确定。在另一个实施方案中，抗TREM-1抗体包含选自由SEQ ID NO:1(人TREM-1)的L31、I86和V101组成的组的一个、两个或所有氨基酸残基。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合包含食蟹猕猴TREM-1(SEQ ID NO:7)的氨基酸残基E19至L26的多肽，如使用例如HDX-MS或X射线衍射所确定。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或所有选自由SEQ ID NO:1的V39、K40、C41、D42、Y43、L45、E46、K47、F48和A49组成的组的氨基酸残基。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含SEQ ID NO:1的D42。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体能够特异性结合人TREM-1，其中抗体的表位包含SEQ ID NO:1的E46。在一些实施方案中，抗体的表位可以包含SEQ ID NO:1的V39、C41、D42、Y43、L45。在另外的实施方案中，抗体的表位可以包含SEQ ID NO:1的E46、K47和A49。在一个具体实施方案中，抗TREM-1抗体的表位还可以包含SEQ ID NO:1的F48。
本文所述的抗TREM-1抗体的可变区可以连接(例如，共价连接或融合)至Fc，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc，所述Fc可以是任何同种异型或异同种异型，例如，对于IgG1：G1m、G1m1(a)、G1m2(x)、G1m3(f)、G1m17(z)；对于IgG2：G2m、G2m23(n)；对于IgG3：G3m、G3m21(g1)、G3m28(g5)、G3m11(b0)、G3m5(b1)、G3m13(b3)、G3m14(b4)、G3m10(b5)、G3m15(s)、G3m16(t)、G3m6(c3)、G3m24(c5)、G3m26(u)、G3m27(v)；以及对于K：Km、Km1、Km2、Km3(参见，例如，Jeffries等人(2009)mAbs 1:1)。在一些实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体的可变区连接至无效应子或大部分无效应子Fc，例如IgG1。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的可变区连接至Fc，所述Fc与一种或多种FcγR的结合减少或不能与一种或多种FcγR结合。
在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域可以融合至人IgG(即，Fc)的恒定结构域，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，所述恒定结构域是天然存在的或经修饰的，例如如本文所进一步描述。例如，VH结构域可以包含融合至人IgG(例如，IgG1)恒定区的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列，诸如以下野生型人IgG1恒定结构域氨基酸序列：
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:12)或SEQ ID NO:12的同种异型变体的氨基酸序列，并且具有以下氨基酸序列：
同种异型特定的氨基酸残基以粗体和下划线表示)。
在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域可以包含融合至无效应子恒定区的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列，例如以下无效应子人IgG1恒定结构域氨基酸序列
“IgG1.1f”，包含置换L234A、L235E、G237A、A330S和P331S，根据EU编号，它们以下划线表示)/>
或
“IgG1.3f”，包含置换L234A、L235E和G237A，根据EU编号，它们以下划线表示)。
例如，IgG1的同种异型变体包含K97R、D239E和/或L241M(在上文以下划线和粗体表示)并且根据SEQ ID NO:121-123中的编号进行编号。在全长重链区内，根据EU编号，这些氨基酸置换被编号为K214R、D356E和L358M。在一些实施方案中，抗TREM-1抗体的恒定区还包含在如SEQ ID NO:121-123中所编号的氨基酸L117、A118、G120、A213和P214(在上文以下划线表示)或者根据EU编号的L234、A235、G237、A330和P331处的一个或多个突变或置换。在另外的实施方案中，抗TREM-1抗体的恒定区包含在SEQ ID NO:12的氨基酸L117A、A118E、G120A、A213S和P214S或者根据EU编号的L234A、L235E、G237A、A330S和P331S处一个或多个突变或置换。抗TREM-1抗体的恒定区还可以包含SEQ ID NO:12的L117A、A118E和G120A或者根据EU编号的L234A、L235E和G237A的一个或多个突变或置换。
在一些实施方案中，本文所述的抗TREM-1抗体的VH结构域包含融合至包含以下氨基酸序列的IgG1恒定结构域的本文所述的任何VH结构域的氨基酸序列：
“IgG1-Aba”，包含置换K214R、C226S、C229S和P238S，根据EU编号，它们以下划线表示)；或
“IgG4-Aba”，包含置换S131C、K133R、G137E、G138S、Q196K、I199T、N203D、K214R、C226S、C229S、P238S，根据EU编号，以下划线表示)。
本文所述的VL结构域可以融合至人κ或λ轻链的恒定结构域。例如，抗TREM-1抗体的VL结构域可以包含融合至以下人IgG1κ轻链氨基酸序列的本文所述的任何VL结构域的氨基酸序列：
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:126)。
在某些实施方案中，重链恒定区在C-末端包含赖氨酸或另一个氨基酸，例如，它包含以下最后的氨基酸：重链中的LSPGK(SEQ ID NO:127)。在某些实施方案中，重链恒定区在C-末端缺乏一个或多个氨基酸，并且具有例如C-末端序列LSPG(SEQ ID NO:128)或LSP。
通常，本文所述的可变区可以连接至包含一个或多个修饰的Fc，所述修饰通常改变抗体的一个或多个功能性质，诸如Fc受体结合、炎性细胞因子释放、血清半衰期、补体固定和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，本文所述的抗体可以被化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以连接至抗体)或被修饰为改变它们的糖基化，从而改变抗体的一个或多个功能性质。下面更详细地描述这些实施方案中的每个。Fc区中的残基编号是Kabat的EU索引的编号。
Fc区涵盖来源于免疫球蛋白(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和其他类别，诸如IgA、IgD、IgE和IgM)的恒定区的结构域，包括恒定区的片段、类似物、变体、突变体或衍生物。免疫球蛋白的恒定区被定义为与免疫球蛋白C-末端区同源的天然存在或合成产生的多肽，并且可以包括单独或组合的CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域或CH4结构域。
Ig分子与多种类别的细胞受体相互作用。例如IgG分子与对IgG类别抗体具有特异性的三种类别的Fc受体(FcγR)，即FcγRI、FcγRII和FcγRIII相互作用。据报道，IgG与FcγR受体结合的重要序列定位于CH2和CH3结构域。抗体的血清半衰期受该抗体与Fc受体(FcR)结合能力的影响。
在一个实施方案中，抗TREM-1抗体的Fc区是变体Fc区，例如相对于亲本Fc序列(例如，随后被修饰以产生变体的未经修饰的Fc多肽)已经被修饰(例如，通过氨基酸置换、缺失和/或插入)的Fc序列，以提供所期望的结构特征和/或生物活性。
例如，可以在Fc区进行修饰以产生这样的Fc变体：相对于亲本Fc，所述Fc变体(a)增加或减少了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，(b)增加或减少了补体介导的细胞毒性(CDC)，(c)对C1q的亲和力增加或减少，以及/或者(d)对Fc受体的亲和力增加或减少。此类Fe区变体通常在Fe区中包含至少一个氨基酸修饰。组合氨基酸修饰被认为是特别需要的。例如，变体Fc区可以包含其中的两个、三个、四个、五个等置换，例如本文鉴定的特定Fc区位置的置换。
变体Fc区还可以包含序列改变，其中涉及二硫键形成的氨基酸被除去或被其他氨基酸置换。这种除去可以避免与用于产生本文所述的抗TREM-1抗体的宿主细胞中存在的其他含半胱氨酸蛋白的反应。即使除去了半胱氨酸残基，单链Fc结构域仍可以形成非共价结合在一起的二聚体Fc结构域。在其他实施方案中，可以修饰Fc区以使其与所选的宿主细胞更相容。例如，可以除去典型天然Fc区的N-末端附近的PA序列，该序列可以被大肠杆菌中的消化酶(诸如脯氨酸亚氨基肽酶)识别。在其他实施方案中，可以除去Fc结构域内的一个或多个糖基化位点。通常糖基化的残基(例如，天冬酰胺)可以赋予细胞裂解响应。这些残基可以被缺失或被未糖基化的残基(例如，丙氨酸)置换。在其他实施方案中，可以从Fc区除去涉及与补体相互作用的位点，诸如C1q结合位点。例如，可以缺失或置换人IgG1的EKK序列。在某些实施方案中，可以除去影响与Fc受体结合的位点，优选地除补救受体结合位点之外的位点。在其他实施方案中，可以修饰Fc区以除去ADCC位点。ADCC位点是本领域已知的；参见，例如，Sarmay等人,Molec.Immunol.29(5):633-9(1992)关于IgG1中的ADCC位点。变体Fc结构域的具体实例公开于例如WO 97/34631和WO 96/32478中。
在一个实施方案中，Fc的铰链区被修饰为使得铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变，例如增加或减少。这种方法在Bodmer等人的美国专利号5,677,425中进一步描述。Fc的铰链区中的半胱氨酸残基的数量被改变以例如促进轻链和重链的组装或者增加或减少抗体的稳定性。在一个实施方案中，抗体的Fc铰链区被突变以减少抗体的生物半衰期。更具体而言，一个或多个氨基酸突变被引入Fc-铰链片段的CH2-CH3结构域界面区域，以使得相对于天然Fc-铰链结构域SpA结合，抗体具有的葡萄球菌蛋白A(SpA)结合受到削弱。这种方法在Ward等人的美国专利号6,165,745中更详细地描述。
在另外其他实施方案中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基以改变抗体的一个或多个效应子功能来改变Fc区。例如，一个或多个选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320、322、330和/或331的氨基酸可以被不同的氨基酸残基替换，以使得抗体的针对效应子配体的亲和力得以改变，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应子配体可以是例如Fc受体或补体的C1组分。这种方法在Winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中更详细地描述。
在另一个实例中，一个或多个选自氨基酸残基329、331和322的氨基酸可以被不同的氨基酸残基替换，以使得抗体的C1q结合得以改变以及/或者补体依赖性细胞毒性(CDC)得以减少或消除。这种方法在Idusogie等人的美国专利号6,194,551中更详细地描述。
在另一个实例中，改变氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基从而改变抗体固定补体的能力。这种方法在Bodmer等人的PCT公开WO 94/29351中进一步描述。
在又一个实例中，可以通过在以下位置处修饰一个或多个氨基酸来修饰Fc区，从而减少抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或减少对Fcγ受体的亲和力：234、235、236、238、239、240、241、243、244、245、247、248、249、252、254、255、256、258、262、263、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、299、301、303、305、307、309、312、313、315、320、322、324、325、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、433、434、435、436、437、438或439。示例性置换包括236A、239D、239E、268D、267E、268E、268F、324T、332D和332E。示例性变体包括239D/332E、236A/332E、236A/239D/332E、268F/324T、267E/268F、267E/324T和267E/268F/324T。用于增强FcγR和补体相互作用的其他修饰包括但不限于置换298A、333A、334A、326A、2471、339D、339Q、280H、290S、298D、298V、243L、292P、300L、396L、3051和396L。这些和其他修饰在Strohl,2009,Current Opinion inBiotechnology 20:685-691中有所综述。
可以对Fc进行的其他Fc修饰是用于减少或消除与FcγR和/或补体蛋白的结合，从而减少或消除Fc介导的效应子功能(诸如ADCC、ADCP和CDC)的那些。示例性修饰包括但不限于在第234、235、236、237、267、269、325、328、330和/或331(例如，330和331)位处的置换、插入和缺失，其中编号根据EU索引进行。示例性置换包括但不限于234A、235E、236R、237A、267R、269R、325L、328R、330S和331S(例如，330S和331S)，其中编号根据EU索引进行。Fc变体可以包含236R/328R。减少FcγR和补体相互作用的其他修饰包括置换297A、234A、235A、237A、318A、228P、236E、268Q、309L、330S、331S、220S、226S、229S、238S、233P和234V，以及通过突变或酶促方式或通过在不对蛋白质进行糖基化的生物体(诸如细菌)中产生来除去第297位糖基化。这些和其他修饰在Strohl,2009,Current Opinion in Biotechnology 20:685-691中有所综述。
任选地，Fc区可以包含在本领域的技术人员已知的另外和/或替代位置处的非天然存在的氨基酸残基(参见，例如，美国专利号5,624,821；6,277,375；6,737,056；6,194,551；7,317,091；8,101,720；国际公开号WO 00/42072；WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752；WO 04/074455；WO 04/099249；WO 04/063351；WO05/070963；WO 05/040217、WO 05/092925和WO 06/0201 14)。
Fc区与其配体的亲和力和结合性质可以通过本领域已知的多种体外测定方法(基于生物化学或免疫学的测定法)来确定，所述方法包括但不限于平衡方法(例如，酶联免疫吸附测定法(ELISA)或放射免疫测定法(RIA))或动力学(例如，BIACORE分析)以及其他方法，诸如间接结合测定法、竞争性抑制测定法、荧光共振能量转移(FRET)、凝胶电泳和色谱法(例如，凝胶过滤).这些和其他方法可以采用一种或多种被检查组分上的标记和/或采用多种检测方法，所述方法包括但不限于显色、荧光、发光或同位素标记。结合亲和力和动力学的详细描述可见于Paul,W.E.编,Fundamental immunology,4th Ed.,Lippincott-Raven,Philadelphia(1999)，该文献关注抗体-免疫原相互作用。
在一些实施方案中，如本文公开的抗TREM-1抗体具有(a)IgG1同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：N297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、L328E、P238D、S267E、L328F、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行，或者在Fc区中对应于甘氨酸236的位置处包含氨基酸缺失；(b)IgG2同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；或者(c)IgG4同种型，并且在Fc区中的氨基酸残基处包含一个或多个氨基酸置换，所述氨基酸残基选自由以下各项组成的组：E233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q和它们的任何组合，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行。在一些实施方案中，(a)Fc区在选自由A330L、L234F；L235E、P331S和它们的任何组合组成的组的氨基酸残基处还包含一个或多个另外的氨基酸置换，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；(b)Fc区在选自由M252Y、S254T、T256E和它们的任何组合组成的组的位置处还包含一个或多个另外的氨基酸置换，其中残基的编号根据EU或Kabat编号进行；或者(c)Fc区还包含根据EU或Kabat编号的S228P氨基酸置换。参见WO2017/152102。
在某些实施方案中，选择补体固定减少的Fc。补体固定减少的示例性Fc，例如IgG1Fc具有以下两个氨基酸置换：A330S和P331S。
在某些实施方案中，选择基本上不具有效应子功能的Fc，即，它与FcγR的结合减少并且补体固定减少。无效应子的示例性Fc，例如IgG1 Fc包含以下五个突变：L234A、L235E、G237A、A330S和P331S。
II.核酸、载体和细胞
本文所述的另一个方面涉及编码本文所述的抗TREM-1抗体的核酸分子。核酸可以存在于完整细胞中、细胞裂解物中，或者以部分纯化的或基本上纯的形式存在。当通过标准技术与其他细胞组分或其他污染物，例如其他细胞核酸(例如，其他染色体DNA，例如，在自然界中连接至分离的DNA的染色体DNA)或蛋白质分离纯化时，核酸是“分离的”或“使得基本上纯的”，所述标准技术包括碱/SDS处理、CsCl分级、柱色谱、限制性酶、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术。参见，F.Ausubel等人编(1987)Current Protocols in MolecularBiology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New York。本文所述的核酸可以是例如DNA或RNA并且可以或不可以含有内含子序列。在一些实施方案中，核酸是cDNA分子。
可以使用标准分子生物学技术来获得本文所述的核酸。对于由杂交瘤(例如，如下文进一步描述的由携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤)表达的抗体，可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术来获得编码由杂交瘤制备的抗体的轻链和重链的cDNA。对于从免疫球蛋白基因文库获得的抗体(例如，使用噬菌体展示技术)，可以从文库中回收编码抗体的核酸。
在一些实施方案中，本文所述的核酸是编码本公开的抗TREM-1抗体的VH和VL序列的那些核酸。编码VH序列的示例性DNA序列分别如SEQ ID NO:144-168所示。编码VL序列的示例性DNA序列分别如SEQ ID NO:169-192、195和196所示。序列还提供于表3和4中。
用于制备如本文公开的抗TREM-1抗体的方法可以包括在包含编码重链和轻链以及信号肽的核苷酸序列的细胞系中表达重链和轻链，所述核苷酸序列分别例如SEQ ID NO:269和305、SEQ ID NO:270和306、SEQ ID NO:271和307、SEQ ID NO:272和308、SEQ ID NO:273和309、SEQ ID NO:274和310、SEQ ID NO:275和311、SEQ ID NO:276和312、SEQ ID NO:277和313、SEQ ID NO:278和314、SEQ ID NO:279和315、SEQ ID NO:281和317、SEQ ID NO:282和318、SEQ ID NO:283和319、SEQ ID NO:284和320、SEQ ID NO:285和321、SEQ ID NO:286和322、SEQ ID NO:287和323、SEQ ID NO:288和324、SEQ ID NO:289和325、SEQ ID NO:290和326、SEQ ID NO:291和327、SEQ ID NO:292和328、SEQ ID NO:293和329、SEQ ID NO:294和330、SEQ ID NO:295和331、SEQ ID NO:296和332、SEQ ID NO:297和333、SEQ ID NO:298和334、SEQ ID NO:299和335、SEQ ID NO:300和336、SEQ ID NO:301和337、SEQ ID NO:302和338、SEQ ID NO:303和339、SEQ ID NO:304和340。包含这些核苷酸序列的宿主细胞被涵盖在本文中。
一旦获得编码VH和VL区段的DNA片段，这些DNA片段就可以通过标准重组DNA技术进一步操纵，例如将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操纵中，编码VL或VH的DNA片段可操作地连接至编码另一个蛋白质的另一个DNA片段，诸如抗体恒定区或柔性接头。如在上下文中所用，术语“可操作地连接”旨在表示两个DNA片段连接使得由这两个DNA片段编码的氨基酸序列保持在框内。
通过将编码VH的DNA可操作地连接至另一个编码重链恒定区(铰链、CH1、CH2和/或CH3)的DNA分子，可以将编码VH区的分离的DNA转化为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如，Kabat,E.A.等人,(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242)并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区，例如，IgG2和/或IgG4恒定区。对于Fab片段重链基因，编码VH的DNA可以可操作地连接至编码仅重链CH1恒定区的另一个DNA分子。
通过将编码VL的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区CL的另一个DNA分子，可以将编码VL区的分离的DNA转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见，例如，Kabat,E.A.等人,(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第五版,U.S.Department of Health and Human Services,NIHPublication No.91-3242)并且涵盖这些区域的DNA片段可以通过标准PCR扩增来获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
本文所述的另一个方面涉及表达(例如，重组表达)本文所述的抗TREM-1抗体和相关的多核苷酸和表达载体的细胞(例如，宿主细胞)。本文还提供包含多核苷酸的载体，所述多核苷酸包含编码抗TREM-1抗体或其片段的核苷酸序列。在一些实施方案中，载体可以用于在宿主细胞(例如，哺乳动物细胞)中重组表达本文所述的抗TREM-1抗体。可用于表达本文公开的抗TREM-1抗体的细胞的非限制性实例包括人胚胎肾(HEK)细胞系(例如，HEK293)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、幼仓鼠肾(BHK)细胞系、COS细胞系、Madin Darby犬肾(MDCK)细胞系和HeLa细胞系。在一些实施方案中，载体可以用于基因疗法。
用于本公开的合适载体包括表达载体、病毒载体和质粒载体。在一些实施方案中，载体是病毒载体。
如本文所用，表达载体是指含有插入编码序列的转录和翻译所需的元件的任何核酸构建体，或就RNA病毒载体而言，当被引入适当的宿主细胞时，含有复制和翻译所需的元件的任何核酸构建体。表达载体可以包括质粒、噬菌粒、病毒和它们的衍生物。
本公开的表达载体可以包括编码本文所述的抗体或其抗原结合部分的多核苷酸。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合部分的编码序列可操作地连接至表达控制序列。如本文所用，当两个核酸序列以允许每个组分核酸序列保留其功能的方式共价连接时，它们是可操作地连接的。当编码序列和基因表达控制序列以将编码序列的表达或转录和/或翻译放置于基因表达控制序列的影响或控制之下的方式共价连接时，它们被称为可操作连接。如果5'基因表达序列中的启动子的诱导导致编码序列的转录，并且如果两个DNA序列之间的连接性质不(1)导致移码突变的引入，(2)干扰启动子区指导编码序列转录的能力，或(3)干扰相应的RNA转录物被翻译为蛋白质的能力，则两个DNA序列被称为可操作地连接。因此，如果基因表达序列能够影响编码核酸序列的转录，从而将所得的转录物翻译为所期望的抗体或其抗原结合部分，则基因表达序列将可操作地连接至编码核酸序列。
病毒载体包括但不限于来自以下病毒的核酸序列：逆转录病毒，诸如莫洛尼鼠白血病病毒、哈维鼠肉瘤病毒、鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉瘤病毒；慢病毒；腺病毒；腺相关病毒；SV40型病毒；多瘤病毒；爱泼斯坦-巴尔病毒；乳头状瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；和RNA病毒(诸如逆转录病毒)。可以容易地采用本领域熟知的其他载体。某些病毒载体基于非致细胞病变的真核病毒，其中非必需基因已经被所关注的基因替换。非致细胞病变的病毒包括逆转录病毒，它的生命周期涉及将基因组病毒RNA逆转录为DNA，随后前病毒整合到宿主细胞DNA中。逆转录病毒已经被批准用于人类基因疗法试验。最有用的是那些复制缺陷型逆转录病毒(即，能够指导所期望的蛋白质的合成，但是不能制造感染性颗粒)。这种基因改变的逆转录病毒表达载体对于体内基因的高效转导具有普遍效用。产生复制缺陷型逆转录病毒的标准方案(包括以下步骤：将外源性遗传物质掺入质粒、用质粒转染包装细胞系、通过包装细胞系产生重组逆转录病毒、从组织培养基收集病毒颗粒以及用病毒颗粒感染靶细胞)提供于以下文献中：Kriegler,M.,Gene Transfer and Expression,ALaboratory Manual,W.H.Freeman Co.,New York(1990)和Murry,E.J.,Methods inMolecular Biology,第7卷,Humana Press,Inc.,Cliffton,N.J.(1991)。
在一些实施方案中，病毒是腺相关病毒、双链DNA病毒。腺相关病毒可以被工程化改造为复制缺陷型，并且能够感染广泛的细胞类型和物种。它还具有以下优点：诸如热和脂质溶剂稳定性；在不同谱系细胞(包括造血细胞)中具有高转导频率；以及缺乏超感染抑制从而允许多个系列的转导。据报道，腺相关病毒可以以位点特异性方式整合进人类细胞DNA中，从而最大限度地减少插入突变的可能性和具有逆转录病毒感染特征的插入基因表达的变异性。此外，在不存在选择压力的情况下，野生型腺相关病毒感染已经在组织培养物中进行了100多次传代，这意味着腺相关病毒基因组整合是相对稳定的事件。腺相关病毒还可以以染色体外方式发挥功能。
III.免疫缀合物
本公开还提供了包含本文公开的抗TREM-1抗体中的任一者的免疫缀合物。在一些实施方案中，免疫缀合物包含连接至药剂的抗体或抗原结合部分。在一些实施方案中，免疫缀合物包含连接至药剂(例如，作为治疗剂或诊断剂)的本文公开的双特异性分子。
出于诊断目的，合适的试剂是用于全身成像的可检测标记，包括放射性同位素，以及用于样品测试的放射性同位素、酶、荧光标记和其他合适的抗体标签。可以连接至本文所述的任何抗TREM-1抗体的可检测标记可以是目前体外诊断领域中使用的各种类型中的任一种，包括颗粒标记，包括金属溶胶(诸如胶体金)、同位素(诸如例如N2S2、N3S或N4型肽螯合剂提供的I125或Tc99)、发色团(包括荧光标记、发光标记、磷光标记等等)、以及将给定底物转化为可检测标记的酶标记、以及在诸如通过聚合酶链式反应扩增后显示的多核苷酸标签。合适的酶标记包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等等。例如，标记可以是通过测量1,2二氧杂环丁烷底物(诸如金刚烷基甲氧基磷酰氧基苯基二氧杂环丁烷(AMPPD)、3-(4-(甲氧基螺{1,2-二氧杂环丁烷-3,2’-(5'-氯)三环{3.3.1.1 3,7}癸烷}-4-基)苯基磷酸二钠(CSPD))的转化后化学发光的存在或形成而检测的碱性磷酸酶，以及CDP和CDP-STAR？或本领域的技术人员熟知的其他发光底物，例如合适的镧系元素(诸如铽(III)和铕(III))的螯合物。检测手段由所选的标记决定。标记或其反应产物的外观可以使用肉眼来观察(在标记是颗粒并以适当的水平积累的情况下)，或者使用仪器(诸如分光光度计、光度计、荧光计等等)来观察，这均符合标准规范。
在一些实施方案中，缀合方法产生基本上(或几乎)非免疫原性的键，例如肽键(即，酰胺键)、硫键、(空间位阻)、二硫键、腙键和醚键。这些键几乎是非免疫原性的，并且在血清中显示出合理的稳定性(参见，例如，Senter,P.D.,Curr.Opin.Chem.Biol.13(2009)235-244；WO 2009/059278；WO 95/17886)。
根据该部分和抗体的生物化学性质，可以采用不同的缀合策略。就该部分是天然存在的或是具有50至500个氨基酸的重组子而言，教科书中有描述蛋白质缀合物的合成化学的标准程序，技术人员可以很容易地遵循这些程序(参见，例如，Hackenberger,C.P.R.,and Schwarzer,D.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.47(2008)10030-10074)。在一些实施方案中，使用马来酰亚胺基部分与抗体或该部分内的半胱氨酸残基的反应。就例如使用抗体的Fab或Fab'-片段而言，这是特别合适的偶联化学。或者，在一些实施方案中，进行与抗体或部分的C-末端的偶联。蛋白质，例如Fab-片段的C-末端修饰可以如所述进行(Sunbul,M.和Yin,J.,Org.Biomol.Chem.7(2009)3361-3371)。
通常，位点特异性反应和共价偶联基于将天然氨基酸转化为具有与存在的其他官能团的反应性正交的反应性的氨基酸。例如，在罕见序列上下文中的特定半胱氨酸可以被酶促转化为醛(参见Frese,M.A.和Dierks,T.,ChemBioChem.10(2009)425-427)。还可以通过采用某些酶与给定序列上下文中的天然氨基酸的特异性酶促反应性来获得所期望的氨基酸修饰(参见，例如，Taki,M.等人,Prot.Eng.Des.Sel.17(2004)119-126；Gautier,A.等人Chem.Biol.15(2008)128-136；和Protease-catalyzed formation of C—N bonds isused by Bordusa,F.,Highlights in Bioorganic Chemistry(2004)389-403)。位点特异性反应和共价偶联也可以通过末端氨基酸与适当的修饰试剂的选择性反应来实现。
N-末端半胱氨酸与苯甲腈的反应性(参见Ren,H.等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.48(2009)9658-9662)可用于实现位点特异性共价偶联。
天然化学连接也可以依赖于C-末端半胱氨酸残基(Taylor,E.Vogel；Imperiali,B,Nucleic Acids and Molecular Biology(2009),22(Protein Engineering),65-96)。
US6437095 B1描述了缀合方法，该方法基于一段带负电的氨基酸中的半胱氨酸与定位于一段带正电的氨基酸中的半胱氨酸的更快速的反应。
该部分也可以是合成肽或肽模拟物。就多肽是化学合成的而言，在这种合成期间可以掺入具有正交化学反应性的氨基酸(参见，例如，de Graaf,A.J.等人,Bioconjug.Chem.20(2009)1281-1295)。由于各种正交官能团是关键的并且可以被引入合成肽中，因此这种肽与接头的缀合是标准化学。
为了获得单标记多肽，可以通过色谱法将1:1化学计量的缀合物与其他缀合副产物分离。该过程可以通过使用染料标记的结合对成员和带电接头来促进。通过使用这种类型标记的和带高负电的结合对成员，单缀合的多肽很容易与未标记的多肽和携带多于一个接头的多肽分离，因为电荷和分子量的差异可用于分离。荧光染料可以用于从未结合的组分纯化复合物，如标记的单价结合物那样。
在一些实施方案中，连接至抗TREM-1抗体的部分选自由以下各项组成的组：结合部分、标记部分和生物活性部分。
本文所述的抗TREM-1抗体也可以缀合至治疗剂以形成免疫缀合物，诸如抗体-药物缀合物(ADC)。合适的治疗剂包括抗代谢物、烷基化剂、DNA小沟结合物、DNA嵌入剂、DNA交联剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、热激蛋白抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素和抗有丝分裂剂。在ADC中，抗体和治疗剂优选地通过可切割的接头(诸如肽基、二硫化物或腙接头)缀合。在一些实施方案中，接头是肽基接头，诸如Val-Cit、Ala-Val、Val-Ala-Val、Lys-Lys、Pro-Val-Gly-Val-Val(SEQ IDNO:129)、Ala-Asn-Val、Val-Leu-Lys、Ala-Ala-Asn、Cit-Cit、Val-Lys、Lys、Cit、Ser或Glu。ADC可以如以下专利所述制备：美国专利号7,087,600；6,989,452；和7,129,261；PCT公开WO02/096910；WO 07/038658；WO 07/051081；WO 07/059404；WO 08/083312；和WO 08/103693；美国专利公开20060024317；20060004081；和20060247295。
抗TREM-1抗体(例如，本文所述的那些)还可以用于检测组织或组织样品中的TREM-1，诸如人TREM-1，例如人TREM-1。抗体可以用于例如ELISA测定法或流式细胞术。在一些实施方案中，使抗TREM-1抗体接触细胞(例如，组织中的细胞)适合发生特异性结合的时间，然后添加试剂(例如，检测抗TREM-1抗体的抗体)。示例性测定法提供于实施例中。抗TREM-1抗体可以是完全人抗体，或者它可以是嵌合抗体，诸如具有人可变区和鼠恒定区或它们的一部分的抗体。用于检测样品(细胞或组织样品)中的TREM-1(例如，人TREM-1)的示例性方法包括(i)使样品接触抗TREM-1抗体足够长的时间，以允许抗TREM-1抗体与样品中的TREM-1特异性结合，以及(2)使样品接触特异性结合至抗TREM-1抗体(诸如特异性结合至抗TREM-1抗体的Fc区)的检测试剂，例如抗体，从而检测抗TREM-1抗体结合的TREM-1。在与抗体和/或检测试剂一起温育后可以包括洗涤步骤。用于这些方法的抗TREM-1抗体不必连接至标记或检测试剂，因为可以使用单独的检测试剂。
抗TREM-1抗体的其他用途，例如作为单药疗法或组合疗法，在本文别处有所提供，例如在涉及组合治疗的部分中。
IV.双特异性分子
本文所述的抗TREM-1抗体可以用于形成双特异性分子。抗TREM-1抗体或其抗原结合部分可以衍生化或连接至另一个功能分子，例如另一个肽或蛋白质(例如，另一个抗体或受体的配体)，以产生结合至至少两个不同的结合位点或靶分子的双特异性分子。例如，抗TREM-1抗体可以连接至特异性结合至任何蛋白质的抗体或scFv，所述蛋白质可以用作组合治疗的潜在靶标，诸如本文所述的蛋白质(例如，IP-10或TNF-α的抗体)。本文所述的抗体实际上可以衍生或连接至多于一种的其他功能分子，以产生结合至多于两种不同的结合位点和/或靶分子的多特异性分子；此类多特异性分子还旨在被如本文所用的术语“双特异性分子”所涵盖。为了产生本文所述的双特异性分子，本文所述的抗体可以功能性连接(例如，通过化学偶联、基因融合、非共价结合或其他方式)至一个或多个其他结合分子，诸如另一个抗体、抗体片段、肽或结合模拟物，从而产生双特异性分子。
因此，本文提供包含至少一个针对TREM-1的第一结合特异性和针对第二靶标表位的第二结合特异性的双特异性分子。在其中双特异性分子是多特异性的本文所述的一些实施方案中，分子还可以包含第三结合特异性。
在一些实施方案中，本文所述的双特异性分子包含作为结合特异性的至少一种抗体，或其抗体片段，包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或单链Fv(scFv)。抗体也可以是轻链或重链二聚体，或它们的任何最小片段，诸如Fv或单链构建体，如Ladner等人美国专利号4,946,778所述。
虽然人单克隆抗体是优选的，但是可用于本文所述的双特异性分子的其他抗体是鼠、嵌合和人源化单克隆抗体。
本文所述的双特异性分子可以通过使用本领域已知的方法缀合成分结合特异性来制备。例如，双特异性分子的每种结合特异性可以分别产生，然后彼此缀合。当结合特异性是蛋白质或肽时，多种偶联剂或交联剂可用于共价缀合。交联剂的实例包括蛋白A、碳二亚胺、N-S-乙酰基-硫代乙酸琥珀酰亚胺酯(SATA)、5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、邻苯二马来酰亚胺(oPDM)、N-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸琥珀酰亚胺酯(SPDP)和4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC)(参见，例如，Karpovsky等人(1984)J.Exp.Med.160:1686；Liu,MA等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:8648)。其他方法包括在Paulus(1985)Behring Ins.Mitt.No.78,118-132；Brennan等人(1985)Science229:81-83和Glennie等人(1987)J.Immunol.139:2367-2375中描述的那些方法。一些缀合剂是SATA和磺基-SMCC，它们均可得自Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)。
当结合特异性是抗体时，它们可以通过两条重链的C-末端铰链区的巯基键合来缀合。在一些实施方案中，铰链区在缀合之前被修饰为含有奇数个巯基残基，优选地一个巯基残基。
或者，两种结合特异性可以在相同的载体中编码并且在相同的宿主细胞中表达和组装。当双特异性分子是mAb x mAb、mAb x Fab、mAb x(scFv)2、Fab x F(ab')2或配体xFab融合蛋白时，该方法特别有用。双特异性抗体可以包含在每条重链的C-末端处含有scFv的抗体。本文所述的双特异性分子可以是包含一个单链抗体和结合决定簇的单链分子，或者包含两个结合决定簇的单链双特异性分子。双特异性分子可以包含至少两个单链分子。制备双特异性分子的方法例如在以下专利中有所描述：美国专利号5,260,203；美国专利号5,455,030；美国专利号4,881,175；美国专利号5,132,405；美国专利号5,091,513；美国专利号5,476,786；美国专利号5,013,653；美国专利号5,258,498；和美国专利号5,482,858。
双特异性分子与它们的特定靶标的结合可以使用本领域公认的方法来确认，所述方法诸如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、FACS分析、生物测定法(例如，生长抑制)或蛋白质印迹测定法。这些测定法中的每个通常通过采用对所关注的复合物具有特异性的标记试剂(例如，抗体)来检测特别关注的蛋白质-抗体复合物的存在。
V.试剂盒
本文提供了包括一种或多种本文所述的抗TREM-1抗体、或其抗原结合部分、双特异性分子或其免疫缀合物的试剂盒。在一些实施方案中，本文提供了一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒包括一个或多个容器，所述容器填充有本文所述的药物组合物的组分中的一种或多种，诸如本文提供的一种或多种抗体或其抗原结合部分，任选地使用指导。在一些实施方案中，试剂盒含有本文所述的药物组合物和任何预防剂或治疗剂，诸如本文所述的那些。
VI.组合物和制剂
本文还提供了包含一种或多种本文公开的抗TREM-1抗体(包括编码和/或表达抗TREM-1抗体的多核苷酸、载体和细胞)的组合物(例如，药物组合物)和制剂。例如，在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载剂配制在一起的一种或多种本文公开的抗TREM-1抗体。
如本文所用，“药学上可接受的载剂”包括在生理上相容的任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。在一些实施方案中，载剂适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊椎或表皮施用(例如，通过注射或输注)。根据给药途径，活性化合物(即，抗体、免疫缀合物或双特异性分子)可以被包裹在材料中，以保护化合物免受酸和其他可以使化合物失活的自然条件的作用。
因此，本公开的一个目的是提供一种药物制剂，所述药物制剂改善抗TREM-1抗体的稳定性并因此允许它们长期储存。在一些实施方案中，本文公开的药物制剂包含：(a)抗TREM-1抗体；(b)缓冲剂；(c)稳定剂；(d)盐；(e)填充剂；和/或(f)表面活性剂。在一些实施方案中，药物制剂稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少5年或更长时间。在一些实施方案中，制剂在4℃、25℃或40℃下储存时是稳定的。
缓冲剂
可用于本发明的缓冲剂可以是弱酸或弱碱，它们用于在另一种酸或碱的加入后将溶液的酸度(pH)维持在选定值附近。合适的缓冲剂可以通过维持制剂的pH控制来使药物制剂的稳定性最大化。合适的缓冲剂还可以确保生理相容性或优化溶解度。流变学、粘度和其他性质也可以取决于制剂的pH值。常见的缓冲剂包括但不限于组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐和磷酸盐。在一些实施方案中，缓冲剂包含组氨酸(例如，L-组氨酸)和等渗剂，并且可以用本领域已知的酸或碱来调节pH。在某些实施方案中，缓冲剂是L-组氨酸。在某些实施方案中，制剂的pH值维持在约2和约10之间，或约4和约8之间。
稳定剂
稳定剂被添加至药物产品中以稳定该产品。此类试剂可以以多种不同方式稳定蛋白质。常见的稳定剂包括但不限于氨基酸(诸如甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸或苏氨酸)、碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖或麦芽糖)、多元醇(诸如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、环糊精或任何类型和分子量的去反式结构或PEG。在本发明的一个方面，选择稳定剂以使FIX多肽在冻干制备物中的稳定性最大化。在某些实施方案中，稳定剂是蔗糖和/或精氨酸。
填充剂
可以将填充剂添加至药物产品中以增加产品的体积和质量，从而促进它们的精确计量和处理。常见的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸钙或硬脂酸镁。
表面活性剂
表面活性剂是具有亲液和疏液基团的两亲物质。表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子的或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括但不限于烷基乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、胺乙氧基化物、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、脂肪醇(诸如鲸蜡醇或油醇)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、聚山梨醇酯或十二烷基二甲胺氧化物。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在一些实施方案中，本公开的药物制剂包含：
(a)约0.25mg/mL至250mg/mL(例如，10至200mg/mL)抗TREM-1抗体；
(b)约20mM组氨酸；
(c)约150mM蔗糖；
(d)约25mM精氨酸；和
(e)约50mM NaCl。
制剂还可以包含缓冲系统、防腐剂、张力剂、螯合剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一者或多者，以及它们的各种组合。在药物组合物中使用防腐剂、等渗剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂是技术人员熟知的。可以参考Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第19版,1995。
在一些实施方案中，药物制剂是水性制剂。这种制剂通常是溶液或悬浮液，但是也可以包括胶体、分散体、乳剂和多相材料。术语“水性制剂”被定义为包含至少50％w/w水的制剂。同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，并且术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w水的悬浮液。
在一些实施方案中，药物制剂是冻干制剂，医生或患者在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
本文所述的药物组合物也可以以组合疗法施用，即与其他药剂组合施用。例如，组合疗法可以包括本文所述的抗TREM-1抗体与至少一种其他治疗剂的组合。可用于组合疗法的治疗剂的实例可以包括用于疾病或障碍(例如，炎性障碍)的治疗的其他化合物、药物和/或药剂。此类化合物、药物和/或药剂可以包括例如阻断或减少炎性细胞因子产生的抗炎药或抗体。在一些实施方案中，治疗剂可以包括抗IP-10抗体、抗TNF-α抗体(例如，阿达木单抗戈利木单抗/>英夫利昔单抗/>赛妥珠单抗聚乙二醇/>干扰素β-1a(例如，/>)、干扰素β-1b(例如，/> )、醋酸格拉默(例如，/>)、米托蒽醌(例如，/>)、非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药、皮质类固醇和它们的组合。
本文所述的药物化合物可以包含一种或多种药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的所期望的生物活性并且不产生任何不期望的毒理学作用的盐(参见，例如，Berge,S.M.等人,(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。这种盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括来源于无毒的无机酸的那些，所述无毒的无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等，以及来源于无毒的有机酸的那些，所述无毒的有机酸诸如脂族单羧酸和脂族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等等。碱加成盐包括来源于碱土金属的那些，所述碱土金属诸如钠、钾、镁、钙等等，以及来源于无毒的有机胺的那些，所述无毒的有机胺诸如N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等等。
本文所述的药物组合物还可以包含药学上可接受的抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等；(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等等。
可以用于本文所述的药物组合物的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)以及它们的合适混合物、植物油(诸如橄榄油)和注射用有机酯(油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的存在可以通过灭菌程序(出处同上)和通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等等)来确保。将等渗剂(诸如糖、氯化钠等等)包括于组合物中也可以是所期望的。此外，注射药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收的药剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
药学上可接受的载剂包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则设想它们在本文所述的药物组合物中的用途。药物组合物可以包含防腐剂或可以不含防腐剂。可以将补充活性化合物掺入组合物中。
治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。在很多情况下，在组合物中，组合物可以包含等渗剂(例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠))。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来产生注射用组合物的延长吸收。
无菌注射用溶液可以通过将所需量的活性化合物与上文列举的一种组分或多种组分的组合掺入适当的溶剂中，然后根据需要进行灭菌微滤来制备。一般而言，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物来制备，所述分散体含有基本分散介质和所需的本文列举的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，一些制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从其预先无菌过滤的溶液中产生活性组分加上任何另外的所需组分的粉末。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和特定的施用方式而变化。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的组合物的量。通常，在100％中，该量将在约0.01％至约99％的活性成分、约0.1％至约70％、或约1％至约30％的活性成分的范围内，与药学上可接受的载剂组合。
调整剂量方案以提供最佳期望应答(例如，治疗应答)。例如，可以施用单个大丸剂，可以随时间推移施用若干分剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的，以易于剂量的施用和均质性。如本文所用，剂量单位形式是指物理上离散的单位，所述单位适合用作待治疗的受试者的单位剂量；每个单位均含有预定量的活性化合物，所述活性化合物经计算可与所需的药物载剂组合产生所期望的治疗效果。本文所述的剂量单位形式的规范由以下因素决定并且直接取决于以下因素：(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，以及(b)配混这种活性化合物以治疗个体的敏感性的本领域固有的局限性。
对于例如本文所述的抗TREM-1抗体的施用，剂量范围为宿主体重的约0.0001至100mg/kg，并且更通常为0.01至5或10mg/kg。例如剂量可以是0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内。示例性治疗方案需要每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每三至6个月一次施用。本文所述的抗TREM-1抗体的示例性剂量方案包括通过静脉内施用1mg/kg体重或3mg/kg体重，抗体使用以下给药排程之一给予：(i)每四周六剂，然后每三个月一次；(ii)每三周；(iii)3mg/kg体重一次，然后每三周1mg/kg体重。
在一些实施方案中，抗TREM-1抗体以平坦剂量(平坦给药方案)施用。在其他实施方案中，抗TREM-1抗体与另一种抗体以固定剂量施用。在某些实施方案中，抗TREM-1抗体以基于体重的剂量施用。
在一些方法中，同时施用两种或更多种具有不同结合特异性的单克隆抗体，在这种情况下，施用的每种抗体的剂量落入所示范围内。抗体通常在多种情况下施用。单次剂量之间的间隔可以是例如每周、每个月、每三个月或每年。间隔也可以是不规则的，如测量患者体内针对靶抗原的抗体的血液水平所示。在一些方法中，调整剂量以实现约1-1000μg/ml的血浆抗体浓度，在一些方法中，实现约25-300μg/ml。
抗体可以作为缓释制剂施用，在这种情况下需要较少的施用频率。剂量和频率根据患者体内抗体的半衰期而变化。通常，人抗体的半衰期最长，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性施用中，在很长一段时间内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性施用中，有时需要在相对较短的间隔内施用相对高的剂量，直到疾病的进展减缓或终止，以及直到患者表现出疾病症状的部分或完全改善。其后，可以向患者施用预防性防方案。
可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得一定量的活性成分，对于特定患者、组合物和施用方式，所述量能够有效实现所期望的治疗应答，而不对患者产生毒性。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本文所述的特定组合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史以及医学领域熟知的类似的因素。
本文所述的组合物可以使用本领域已知的多种方法中的一种或多种通过一种或多种施用途径来施用。本领域的技术人员将理解，给药途径和/或方式将根据所期望的结果而变化。本文所述的抗TREM-1抗体的施用途径可以包括静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、皮下、脊椎或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”是指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
或者，本文所述的抗体可以潜在地通过非肠胃外途径施用，诸如局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。
活性化合物可以与保护化合物免于快速释放的载剂一起制备，诸如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的很多方法已经获得专利或是本领域的技术人员熟知的。参见，例如，Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
治疗组合物可以用本领域已知的医疗装置施用。例如，在一个特定实施方案中，本文所述的治疗组合物可以用无针皮下注射装置，诸如美国专利号5,399,163；5,383,851；5,312,335；5,064,413；4,941,880；4,790,824；或4,596,556中公开的装置来施用。与本文所述的抗TREM-1抗体一起使用的熟知的植入物和模块的实例包括：美国专利号4,487,603，它公开了一种用于以受控速率分配药物的可植入微型输注泵；美国专利号4,486,194，它公开了一种通过皮肤施用药物的治疗装置；美国专利号4,447,233，它公开了一种用于以精确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，它公开了一种用于连续药物递送的可变流量植入式输注设备；美国专利号4,439,196，它公开了一种具有多室隔室的渗透药物递送系统；以及美国专利号4,475,196，它公开了一种渗透药物递送系统。这些专利以引用的方式并入本文。很多其他此类植入物、递送系统和模块是本领域的技术人员已知的。
在一些实施方案中，可以配制本文所述的抗TREM-1抗体以确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排除了很多高亲水性化合物。为了确保本文所述的治疗性化合物穿过BBB(如果需要，例如对于脑癌)，它们可以被配制在例如脂质体中。对于制造脂质体的方法，参见例如美国专利4,522,811；5,374,548；和5,399,331。脂质体可以包含一个或多个部分，这些部分被选择性地运输到特定细胞或器官中，从而增强靶向药物递送(参见，例如，V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29:685)。示例性靶向部分包括叶酸或生物素(参见，例如，授予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人,(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038)；抗体(P.G.Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357:140；M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39:180)；表面活性蛋白A受体(Briscoe等人(1995)Am.J.Physiol.1233:134)；pl20(Schreier等人(1994)J.Biol.Chem.269:9090)；另外参见K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346:123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods 4:273。
VII.用途和方法
本公开的抗TREM-1抗体和包含此类抗体的组合物(例如，药物组合物、制剂、多核苷酸、载体和细胞)可以用于治疗炎性疾病(例如，通过抑制TREM-1活性)。
因此，在一个方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的抗TREM-1抗体施用于受试者。可以用本发明的抗TREM-1抗体治疗的炎性疾病的实例包括但不限于炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、肠易激综合征、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、I型糖尿病、格雷夫斯病、多发性硬化(MS)、自身免疫性心肌炎、川崎病、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、系统性硬化、骨关节炎、特应性皮炎、白癜风、移植物抗宿主病、干燥综合征、自身免疫性肾炎、古德帕斯丘综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、过敏、哮喘、以及由急性或慢性炎症引起的其他自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，抗TREM-1抗体适用于治疗患有炎性肠病的个体。炎性肠病(IBD)是一种可以影响从口腔到肛门的胃肠道任何部分，导致多种症状的疾病。IBD主要引起腹痛、腹泻(可以是出血性腹泻)、呕吐或体重减轻，但也可以引起胃肠道以外的并发症，诸如皮疹、关节炎、眼睛发炎、疲劳和注意力不集中。IBD患者可以分为两大类，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。CD通常涉及回肠和结肠，它可以影响肠道的任何区域，但通常是不连续的(疾病的集中区域遍布整个肠道)。UC总是涉及直肠(结肠)并且是更连续的。在CD中，炎症是透壁的，导致脓肿、瘘管和狭窄，而在UC中，炎症通常局限于粘膜。克罗恩病没有已知的药物或手术治愈方法，而一些UC患者可以通过手术切除结肠来治愈。治疗选择仅限于控制症状、维持缓解和预防复发。临床中的炎性肠病的疗效可以通过CD的克罗恩病活动指数(CDAI)评分的降低来衡量，CDAI评分是基于实验室测试和生活质量问卷的评分量表。在动物模型中，疗效主要通过体重和疾病活动指数(DAI)增加来衡量，DAI是粪便稠度、体重和便血的组合。
在一个实施方案中，本公开的抗TREM-1抗体适用于治疗患有类风湿性关节炎的个体。类风湿性关节炎(RA)是一种全身性疾病，几乎影响全身，是最常见的关节炎形式之一。它的特征在于关节发炎，引起疼痛、僵硬、发热、发红和肿胀。这种炎症是炎症细胞侵入关节的结果，这些炎症细胞会释放可消化骨骼和软骨的酶。因此，这种炎症会导致严重的骨骼和软骨损伤以及关节退化和剧烈疼痛，以及其他生理影响。所涉及的关节可以失去其形状和对齐方式，从而导致疼痛和运动障碍。本领域已知有若干类风湿性关节炎的动物模型。例如，在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中，小鼠会出现类似于人类风湿性关节炎的炎性关节炎。由于CIA与RA共有相似的免疫学和病理学特征，这使其成为筛选潜在人抗炎化合物的合适模型。该模型的功效通过关节肿胀的减少来测量。临床上RA的疗效通过减轻患者症状的能力来衡量，所述能力由关节肿胀、红细胞沉降率、C-反应蛋白水平和血清因子水平(诸如抗瓜氨酸蛋白抗体水平)来衡量。
在一个实施方案中，本文公开的抗TREM-1抗体适用于治疗患有银屑病的个体。银屑病是一种T细胞介导的皮肤炎性疾病，可导致相当大的不适。它是一种目前无法治愈的疾病，并且影响所有年龄段的人。虽然轻度银屑病患者通常可以通过局部用药剂来控制病情，但全世界有超过一百万的患者需要紫外线治疗或全身免疫抑制性治疗。不幸的是，紫外线辐射的不便和风险以及许多疗法的毒性限制了它们的长期使用。此外，患者的银屑病通常会复发，并且在一些情况下，在停止免疫抑制性治疗后不久就会反弹。最近开发的基于CD4+T细胞转移的银屑病模型模拟了人银屑病的许多方面，因此可用于鉴定适用于治疗银屑病的化合物(Davenport等人,Internat.Immunopharmacol 2:653-672,2002)。该模型中的功效是通过使用评分系统减少皮肤病理来衡量的。类似地，患者的功效通过皮肤病理的减少来衡量。
在一个实施方案中，抗TREM-1抗体适用于治疗患有银屑病关节炎的个体。银屑病关节炎(PA)是一种炎性关节炎，发生在一部分银屑病患者中。在这些患者中，皮肤病理/症状伴随着类似于类风湿性关节炎中所见的关节肿胀。它具有斑片状、凸起、皮肤炎症区红肿并伴有鳞屑的特征。银屑病通常会影响肘部和膝盖的尖端、头皮、肚脐以及生殖器区域或肛门周围。大约10％的银屑病患者也会出现相关的关节炎症。
就本公开而言，预防性、姑息性、对症性和/或治愈性治疗可表示本公开的不同方面。本发明的抗体可以肠胃外施用，诸如静脉内施用，诸如肌肉内施用，诸如皮下施用。或者，本发明的抗体可以通过非肠胃外途径(诸如口服或局部)施用。本发明的抗体可以预防性施用。本发明的抗体可以治疗性(按需)施用。
以下实施例以说明方式而不是限制方式提供。本申请通篇引用的所有参考文献的内容均以引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：抗TREM-1抗体的产生
用重组TREM-1胞外结构域、TREM-1Jurkat细胞系或TREM-1Jurkat细胞系的质膜制备物对六个队列的表达人抗体的转基因小鼠(每个队列包含2-4只小鼠)进行免疫。收获免疫动物的脾脏、淋巴结和骨髓，并用于产生四种免疫抗体scFv(单链可变片段)文库。简而言之，从收获的细胞中提取mRNA并逆转录以产生cDNA。使用引物混合物从cDNA中PCR扩增抗体可变区基因，并使用重叠延伸PCR进行组装以产生scFv文库。使用mRNA展示来表达和选择scFv文库(Xu L等人(2002)Chemistry&Biology 9:933；Roberts RW和JW Szostak(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:12297；Kurz等人(2000)Nucleic Acids Res.28(18):E83)。第一轮是通过选择针对重组TREM-1胞外结构域Fc融合蛋白的mRNA展示scFv文库，然后在蛋白G磁珠上捕获来富集TREM-1特异性抗体。第一轮的输出通过后续轮的mRNA展示获得，文库分为2个实验组：(1)针对重组TREM-1胞外结构域Fc融合蛋白的连续轮选择，然后在蛋白G磁珠上捕获，以富集所有TREM-1结合scFv，以及(2)针对与mAb170一起预温育的重组TREM-1胞外结构域Fc融合蛋白的连续轮选择，然后在蛋白G磁珠上捕获，以富集针对新表位的抗体(“表位导向实验组”)。对两个选择实验组的最终输出进行测序，并且克隆所关注的独特克隆并表达为全长免疫球蛋白G(IgG)抗体，其中IgG1.1f恒定区含有减少效应子功能的突变。这些IgG抗体用于后续的表征和测定法。
实施例2：表位导向的抗TREM-1抗体对人TREM-1的结合竞争分析
为了表征表位导向的抗TREM-1抗体的功能性质，评估了这些抗体抑制mAb170和PGRP与人TREM-1结合的能力。简而言之，使用试剂制造商的方案，用AlexaFluor 647染料直接标记mAb 170。将要测试的针对mAb 170的抗体在4℃下与表达huTREM1的Jurkat细胞结合1小时。在洗涤细胞后，将直接标记的mAb 170以300pM添加到细胞中。在4℃下再温育30分钟后，洗涤细胞并使用标准方法通过FACS对细胞进行分析。未标记的mAb 170用作100％抑制的对照。
如图3和5A所示，非表位导向的抗TREM-1抗体(图3和5A中的黑色菱形)如预期的那样抑制mAb 170与TREM-1的结合。相比之下，表位导向的抗TREM-1抗体(图3和5A中的灰色圆形)不能抑制mAb 170与TREM-1的结合。该结果证实了表位导向的抗TREM-1抗体在与mAb170抗体不同的表位处结合至人TREM-1。
与mAb 170相比，表位导向的抗TREM-1抗体抑制PGRP与人TREM-1结合的能力差异更大。如图5A所示，mAb 170以及大多数非表位导向抗体能够有效抑制TREM-1与其天然配体PGRP之间的相互作用。然而，对于表位导向的抗体，只有一小部分抗体能够像mAb170一样有效地抑制PGRP与TREM1(在图5A中以圆形表示)的结合。对于大多数表位导向的抗体，抑制百分比的范围为约90％至低至小于10％。
实施例3：表位导向的抗TREM-1抗体抑制THP-1细胞活化的分析
为了评估表位导向的抗TREM-1抗体的拮抗性质，评估这些抗体阻断炎性细胞因子从活化的人细胞中释放的效力。简而言之，在存在或不存在抗TREM-1抗体(表位导向或非表位导向)的情况下，用贴板的PGRP1和缺乏TLR2活性的可溶性肽聚糖在培养物中刺激人单核细胞THP-1细胞。
如图3所示，大多数非表位导向的抗TREM-1抗体(黑色圆形)抑制THP-1细胞的活化，IC50值小于约100nM。然而，只有一种测试的表位导向的抗TREM-1抗体(灰色圆形)的IC50值小于100nM。这似乎与来自实施例2的数据一致，该数据表明只有一小部分表位导向的抗体能够有效抑制PGRP与人TREM-1的结合。图4提供了图3所示的抗TREM-1抗体的重链可变区CDR3的氨基酸序列。
实施例4：表位导向的抗TREM-1抗体的序列分析
为了进一步表征表位导向的抗TREM-1抗体，确定对应于抗体的VH和VK区的人种系基因。然后根据重链V基因家族和HCDR3序列对序列进行分组。
如图5B所示，表位导向的抗体的VH(图5A中的灰色圆形)对应于人种系基因1-18、1-69、3-09、3-13、3-33、4-59和5-51。VL区主要对应于人种系基因L15、L4、L6、L10、L1和A27。最佳抑制PGRP与TREM-1结合的表位导向抗体(在图5A中以圆形表示-参见右下象限)具有对应于人种系基因1-69、3-33和4-59的VH，并且VL对应于人种系基因L4和A27。
相比之下，图5A中所示的非表位导向的抗TREM-1抗体(黑色菱形)具有对应于人种系基因1-08和1-69的VH和对应于人种系基因L15和L4的VL。其中，最佳抑制PGRP和mAb170与TREM-1结合的抗体(在图5A中以方框表示-参见右上象限)具有分别对应于人种系基因1-69和L15的VH和VL。对于比较，mAb 170的VH和VL分别对应于3-73和B3。
表1.表位导向的抗TREM-1抗体的示例性VH和VL氨基酸序列
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表2.非表位导向的抗TREM-1抗体的示例性VH和VL序列
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表3.表位导向的抗TREM-1抗体的示例性VH和VL核苷酸序列
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表4.非表位导向的抗TREM-1抗体的示例性VH和VL核苷酸序列
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表5.表位导向的抗TREM-1抗体的示例性重链和轻链CDR
表6.非表位导向的抗TREM-1抗体的示例性重链和轻链CDR
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序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 针对人TREM-1的抗体及其用途
<130> 3338.0960000/ELE/C-K/DKC
<140> US 62/874,316
<141> 2019-07-15
<160> 340
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 234
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 1
Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys
20 25 30
Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe
35 40 45
Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro
50 55 60
Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val
65 70 75 80
Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu
85 90 95
Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln
100 105 110
Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg
115 120 125
Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Ser Gly Thr Pro Gly Ser Asn
130 135 140
Glu Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Lys Ile Pro Pro Thr Thr Thr Lys
145 150 155 160
Ala Leu Cys Pro Leu Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro
165 170 175
Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu
180 185 190
Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn Ile Val Ile
195 200 205
Leu Leu Ala Gly Gly Phe Leu Ser Lys Ser Leu Val Phe Ser Val Leu
210 215 220
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<210> 2
<211> 225
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 2
Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys
20 25 30
Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe
35 40 45
Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro
50 55 60
Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val
65 70 75 80
Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu
85 90 95
Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln
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165 170 175
Pro Lys Ser Thr Ala Asp Val Ser Thr Pro Asp Ser Glu Ile Asn Leu
180 185 190
Thr Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Tyr Ser Phe Gln Val Pro Gly Pro
195 200 205
Leu Val Trp Thr Leu Ser Pro Leu Phe Pro Ser Leu Cys Ala Glu Arg
210 215 220
Met
225
<210> 3
<211> 150
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 3
Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Ala Thr Lys Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Leu Lys
20 25 30
Glu Gly Gln Thr Leu Asp Val Lys Cys Asp Tyr Thr Leu Glu Lys Phe
35 40 45
Ala Ser Ser Gln Lys Ala Trp Gln Ile Ile Arg Asp Gly Glu Met Pro
50 55 60
Lys Thr Leu Ala Cys Thr Glu Arg Pro Ser Lys Asn Ser His Pro Val
65 70 75 80
Gln Val Gly Arg Ile Ile Leu Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu
85 90 95
Arg Val Arg Met Val Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln
100 105 110
Cys Val Ile Tyr Gln Pro Pro Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg
115 120 125
Ile Arg Leu Val Val Thr Lys Gly Phe Arg Cys Ser Thr Leu Ser Phe
130 135 140
Ser Trp Leu Val Asp Ser
145 150
<210> 4
<211> 3333
<212> DNA
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 4
gtgcaacttt ccgaagcctc taggtcattg tggtgccttg tagctgtccc gggagccctc 60
agcagcagtt ggagctggtg cacaggaagg atgaggaaga ccaggctctg ggggctgctg 120
tggatgctct ttgtctcaga actccgagct gcaactaaat taactgagga aaagtatgaa 180
ctgaaagagg ggcagaccct ggatgtgaaa tgtgactaca cgctagagaa gtttgccagc 240
agccagaaag cttggcagat aataagggac ggagagatgc ccaagaccct ggcatgcaca 300
gagaggcctt caaagaattc ccatccagtc caagtgggga ggatcatact agaagactac 360
catgatcatg gtttactgcg cgtccgaatg gtcaaccttc aagtggaaga ttctggactg 420
tatcagtgtg tgatctacca gcctcccaag gagcctcaca tgctgttcga tcgcatccgc 480
ttggtggtga ccaagggttt ttcagggacc cctggctcca atgagaattc tacccagaat 540
gtgtataaga ttcctcctac caccactaag gccttgtgcc cactctatac cagccccaga 600
actgtgaccc aagctccacc caagtcaact gccgatgtct ccactcctga ctctgaaatc 660
aaccttacaa atgtgacaga tatcatcagg gttccggtgt tcaacattgt cattctcctg 720
gctggtggat tcctgagtaa gagcctggtc ttctctgtcc tgtttgctgt cacgctgagg 780
tcatttgtac cctaggccca cgaacccacg agaatgtcct ctgacttcca gccacatcca 840
tctggcagtt gtgccaaggg aggagggagg aggtaaaagg cagggagtta ataacatgaa 900
ttaaatctgt aatcaccggc tatttctaaa gtcagcgtct caccttcctg cccactgccc 960
tcgttcctct aataatcttg ggtgggcatt tgtgcctcag aaaagaagtt acagccccaa 1020
acatgcttgg tccttcattc caccagccac ttggggttgg catgaaatac agacagctca 1080
atgcttttca ccgtaattct cttgtggggg ctgtgacatg cagaaggcac acctgatact 1140
tctcctgctc agttttgccc tggaccatac aattttggcc tgacctggac agagctccca 1200
ctacagaagc atcctgctcg ccccatgctg ggacttcctc tttctagcat cagacacttg 1260
ggtttcatgc ttatgtgtgg ttctttccaa cactcccaga aaagggtgtt gaagattgtg 1320
gaacctggag aaataagaca tcgtggtgag aaagtgcatc cttctcagag aaaagagtta 1380
aactgagtat cttcttctgg ggaaatactg gcaggccgag atgggatcca taggagagca 1440
acaacagacc atgtcagaca tcctgtgtgc atttatcgct ggatcctgaa aatagccccg 1500
tgaaggcaga aatgtatgtg actagaacga ggccacatga ataagccact gcccactggc 1560
aggagtgaaa actgaagcgc tccttacctg aaggacccca aaaccatata gaatagaata 1620
accaggagtt ccgcctgtgt ctaaatgcct cttttcctgt atcacacaag ggtcagggat 1680
ggtggagtaa aagctctccc cctgggaggc ttctggaggc tgtccccatg tgcttgccta 1740
gttccccact ctgccctcct cctcttctct cagtctgctc ctggaacacc tgcctcagtt 1800
tccatgctct ctccagtgcc ctccccggtg aagcaggtag gtgttcaggc caccacagag 1860
acaatctctg tgggagattg tcttgcaatc tcccacagat ttcaatcagg attttgttat 1920
ttcctacttt gagctttaaa gggaaatggg cctcatgggt ggggaaagga tggtgggtcc 1980
ttccagccca atttagtgat gcccagggca gatattatcc tcagttccca agagcaatca 2040
tacttttcca cacataccgt gtgtctcatg ttaggtaaat gtatttttac aatgagcacc 2100
acttctgtgg aaaaagttcc ctgcacgggg aggtccagct tccagactgc tccatcgcat 2160
aaggacttcc ccattcccct aaatgctgct ctgtcagaac ctgcccaggt aatggtaatg 2220
accctagaga gatgatttct gaaccgcaat tttgagccca ttagaaggtg tgtggtgggc 2280
atttatttca tcctgatgct ctggtgagaa tctttgcaga cgcactagat ccagaagctg 2340
ttaatcttgg tgcatttatt ttcctaccta aaagaaccaa gcagctcaga ggcagtgact 2400
gtacaggatg cagtgtttat aataatgctg agcttgctgg tctggaaccc cacactttag 2460
caatcccagc attgttcctg tttatgaagt tgacaaagtg accagggcaa gggggtatta 2520
tcattaaata cactctagga gaggcagaac acatgagggc aatgtttttc agaggtcttt 2580
aggccaccgc atcagattct cctggagcat aaagcaaatg ctttatgagt ccagggcccc 2640
tgcagaccta ctgtatacta gtatacagct ccctcttagt ggatctcaag cttgtttcca 2700
aaaagtcatt acactcctta ccaaagccca tgacacattc atacagattc atccagacat 2760
aacccactgc atggtccagt gcatgcttgt gtgcttaact tattatagat caagtgttat 2820
ttaagtccaa catattaaac gtgactgaaa tattatatgc actaaatcgg aagacaaatg 2880
gccgtgctgg atactctccc atttgcactt acaggccacg ccatgctcca tcctccccat 2940
cctgcctggg aacctgacca atgtggctaa accagcaggc tccctggctg ccagcttctg 3000
gctggttgag ccaatgggaa gcatgagagg agagccgagg gtggggagac agtcagatca 3060
gggtttctgt cctcagggct ccctccctgg caggtggtgg caggagtggc tgcattcccc 3120
tctgaaggct ccttcaagcc tctcagcaaa cagctcccat ctccaagtcc agccacctgt 3180
tccatcctct cctctgtagg cccagcagtg ggaatgaccc accactattg ccagcctcag 3240
catactgaag caccccttac tggattccct aaattctatg cacatgttta ttaaatgctc 3300
ctcaattacc cagttaaaaa aaaaaaaaaa aaa 3333
<210> 5
<211> 2128
<212> DNA
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 5
gtgcaacttt ccgaagcctc taggtcattg tggtgccttg tagctgtccc gggagccctc 60
agcagcagtt ggagctggtg cacaggaagg atgaggaaga ccaggctctg ggggctgctg 120
tggatgctct ttgtctcaga actccgagct gcaactaaat taactgagga aaagtatgaa 180
ctgaaagagg ggcagaccct ggatgtgaaa tgtgactaca cgctagagaa gtttgccagc 240
agccagaaag cttggcagat aataagggac ggagagatgc ccaagaccct ggcatgcaca 300
gagaggcctt caaagaattc ccatccagtc caagtgggga ggatcatact agaagactac 360
catgatcatg gtttactgcg cgtccgaatg gtcaaccttc aagtggaaga ttctggactg 420
tatcagtgtg tgatctacca gcctcccaag gagcctcaca tgctgttcga tcgcatccgc 480
ttggtggtga ccaagggttt ttcagggacc cctggctcca atgagaattc tacccagaat 540
gtgtataaga ttcctcctac caccactaag gccttgtgcc cactctatac cagccccaga 600
actgtgaccc aagctccacc caagtcaact gccgatgtct ccactcctga ctctgaaatc 660
aaccttacaa atgtgacaga tatcatcagg tatagtttcc aggtccctgg gcccctggtt 720
tggacactga gccctttgtt tcccagtctg tgtgctgaga ggatgtgaaa gtgagggaaa 780
ggggagggtg gggcaggaga agacttgagt cacattagtc tgggtagaaa tgtccagggg 840
aagaaggaag tggtgatgga gaatagggga ggctctcagc caggctgtcc ttctccccag 900
ttcaccttct ttgtttcctt gcaacctgag tattaaagag agggaaatgg catcttcccc 960
aagttccagt ggagctcatc caaccccagg ggcctgatgg gcagtgggaa agcactctga 1020
gtgaggggcc ctggatctag tgttggcctg actaactgaa tgtgactttg ggtgagtcag 1080
gaaccctctc tggctttagc ttctttgaca attcagtagg catggtagaa acccaaagct 1140
ggaagacatt gtccacctaa taactctcag caggagctgg agctggggct aaatgcagta 1200
ttggtttttg ccttattgtt ttttaaataa cattgttgca tgtgcccaat tatagataaa 1260
tagaatcaga atttttgcag atgaggtccc tctcagtatt tttaataaga tgtttaggag 1320
atttctaatg tgtaggcaaa cttaagaacc actaacttag caatttcaca cctctttaca 1380
gttattaaat gttgatttat attagaatgt gtttatcatt aaatactgaa ttatcaggat 1440
ggaaatactt ttccacatca ccactagtct aacatgtctt ttttctcata ttctcttcta 1500
gtctttattc atgtttatac atattttaat atggcagtaa gtctaattat acatgttttt 1560
attcttttcc ttgctgaaat tattctttga tgctgctacc taaatttcat aaatataatt 1620
tcaatgagtg catatttttc tatcaattgg gaaagccata acttacataa ccattggcct 1680
gttcttagac attgatatag tgttgataac tctgagataa acatattctt gcagatatat 1740
ttttcttctt ttaaataatt aactcgaaat ttccatgaga taatttaaac actgatatca 1800
ttttgtatac aaatagcatc taccaatggt cttccaaaag attggaaaca atttgcagtg 1860
tgatccatta agcataaata aagcagtgtc atggcaggct tacagacacg gatttagtct 1920
tttaaatcat taaatagtgt gagttaaatc acattcctgc taaaacaaat gtgaactggt 1980
gcctgctcta atttctctat gagtgtagac tccacctcca tatgggtagt ggcagtgcct 2040
ttttccccat tatgttgttt ggggaacaaa gtgctcatta aacttctgtg gaataaatca 2100
aacgaatgat caaaaaaaaa aaaaaaaa 2128
<210> 6
<211> 3140
<212> DNA
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 6
gtgcaacttt ccgaagcctc taggtcattg tggtgccttg tagctgtccc gggagccctc 60
agcagcagtt ggagctggtg cacaggaagg atgaggaaga ccaggctctg ggggctgctg 120
tggatgctct ttgtctcaga actccgagct gcaactaaat taactgagga aaagtatgaa 180
ctgaaagagg ggcagaccct ggatgtgaaa tgtgactaca cgctagagaa gtttgccagc 240
agccagaaag cttggcagat aataagggac ggagagatgc ccaagaccct ggcatgcaca 300
gagaggcctt caaagaattc ccatccagtc caagtgggga ggatcatact agaagactac 360
catgatcatg gtttactgcg cgtccgaatg gtcaaccttc aagtggaaga ttctggactg 420
tatcagtgtg tgatctacca gcctcccaag gagcctcaca tgctgttcga tcgcatccgc 480
ttggtggtga ccaaggggtt ccggtgttca acattgtcat tctcctggct ggtggattcc 540
tgagtaagag cctggtcttc tctgtcctgt ttgctgtcac gctgaggtca tttgtaccct 600
aggcccacga acccacgaga atgtcctctg acttccagcc acatccatct ggcagttgtg 660
ccaagggagg agggaggagg taaaaggcag ggagttaata acatgaatta aatctgtaat 720
caccggctat ttctaaagtc agcgtctcac cttcctgccc actgccctcg ttcctctaat 780
aatcttgggt gggcatttgt gcctcagaaa agaagttaca gccccaaaca tgcttggtcc 840
ttcattccac cagccacttg gggttggcat gaaatacaga cagctcaatg cttttcaccg 900
taattctctt gtgggggctg tgacatgcag aaggcacacc tgatacttct cctgctcagt 960
tttgccctgg accatacaat tttggcctga cctggacaga gctcccacta cagaagcatc 1020
ctgctcgccc catgctggga cttcctcttt ctagcatcag acacttgggt ttcatgctta 1080
tgtgtggttc tttccaacac tcccagaaaa gggtgttgaa gattgtggaa cctggagaaa 1140
taagacatcg tggtgagaaa gtgcatcctt ctcagagaaa agagttaaac tgagtatctt 1200
cttctgggga aatactggca ggccgagatg ggatccatag gagagcaaca acagaccatg 1260
tcagacatcc tgtgtgcatt tatcgctgga tcctgaaaat agccccgtga aggcagaaat 1320
gtatgtgact agaacgaggc cacatgaata agccactgcc cactggcagg agtgaaaact 1380
gaagcgctcc ttacctgaag gaccccaaaa ccatatagaa tagaataacc aggagttccg 1440
cctgtgtcta aatgcctctt ttcctgtatc acacaagggt cagggatggt ggagtaaaag 1500
ctctccccct gggaggcttc tggaggctgt ccccatgtgc ttgcctagtt ccccactctg 1560
ccctcctcct cttctctcag tctgctcctg gaacacctgc ctcagtttcc atgctctctc 1620
cagtgccctc cccggtgaag caggtaggtg ttcaggccac cacagagaca atctctgtgg 1680
gagattgtct tgcaatctcc cacagatttc aatcaggatt ttgttatttc ctactttgag 1740
ctttaaaggg aaatgggcct catgggtggg gaaaggatgg tgggtccttc cagcccaatt 1800
tagtgatgcc cagggcagat attatcctca gttcccaaga gcaatcatac ttttccacac 1860
ataccgtgtg tctcatgtta ggtaaatgta tttttacaat gagcaccact tctgtggaaa 1920
aagttccctg cacggggagg tccagcttcc agactgctcc atcgcataag gacttcccca 1980
ttcccctaaa tgctgctctg tcagaacctg cccaggtaat ggtaatgacc ctagagagat 2040
gatttctgaa ccgcaatttt gagcccatta gaaggtgtgt ggtgggcatt tatttcatcc 2100
tgatgctctg gtgagaatct ttgcagacgc actagatcca gaagctgtta atcttggtgc 2160
atttattttc ctacctaaaa gaaccaagca gctcagaggc agtgactgta caggatgcag 2220
tgtttataat aatgctgagc ttgctggtct ggaaccccac actttagcaa tcccagcatt 2280
gttcctgttt atgaagttga caaagtgacc agggcaaggg ggtattatca ttaaatacac 2340
tctaggagag gcagaacaca tgagggcaat gtttttcaga ggtctttagg ccaccgcatc 2400
agattctcct ggagcataaa gcaaatgctt tatgagtcca gggcccctgc agacctactg 2460
tatactagta tacagctccc tcttagtgga tctcaagctt gtttccaaaa agtcattaca 2520
ctccttacca aagcccatga cacattcata cagattcatc cagacataac ccactgcatg 2580
gtccagtgca tgcttgtgtg cttaacttat tatagatcaa gtgttattta agtccaacat 2640
attaaacgtg actgaaatat tatatgcact aaatcggaag acaaatggcc gtgctggata 2700
ctctcccatt tgcacttaca ggccacgcca tgctccatcc tccccatcct gcctgggaac 2760
ctgaccaatg tggctaaacc agcaggctcc ctggctgcca gcttctggct ggttgagcca 2820
atgggaagca tgagaggaga gccgagggtg gggagacagt cagatcaggg tttctgtcct 2880
cagggctccc tccctggcag gtggtggcag gagtggctgc attcccctct gaaggctcct 2940
tcaagcctct cagcaaacag ctcccatctc caagtccagc cacctgttcc atcctctcct 3000
ctgtaggccc agcagtggga atgacccacc actattgcca gcctcagcat actgaagcac 3060
cccttactgg attccctaaa ttctatgcac atgtttatta aatgctcctc aattacccag 3120
ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3140
<210> 7
<211> 233
<212> PRT
<213> 食蟹猕猴（Macaca fascicularis）
<400> 7
Met Arg Lys Thr Arg Leu Trp Gly Leu Leu Trp Met Leu Phe Val Ser
1 5 10 15
Glu Leu Arg Ala Thr Thr Glu Leu Thr Glu Glu Lys Tyr Glu Tyr Lys
20 25 30
Glu Gly Gln Thr Leu Glu Val Lys Cys Asp Tyr Ala Leu Glu Lys Tyr
35 40 45
Ala Asn Ser Arg Lys Ala Trp Gln Lys Met Glu Gly Lys Met Pro Lys
50 55 60
Ile Leu Ala Lys Thr Glu Arg Pro Ser Glu Asn Ser His Pro Val Gln
65 70 75 80
Val Gly Arg Ile Thr Leu Glu Asp Tyr Pro Asp His Gly Leu Leu Gln
85 90 95
Val Gln Met Thr Asn Leu Gln Val Glu Asp Ser Gly Leu Tyr Gln Cys
100 105 110
Val Ile Tyr Gln His Pro Lys Glu Ser His Val Leu Phe Asn Pro Ile
115 120 125
Cys Leu Val Val Thr Lys Gly Ser Ser Gly Thr Pro Gly Ser Ser Glu
130 135 140
Asn Ser Thr Gln Asn Val Tyr Arg Thr Pro Ser Thr Thr Ala Lys Ala
145 150 155 160
Leu Gly Pro Arg Tyr Thr Ser Pro Arg Thr Val Thr Gln Ala Pro Pro
165 170 175
Glu Ser Thr Val Val Val Ser Thr Pro Gly Ser Glu Ile Asn Leu Thr
180 185 190
Asn Val Thr Asp Ile Ile Arg Val Pro Val Phe Asn Ile Val Ile Ile
195 200 205
Val Ala Gly Gly Phe Leu Ser Lys Ser Leu Val Phe Ser Val Leu Phe
210 215 220
Ala Val Thr Leu Arg Ser Phe Gly Pro
225 230
<210> 8
<211> 196
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 8
Met Ser Arg Arg Ser Met Leu Leu Ala Trp Ala Leu Pro Ser Leu Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Ala Gln Glu Thr Glu Asp Pro Ala Cys Cys Ser Pro
20 25 30
Ile Val Pro Arg Asn Glu Trp Lys Ala Leu Ala Ser Glu Cys Ala Gln
35 40 45
His Leu Ser Leu Pro Leu Arg Tyr Val Val Val Ser His Thr Ala Gly
50 55 60
Ser Ser Cys Asn Thr Pro Ala Ser Cys Gln Gln Gln Ala Arg Asn Val
65 70 75 80
Gln His Tyr His Met Lys Thr Leu Gly Trp Cys Asp Val Gly Tyr Asn
85 90 95
Phe Leu Ile Gly Glu Asp Gly Leu Val Tyr Glu Gly Arg Gly Trp Asn
100 105 110
Phe Thr Gly Ala His Ser Gly His Leu Trp Asn Pro Met Ser Ile Gly
115 120 125
Ile Ser Phe Met Gly Asn Tyr Met Asp Arg Val Pro Thr Pro Gln Ala
130 135 140
Ile Arg Ala Ala Gln Gly Leu Leu Ala Cys Gly Val Ala Gln Gly Ala
145 150 155 160
Leu Arg Ser Asn Tyr Val Leu Lys Gly His Arg Asp Val Gln Arg Thr
165 170 175
Leu Ser Pro Gly Asn Gln Leu Tyr His Leu Ile Gln Asn Trp Pro His
180 185 190
Tyr Arg Ser Pro
195
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人TREM-1的氨基酸残基27-37，同种型1
<400> 9
Glu Lys Tyr Glu Leu Lys Glu Gly Gln Thr Leu
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人TREM-1的氨基酸残基88-100，同种型1
<400> 10
Glu Asp Tyr His Asp His Gly Leu Leu Arg Val Arg Met
1 5 10
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人TREM-1的氨基酸残基120-128，同种型1
<400> 11
Lys Glu Pro His Met Leu Phe Asp Arg
1 5
<210> 12
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 12
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 VH
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 VL
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246, P1-047247 VH
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047239 VL
<400> 16
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247 VL
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 VH
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Gly Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Met Val Arg Gly Asn Tyr Phe Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 VL
<400> 24
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239 VH
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Glu Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 HCDR1
<400> 26
Ser Ser Tyr Trp Ser
1 5
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 HCDR2
<400> 27
Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 HCDR3
<400> 28
Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 29
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248; P1-047247 LCDR1
<400> 29
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248; P1-047247; P1-047317 LCDR2
<400> 30
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 LCDR3
<400> 31
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Thr
1 5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047247 HCDR1
<400> 32
Asn Tyr Tyr Trp Thr
1 5
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047247 HCDR2
<400> 33
Tyr Ile Tyr Asp Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047247 HCDR3
<400> 34
Gly Val Leu Trp Phe Gly Glu Leu Leu Pro Leu Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047334; P1-047239; P1-047323; P1-047328 LCDR1
<400> 35
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047239; P1-047323; P1-047328 LCDR2
<400> 36
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047239 LCDR3
<400> 37
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247; P1-047317 LCDR3
<400> 38
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
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<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317 LCDR1
<400> 42
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334; P1-047292; P1-047289; P1-047306 HCDR1
<400> 45
Ser Ser Ala Ile Ser
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 HCDR2
<400> 46
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Gly Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 HCDR3
<400> 47
Met Val Arg Gly Asn Tyr Phe Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334; P1-047305; P1-047309; P1-047313; P1-047311; P1-047294; P1-047290; P1-047291; P1-047296; P1-047297; P1-047300; P1-047302; P1-047307; P1-047308;P1-047319; P1-047292; P1-047322; P1-047310; P1-047299; P1-047301; P1-047289; P1-047306; P1-047312; P1-047314; P1-047318; P1-047320; P1-047263; P1-047265 LCDR2
<400> 48
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334; P1-047307; P1-047311; P1-047294; P1-047297; P1-047300; P1-047302; P1-047310; P1-047306 LCDR3
<400> 49
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239 HCDR1
<400> 50
Asn Tyr Gly Met His
1 5
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239 HCDR2
<400> 51
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239 HCDR3
<400> 52
Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 53
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305 VH
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Thr Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Ala Ser Thr Ser Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Phe Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Tyr Tyr Ala
100 105 110
Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 54
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305; P1-047314; P1-047290; P1-047308; P1-047292; P1-047322; P1-047301; P1-047265 VL
<400> 54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 VH
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Asn Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Pro Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Val Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 VL
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313 VH
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313 VL
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307; P1-047312; P1-047314; P1-047320; P1-047317 VH
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307; P1-047302; P1-047306 VL
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047312; P1-047318 VL
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047318 VH
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 63
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047320; P1-047319 VL
<400> 63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 64
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311 VH
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 65
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311 VL
<400> 65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Ala Asp Glu Pro Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294 VL
<400> 67
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Ala Asp Glu Pro Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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65 70 75 80
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Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 125
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<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Lys Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 79
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105
<210> 80
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047301 VH
<400> 80
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 VH
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Phe Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Phe Tyr Ala
100 105 110
Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 VL
<400> 82
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047306 VH
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Gln Ser Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 84
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305 HCDR1
<400> 84
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1 5
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305 HCDR2
<400> 85
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1 5 10 15
Gly
<210> 86
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 86
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1 5 10 15
Val
<210> 87
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 87
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 88
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1 5
<210> 89
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 HCDR1
<400> 89
Thr Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 90
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 HCDR2
<400> 90
Gly Ile Asn Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 HCDR3
<400> 91
Gly Gly Ala Val Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 LCDR3
<400> 92
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 93
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313; P1-047307; P1-047312; P1-047314; P1-047318; P1-047320; P1-047311; P1-047308; P1-047319; P1-047317 HCDR1
<400> 93
Ile Tyr Val Ile Ser
1 5
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313 HCDR2
<400> 94
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313; P1-047307; P1-047312; P1-047314; P1-047318; P1-047320; P1-047311; P1-047308; P1-047319; P1-047317 HCDR3
<400> 95
Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313; P1-047299 LCDR3
<400> 96
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 97
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307; P1-047312; P1-047314; P1-047318; P1-047320; P1-047317 HCDR2
<400> 97
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 98
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311 HCDR2
<400> 98
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Gln Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 99
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294; P1-047290; P1-047291; P1-047296; P1-047297; P1-047300; P1-047302 HCDR1
<400> 99
Arg His Ala Ile Ser
1 5
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294 HCDR2
<400> 100
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 101
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294; P1-047291; P1-047296; P1-047297; P1-047300; P1-047302 HCDR3
<400> 101
Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047290; P1-047291; P1-047296; P1-047297; P1-047300; P1-047302; P1-047308; P1-047319 HCDR2
<400> 102
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047296; P1-047328 LCDR3
<400> 103
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047292 HCDR2
<400> 104
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Ser Thr Gly Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047292 HCDR3
<400> 105
Ser Thr Arg Val Arg Gly Val Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp
1 5 10 15
Val
<210> 106
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322 HCDR1
<400> 106
Ser Tyr Ala Phe Thr
1 5
<210> 107
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322 HCDR2
<400> 107
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 108
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322 HCDR3
<400> 108
Ser His Phe Ser Gly Ser Gly Ser Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
His Val
<210> 109
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310 HCDR1
<400> 109
Arg Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 110
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310 HCDR2
<400> 110
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 111
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310 HCDR3
<400> 111
Gly Gly Asn Ser Trp Thr Thr Ser Leu Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299; P1-047301 HCDR1
<400> 112
Arg Tyr Ala Phe Ser
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299; P1-047301 HCDR2
<400> 113
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299 HCDR3
<400> 114
Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser His Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
His Val
<210> 115
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047301 HCDR3
<400> 115
Ser His Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 HCDR2
<400> 116
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 HCDR3
<400> 117
Thr Pro Arg Tyr Arg Gly Ser Ser His His Tyr Phe Tyr Ala Leu Gly
1 5 10 15
Val
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 LCDR3
<400> 118
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047306 HCDR2
<400> 119
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047306 HCDR3
<400> 120
Ala Ser Gln Ser Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 121
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 121
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 122
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IgG1.1f HC恒定区
<400> 122
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 123
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IgG1.3f HC恒定区
<400> 123
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 124
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IgG1-Aba HC恒定区
<400> 124
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 125
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> IgG4-Aba HC恒定区
<400> 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Ser
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 126
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人（Homo Sapien）
<400> 126
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LSPGK（重链的C末端）
<400> 127
Leu Ser Pro Gly Lys
1 5
<210> 128
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LSPG（重链的C末端）
<400> 128
Leu Ser Pro Gly
1
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 接头
<400> 129
Pro Val Gly Val Val
1 5
<210> 130
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323; P1-047328 VH
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser
20 25 30
Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 131
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323 VL
<400> 131
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 132
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047328 VL
<400> 132
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 133
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263; P1-047265 VH
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Thr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asp Gly Leu Asn Met Val Arg Gly Val His Asn Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 134
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263 VL
<400> 134
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 135
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317 VL
<400> 135
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 136
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323; P1-047328 HCDR1
<400> 136
Asn Ser Glu Ala Ile Asn
1 5
<210> 137
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323; P1-047328 HCDR2
<400> 137
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 138
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323; P1-047328 HCDR3
<400> 138
Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323 LCDR3
<400> 139
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 140
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263; P1-047265 HCDR1
<400> 140
Thr Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 141
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263; P1-047265 HCDR2
<400> 141
Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 142
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263; P1-047265 HCDR3
<400> 142
Asp Gly Leu Asn Met Val Arg Gly Val His Asn Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263 LCDR3
<400> 143
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 144
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239 VH
<400> 144
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag ctactgaatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaattga acagcctgag cgccgaggac tcggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
aggcattact atggttcgac ctcctacttc ggcatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 145
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246; P1-047247 VH
<400> 145
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcact aattactact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatgaca gtgggtacac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccttatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag aggggttcta 300
tggttcgggg agttattacc tctccttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 146
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 VH
<400> 146
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tgtctggtgg ctccatcagt agttcctact ggagctgggt ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat acccattaca gtgggatcag caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaagggtac 300
gatattttga ctggttatga gtactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 147
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323; P1-047328 VH
<400> 147
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcatc aatagcgaag ctatcaactg ggtgcgacag 120
gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttga cattacaaac 180
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccat gagcacagcc 240
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcgaagacg 300
tattacgata ttttgactta tcactatcac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 148
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 VH
<400> 148
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc tgtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttccgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaacggc 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc ggctatggtt 300
cggggaaatt acttctactt ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 149
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263; P1-047265 VH
<400> 149
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcccc acttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtgaacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccaggacag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagtgacggc 300
cttaatatgg ttcggggagt tcacaactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 150
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 VH
<400> 150
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctctgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatcccta tcttcggtac agcagactcc 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg agtccacgag cacagcctac 240
atggaattga acagcctgag atctgaggac acggccgttt actactgtgc gttcacaccc 300
cggtatcgtg ggagctccca ccactacttc tacgctttgg gcgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 151
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047290; P1-047291; P1-047296; P1-047297 VH
<400> 151
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agacatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt gccgcggacg aacccacgag cacaacctac 240
atggagctgc gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagttcgtat 300
ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 152
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047292 VH
<400> 152
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctctgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttagtac aggaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagcctac 240
atggatctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagatccact 300
agggttcggg gagtttccca ctactactac tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 153
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294 VH
<400> 153
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agacatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcgcaggagt tccagggcag agtcacgatt gccgcggacg aacccacgag cacaacctac 240
atggagctgc gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagttcgtat 300
ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 154
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299 VH
<400> 154
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agatatgctt tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac acccaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacggcctac 240
atggagctga gcagcctgat atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcagccat 300
ttctatggtt cggggagttc ccacttttac tactacggta tgcacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 155
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047300 VH
<400> 155
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agacatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt gccgcggacg aacccacgag cacaacctac 240
atggagctgc gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagttcgtat 300
ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 156
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047301 VH
<400> 156
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agatatgctt tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac acccaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacggcctac 240
atggagctga gcagcctgat atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcagccat 300
ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 157
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047302 VH
<400> 157
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agacatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt gccgcggacg aacccacgag cacaacctac 240
atggagctgc gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagttcgtat 300
ttctatggtt cggggagttc caactattac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 158
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305 VH
<400> 158
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggagg caccttcagc agctctgctg tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgaatg gatgggagga atcaccccta tttttggtac agcagactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg catccacgag cacaggttat 240
atggaactga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt actactgtgc gttcacaccc 300
cgatatcgtg ggagctccca ccactactac tacgctttgg gcgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 159
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047306 VH
<400> 159
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctctgcta tcagctgggt acgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcgaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagcctcc 300
caaagcagga gctcgaacta ctactactac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 160
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307; P1-047312; P1-047314; P1-047317; P1-047320 VH
<400> 160
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac accaaactac 180
gcacagcagt tccaggacag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240
atggagctga atagcctgaa atctgaggac acggccgtat attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 161
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047308; P1-047319 VH
<400> 161
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa tacagcctac 240
atggagctga gtagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 162
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 VH
<400> 162
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaacc cttctggagg caccttcagc acctacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcaacccta tctttggaac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacaatt accgcggacg aatccacgag tccaggctac 240
ctggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggggga 300
gcagtgggtt ttgcctattg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 163
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310 VH
<400> 163
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agatatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac atcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt aaagcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagggggc 300
aacagctgga ccactagttt gtactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 164
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311 VH
<400> 164
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcacagcagt tccaggacag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240
atggagctga atagcctgaa atctgaggac acggctgtat attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 165
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313 VH
<400> 165
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac accaaactac 180
gcacagcggt tccaggacag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240
atggagctga gtagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 166
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047318 VH
<400> 166
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt ccgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac accaaactac 180
gcacagcagt tccaggacag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag gacagcctac 240
atggagctga gtagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 167
<400> 167
000
<210> 168
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322 VH
<400> 168
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagt cttctggagg caccttcagc agctatgctt tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttcgtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcagccat 300
ttctctggtt cgggaagttc ccactactac tactacggta tgcacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 169
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239; P1-047246 VL
<400> 169
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 170
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247 VL
<400> 170
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gagaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccgct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaa 324
<210> 171
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248 VL
<400> 171
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 172
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323 VL
<400> 172
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 173
<400> 173
000
<210> 174
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047328 VL
<400> 174
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 175
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334 VL
<400> 175
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 176
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047265; P1-047290; P1-047292; P1-047301; P1-047305; P1-047308; P1-047314 VL
<400> 176
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 177
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263 VL
<400> 177
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctccgac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047291 VL
<400> 179
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 180
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294 VL
<400> 180
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcggtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 181
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047297 VL
<400> 181
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 182
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047296 VL
<400> 182
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 183
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047319; P1-047320 VL
<400> 183
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 184
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047302; P1-047306; P1-047307 VL
<400> 184
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047300 VL
<400> 185
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 186
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309 VL
<400> 186
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaatagtt tcccgttcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 187
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310 VL
<400> 187
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacggat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 188
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311 VL
<400> 188
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 189
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047312; P1-047318 VL
<400> 189
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 190
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313 VL
<400> 190
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccctggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 191
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317 VL
<400> 191
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtagct caccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 192
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322 VL
<400> 192
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggtttagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 193
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> mAb 0170 VH
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Thr Lys Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Asp Met Gly Ile Arg Arg Gln Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 194
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> mAb 0170 VL
<400> 194
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe
20 25 30
Asp Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 195
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289 VL
<400> 195
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 196
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299 VL
<400> 196
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Glu Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Arg His Tyr Tyr Gly Ser Thr Ser Tyr Phe Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
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355 360 365
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370 375 380
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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420 425 430
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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65 70 75 80
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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225 230 235 240
Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser
325 330 335
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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450
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248重链
<400> 200
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Thr His Tyr Ser Gly Ile Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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Arg Glu Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Glu Tyr Tyr Gly Met Asp
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Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
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Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser
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Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
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Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala
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Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
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Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
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Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047328重链
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ile Asn Ser
20 25 30
Glu Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys
50 55 60
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Met Ser Thr Ala
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Lys Thr Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Tyr His Tyr His Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334重链
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Gly Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Met Val Arg Gly Asn Tyr Phe Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
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Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly
450
<210> 204
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263重链
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Thr Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
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130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
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225 230 235 240
Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047265重链
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Thr Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Trp Val Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asp Gly Leu Asn Met Val Arg Gly Val His Asn Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289重链
<400> 206
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asp Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
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130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
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260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 207
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His
20 25 30
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450 455
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<400> 208
000
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<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<223> P1-047291重链
<400> 209
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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450 455
<210> 210
<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047292重链
<400> 210
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
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130 135 140
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Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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275 280 285
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290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
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405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
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Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
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245 250 255
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
<210> 212
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047296重链
<400> 212
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ala Ala Asp Glu Pro Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
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Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
<210> 213
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047297重链
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Ala Ser Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
<210> 214
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299重链
<400> 214
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
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Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
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Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
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450 455
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<211> 456
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 215
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450 455
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<211> 456
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<400> 216
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<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305重链
<400> 218
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435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 220
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307重链
<400> 220
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
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<210> 221
<211> 454
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355 360 365
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<210> 222
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309重链
<400> 222
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<211> 454
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310重链
<400> 223
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1 5 10 15
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35 40 45
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65 70 75 80
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165 170 175
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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<211> 454
<212> PRT
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<220>
<223> P1-047311重链
<400> 224
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20 25 30
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 225
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<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313重链
<400> 226
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1 5 10 15
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20 25 30
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
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<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047314重链
<400> 227
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1 5 10 15
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420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
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<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317重链
<400> 228
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1 5 10 15
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355 360 365
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Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 229
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047318重链
<400> 229
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355 360 365
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370 375 380
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435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 230
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047319重链
<400> 230
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 231
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047320重链
<400> 231
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Gly Pro Gly Ser Ser His Tyr Ser Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 232
<211> 456
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322重链
<400> 232
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ser Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser His Phe Ser Gly Ser Gly Ser Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met His Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239轻链
<400> 233
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 234
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246轻链
<400> 234
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 235
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247轻链
<400> 235
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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50 55 60
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65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 236
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248轻链
<400> 236
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 237
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323轻链
<400> 237
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 238
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047328轻链
<400> 238
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 239
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334轻链
<400> 239
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 240
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263轻链
<400> 240
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 241
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047265轻链
<400> 241
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 242
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289轻链
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 243
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047290轻链
<400> 243
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 244
<400> 244
000
<210> 245
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047291轻链
<400> 245
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<210> 258
<211> 214
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 259
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310轻链
<400> 259
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 260
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311轻链
<400> 260
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 261
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047312轻链
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
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100 105 110
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 262
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313轻链
<400> 262
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 263
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047314轻链
<400> 263
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 264
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317轻链
<400> 264
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 265
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047318轻链
<400> 265
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 266
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047319轻链
<400> 266
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 267
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047320轻链
<400> 267
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 268
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322轻链
<400> 268
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 269
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239重链
<400> 269
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag ctactgaatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaattga acagcctgag cgccgaggac tcggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
aggcattact atggttcgac ctcctacttc ggcatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcagcgtc gaccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720
gaagccgaag gggccccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080
ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg 1260
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362
<210> 270
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246重链
<400> 270
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcact aattactact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatgaca gtgggtacac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccttatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag aggggttcta 300
tggttcgggg agttattacc tctccttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcagcgt cgaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgaa 720
ggggccccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc caagcagcat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg ggt 1353
<210> 271
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247重链
<400> 271
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcact aattactact ggacctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctatgaca gtgggtacac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccttatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag aggggttcta 300
tggttcgggg agttattacc tctccttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcagcgt cgaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagccgaa 720
ggggccccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc caagcagcat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 1260
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtccccg ggt 1353
<210> 272
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248重链
<400> 272
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tgtctggtgg ctccatcagt agttcctact ggagctgggt ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat acccattaca gtgggatcag caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaagggtac 300
gatattttga ctggttatga gtactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cagcgtcgac caagggccca tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag 420
agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc 540
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg 600
ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660
agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa 720
gccgaagggg ccccgtcagt cttcctcttc cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc 780
tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc 840
aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag 900
gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg 960
ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccctcccaag cagcatcgag 1020
aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca 1080
tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat 1140
cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc 1200
acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct atagcaagct caccgtggac 1260
aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac 1320
aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tccccgggt 1359
<210> 273
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323重链
<400> 273
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcatc aatagcgaag ctatcaactg ggtgcgacag 120
gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttga cattacaaac 180
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccat gagcacagcc 240
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcgaagacg 300
tattacgata ttttgactta tcactatcac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080
cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctatag caagctcacc 1260
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtccc cgggt 1365
<210> 274
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047328重链
<400> 274
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcatc aatagcgaag ctatcaactg ggtgcgacag 120
gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttga cattacaaac 180
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccat gagcacagcc 240
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggccg tgtattactg tgcgaagacg 300
tattacgata ttttgactta tcactatcac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcagc gtcgaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720
cctgaagccg aaggggcccc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840
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gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccaagcagc 1020
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<210> 275
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334重链
<400> 275
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<210> 276
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263重链
<400> 276
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cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960
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<212> DNA
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<220>
<223> P1-047265重链
<400> 277
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cttaatatgg ttcggggagt tcacaactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
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<210> 278
<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047289重链
<400> 278
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<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047290重链
<400> 279
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000
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<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047291重链
<400> 281
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ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
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<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<400> 282
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<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294重链
<400> 283
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tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480
cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540
ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600
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gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 780
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<210> 284
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047296重链
<400> 284
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcaac agacatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
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atggagctgc gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagttcgtat 300
ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc agcgtcgacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 420
tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480
cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540
ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600
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gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 720
gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 780
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agcatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1080
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ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1200
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<210> 285
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047297重链
<400> 285
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ttctatggtt cggggagttc caactactac tactacggtt tggacgtctg gggccaaggg 360
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<210> 286
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299重链
<400> 286
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<210> 287
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047300重链
<400> 287
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<210> 288
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047301重链
<400> 288
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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<210> 289
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047302重链
<400> 289
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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<211> 1365
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305重链
<400> 290
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<210> 291
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047306重链
<400> 291
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctctgcta tcagctgggt acgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcgaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagcctcc 300
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aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720
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atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900
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gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362
<210> 292
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307重链
<400> 292
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac accaaactac 180
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gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900
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tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020
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cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362
<210> 293
<211> 1362
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047308重链
<400> 293
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt atctatgtta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa tacagcctac 240
atggagctga gtagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaggggacat 300
ggtccgggga gttcccacta ctcctactac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcagcgtc gaccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420
aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540
gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600
ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660
aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720
gaagccgaag gggccccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc aagcagcatc 1020
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080
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tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200
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gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gt 1362
<210> 294
<211> 1338
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309重链
<400> 294
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaacc cttctggagg caccttcagc acctacgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcaacccta tctttggaac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacaatt accgcggacg aatccacgag tccaggctac 240
ctggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggggga 300
gcagtgggtt ttgcctattg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcgtcgacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
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ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
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<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttcgtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagcagccat 300
ttctctggtt cgggaagttc ccactactac tactacggta tgcacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc agcgtcgacc aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc 420
tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc 480
cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 540
ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc 600
agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag 660
gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt gacaaaactc acacatgccc accgtgccca 720
gcacctgaag ccgaaggggc cccgtcagtc ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc 780
ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac 840
cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 900
ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 960
caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccaagc 1020
agcatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 1080
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 1140
ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1200
tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc 1260
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag 1320
gctctgcaca accactacac gcagaagagc ctctccctgt ccccgggt 1368
<210> 305
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047239轻链
<400> 305
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 306
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047246轻链
<400> 306
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 307
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047247轻链
<400> 307
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gagaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccgct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645
<210> 308
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047248轻链
<400> 308
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 309
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047323轻链
<400> 309
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 310
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334轻链
<400> 310
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 311
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047334轻链
<400> 311
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 312
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047263轻链
<400> 312
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctccgac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 313
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047265轻链
<400> 313
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 314
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047290轻链
<400> 314
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 315
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047291轻链
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gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
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cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
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<400> 316
000
<210> 317
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047291轻链
<400> 317
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 318
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047292轻链
<400> 318
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 319
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047294轻链
<400> 319
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 320
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047296轻链
<400> 320
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 321
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047297轻链
<400> 321
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 322
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047299轻链
<400> 322
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 323
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047300轻链
<400> 323
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 324
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047301轻链
<400> 324
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 325
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047302轻链
<400> 325
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
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<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047305轻链
<400> 326
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
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<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 328
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047307轻链
<400> 328
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 329
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047308轻链
<400> 329
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 330
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047309轻链
<400> 330
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaatagtt tcccgttcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 331
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047310轻链
<400> 331
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacggat tacactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 332
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047311轻链
<400> 332
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
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tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 333
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047312轻链
<400> 333
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 334
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047313轻链
<400> 334
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 335
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047314轻链
<400> 335
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 336
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047317轻链
<400> 336
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtagct caccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 337
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047318轻链
<400> 337
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 338
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047319轻链
<400> 338
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
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<210> 339
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047320轻链
<400> 339
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcataaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 340
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> P1-047322轻链
<400> 340
gacatccaga tgacccagtc tccaacctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gagaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggtttagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

Claims (10)

1.一种分离的抗体，所述分离的抗体特异性结合至在骨髓细胞-1上表达的触发受体(TREM-1)并且包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH中的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，和所述VL中的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3，其中
(a) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 26、27和28所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 29、30和31所示的氨基酸序列组成；
(b) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 32、33和34所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 35、36和37所示的氨基酸序列组成；
(c) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 32、33和34所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 29、30和38所示的氨基酸序列组成；
(d) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 45、46和47所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 35、48和49所示的氨基酸序列组成；
(e) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 50、51和52所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 35、36和37所示的氨基酸序列组成；
(f) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 136、137和138所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 35、36和139所示的氨基酸序列组成；或者
(g) 所述重链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 136、137和138所示的氨基酸序列组成，并且所述轻链CDR1、CDR2和CDR3由分别如SEQ ID NO: 35、36和103所示的氨基酸序列组成。
2.如权利要求1所述的抗体，其中：
(a) 所述VH由SEQ ID NO: 13组成并且所述VL由SEQ ID NO: 14组成；
(b) 所述VH由SEQ ID NO: 15组成并且所述VL由SEQ ID NO: 16组成；
(c) 所述VH由SEQ ID NO: 15组成并且所述VL由SEQ ID NO: 17组成；
(d) 所述VH由SEQ ID NO: 23组成并且所述VL由SEQ ID NO: 24组成；
(e) 所述VH由SEQ ID NO: 25组成并且所述VL由SEQ ID NO: 16组成；
(f) 所述VH由SEQ ID NO: 130组成并且所述VL由SEQ ID NO: 131组成；或者
(g) 所述VH由SEQ ID NO: 130组成并且所述VL由SEQ ID NO: 132组成。
3. 如权利要求1所述的抗体，还包含重链(HC)恒定区和轻链(LC)恒定区，其中
(a) 所述HC恒定区由与SEQ ID NO: 123、SEQ ID NO: 122、SEQ ID NO: 124或SEQ IDNO: 125所示的氨基酸序列组成，以及/或者
(b) 所述LC恒定区由与SEQ ID NO: 126所示的氨基酸序列组成。
4.一种双特异性分子，所述双特异性分子包括如权利要求1至3中任一项所述的抗体，所述抗体连接至具有第二结合特异性的分子。
5.一种核酸，所述核酸编码如权利要求1至3中任一项所述的抗体。
6.一种载体，所述载体包含如权利要求5所述的核酸。
7.一种细胞，所述细胞包含如权利要求6所述的载体。
8.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含如权利要求1至3中任一项所述的抗体或如权利要求4所述的双特异性分子，所述抗体或抗体双特异性分子连接至药剂。
9.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至3中任一项所述的抗体、如权利要求4所述的双特异性分子、如权利要求5所述的核酸、如权利要求6所述的载体、如权利要求7所述的细胞或如权利要求8所述的免疫缀合物以及载剂。
10.一种试剂盒，所述试剂盒包括如权利要求1至3中任一项所述的抗体、如权利要求4所述的双特异性分子、如权利要求5所述的核酸、如权利要求6所述的载体、如权利要求7所述的细胞或如权利要求8所述的免疫缀合物以及使用说明。
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