TW200811178A - GPR119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto - Google Patents

GPR119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto Download PDF

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phenyl
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Zhi-Liang Chu
James N Leonard
Juerg Lehmann
Robert M Jones
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Description

200811178 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於GPR119受體激動劑用於治療或預防特徵 在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆），以及用於増加個 體之骨質量之用途。本發明尚係關於GPRU9受體激動劑 在結合二肽肽酶IV (DPP-IV)抑制劑而用於治療或預防特徵 在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆），以及用於增加個 體體内之骨質量之用途。GPR119受體激動劑以及gPRU9 受體激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可促進個體體内之骨形 成。 【先前技術】 下列之討論係欲用以協助明瞭本發明，但其並不係欲作 為或被視為本發明之先前技藝。 A.骨質疏鬆 骨質疏鬆係一種特徵在於造成折衷骨強度之骨質量之流 失以及骨骼結構之微結構性惡化之致殘疾性疾病，其使病 患易於受到脆弱性骨折之增高風險。骨質疏鬆在歐洲、曰 本、及美國共影響超過七千五百萬人，且其僅在歐洲及美 國即造成超過兩百三十萬例之骨折。在美國，骨質疏鬆影 響全部之停經白人女性中之至少25%，且該比例纟高於8〇 歲之女性中增加至70%。在超過5〇歲之女性中，每三人即 有-人將會罹患骨質疏鬆性骨折，其對社會造成可觀之社 會及經濟負擔。該疾病並不限於女性，年老之男性亦可受 到影響。到2050年時，男性之髖部骨折全球發生率預期會 119810.doc 200811178 增加3 1 0%，而女性會增加240%。臨床存在之髖部、前 臂、及脊椎骨折之結合終生風險係約40%，和心血管疾病 之風險相當。骨質疏鬆性骨折因此可造成相當之死亡率、 罹病率、及經濟成本。隨著逐漸老化之族群，骨質疏鬆性 骨折及其成本將會在未來50年間至少倍增，除非可發展出 有效之預防策略。（參見，如，Atik et al_，Clin Orthop Relat Res (2006) 443:19-24; Raisz, J Clin Invest (2005) 115:3318_3325 ;及 World Health Organization Technical
Report Series 921 (2003)，Prevention and Management of Osteoporosis [骨質疏鬆之預防及管理]。） Β·葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP) 葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，亦稱為抑胃肽）係一 種42個胺基酸之肽腸促胰島素激素，其係在攝食之後由十 二指腸内分泌Κ細胞釋出。經釋放GIP之量大量取決於所 消耗葡萄糖之量。GIP已經顯示可刺激胰臟万細胞中之葡 萄糖依賴性胰島素之分泌。GIP係經由一種專一性之G蛋 白偶合性受體（亦即，GIPR)而中介其作用。 由於GIP在其位置2含有丙胺酸，其係二肽肽酶-4 (DPP-IV)(—種調控GIP降解之酶）之絕佳受質。全長之GIP(l-42) 可在自腸K細胞分泌之後之數分鐘内即迅速轉化成為生物 失活性之GIP(3-42)。DPP-IV之抑制已經顯示可增加GIP之 生物活性。（參見，W，Drucker，CellMetab(2006) 3:153-165 ; McIntosh et al·，Regul Pept (2005) 128:159-165 ; Deacon，Regul Pept (2005) 128:1 17-124 ;及 Ahren et al·， 119810.doc 200811178
Endocrinology (2005) 146:2055-2059。）全長生物活性 GIP 之分析，例如，在血液中，可使用N-端專一性分析而進行 (參見，如，Deacon et al，J Clin Endocrinol Metab (2000) 85:3575-3581) 〇 近來，GIP已經顯示可促進骨形成。GIP已經顯示可活化 成骨細胞受體，因而造成第I型膠原合成及鹼性磷酸酶活 性之增加，其兩者皆與骨形成相關。GIP已經顯示可在體 外抑制蝕骨細胞之活性及分化。GIP之投藥已經顯示可預 防因為卵巢切除而造成之骨質流失。GIP受體（GIPR)剔除 小鼠可證明降低之骨尺寸、較低之骨質量、經變更之骨微 結構及生化特性、以及經變更之骨轉換參數，特別係在骨 形成中。（參見，如，Zhong et al，Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292:E543-E548 ; Bollag et al·，Endocrinology (2000) 141:1228-1235 ; Bollag et al·，Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41 ; Xie et al·，Bone (2005) 37:759-769 ;及 Tsukiyama et al_，Mol Endocrinol (2006) 20:1644-1651) o GIP在於維持或增加骨密度或形成中之用途已藉由美國 專利第6,410,508號之核准（藉由GIP肽之投藥而治療降低之 骨礦化）而由美國商標及專利局認可。然而，目前之GIP肽 激動劑皆有缺乏口服生物可獲性之缺點，因而負面影響病 患之順從性。其中一種具有吸引力之替代方法係發展一種 口服活性組合物以增加GIP活性之内源性程度。 C· GPR119 GPR119係一種G蛋白偶合性受體（GPR119 ;如，人類 119810.doc 200811178 GPR119，GenBank®登錄號No. AAP72125及其等位基因； 如，小鼠GPR119，GenBank®登錄號No. AY288423及其等 位基因）。如由激動劑所造成之GPR119活化可造成胞内 cAMP含量之增加，此和GPR119與Gs之偶合一致。在專利 文獻中，GPR119曾被指稱為RUP3 (如，國際專利申請案 第PCT/US99/23687號）；GPR119亦曾被指稱為葡萄糖依賴 性促胰島素受體（GDIR)。 D.二肽肽酶IV (DPP-IV) 二肽肽酶IV (DPP-IV ，EC 3.4.14.5)具有對抗廣大範圍 肽受質之催化活性，該等受質包括肽激素、神經肽、及趨 化因子。腸促胰島素胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)及葡萄糖依 賴性促胰島素多肽（GIP)(其可刺激葡萄糖依賴性促胰島素 之分泌及以其他方式促進血糖之體内穩態）可在位置2之丙 胺酸處由DPP-IV迅速切割，因而造成其生物活性之失活。 DPP-IV活性之藥學及遺傳學減毒兩者皆與體内之增強腸促 胰島素作用相關。其中一種第二代之DPP-IV抑制劑 LAF237 (維格列汀（vildagliptin))(Ahren et al·，J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084 ；及 Villhauer et al·， J Med Chem (2003) 46:2774-2789 ;其各者之揭示内容皆於 此全文併入作為參考）目前正在進行對於II型糖尿病之III期 臨床試驗，且其他之DPP-IV抑制劑則正在臨床研發之中， 其包括 MK-043 1 (西他列汀（sitagliptin))、BMS-4771 18 (saxagliptin)、PSN-9301、T-6666、PHX-1149、及 SYR-322 (alogliptin) 。 西 他列汀 （Januvia™ ; 填酸西 他列；丁） 近 119810.doc 200811178 來已由美國食品及藥物管理局核准用於改善π型糖尿病病 患之血糖含量。 由於腸促胰島素激素並非DPP-iv之唯一受質，因此擔 憂，對於其他⑽性DPIMV受質之㈣之抑制可能會造成 非所欲之副作用（參見，如，Chen et吐了則〇1
Homecm Agents (2004) 18:47_54，其揭示内容於此全文併 入作為參考）。因此，辨識出一種可不依賴使用dppjv抑 制刮或疋藉由使用實質上低於目前所預期之DPP_IV抑制劑 之濃度而達成增加内源性GIP活性量之方式可為具有優勢 者。 【發明内容】 本發明係關於申請人非預期地發現GpR1丨9激動劑之投 藥（諸如，藉由口服投藥）可作用於GPRU9受體而增加個體 體内之GIP含量。申請人尚進一步顯示，GpRU9激動劑結 合二肽肽酶IV (DPP-IV)抑制劑可提供高於僅由Dpp-以抑 制劑所提供者之增加個體體内GIP含量之作用。本發明係 關於GPR119激動劑，亦係關於某一含量GpRU9激動劑與 某一含量DPP-IV抑制劑之結合，其使該結合可提供高於僅 由该GPR119激動劑之量或是僅由該Dpp_IV抑制劑之量所 提供者之增加個體體内GIP含量之作用。本發明尚係關於 GPR119激動劑以及GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合 於治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏 鬆），以及用於增加個體之骨質量之用途。單獨或結合 DPP-IV抑制劑之GPRU9激動劑可用於促進（如，增加）個 119810.doc -10- 200811178 體體内之骨形成。在部分具體實例中，該各體係人類。 在篇-制中，本發明提供—種用於治療或預防特徵在 於，骨質量之病症之方法，其包含對—需要該方法之個體 投藥治療有效量之-種包含GPR119激動劑之組合物。本 發明尚提供一種用於治療或預防特徵在於低骨質量之病症 之方法包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之 一種包含G P R119激動劑及醫藥可接受性載劑之醫藥組合 物。在部分具體實例中，該特徵在於低骨質量之病症係二 自骨質減少、f質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙 周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、 柏哲氏病（Paget's disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、 溶骨性病變、脊椎側f、及身高減少。在部分具體實例 中，該特徵在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在部分具體 實例中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例 中’骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。 本發明提供一種用以增加骨質量之方法，其包含對需要 該方法之個體投藥治療有效量之包含GPR119激動劑之組 合物。本發明尚提供一種用以增加骨質量之方法，其包含 對茜要5亥方法之個體投樂治療有效量之包含GPR 1 1 9激動 劑及醫藥可接受性載劑之組合物。在部份具體實例中，該 需要增加骨質量之個體具有低於年輕成人參考平均值之大 於1 (T-評分< -1)或是大於或等於1.5 (T-評分$ _15)、2 (T-評分S -2)、或2.5 (T-評分S _2· 5)之標準偏差之骨礦物質密 度（BMD)值。在部份具體實例中，該需要增加骨質量之個 119810.doc • 11 · 200811178 體需要骨折之治療。在部份具體實例中，該個體具有創傷 f生月折&期月折、或是骨質疏鬆性骨折。在部份具體實 例中’該需要增加骨質量之個體需要骨疾病之治療。在部 份具體實例中，該骨疾病係選自骨質減少、骨質疏鬆、類 風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙㈣喪失、t㈣ 骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病（Paget,s以⑽叫、 因轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎侧彎、及 身同減少。在部分具體實例令，豸特徵在於低骨質量之病 症係骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨 質疏鬆。在部分具體實例中，骨f疏鬆係繼發性骨質疏 鬆。在部份具體實例中，該需要增加骨質量之個體需要在 顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重建、牙周病、或拔牙後 之增進性骨癒纟、增進性1骨延#、增進性彌補物向内生 長、或增加之骨接合。 在部份具體實例中，該GPR1 19激動劑係選擇性之 GPR119激動劑。在部份具體實例中，該GpRU9激動劑係 選自表D之左攔。 在部份具體實例中，該投藥係口服投藥。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係以足以增加該 個體體内GIP含量之量投藥。在部份具體實例中，該GIp含 S係血液或血漿總GIP含量。在部份具體實例中，該GIp含 量係血液或血漿生物活性GIP含量。 在部份具體實例中，該個體係脊椎動物。在部份具體實 例中，該個體係哺乳動物。在部份具體實例中，該個體係 119810.doc -12- 200811178 人類。 在部份具體實例中，該投藥係以單劑進行。 在部份具體實例中’該個體係非人類且該投藥係以單劑 進行。 在部份具體實例中，該投藥係以多劑而在大於24天、大 於36天、大於48天、或大於6〇天之時期中進行。在部份具 體實例中，該多劑係連續性之每日投劑。在部份具體實例 中，該個體係非人類且該投藥係以多劑而在大於以天、大 於3—6天、大於48天、或大於6G天之時期中進行。在部份具 體實例中，該個體係非人類且該多劑係連續性之每日投 劑。 在部份具體實例中，該個體係人類且該投藥係以單劑進 行。 ，部份具體實例中，該個體係人類且該投藥係以連續性 之每日投劑而在至少2天、至少7天、至少14天、至少 天、或至少60天之時期中進行。 在部份具體實例中，該個體係人類且該投藥係以多劑而 在大於8週、大於12週、大於16週、大於2〇週、大於24 週大於28週、大於32週、或大於36週之時期中進行。在 部份具體實例中，該多劑係連續性之每日投劑。 在# 一名、#中，本發明提供一種GPR 1 1 9激動劑藉由療 法而在人類或動物體内治療特徵在於低骨質量之病症之用 途。在部份具體實例中，該人類或動物體係人體。在部份 /、體貝例中，該特徵在於低骨質量之病症係選自骨質減 119810.doc -13- 200811178 少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、 槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏:氏= (Paget’s disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性= 變、脊椎側f、及身高減少。在部分具體實例中，該特^ 在於低月貝篁之病症係骨質疏鬆。在部分具體實例中，典 質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例中，、 : 係繼發性骨質疏鬆。 本發明提供-種GPR119激動劑藉由療法而在人類或動 物體内増加骨質量之用途。在部份具體實例中，該人類或 動物體係人體。在部份具體實例中，該人類或動物體具有 :於年輕成人參考平均值之大W (τ_評分或是大於或 荨於Μσ·評分η·5)、2(τ•評分^2)、或25(丁_評分 :-2.5)之標準偏差之骨礦物質密度(bmd)值。在部份具體 貫例中，該人類或動物體需要骨折之治療。在部份具體實 =動物體具有創傷性骨折、長期骨折、或是 ::疏鬆性骨折。在部份具體實例中，該人類或動物體需 ^疾病之治療。在部份具體實例中，該骨疾病係選自骨 貝減[骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周 =牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏 2病Wen咖十因轉移性癌所造成之骨喪失、溶 =病變:脊椎側f、及身高減少。在部分具體實例中， :::病係骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係原 在部分具體實例中’骨質疏鬆係繼發性骨 )在〜具體實例中’該人類或動物體需要在顏面 119810.doc -14- 200811178 重建、上頜骨重建、下頜骨重建、牙周病、或拔牙後之增 進性骨癒纟、增進性i骨延#、增進性彌補力向内生長、 或增加之骨接合。 在部份具體實例中，該GPR1 19激動劑係選擇性之 GPR119激動劑。在部份具體實例中，該GpRu9激動劑係 選自表D之左搁。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係以足以增加該 人類或動物體内GIP含量之量投藥。在部份具體實例中， 該GIP含量係血液或血漿總GIp含量。在部份具體實例中， 邊GIP含量係血液或血漿生物活性GIp含量。 在部份具體實例中，該人類或動物體係人體。 在茗二蘼#中，本發明提供一種GPRn9激動劑用於製 造藥物以在個體體内治療或預防特徵在於低骨質量之病症 之用途。在部份具體實例中，該特徵在於低骨質量之病症 係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節 炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨 喪失、柏哲氏病（Paget’s disease)、因轉移性癌所造成之骨 喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。在部分具體 實例中，該特徵在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在部分 具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實 例中’骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。 本發明提供一種GPR119激動劑用於製造藥物以在個體 體内增加骨質量之用途。在部份具體實例中，該個體具有 低於年輕成人參考平均值之大於1 (τ_評分 < -丨）或是大於或 119810.doc -15- 200811178 等於 1_5 (T-評分 $ -i.5)、2 (T-評分 $ _2)、或 2·5 (Τ_評分 S -2·5)之標準偏差之骨礦物質密度（bmd)值。在部份具體 實例中，該個體需要骨折之治療。在部份具體實例中，該 個體具有創傷性骨折、長期骨折、或是骨質疏鬆性骨折。 在部份具體實例中，該個體需要骨疾病之治療。在部份具 體實例中，該骨疾病係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕 性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪 失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病（paget，s disease)、因轉 移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高 減少。在部分具體實例中，該骨疾病係骨質疏鬆。在部分 具體實例中’骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實 例中，骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。在部份具體實例中， 該個體需要在顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重建、牙周 病、或拔牙後之增進性骨癒合、增進性長骨延伸、增進性 彌補物向内生長、或增加之骨接合。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選擇性之 GPR119激動劑。在部份具體實例中，該GPR119激動劑係 選自表D之左攔。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係以足以增加該 個體體内GIP含量之量提供。在部份具體實例中，該GIP含 量係血液或血漿總GIP含量。在部份具體實例中，該GIP含 量係血液或血榮:生物活性GIP含量。 在部份具體實例中，該個體係脊椎動物。在部份具體實 例中，該個體係哺乳動物。在部份具體實例中，該個體係 119810.doc •16- 200811178 人類。 在農四《中，本發明提供—種用於治療或預防特徵在 於:氏骨質量之病症之方法，丨包含對一需要該方法之個體 扠藥/口療有效量之一種包含GpRn9激動劑及抑制 劑之組合物。本發明尚提供—種用於治療或預防特徵在於 :骨質量之病症之方法，其包含對一需要該方法之個體投 某/σ療有效畺之一種包含GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑 、及i表了接受性载劑之醫藥組合物。在部分具體實例 中，該特徵在於低骨質量之病症係選自骨質減少' 骨質疏 毒' 硕風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、 截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病(paget，s disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊 椎側、弓、及身高減少。在部分具體實例中，該特徵在於低 月負里之病症係骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆 係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係繼發 性骨質疏鬆。 本發明提供一種用以增加骨質量之方法，其包含對需要 “方法之個體投藥治療有效量之包含GPR119激動劑及 DPP-iV抑制劑之組合物。本發明尚提供一種用以增加骨質 里之方法’其包含對需要該方法之個體投藥治療有效量之 包含GPR119激動劑及dppjv抑制劑以及醫藥可接受性載 劑之組合物。在部份具體實例中，該需要增加骨質量之個 體具有低於年輕成人參考平均值之大於1 (τ_評分 < -丨）或是 大於或等於1·5 (Τ-評分$ _ι·5)、2 (Τ-評分£ -2)、或2·5 (Τ- 1198l0.doc -17- 200811178 5平分$-2.5)之標準^差之骨礦物質密度（腿〇)值。在部份 具體實例中，該需要增加骨質量之個體需要骨折之治療。 在部份具體實例中，該個體具有創傷性骨折、長期骨折、 或是骨質疏鬆性骨折。在部份具體實例中，該需要增加骨 負篁之個體需要骨疾病之治療。在部份具體實例中，該骨 疾病係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨\ 節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性 骨喪失、柏哲氏病（paget’s disease)、因轉移性癌所造成之 骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。在部分具 體實例中，該特徵在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在部 分具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體 實例中，骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。在部份具體實例 中，該需要增加骨質量之個體需要在顏面重建、上頜骨重 建.、下頜骨重建、牙肖病、或拔牙後之增進性骨癒合、增 進性長骨延伸、增進性彌補物向内生長、或增加之骨接 合。 在4伤具體實例中，該GPR119激動劑係選擇性之 GPR119激動劑。在部份具體實例中，該61>11119激動劑係 選自表D之左攔。 在部份具體實例中，該DPP-IV抑制劑係選擇性之DPP_ IV抑制劑。在部份具體實例中，該DPP_IV抑制劑係選自表 D之右棚。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選自表！)之左欄 且該DPP-IV抑制劑係選自表d之右攔。 119810.doc -18 - 200811178 在部份具體實例中，該投藥係口服投藥。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑或是該gpr119激 動劑及DPP-IV抑制劑之結合係以足以增加該個體體内Glp 含量之量投藥。在部份具體實例中，該GIP含量係血液或 血漿總GIP含量。在部份具體實例中，該Glp含量係血液或 血漿生物活性GIP含量。 在部份具體實例中，該個體係脊椎動物。在部份具體實 例中，該個體係哺乳動物。在部份具體實例中，該個體係 人類。 在部份具體實例中，該投藥係以單劑進行。 在部份具體實例中，該個體係非人類且該投藥係以單劑 進行。 在部份具體實例中，該投藥係以多劑而在大於24天、大 於36天、大於48天、或大於60天之時期中進行。在部份具 體實例中，該多劑係連續性之每日投劑。在部份具體實例 中，該個體係非人類且該投藥係以多劑而在大於24天、大 於36天、大於48天、或大於6〇天之時期中進行。在部份具 體實例中，該個體係非人類且該多劑係連續性之每日投 劑。 在部份具體實例中，該個體係人類且該投藥係、以單劑進 行0 _彳人市Ί/Τ、M埂續性 之每曰投劑而在至少2天、至少7天、至少14天、至少 天、或至少60天之時期中進行。 119810.doc -19- 200811178 在部份具體實例中，該個體係人類且該投藥係以多劑而 在大於8週、大於12週、大於16週、大於20週、大於24 週、大於28週、大於32週、或大於36週之時期中進行。 在I五恐廣中，本發明提供一種GPRi 19激動劑結合 DPP-IV抑制劑以藉由療法而在人類或動物體内治療特徵在 於低骨質量之病症之用途。在部份具體實例中，該人類或 動物體係人體。在部份具體實例中，該特徵在於低骨質量 之病症係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨 關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發 性骨喪失、柏哲氏病（Paget’s disease)、因轉移性癌所造成 之骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。在部分 具體實例中，該特徵在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在 部分具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具 體實例中，骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。 本發明提供一種GPR119激動劑結合DPP-IV抑制劑以藉 由療法而在人類或動物體内增加骨質量之用途。在部份具 體實例中’該人類或動物體係人體。在部份具體實例中， 該人類或動物體具有低於年輕成人參考平均值之大於丨（τ_ 評分< -1)或是大於或等於丨.5 (τ_評分$ -15)、2 (τ_評分 £ -2)、或2·5 (Τ-評分$ _2.5)之標準偏差之骨礦物質密度 (BMD)值。在部份具體實例中，該人類或動物體需要骨折 之治療。在部份具體實例中，該人類或動物體具有創傷性 骨折、長期骨折、或是骨質疏鬆性骨折。在部份具體實例 中，該人類或動物體需要骨疾病之治療。在部份具體實例 119810.doc -20- 200811178 :’该骨疾病係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節 炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒 童特發性骨喪失、柏哲氏病(Paget，“isease)、因轉移性癌 所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。 在部分具體實例中，該骨疾病係骨質疏鬆。在部分具體實 财，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例中^ 骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。在部份具體實例中，該人類 或動物體需要在顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重建、牙 周病、或拔牙後之增進性骨癒合、增進性長骨延伸、增進 性彌補物向内生長、或增加之骨接合。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選擇性之 GPR119激動劑。在部份具體實例中，該GpRU9激動劑係 選自表D之左欄。 在部份具體實例中，該DPP-IV抑制劑係選擇性之dPP_ IV抑制劑。在部份具體實例中，該制劑係選自表 D之右攔。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選自表〇之左攔 且該DPP-IV抑制劑係選自表D之右攔。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑或是該〇1>化119激 動劑及DPP-IV抑制劑之結合係以足以增加該人類或動物體 内GIP含量之量投藥。在部份具體實例中，該GIP含量係血 液或血漿總GIP含量。在部份具體實例中，該GIP含量係血 液或血漿生物活性GIP含量。 在部份具體實例中，該人類或動物體係人體。 119810.doc -21- 200811178 在茗片感讀中，本發明提供一種GPRl 19激動劑結合 DPP_IV抑制劑而用於製造藥物以在個體體内治療或預防特 斂在於低骨質量之病症之用途。在部份具體實例中，該特 被在於低骨質量之病症係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風 =、f關節X、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨 喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病（paget，s disease)、因 轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎侧彎、及身 问減少。在部分具體實例中，該特徵在於低骨質量之病症 係骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨質 馼氣、。在部分具體實例中，骨質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。 本發明提供一種GPR119激動劑結— 抑制劑而用 於製造藥物以在個體體内增加骨質量之用途。在部份具體 κ例中，該個體具有低於年輕成人參考平均值之大於丨（丁_ 評分<_1)或是大於或等於15 (τ_評分$_15)、2 (τ_評分$ -2)、或2.5 (Τ-評分$ _2.5)之標準偏差之骨礦物質密度 (BMD)值。在部份具體實例中，該個體需要骨折之治療。 在部份具體實例中，該個體具有創傷性骨折、長期骨折、 或是骨質疏鬆性骨折。在部份具體實例中，該個體需要骨 疾病之治療。在部份具體實财，該^病錢自骨質減 少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙 槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病 (Paget’s disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病 變、脊椎側彎、及身高減少。在部分具體實例中，該骨疾 病係骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係原發性骨 119810.doc -22- 200811178 質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係繼發性骨質疏 鬆。在部份具體實例中，該個體需要在顏面重建、上頜骨 重建、下頜骨重建、牙周病、或拔牙後之增進性骨癒合、 增進性長骨延伸、增進性彌補物向内生長、或增加之骨接 合。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選擇性之 GPR1 1 9激動劑。在部份具體實例中，該gpr 119激動劑係 選自表D之左搁。 在部份具體實例中，該DPP-IV抑制劑係選擇性之DPP- IV抑制劑。在部份具體實例中，該〇ρρ-Ιν抑制劑係選自表 D之右棚。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑係選自表d之左欄 且該DPP-IV抑制劑係選自表d之右欄。 在部份具體實例中，該GPR119激動劑或是該GPR119激 動劑及DPP-IV抑制劑之結合係以足以增加該個體體内GIp 含量之量而提供。在部份具體實例中，該GIP含量係血液 或血漿總GIP含量。在部份具體實例中，該GIP含量係血液 或血漿生物活性GIP含量。 在部份具體實例中，該個體係脊椎動物。在部份具體實 例中，該個體係哺乳動物。在部份具體實例中，該個體係 人類。 在廣亡靡#中，本發明提供一種根據該|一蘼祿或該襄 四恐#之方法’其選擇性尚包含將該個體辨識為由照護者 判斷為需要該治療或預防特徵在於低骨質量之病症或是該 119810.doc -23- 200811178 增加骨質量或是可由其獲益之個體之步驟，且其擇性尚包 含辨識達成該投藥該組合物或該醫藥組合物之治療功效之 步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該茗一麈截之方 法’其尚包含將該個體辨識為由照護者判斷為需要該治療 或預防特徵在於低骨質量之病症或是該增加骨質量或是可 由其獲益之個體之步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該茗四靡禳之方 法，其尚包含將該個體辨識為由照護者判斷為需要該治療 或預防特徵在於低骨質量之病症或是該增加骨質量或是可 由其獲益之個體之步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該茗一應禮之方 法，其尚包含辨識達成該投藥該組合物或該醫藥組合物之 治療功效之步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該著四靡祿之方 法，其尚包含辨識達成該投藥該組合物或該醫藥組合物之 治療功效之步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該茗一蘑裰之方 法，其肖包含將該個體辨識冑由照護者判斷為需要該治療 或預防特徵在於低骨質量之病症或是該增加骨質量或是可 =其獲益之個體之步驟，且其尚包含辨識達成該投藥該組 己物或該醫藥組合物之治療功效之步驟。 在部份具體實例中，本發明提供一種該者四胸之方 法’其尚包含將該個體辨識為由照護者判斷為需要該治療 119810.doc -24- 200811178 或預防特徵在於低骨暂旦 由" 貝里之病症或是該增加骨質量或是可 人& 且，、尚包含辨識達成該投藥該組 σ物或該醫藥組合物之治療功效之步驟。 在^㈣❹人類之輕具时射，該關者係醫 體奋2 '或看護人貝°在其中該個體係非人類之部份具 ^歹'，且在非人類哺乳動物之特定具體實例中，該照 護者係獸醫。 在部份具體實財，_識達成該投藥n療功效包含 ^該個Μ内之骨f量含量。在部份具體實例中，該測 :骨：量含量包含使用雙能量又光吸收儀(DXA)測量骨質 里3里。在部份具體實例中，該使用DXA測量骨質量含量 包含使用DXA測量Τ·評分。在部份具體實例巾，、該使用 DXA測量τ_評分包含使用DXA測量臀部處之τ·評分。咸已 明白預期該測量骨質量含量可包含使用非DXA之技術測量 骨質量含量’諸如’單X光吸收儀（^八）[參見，如，w〇rld Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of 〇steoporosis [骨質疏鬆之預 防及管理；I]。 在部份具體實例中，該辨識達成該投藥之治療功效包含 測量該個體體内之GIP含量。在部份具體實例中，該GIP含 量係血液或企漿總GIP含量。在部份具體實例中，該gip含 量係血液或金漿生物活性GIP含量。 【實施方式】 本發明係關於部份化合物或其醫藥可接受之鹽，以用於 119810.doc -25- 200811178 在個體體内治療或預防特徵在於低骨質量之病症，諸如， 骨質疏鬆。本發明尚係關於部份化合物或其醫藥可接受之 鹽，以用於在個體體内增加骨質量。申請人已發現，對個 體投藥GPR119激動劑，諸如，藉由口服投藥，可增加該 個體體内之GIP含量。GPRU9激動劑可用於治療或預防特 徵在於低骨質量之病症，諸如，骨質疏鬆，且可用於在個 體體内增加骨質量。 本發明係關於部份化合物或其醫藥可接受之鹽之結合， 以用於在個體體内治療或預防特徵在於低骨質量之病症， 諸如，骨質疏鬆。本發明尚係關於部份化合物或其醫藥可 接文之鹽之結合，以用於在個體體内增加骨質量。某一含 量GPR119激動劑與某一含量Dpp_IV抑制劑之結合可提供 高於僅由該GPR119激動劑之量或是僅由該Dpp_IV抑制劑 之量所提供者之增加個體體内GIP含量之作用。該GpRU9 激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可用於在個體體内治療或預 防特徵在於低骨質量之病症，諸如，骨質疏鬆。該 GPR11 9激動劑與DPP_IV抑制劑之結合可用於在個體體内 增加骨質量。 藉由使用根據本發明之GPR119激動劑與Dpp-IV抑制劑 之結合，其可能以較單獨使用GPR119激動劑或單獨使用 DPP-IV抑制劑時者更為有效的治療或預防特徵在於低骨質 量之病症，因而降低產生與DPP-IV活性之抑制相關之非所 欲性副作用之可能性。藉由使用根據本發明之119激 動劑與DPP-IV抑制劑之結合，其可能以較單獨使用 119810.doc -26- 200811178 GPRl 19激動劑或單獨使用DPP-IV抑制劑時者更為有效的 增加骨質量，因而降低產生與DPP-IV活性之抑制相關之非 所欲性副作用之可能性。本發明提供新穎、非可預期、且 較具優勢之方法而治療或預防特徵在於低骨質量之病症， 諸如，骨質疏鬆，並在個體體内增加骨質量。本發明尚提 供新穎、非可預期、且較具優勢之方法而增加個體體内之 GIP含量。
辭彙’’配位體’’，在本文中，將應意謂一分子（如，試驗化 合物），其可專一結合一肽，諸如，GPR119或DPP-IV。配 位體可為，舉例而言，多肽、脂質、小分子、抗體。化合 物1Z係GPR119受體多肽之一例示性配位體（參見，表E， 其列示化合物1Z之化學結構及化學名稱）。化合物1Z與一 揭示於國際專利申請案PCT/US2004/001267 (以WO 2004/065 380公開）之化合物相同。（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝 基-嘧啶-4-基}-胺（參見，表E)係GPR119受體多肽之一例示 性配位體。化合物2Z係GPR119受體多肽之一例示性配位 體。化合物2Z與一揭示於國際專利申請案PCT/US2004/022417 (以WO 2005/007658公開）之化合物相同。化合物3Z係 GPR119受體多肽之一例示性配位體。化合物3Z與一揭示 於國際專利申請案PCT/US2004/022327 (以 WO 2005/007647 公開）之化合物相同。内源性之配位體係一配位體，其係 一天然多肽（諸如，GPR119或DPP-IV)之内源性天然配位 體。配位體可為"拮抗劑”、"激動劑"、”部分激動劑”、或 119810.doc -27- 200811178 反向激動劑”、或其類似者。配位體可為，，抑制劑，，。 表Ε
GPCR所中介之胞内反應。 辭彙π部分激動劑”，在本文中，將應意謂一試劑（如，配 位體）’其藉由結合一 GPCR而活化該GPCR，因而激發由 該GPCR所中介之胞内反應，但其程度或效度低於完全激 動劑所導致者。 辭彙”拮抗劑，，將應意謂一試劑（如，配位體），其可結合 (且在特定具體實例甲可競爭結合）一 Gpcr於約與一激動劑 或部分激動劑相同之位點，但其並不會活化由該活性形式 GPCR所起始之胞内反應，且其可因而抑制激動劑或部分 激動劑之胞内反應。拮抗劑一般而言並不會減少在無激2 劑或部分激動劑時之基線胞内反應。 119810.doc -28- 200811178 辭彙”反向激動劑”將應意謂一試劑（如，配位體），其可 結合一 GPCR，且其可將由該活性形式受體所起始之基線 胞内反應抑制至低於在無激動劑或部分激動劑時所觀察到 之正常基量活性之下。 辭彙”GPR119激動劑’’，在本文中，係指一化合物，其可 結合GPR119受體，並作用為激動劑。化合物1Z係一例示 性之GPR119激動劑（參見，表E，其列示化合物1Z之化學 結構及化學名稱）。化合物1Z與一揭示於國際專利申請案 PCT/US2004/001267 (以 WO 2004/065380公開）之化合物相 同。（2 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-{6-[4-(3_異丙基- [l，2,4]p号二 °坐-5-基）-六氫p比咬-1 -基]-5-琐基密淀-4-基}-胺係一例示性 之GPR119激動劑。化合物2Z係一例示性之GPR119激動 劑。化合物2Z與一揭示於國際專利申請案PCT/US2004/022417 (以WO 2005/007658公開）之化合物相同。化合物3Z係一例 示性之GPR119激動劑。化合物3Z與一揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/022327 (以 WO 2005/007647公開）之化合 物相同。 辭彙π選擇性GPR119激動劑”，在本文中，係指一 GPR119激動劑，其對於GPR119受體具有優於一或多種相 關受體（諸如，促皮質素釋放因子·1 (CRF-1)受體）之選擇 性。化合物1Ζ係一例示性之選擇性GPR119激動劑（參見， 表Ε，其列示化合物1Ζ之化學結構及化學名稱）。化合物1Ζ 與一揭示於國際專利申請案PCT/US2004/001267 (以WO 2004/0653 80公開）之化合物相同。（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）- 119810.doc -29- 200811178 {6_[4-(3-異丙基- [1，2,4]π号二α坐-5-基）-六氮？比唆-1_基]-5 -石肖 基-嘧啶_4_基卜胺係一例示性之選擇性GPR119激動劑。化 合物2Ζ係一例示性之選擇性GPR119激動劑。化合物2Ζ與 一揭示於國際專利申請案PCT/US2004/022417 (以WO 2005/007658公開）之化合物相同。化合物3Ζ係一例示性之 選擇性GPR119激動劑。化合物3Ζ與一揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/022327 (以 WO 2005/007647 公開）之化合 物相同。 辭彙’’DPP-IV抑制劑”，在本文中，係指一化合物，其可 結合DPP-IV，並抑制DPP-IV二肽肽酶活性。AR247810係 一例示性之DPP-IV抑制劑。 辭彙’’選擇性DPP-IV抑制劑”，在本文中，係指一 DPP-IV 抑制劑，其對於DPP-IV具有優於相關肽酶（諸如，一或多 種之後脯胺酸切割酶（PPCE)、二肽肽酶Π (DPP-II)、二肽 肽酶8 (DPP-8)、及二肽肽酶9 (DPP-9))之選擇性。 AR2478 10係一例示性之選擇性DPP-IV抑制劑。 辭彙"血液GIP含量π將應意謂血液GIP濃度。在部分具體 實例中，血液GIP含量係血液總GIP含量。在部分具體實例 中，血液GIP含量係血液生物學活性（生物活性）GIP含量。 在部分具體實例中，生物活性GIP係在GIPR具有激動劑活 性之GIP。在部分具體實例中，血液GIP含量係血漿GIP含 量。 辭彙’’個體π，在本文中，係指一脊椎動物，其包括（但不 限於）魚類（諸如，市售之養殖魚、寵物魚等）、兩棲類（諸 119810.doc -30- 200811178 如，青蛙、蟾蜍、寵物兩棲類等）、爬蟲類（諸如，蛇、蜥 踢、烏龜、寵物攸蟲類等）、鳥類（諸如，雞、火雞、寵物 鳥類等）、以及哺乳動物(諸如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、 豬、狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、非人類靈長類、非人 類哺乳動物、寵物非人類哺乳動物、人類等）。在部分具 體實例中，該個體係魚類。在部分具體實例中，該個體係 兩棲類。在部分具體實例中，該個體係爬蟲類。在部分具 體實例中，該個體係鳥類。在部分具體實例中，該個體係 火雞。在過去之25年中，對於具有較大胸肌質量之火雞之 商業選擇壓力已產生對於骨骼完整性之漸增需求。然而， 該增加之胸肌質量並無伴隨產生之骨骼補償性變化，其使 火雞產業體驗到腿部問題之增加。年輕成體雄性火雞之長 骨骨折已獲得報告。（參見，如，Cresp〇 et a丨，p〇ult ^ (2000) 79:602-608。）在部分具體實例中，該個體係啸乳動 物。在部分具體實例中，該個體係小鼠、大鼠、倉鼠、 兔、豬、狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、非人類靈長類、 或人類（其可個別或以任何組合而納入本發明之具體實例 中）。在部分具體實例中，該個體係馬。競賽馬，其係參 與諸如競速、定步、及其他競爭活動之馬，極易產生骨 折。在部分具體實例中，該個體係狗或貓。在部分具體實 例中，該個體係人類之伴侣動物（諸如，狗、貓等）、農場 動物（諸如，牛、綿羊、山羊、豬、雞等）、運動動物（諸 如，馬、狗等）、馱獸（諸如，驢、駱駝等）、或異國動物 (諸如，可見於動物園之動物等），其可個別或以任何組合 119810.doc -31- 200811178 而納入本發明之具體實例中。在部分具體實例中，該個體 係非人類哺乳動物。在部分具體實例中，該個體係非人類 靈長類（諸如’悝河猴、黑㈣等）。在部分具體實例中| 該個體係人類。 辭彙”需要預防或治療"在本文中係指由照護者（如，就人 :而言之醫師、護士、或看護人員；就非人類脊椎動物而 u在乳動物之特定具體實例中之獸醫）所做之 判斷，認為一個體需要治療或可由其獲益。 $彙”治療有效量"在本文中係指活性化合物或醫藥試劑 之里’其可在組織、系統、動物、個體、或人類體内激發 生物或醫藥反應’該反應係研究者、獸醫、醫師、或其他 臨床人員所追尋者，其可包括下列之一或多者： 八 (j)預防該疾病；例如，在一傾向於羅患該疾病、病症、 或失调’但尚未經驗或顯現該疾病之病理或症 内預防-疾病、病症'或失調， 體體 p制該疾病；例如’在一正經驗或顯現該疾病、病 二，失調之病理或症狀之個體體内抑制一疾病、病症、 5 "周（亦#’中止該病理及/或症狀之進一步發展），以及 疒改善該疾病；例如，在-正經驗或顯現該疾病、病 :^或失調之病理或症狀之個體體内改善—疾病、病症、 3 ,凋（亦即，逆轉該病理及/或症狀）。 辭：”治療功效"在本文中係指在組織、系統、動物、個 去3人類體内之生物或醫藥反應激發，該反應係研究 、被醫、醫師、或其他臨床人員所追尋I，其可包括下 H9810.doc -32- 200811178 列之一或多者： (:失= = 例如，在:傾向於罹患該疾病、病症、 内預b 。經驗或顯現該疾病之病理或症狀之個體體 内預防-疾病、病症、或失調， 該疾病；例如，在-正經驗或顯現該疾病、病 :δ周之病理或症狀之個體體内抑制一疾病 或失調（亦gp，士 ▲，止該病理及/或症狀之進一步發展），以及 症、或：該疾病；例如，在一正經驗或顯現該疾病、病 :S㈣之病理或症狀之個體體内改善一疾病、病症、 或失，(亦即，逆轉該病理及/或症狀)。 辭彙、、且合物"將應意謂-物質’其包含至少-種組成 醫nn效肋^量”係指將可針對欲予㈣之生物或 預防其復發或降低其復發風險之藥物量。在諸 多情形下’該可有效預防之量係與治療有效量相同 辭鲞”知人…、 份 辭彙"活性成分"將應意謂可在疾病之診斷、治癒、緩 和、治療、或預防中提供藥學活性或其他直接作 / 組成份。 何 辭彙"醫藥組合物，，將應意謂一組合物，其包含至少—種 活性成分’因而使該組合物可用於在哺乳動物體内進 查及治療。 τ夺衣 m藥可接受"意謂該載劑、載劑稀釋劑、賦形劑、及/ 鹽必須為可與該調配物中之其他成份相容，且不會有害2 119810.doc -33- 200811178 辭彙”劑形’’將應意謂一藥物經製備及分配之物理形式， 諸如，錠劑、膠囊、或可注射物。 π骨”係意謂形成大部分脊椎動物骨架主要部分之高密 度、半堅硬、多孔性、鈣化之結締組織，其包含一高密度 之有機基質以及一無機性之礦物組成份。骨係構成脊椎動 物骨架之諸多解剖學上迥異結構中之任一者。 辭彙π骨質量”及”骨礦物質密度（BMD)”在本文中可互換 使用。人體内之BMD通常係以標準之放射線技術雙能量χ 光吸收儀（DXA)測量。在經研發以評估bmD之諸多技術 中’ DXA係在技術上最高度發展且經最透徹生物驗證者。 使用經適當改寫之軟體，DXA技術亦可用於在動物研究中 有效評估BMD。DXA係用於骨質疏鬆之診斷、預後（骨折 預測）、該疾病天然史之監測、以及評估對於治療之反 應。 辭彙”低骨質量”在本文中係指個體體内骨礦物質密度 (BMD)之任何減少或降低，且其包括如世界衛生組織 (WHO)之建議中所定義之骨質疏鬆及骨質減少。wh〇已將 正常定義為年輕成人參考平均值之1個標準偏差以内（7_評 分2 ·1)之BMD值。WHQ已將骨質減少定義為低於年輕成 人平均值大於1個標準偏差但是低於此值小於2.5個標準偏 差（T·評分< -1且> _25)2BMD值。WH〇已將骨質疏鬆定性 為一種較嚴重形式之骨質減少，並已將其定義為低於年輕 成人平均值2.5個標準偏差或以上（τ•評分$ _2 5)之bmd 值（參見’如 ’ World Health Organization Technical 119810.doc -34 - 200811178
Report Series 921 (2003)，Preventi〇n and Manageme^ 〇f 〇Ste〇P〇r〇SiS [骨質疏鬆之預防及管理]，其揭示内容於此 全文併入作為參考）。更常見者，骨質減少係定義為小於-i 且大於2之丁 „平刀，且骨質疏鬆係定義於小於或等於_2之
T-評分。在本發明之部分具體實例中，該T.評分係以DXA 在臀部測量者。 辭彙"骨質疏鬆"在本文中係定義為低於年輕成人參考平 均值2個標準偏差或以上（τ_評分2)之bmd值或係指由照 遵者（如’就人類而言之馨自 〇 t W師、濩士、或看護人員；就非 人類脊椎動物而言之獸醫）所做之診斷。 骨質疏鬆可歸類為原發性或繼發性。（參見，如，^ld Health Organization Technical Report Series 921 (2003), nt1〇n and Management of 〇steopor〇sis [骨質疏鬆之預 防及管理])。在本文中，辭彙，，骨質疏鬆，，涵括原發性骨質 疏鬆及繼發性骨質疏鬆。在 、 具體實例中，骨質疏鬆係 m在部分具體實例中，骨質疏鬆係繼發性 骨質疏鬆。 辭彙”原發性骨質疏鬆"在本文中係與更年期（天然性 發性、或手術性)、老化、或兩者相關。咸應可明睁，在 本發明中，與更年期（天然性、早發性、或手術性）相關之 原發性骨質疏鬆、盥老化 δ ^ '、老化相關之原發性骨質疏鬆、以及盥 年J及老化相關之原發性骨質疏鬆可個別或以任何組合 而納入本發明之具體實例中。 辭彙’’繼發性骨質疏鬆”在本 +又中係指不與更年期或老化 119810.doc -35- 200811178 相關，但卻係與醫學病症或是與醫藥或藥物之使用相關之 骨質疏鬆。增加之骨質疏鬆風險可與具有醫學病症之宿主 相關，该等病症包括（但不限於）内分泌及代謝性病症，以 及惡性疾病，且其可與部分醫藥及藥物之使用相關，該等 醫藥及藥物之實例係為熟習技藝者所熟知（參見，如， Health Organization Technical Report Series 921 (2003)，preventi〇n and 編⑽以则加 [骨質 馼之預防及管理];Williams Textb〇〇k 〇f End〇crin〇1〇gy， 第1 〇版，其揭不内容於此全文併入作為參考）。繼發性骨 貝敘亦可與制動相關。對於繼發於醫學病症、醫藥或藥 物之使用、或是制動之骨質疏鬆之診斷可由照護者（如， 就人類而吕之醫師、護士、或看護人員；京尤非人類脊椎動 物而言之獸醫）進行。 歹，辭枭月折係思谓骨之完全或不完全之折斷、斷裂、或 ^ a折之0斷一般而言取決於臨床檢驗及放射線學之 ^見在本發明中’骨折包括，但不限於，創傷性骨折、 長期骨折、及病理性骨折。 辭菜”創傷性骨折”，在本文中 -， 府應你指> q丨工. -及具有超出骨骼正常彈性之局部暴力程度之_ :、：創傷。其可伴隨具有軟組織及極常見之皮膚之同E :。創傷性之骨折可為閉合性者（㈣之軟組織可j :二但覆蓋之軟組織部分獲得大量保留）。創傷性』 .e _ , Θ骑之斷鳊因嚴重之軟組織損傷 放’因此來自外界之致病原可直接進人該傷處）。 H9810.doc • 36 - 200811178 辭彙長期骨折”，在本文中，將應係指慢性骨折、疲勞 性骨折、壓力性骨折、或第〗型自發性骨折。 辭彙’’病理性骨折"，在本文中，將應係指第π型自發性 骨折。病理性骨折會自動產生，㈣適當之創傷造成。該 月可於先剞已經損傷，其可係由系統性之疾病（如，骨質 疏鬆、骨營養障礙、或是柏哲氏（Paget)畸形性骨炎）或是 由局部之骨病變（如，轉移、放射骨壞死症（radi_e〇ne⑽sis)、 或月腫瘤）而這成。參見，Adler，…r， DISEASES [月疾]，ρ· 114 (Springer_Verlag, 2000) ο 骨折亦包括，但不限於，斜行扭轉骨折、橫斷骨折、多 向骨折、壓迫骨折、肋骨骨折、蔓延性骨折、及股骨頸骨 折（Adler，ClaUS-Peter，B0NE DISEASES [骨疾]，㈣哪卜
Verlag，Germany (2000)) 〇 在本文中，辭彙”特徵在於低骨質量之病症，，包括（但不限 於）骨質減少、骨質疏鬆、原發性骨質疏鬆、繼發性骨質 疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪 失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、脊椎侧彎、及^ 尚減少。在部分具體實例中，繼發性骨質疏鬆係與醫學病 症相關。在部分具體實例中，繼發性骨質疏鬆係與醫藥或 藥物之使用相關。在部分具體實例中，繼發性骨質疏鬆係 與制動相關。特徵在於低骨質量之病症包括（但不限於）柏 哲氏病（Paget’s disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、以 及溶骨性病變（諸如，由腫瘤性疾病、放射療法、或化療 119810.doc -37- 200811178 所造成者）。特徵在於低骨質量之病症亦包括（但不限於）骨 質疏鬆之長期併發症，諸如，脊椎側彎、身高減少、及彌 補物手術。咸應明瞭，在本發明中，特徵在於低骨質量之 病症可個別或以任何組合而納入具體實例中。（參見， 如，World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis [月貝疏鬆之預防及管理];Williams Textbook of
Endocrinology，第 l〇版，Larsen et al，Eds. (2002)，W.B. Saunders Company ;及 Endocrinology and Metabolism，第 4 版，Felig et al，Eds. (2001)，McGraw-Hill Book Company ; 其揭示内容於此全文併入作為參考）。 在本文中，辭彙”骨疾病”係指與骨之異常相關 病症。可根據本發明而治療之骨疾病（藉由增加骨質量或 骨生長）包括（但不限於）骨質減少、f f疏鬆、原發性骨質 疏鬆、繼發性骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙 周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、 會椎側彎、及身高減少。在部分具體實例中，繼發性骨質 疏鬆係與醫學病症相關。在部分具體實例中，繼發性骨所 疏鬆係與醫藥或藥物之使用相關。在部分具體二 疏㈣與_相關。可根據本發明而治療之_ (:(猎由增加骨質量或骨生長)亦包括(但不限於)柏哲二 ::了 dlsease)以及因轉移性癌所造成之骨喪失 =月而治療之破壞性骨病症(藉由增加骨:康 包括（但不限於）骨質萨麥 飞月生長） 負疏4骨關節炎、以及溶骨性病變(諸 119810.doc -38- 200811178 如，由腫瘤性疾病、放射療法、或化療所造成者）。咸應 明暸，在本發明中，可根據本發明而治療之骨疾病（藉由 增加骨質量或骨生長）可個別或以任何組合而納入具體實 例中。（參見’如，World Health 〇rganizati〇n Technicai Report Series 921 (2003), Prevention and Management of 〇Ste〇P_SiS [骨質疏鬆之預防及管理];Williams
Textbook of End〇crin〇1〇gy，第 1〇 版，Larseii et al，Eds. (2002)，W.B· Saunders c〇mpany ; &End〇crin〇i〇gy _
Metabolism, f Felig et al? Eds. (2001)? McGraw-Hill Book Company ;其揭示内容於此全文併入作為參考）。 本么月亦係關於可自根據本發明之治療而衍生益處（藉 由增加骨質量或骨生長）之其他病症，其包括（但不限於）在
119810.doc -39- 200811178 氧基：第三丁醯氧基、及其類似者。 辭彙cN6醯基續醯胺”係指直接連結料醯胺之氮原子 之 C 1 · 6 酿基，盆 φ Tfjir 、 a 酿基及磺醯胺之定義具有如本文中所 述之相同意義， 且<^·6醯基石頁醯胺可由下式表示： 人^烷基 本I月之口P刀實例係當醯基磺醯胺係Ci-5醯基磺醯胺時， 部分實例係cw基伽胺，部分實例係Ci满基績酿胺， P刀貝例係c丨a醯基績醯胺。酸基石黃醯胺之實例包括 Τ限於）乙醢基胺續醯基(喝2厭㈣Me]、丙醯基胺 石只醯基[-S(=0)2NHC(=0)Et]、卩丁醯基胺續醯基、丁醯基 胺〃鼪基2甲基-丁醯基胺磺醯基、3 -甲基·丁醯基胺磺 I基2,2-—甲基-丙醯基胺磺醯基、戊醯基胺磺醯基、2_ 甲基-戊醯基胺磺醯基、3_甲基_戊醯基胺磺醯基、4_甲基_ 戊酿基胺峡酿基、及其類似者。 辭彙”Cw烯基"代表其中存在至少一個碳_碳雙鍵之含2 至6個碳原子之基團，部分具體實例係2至4個碳原子，部 分具體實例係2至3個碳原子，且部分具體實例具有2個碳 原子。厶及Z異構物兩者皆由辭彙”稀基”涵括。同時，辭彙 烯基”包括二-及三-醯基。因此，如存在一個以上之雙 鍵，則該等鍵結可皆為五或Z或是為五及：之混合物。烯基 之實例包括乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3_丁婦基、>戌 烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2_己烯基、3_己烯基、扣己 烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基、及其類似者。 119810.doc -40- 200811178 辭彙"Ci·4烷氧基’’，在本文中，代表直接連結於氧原子 之烷基（如本文所定義）。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、及其類似者。 辭彙"C!·8烷基”代表含有is 8個碳原子之直鏈或支鏈碳 基，部分具體實例係1至6個碳原子，部分具體實例係i至3 個石反原子，且部分具體實例係1至2個碳原子。烧基之實例 包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基'異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三 戊基、新戊基、1-甲基丁基[亦即，_CH(CH3)CH2CH2CH3]、 2-甲基丁基[亦即，_CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基、及其 類似者。 - 辭果C! _4烧基甲醯胺基”或"c i *烧基甲醯胺”代表連結於 醯胺基之氮原子之單一 Cw烷基，其中烷基具有如本文中 所見之相同定義。Cw烷基甲醯胺基可由下列者表示： 又 ^C1-4燒基 \人 ^ Η 貝例包括’但不限於甲基甲醯胺、乙基甲醯胺、八^ 正丙基甲醯胺、沁異丙基甲醯胺、，正丁基甲醯胺、尽第 二丁基甲醯胺、沁異丁基甲醯胺、尽第三丁基甲醯胺、及 其類似者。 辭彙’’Cw伸烷基”係指Cl^雙價值鏈碳基。在部分具體實 例中’ C1-3伸燒基係指，例如，_ch2_、-CH2CH2-、_〇η2(：η2(：η2-、及其類似者。在部分具體實例中，ci 3 119810.doc •41· 200811178 伸烷基係指-CH-、-CHCH2·、-CHCH2CH2-、及其類似者， 其中此等實例一般而言係與”A”相關。 辭彙”Cm烷基亞磺醯基，，代表連結於式：-s(0)-之亞砜之 Ci·4烧基’其中該烷基具有如本文中所述之相同定義。實 例包括（但不限於）甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基 亞石黃醯基、異丙基亞績醯基、正丁基亞績醯基、第二丁基 亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、及其類 似者。 辭彙’’Cw烷基磺醯胺”係指基團 Λ
Am烷基 /V if、C[4烷基 其中C!·4烧基具有如本文所述之相同定義。 辭彙”Cw烷基磺醯基”代表連結於式：_8(〇)2_之礙基之 C〗·4烧基，其中該烷基具有如本文中所述之相同定義。實 例包括（但不限於）甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯 基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、異 丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、及其類似者。 辭囊"Cw烧硫基”代表連結於式：-s_之硫基之^-4烷 基中該烧基具有如本文中所述之相収義。實例包括 (但不限於）甲基硫烧基（亦即’ CHd·)、乙基硫烷基、正丙 基硫烧基、異丙基硫烧基、正丁基硫燒基1二丁基疏烧 基、異丁基硫烷基、第三丁基硫烷基、及其類似者。 辭囊"Cw烧基硫代甲酿胺"代表下式之硫代醯胺：
S C1-4烷基
乂 w燒基 人KIA “Η Λ 119810.doc -42- 200811178 其中Cw烷基具有如本文所述之相同定義。 辭彙"Cw烷基硫代脲基”代表式：-NC(S)N-之基團，其 中該等氮原子之一或二者經相同或不同之Cw烷基取代， 且烧基具有如本文所述之相同定義。烧基硫代脲基之實例 包括，但不限於，CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、 (CH3)2N(S)NH-、（CH3)2N(S)NH-、（CH3)2N(S)NCH3-、 CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-、及其類似 者。 辭彙’’Cw烷基脲基”代表式：-NC(0)N-之基團，其中該 等氮原子之一或二者經相同或不同iCw烷基取代，且烷 基具有如本文所述之相同定義。烷基脲基之實例包括，但 不限於，（：113>111(：(0)]^11-、>1112(：(0)]^0^3-、（(：113)2：^(0)>111- 、（ch3)2n(o)nh-、（ch3)2n(o)nch3-、ch3ch2nhc(o)nh- 、ch3ch2nhc(o)nch3-、及其類似者。 辭彙nC2-6炔基”代表含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳 三鍵之基團，部分具體實例係2至4個碳原子，部分具體實 例係2至3個碳原子，且部分具體實例具有2個碳原子。炔 基之實例包括，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔 基、4-己炔基、5-己炔基、及其類似者。辭彙”炔基”包括 二·及三-快。 辭彙’’胺基”代表基團-nh2。 辭彙"Ci-4烷基胺基’’代表連結於一胺基之一烷基，其中 119810.doc •43- 200811178 該烧基具有如本文所述之相同意義。部分實例包括，但不 限於，甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、 正丁基胺基、第二丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺 基、及其類似者。部分具體實例係"Ci_2烷基胺基，，。 辭莱”芳基’’代表含有6至10個環碳原子之芳族環基。實 例包括苯基及萘基。 ' 辭囊’’芳燒基”係定義一 Cl — c4伸烷基（諸如，-CH^、 _CH2CH2_、及其類似者），其進一步經一芳基取代。，，芳烷 基”之實例包括苄基、苯乙基、及其類似者。 辭果芳基甲酿胺基”代表連結於醯胺基之氮原子之單一 芳基，其中芳基具有如本文中所見之相同定義。實例係N_ 苯基甲醯胺。 辭茱’’芳基脲基”代表基團_NC(〇)N_，其中該等氮原子中 之一者經芳基取代。 辭彙”苄基”代表基團-CH2C6H5。 辭彙f’羰基-Cw-烷氧基"係指羧酸之Ci_6烷基酯，其中該 烷基係如本文所定義。在部分具體實例中，該羰基 烷氧基係連結一氮原子，且其共同形成胺基甲酸酯基團 (如，N-COO-Cw-烷基）。在部分具體實例中，該羰基<16_ 烷氧基係一醋（如，-C00_Clt烷基）。實例包括，但不限 於，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧 羰基、第二丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、正戊 氧魏基 '異戊氧Μ基、第三戊氧幾基、新戊氧絲、正己 氧羰基、及其類似者。 119810.doc -44- 200811178 團 辭彙”甲醯胺，，係指基團_conh2。 辭彙”鲮基”或，，幾基”代表基團_C02H;亦係术 一羧酸基 辭菜’’氰基π代表基團-CN。 辭彙"C3-7環埽基"代表含有3至6個_子及至少一個 雙鍵之㈣族環基，·部分具时例含有⑴個碳原子；部 分具體實例含有3至4個碳原子。實例包括環丙縣、環丁 烯基、環戊烯基、環戊稀基、環己縣、及其類似者。 辭彙"C3.7環院基"代表含有3至6個環碳原子之飽和環 基；部分具體實例含有3至5個碳原子；部分具體實例含有 3至销碳原子。實例包括環丙基、環T基、環戊基、環戍 基、環己基、環庚基、及其類似者。 辭彙"C4.8二醯基胺基"代表連結兩個本文所定義之酿基 之胺基，其中該等醯基可為相同或不同，諸如： c 》—燒基 Ν 烷基 二乙醯基胺基、 CU·8二醢基胺基之實例包括，但不限於 二丙醯基胺基、乙醯基丙醯基胺基、及其類似者。 辭彙nC2_6二烷基胺基”代表經兩個相同或不同之烷芙 代之胺基，其中烷基具有如本文所述之相同定義。部=實 例包括，但不限於，二曱基胺基、甲基乙基胺基、二乙基 胺基、甲基丙基胺基、曱基異丙基胺基、乙基丙基胺基、 乙基異丙基胺基、二丙基胺基、丙基異丙基胺基、及其類 119810.doc -45- 200811178 似者。部分具體實例係”Gw二烷基胺基，，。 辭彙’’Cw二烷基甲醯胺基”或”Cw二烷基甲醯胺”代表連 結於醯胺基之兩個烷基（其可為相同或不同），其中烷基具 有如本文所述之相同定義。Ci 4二烷基甲醯胺基可由下列 基團表示： I^Cl-4 fe基 Cl-4烷基 / 1 y Cw燒基 C1-4燒基 其中Cw具有如本文所述之相同定義。二烷基曱醯胺基之 實例包括，但不限於，坨7V-二甲基甲醯胺、沁甲基项_乙 基甲醯胺、二乙基甲醯胺、沁甲基_沁異丙基甲醯 胺、及其類似者。 辭彙”c2_6. 烷基磺醯胺"係指如下所示之基團之一 N^C1-3燒基 I Cl-3烷基 / v I C1-3燒基 C1-3捷基 其中Cw具有如本文所述之相同定義，例如，但不限於 甲基、乙基、正丙基、異丙基、及其類似者。 辭彙nC2-6二烷基硫代 胺 >凡丞项L代τ卿 ’’代表連結於硫代醯胺基之兩個燒基（发- 、/、1為相同或不 同）’其中烧基具有如本文所述之相同定義 代甲醯胺基可由下列基團表示： C 1.4 ^一烧基硫
j^Ci_4健基 I C1-4燒基
r S 人N人 ΐ 燒某 C1-4烷基 二烷基硫代甲醯胺基之實例包括，作不_ ^ +限於，况，二甲 基硫代甲醯胺、沁甲基-沁乙基硫代甲 T驅恥、及其類似 119810.doc -46- 200811178 者。 辭彙nC2_6二烷基磺醯基胺基”係指連結兩個如本文所定 義之C 1-3 烧基績醯基之胺基。 辭菜’’伸乙快基係指如下所表示之碳-破三鍵基團： 辭彙”甲醯基’’係指基團-CH0。 辭彙"Cm鹵代烷氧基，，代表直接連結一氧原子之鹵代烷 基（如本文所定義）。實例包括，但不限於，二氟甲氧基、 二氟曱氧基、2,2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、及其類似 者。 辭彙’’Cm鹵代烷基”代表一 Cw烷基（如本文所定義），其 中該烷基係經一個鹵原子取代至最多為完全經取代，且完 全經取代之C〗·4鹵代烷基可由式CnL2n+l表示，其中[係齒原 子且’’η’’係1、2、3、或4 ;當存在超過一個之鹵原子時， 則其可為相同或不同，且係選自F、Cl、Br、及I，在特定 具體實例中係F。Cw鹵代烷基之實例包括，但不限於，說 曱基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三象乙 基、五氟乙基、及其類似者。 辭彙”(1!1-4鹵代烧基甲醯胺’’代表一烧基甲醯胺基團（如本 文所定義），其中該烷基係經一個鹵原子取代至最多為完 全經取代（由式CnL2n+i表示’其中L係鹵原子且” n，，係1、 2、3、或4)。當存在超過一個之鹵原子時，則其可為相同 或不同，且係選自F、Cl、Br、及I，在特定具體實例中係 F 〇 119810.doc -47- 200811178 辭彙"Cm函代烷基亞磺醯基"代表連結於式：_s(〇)_之亞 砜基團之_代烷基，其中該ii代烷基具有如本文中所述之 相同定義。實例包括，但不限於，三氟甲基亞磺醯基、 2,2,2-三氟乙基亞磺醯基、2,2-二氟乙基亞磺醯基、及其類 似者。 辭茱”Ci·4鹵代烧基續醯基n代表連結於式：_g(〇)2_之石風 基之鹵代烷基，其中該_代烷基具有如本文中所述之相同 定義。實例包括，但不限於，三氟甲基磺醯基、2,2,2•三 氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、及其類似者。 辭彙’’Cw鹵代烷硫基，，代表直接連結於一硫原子之齒代 烷基，其中該i代烷基具有如本文中所述之相同定義。實 例包括，但不限於，三氟甲硫基（亦即，cn)、i 1•二氟 乙硫基、2,2,2_三氟乙硫基、及其類似者。 辭彙’’鹵原子”或”鹵代”代表氟、氣、溴 或碘基團。 辭彙’’Cw雜伸烷基，，係指連結於一 S(〇) 、S(0)2、及 NH)iCl_2 伸烷基 括’但不限於，下式之基團·· 雜原子（選自〇、s、 。σ卩分代表性實例包 ά〆'、ν，Ύ' 及其類似者。 兩個融 子經一 s、及 入辭雜芳基”代表一芳族環系統，其可為單環、 合之裱、或是三個融合之環，其中至少一個環 雜原子置肖，該雜原子係選自，但不限於’、 119810.doc •48- 200811178 N，其中該N可選擇性經Η%醯基、或c“烧基取代。 雜方基之實例包括，但不限於，吼咬基、笨并味喃基"比 嗪基、嗒畊基、嘧啶基、二嗪美 、 一*基喳啉、苯并嘮唑、苯并 嘧唑、1//-苯并咪唑、異喳啉、 爱坐林、喳喔啉、及其類 似者。在部分具體實例中’該雜芳基原子係Q、S、丽， 實例包括’但不限於吻各、㈣、及其類似者。 辭茱”雜環基’’代表一非苦旅# 非方私厌％ (亦即，環烷基或環醯 基，如本文所定義），並中一徊 工如 中個、兩個、或三個碳原子經 一雜原子置換’該雜原子係選自，但不限於，〇、s、及 Ν’其中該N可選擇性經h、Ci_4醯基、或CM基取代， 且％碳原子選擇性經侧氧基或硫代側氧基取代，因而形成 羰基或硫代羰基。雜環基係含3-、4-、5_、6_、或7_員之 私。雜環基之實例包括，但不限於，吖丙啶·i基、吖丙 啶-2-基”丫丁啶+基"丫丁啶_2_基”丫 丁啶_3_基、六氫 吡啶-1-基、六氫吡啶_4_基、嗎啉_4_基、六氫吡啩-I·基、 氫比井-4-基、p比嘻唆_ι_基、p比略唆_3_基、U，3]·二吟戍 環-2-基、及其類似者。 辭彙雜環-羰基’’代表直接連結一羰基（亦即，C=〇)之石炭 原子之雜環基（如本文所定義）。在部分具體實例中，該雜 環基之_ # 衣氮原子係連結该幾基而形成一酿胺。實例包 括’但不限於， 及其類似者。 環碳原子係連結該幾基而形成 ^Α〇 %Λ〇 %Λ〇 J ) 在部分具體實例中， 119810.doc -49- 200811178 酮基團。實例包括
’及其類似者。 辭彙"雜環·氧基”係指直接連結一氧原子之雜環基（如本 文所定義）。實例包括下列者：
〇, °v %
〇 ΗΝ
〇
V σ°
〇
V
V
ΗΝ ο
V 及其類似者 辭彙”雜環曱醯胺基，，代表具有一環氮原子之雜環基（如本 文所定義），其中該環氮原子係直接連結該幾基而形成一 醯胺。實例包括，但不限於， 及其類似者 辭彙’’雜環磺醯基"代表具有一環氮眉早 ^ 衣乳原子之雜環基（如本文 所定義），其中該環氮原子係直接連結_ Α…丄 磺醯胺。實例包括，但不限於， 基團而形成一 及其類似者 辭彙”經基”係指基團_〇H。 辭彙π輕胺基π係指基團-NH〇h 辭彙”硝基”係指基團_n〇2。 119810.doc -50- 200811178 辭彙’’C4-7側氧基-環烷基"係指一 c4-7環烷基（如本文所定 義）’其中該等環碳原子中之一者經羰基置換。C4_7側氧 基-環烧基之實例包括’但不限於，2 -側氧基-環丁基、3 -側氧基-環丁基、3-側氧基-環戊基、4-側氧基-環己基、及 其類似者，且可分別由下列結構表示··
辭彙”全氟烷基”代表式-CnF2n+1之基團；換言之，全氟烷 基係一如本文所定義之烷基，其中該烷基經氟原子完全取 代’且因此可被視為鹵代烷基之一次組。全氟烷基之實例 包括 cf3、cf2cf3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、 CF2CF(CF3)2、cf(cf3)cf2cf3、及其類似者。 辭彙’’苯氧基”係指基團C6H50-。 辭彙”苯基”係指基團c6h5-。 辭彙”膦醯氧基”係指具有下列化學結構之基團 0 II C, ΗΟ’Ϊ、。〆、
OH 辭彙π績醯胺π係指基團_S02NH2。 辭彙π磺酸”係指基團-S〇3H。 辭彙”四唾基"係指下式之五員雜芳基：
2N：K N=N 4nVn、s 4N 5 5 ^ 〇 在部分具體只例中，該四0坐基在1或5位置分別進一步經 119810.doc -51. 200811178 一基團取代，該基團係選自Cl-3烷基、Ci 3鹵代烷基、及 C 1 -3燒氧基。 辭彙π硫醇'’代表基團-SH。 辭茱’’内源性將應意謂一個體（例如，且並不限於，人 類）天然產生之物質。相對的，”非内源性”將應意謂非由一 個體（例如，且並不限於，人類）天然產生者。 辭莱伯主細胞將應意謂可具有載劑納入其中之細胞。 在本文中，載劑一般而言將含有編碼仰⑶或GpCR融合蛋 白之核酸，其以可操作之方式連結適當之啟動子序列，以 容許產生GPCR或GPCR融合蛋白之表現。在特定具體實例 中’ 5亥伯主細胞係真核宿主細胞。在部分具體實例中，該 真核宿主細胞係哺乳動物宿主細胞。在部分具體實例中， 5亥真核伯主細胞係酵母菌宿主細胞。在部分具體實例中， 該真核宿主細胞係黑素細胞宿主細胞。 辭彙11接觸π或’’接觸’’將應意謂將至少兩個部分帶至一 起。 辭彙”調控”或”修飾”將應被認為係指特定活性、功能、 或分子之量、質、或作用之增加或減少。藉由說明且非限 制而言’ G蛋白偶合性受體之激動劑、部分激動劑、反向 激動劑、及拮抗劑皆係該受體之調控劑。 辭彙”小分子π將應被認為係指具有小於每莫耳約1〇,〇〇〇 克分子量之化合物，包括肽、肽模擬物、胺基酸、胺基酸 類似物、聚核:¾•酸、聚核嘗酸類似物、核菩酸、核菩酸類 似物、有機化合物或無機化合物（亦即，包括雜有機化合 119810.doc -52- 200811178 物或有機金屬化合 受之形式。在部分具以及其鹽、_、及其他醫藥可接 一、體實例中，小分子儀且右 钱 約5，_克分子量<有 〜、、於每莫耳 中，小分子係具有小於刀具體實例 無機化合物。在部分 有機或 ^ ^ 0 具體實例中，小分子係具有小於每莫 耳約800克分子量之古 、 有機或無機化合物。在部分具體實例 中’小分子係具有小於每莫耳約600克分子量之有機成無 機化合物。在部分具體實例中，小分子係具有小於每莫界 約500克分子量之有機或無機化合物。 本文所用之胺基酸縮寫示於表F :
天冬胺酸 半胱胺酸 麵胺酸 麩醯胺 甘胺酸 組胺酸 異白胺酸 白胺酸 離胺酸 甲硫胺酸 苯丙胺酸
_ASP^ _CYS^ _GLU^ ^GLN^ _GLY^ JIIS^ JLE^ J1YS^ _MET^ PHE
Q
F 119810.doc •53- 200811178 脯胺酸 PRO p 絲胺酸 SER s 羥丁胺酸 THR_ T 色胺酸 TRP JL w 酪胺酸 TYR ▼ ▼ γ 顯胺酸 ---— VAL --—--- 丄 辭彙夕肽將應係指胺基酸之聚合物，不論該聚合物之 長度為何。因此，月大、募肽、及蛋白皆包括於多肽之定義 中。此辭茱亦並未明定或排除多肽之後表現修飾物。舉例 而口包括糖基、乙醯基、磷酸基團、脂質基團、及其類 似者=共價連結之多肽皆明白由辭彙多肽涵括。 辭果抗體在本文中係欲涵括單株抗體及多株抗體。 辭果第一#使”將應意謂以受體活化之結果而產生之胞 内反應帛一心使可包括，例#，三磷酸肌醇
(P3) 一醯基甘油（DAG)、環 AMp (cAMp)、環 GMP (cGMP)、MAP激酶活性、MApK/ERK激酶激酶-丄 (MEKK1)到生、及Ca。第二信使反應可經測量以判定受 體活化作用。 辭彙*體功月b性將應係指一受體接受刺激並調節該細 胞中之作用之正*刼作’其包括，但不限於，言周節基因轉 錄、調節離子之流人及流出、作用執行催化反應、及/或 經由砂白而調控活性，諸如，激發第二信使反應。 與辭彙”反應，，或”受體功能性”相關之辭囊"刺激"或"刺激π 將應意謂相對於無該化合物時，—反應或受體功能性在該 化合物之存在下增加。 119810.doc •54- 200811178 與辭茱’’抑制，，或”抑制，，相關之辭囊，，刺激，，或，，刺激，，將應 月相對於無違化合物時，一反應或受體功能性在該化合 物之存在下減少或受到防止。 在長1七、數值範圍時，應可明瞭，介於該範圍之上及下 限間之各個中間數值（至該下限值之小數點後一位，除非 该文内明確指明並非如此）以及在該所述範圍中之任何其 他所述或中間數值皆涵括於本發明中。此等較小範圍之上 及下限可獨立包括於該等較小範圍中，且亦涵括於本發明 中’服從該所述範圍内之任何經明確排除之限制。在該所 述範圍包括該等限值之一或兩者時，排除此等經納入限值 之一或兩者之範圍亦包括在本發明之中。 GPR119激動劑 在部分具體實例中，GPR119係哺乳動物GPR119。在部 分具體實例中，GPR119係鼠類或靈長動物GPR119。在部 分具體實例中，GPR119係人類GPR119。 可用於本發明組合物及方法中之GPR119激動劑類型包 括（但不限於）本發明之新穎治療性組合，其包括對於 GPR119受體具有可接受性高親和力之化合物。該gprib 激動劑或醫藥可接受之鹽可為任何激動劑，且在特定具體 實例中係選擇性之GPR119激動劑。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案Pct/US2004/ 001267 (以WO 04/065380公開），其揭示内容於此全文納入 本文作為參考。在國際專利申請案PCT/US2004/001267中 揭示為GPR119激動劑者係一種式（I)化合物： 119810.doc -55- 200811178
⑴ 其中： A及B係獨立為Cw伸烷基，其選擇性經丨至4個甲美 代； & 0係〇、S、s(0)、s(0)2、CR2R3、或队R2; v係選自Cw伸烷基、伸乙炔基、及Cl々雜伸烷基，其 中各者選擇性經1至4個取代基取代，該等取代基係選自 Cl·3烷基、Cw烷氧基、羧基、氰基、代烷基、及 鹵原子；或者 v係不存在； w係nr4、〇、S、s(o)、或s(o)2;或者 w係不存在； X係N或CR5 ; Y係N或CR6 ; z係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw烷 基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基磺 醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Ci.4烷硫 基、cle4烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、Cw烷基 胺基、C2.4二烷基胺基、羰基-Cbr烷氧基、甲醯胺、羧 基、氰基、C4-8二醯基胺基、C2-6二烷基甲醯胺、Ci-4二 烧基硫代甲酿胺、C2-6二烧基績酿胺、Cl-4^一烧基〜酿基 胺基、甲醯基、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw鹵 119810.doc -56- 200811178 代烧基甲醯胺、Ci_4鹵代烧基亞績醢基、代烧基石黃 醯基、C1 _4鹵代烧硫基、鹵原子、芳基、雜環基、雜芳 基、羥基、經胺基、硝基、及四嗤基，其中Cw烧基及 Ci·5醯基各選擇性經1、2、3、或4個基團取代，該等基 團係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw烷基 甲醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cl-4烷基 磺醢基、Ci_4燒硫基、Cw烧基脲基、胺基、（^_2烧基胺 基、C2-4二烧基胺基、幾基-C n烧氧基、甲醯胺、叛 基、氰基、甲醯基、Ci-4鹵代烷氧基、代烷基亞磺 驢基、C 1 - 4鹵代烧》基石頁酿基、C 4鹵代烧硫基、自原子、 羥基、羥胺基、及硝基；或者 Z係式（IA)之基團： W'R? (ΙΑ) 其中Ζ R7係H、Ci-8烷基、或C3-6環烷基；且 R8係Η、硝基、或腈； 八^係芳基或雜芳基，其中各者選擇性經r9_r13取代； 係選自Η、Cle5醯氧基、C2_6烯基、Cm烷氧基、Cw 烷基、Cw烷基曱醯胺、c2-6炔基、Cm烷基磺醯胺、Cw 烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基 脲基、胺基、Cw烷基胺基、C2.8二烷基胺基、甲醯胺、 氰基、0：3-6環烧基、〇2-6二烷基甲醯胺、C2.6二烧基石黃醯 胺、鹵原子、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cm鹵代 119810.doc -57- 200811178 烷基亞磺醯基、C^iS代烷基磺醯基、Cm齒代烷硫基、 及羥基； 汉2係選自^1、（^1-5醯基、（^1.5醯氧基、（31-4烧氧基、€1_8 烧基、Ci_4烷基曱醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基 亞磺醯基、Ci_4烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、羰.基-Ci-6_烷氡基、甲醯胺、羧基、氰基、（^^環烷基、（：2.6二 烧基甲酿胺、Cl _4鹵代烧氧基、Cl _4鹵代烧基、鹵原子、 雜芳基、羥基、及苯基；且其中Cw烷基、雜芳基、及 苯基各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自 &基、Ci_5醯乳基、Ci-4烧氧基、Cu烧基、C1-4烧基 胺基、Ci·4烷基甲醯胺、Ci·4烷基硫代曱醯胺、Cw烷基 磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Ci·4烷基磺醯基、Ci.4烷硫 基、Cw烷基硫代脲基、Ci-4烷基脲基、胺基、羰基_Ci 6_ 烷氧基、曱醯胺、羧基、氰基、C：3·6環烷基、（：3·6環燒 基-Ci.r雜伸烧基、c3_6環烧基-Cw雜伸烧基、c2-8二燒 基胺基、C2—6二烧基曱醢胺、Cw二烧基硫代甲醯胺、 ^2-6 一烧基績酿胺、Cl·4烧基硫代膽基、Cl-4鹵代燒氧 基、Ci_4鹵代烧基、Ci_4鹵代烧基亞石黃醯基、c1-4_代燒^ 基磺醯基、CN4_代烷基、Ci·4鹵代烷硫基、_原子、雜 J哀基、經基、羧胺基、及梢基；或者 R2係- At*2·A1·3 ’其中At*2及An獨立係芳基或雜芳基， 各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自H、 Cu醯基、Cw醯氧基、Ci-4烷氧基、Cu烧基、Ci.4燒茂 甲醯胺、C!-4烷基硫代甲醯胺、Cw烷基亞磺醯基、c 119810.doc -58- 200811178 烷基磺醯基、Ch烷硫基、胺基、羰基_Cl 6_烷氧基、甲 酿胺、魏基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基曱醯胺、 C!-4鹵代烷氧基、Cl-4鹵代烷基、鹵原子、羥基、及硝 基；或者 R2係式（IB)之基團·· ^〇r14 (ΙΒ) 其中：
Ri4係Ci-8烷基或c3-6環烷基；且R15係F、C1、 Br、或CN ;或者 R2係式（1C)之基團： (1C) 其中： G係 00、CR16R17、〇、S、S(O)、S(0)2 ;其中 Rl6及Ri7獨立係Η或Cu烧基；且
Ar4係苯基或雜芳基，選擇性經1至5個取代基取 代，該等取代基係選自Ci_5醯基、Cw醯氧基、Cw 烷氧基、C!_8烷基、Ci_4烷基甲醯胺、Cw烷基硫代 曱醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw 烷基磺醯基、Cw烷硫基、Ci.4烷基硫代脲基、C】-4 烷基脲基、胺基、羰基-Cm-烷氧基、甲醯胺、羧 基、泉基、C3-6環烧基、C2-6二烧基甲酿胺、C 1·4 一 烷基硫代甲醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cw烷基硫 代脲基、Cwi代烷氧基、Cm鹵代烷基、Cw鹵代 119810.doc -59- 200811178 烷基亞磺醯基、Cl-4鹵代烷基磺醯基、Ci-4齒代烷 基、Cm鹵代烷硫基、鹵原子、雜芳基、羥基、羥 胺基、及硝基； R 3係Η、C 1 - 8烧基、C 1 - 4烧氧基、函原子、或經基； R4係11或(：1.8烷基； R5及R6獨立係Η、Cu烷基、或鹵原子； R9係選自Ci-5醯基、Ci_5醯氧基、C2-6稀基、Ci-4烧氧 基、Ci_8烧基、C!·4烧基胺基、Cw燒基甲醯胺、（32_6炔 基、Ci_4烧基〜酸胺、Ci_4烧基亞績g蓝基、Cle4烧基績酿 基、Ci·4烧硫基、Ci_4烧基脲基、胺基、芳基續醯基、幾 基-Ci_6_烧氧基、甲醢胺、羧基、氰基、c3_6環烧基' C2-6 一>烧基月女基、C2_6^一烧基甲酿胺、C2-6二烧基績酿胺、鹵 原子、C!_4鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基亞 磺醯基、Cw鹵代烷基磺醯基、（^·4 _代烷硫基、雜環 基、雜環磺醯基、雜芳基、羥基、硝基、C4.7側氧基-環 烧基、本氧基、苯基、續醢胺、及續酸，且其中。15醯 基、C!-4烷氧基、Ci·8烷基、Ci.4烷基磺醯胺、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基、及苯基各選擇性經 1至5個取代基取代，該等取代基係獨立選自Ci5醯基、 Cu醯氧基、C2-6烯基、Ci-4烷氧基、8烷基、4烷基 甲醯胺、C2-6炔基、Ci·4烷基磺醯胺、ci-4烷基亞磺醯 基、Cm烷基磺醯基、Ci4烷硫基、ci4烷基脲基、羰基_ C^6·烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、6環烷基、c2_6二 烷基甲醯胺、鹵原子、C14鹵代烷氧基、C14鹵代烷基、 119810.doc -60- 200811178
Cm鹵代烷基亞石黃醯基、Cl_4鹵代烷基磺醯基、代 烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硝基、及苯基；或者 R9係式（ID)之基團：
(ID) 其中： ”ΡΠ及”r”獨立係〇、1、2、或3 ;且 R18係Η、Cw醯基、C2-6烯基、Cw烷基、C1-4燒 基曱醯胺、C2-6炔基、Cw烷基磺醯胺、羰基-CK6_ 烧氧基、曱醯胺、羧基、氰基、C3-6環烧基、Ch
^mO 二烧基甲醯胺、鹵原子、雜芳基、或苯基，且其中 雜芳基及苯基各選擇性經1至5個取代基取代，該等 取代基係獨立選自Cm烷氧基、胺基、Cw烷基胺 基、C2_6快基、C2-8二烧基胺基、鹵原子、Ci-4鹵代 烷氧基、Ci-4函代烷基、及羥基；且 Rl〇-Rl3係獨立選自Ci_5酿基、Ci-5酿氧基、C 2-6稀基、 Ci-4烷氧基、cle8烷基、Cw烷基曱醯胺、C2_6炔基、Cb4 烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、cK4 院硫基、C1·4烧基脉基、魏基-Cl·6-烧氧基、甲龜胺、緩 基、氰基、C3-6環烷基、c2_6二烷基甲醯胺、鹵原子、 Ci_4 _代烧氧基、Cl-4 _代烧基、Ci-4 _代烧基亞石黃隨 基、C 1 _4 _代烧基績醯基、C 1 _4鹵代烧硫基、經基、及石肖 基；或者 兩個田比鄰之尺1〇-尺11基團與八1*1共同形成一5、6、或7員 119810.doc _ 61 - 200811178 之環烧基、環烯基、或雜環基，其中該5、6、或7員 之基團係選擇性經齒原子取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/US2004/001267中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式⑴之化合物（其在本文中 稱為組A1) : [6_(4_苯磺醯基-六氫吡啶-i_基）_5_硝基_嘧啶_ 基](4-甲石貝酿基-本基）_胺；{4_[6_(4-甲石黃醯基_苯胺基）_ 5_硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡畊_丨_基卜乙酸乙酯；（2_氟_苯 基）{5_硝基-6-[4-〇比唆-2-基硫基）-六氫说淀_1_基卜嘧啶_4_ 基卜胺；1-[6-(4-咪唑-1-基-苯氧基）_5_硝基_嘧啶_4_基]_六 氫吡啶-4-羧酸乙酯；—硝基三唑_丨_基_苯氧 基）-嘧啶-4-基]-六氫吡啶_4_羧酸乙酯；{6_[4_(4_氟-苯氧 基）_六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺醯基-苯 基胺；{6-[4-(3-異丙基_[1，2,4]崎二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]硝基1咬-4-基}-(4_甲石黃醯基-笨基）_胺；{6_[4_(3_環 丙基[1，2,4]1二唾·5_基）_六氫峨咬基]_5•確基咬_4_ 基Η4-甲磺醯基·苯基）_胺；（‘甲磺醯基-苯基）_(5_硝基_6_ {4[3-(3-二氟甲基_苯基）_[1，2,4]吟二0坐_5-基]_六氫吡啶-1_ 基卜嘧啶-4·基）-胺；{6_[4_(3_乙基-[nq嘮二唑_5_基）_六 H9810.doc -62- 200811178 氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基H2-氟-苯基）-胺；（2-氟-4-曱磺醯基-苯基）_{6·[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫 吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2,4] 吟二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-胺；（4-曱磺醯基-苯基）-{5-硝基-6-[4-(3-丙基-[1，2,4]吟二嗤-5-基）-六氫批咬-1-基]-嘴咬-4-基}-胺； {6-[4-(3-環丙基甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺醯基-苯基）-胺；（4-甲磺醯基-苯 基）-{5-頌基-6-[4-(^比咬-4 -基氧基）-六氫ρ比咬-1-基]-嘴σ定_4-基}-月女，（4·甲石黃酿基-苯基）-{5_石肖基-6-[4-(^σ定_2_基氧 基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；1-[6-(4-胺基曱醯基甲 基-苯氧基）-5-確基- η密唆-4-基]-六氫ρ比咬-4-叛酸乙醋； {6-[4-( 1,3- 一側氧基-1，3-二氫-異Θ卜朵-2 -基）-苯氧基]-5 -石肖 基-嘧啶-4-基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；4，-[4-(2-曱氧緩基· 乙醯基）_苯氧基]-3，_硝基·3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2，]聯吡咬基_ 4- 羧酸乙酯；{6-[4-(2-曱氧基-苯基硫基）-六氫吡啶-丨-基]· 5- 石肖基-嘴咬_4-基}-(4-[1，2,4]三。坐-1-基-苯基）-胺；4’-(2-胺 基-4-乙石買酿基-苯乳基）-3’-硝基-354,5,6-四氣-21*1_[1，2’]聯外匕 啶基-4·羧酸乙酯；4f-(4-咪唑-1-基·苯氧基）-3，-硝基_ 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2J聯吡啶基-4·羧酸乙酯；（4-曱氧基_2_ {5-頌基- 6- [4-(ρ比咬-2-基硫基）-六氮ρ比17定-1-基]-哺π定某 氧基}-苯基）-苯基-甲酮；4-{4-[6-(4-環丙基甲氧基甲基-六 風^比唆-1-基）-5 -石肖基-哺咬-4 -基氧基]-苯基}-丁 {4-[5 -石肖基- 6-(4-丙氧基甲基-六氫ρ比唆-1-基）-,咬-4 -基氧 119810.doc -63- 200811178 基]•苯基}_丁-2-酮；4-{4-[6-(4-丁氧基甲基-六氫吡啶-1-基）_5_硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯基卜丁 _2_酮；4-{4-[6-(4-異 丁氧基甲基-六氫吡啶-1-基）·5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-苯 基卜丁-2-酮；{1-[6-(苯并[1，3]二嘮茂-5-基胺基）-5-硝基-嘧 啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}-(4-氟-苯基）_曱酮；（2,3-二氟_苯 基）-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶—4-基卜胺；（2,4-二氟-苯基）_{5_硝基-6-[4-(吡啶_2_基硫基 > 六 氫吡啶_1_基]-嘧啶-4-基}-胺；i-{2-硝基-3-[4-(3-側氧基-丁基）-苯氧基]-苯基卜六氫吡啶羧酸乙酯；卜[6_(4_乙醯 基-苯氧基）-5-琐基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；3，-硝基-2’-[4-(3-側氧基-丁基）_苯氧基]_3,4,5,6-四氫-2]^[1，4，] 聯吡啶基-4-羧酸乙酯；4-(4·{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫 基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基）· 丁; 4-(4-{5-硝基-6-[4-(2-三氟甲基_苯氧基）_六氫吡啶-丨-基卜嘧啶一 4-基氧基}-苯基）_ 丁-2-酮；4-(4_{6-[4-(3·甲基-[1，2,4]号二 唑_5_基）-六氫吡啶基]-5_硝基_嘧啶基氧基卜苯基）_ 丁 _2_酮，4-(2,4-二氟-苯氧基）·5·硝基-6_[4-(吡啶·2_基硫 基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶；苯甲醯基）_六 氫吡啶-1-基]-5-瑣基-嘧啶_4_基氧基卜苯基）_丁_2•酮；私 (4·甲磺醯基-苯氧基）_5_硝基_6•[扣（吡啶_2_基硫基）_環己 基]-嘧啶；4-(4_甲磺醯基_苯氧基）_5_硝基_6_[4_(吡啶基 硫基）-環己基]-嘧啶，· 4-(4-甲磺醯基-苯氧基）_5_硝基<_(4_ 苯基硫基-環己基）-嘧啶；1-{6_[(苯并[13]二嘮茂_5_基甲 基）-胺基]-5-硝基-嘧啶·‘基卜六氫吡啶羧酸乙酯；丨气6_ 119810.doc -64- 200811178 [4-(l，l-二侧氧基- ΐχ6_硫代嗎啉-4-基甲基）_苯胺基]_5-硝 基-嘧啶基卜六氫吡啶_4_羧酸乙酯；le[6_(4_甲磺醯基_ 苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[6_ (4-一甲基胺㈣醯基-苯胺基）-5-確基密咬-4-基]-六氫峨咬_ 4-羧酸乙酯；1-[6-(3-甲氧基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；^[6-(2-甲氧基_苯胺基）_5_硝基_嘧 啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[6-(4-甲磺醯基-苯氧 基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶·4-羧酸乙酯；1-{6-[4-(2_甲 氧隸基-乙醯基）-苯氧基]-5-确基-喊唆-4-基}-六氫峨淀- 4-羧酸乙酯；1-[6-(2-胺基-4-乙磺醯基-苯氧基）·5-硝基-嘧啶_ 4- 基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1·[6-(2,5-二甲氧基-苯胺基）_ 5- 硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；（4-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基）_六氫吡啶-丨·基]-嘧啶基胺基卜苯 基）-苯基-甲_ ; 1-[6-(4-環己基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[5-硝基_ 6- (4-三氟甲續醯基-苯胺基）_嘧啶基]-六氫吡啶-4-羧酸 乙醋；1-[5-硝基_6_(4-[1，2,3]嘧二唑_4-基-苯胺基嘧啶_4_ 基]-六氫峨啶-4-綾酸乙酯；[6-(4-乙氧基甲基-六氫吡啶-1-基）-5-硝基-嘧啶_4-基卜(4_甲磺醯基-苯基兴胺；硝基_6_ (4-丙基-六氣吡啶-丨-基）—嘧啶·4•基]三唑_1_基_苯 基）-胺；{5-硝基吡啶_2_基硫基六氫吡啶-丨-基]_嘧 啶-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-l_基-苯基）-胺；（2-氟-苯基）-{6-[4-(3 -甲基-[1，2,4]崎二唑·5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧 119810.doc -65- 200811178 啶-4·基卜胺；（4-甲磺醯基-苯基）-{6·[4-(3-曱基-[1，2,4]吟 二唑-5-基）-六氫吡啶-^基]_5_硝基_嘧啶-4-基}_胺； (3-甲基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶_ 4-基}-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）_胺；（4-甲磺醯基-苯基）_ {5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶_4_基}_ 胺；（3-甲氧基·苯基）_{5_硝基吡啶_2_基硫基六氫 峨咬-1·基]-嘴啶-‘基}-胺；1-[6-(苯并[1，3]二噚茂-5-基胺 基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-六氳吡啶_4_羧酸乙酯；1·[6-(2-氟-苯胺基）-5-硝基-嘧啶_4_基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[6-(3 -氟-苯胺基）-5-硝基-癌唆-4-基]-六氫p比唆-4-魏酸乙酯； 1-[6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二噚庚因-7-基胺基）-5-硝 基_嘧啶-4-基]-六氫吡啶_4_羧酸乙酯；1-{6-[4-(嗎啉-4-磺 醯基）-苯胺基]-5·硝基-嘧啶-4-基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 本并[1，3]« — π号戊-5-基-[5·琐基- 6_(4 -丙基-六氮0比咬-1-基）· 嘧啶-4-基]-胺；（4-氟-苯基）_{1_[5_硝基-6-(4_[1，2,4]三唑-1-基-苯胺基）-嘧啶·4-基]-六氫吡啶-4-基}-甲酮；[5-硝基-6-(4-苯基硫基-六鼠ρ比σ定-1-基）-嘴咬-4 -基]-(4-[1，2,4]三峻_ 1-基-苯基）-胺；（4 -氟-苯基）-{1-[6-(2 -敗-苯胺基）_5_确基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-基}_曱酮；（4-曱磺醯基-苯基）-〇 硝基-6-(4-苯基硫基-六氫吡啶-1-基）-嘧啶-4-基]-胺；（4-甲 石黃醯基-苯基）-{5 -琐基·6·[4-(ρ比淀-2 -基氧基）-六氫p比咬-1 -基]-嘧啶_4-基}-胺；（4-甲磺醯基-苯基）-{5-硝基-6-[4-(吡 啶-4-基硫基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}•胺；（4-曱磺醯 基-苯基）-{6-[4·(4-甲氧基-苯基硫基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝 119810.doc -66- 200811178 基-嘧啶-4-基卜胺；(I甲氧基—苯基硝基-6-[4_(吡啶_2_ 基硫基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基卜胺；（4_甲磺醯基_苯 基）-(5_硝基-6_{4-[3-(3_三氟甲基_苯基）_[1，2,4]1?号二唑_5_ 基l·六氫吡啶-l-基}-嘧啶-4-基）-胺；{6-[4-(3-乙基-[1，2,4] 咢一嗤-5-基）-六氫ρ比。定_1_基]-石肖基_嘴咬_4_基}_(4_甲石黃 醯基-苯基）·胺；（6-{4-[5_(4-氟-苯基）-[1，3,4]嘮二唑-2-基卜 六氫吡啶- l-基}-5-硝基-哺啶_4_基）-(4-甲磺醯基-苯基）_ 胺，（4-曱績醯基-苯基）-[5-硝基-6-(4-外b咬-2-基甲基-六氫 吡啶-1-基）-嘧啶-4-基]-胺；i_{6-[4-(2,5-二側氧基-咪唑啶_ 4-基）-笨氧基]-5-硝基- π密咬_4_基卜六氫峨咬·4_叛酸乙酯； 1-[5-硝基-6-(4-丙醯基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧 酸乙酯；1-[5-硝基-6-(4-[1，2,3]嘧二唑-4-基_苯氧基）-嘧啶· 4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[6·[4-(3-側氧基-丁基）_笨 氧基]-5-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；1-[6-(2·苯甲醯基-5-甲氧基-苯氧基）-5-硝基-嘧 啶-4-基]-六氫吡啶_4_羧酸乙酯；3，-硝基-4，-[4_(3-側氧基-丁基）-苯氧基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙 酯；1-[6-(4-二甲基胺磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶_4_基]-六氳吡啶-4-羧酸乙酯；1·{6-[4-(4,5-二氯-咪唑-1-基）-苯胺 基]-5-硝基·嘧啶_4·基卜六氫吡啶-4-羧酸乙酯；苯并[1，3] 二呤茂-5-基-{5-硝基-6-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶-1-基]·Ίσ定-4-基}-胺；（4 -氟-苯基）-{1-[6-(2 -敗-苯胺基）-5 -石肖 基-嘧啶-4-基]-六氫吡啶-4-基卜曱酮；（2,5-二氟-苯基）-{5-石肖基-6-[4-〇比咬-2-基硫基）-六氫p比σ定-1-基]咬-4-基}- 119810.doc -67- 200811178 胺；145-硝其& r 运<-[4-(3-側氧基-丁基）-苯氧基]嘧啶_4_基卜 六鼠吡啶、4 ^ 羧酸乙酯；4-[4_(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5- 基）-六氫吨喷 -基]-6-(4-甲磧酿基-苯氧基）-,。定_5-腈；5- [1 ’ 3 ] - /½ τψ χ -基-4_[4-(3-異丙基-[1，2,4]口号二嗤-5-基）六 氫峨17定-1 ·其1 < κ 丞甲磺醯基-苯氧基）_嘧啶；4_[4_(3-異丙 基-[丨’2,4]圬二唑_5_基）-六氫吡啶_1_基卜6-(4-甲磺醯基-苯 氧基）-嘧啶-5-甲醛；5-[1，3]二呤戊環基-4_[4_(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-六氫吡啶_1_基]_6-(4-[1，2,3]嘧二唑-4-基-苯氧基）-嘧啶；4-[4_(3_異丙基_[1，2,4]嘮二唑-5·基）·六 氫吡啶-1_基]-6-(4-[1，2,3]嘧二唑-4-基-苯氧基）-嘧啶-5-甲 醛；4-[4-(3-異丙基_[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-6-(4-[1，2,3]嘧二唑-4-基-苯氧基）-嘧啶-5-羧酸；[4-[4-(3-異 丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-6-(4-[1，2,3]嘧二 唑-4-基-苯氧基）·嘧啶-5-基]-甲醇；[4-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 噚二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-6-(4-[1，2,3]噻二唑-4·基·苯 氧基）-嘧啶-5-基甲基]-二曱基-胺；4-[4-(3-異丙基-[1，2,4] 崎'—ϋ坐-5-基）-六氮p比σ定-1-基]-6-(4-甲基硫基-苯胺基）-u密 啶-5-腈；4-[4-(3-異丙基-[I，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-6-(4-甲亞磺醯基-苯胺基）_嘧啶-5-腈；（4_曱磺醯基-笨 基）-{5-硝基- 6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基）-六氫峨唆-1-基]_ 嘧啶-4-基}-胺；4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-六氫 吡啶-1-基]-6-(4-甲磺醯基-苯胺基）·嘧啶-5-腈；1-{1-[6·(2-1-4-曱續醯基-苯胺基）-5-硝基-癌咬-4 -基]-六氫峨°定-4-基}•己-1-綱；1-{1-[6-(4-甲石頁酿基-苯胺基）-5 -石肖基·喷咬_ 119810.doc -68- 200811178 4-基]-六氫吡啶-4-基}-己-1-酮；{6-[4-(3-第三丁基-[1，2,4] 噚二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]_5_硝基-嘧啶_4_基}_(2_氟 甲磺醯基-苯基）-胺；{6-[4-(3-第三丁基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-5-硝基-嘧啶_4·基卜(4-甲磺醯基-苯 基）-胺；[6-(4-苯并呋喃-2-基-六氫吡啶-^基）—％硝基-嘧 啶-4-基]-(4-甲磺醯基-苯基）_胺；及5_硝基-4_(5-苯基_ [1，3,4]吟二唑-2-基硫基）-6-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶-1 -基]-13密唆。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案pCT/US2〇〇4/ 0055 55 (以WO 04/076413公開）中，其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/US2004/005555中 揭示為GPR1 19激動劑者係式（Π)之化合物：
其中： A及B係獨立為(^-3伸烷基，其選擇性經1至4個甲基取 代； U係N或CRi ; D係 Ο、S、S(O)、S(0)2、CR2R3、或NR2 ; V係選自Cw伸烷基、伸乙炔基、及Cw雜伸烷基，其 選擇性經1至4個取代基取代，該等取代基係選自c!_3烷 基、Cw烷氧基、羧基、氰基、Cw鹵代烷基、及鹵原 子；或者V係不存在； w係-s(o)2nr4-、-nr4-、-〇-、-S·、-S(〇)·、-S(0)2- 119810.doc -69- 200811178 :或者w係不存在； X係N或CR5 ; Y係N或CR6 ; Z係選自Η、Cw醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cw 烷基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基 磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫 基、Cle4烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰基-Cw 烷氧基、曱醯胺、羧基、氰基、C4_8二醯基胺基、Cw二 烷基甲醯胺、C!.4二烷基硫代甲醯胺、C2-6二烷基磺醯 胺、Cl _4二烧基石黃醯基胺基、甲醯基、Cl-4鹵代烧氧基、 Ci·4鹵代烷基、Cw鹵代烷基曱醯胺、Ci-4鹵代烷基亞磺 酉I&基 C 1 - 4 ί代燒基石黃酿基、C 1 _ 4鹵代烧硫基、原子、 芳基、雜芳基、羥基、羥胺基、硝基、及四唑基；或者 Z係式（IIA)之基團·· Η Η 丫、 % r8 (IIA) 其中： R7係H、Cl-6烷基、或C3.6環烷基；且 R8係Η、硝基、或氰基；
Ar〗係芳基或雜芳基，其選擇性經&、riq、、 R12、及R13取代； R1、R5、及反6係獨立選自Η、Cl.5醯氧基、c2_6烯基、 Cw烷氧基、cK8烷基、c1-4烷基曱醯胺、c2-6炔基、cU4 烧基續酿胺、C1·4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、cK4 119810.doc 200811178 烧硫基、Ci-4烧基脲基、胺基、Cl-4炫基胺基、。2_8二烧 基胺基、甲醯胺、氰基、C3-6環烧基、C2-6二烧基甲醯 胺、c2_6二烷基磺醯胺、鹵原子、Cw鹵代炫氧基、Cw 鹵代烷基、Cw函代烷基亞磺醯基、Cwi代烧基續醯 基、代烷硫基、羥基、及硝基； R2係選自Η、Ci-5醯基、Ci-5醯氧基、Ci-4烷氧基、C1-8 烷基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基 亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、胺基、羰基-Cw烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、c2_6二 烷基甲醯胺、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、鹵原子、 雜芳基、羥基、及苯基；且其中Cw烷基、雜芳基、及 苯基選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自 Cu醯基、Cw醯氧基、Ci-4烷氧基、 Ci_8炫基、Ci_4烧基 胺基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基 石黃醯胺、C!_4烧基亞確醯基、Ci-4烧基續醯基、Ci_4烧硫 基、Cw烷基硫代脲基、Ci-4烷基脲基、胺基、羰基-Ci.6-烧氧基、甲醯胺、羧基、氰基、c3.6環烷基、c3.6環烷 基-C〗-3·雜伸烷基、C2·8二烷基胺基、c2_6二烷基甲醯 胺、Cw二烷基硫代甲醯胺、c2 6二烷基磺醯胺、c1-4烷 基硫代脲基、Ci-4鹵代烷氧基' c1-4_代烷基、Cw鹵代 烷基亞磺醯基、（：^齒代烷基磺醯基、C14鹵代烷基、 c 1 -4 代燒硫基、自原子、雜環基、經基、經胺基、及 硝基；或者 R2係-Αο-Αι：3，其中Ah及Ah獨立係芳基或雜芳基， 119810.doc -71 - 200811178 選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自H、Ci5 醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cl-8烷基、ci-4烷基甲 醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Ci 4烷 基石頁醯基、C!·4烧硫基、胺基、羰基_Ci 6_燒氧基、甲醯 妝、叛基、氰基、C3.6環烧基、C2-6二烧基甲醯胺、Cw 鹵代烧氧基、C!]鹵代燒基、鹵原子、經基、及确基； 或者 R2係式（ΙΙΒ)之基團··
(IIB) 其中：
Ri4係Cw烷基或c3_6環烷基；且R15係F、C1、 Br、或CN ;或者 R2係式（IIC)之基團： (IIC) 其中： G係 c = o、cr16r17、0、S、s(o)、s(o)2 ;其中
Rl6及Rl7獨立係H或Ci-8烧基；且
Ar4係苯基或雜芳基，選擇性經1至5個取代基取 代，該等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cm 烷氧基、Cw烷基、Cw烷基曱醯胺、Cm烷基硫代 甲醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw 烷基磺醯基、Cle4烷硫基、Cw烷基硫代脲基、Cw 119810.doc -72- 200811178 烷基脲基、胺基、羰基-Cbr烷氧基、曱醯胺、羧 基、氰基、C3-6環烧基、C2-6二燒基甲醯胺、Cle4二 烧基硫代甲醢胺、C2-6二烧基橫醯胺、Ci-4烧基硫 代脲基、Cm鹵代烷氧基、Cr_4鹵代烷基、Ci-4鹵代 烧基亞績酿基、C 1 -4鹵代烧基石黃酿基、C 1 -4鹵代烧 基、Cw鹵代烷硫基、iS原子、雜芳基、羥基、羥 胺基、及硝基； R3係H、Ci-8烧基、Ci-4炫》氧基、或經基； R4係Η或C 1-8烧基；
R9係選自Cw醯基、C 1-5酿氧基、C2-6 稀基、Cm烷氧 基、Cw烷基、CN4烷基甲醯胺、c2_6炔基、Cw烷基磺 醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫 基、Cw烷基脲基、胺基、芳基磺醯基、羰基-Ci-6-烷氧 基、甲醯胺、羧基、氰基、c3_6環烷基、c2_6二烷基曱醯 胺、鹵原子、Ci-4鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Ci-4鹵代 烧基亞石黃Si：基、Ci_4鹵代烧基績醯基、Ci-4鹵代烧硫基、 雜環基、雜環磺醯基、雜芳基、羥基、硝基、C4-7侧氧 基-¾烧基、苯氧基、苯基、確酿胺、及績酸，且其中 Cu醯基、Cw烷氧基、CN8烷基、Cw烷基磺醯胺、烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、苯氧基、及苯基各選 擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係獨立選自Cb5 醯基、Ci-5醯氧基、C2_6烯基、C!-4烷氧基、Cw烷基、 Ci-4烷基曱醯胺、C2·6炔基、CN4烷基磺醯胺、Cw烷基 亞磺醯基、C!·4烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基脲 119810.doc -73- 200811178 基、幾基-Cn烧氧基、甲醯胺、魏基、氰基、c3_6環烧 基、C2-6二烷基甲醯胺、鹵原子、Cw鹵代烷氧基、Cw 鹵代烷基、鹵代烷基亞磺醯基、Ci-4齒代烷基磺醯 基、C!_4鹵代烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硝基、 及苯基；或者 R9係式（IID)之基團： 〇 (HD) 其中： "P1’及”r”獨立係0、1、2、或3 ;且 Ri8係Η、Cw醯基、C2-6烯基、Ci-8烷基、Cw烷 基甲醯胺、C2_6炔基、Cw烷基磺醯胺、羰基-Cbr 烷氧基、曱醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2_6 二烷基甲醯胺、鹵原子、雜芳基、或苯基，且其中 雜芳基或苯基各選擇性經1至5個取代基取代，該等 取代基係獨立選自Cw烷氧基、Cw烷基、胺基、 Cw烷基胺基、C2_6炔基、C2.8二烷基胺基、鹵原 子、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、及羥基；且 Rl0-Rl3係獨立選自Ci_5醯基、Ci-5醯氧基、C2-6烯基、 Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基曱醯胺、C2-6炔基、C!_4 烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cw 烷硫基、CN4烷基脲基、胺基、羰基-Cbr烷氧基、甲醯 胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、鹵原 子、Ci_4鹵代烧氧基、Ci.4鹵代烧基、Ci-4鹵代烧基亞石黃 119810.doc -74- 200811178 酿基、C1-4齒代炫基石黃酿基、c】“齒代燒硫基、窥基、及 石肖基，·或者 兩個毗鄰之R1G_Ru基團與共同形成一5、6、或7員 之％烷基、環烯基、或雜環基，其中該5、6、或7員 之基團係選擇性經鹵原子取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 -構物之此合物’包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之结
構不對稱f生而產i。個別異構物之分離或是個別異構物Z 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/US20〇4/〇〇5555中所揭示GPR1 B激 動劑之特定實例包括下列根據式（π)之化合物（其在本文中 稱為組Bl) : 6’-[4-(2-甲氧羰基_乙醯基）_苯氧基]_3，_硝基· 3.4.5.6- 四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基_4_羧酸乙酯；1-[4_(4_乙醯 基_3 -硝基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基-6，-基氧基）_苯 基]-乙酮；6，-[4-(4-羥基.苯磺醯基 > 苯氧基卜3，_硝基· 3.4.5.6- 四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基_4_羧酸乙酯；6，_(4_咪唑-卜 基-苯氧基）-3’-硝基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基_4_羧酸 乙酯；6，-(4-苯甲醯基-苯氧基）_3，_硝基_3,4,5,6_四氫_211_ [1，2’]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6，-[4-(2-甲氧基_乙基苯氧 基]〇，_硝基-3,4,5,6-四氫_211-[1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙酯； 6’-(4-環戊基-笨氧基）-3、硝基- 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯p比 啶基-4-羧酸乙酯；氰基-聯笨基_4_基氧基）_3，_硝基_ 119810.doc -75- 200811178 3,4,5,6·四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；3，_硝基_6，-(4-磺基-苯氧基）_3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯吡啶基_4_叛酸乙 酯；3’-硝基-6，-(4·毗咯-1-基-苯氧基）-3,4,5,6-四氳_2H_ [1，2·]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6*-(4-胺基甲醯基-苯氧基，-硝基-3,4,5,6 -四氫-2H-[1，2 ]聯ρ比咬基-4 -緩酸乙g旨；3，_石肖 基-6’-(4_[1，2,4]三嗅-1-基-本氧基）-3,4,5,6-四氫_211-[12，] 聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6^(2-胺基-4-乙續醯基_苯氧基）_3，_ 石肖基-3，4，5，6-四氮-2H -[ 1，2 ]聯吨σ定基-4-緩酸乙g旨；3，石肖 基- 6’-[4-(4-側氧基-ί哀己基）_本氧基]-3,4,5,6_四氫- 2H-[1 2，] 聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6f-(4f-甲氧基-聯苯基_4_基氧基）_3，_ 石肖基-3，4,5，6_四氫-2Η·[ 1，2 ]聯ρ比淀基_4_羧酸乙酉旨；3，_硝 基-6，-(4-[1，2,3]嘧二唑 _4·基 _ 苯氧基）_3,4,5,6_ 四氫·2η_ [1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6’-[4-(ι，3-二側氧基_丨，3_二 氫-異啕ρ朵-2-基）-苯氧基]-31-硝基- 3,4,5,6 -四氫-2Η-[1，2，]聯 外匕咬基-4-魏酸乙®旨，6-[4-(2,5 - 一側氧基-咪嗤咬基）_苯 氧基]-3，-硝基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶基_仁羧酸乙 酯；3，-硝基-6’-[4_(3_侧氧基-丁基）_苯氧基]-3,4,5,6-四氫_ 2Η-[1，2，]聯毗啶基_4_羧酸乙酯；3-[4·(3，-硝基_4_丙基_ 3,4,5,6-四氫jH-H，21]聯吡啶基基氧基苯基]_3_侧氧 基_丙酸甲酯；4-14-(3^硝基-4-丙基-3,4,5,6-四氫-2ΙΪ-[1，2，] 聯吡啶基基氧基）_苯基]丁 ·2-酮；4_{4-[3，-硝基-4-(吡 咬-2-基硫基）-3,4,5,6-四氫-2ί1-[1，2’]聯p比u定基_6，_基氧基]· 苯基卜丁酮；及3’-硝基-4-(吡啶-2-基硫基）_6，_(4_[1，2,4] 三口坐-1-基-苯乳基四氫-2H-[1，2’]聯卩比^定基。 119810.doc -76- 200811178 國際專利申請案PCT/US2004/005555中所揭示GPRl 19激 動劑之特定實例包括下列根據式之化合物（其在本文中 稱為組B2) : 1-[5-(4-苯甲醯基_苯氧基）_2·硝基-苯基]-六氫 吡啶-4-羧酸乙酯；-甲氧羰基-乙醯基苯氧基 2-硝基-苯基卜六氫吡啶_4·羧酸乙酯；胺基_4_乙磺 酿基-苯氧基）-2-硝基-苯基]_六氫吡啶_4_羧酸乙酯；1气2-硝基-5-[4-(3-側氧基-丁基）_苯氧基]_苯基}_六氫吡啶_4_羧 酸乙_ ; 4-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶-1-基）-苯氧基]· 苯基卜丁_2_酮；1-{4-[4·硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶_1_基）_ 本氧基]-苯基}•乙g同；3-{4-[4_硝基-3-(4-丙基-六氫p比n定-i_ 基）-苯氧基]-苯基卜3-側氧基-丙酸甲酯；5-乙磺醯基-244-硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶_1_基）_苯氧基]-苯基胺；μ-[4-硝 基-3-(4-丙基-六氳吡啶-1_基苯氧基]-苯基}_苯基-甲酮； 1-{4-硝基-3-[4-(3-侧氧基-丁基）-苯氧基]-苯基卜六氫吡咬_ 4-羧酸乙酯；4-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-六氫吡啶-1-基）-苯氧 基]-苯基卜丁-2-酮；1-[3·(4-苯甲醯基-苯氧基）·4-硝基_笨 基]-六鼠1^比17定·4-竣酸乙@旨；{4-[2 -石肖基- 5- (4 -丙基-六氫ρ比 啶-1-基）-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{5-[4-(2-羧基、乙 基）-苯氧基]-2-石肖基-苯基}-六氫ρ比咬-4-叛酸乙醋； (2-羧基-2_側氧基-乙基）_苯氧基]-2-硝基-苯基}-六氫吡 4-羧酸乙酯；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基）-苯基]•六氫巧匕 °定-4-竣酸乙酉旨，3-{4-[4 -石肖基-3-(4-丙基-六鼠p比咬-1 _基） 苯氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[4 -硝基-3-(4 -丙基-六氮p比咬 基）-苯乳基]苯基}-2 -侧乳基-丙酸，1-[2 -石肖基-5-(4-乙稀 119810.doc -77- 200811178 基-本氧基）-本基]-4-丙基-六鼠说σ定，l-{4-[4-硝基-3-(4-丙 基-六氫p比咬-1_基）-苯氧基]•苯基}-丁-1-蒙| ; 1-{4_[4-硝基· 3-(4 -丙基-六氫u比咬-1-基）-苯氧基]-苯基卜戊-i_酮； [4-硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶-1-基）-苯氧基]-苯基卜己 酮；4-{4-[3-(4-甲氧基曱基-六氫吡啶-1-基）-4-硝基-苯氧 基]-苯基}-丁-2 -酮；1-{4-[3-(4-甲氧基甲基-六氣p比咬 基）-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮；{4-[3-(4-甲氧基甲基-六 氫吡啶-1-基）-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基·甲酮；2-(3·甲 基- 亏二嗤-5-基）-1-{4-[4 -瑣基·3-(4 -丙基-六氮p比。定_ 1-基）-苯氧基]-苯基}·乙酮；4·(4-{3·[4-(3-甲基-[1，2,4]吟 二唑-5-基）-六氫吡啶-1·基]-4-硝基-苯氧基}-苯基）-丁 -2-酮；4-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶-1-基]-苯 氧基}'本基）-丁-2 -嗣；2-{1-[2 -硝基- 5·(4-[1，2,4]二 °坐-1 -基_ 本氧基）-本基]-六氮π比u定-4-基硫基}-1(7比σ定，2-甲基- 5- {4-[4-硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶-1-基）-苯氧基]•苯基}-2Η-吡唑-3-醇，2-[4 -石肖基-3-(4 -丙基-六氫p比σ定-1-基）-苯氧基]-5 -三氣 甲基-p比υ定，5 - >臭-2 - [ 4 -頌基_ 3 - (4 -丙基-六鼠外b -1 基）·苯 氧基]-?比σ定，1-(4-{4 -石肖基-3-[4·(说σ定·2_基硫基）-六鼠外匕 啶-卜基]-苯氧基卜苯基）-乙酮；2-{卜[5-(4-甲磺醯基-苯氧 基）-2-硝基-苯基]-六氫p比唆-4-基硫基}-。比17定；1 - {5_ [4-(5-曱基-[1，3,4]呤二唑-2-基）-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-六 氫吡啶；1-{5-[3-(3·甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-苯氧基]-2-硝基-苯基卜4 -丙基-六氫ρ比咬。 國際專利申請案PCT/US2004/005555中所揭示GPR119激 119810.doc -78- 200811178 動劑之特定實例包括下列根據式（π)之化合物（其在本文中 稱為組Β3) : 5 -澳-1·[4-硕基- 3-(4 -丙基-六氫外b σ定-1-基）-苯 基]-1Η-ρ比咬-2-酮。 國際專利申請案PCT/US2004/005555中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（11)之化合物（其在本文中 稱為組Β4) ·· 6’-苯確醯基胺基-3，-硝基-3,4,5,6-四氫-2Η· [H]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6’-(苯磺醯基-甲基-胺基）-3，-確基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙酯；6，-(苯 石黃醯基-丁基-胺基）_3，_硝基_3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶 基羧酸乙酯；6’-(5-乙磺醯基-2-羥基-苯胺基）-3’·硝基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶基·4-羧酸乙酯；6，-(2-溴-4-三 氟甲基-苯磺醯基胺基）_3，-硝基-3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2，]聯吡 咬基-4-羧酸乙酯；{4-[3，-硝基-4-(吡啶-2-基硫基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-6，-基胺基]-苯基卜苯基-甲酮；及 [3’-硝基-4-(吡啶-2-基硫基）-3,4,5,6-四氫-2仏[1，2，]聯吡啶 基-61-基]-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基）_胺。 國際專利申請案PCT/US2004/005555中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（II)之化合物（其在本文中 稱為組B5) : 1-[5-(4-苯甲醯基-苯胺基）_2·硝基-苯基]-六氫 吡啶-4-羧酸乙酯及{4-[4-硝基-3-(4-丙基-六氫吡啶-1-基）-苯胺基]-苯基卜苯基-甲酮。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案Pct/US2004/ 022327 (以WO 05/007647公開）中，其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/US2004/022327中 119810.doc -79- 200811178 揭示為GPRl 19激動劑者係式（πι)之化合物：
Z (III) 其中： A及B各獨立為c i _3伸烧基，其選擇性經1至4個取代基 取代，該等取代基係選自Cw烷基、Cw烷氧基、魏基、 氰基、Ci-3鹵代烧基、及鹵原子； D係 Ο、S、S(O)、S(0)2、CR2R3、或 N-R2 ; E係 N、C、或 CR4 ; 係一單鍵（當E係N或CR4時）’或是一雙鍵（當e係c 時）； V 1係選自C 1 - 3伸烧基、伸乙炔基、及C 1 ·2雜伸烧基， 其選擇性經1至4個取代基取代，該等取代基係選自Ci_3 烷基、Cw烷氧基、羧基、氰基、Ci_3鹵代烷基、及鹵原 子；或者V !係一鍵； v2係C3-6伸環烷基或Ci.3伸烷基，其各選擇性經1至4 個取代基取代，該等取代基係選自Cw烷基、Cw烷氧 基、羧基、氰基、鹵代烷基、及鹵原子；或者％係 一鍵； W係NR5、〇、s、S(O)、或S(0)2 ;或者W係不存在； Q係 NR6、Ο、S、S(O)、或 S(0)2 ; X係N或CR7 ; Y係N或CR8 ; 119810.doc -80- 200811178 Z係選自Cw醯基、Cw醯氧基、C2-6烯基、Cw烷氧 基、Cu烷基、Cm烷基曱醯胺、C2-6炔基、Cw烷基硫 代甲醯胺、C!.4烷基磺醯胺、Ci-4烷基亞磺醯基、Ci-4烷 基磺醯基、Ci.4烷硫基、Cw烷基硫代脲基、Cw烷基脲 基、胺基、Cw烷基胺基、C2_4二烷基胺基、甲亞胺醢 基、羰基-Cbr烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烧 基、C4_8二醯基胺基、C2_6二烷基甲醯胺、C2-6二烷基硫 代曱醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、C2_6二烷基磺醯基胺基、 甲醯基、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷基 甲醯胺、Cw鹵代烷基亞磺醯基、Cm鹵代烷基磺醯基、 Cw鹵代烧硫基、鹵原子、芳基、雜環基、雜芳基、羥 基、經基曱亞胺醯基、經胺基、石肖基、及四ϋ坐基，其中 Cu烷基、C3-7環烷基、及雜環基各選擇性經1、2、3、 或4個基團取代，該等基團係選自Cw醯基、Cw醯氧 基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基 磺醯胺、CN4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫 基、C 1 · 4烧基脉基、胺基、Ci_2烧基胺基、C2-4二烧基胺 基、幾基-Cn烧氧基、甲醢胺、叛基、氰基、甲醢 基、Ci-4鹵代烷氧基、Cw鹵代烷基亞磺醯基、Ci-4鹵代 烧基石黃酿基、c1-4鹵代烧硫基、鹵原子、經基、經胺 基、及硝基，且其中該Cw烷基選擇性經胺基取代；或者 Z係式（IIIA)之基團： Η Η /丫％ Ν'。 (ΠΙΑ) 119810.doc -81- 200811178 其中： R9係H、Cw烷基、或C3_7環烷基；且 R1 〇係Η、硝基、或腈； 八!^係芳基或雜芳基，其各選擇性經Rn、R12、Ri3、 R14、及R15取代；其中Rn係選自Cw醯基、Cw醯基磺 醯胺、CK5醯氧基、C2_6烯基、Ci-4烷氧基、Ci-8烷基、 Ci-4烷基胺基、Ci_6烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、 C2_6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Ci-4烷 基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基硫代脲基、Cw烷基脲 基、胺基、芳基績酿基、曱亞胺酿基、幾基-Ci-6烧氧 基、甲醯胺、羧基、氰基、C3_7環烷基、C3_7環烷基氧 基、C2-6二烷基胺基、C2.6二烷基甲醯胺、C2-6二烷基硫 代甲醯胺、胍基、鹵原子、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷 基、Ci-4 _代烧基亞績醯基、Ci-4鹵代烧基續醯基、Cw 鹵代烷硫基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基磺醯基、 雜環基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4.7 側氧基_環烷基、苯氧基、苯基、磺醯胺、磺酸'及硫 醇，且其中Cw醯基、C!_6醯基磺醯胺、Ci-4烷氧基、c, c 烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基磺酿 基、Cw烷硫基、芳基磺醯基、甲亞胺醯基、二燒基 胺基、雜環基、雜環基-羰基、雜芳基、苯氧基、及笨 基選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係獨立選自 Ci-5醯基、Ci-5醯氧基、C2-6浠基、Ci_4烧氧基、C1-7燒 基、Cw烧基胺基、C!·4烧基甲醯胺、C2.6炔基、cl4燒 119810.doc -82- 200811178 基石黃酿胺、Ci-4烧基亞確酿基、Ci-4烧基績酿基、Ci-4烧 硫基、Cm烷基脲基、羰基烷氧基、甲醯胺、羧 基、氰基、C3-7環烧基、C3-7環烧基氧基、C2-6二烧基胺 基、C2-6二烧基甲龜胺、鹵原子、C 1-4鹵代烧氧基、C 1.4 鹵代烧基、Ci-4鹵代烧基亞石黃酿基、Ci-4 _代烧基石黃酿 基、Cw鹵代烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硝基、 苯基、及膦醯基氧基，其中該Ci_7烷基及Cm烷基曱醯胺 各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自Cw 烧氧基及經基；或者 Rn係式（IIIB)之基團： 〇 (ΙΠΒ) 其中： npf’及”r”各獨立係〇、1、2、或3 ;且R16係Η、Cu醯 基、C2_6烯基、Cw烷基、Cw烷基甲醯胺、C2-6炔基、 烧基磺醯胺、羰基_Cl 6烷氧基、甲醯胺、羧基、氰 基、Cm環烷基、c2-6二烷基甲醯胺、鹵原子、雜芳基、 或苯基’且其中雜芳基或苯基選擇性經丨至5個取代基取 代’該等取代基係獨立選自C1-4烷氧基、胺基、Cw烷基 胺基、C2·6炔基、c2-8二烷基胺基、鹵原子、Cl_4鹵代烷 氧基、代烧基、及經基；且 R12、Rn、R14、及Rl5各獨立選自Cl.5醯基、Cw醯氧 基、C2_6烯基、cle4烷氧基、Cl-8烷基、Cl-4烷基曱醯 胺、Cw炔基、Cw烷基磺醯胺、Cl_4烷基亞磺醯基、Cw 119810.doc -83- 200811178 烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cl 4烷基脲基、羰基_Cl 6烷氧 基、甲醯胺、羧基、氰基、（:37環烷基、（:2-6二烷基甲醯 胺、_原子、Cw鹵代烷氧基、Cl-4鹵代烷基、Cw鹵代 烧基亞績醯基、（^-4_代烷基磺醯基、Cl_4鹵代烷硫基、 羥基、及硝基；或者 選自Ri2、Rls、Ru、及R15中之兩毗鄰基團與其所連 結之原子共同形成與Aq融合之5_、6_、或7-員環烷基、 環烯基、或雜環基，其中該5_、卜、或7_員基團選擇性 經鹵原子取代； R!、R7、及118各獨立選自Η、。-5醯氧基、C2-6烯基、 Cw烷氧基、Cw烷基、Cb4烷基甲醯胺、C2_6炔基、Cw 烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、（^.4烷基磺醯基、Cw 烷硫基、Cw烷基脲基、胺基、Cw烷基胺基、C2_8二烷 基胺基、甲醯胺、氰基、C3_7環烷基、C2_6二烷基甲醯 胺、C2_6二烷基磺醯胺、鹵原子、Ci_4鹵代烷氧基、Cw 鹵代烷基、Ci-4鹵代烷基亞磺醯基、Ci.4鹵代烷基磺醯 基、Cm鹵代烷硫基、及羥基； R2係選自Cw烷基、胺基、芳基、甲醯胺、羧基、氰 基、C 3 - 6壤烧基、C 1 · 4鹵代烧氧基、Ci_4鹵代烧基、鹵原 子、雜芳基、及羥基；且其中Cw烷基、芳基、或雜芳 基選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自Cw 醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺 基、Cm烷基曱醯胺、Ci_4烷基硫代曱醯胺、Cw烷基磺 酿胺、Ci-4烧基亞續酿基、Ci.4烧基確酿基、Ci-4炫硫 119810.doc -84- 200811178 基、Cw烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰基-Cw 烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、C3_6環烷 基-Ci_3-雜伸烧基、C2-8二烧基胺基、C2-6二烧基甲醯 胺、C2_6二烷基硫代甲醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Ci.4烷 基硫代月尿基、Ci-4鹵代烧氧基、（^·4 _代烧基、C1-4鹵代 烧基亞績醢基、C 1 _4 _代烧基績醯基、C 1 ·4鹵代烧基、 CI-4鹵代院硫基、鹵原子、雜環基、經基、經胺基、及 硝基；或者 R2係-ArrAr*3，其中Ah及An獨立係芳基或雜芳基， 選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自η、Cy 醯基、Ci·5醯氧基、C1-4烧氧基、Ci-8烧基、Ci-4烧基甲 醯胺、Ci·4烧基硫代甲醯胺、Cw燒基亞績醯基、Cw烷 基石黃醯基、Cw烧硫基、胺基、c1-4烷基胺基、羰基_c1-6_ 烧氧基 '甲醯胺、羧基、氰基、（：3_6環烷基、C2_8二烷基 胺基、C2-6二烷基甲醯胺、Cw鹵代烷氧基、Cl 4鹵代烷 基、i原子、羥基、及硝基；或者 R2係式（IIIC)之基團： ，17 人 (IIIC) 其中： R!7係Η、Cw烷基、c3-7環烷基、芳基、雜芳基、或 0R19 ;且 R18係 F、c卜 Br、CN、4NR2〇R2i :其中 Ri9係 Η、Cle8烷基、或c3-7環烷基，且及各獨立係^、 烷基、CM環烷基、芳基、或雜芳基；或者 119810.doc -85 - 200811178 R2係式（IIID)之基團： ^〇^22 (HID) 其中： G係： i) -C(O)-、_C(0)NR23-、-C(0)0-、-〇C(0)NR23-、-nr23c(o)o-、-0C(0)-、-C(S)-、-C(S)NR23-、-C(S)0-、-OC(S)-、-CR23R24-、-〇-、-S-、-S(O)-、或-S(0)2-， 當D係CR2R3時，或 ii) -CR23R24C(0)-、-C(0)_、-CR23R24C(0)NR25-、-c(o)nr23-、-c(o)o-、-C(S)-、-C(S)NR23-、-c(s)o- 、-CR23R24-、-S(0)2-、或一鍵，當D係 NR2 時， 其中1^23、化24、及1^25各獨立係11或(1!1-8烧基；且尺22係 Η、Cw烷基、C2.6炔基、C3_7環烷基、苯基、雜芳基、 或雜環基，各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基 係 3^^ 自 C 1 - 5 酿基、C 1 _ 5 酿 基、C 2 - 6 烯基、Ci_4烷氧基、 Cu烷基、Ci-4烷基胺基、Ci-4烷基甲醯胺、Cw烷基硫 代甲醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw烷 基石黃酿基、Ci-4烧硫基、Ci_4烧基硫代脈基、Ci-4烧基脈 基、胺基、幾基-Cn烧乳基、甲醢胺、竣基、氣基、 C3-7環烧基、C2-8二烧基胺基、C2_6二烧基甲醢胺、C2-6 二烷基硫代曱醯胺、C2-6二烷基磺醯胺、Cl·4烧基硫代脲 基、C^lg代烷氧基、Ci-4鹵代烷基、Cm鹵代烧基亞石黃 醯基、Cw鹵代烧基石黃醯基、Ci-4鹵代烧基、Cl_4_代烧 119810.doc -86- 200811178 硫基、_原子、雜芳基、雜環基、羥基、羥胺基、硝 基、苯基、苯氧基、及磺酸，其中該Cw烷基、雜芳 基、苯基、及苯氧基各選擇性經1至5個取代基取代，該 等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw 烧基、Cw烷基胺基、Cl_4烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲 醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cl.4烷基亞磺醯基、Ci_4烷基磺 隨基、Cl-4烷硫基、Cw烷基硫代脲基、Ci-4烷基脲基、 胺基、羰基-Cbf烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、c3_7環 烧基、C2_8二烷基胺基、c2.6二烷基曱醯胺、C2-6二烷基 硫代甲醯胺、c2_6二烷基磺醯胺、Cw烷基硫代脲基、 Ci-4 _代烷氧基、Cl_4 _代烷基、Cw _代烷基亞磺醯 基、Cw _代烧基石黃醯基、Cm _代烧基、Ci-4函代烧硫 基、_原子、雜環基、羥基、羥胺基、及硝基； R3係H、Cu烷基、Cl_4烷氧基、或羥基；且 、R5、及汉6各獨立係H、Ci_8烷基、或c37環烷基， 其中該Cw烷基選擇性經Cl 4烷氧基、c3-7環烷基、或雜 方基取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 119810.doc -87- 200811178 動劑之特定實例包括下列根據式（III)之化合物（其在本文中 稱為組Cl) : 3-[6-(4-甲磺醯基-苯胺基）-5-瑣基-嘧啶-4-基 氧基甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5-氰基-6·(6-甲基 刀L基峨σ疋-3 -基胺基）_ρ密17定-4 -基氧基]-六氫π比淀-1 -叛酸第 三丁酯；4-[5-氰基-6-(6-甲磺醯基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯；[6-(卜己基-六氫吡啶_ 4-基氧基）-5-硝基—嘧啶-4-基]-(4-曱磺醯基-苯基）-胺；[6-(1-環丙基甲基-六氫吡啶_4_基氧基）-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-曱磺醯基-苯基）-胺；4-[6-(4-甲磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧 σ定-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；‘[6_(4_曱磺醯基_ 苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸2_異丙 基-5-甲基-環己酯；{4-[6_(4-甲磺醯基-苯胺基）_%硝基_嘧 咬-4-基氧基]_六氫吡啶-丨_基}-吡啶_3_基-甲酮；（2-氣_吡 啶-3-基）-{4-[6-(4-甲磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基氧 基]-六氫吡啶-l-基}-甲酮；{4-[6-(4-曱磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基}_吡啶_2-基-甲酮；（4-甲石黃醯基-苯基）·[6-(1-甲石黃醯基-六氫吡啶-4-基氧基）-5-硝 基-嘧啶-4-基]•胺；（4_甲磺醯基-苯基）-{5-硝基-6-[1-(丙-1-磺醯基）-六氫吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；{6-[1-( 丁-1-石頁醯基）-六氫p比唆-4-基氧基]-5-确基- π密唆-4-基}-(4-甲確酿 基-苯基）-胺；（4-甲績醯基-苯基）-{5-梢基_6-[1-〇塞吩-2-石黃 醯基）-六氫吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；（4-甲績醯基-苯基）-{6-[1-(1-曱基- ΙΗ-味嗤-4-績醢基）-六氫τι比咬-4-基氧 基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；{6-[1-(2,4-二甲基-嘧唑-5-磺醯 119810.doc -88 - 200811178 基）-六氫吡啶-4-基氧基]_5_硝基-嘧啶_4-基}-(4-甲磺醯基一 苯基）-胺；4-[5-氰基-6-(3-氟-4-曱確醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基l·六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(2-氟·4·甲磺醯 基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶—4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯；4-[5-氰基-6-(4-甲磺醯基-苯胺基）_嘧啶基氧基]_ 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(6-甲磺醯基-吡啶-3-基胺 基）-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶-^羧酸第三丁酯；4-[5-乙醯基-6-(6-甲磺醯基_吡啶_3_基胺基）_嘧啶-4_基氧基]_ 六氫峨唆-1-羧酸第三丁酯；4_[5•胺基_6_(2_氟_4-曱磺醯 基-苯胺基）-0密咬-4-基氧基]_六氫吡啶羧酸第三丁酯；4_ [5-氰基-6-(4-甲磺醯基_苯胺基> 嘧啶基氧基]_六氫吡啶_ 1-羧酸異丙酯；4-[5-氰基_6_(4_曱磺醯基-苯胺基）-嘧啶_4-基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸乙酯；‘[5_氰基气4_甲磺醯基_ 笨胺基）-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶羧酸異丁酯；4_(4_甲 石頁醯基-苯胺基）-6-[1ββ(四氫_呋喃·羰基）_六氫吡啶_4_基氧 基]-%啶-5-腈；4-[1-(3,3-二甲基_2_側氧基-丁基）-六氫吡 啶-4-基氧基]_6_(4_甲磺醯基_苯胺基）_嘧啶-5_腈；4_(4·甲 磧醯基-苯胺基(吡啶_3_羰基兴六氫吡啶_4_基氧基]_ “定如，4 (1-曱醢基-六氫p比唆-4-基氧基）-6-(4-甲石黃醯 基-本胺基 > 嘧啶腈；及4-(4-曱磺醯基-苯胺基）-6-[1-(吡 H鼓基）-六氫外卜定+基氧基]n5-腈。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動^之特&實W包括下列根據式（間之化合物（其在本文中 %為組C2) · 4_[6-(4·甲石黃酿基.苯胺基）_5_琐基“密咬_心基 H98l0.doc -89- 200811178 (4-甲磺醯基-苯基）_[5 氧基]-六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯；
硝基-6-(六氫吡啶_4_基氧基）_嘧啶_4_基]_胺；(扣甲 磺醯基-苯胺基）-5_硝基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_丨_基}_ 3,3-二甲基-丁-丨_酮；（仁甲磺醯基_苯基）-[5•硝基_6七_吡 σ定-2-基甲基-六氫卩比淀-4-基氧基）-嘴σ定_4_盆1 ^ 醯基-苯基）-[5-硝基_6_(1·吡啶_3_基甲基 基）_嘧啶-4-基l·胺；{6-[1-(3,3_二甲基- 基氧基]-5-硝基-嘧啶_4_基}-(4_甲磺醯基_苯基）_胺；（（甲 磺醯基-苯基）-{6-Π-(3-曱基-丁基）-六氫吡啶-4-基氧基]_5_ 硝基密啶-4-基卜胺；（4-甲磺隨基_苯基）_[5_硝基冬 (3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶基_4·基氧基）_嘧啶_4_基]_ 胺，4·[6-(4-曱磺醯基-苯胺基）_5_硝基-嘧啶_4_基氧基]_六 氫吡啶-1-羧酸乙酯；曱磺醯基_苯胺基>5_硝基_ 嘧啶-4-基氧基p六氫吡啶^-基卜'%二甲基_ 丁·2_g同；{卜 [i-G-乙氧基-乙基）_六氫吡啶-4_基氧基]-5•硝基-嘧咬 基}_(4_甲磺醯基-苯基）_胺；4-[6_(4-甲磺醯基-苯胺基）_5_ 硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-六氫吡啶-丨-羧酸第三丁酯；4_ {2_[6-(心甲石黃醯基·苯胺基）_5_硝基_哺咬_4_基氧基]-乙基卜 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；3_[6_(4_曱磺醯基-苯胺基）_5_ 確基-嘧啶-4-基氧基]-吡洛啶-1-羧酸第三丁酯；及3_[6_(4_ 甲石尹、醯基-苯胺基）-5-硝基-α密η定-4-基氧基曱基]-p比洛σ定-^ 羧酸第三丁酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式之化合物（其在本文中 H9810.doc •90- 200811178 稱為組C3): 4-[6-(4-甲續酸基-苯胺基）-5 -石肖基-嘴咬-4 -基 胺基l·六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯；N-(4-甲磺醯基-苯基）-5-硝基-N，-六氫吡啶-4-基-嘧啶_4,6_二胺；1-{4-[6-(4-甲磺醯 基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺基]-六氫吡啶-1-基卜乙 _ ;及1-{4-[6-(4-曱磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺 基l·六氫吡啶-1-基}-2,2-二甲基-丙-1-酮。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（III)之化合物（其在本文中 稱為組C4)· 4-[6-(4 -氣基-2-氣-苯胺基）·5_乙快基定_4_ 基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三嗤-1-基-苯胺基）-。密17定-4-基氧基]-六氫咐|。定-1-叛 酉夂異丙醋，4-{5-乙快基_6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]崎二®坐- 5-基）-六氫咐咬-4-基氧基]•喷。定-4-基胺基}-3-氟-苄腈；{5-乙炔基-6-[卜（3-異丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基 氧基]密咬-4-基}-(2-氟-4-甲續醯基-苯基）_胺；4-{6-[2,5-一鼠-4-(2-甲石黃醯基-乙基）-苯胺基]-5 -甲基- ,τι定_4_基氧 基卜六氫吡啶-卜羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-胺磺醯基-乙基）-苯胺基]-5 -甲基-嘴咬-4 -基氧基}-六氫p比咬_1_魏酸異 丙酯；4-{6-[6-(2-氟-乙基）-2-甲基-峨咬-3-基胺基]_5·曱基_ 口密咬-4-基氧基}-六氫17比σ定-1-緩酸異丙酯；4-{2-[4 -氟- 6-(2-異丙氧基-乙基）-吡啶_3-基胺基]-3 -甲基-吡啶基氧基卜 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟_4-(2-[1，2,4]三唑· 1-基-乙基）-苯胺基]-5 -甲基密咬-4-基氧基卜六氫峨淀-丨―叛 酸異丙酯；4-{5 -乙炔基-6-[2-氟-4-(4-甲氧基比咬基）- -91 - 119810.doc 200811178 苯月:基]基氧基卜六氫说咬小魏酸異丙酯；4介 [^ 4 (2-丙醯基胺磺醯基-乙基）_苯胺基]甲基-嘧啶_心 基虱基}_六氫吡啶羧酸異丙酯；4_{6_[2_氟_4_(2_甲磺醯 ^ -乙基）-苯胺基]_5_甲基_嘧啶基氧基丨·六氫吡啶羧 酉文/、丙S曰，及4-{6-[2,3-二氟-4-(2-甲磺醯基-乙基苯胺 土]甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US2〇〇4/〇22327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（III)之化合物（其在本文中 %為組C5) : 4-[5-乙醯基_6_(6_甲磺醯基_吡啶_3_基胺基）一 嘧啶基氧基]_六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；1-[4-(1-苄基-吖 丁疋-3 -基氧基）-6-(6-甲績醯基比咬-3·基胺基）_哺咬-5_ 基l·乙S同；4-[5-氰基-6-(6-丙胺基-吡啶-3-基胺基）_嘧啶_4_ 基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-異 丙fee基-苯胺基）·喷咬-4-基氧基]-六氫峨咬-i_叛酸異丙 6曰，4-[5-氰基-6-(2-氣-4-丙胺基-苯胺基）-喷α定_4-基氧基卜 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基-苯 胺基）-喂咬-4-基氧基]•六氫p比咬-1-叛酸異丙酯；4-[5-氰 基- 6-(6 -丙基-峨σ定-3-基胺基）-ϋ密唆-4-基氧基]-六氫p比唆_1_ 羧酸異丙酯；4-{5-氰基-6-[4-(2•二甲基胺基-乙基硫基）·2_ 氟-苯胺基]-嘴唆-4-基氧基}-六氫吡唆-1-緩酸異丙酯；‘ {5·氰基·6-[4-(2-二甲基胺基-乙磺醯基）-2-氟-苯胺基]_3-氧 基-嘧啶_4_基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯胺基l·嘧啶-4-基氧基卜 六氫峨咬-1-竣酸異丙醋；4-{5-氰基-6·[2-氟-4-(3-甲基丁 119810.doc -92- 200811178 胺基）-苯胺基]_嘧σ定-4-基氧基}-六氫p比咬-1-叛酸異丙酯； 4-[5 -氮基- 6- (2 -氟-4-嗎琳-4-基-苯胺基）-。密°定-4-基氧基]-六 氣峨咬-1-叛酸異丙SI ; 4-{5 -氰基- 6- [4-(2 -二甲基胺基-乙 胺基）-2-氟-苯胺基l·嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙 酉旨；4-[5 -氰基- 6-(4-二甲基胺基-2-敗-苯胺基）-嘴咬-4-基氧 基]-六氳？比唆-1_羧酸異丙S旨；4-{5 -氰基-6-[2-氟-4-(2-说洛 啶-1-基-乙胺基）-苯胺基]-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫说咬-1-魏酸異丙酯；4-{5·氰基-6·[2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基）-苯胺基]_嘧啶_4_基氧基}-六氫吡啶-1· 羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[5_氰基-6-(2-氟-4-甲磺醯 基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫 叶匕咬-1-魏酸異丙醋；4-[6-(2,5 -二氟-4 -丙氧基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-丙胺基-苯胺基）·5 -甲基-喊°定-4-基氧基]-六氫外I： σ定-卜缓 酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙胺基）-苯胺基]-5-甲 基-嘴σ定-4-基氧基卜六氫说咬-卜魏酸異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(四氮-咬°南-2-基甲基）-胺基]-本胺基}-5 -甲基-♦唆-4-基 氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6_[2_氟-4-(2-甲磺醯基_ 乙胺基）-苯胺基]-5-甲基--嘧啶_4_基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(2-甲磺醯基-乙基）-甲基-胺基l·苯 胺基}-5-甲基-嘧啶-4_基氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4· 119810.doc -93- 200811178 [6-(4 -漠-2,5-二氟-苯胺基）-5 -甲基-哺σ定-4-基氧基]六氫外匕 啶-1-羧酸異丙酯；4_[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）-5-甲基-嘧 σ定-4-基氧基]•六氫？比咬-丨_缓酸異丙醋；心[6-(4-氰基-2,5_ 二氟-苯胺基）-5 -曱基咬-4-基氧基]-六氫外b淀- I-羧酸異 丙酯；4-[6-(2,5-二氟_4_嗎啉-4-基-苯胺基）-5-甲基^密啶冬 基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；[卜（6-氣-2-甲基^比啶-3-基胺基）-5_甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙 酯；4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺基）-嘧 咬-4-基氧基]-六氫p比咬-1-魏酸異丙酯；4-[5-(4,5-二氫-1H_ 咪唑-2-基）-6-(2-氟Μ-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基ΙΑ 氫吡啶-1-羧酸異 丙酯； （2-氟-4-甲 磺醯基-苯基 ）-{6·Π-(3-異丙基-[1，2,4]吟二峻-5-基）-六氫外b唆-4-基氧基]-5_甲 基-嘧啶-4-基}-胺；4-[6-(2-氟-4-丙氧基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺醯基-乙氧基）-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯胺 基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧基-乙氧基）_苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-丨_羧酸異丙酯；4-[6-(6·氣-4-甲基-吡 啶-3-基胺基）-5 -甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異 丙酯；心[6-(2-氟-4-甲石黃醯基-苯胺基）-5-(N-羥基甲亞胺醯 基）·嘧啶-4·基氧基]_六氫吡啶-；[_羧酸異丙酯；4_[弘甲亞胺 醯基-6-(2-鼠-4-曱績醯基-苯胺基）-嘴淀-4-基氧基]_六氫外匕 啶-1-羧酸異丙酯；4_ {6-[2-氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基）_ 119810.doc -94- 200811178 苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙 _ ; 4_[5-甲基-6-(4-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺基）-嘧 ϋ定基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基）-2-曱基-吡啶-3-基胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基）-4-甲基· 吨ϋ疋-3-基胺基]_5_甲基定-4 -基氧基}-六氯ρ比咬-1-竣酸 異丙酯.；4-{6-[2,5-二氟-4-(2_曱氧基-乙氧基）-苯胺基]-5-曱基-¾咬_4_基氧基}-六鼠0比°定-1-竣酸異丙醋；4-{6·[2_ 氣-4-(2 -異丙氧基-乙基胺績酿基）-苯胺基]-5 -甲基-喊唆- 4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(N-羥 基甲亞胺醯基）-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-胺基甲醯基-2,5-二氟-苯胺基）-5-甲 基·嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯；4-[6-(4·曱亞胺醯基-2,5-二氣-苯胺基）-5 -甲基-喊17定-4-基氧基]-六氯P比σ定-1-叛酸 異丙S旨；4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基）-2-氟-苯胺基]-5 -甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-卜羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(四氫-哌喃-4-基氧基）-苯胺基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧基}-六 氫p比σ定-1-叛酸異丙醋；4-{6-[2_氣- 4-(2-^基-乙氧基）-苯胺 基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；1-{4-[6-(2-敦-4-甲石黃醢基-苯胺基）-5 -甲基-喷咬_4_基氧基]-六氳吡啶-1-基卜丁-1-酮；1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺 基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-基}-戊-1-酮；1- 119810.doc -95- 200811178 {4-[6-(2 -氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘴唆-4 -基氧基]-六氫吡啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；4-{6-[2-氟-4-(吡啶·2·基 甲氧基）-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4·基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸 異丙酉旨；4-[2-(2 -氣-4-甲石黃醢基-苯胺基）-3 -甲基-峨咬-4-基 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-氣-4-氟-吡啶-3-基 胺基）-5-氰基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及 4_[5-胺基-6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六 氫吡啶-1·羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式(III)之化合物（其在本文中 稱為組C6) : 4-({[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-5·甲基-嘧 咬-4 -基]-異丙基-胺基卜甲基）_六氫p比咬_1_緩酸第三丁 g旨。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（m)之化合物（其在本文中 稱為組C7) : 4-(2-氟-4-甲磺醯基·苯氧基甲氧基_ 丙基）-六氫吡啶-4-基氧基]-5-曱基-嘧啶；i-{4-[6-(2-氟-4-甲石買醯基-苯氧基）-5 -甲基-嘧唆-4-基氧基]_六氫p比咬 基卜3-甲氧基-丙-2 -醇；4-{6-[2·氟-4-(5 -異丙氧基甲基_ Π，2,4]呤二唑-3-基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶_4_基氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-2_基）_ 本氧基]甲基-喷咬-4-基氧基}-六氫p比唆-1_緩酸異丙 i曰，4-{6-[6-(2-環丙氧基-乙胺基）-2-甲基·峨淀基氧基]· 5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{6_[2_ 氟（吡啶-2-羰基）_苯氧基]_5_甲基_嘧啶_4_基氧基}_六氫 n98l〇.d〇c -96- 200811178 吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[6_(2_氟_4_甲磺醯基-苯氧基）_5_甲 磺醯基胺基-嘧咬基氧基]_六氫p比咳小繞酸異丙酯；心 [6-(4-甲氧基·6’·甲基·3,4,5,6四氫.[以]聯㈣基-5，_基 氧基）_5_甲基’咬_4_基氧基]_六氯異丙H {4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基）_5•甲基_喷啶_4•基氧基]· 六氫吡咬小基}-2-(4_三氟甲氧基_苯氧基）_丙小酮；i爷 [6_(2.氟-4_甲續酿基_苯氧基）_5_甲基，K基氧基]六氫 口比咬]-基卜2-(4_三氟甲氧基·笨氧基）_乙明；ν_(4·氣-苯 基）-2-{4-[6-(2.氟_4_曱續醯基.苯氧基）·5_甲基Κ4_基氧 基]-六氫㈣-1-基卜乙醯胺；N_(3|苯基）_2_卜卜(2_氣_ 4-甲石黃醯基-苯氧基）_5甲基κ4_基氧基六細匕咬小 基}-乙醯胺；ΝΑ%二氯·苯基）_2-{4_[6_(2_氟_4_甲續酿 基-苯氧基）-5-甲基_錢_4基氧基]_六氫峨咬小基卜乙酿 胺；M4-[6_(2-氟I甲磺酿基·苯氧基）-5-甲基H4-基 氧基]六氳吡啶小基}·Ν-(4_三氟甲基-苯基)-乙醯胺；2-叫M2-氣-4-甲磺醯基-苯氧基）_5•甲基·錢_4_基氧基]_ /、Ί疋-1-基}|苯基_乙醯胺；2_{4_[6々_氣_心甲確醯 基·苯氧基)_5_甲基-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶小基}-N-(4-異丙基·苯基）_乙酿胺；2]4·[6·(2-氟-4-甲績醯基·苯氧基）. 5甲基_唯唆-4-基氧基]_六氣咐唆小基卜&㈠甲氧基-苯 基）_乙醯胺；2_{4·[6_(2|4•甲續醯基_苯氧基）_5甲基 基氧基]-六氫吡啶小基}仰_三敦甲基-苯基)_乙酿 ^ [2氟_4_(3·甲氧基丙+續醯基）·苯氧基]·5-甲基- ㈣-4-基氧基卜六氫峨〇定小竣酸異丙醋，、十例2_異丙 119810.doc -97- 200811178 氧基-乙基）-2•甲基-吡啶-3_基氧基甲基-嘧啶_4_基氧 基卜六氫外1：咬-1-綾酸異丙酯；4_{5_甲基-6-[2-曱基-6-(2-吡 啶-2-基-乙氧基）_吡啶_3_基氧基]_嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；拉{6-[2-氟-4-(噻吩-2-羰基）-苯氧基]-5-曱基密σ定基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-{6_ [(2-異丙氧基-乙基甲基_胺基]_2_曱基-吡啶_3_基氧基卜5_ 曱基-嘧啶-4-基氧基）_六氫吡啶-丨-羧酸異丙酯；4_{6_[6_(2_ 異丙氧基-乙磺醯基）-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5 -甲基-嘧啶一 4- 基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-乙石黃 醯基）-2 -甲基比咬-3-基氧基]-5 -甲基-嘴咬-4-基氧基}-六氫 叶匕17疋-1-竣酸異丙自曰，4-[6-(6-胺基-2-甲基比u定-3-基氧基）_ 5- 甲基-嘧啶-4-基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_(2_氟_ 4-甲石頁醯基-苯乳基）_5·甲基- 6- [l-(3 -甲基-丁基）-六氫p比。定_ 4- 基氧基]-π密唆；2-{4-[6-(2-說-4-甲石黃醯基-苯氧基甲 基-嘧啶-4-基氧基]-六氳吡啶-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮；l (3,4-二氣-苯基）-2-{4-[6-(2-氟-4-甲石黃醢基-苯氧基）_5_甲 基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-基}-乙酮；1_(3-氯_苯基） 2-{4-[6_(2 -氟-4-甲石黃醯基-苯氧基）-5·甲基- π密π定_4_基氧夷] 六Up比咬-l-基}-乙酮；2-{4-[6-(2-氟_4_甲石黃醮基-苯氡基） 5- 甲基密。定-4 -基氧基]-六氫ρ比咬-1-基}-1«^塞吩芙乙 _，2-{4-[6-(2-氟-4-甲石黃醯基_苯氧基）·5_甲基_喷咬_4_烏 氧基]-六氫Ρ比σ定-1-基苯基-乙_ ; 1_(2,4_二甲氧美〜 基）-2-{4_[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5_甲基_嘧啶-4·基氧 基]-六氫外1：唆-1-基}-乙酮；4-(2-^-4·甲石黃酿基_苯氧基）$ 119810.doc -98- 200811178 甲基甲基-戊基）_六氫吡啶-4-基氧基]•嘧啶；丨_{4 [6-(2-氟甲磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧啶_4_基氧基]-六氫 ^ ^基卜3_異丙氧基-丙小嗣；卜{4_[6-(2备4-甲磺醯 *氧基）·5_甲基密咬_4·基氧基]•六氫峨咬·1_基卜‘異丙 乳基-丁同；1-{4·[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯氧基_ 口资口穿_4 货 — ^ Τ ^ 土氧基卜六氫吡啶-1·基卜3_羥基-丙·1-酮；2_{4-[6-(2氣.4-甲續酿基·苯氧基）_5_甲基-嘴κ基氧基]·六氮吨 啶-1-基}小（5”比咬_2_基4塞吩_2-基）_乙_ ; 甲基修(5·甲基己基)·六氣峨一 土 1，3-{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧 咬_4-基氧基μ六氫峨咬+基卜％側氧基.丙小續酸；2_{4_ [(^氣4-甲續醯基-苯氧基）_5_曱基_喷咬_4_基氧基]-六氫 ^定小基卜“塞吩士基乙嗣；4_(2_氣_4_甲確酿基-苯氧 土）5甲基_6_(1_戊基_六氫吡咬_4_基氧基）_喷啶；4-(ι_丁 基1氫峨咬-4-基氧基）_6_(2_氟-4-甲續醯基·苯氧基^甲 基-:定；4-{4_[6_(2_氟_”磺醯基_苯氧基)_5_曱基-嘧啶_ 4·基乳基]-六氫,比唆小基}_環己院緩酸；i♦二乙胺基-苯 基）-Μ4·[6_(2|4·ψ㈣基·苯氧基）_5•甲基κι基氧 基]-六氫吼咬]-基卜乙_;2-{4例2备4_甲績酿基_苯氧 f) 5甲基’啶_4_基氧基]_六氫吡啶小基卜“(2_甲基·（ “ 土夫南3基）乙酮，4_(2_氟_4_甲續酿基-苯氧基）冬⑴ 己基-六氫終4-基氧基)_5_甲基_嘯咬；4_{4*(…_
甲續醯基-苯氧基Κ甲基-…基氧基]-六氫終K 基}_ 丁酸；H4例2-氣·4·曱續醯基-笨氧基）-5·甲基-喷 119810.doc -99- 200811178 咬-4-基氧基]_六氫吡啶·丨_基卜戊酮；ι_{4_[6_(2-氟_4_甲 磺醢基-苯氧基）·5_甲基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶-；μ基卜 己-2-_ ; 1_{4_[心(2_氟_4_甲磺醯基-苯氧基）_5-甲基_嘧啶_ 4_基氧基]-六氫吡啶-丨·基ι己_2_酮；1_{4-[6_(2_氟_4_曱磺 酉盤基—苯氧基）_5_甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基卜4·甲 基-戊-2-_ ; 磺醯基-苯氧基）-5_甲基-嘧 啶_4_基氧基卜六氫吡啶-卜基卜弘曱基-己_2_酮；ι_{4_[6_(2_ 敗-4-曱績醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_ 1-基卜6-甲基-庚_2_酮；5-{4_[6_(2_氟-4-甲磺醯基-苯氧基 5_甲基-哺咬_4_基氧基l·六氫吡啶- l-基}-4-側氧基-戊酸； 5-{4-[6_(2-氟_4-甲磺醯基_苯氧基）_5-甲基_嘧啶-4_基氧基]_ 六風吡啶-1基卜4_側氧基-戊腈；1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯 基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶基}_2-吡 定基乙_，2-{4-[6-(2-氟-4-甲石黃醢基-苯氧基）_5_甲基_ 嘧啶基氧基]-六氫吡啶_1-基}-1-吡啶-4-基-乙酮；2-{肛 [6-(2-氟甲磺醯基_苯氧基）_5_甲基_嘧啶_4_基氧基]_六氫 说咬小基甲基卜丙烯酸；Wl，4]二号己環·2·基·2·{4.[6_(2 氟-心甲磺醯基_苯氧基）_5_甲基，咬|基氧基卜六氯n 土}乙_，l-(2,3-二氫-[ι，4]二口号因·2_ 基）-2_{4-[6-(2/ 4-甲石黃醯基-苯氧基）士甲基+定冬基氧基 土 }乙酮，2-{4·[6-(2-氟-4-甲績醯基-苯氧基）·5_甲美嘧 啶-心基氧基卜六氫吡啶-1-基卜1-對-甲苯基-乙_ ; 2_丨4 6 (2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧美 —[6_ ^ - 1 A 1 1 / h 〆、氧 p比 土 }-1-(4-甲氧基-苯基>乙酮；卜(2_氯-苯基）々-Μ 119810.doc -100- 200811178 (2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧啶_4_基氧基]_六氫吡 啶_1_基卜乙酮；3-(2-{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基_苯氧基）_5_甲 基-嘧啶·4-基氧基]-六氫吡啶_丨_基卜乙醯基）·芊腈；^(^心 二甲基-笨基）-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基•甲基_ 嘧啶-4-基氧基]•六氫吡啶基卜乙酮；丨兴仁氯…·甲基-笨 基）2 {4 [6-(2 -鼠-4-甲石黃醢基-苯氧基）-5 -甲基·哺唆_4·基氧 基]-六氫吡啶-1_基卜乙酮；；μ(4-二氟甲氧基-苯基>2_{4_ [6-(2-氟-4-曱磺醯基_苯氧基甲基_嘧啶_4_基氧基]_六氫 吡啶_1-基}-乙酮；1-(2,3-二氫_苯并[1，4]二嘮因_6_基）_2-{4 [6 (2 -氣-4 -甲石頁酿基-苯乳基）-5 -甲基密。定_4_基氧美] 六氫吡啶-l-基}-乙酮；2-{4·[6-(2-氟-4-曱磺醯基_苯氧基）_ 5-甲基-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶苯基_嘍吩_2_ 基）-乙酮；2-{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧 咬-基氧基]-六氲峨u定_1-基}-1-7塞吩基-乙g同；丨心 (2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基）_5_曱基-嘧啶基氧基]_六氫吡 啶· 1-基}-乙酸乙酯；^{446-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5· 曱基-¾、唆-4-基氧基]-六氫p比咬-1 —基}_3·曱氧基-丙_2_醇； 4_(2_氟甲磺醯基_苯氧基）-6-[1-(4-甲氧基-環己基）_六氫 吡啶-4-基氧基卜5-甲基-嘧啶；1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基· 苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基}-己_11同； 4_{6-[2-氟-4-(2-異丁氧基-乙氧基）-苯氧基]·5_曱基_嘧啶_4_ 基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6_[4-(2-環丙氧基-乙 氧基）-2 -亂-本氧基]-5 -甲基-嘴唆-4-基氧基}-六氮ρ比咬_1_緩 酸異丙酯；4-{6-[4·(2-乙氧基-乙氧基）-2-氟-笨氧基]_5_甲 119810.doc -101 - 200811178 基-嘧啶基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4 (3甲氧基-丙氧基）_苯氧基]_5_甲基-嘧啶_4_基氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{6_[2_氟_4-(2_吡啶_2_基_乙氧基）_ 苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶_；μ羧酸異丙 酯，4·{6-[2-氟-4-(四氫-哌喃_4•基氧基兴苯氧基卜5_甲基^ 嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；4_{6_[4·(2_第三 丁氧基-乙氧基）-2_氟·苯氧基]_5_甲基—嘧啶-‘基氧基卜六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-磺基-苯氧基）-5-甲基-呀、啶-4-基氧基卜六氳吡啶-；1_羧酸異丙酯；4_[6气2,5_二氟_ 4- 三氟甲氧基-苯氧基）_5_乙炔基-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2,5-二氟-4-三氟甲氧基_苯氧基）_ 5- 丙-1-炔基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；仁 [5 -乙炔基- 6-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基）_嘧啶_4_基氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-乙炔基-6_(6-甲氧基_4_甲基_吡 咬·3·基氧基）’咬-4-基氧基卜六氫吡啶」，酸異丙酯；心 {5-乙炔基-6-[6-(2-異丙氧基-乙基）_2_曱基-吡啶_3_基氧 基]-嘧啶-4-基氧基卜六氳吡啶-丨_羧酸異丙酯；4_[6·(4氰 基-2-氟-苯氧基）-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]_六氣吡啶_丨羧 酉夂異丙酉曰，4-[5 -乙炔基-6_(2·氟-4·[1，2,4]三嗤_4 -爲笨& 基。密咬-4-基氧基]-六氫Ρ比唆-1 _竣酸異丙醋；[5乙块 基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三唑_1_基-苯氧基）_嘧啶-4_基氧美]上 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；1-{4·[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[124]一' 唑-1-基-苯氧基）_嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-丨·基}_3_吡咬~ 2-基-丙-1·酮；4_{5-乙炔基-6-[1-(3_異丙基号二唑 119810.doc 102· 200811178 5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]_嘧啶-4_基氧基卜3_氟-苄腈^ 乙炔基-4-(2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基異丙基_ [1，2,4]噚二唑-5·基）-六氫吡啶_4_基氧基]-嘧啶；扣以气^乙 基-[1，2,4]嘮二唑-5·基）·六氫吡啶_4_基氧基]_5_乙炔基_6_ (2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基嘧啶；乙基·噚二 唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]_6_(2_氟_4_甲磺醯基_苯氧 基）-5-甲基-嘧啶；4-(2•氟-4-甲磺醯基_苯氧基）-5-甲基-6_ [1-(3 -甲基-[1，2,4]啰二唑-5-基）·六氫吡啶_4_基氧基]_嘧 啶；4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基胺基_苯氧基）—5_甲基_嘧啶基 氧基]-六氫外b^-l-羧酸異丙醋；廣-{4-[6-(2 -氟-4-甲續醯 基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-環己基卜胺基曱酸異丙 酯；及-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）·5·曱基-嘧啶_4_基 氧基]-知►己基}-胺基甲酸異丙酉旨，Ν-{4-[6-(2 -氣-4-甲石备醯 基-苯氧基）-5 -甲基-嘧啶-4-基氧基]-環己基}-3-甲基-丁醯 胺；N-{4-[6-(2-氟-4-甲石黃醯基-苯氧基）_5·甲基-嘴咬_4·基 氧基]-環己基卜異丁醯胺；4-{6-[2,5-二氟-4-(2-甲續醯基_ 乙基）-本氧基]-5 -甲基-哺π定· 4 -基乳基}-六氮p比π定-1 _緩酸異 丙酉旨；4-{6-[4 -氟- 6-(2•甲石黃醯基·乙基比咬_3_基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{5-環丙 基-6-[2,5-二氟-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]-嘧啶_4_基氧基}_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(5-環丙基_6-{2,5-二氟-4·[2-(4-甲氧基-六氫毗啶-1-基）-乙基]-苯氧基}_嘧啶-4-基氧基）-六氫吡咬-l-叛酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(2-嗎淋-4-基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異 119810.doc -103- 200811178 丙酯，4-(6-{2-氟-4-[2-(4-甲氧基_六氫吡啶-卜基卜乙基]•苯 氧基卜5-甲基-嘧啶-4-基氧基）-六氫吡啶羧酸異丙酯；‘ {6-[6-(2-氟-乙基）-2-甲基-吡啶-3-基氧基]_5_甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{6_[2_氟_4_(1_羥基· 環丙基甲基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶基氧基卜六 氫叶b σ定-1 _ 羧酸異丙酯；4-{2-[2,5-二氟-4-(2-甲磺醯基_乙基）-苯氧 基]-3-曱基-吡啶-4-基氧基卜六氫吡啶羧酸異丙酯；（R)_ 4- (6-(2-氟-4-[2-(3-甲氧基-六氫吡啶—^基兴乙基]•苯氧基卜 5- 甲基-嘧啶-4-基氧基）-六氫吡啶羧酸異丙酯；（s)_4_(6-{2-氟-4-[2-(3_甲氧基·六氫吡啶基兴乙基]_苯氧基卜5_甲 基啶-4-基氧基）-六氫吡啶-i_羧酸異丙酯；（以)-4-(5_乙 快基-6-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基-六氫吡啶-丨·基）_乙基]_苯氧 基}-嘧唆-4·基氧基）-六氫吡咬-1-竣酸異丙酯；〇4-(2-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基-六氫吡啶_ΐ-基乙基卜苯氧基卜3_甲基_ 口比啶-4·基氧基）-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯；4_{6-[4-氟-6-(2_ 嗎啉-4-基-乙基）-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{5-乙炔基-6-[4-氟-6-(2-甲磺 醯基-乙基）·吡啶-3 -基氧基]-嘧啶-4 -基氧基卜六氫吡啶-1 -羧酸異丙酯；4-{2·[2,5-二氟-4-(2·異丙氧基-乙基）-苯氧 基]-3 -曱基-外b σ定-4-基氧基}-六氫峨咬-1-叛酸異丙4-{6_[2_氟-4-(2-丙醯基胺磺醯基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧 啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-胺 磺醯基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6_[2,5·二氟-4-(2-胺磺醯基-乙基）-苯氧 119810.doc -104- 200811178 基]-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4_(2-[1，2,4]三唑-1-基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異‘丙酯；4-{6-[2,3-二氟-4-(2-甲磺醯基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(2-{2-氟_4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基）-乙基]-苯氧基}-3-曱基-吡啶-4-基氧基）-六氫吡啶-卜羧 酸異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基）-乙基]-苯 氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(3 -氟-1-氧基比淀-4-基氧基）-5 -甲基- η密咬-4-基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(5’-曱氧基-6-甲基-[2,2’]聯吡 啶基-5-基氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1 -羧酸 異丙酯；4-{5 -乙快基-6-[2 -氟-4-(4-甲氧基定-2 -基）-苯 氧基]密11 定-4 -基氧基}-六獻ρ比σ定_1_叛酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(3 -甲氧基-峨σ定-2-基）-苯氧基]-5 -甲基-嘴唆-4 -基氧 基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-{2,5-二氟-4-[2·(3·甲氧 基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-苯氧基卜5-甲基-嘧啶-4_基氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及4-(6-{2,5-二氟-4-[2-(3-曱氧 基"六氫峨淀-1-基）-乙基]-苯氧基}-5 -乙快基-喷唆-4 -基氧 基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（III)之化合物（其在本文中 稱為組C8) : 4-[6-(2-氟-4·嗎啉-4-基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_ 4_基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；{4-[6-(2-氟-4·曱磺醯 基"本氣基）-5 -甲基-定-4-基氧基]-六氣p比唆-1-基卜[6-(2_ 119810.doc •105· 200811178 吡咯啶-1-基-乙基）-吡啶-3-基卜甲酮；（6-胺基-吡啶_3_基）_ {4-[6-(2-氟-4 -甲績醯基-苯氧基）-5 -甲基。定—4-基氧基]_ 六氫吡啶-1-基卜甲酮；4-[5-乙基-6_(2_氟_4·甲磺醯基_苯氧 基）-噹啶-4-基氧基]•六氫吡啶羧酸異丙酯；4_[6_(2•氟_ 笨氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基μ六氫吡啶_1β羧酸異丙酯； 4-{6-[6-(2-異丙氧基-乙胺基）_2-甲基_吡啶_3-基氧基]巧—甲 基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶綾酸異丙酯；4_{6_[6_(2_ 羥基-乙基硫基）-2-甲基-吡啶基氧基]_5_甲基-嘧啶_4_基 氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[5_甲基_6_(2_曱基_6_戊 基咐疋-3·基氧基密咬-4-基氧基卜六氫吨唆羧酸異丙 酯；2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_5•甲基-嘧啶_4_基 氧基]-六氫吡啶_1-基}-1-(3-氟_苯基）_乙酮；4_(2•氟_4_甲 石頁醯基-苯氧基）-5-甲基-6-[ 1-(2-吡啶^―基_乙基）_六氫吡 啶_4_基氧基]-嘧啶；2-{4-[6-(2-氟-4-甲續醯基_苯氧基）_5-曱基-唯咬-4-基氧基]-六鼠峨咬-1-基}-1-(4 -三氣甲氧基-苯 基）-乙酮，2-{4-[6-(2-氟-4-曱石黃醯基-苯氧基）-5-甲基 咬-4-基氧基]-六氫p比咬_ι_基卜基-乙酮；‘{6-[6-(2_甲氧基-乙磺醯基）-2-甲基-吡啶-3-基氧基卜5_曱基-嘧啶_ 4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_(2-氟甲續醯基· 苯氧基）-6-[1-(3·異丙基_[1，2,4]哼二唑_5-基）-六氫吡啶_4· 基氧基]-5 -甲基-喷咬；4-(6-{2 -氟-4-[(2-經基-乙基胺基甲 醯基）-甲基]-苯氧基}_5_甲基-嘧啶_4_基氧基）_六氫吡啶-^ 羧酸異丙酯；4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧基）-5_甲基_嘧啶_4_基 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[义（2-異丙 119810.doc -106- 200811178 氧基-乙基）-甲亞胺醯基]-苯氧基卜5-甲基-嘧啶-4-基氧基）_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基）_5_甲 基-a密u定_ 4 -基氧基]-六氫p比咬· 1 -竣酸異丙S旨；4-(4-漠-2-敗_ 苯氧基）-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡唆_4_ 基乳基]-5-甲基-嘴^7定；4-[6-(5-甲績酿基-π比σ定-2-基氧基）_ 5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_丨6_|^6_ (2-备基-乙胺基）-2 -甲基比咬-3-基氧基]-5 -甲基-喷咬^ —基 氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[5-環丙基-6-(2-氧_4_甲 磺醯基-苯氧基）-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶-^缓酸異丙 酯；4·{6-[6-(2-甲磺醯基-乙胺基）-2-曱基-吡啶I基氧基卜 5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{4_[6_ (2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_5_曱基-嘧啶-‘基氧基]_六氫吡 啶_1-基}-‘側氧基_ 丁酸；2_{4_[6_(2_氟-4_甲磺醯基-苯氧 基）-5·甲基-嘧啶_4·基氧基]-六氫吡啶_卜基三氟甲 基-苯基）-乙酮；4·{6-[6-(2-甲氧基-乙基硫基）_2_甲基-吡 啶-3-基氧基]_5_甲基_嘧啶_4_基氧基卜六氫吡啶_丨_羧酸異 丙酉曰，1-(2,5-一甲氧基-苯基）_2j4-[6-(2-氟-4·甲磺醯基_ 苯氧基）-5-甲基，啶_4_基氧基]_六氫吡啶小基卜乙酮；2_ {4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基>5_甲基-嘧啶_4_基氧基]_ 六氫吡咬小基}小峨咬-2_基_乙_ ;心[6_(6备2_甲基4 啶-3-基氧基甲基_嘧啶_4_基氧基]·六氫吡啶小羧酸異 丙酯；2-{4_[6-(2ϋ甲磺醯基-笨氧基）-5_甲基啶冬 基乳基]_六氫吡啶]-基Η♦氟苯基）_乙酮；2令[Η2 敗-4-甲石黃醯基_苯氧基>5·甲基+定|基氧朴六氫被咬 119810.doc -107- 200811178 三氟甲基-苯基）-乙酮；l-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯 基-苯氧基）-5 -甲基•喊唆-4-基氧基]-六氫咐σ定-1-基}-3,3-二 甲基-丁 -2 -酮；2-{4-[6-(2-氟-4-甲石黃酸基-苯氧基）-5 -甲基-口密17定-4-基氧基]-六氫^7比0定-1-基}-1-1?比淀-3-基-乙酮；1_{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基_苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫 -丁-2 -酮；4-(6-{2·氟-4-[(2 -異丙氧基-乙基胺基 曱醯基）-甲基]-苯氧基卜5-甲基-嘧啶-4-基氧基）-六氫吡啶-1-魏酸異丙S旨；2·{4-[6-(2-氟-4-甲石黃醯基-苯氧基）-5_甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-l-基}-1-(4-甲磺醯基-苯基）-乙 酮；1-(4-氣-苯基）-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5-甲 基-喷σ定-4·基氧基]•六氮p比σ定- l-基} -乙酬，4-(2-{4-[6-(2_ 氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基卜乙醯基）_苄腈；1-(3,4-二氟-苯基）-2-{4-[6_(2-氟-4_ 甲磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基}-乙酮；4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧基·乙基胺基曱醯基）-苯 氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；；μ {4-[6-(2-氟·4_甲磺醯基-笨氧基）_5_甲基“密啶-心基氧基卜 六氫吡啶-1-基卜丁 _1-_ ; -心甲磺醯基-苯氧 基）-5-甲基-嘧啶_4·基氧基]-六氫吡啶-卜基卜戊_丨_酮； [6_(2，心二氤-苯氧基）·5_曱基_嘴啶l基氧基]_六氫吡啶小 羧酸異丙酉旨；1]4-[6-(2德+ f磺醢基_苯氧基）_5_甲基， 啶_4·基氧基]_六氫咐咬小基甲基-丁·卜_ ; 氟-4-曱確酿基·苯氧基甲基·嘴咬_心基氧基卜六氣峨咬_ 1-基M-甲基-戊小’ ；U{4_[6^2-氟_4·甲石黃醯基-笨氧基）_ 119810.doc 200811178 5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1_基卜5_甲基-己^-酮； 4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙基胺基甲醯基）_苯氧基]_5_甲基_ 嘴σ定-4-基氧基}-六氫p比咬-1-魏酸異丙酯；[6-(2 -氣-4 -甲 磺醯基-苯氧基）-5·甲基-痛啶-4-基氧基]_六氳吡啶_丨·羧酸 異丙酯；4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基）-5_甲基密咬-4_基氧基]_ 六氫0比11 定-1-魏酸異丙S旨；4-{6-[2_氟_4-(甲氧基-甲基_胺基 曱醯基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶_丨_羧酸 異丙酯；1-{4-[6-(2-氟-4-曱石黃醯基-笨氧基）_5_甲基-喊唆一 4·基氧基]-六氫p比咬-1-基}-3 -甲氧基-丙-卜酮；4_[6_(4-氰 基-2-氟-苯氧基）-5 -曱基·嘧啶-4-基氧基]•六氫吡啶_卜羧酸 異丙酯；4-[5-(5胺基甲基-4,5-二氫号嗤_2_基）-6-(2 -氟-4-甲石黃醯基-苯氧基）-嘧唆-4-基氧基]-六氫p比唆-丨_敌酸異丙 酉旨；4-{6-[6-(2-甲氧基-乙胺基）-2-甲基比咬_3·基氧基卜5-甲基-嘴σ定-4-基氧基}-六氫外b °定-1 ·叛酸異丙g旨；4- {6-[6-(3 -甲石黃醯基^比洛唆-1-基）-2 -甲基比咬-3-基氧基]-5 -甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-节胺基- 2- 甲基-峨啶-3-基氧基）-5-甲基-哺啶-4-基氧基]-六氫吡啶一 1-鲮酸異丙酯；4-[6-(4-胺基甲醯基-2-氟-苯氧基）·5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2_氟-4-(2-異丙氧基-乙胺基）·苯氧基]-5 -甲基唆-4-基氧基}·六氫外匕 咬-1-緩酸異丙酯；4-(6·{2-氟·4-[(四氫-吱喃-2-基甲基）_胺 基]-苯氧基}-5 -甲基-嘴咬-4-基氧基）_六氫峨咬_1·叛酸異丙 酯；4-(6-{6·[(2-甲磺醯基-乙基）-甲基-胺基]-2-曱基-吡啶- 3- 基氧基}-5 -曱基-嘴°定-4-基氧基）_六氫υ比咬-1-羧酸異丙 119810.doc -109- 200811178 酉旨；4-[6-(2-氟-4-羥基胺基甲醯基-苯氧基）曱基_嘧啶_4_ 基氧基]-六氫吡啶-1-缓酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-p比洛唆-1-基-乙基胺基甲醯基）_苯氧基]-5_甲基_嘧啶_4_基氧基}_六 氫峨咬-1·羧酸異丙酯；4-{6-[2·氟-4-(4-異丙基-六氫吡畊· 1-羰基）-苯氧基]-5-甲基_嘧啶-4_基氧基卜六氫吡啶-卜羧酸 異丙醋；4-{6-[2_氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯氧基]·5-曱基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶羧酸異丙酯；4-{6_[2_氟_4_(2· 曱磺醯基-乙基）-苯氧基甲基-嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2-氟-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶·；μ羧酸異丙酯；4_[6_(4_羧 基甲基-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-二甲基胺基甲醯基甲基氟-苯氧 基）-5 -曱基-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶-；1_羧酸異丙酯；4-[6_ (2-氟_4_胺磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；仁[6-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯基-苯氧基）_ 5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-丨-羧酸異丙酯；‘[5_乙 炔基-6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_嘧啶_4_基氧基六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；心{6-[2-氟-4-(2-膦醯基氧基-乙基）_苯氧 基]-5 -甲基-0¾唆-4 -基氧基}•六氫P比σ定-1·缓酸異丙g旨；4_ [5-溴-6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸異丙醋；M6-{2-氟-4-[2_(2-甲磺醯基_吡咯啶-；μ 基）-2-侧氧基-乙基]_笨氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基）-六氫 吡啶-1-羧酸異丙_ ; 4-[6-(4-胺基甲醯基甲基_2_氟_苯氧 基）-5-曱基-嘧啶·4_基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[6<_ 119810.doc -110- 200811178 (2 -氣-4-»{『（四_ 丄 風-呋喃-2-基甲基）_胺基曱醯基]-甲基苯氡 基）_5_甲基·哺哈 ^ φ疋-4-基氧基]_六氫吡啶羧酸異丙酯；4_[6_ (2氣，3知續酿基·苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡 口定 1 -緩g曼里无 ” 曰；C-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5-甲 基_°密咬-4-灵_甘 土乳基l·六氫吡啶-1-基}_匕（4-氟-苯基）-亞甲基 胺 ；3 _第- ，土 —丁氧基q-{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5-甲 基-0¾咬-4-義4发 土] /、氣ρ比。定_ 1 -基卜丙-1-酿j ; 2-乙氧基-1 _ {4-[6-(2- M ^.a ^ ^ ^ ―甲％醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧基]_ 六氫巧匕口定-L其1 土卜乙_ ; {4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）-5_ 甲基-嘧咬·‘# $ # , 土乳基]-六氫峨咬-1-基}-(四氫吱喃-2-基）-甲 酮；(S)-l-i4 η 斤 ^ 1 L()H鼠甲磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4- 基氧基六氣外卜定小基}_3-甲基_2_甲胺基丁小酮；4_(6- {氟‘[2-(3_羥基-六氫吡啶_；μ基）_2_側氧基_乙基]_苯氧 基}_%甲基-喷咬-4-基氧基 >六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；4_ {6-[2_鼠_4_(2_嗎啉_4_基_2•側氧基-乙基）_苯氧基卜5_甲基_ 口密Κ基氧基}-六氫，比咬]邊酸異丙酉旨；心{6_[2备4·(2_ 味唾小基-乙基）-笨氧基]_5·曱基-啼啶_心基氧基卜六氫吡 H遏酸異丙醋；MM2-氟-4-(2-12,3]三唑小基-乙 基）_笨氧基]-5_曱基_哺啶_4_基氧基}_六氫吡啶小羧酸異丙 酉旨；（R)-l-{4-[6-(2.敦+甲磺醯基_苯氧基）·5_曱基，啶_4· 基氧基]-六氫毗啶-1-基}-3_甲基-2_甲胺基·丁 q —酮； {4-[6-(2_氟-4-甲磺醯基·笨氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧基]_ 六氫吡啶-1-基}-3-羥基_丁_丨-酮；（R)_N_(1_{4_[6_(2_氟-心 甲石黃隨基-苯氧基嘴咬-4-基氧基]-六氫被咬小罗炭 119810.doc • 111 · 200811178 基}-2·甲基-丙基）-乙酿胺；⑻·Ν_(1-{心卜(2备4_甲石黃醯 基·苯氧基）-5_曱基’啶I基氧基]_六氳吡咬小幾基卜2_甲 基-丙基）-乙醯胺；（r)-N-(2_{ZK6-(2-氟甲磺醯基·苯氧 基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶_丨_基卜卜甲基_2_側氧 基-乙基）-乙醯胺；（S)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4·甲磺醯基·苯氧 基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]_六氳吡啶基卜丨_甲基_2•側氧 基-乙基）-乙醯胺；4-[6-(2-氟·4·甲磺醯基_苯氧基甲基_ 嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-丨-羧酸（s)_四氫·呋喃_3_基酯； 4-[6-(2 -氟-4-甲石頁醯基-苯氧基甲基密咬_4_基氧基]_六 氫吡啶-1-羧酸（R)-四氫-呋喃-3-基酯；4_[6_(2_胺基_4_乙 磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-丨_緩酸 異丙酯；4-[6-(4-甲磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；（1-{4_[6-(2-氟-4-甲績醯基_ 苯氧基）-5 -甲基^密咬-4-基氧基]-六氫外|^定_；[_幾基曱基_ 丙基）·胺基甲酸第三丁酯；4-{6-[2-氟_4_(6_曱氧基-吡咬_3_ 基）-苯氧基]-5 -曱基-哺咬-4-基氧基}-六氫p比咬_1_敌酸異丙 酉旨；3-胺基- l- {4-[6-(2-敗-4-曱石黃醯基-苯氧基）_5_曱基-喊 咬-4-基氧基]-六氫p比咬-1-基}-4 -甲基-戊-1-嗣；2 -胺基_1_ {4-[6-(2-氟-4·曱石黃醯基-苯氧基）-5 -甲基-嘴咬-4 -基氧基]_ 六氫外匕咬-1-基}-3 -曱基-丁-1-酮；4_{6-[2_l-4-(2-異丙氧 基-乙氧基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-^ 魏酸異丙S旨；及4-[5 -甲基- 6-(4-確基-苯氧基）_嘴咬_4·基氧 基]•六氫毗啶-1-羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 119810.doc -112- 200811178 動劑之特定實例包括下列根據式（ΠΙ)之化合物（其在本文中 %為組C9) : 4-({環丙基·[6·(2_氟-4_曱磺醯基-苯氧基）_5_曱 基·％欠-4-基]-胺基卜甲基）_六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_ ({環丙基-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶_‘基卜 胺基卜甲基）-六氫吡啶羧酸異丙酯；4_({[6_(2_氟_‘曱磺 醯基-苯氧基）-5-甲基_嘧啶_4_基卜異丙基-胺基卜甲基 > 六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；及4_({環丙基甲基_[6_(2_氟_4_甲磺醯 基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_4_基]_胺基卜曱基）_六氫吡啶<·羧 酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022327中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（m)之化合物（其在本文中 稱為組CIO) : 4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）_5_甲基-嘧啶_ 4 -基硫基]-六氫p比咬-1 _魏酸異丙醋。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案pcT/us2004/ 022417 (以WO 05/007658公開），其揭示内容於此全文併入 本文作為參考。國際專利申請案PCT/US2004/022417中揭 示為GPR119激動劑者係式（iv)之化合物：
其中： A及B各獨立為(^_3伸烧基，其選擇性經1至4個取代基 取代’該等取代基係選自Cw烷基、c1-4烷氧基、羧基、 氰基、Cuii代烧基、及_原子； 119810.doc •113- 200811178 D係 Ο、S、S(0)、S(0)2、CRiR^、或 N-R2，其中 1^係 選自Η、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵原子、及羥基； E係N、C、或CR3，其中R3係選自Η或Cw烷基； ：l_^係一單鍵（當E係N或CR3時），或是一雙鍵（當E係C 時）； 、 K係CM伸環烷基或Cw伸烷基，其各選擇性經1至4個 取代基取代，該等取代基係選自Cw烷基、Cw烷氧基、 魏基、氰基、Ci-3_代烧基、及_原子；或者κ係一 鍵； Q係 NR4、Ο、S、S(O)、或 S(0)2，其中 R4係 Η或 Cu烧 基，且該Cw烷基選擇性經c2_8二烷基胺取代； T係N或CR5 ; Μ係N或CR6 ; J係N或CR7 ; U係C或N ; V係N、CR8，或者V係一鍵； W係N或C ; X係 Ο、S、N、CR9、及 NRh ; Y係 Ο、S、N、CR1()、及 NR12 ; Z係C或N ; R5、R6、R7、R8、R9、及r1〇各獨立選自H、d.5醯氧 基、C2-6烯基、Cw烧氧基、Ci_8烧基、Ci_4烧基曱酸 胺、C：2·6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cm烷基亞磺醯基、Cw 烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基脲基、胺基、Cw烷 119810.doc -114- 200811178 基胺基、C2_8二烷基胺基、甲醯胺、氰基、（：3_6環烷基、 C2-6二烷基曱醯胺、C2_6二烷基磺醯胺、鹵原子、Ci-4鹵 代燒氧基、Cl-4鹵代烧基、Cl _4鹵代烧基亞石黃酿基、Cl.4 鹵代烧基績醯基、C i _4鹵代烧硫基、經基、經胺基、及 硝基；其中該C2_6烯基、C!-8烷基、C2_6炔基、及C3-6環 烷基各選擇性經1、2、3、或4個取代基取代，該等取代 基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、C!.4烷基 胺基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基 磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Ci.4烷硫 基、Cm烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、羰基-Cw 烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C2_8二烷基胺基、（：2-6二 烷基曱醯胺、Cw二烷基硫代曱醯胺、C2_6二烷基磺醯 胺、Cw烷基硫代脲基、Cwi代烷氧基、Cw鹵代烷 基、Cm鹵代烷基亞磺醯基、Cle4_代烷基磺醯基、Cm 鹵代烷基、Cm鹵代烷硫基、鹵原子、羥基、羥胺基、 及硝基； 尺^及！^各獨立選自C2-6烯基、C!.8烷基、C2-6炔基、 或C3-6環烷基；其各選擇性經1、2、3、或4個取代基取 代，該等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧 基、CU4烷基胺基、Cm烷基曱醯胺、C!_4烷基硫代甲醯 胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯 基、CU4烷硫基、（^_4烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、胺 基、羰基-(^-6-烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C2_8二烷 基胺基、C2_6二烷基甲醯胺、Cw二烷基硫代甲醯胺、 119810.doc -115- 200811178 C2_6二烷基磺醯胺、Cw烷基硫代脲基、C!·4鹵代燒氧 基、Cl-4鹵代烧基、Cl .4_代烧基亞石黃酿基、Cl 代燒^ 基石黃醢基、C 1.4 _代烧基、C 1 ·4鹵代烧硫基、_原子、經 基、羥胺基、及硝基； 八^係芳基或雜芳基，其各選擇性經1113、r14、r15、 R16、及R17取代；其中R13係選自Cb5醯基、Cw醯基石黃 醯胺、Ci_5醯氧基、C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、 Cl _4烧基胺基、Cl-6烧基甲酿胺、Cl _4烧基硫代曱酿胺、 C2-6快基、Cl·4烧基瑣酿胺、Cl·4烧基亞績酿基、Ci.4燒 基磺醯基、Cm烷硫基、Ci·4烷基硫代脲基、Cw烷基脲 基、胺基、芳基磺醯基、甲亞胺醯基、羰基-Cw烷氧 基、曱醯胺、羧基、氰基、c3_7環烷基、c3_7環烷基氧 基、C2_6二烷基胺基、C2_6二烷基甲醯胺、（：2-6二烷基硫 代甲醯胺、胍基、鹵原子、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵代烷 基、Cw鹵代烷基亞磺醯基、Ci.4鹵代烷基磺醯基、Cm 鹵代烷硫基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基磺醯基、 雜環基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、c4.7 側氧基-環烧基、苯氧基、苯基、績醯胺、績酸、及硫 醇，且其中該Cw醯基、Ci.6醯基磺醯胺、Cm烷氧基、 Cu烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基磺醯胺、Ci_4烷基磺 醯基、Cw烷硫基、芳基磺醯基、甲亞胺醯基、c2_6二烷 基胺基、雜環基、雜環基-羰基、雜芳基、苯氧基、及 苯基選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係獨立選 自〇1_5酿基、（^1-5酿氧基、〇2-6稀基、〔1-4烧氧基、〇1.7烧 -116- 119810.doc 200811178 基、cle4烷基胺基、Cw烷基曱醯胺、C2_6炔基、Ci-4烷 基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷 硫基、Cw烷基脲基、羰基-Ci_6-烷氧基、甲醯胺、羧 基、氰基、c3_7環烷基、c3.7環烷基氧基、c2_6二烷基胺 基、c2_6二烷基甲醯胺、鹵原子、Cw鹵代烷氧基、Cw 鹵代烷基、CN4鹵代烷基亞磺醯基、C^iS代烷基磺醯 基、CN4鹵代烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硝基、 苯基、及膦醯基氧基，且其中該Cw烷基及烷基曱醯 胺各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自 Cl-4烷氧基及羥基；或者 係式（IVA)之基團： V^|^r18 〇 (IVA) 其中： "卩”及1’!·’1獨立係0、1、2、或3 ;且 Rl8係Η、Ci-5醢基、C2-6缚基、Ci.8烧基、Ci.4烧 基甲醯胺、C2.6炔基、Cw烷基磺醯胺、羰基 烧氧基、甲酿胺、緩基、氰基、C3-7環烧基、 二烧基甲醯胺、函原子、雜芳基、或苯基，且其中 該雜芳基或苯基選擇性經1至5個取代基取代，該等 取代基係獨立選自Ci-4烧氧基、胺基、Ci-4燒基胺 基、C2-6炔基、〔2-8二烧基胺基、鹵原子、c1-4鹵代 炫氧基、Cj.4鹵代烧基、及經基； R14、R15、R16、及 R17 各獨立選自 Η、Ci.5 醯基、c15 119810.doc -117- 200811178 醯氧基、C2·6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基、C〗_4烷基甲 醯胺、C2·6炔基、Cw烷基磺醯胺、Ci-4烷基亞磺醯基、 Cl_4烧基磺醯基、CN4烷硫基、Cw烷基脲基、羰基-Cw 烧氧基、甲醯胺、羧基、氰基、〇3_7環烷基、c2_6二烷基 曱酿胺、鹵原子、Cl-4鹵代烷氧基、Ci-4鹵代烷基、Cw 鹵代烧基亞磺醯基、（：14_代烷基磺醯基、C1-4鹵代烷硫 基、羥基、及硝基；或者 兩個邮b鄰之、R15、r16、及r17與其所連結之原子 共同形成與Ari融合之5、6、或7員環烷基、環烯基、或 雜環基，其中該5、6、或7員基團選擇性經鹵原子取 代；且 R2係選自Ci·8烧基、c2-6炔基、胺基、芳基、甲醢 胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、Cw鹵代烷氧基、Cw鹵 代烷基、鹵原子、雜芳基、及羥基；且其中該Cl_8烷 基、芳基、及雜芳基各選擇性經1至5個取代基取代，該 等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cw 烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代曱 醯胺、Cw烷基磺醯胺、d-4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺 醯基、Cw烷硫基、Ci-4烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、 胺基、幾基-Cn烧氧基、甲醢胺、叛基、氰基、C3-6環 烧基、C3-6環烧基-Cy雜伸烧基、C2-8二烧基胺基、C2-6 二烷基甲醯胺、C2_6二烷基硫代甲醯胺、c2.6二烷基磺醯 胺、Ci·4烷基硫代脲基、（^_4_代烷氧基、C!-4鹵代烷 基、Cl-4鹵代烧基亞續醢基、Cl-4鹵代燒基續醢基、Cl-4 119810.doc •118- 200811178 鹵代烧基、C 1 ·4鹵代烧硫基、_原子、雜環基、、某 羥胺基、及硝基；或者 R2係-An-Ar3，其中Αι*2及At*3獨立係芳基或雜芳美， 各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自h、 Ci-5酿基、Ci-5酿乳基、Ci-4烧乳基、Ci-8燒基、C 产某 甲醯胺、Cw烷基硫代甲醯胺、Ci_4烷基亞石黃酿基、Ci 4 烧基確醯基、Ci_4烧硫基、胺基、Cw烧基胺基、幾基一 q·6-烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、（：3_6環烷基、c2 8二 烷基胺基、C2-6二烷基甲醯胺、Cw鹵代烷氧基、c14_ 代烧基、_原子、經基、及硝基；或者 R2係式（IVB)之基團：
r R19 NJ (IVB) 其中：
Rl9係Η、Cw烷基、C3-7環烷基、芳基、雜芳 基、或 OR21 ;且 R2〇 係 F、Cl、Br、CN、或 NR22R23 ;其中尺21係η、Cu烷基、或C3_7環烷基， 且R22及R23各獨立係h、Ci-8烷基、C3_7環烷基、芳 基、或雜芳基； 或者 係式（IVC)之基團： ^〇^24 (IVC) 其中： 119810.doc -119- 200811178 G為： i) -C(0)-、-c(o)nr25-、-nr25c(o)-、-nr25· 、-nr25c(o)o-、-oc(o)nr25-、-cr25r26nr27c(o)-、-cr25r26c(o)nr27-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(s)-、-C(S)NR25-、-C(S)0-、-OC(S)-、-CR25R26-、-〇-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、或一鍵，當D為 CR2R3時，或 ii) _CR25R26C(0)_、-C(0)-、_CR25R26C(0)NR27· 、-c(o)nr25-、-c(o)o-、-c(s)-、-c(s)nr25-、-c(s)o- 、-CR25R26-、-S(0)2-、或一鍵，當D為 NR2 時， 其中R25、R26、及R27各獨立為H或Cu烧基；R24為 Η、Cw烷基、C3.7環烷基、苯基、雜芳基、或雜環基， 各選擇性經1至5個取代基取代，該等取代基係選自Cw 酿基、Ci_5酿氧基、C2-6稀基、C1-4烧氧基、Ci_7烧基、 Ci.4烷基胺基、Cw烷基甲醯胺、Cw烷基硫代曱醯胺、 (^_4烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、 Ci-4烧硫基、Ci.4烧基硫代脉基（ureyl)、Ci-4烧基脉基、 胺基、羰基烷氧基、甲醯胺、羧基、氰基、C3.7環 烧基、C2-8二烧基胺基、C2-6二烧基甲酿胺、C2.6二烧基 硫代曱醯胺、C2.6二烷基磺醯胺、Ci.4烷基硫代脲基、 Ci-4鹵代烷氧基、Ci-4鹵代烷基、Cw函代烷基亞磺醯 基、C 1 -4 ώ代烧基石黃醯基、C 1 -4鹵代烧基、c i _4鹵代烧硫 基、鹵素、雜芳基、雜環基、羥基、羥胺基、硝基、苯 基、苯氧基、及磺酸，其中該Cm烷氧基、烷基、 Ci-4烷胺基、雜芳基、苯基、及苯氧基各選擇性經1至5 119810.doc •120- 200811178 個取代基取代，該等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧 基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基甲 醯胺、Cw烷基硫代曱醯胺、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基 亞磺醯基、Cle4烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基硫代 脲基、Cm烷基脲基、胺基、羰基烷氧基、甲醯 胺、羧基、氰基、C3_7環烷基、C2.8二烷基胺基、C2.6二 院基甲醯胺、C2_6二烷基硫代甲醯胺、C2-6二烷基磺醯 胺、Cw烷基硫代脲基、Cl_4鹵代烷氧基、Cl_4鹵代烷 基、Cm鹵代烷基亞磺醯基、Cl_4鹵代烷基磺醯基、Ch4 画代烷基、Cw鹵代烷硫基、鹵素、雜環基、羥基、羥 胺基、硝基、及苯基； 其條件為Z及U不均為N。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如鏡像異 構物之此合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異構 物及非鏡像異構物，其係因本發明某些化合物中之結構不 對％性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之選擇 性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方法而 完成。 國際專利申請案PCT/US2〇〇4/〇22417中所揭示GpRi Η激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（在本文中稱 為組m) · 4-[1-(心甲石黃醯基·苯基）_1H”比嗤并[3，q]喷咬-二基乳基]·六氫峨咬·r羧酸第三丁 §旨；4七甲續酿 i笨基，甲蝴3,4·抑定+基氧基]_六氫喻二 羧酉文第二丁酯；4^4·甲磺醯基苯基二甲基_出_ 119810.doc • 121 - 200811178 吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧 4-Π-(4-甲續酿基m)1h …比。定，酸第三丁醋； Μ❹丨h 并[3,4'd]M·4•基氧基]- 八虱吡啶-1-羧酸異丁酯；4 .rQ , ^ U 甲石男醯基-苯基）-1Η-吡唑 开[3,4-d]岔啶-4·基氧基 石黃醯基-苯基）+卜气η 竣酸異丙西旨；叫甲 一 I虱基）-lH_吡唑并[3,4-d]嘧 :美·:，基-苯基陶唾并[3，·定-心基 二飞》k疋_1-基}·吡啶_3-基甲_ ; (3-氟-苯基)-{4_ ㈣-甲㈣基-苯基㈣❹扣^定+基氧基卜六 虱终卜基}-甲酮；（1_第三丁基_5_甲基·…_基)_ {4-Π-(4-甲磺酿基_苯基）_1H_p比嗤并[3,4_d]嚷咬_4_基氧 基卜六氫峨咬小基卜甲_’·（5_第三丁基-2m比哇. 3-基）-{4-[1-(4-甲續醯基_苯基）_1H_p比哇并[3,4_d]㈣冰基 氧基l·六氫峨咬+基卜甲酮；叩-⑷甲績酿基-苯基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]•六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯； 4·[1-(4-甲〜醯基-苯基）_m—吡唑并[3,4_引嘧啶基胺基]_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；心π_(4_甲磺醯基_苯基）_1H-吡唑 并[3,4-d]嘧唆-4-基胺基]_六氫吡啶_丨_羧酸異丁酯，·吱喃_ 2·基-{4-[1-(4-甲磺醯基_苯基兴丨沁吡唑并[3,4_d]嘧啶_心基 氧基]-六氫吨啶-1-基}_甲酮；甲磺醯基-苯基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_卜基}_(1•甲基_ 1H-峨洛-2-基）-甲_ ; 2]4_[1-(4-甲磺醯基-苯基）-1Ή^比唾 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶-卜基吡啶_3·基-乙 酮；2-{4-[1-(4·甲磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]續咬 基氧基]-六氫吡啶-1-基}_丨-吡啶-2-基-乙酮；{4-[lj4_甲石蔷 119810.doc -122- 200811178 酿基-苯基）_ 1H_P比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基]-六氫峨咬七 基卜（5_甲基-吡啶·3-基）-甲酮；{4-[1-(4-甲磺醯基-苯基）_ 1H-峨唾并[3,4_d]喷κ基氧基]•六氮被咬+基卜⑺甲基-吡啶基）·甲蜩；{4-Π-(4-甲磺醯基-苯基）_1H_吡唑土并 [3’4 d]密定4-基氧基]_六氫吡啶小基卜（6_甲基-吡啶 基）_甲酮；{4-[1_(4-甲確酿基-苯基）-1Η4。坐并[3,4_d]〇t 咬-4-基氧基]_六氫咐咬小基}·(5_甲基-異^号唾_3_基）·甲 酮’ 2-{4-[1-(4-甲續酿基_苯基）_1Η_峨。坐并[3,4_d]喷咬_4· 基氧基]·六氫咐咬小基}_卜塞吩_2去乙_ ; 4_(1_爷基4 丁咬-3_基氧基）-1_(4-甲續酿基-苯基）-1Η-峨唾并[3,4_d]喷 咬；3-Π-(4_甲續酿基.苯基）_1H_p比唾并[3,4_d]喷唆_4·基胺 基]_六氫❹]僅酸第三丁醋；Η4·Π-(4-甲續酿基_苯 基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4基氧基]-六氫吡啶小基μ，、 -甲基丁 2酮’ {4-[1_(4_甲續醢基-苯基）·ΐΗ_峨唾并[Μ. d]㈣·4·基氧基]•六氫_小基卜比嗪]基n㈣_ (4-甲石黃醯基-苯基）_1Η”比唾并[3,4-d]鳴咬_4_基氧基]-六氫 p比σ定-1 -基}-(5_甲基-p比味9 |、 土比秦-2-基）-甲嗣；甲磺醯基· 苯基）_1Η*并[3,4_d]㈣I基氧基]六氫㈣小基 咬-5-基-甲_ ; {4仆(4_甲續醯基-苯基）_iH4。坐并[3 終4-基氧基]_六氫吨咬]-基卜…去甲 (4-甲磺醯基·苯基）-1Η·^ 坐开[3,4_d]嘧啶基氧基]_六 吡啶-卜基卜噻吩-2-基_甲 ㈣，（j，4 —甲基-異嘮唑_5_ {4-[ 1-(4-甲石黃醯基-笨基） 丞）·1Η-吡唑开[3,4-d]嘧啶_4-基氧 基]-六氫吡啶-1 -基卜甲蜩； 二 第一丁虱基-1-{4-[1-(4-甲績 119810.doc -123 - 200811178 土本土）1H”比唾并[3,4ed]嗜唆-4-基氧基]-六氫咏啶-1- 美甲确/氣峨咬小基卜3-侧氧基-丙基）_甲基-胺 土甲酉夂弟三丁酷· Q「 』S曰，”^-(肛甲磺醯基-苯基）_1Η-吡唑并 ]在定·4·基氧基]_六氫吡啶-1-基}-(6_三氟曱基-吡啶- 土）甲_，{4-[1-(4·曱續醯基_苯基）_1Η_ρ比嗤并[3,4_d]痛 基胺基]己基卜胺基甲酸第三丁酯；n_[卜⑷甲磺 酿基·苯基）K料[3,4_d]㈣_4·基].環己燒_M.二 胺；{4-[M4·曱續醯基-苯基）-1H★坐并[3,4-d]嗜咬_4-基 氧基]_六氫吡唆-1·基卜(4_曱基_U，2,3]違二唾_5_基）_甲酮； (3,5-二甲基·異$嗅_4_基Η4_π_(4·甲績醯基-苯基）峨 唑并[3,4-d]嘧啶·4-基氧基]_六氫吡啶_丨_基卜甲_ ; (2,5_二 甲基-2H-吡唑。-基卜”-⑴⑷甲磺醯基_苯基）_ih_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4_基氧基]-六氳吡啶基卜甲_ ; {仁口气扣甲 磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶_ 1-基H3-甲基-異噚唑-5-基）-甲酮；4-[W4·甲磺醯基_苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_硫代羧 酸吡啶-4-基醯胺；Ν-{4-[1-(4-甲磺醯基-苯基）·1Η_咕峻并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-環己基}-煙醯胺；3_第三丁氧基_ν_ {4·[1-(4-甲磺醯基-苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]喷咬_4_基胺 基]-環己基}-丙醯胺；{4-[1-(4-甲磺醯基-苯基卜丨札吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-環己基}-胺基甲酸第三丁 g旨；（3 5_ 二甲基-異哼唑-4-基）-{4-[1-(4-甲磺醯基-苯基）_1H_峨嗤并 [3,4-d]嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶-l-基}-甲蜩；5_ 119810.doc -124- 200811178 雙-三氣甲基·苯基）n坐并[3,4_d]嘧咬|基氧基]_六氫 m魏酸第三丁酉旨，· 3-[H4-甲石黃酸基.苯基坐并 [3,4_d]t定冰基氧基]_口丫 丁咬小羧酸異丙酯；4_D_(心甲 石黃酿基-苯基）-1Η+坐并[3,4_d]嘧咬·4_基氧基]_六氯峨淀_ 1-魏酸丁醋；4-[1-(4_甲績醯基_苯基）_1h_m唑并[3,4_d卜密 啶_4_基氧基]-六氫吡啶-羧酸丙酯；苯基 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶羧酸第三丁酯； 4-[1-(2,4-二氟-苯基）_1^比.坐并[3,4介密咬_4-基氧基卜六 氫口比咬小羧酸第三丁酯；{4.[W2+二I苯基）n坐 并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]_環己基}_胺基甲酸第三丁酯； [1-(3-氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基胺基]_環己基卜 胺基甲酸第三丁_ ; 甲磺醯基_苯基）_ih_吡唑并 [3,4-d]嘴咬冬基]-環己烧」，心二胺；{3_[H心甲磺酿基·笨 基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺基]_六氫吡啶基卜（6_ 甲基-峨咬-3-基）-甲酮；心曱石黃醯基_苯基）Μ”比唾 开[3,4-d]嘧啶基胺基]-六氫吡啶-1-基卜（2-甲基-吡啶_3_ 土）甲酮，{3-[1-(4_甲石黃醯基·苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧 啶-心基胺基]-六氫吡啶-1-基}-(5_甲基-吡啶-3_基）_甲s同； {3 K4·甲磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺 ]、氣比定基}-外匕咬-3-基_甲酉同；{3-[1_(4-曱石黃酿基 本基MH-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基胺基]_六氫吡啶基卜 1H p比略_3_基）_甲酮；{4-[1-(4·甲石黃醯基-苯基）_ H比坐并[3,4_d]嘧咬-4-基氧基]_環己基}-胺基甲酸第三丁 酉曰，N [丨气2,4·二氟-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]_環 119810.doc -125- 200811178 己烧-1，4-二胺；{4-[l-(4-甲續酿基_苯基）_ih•峨峻并^ d]w基氧基]_六氫蛛κ基H4-三a甲基-㈣:3 4_基氧基]_六氫«環己醋；4仆(4_甲確酿基_笨 基）™并[3,4-d]㈣-4-基氧基]_六氫峨唆+叛酸四 氫-哌喃_4·基酯；4-(^(‘甲碏 ”馭基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_ d]«_4·基氧基]-六氫㈣]，酸環戊酿；叩普甲碌 醯基-苯基）·1Η-咐嗤并[3,4-d] —_4_基氧基]_六氫㈣七 叛酸四氫-吱喃-3_基醋；4例4_甲續酿基_苯基）·ΐΗ_心 并[M-M咬-4-基氧基]-六氣峨咬小叛酸四氮-咬味_3_ 基醋；4仰·甲磺醯基-苯基)·1Η_吨唾并[M-d]…-基 氧基]-六氫峨咬-1-錢四氫_硫代嗓〇南_4_基醋；4·卜⑷ 甲績醯基-苯基HH-峨峻并[3,4,κ基氧基]_六氯响 咬小緩酸環丁酿；(6_第三丁基”比咬义基)*"*甲碍 醯基-苯基）H坐并[3,4-d]嘴咬_4_基氧基]_六氮峨啶I 基}-甲酮；（M[1_(4_甲績醢基.笨基Mh_❹并[3,4_d]喷 咬-4-基胺基]-曱基}_環己基）-胺基曱酸第三丁酷；N十仆 (4-甲橫喊·苯基）_1H_Pm [3,4_d]^ _4•基胺基]環己 基曱基卜煙醯胺；Ν_{4_π·(4-甲姐基_苯基）.峨。坐并 [3’4-d]响咬-4-基胺基]_環己基曱基卜6_甲基煙醯胺；4_[卜 (2-氟-4-甲伽基·苯基）·1Η_峨吐并[3,4_㈣咬_4_基氧基]· /、氫口比缓酸第三丁醋；甲續酿基苯基）· :坐并[3,4-Μκ基]甲基·胺基卜甲基）·六氫峨咬小叛 酸第三丁酿；4_{[1_(4_甲磺醯基_苯基）_ih_吡唑并p，4_d] 119810.doc -126- 200811178 嘧啶-4-基胺基卜甲基卜六氫吡啶_；!_羧酸第三丁酯；3_{[1_ (4-曱磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基]-甲 基卜六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_({乙基-[1_(4_甲磺醯基_ 苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]_胺基}_甲基）_六氫吡啶_ 1- 羧酸第二丁酯；4-{1-[2-(2·二甲基胺基_乙氧基）·4_甲石黃 醯基-苯基]_1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；3-[1-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）_1H_吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺基]•六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；‘[卜 (4 -曱磺醯基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧基]-六氫 吡啶-1-羧酸吡啶-3_基甲酯酸第三丁酯；4-[1-(4·曱磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 2- 吡啶-3-基-乙酯；4-[1-(4-甲績醯基-苯基）-iH-吡唑并 [3，4-d]嘴σ定-4-基氧基]-六氫p比淀-1 _魏酸3 - p比唆-3 -基-丙 酯；4-[1-(4 -甲石黃蕴基-苯基比n坐并[3,4-d]嘴唆-4-基氧 基]_六氫吡啶-1-羧酸2-二甲基胺基-乙酯；4-{[1-(4-甲磺 醯基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧唆-4·基]-甲基-胺基卜六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[1_(2,4-二氟-苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]痛咬-4-基氧基]-六氫p比咬_1_緩酸第三丁酯；4-({乙 基-[1-(2-氟-4-曱磺醯基-苯基）-ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）-六氫p比咬-1-魏酸異丙酯；4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-二甲基胺基 曱石黃醯基-苯基）-1H-p比嗤并[3,4-d]喷咬-4·基氧基]-六氫外匕 啶-1-羧酸第三丁酯；1-(4-{[1·(4-甲石黃醯基-苯基）-1Η-吡唑 119810.doc -127- 200811178 并[3，‘d]嘧啶-4-基]-曱基-胺基卜六氫吡啶-:^基）」，％二甲 基-丁-2-酮；4-{[1-(4-甲磺醯基-苯基）-lH-吡唑并[3,4_d]喷 °定-4-基]-曱基-胺基卜六氫吡啶-丨―羧酸環丁酯；及4_[(^· [4-(2-甲磺醯基-乙基）_苯基]_ 唑并[3,4-d]嘧啶_4_基卜 甲基·胺基）-甲基]-六氫p比咬-1-叛酸第三丁酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示〇1^119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D2) · 4-({[1-(2,5-二氟-苯基）-1^吡唑并[3,4__d]哺 啶-4-基卜甲基·胺基卜甲基）_六氫吡啶·丨_羧酸第三丁酯；2 (4-Π-(2-氟-4·甲磺醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶基 氧基l·六氫吡啶-1-基卜1-(4_三氟甲氧基_苯基）_乙酮；2_^ Π-(2-|1-4-甲磺醯基-苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基l·六氫吡啶-1-基卜1-(3-氟-苯基）_乙酮；2_{4_[1_(2_氟_心 甲磺酿基-苯基）-1H-口比唾并[3,4♦密κ基氧基卜六氣吨 啶-1-基吡啶-2-基_乙_ ; (2,5·二甲基_呋喃基)_{4_ [^(4-甲石黃醯基-苯基唾并[M_d]㈣冰基氧基卜六 氯⑭·卜基卜甲酮；4七(2·二甲基胺基乙基HH4-甲石备 醯基-苯基）H坐并[^㈣心都胺基卜甲基卜氮 ㈣]-魏酸第三丁酉旨；4-({(2·二甲基胺基一乙基Ηΐ-(2 = 4-甲續醯基苯基ΗΗ+坐并[3,4，唆_4_基卜胺基卜甲 基>六氳咐m复第三丁酉旨；4例2•二甲基胺基 〜酿基:从_1H•❹并[3,4，σ定I基氧奸六氯化 1-羧酸第三丁酯；4-(2-{乙美rWzl m Λ、，η ( 1乙基-[1·(4_甲磺醯基-苯基）·1Η-吡 唾开[3,4_d]㈣·4·基]-胺基卜乙朴六氫朴L第三 119810.doc 200811178 丁酯；4-[l-(4-曱磺醯基-苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧唆-4-基 硫基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{2-[1-(4-甲磺醯基-苯 基）-lH-4b ϋ坐并[3,4-d]哺α定-4-基氧基]-乙基卜六氫峨畊_1_缓 酸乙酯；4-{2-[1-(4-甲磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧 °定-4-基氧基]-丙基}-六氫p比p井-1-魏酸乙醋；4-[1-(4-甲石黃 醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-亞磺醯基]-六氫吡啶_ 1-羧酸第三丁酯；4-[1-(4-甲磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-磺醯基]-六氫吡啶-；[_羧酸第三丁酯； 4-甲磺醯基-苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-iH-叶匕°坐并[3,4-d]嘴唆-4-基硫基]-六氫!7比咬-1-綾酸丁 |旨；4-[1_ (2-氟-4-甲磺醯基-苯吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-六氫外I：咬-1-羧酸2·甲氧基-乙酯；‘[丨-^-氟“-甲磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基]-六氫吡啶-1-羧酸 3,3-二甲基-丁酯；氟甲磺醯基·苯基）·1Η_吡唑并 [3,4_d]嘧啶-4-基硫基]-六氫吡啶_ι_羧酸4-甲基-戊酯；4-[1气2_氟甲磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基硫 基]六氫吡啶-1-羧酸環丙基甲酯；4-[1-(2_氟_4-甲磺醯 基-苯基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基硫基]_六氫吡啶羧 酉文鳅丁基甲酯；4-[1-(2-氟-4-曱磺醯基-苯基）_1H-吡唑并 [3’4 d]嘧。定_4_基硫基]_六氫吡啶_ι_羧酸2_環丙基_乙酯； (5溴-呋喃-2-基）-{4-[1-(2·氟-4-甲磺醯基-苯基）_1H-吡唑并 [，d] ϋ街咬-4-基硫基]_六氫咐咬基卜曱酮；{心[p(4-甲 κ醯基_笨基唑并[3,4_引嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_ 119810.doc -129- 200811178 1-基卜（5-嗎啉-4-基甲基-呋喃_2_基）_甲酮；甲磺醯 基苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶基氧基]_六氫吡啶_丨_羧 酸戊酯；4-[1-(4-甲磺醯基_苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶、心 基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸1-乙基-丙酯；4-[1-(4-甲磺醯 基·苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶4_羧 酸2-乙基-丁 S旨；4-[l-(4-曱磺醯基-苯基^仏吡唑并[3，牝 d]嘧啶-4-基氧基]•六氫吡啶羧酸環戊基甲酯；扣[κ (扣 甲磺醯基-苯基）_1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4-基氧基]_六氫吡 啶-1-羧酸2-吡咯啶_1_基_乙酯；4-[1_(4_甲磺醯基_苯基）、 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶羧酸2•嗎 啉-4-基-乙酯；4-[1-(4-甲磺醯基_苯基）-1Η^比唑并[3,4_d] 嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸乙酯；4_π_(4_甲磺醯基_ 苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基卜六氫吡啶羧酸 2,2-二甲基·丙酯；（5_ 丁基-吡啶-2_基H4_[卜(4_曱磺醯基_ 苯基)-im坐并[3,4_d]喷啶_心基氧基卜六氫吡啶小基卜甲 酮；乙基-[ι_(2_氟_4_甲磺醯基_苯基）_1H4唑并[3,4_料 啶-心基卜⑶^^氫-扭^博吡啶基+基甲基），； 乙基-[1-(2_氟-4-甲磺醯基-苯基）_1H_p比唑并[3，‘d]哺啶_心 基]-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-况⑽，]聯吡啶基_4_基甲 基 >胺；[1♦甲磺醯基-笨基）-1Η·说唑并[3,4-d]嘴啶-4-基卜^’-王氟甲基-^士田氫-抓^^聯吡啶基+基）-胺；4·[ι_(2·氟_4·甲磺醯基_苯基）_m_咐唑并[s，4_d]癌咬_ 4_基氧基]-六氮咐咬小羧酸異丙酯；^氟冰以-⑷甲磺醯 基-苯基）-1ΗΜ圭并[3,4-d]喷唆、心基氧基]_3,4,5,卜四氮_ 119810.doc -130 - 200811178 2H-[l，2i]聯说咬基；4_[W4_f績醯基-苯基）〈 [3,4-d]㈣-4_基氧基]_5，_甲基_3,4,5,6_四氫孤[^唾并 咬基；4-Π_(4·甲績醯基·笨基）_1Η·❹并[3 ’聯咐 ㈣_6’-三氣甲基·3,4,5,6，氫_2Η似]聯_基'定:基 乱-4-甲石黃醯基-苯基）_1Η_Ρ比唾并[3，心d]嘯咬^ (2- 丙基似仍二唾_5_基甲基）4__3_基]_^^^異 4-甲石黃醯基.苯基）_1H_❹并从㈣〜-基 鼠- 基-Π，卵二…甲基)_吨…_基]_胺；(4·乙基、丙 咬-2-基）_{4例2氟_4_W醯基·苯基Mh_❹并^ 件4_基氧基]六氫峨咬-1·基卜甲酮；1-UI4-甲碌醢 基-本基）-4- + (3-異丙基·以听二嗤^基甲基Η㈣ 3-基氧基]H坐并[3,4_d㈣；吵氟冰甲確酿基-苯 基HKH3-異丙基·Π，2,4Μυ_基甲基）_六氫峨咬_4_ 基氧基ΗΗ-❹并[3,4_d]㈣；（5，_氣_3,4,5,6_四氯-加 [1，2’]聯吡啶基；-4-基Hl_(4_甲磺醯基_苯基）_ih_吡唑并 [3,4-d]钱-4-基]-胺； 石黃醯基-苯基）-1Η-❹并[3,4介密咬|基氧基]_六氯咏淀_ 1-基}-甲酮；3·[1-(2ϋ甲磺醯基_苯基)_m-吡唑并[3,4_ d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-丨―羧酸第三丁酯；甲磺 醯基-苯基）-1Η-咐唑并[3,4介密啶_4·基胺基]•峨咯唆·卜叛 酸第二丁醋，3-[1-(2-氟甲磺醯基·苯基）·1Η_吡唑并[3,4_ d]嘧咬-4-基胺基]-吡咯啶-丨-羧酸異丙酯；（6_氣_吡啶_3_ 基）-{4-[1-(4-甲石頁醯基-苯基）_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶-‘基 氧基]-六氫吡啶-1-基卜甲酮；（5-氯-吡啶-3_基）_{4_[卜(4-甲 119810.doc -131 - 200811178 石頁酿基-苯基）-1Η·峨唾其a 主开[3,4-d]嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶- 1-基}-甲酉同，{4-[1-(4 -甲石至而夷# — 甲只醯基-苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d] ,,卜（1·甲基-3-三氟甲基-1H-吡 唑-4-基）-甲酮；（2_氯_吡啶 匕
基）-{4-[1-(4-甲石黃醯基-I 基）·1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶·4· 暴虱基]-六氫吡啶-1 -基甲
酮；（4-羥基-3-甲氧基_笑|、r/f T 、， 本基）44^1-(4-甲磺醯基-苯基）_1Η_ 叶匕唾并[3,4-d]嘧啶-4-基氧美丄& 土] /、氣ρ比咬- l-基}-甲酉同；（4_ 氯-3-硝基-苯基） L β甲石男醯基_苯基）_1H-吡唑并[3 4_ d“定4基虱基]_六氫吡啶小基卜甲酮；卜”山，-甲磺 醯基·苯基）-1H+坐并[3,4_d]·{基氧基卜六氫峨咬小 基} 3甲基· 丁]，; {4_π♦甲石黃醯基-苯基）]h^比唾并 [3,4_物I基氧基]-六氫切小基，^ 3_基）_曱_ ; 甲㈣基·苯基）_ 1H p比口坐并[3,心小密口定基氧基卜六氮说咬-卜基卜甲酮； (5,6 一氯-吡啶_3_基甲磺醯基_苯基吡唑并 [3,4-d]%咬_4_基氧基]•六氫吡啶小基}-曱酮；（5H定-3-基>{4-[1-(4_甲磺醯基-苯基）-1ϋ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基]-，、氫吡啶_；μ基卜甲酮；5_{4_U_㈠-甲磺醯基_苯基）_ 吡唑并[3，4_d]嘧啶_4基氧基]-六氫吡啶小羰基卜煙 酉文’（1H-咪唑-心基）_{4-[1-(4-曱磺醯基-苯基）-1Η-吡唑并 [3’4-d]%啶-4-基氧基]•六氫吡啶_1-基卜甲酮；3-[1-(4-曱 石只酿基β苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-緩酸第二丁 I旨；{仁^扣甲磺醯基-苯基HH—吡唑并[3,4-d]密啶-心基氧基l·六氫吡啶-1-基卜（6-吡咯啶-1-基-吡啶-3- 119810.doc -132- 200811178 基）-甲酮；（6-異丁胺基-,比咬_3_基广叫卜⑷甲績酿基_苯 基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基]_六氫吡啶小基}_甲 酮；（6-乙胺基-峨啶-34ΗΜ1_(4_甲磺醯基_苯基）_m-吡 唑并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基]-六氫，比唆基卜甲晒；（6•環丁 胺基-峨咬-3-&H4-[H4_甲續醯基·苯基）·ιη_峨唾并[Μ· d胸-4-基氧基]_六氫峨咬小基}_甲嗣；&異丙胺基-峨 咬-3-基H4_n.(4·甲俩基·苯基）κμ[3,4·( 4_基氧基]六氫^+基}曱_;[6·(ι_乙基·丙胺基）_被 。定-3-基]·{4例4_甲姐基·苯基）_m并[3,清密唆· 4其基氧基]_六氫㈣㈣-甲杨基-苯 ❹并[3,4-d]__4•基氧基]_六氫终丨 基=胺基）_棒3·基]氧W甲 尹、酏基-本基）-1Η-吡唑并[3,4_d] 1·幾基〜南.4·酮；笨并[e] 基減]•六氫峨咬_ 基-笨A、u , 唑一Μ]4·%4·曱磺酿 土本基）-1Η-吡唑弁[3,4_d]嘧 基卜甲_;(4·氯蛛2•基^基]·六氫终丄_ ❹并[3,4飛咬_4_基氧甲績酿基·苯基）-1H_ 蛾-蛛2·基)屮-[W4_甲磺醯：氧:咬]-基}-甲酮；(4_ ㈣-4-基氧基]_六氣m、基坐并[3,4-d] 基卜丁-2, ; 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Hi’酸異丙㉝；4_[1β(2•氟_4•丙醯基胺確醯基苯基）-1H”比嗤开[3,4'd]嘧啶+基氧基]-六氫吡啶小羧酸異丙 酉曰，4 [1 (4-氰基·2_氧_苯基）_1H-吡唑并[3，‘引嘧啶基 氧基l·六氫吡啶]•羧酸異丙醋；卜(2,5_二氟甲氧基-苯 基）-4-[Μ3-異丙基_Π，2,4]喝二唑-5-基）_環己基氧基]·1Η-峨唾并[3,4_d]喷°定；心[1·(2,5-二敗-4-甲續醯基-苯基）_1Η_ 比坐并[3,4 d]喷咬_4_基氧基卜六氳口比咬小竣酸異丙酯；4_ [1 一（4_氣冬甲氧基^比啶-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘴啶_4-基 虱基l·六氫吡啶羧酸異丙酯；4_π_(6_甲氧基甲基_吡 口疋_3_基）-11^比.坐并[3,4_d]哺咬心基氧基卜六氫咐咬·卜魏 酸異丙酯；4-[H2,5_:氟+胺磺醯基-苯基唑并 ^ +引嘧啶^-基氧基卜六氫吡啶“-羧酸異丙酯：‘以气孓 氣_4_搜基-苯基）_1H_P比唑并[3,4_d]喊啶I基氧基]_六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；異丙基_π，2,4]呤二唑_ 土）/、氫ρ比定-4-基氧基卜峨u坐并p，4_d]痛咬_ι_基卜ν·丙 酿基-苯績酿胺；3_氟異丙基-ΠΑ4]吟二唑_5· 基）-六氫吡啶-4-基氧基]_吡唑并[3,‘d]嘧啶-：1_基}_苄腈； 3-氣-4_{4-[l_(3-異丙基_π，2,4]噚二唑基）_六氫吡啶_4_ 基氧基Η比嗤并[3，‘d]喷啶+基卜苯磺醯胺；卜〇二氣· 心甲磺醯基_苯基異丙基_π，2,4]嘮二唾i基）_六 氫吡啶-4-基氧基ΜΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶；1_(4_說_6_甲氧 基-吡啶-3·基）-4-[1-(3-異丙基u/]啰二唑_5_基）_六氫吡 咬冰基氧基卜1H·吨唑并[3,4_d]嘧啶；異丙基_ [l，2,4]s二唑-5-基:l·六氫吡啶基氧基]_卜（6_甲氧基_2_甲 119810.doc -139- 200811178 基-终3.基）·1Η.㈣并[3,4_d] 一； 2,5•:氟 (3-異丙基似4]吟二唾_5_基）_六氣⑲_4_基氧基卜比嗤 开[3,4-d]嘧啶-l-基}-苯磺醯胺；in*-甲磺醯 基）-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑 _5_美） 衣己基氧基]-1H- 坐并[3,4_d]痛咬；3-氣-4-Η-[4-(3·異丙基_π，2,4]吟二 嗤-5-基)-環己基氧基卜比嗤并[3，“]喷啶·“基}_Ν-丙醯基· 苯磺醢胺；3备4 + - + 己基氧基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶心基卜苄腈；3_氟_4二-[:· (3-異丙基屮洲…-基)·環己基氧基比嗤并[3，“] ㈣小基}•苯續醯胺’· W2,5二氟_4_f續醯基.苯基）冰 [4-(3-異丙基-[I’M]嘮二唑_5_基)_環己基氧基]_ih-吡唑并 [3,4·ά]嘴咬；W4-氟七甲氧基4咬-3-基）-4-[4-(3_異丙基_ [1,2,4]可一坐5基）-ί衣己基氧基]_1H_吡唑并[3,4_d]嘧啶； M4-(3.異丙基-[1，2,4]号二唾_5基）環己基氧基]甲 氧基-2-甲基-H34)_1h•❹并[3,4·ά]2,5_ 二氣 _ 4]4_[4_(3·異丙基七，2,4]吟二唑_5_基）_環己基氧基]_峨唑 开[3,4-d]唯咬-1-基卜苯續酿胺；4-[卜&氣_4_甲氧基·笨 基)-1Η-吡唑并[3’4_d]嘧啶·4·基氧基]六氫吡啶·卜羧酸異 丙酉曰’ 4-[1·(4-一氟甲氧基_2•氟-苯基）_ιη_峨嗤并[3，心_ 咬_4_基氧基]_六氫心-1遗酸異丙醋；4_[m_4.三氟 甲氧基·苯基）·1Η”比嗤并[3,4_d]㈣冬基氧基]•六氮吨咬· W酸異丙醋；4七-(2,5_二氟氧基-苯基)喜峨哇并 [3’4 d]密啶4基氧基]_六氫吡啶-卜羧酸異丙酯；％氟_4· {4 [1 (3異丙基_[1，2,4]Ί°^·5_基）·六氫说<·4·基氧基]_ 119810.doc -140- 200811178 口比唾并[3,4、d]喷哈，# 印足· 1_基}-苯酚；1-(2-氟-4-甲氧基-苯基）-4 - [ 1 · (3 -異内臭· I* 土、U，2,4]吟二唑-5·基六氳吡啶_4_基氧基 1H-吡唑并[3 4_hi〜 5 、啶；1-(4-二氟甲氧基-2-氟_苯基）-4-[1- (3-異丙基-[1 2 41 π 一 ’ ’二唑_5·基）-六氫吡啶-4-基氧基]-1Η-吡 口坐并[3，4-d]哺π金.，/ 疋，b(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基）_4-[1-(3-異 丙基·[ 1，2,41 巧-λ1λ 7 — 1-5-基）_六氫吡啶_4基氧基]_1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶； (2,5-二齓-4-曱氧基-苯基）-4-[1-(3-異丙基_ [1，2，4 ] 口亏二 〇全 c y. ν •-丞）_六氫吡啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3,4-d] ^ 氟4-{4β[4·(3·異丙基_[1，2,4]口号二唑-5-基）-環己基 氧基]"1比唾并[3,4_d]嘧啶-l-基}-苯酚；1_(2_氟_4_甲氧基-苯基）4_[4_(3_異丙基_以，2,4卜号二唑I基）_環己基氧基]_ 1ΗΊ坐并[3,4_d]哺啶；W4-二氟甲氧基-2-氟-苯基）-4-[4-(3異丙基_[i，2,4]啰二唑_5_基）_環己基氧基卜出-吡唑并 [3,4-d]嘧啶；及1-(2_氟_4_三氟甲氧基-苯基）_4_[4_(3-異丙 [’ ’4]号一 π坐·5 -基）-環己基氧基]_ih-p比唾并[3,4-d] 口密 口定。 國際專利申請案PCT/USMO^22"7中所揭示GpRU9激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D3) : 4-[9-(6-甲確醯基-峨咬-3-基）-9H-嘌呤-6-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；{4_[9_(6_甲磺醯基-吡啶_3_ 基）-9Η^票呤_6_基氧基]_六氫吡啶 -1 -基} - ^比咬-3 -基-甲嗣； 4 [9-(4 -甲確醯基·苯基）_9H-嘌呤-6-基氧基]-六氫p比咬-1_竣 酸第三丁酯；4-[9-(6-甲磺醯基-吡啶-3·基）·9Η-嘌呤-6-基 氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；及4-[9-(2-氟-4-曱磺醯 119810.doc • 141 - 200811178 基-苯基）-9H-嘌呤-6-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPR119激: 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D4) : 4-[9-(2 -氟-4 -丙酷基胺續醯基-苯基）-9Η-σ票呤· 基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[9-(4-氰基-2-氟-笨 基）-9Η-嘌呤-6-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[9-(2、 氟-4-胺績醯基·苯基）·9Η-嘌呤-6-基氧基]-六氫ρ比咬-1-緩酸 異丙酯；9-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-6-[1-(3_異丙基-[1，2,4] 吟二唑·5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；3-氟-4-{6-[K (3-異丙基_[1，2,4]呤二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基卜Ν-丙醯基-苯磺醯胺；3-氟-4-{6-[1-(3-異丙基-[1，2,4] 噚二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苄腈；3-氟、 4-{6-〇(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧 基]•嘌呤-9-基}_苯磺醯胺；4-[9-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-笨 基）-9Η-嘌呤-6-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[9-(4、 氟-6-甲氧基-吡啶-3-基）-9Η-嘌呤-6-基氧基]-六氫吡啶-1、 羧酸異丙酯；4-[9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3_基）-911-嘌呤-6-基氧基]-六氫ρ比咬-1-魏酸異丙S旨；4-[9-(2,5-二氟-4-胺石黃 醯基-苯基）-9Η-嘌呤-6-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 9-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基）-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]吟二 唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-9Η-嘌呤；9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶·3-基）·6-[l-(3-異丙基-[l，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫毗啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；6-[>(3_異丙基-[l，2,4]噚二唑-5-基）、 六氫吡啶-4-基氧基]_9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基）-9Η-嘌 119810.doc -142- 200811178 呤；2,5-二氟-4·{6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-六氫 吡啶-4-基氧基]-嘌呤_9_基卜苯磺醯胺；9-(2-氟-4-甲磺醯 基-笨基）-6-[4-(3-異丙基吖丨，2,4]嘮二唑-5-基）-環己基氧 基]_9Η-α票呤；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基l·環己基氧基]-嘌呤-9-基卜N-丙醯基-苯磺醯胺；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]呤二唑_5-基）-環己基氧基]_嘌呤_9_ 基卜苄腈；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-環 己基氧基]-嘌呤-9-基卜苯磺醯胺；9-(2,5-二氟-4-甲磺醯 基-苯基）-6-[4-(3-異丙基嘮二唑-5-基）_環己基氧 基]-9H-嘌呤；9-(4-氟-6_甲氧基-吡啶_3•基）-6-[4-(3-異丙 基-[1，2,4]噚二唑_5_基）_環己基氧基]-9Η-嘌呤；6_[4-(3_異 丙基-[1，2,4]呤二唑·5-基）_環己基氧基]_9_(6_甲氧基-2_甲 基-吡啶-3-基）-9Η-嘌呤；及2,5-二氟_4-{6-[4_(3-異丙基-[1，2,4]唠二唑-5_基）-環己基氧基]-嘌呤-9-基卜苯磺醯胺。 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D5) : 4-〇(4-甲磺醯基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并 [4’5_d]n密咬-7_基氧基]_六氫咐咬-丨_緩酸第三丁酯。 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPRU9激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D6) : 3-(2-氟-4-甲磺醯基苯基）-7-[W3_異丙基_ [，2,4]p号一嗤基）-六氳外b咬-4-基氧基]-3H-[1，2,3]三σ坐并 [4,5j]嘧啶；夂氟_4_{7-[1_(3_異丙基-π，2,4]呤二唑巧_基> 六氫吡啶_4·基氧基;Κ1，2,3]三唑并[4,5_d]嘧啶_3_基卜N-丙
H98l〇.(iOC -143- 200811178 醯基-苯磺醯胺；3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基_[i，2,4]气二嗤5 基）-六氫峨咬-4-基氧基]-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嚷咬3某} 苄腈；3_氟-4-{7-[1·(3-異丙基-[1，2,4]呤二唑_5_基）_丄氮外匕 咬-4-基氧基]-[1，2,3]三嗅并[4,5_d]嘧啶-3-基笨續醯胺； 3-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-7-[4-(3-異丙基-[152,4]$二唾_5_ 基）-環己基氧基]-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；3·氟_4·{7_ [4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-環己基氧基pujj]三唑 并[4,5-d]嘧啶-3-基卜N-丙醯基-苯磺醯胺；3_氟_4_{7_[4· (3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-環己基氧基Hl，2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基}-苄腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基 二唑-5-基）-環己基氧基png三唑并[4,5d]嘧啶_3_基卜 苯磺醯胺·’ 3-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基）_7_[4_(3_異丙基· [1，2,4]吟二嗤-5-基）-環己基氧基]三唑并[4,5 d] 。密咬；3_(4-氟冬甲氧基_P比啶I基）_7_[4_(3_異丙基也2,4] 崎二嗤士基）_環己基氧基]卻-⑴2,3^嗤并[4,5_d]喷咬，； 7-[4-(3-異丙基.⑴以]吟二唾·5_基）_環己基氧基叫6甲 氧基·2:甲基_P比咬·3·基㈣七，。]三唾并[4,5_d]嘴咬； 2,5-二氟-4-{7-[4_(3_異丙基基環己基氧 基HU，3]三唑并[4,5-d]哺啶·3_基卜苯磺醯胺；4_[3_(2_說- 4-甲石黃酿基-苯基）_3H-「1 2 U- I “ r ) L，2,3]二唑开[4,5_d]嘧啶-7-基氧基]- 六氯P比咬小竣酸異丙醋；4-師-氟-4-丙酿基胺續醯基-苯 基）-3Η-[1，2,3]三。坐并[4,5_d]〇^_7j 氧基]六氫㈣ «丙^4_[3_(4_氰基_2备苯基）_3h似3]三蝴Ο· d]㈣_7·基氧基]_六氫^邊酸異丙醋；4_[3_(2_氣_4_ 119810.doc •144· 200811178 胺磺醯基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基] 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[3-(2,5-二氟-4_曱磺醯基_苯 基）·3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基]-六氫吡啶_丨_鲮 酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-曱氧基-吡啶_3_基）_3H-[1，2,3]二 唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；4_[夂 (6·甲氧基甲基-吡啶基）_3H-[1，2,3]三唑并[七5·引嘧 啶-7-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[3_(2,5_二氟 胺磺醯基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；3·(2,5•二氟-4_甲磺醯基_苯基）· 7-Π-(3-異丙基-[1，2,4]0号二唑-5-基）-六氫ρ比咬-4-基氧基]_ 3Η-[1，2,3]三唑并[4,5_d]嘧啶；3_(4_氟_6_甲氧基_吡啶_3_ 基異丙基-[1，2,4]唠二唑_5_基）_六氫吡啶基氧 基]-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7_[1_(3_異丙基-[1，2,4] ，二唑-5-基）·六氫吡啶_4_基氧基]_3_(6·甲氧基甲基_吡 啶-3-基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧 啶；及 2,5-二氟-4-{7_ [W3-異丙基_[1，2,4]呤二唑_5_基）_六氫吡啶_4-基氧基卜 Π’2,3]二唑并[4,5-d]嘧啶-3-基卜苯磺醯胺。 國際專利申請案pCT/US2〇〇4/〇22417中所揭示GpRii9激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 ，為組D7) : 4_[3·(4·甲伽基-苯基）異十坐并[4,5-d]哺咬- 7一基氧基]-六氫吡啶-:^羧酸第三丁酯。 :際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPRU9激 ,d之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 為、、且D8) · 4_({乙基_[3_(4_甲磺醯基_苯基）-異呤唑并[4,5_ 1198l〇.(j0c -145 - 200811178 dh密。定-7-基]-胺基卜甲基）_六氫吡啶羧酸第三丁酯；4一 [3-(4-甲續酿基-苯基）_異咩唑并[4,5-d]嘧啶_7_基硫基]_六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；及4-[3_(4_甲磺醯基_苯基異嘮 坐并[4,5-(1]嚷α疋_7_基氧基]-六氣咐0定_ 1 _叛酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/IJS2004/022417中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D9): 4-[8·(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-1^7]二氮雜莕_ 4-基氧基]-六氫吡啶· 羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US20〇4/022417中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D10) : 4-[8-(2-氟-4-甲磺醯基_苯基）-喹啉_4_基氧 基]·六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[8-(4_甲基硫基_苯基）-喹 林4-基氧基]-六氫峨咬_丨_羧酸異丙酯；甲石黃醯基_ 苯基）-喳啉-4-基氧基]_六氫吡啶_；^羧酸異丙酯；4_[8_(4_異 丙氧基-苯基）-喹啉-4-基氧基]_六氫吡啶-丨·羧酸異丙酯；仁 [8-(4-溴-2-氟-苯基）_喳啉_‘基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸異丙 酯；4-[8-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯基_苯基）_喹啉_4_基氧基]_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_卜奎啉8-(4_氰基-2_氟_苯基喳 啉-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；‘[8_(2_氟_4_胺磺 醯基_苯基）-喳啉-4-基氧基]_六氫吡啶羧酸異丙酯；‘ [8-(2,5-二氟-4-甲磺醯基_苯基）_喳啉_4_基氧基]•六氫吡啶· 1-羧酸異丙酯；4-[8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基）_喳啉_‘基 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；‘[8_(6_甲氧基甲基-吡 啶-3-基）-喳啉_4_基氧基]_六氫吡啶-；μ羧酸異丙酯；4吖心 119810.doc -146- 200811178 (2,5-二氣-4-胺續酿基-苯基）-峻琳-4-基氧基]-六氮0比0定-1-羧酸異丙酯；2,5-二氟-4-{4-[1·(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六鼠ρ比咬-4-基乳基]-咬淋·8-基}-苯石黃«胺，4-[1-(3 -異 丙基-[1，2，4] ρ亏二嗤-5-基）-六鼠口比唆-4-基乳基]-8-(6-甲乳 基-2 -甲基-ρ比咬-3 -基）-峻p林，8-(4 -氣-6-甲氧基-π比17定-3 -基）_ 4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-p奎p林，8·(2，5-二氣-4-甲石黃酿基-苯基）-4-[1-(3-異丙基· [1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-喹啉；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基_[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-喳 啉-8-基}_苯磺醯胺；3-氟-4-{4-[l-(3-異丙基-[1，2,4]喝二 σ坐-5-基）-六氮ρ比咬-4 -基乳基]-p奎淋-8 -基}-卞腊；3 -氣-4 · {4-[1-(3-異丙基-[1，2,4]0亏二°坐-5 -基）-六氮ρ比咬-4 -基氧基]· ρ奎琳-8 -基} - Ν -丙酿基-苯石黃酿胺，8-(2 -氣-4-甲石黃酿基-苯 基）-4-[1_(3-異丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧 基]-峻 p林，2，5·二亂-4-{4-[4-(3-異丙基-基）-壤己基氧基]"峻淋-8-基}-苯石黃酿胺，4-[4-(3-異丙基_ [1，2,4]噚二唑-5-基）-環己基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡 咬-3-基）-邊p林，8-(4 -氣-6-甲氧基-p比唆-3-基）-4-[4-(3 -異丙 基-[1,2,4]噚二唑-5-基）-環己基氧基]-喳啉；8-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基）-4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-環己 基氧基]-喳啉；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-¾己基乳基]-邊淋-8 -基}-苯績酿胺，3 -氣-4-{4-[4-(3_ 異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-環己基氧基]-喹啉-8-基}-苄 腈；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-環己基氧 119810.doc -147- 200811178 基]-喳啉-8_基卜N_丙醯基_苯磺醯胺；及8_(2_氟_4_甲磺醯 基-苯基）-4-[4-(3_異丙基^，以]噚二唑-5_基）_環己基氧 基]-P奎琳。 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組Dll) : 4-[8-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）_吡啶并[3,4_d] 唯、°定-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[8_(2_氟_4_丙 醯基胺磺醯基-苯基）-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氳吡 咬-1-敌酸異丙酯；4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基）-峨咬并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[8-(2-氟-4-胺 磺醯基-苯基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-；1_敌 酸異丙S旨；4-[8-(2,5 -—氟-4-甲績醢基-苯基）定并p，4_ d]嘧啶-4-基氧基l·六氫17比啶-1·羧酸異丙酯；4-[8-(4·氟-6-甲氧基-吡啶-3-基比唆并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基]_六氫吡 啶_1_羧酸異丙酯；4-[8-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基）-吡啶 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶·1·羧酸異丙酯；4_[8· (2,5-二敗-4-胺續醯基-本基）-被°定并[3,4-(1]喷咬-4-基氧基]_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；8_(2-氟-4-甲磺醯基_苯基） (3-異丙基-[1，2,4]哼二唑_5_基）_六氫吡啶-4-基氧基]_吡啶 并[3,4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基 _[l52,4]呤二唑 _5_ 基）-六氫吡啶-4-基氧基]-吡啶并[3,4_d]嘧啶_8_基卜Ν_丙醯 基_苯磺醯胺；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基吖丨义叫喝二唑巧_ 基）-六氫吡啶_4-基氧基]-吡啶并[3,4_d]嘧啶-8-基卜苄腈； 3-氟·4-{4-[1-(3-異丙基-以，2,4]呤二唑基）·六氫吡啶_4_ -148 - 119810.doc 200811178 基氧基l·吡啶并[3,4-d]嘧啶_8_基卜苯磺醯胺；8兴2,5_二氟_ 4-甲磺醯基-苯基）n(3_異丙基噚二唑_5_基卜六 氫吡啶-4-基氧基]-吡啶并[3,扣d]嘧啶；8_(4_氟_6_甲氧基_ 吡啶-3-基）-4-[1-(3-異丙基_Π，2,4Μ二嗤_5基）_六氣吨啶· 4-基氧基]-吡啶并[3,4_d]嘧啶；‘κι異丙基屮二#]啰二 唑-5-基）-六氫吡啶_4_基氧基(卜甲氧基_2_甲基_吡啶 基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶；2,5-二i _4_{4-[W3_異丙基_ [1，2,4]噚二唑-5-基）_六氫吡啶基氧基]_吡啶并[3,4_幻嘧 啶-8-基卜苯磺醯胺；8兴2_氟-‘甲磺醯基_苯基）_4_[4_(%異 丙基-[1，2,4]，二唾_5_基）_環己基氧基]_p比啶并[3,4_d]喷 啶，3-氟_4-{4-[4·(3-異丙基—[Hyp号二唑-5_基）_環己基氧 基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶_8_基}_小丙醯基-苯磺醯胺；3_氟_4· {4-[4-(3-異丙基唠二唑_5_基）_環己基氧基]_吡啶并 [3,4-d]哺啶|基}_爷腈；3_氟_4_{4_[4_(3_異丙基，外号 一唑-5-基）-裱己基氧基]_吡啶并[3,‘引嘧啶_8_基卜苯磺醯 胺，8-(2,5-二氟-4-甲磺醯基_苯基）_4_[4_(3·異丙基β[1，2,4] 咢一坐5-基）_環己基氧基]•吡啶并[3,4_d]嘧啶；8_(‘氟_6_ 甲氧基-吡啶-3-基）-4-[4_(3_異丙基_π，2,4]噚二唑_5_基）_環 己基氧基]-吡啶并[3,4_d]嘧啶；4-[4_(3_異丙基号二 坐5-基）-j衣己基氧基卜8_(6_甲氧基_2_甲基-吡啶_3_基）_吡 啶并[3,4-d]嘧啶；及2,5_二氟_4_{扣[4_(3_異丙基嘮 基）_環己基氧基]-ϋ比咬并[3,4-d]嘧咬_8-基}-苯續醯 胺。 ’、 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPR119激 119810.doc -149- 200811178 動劑之特定實例包括下列根據式（iv)之化合物（其在本文中 稱為組DU) : 3_(2_氟_4_甲磺醯基_苯基異丙基_ [，，4]号一唾_5_基）_環己基氧基]-峨唾并[i^a]喷唆；％ 氟-M7_[4♦異丙基·π，2冲号二。坐_5_基）·環己基氧基卜比 坐并[l，5-a]嘧啶_3·基卜Ν_丙醯基_苯磺醯胺；夂氟_4_(7_[4_ (3_異丙基屮以]号二唾_5_基）_環己基氧基坐并⑴5y 嘧咬^基卜爷月青；3_氟-4_{7-[4-(3_異丙基-⑴冰号二唾-5-基）-%己基氧基]”比唑并[aa]喷咬小基卜苯磺醯 (2,5-二氟_4·甲石黃醯基_苯基）·7·[4分異丙基-^冲号二唾· 5-基)-環己基氧基]·,比嗤并[…]嘧咬；3_(4·氟氧基_ 吡啶-3-基）-7-[4-(3_異丙基·π，2,4]号二唑j基卜環己基氧 基]-峨嗤并[Μ-a]鳴咬；7例3·異丙基 基)環己基氧基]-3_(6_甲氧基·2_甲基_吡啶_3_基)_ n’5-a㈣；2,5_二“_{7例3_異丙基似4Μ二嗤·$ 基環己基氧基]•❹并[以·基}苯料胺；* [3-(2-氟冬甲續醯基.笨基卜比唾并[a㈣咬_7_基氧 六氯㈣领酸異_ ; 4·[3·(2|4·丙基胺伽^ 基）-说。坐并[l，5-a]n密17定-7_芙g ^ 」足7基軋基]_六氫吡啶_丨_羧酸異 酉旨，4-[3-(4·氣基-2-顧贫装、 鼠-本基）-吡唑并[Ha]嘧啶_7_ 基]六氫卩比咬-1 -緩酸里兩糾· ^ 硬彀異丙6曰，4-[3-(2-氟-4-胺磺醯基 基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7_某 卜, 本 土乳基]-六氫吡啶-；[_羧酸里 酯；4-[3-(2,5-二氟-扣甲碍 4 尹、〇&基_本基）_吡唑开1^，^ 7-基氧基]-六氫峨咬+缓酸異丙酿；4_[3_(4-氟- 吡啶-3-基）-吡唑并[i，5_a]〇t 土、 疋八基乳基]-六虱吡啶_丨·綾酸 119810.doc -150- 200811178 異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲某α 卷，啶-3-基）-吡唑并Π，5
Ml基氧基h六氫Ml㈣異丙酉旨；4例2,5-二氣 :胺續酿基-苯基)七坐并[1，5，以基氧基]-六氯化 -竣酸異丙 [1，2,4]噚二唑-5-基）-六氫吡啶4甘 咬，.3-款-4·{7·Π·(3-異丙基屮^氧基P比嗤并[以々]鳴 咬I基氧基]-心并[叫”，]:-唾-5·基)·六氫咐 胺，·3-說邻仰_異丙基/·基}_N-丙醯基-苯續醯 咬-心基氧基Π坐并n，5_aJ”’34J:4-5m^ Π-(3-4 ^A-n,254J.f.^.5A) 峻并[叫心.3.基}_苯_23=，基氧基^ 基-苯基）-7-Γΐ A s名* ( ’ 一氣-心甲磺醯 丰土 ) 7 Π·(3-異丙基…，2,4]气 > 基氧基l·峨唑并n，5_a]喷啶； -基）、、風峨淀-4- 7+-(3-異丙基w 2 41„„ ϋ甲氧基-吡啶-3-基）- 恭 Li，2,4]-T 二唑·5_ 斤 咐。坐并Π〜化7仰·異^、二基氧基]_ 六虱峨咬·4-基氧基]_3_( [，2,4]H5-基）- 并[Μ-a]嘧啶；2，％二^ 土甲基吡啶-3-基）吡唑 5-基）-六氫吡啶_ _ { [1 (3_異丙基_[1，2,4]号二吐_ I氧基]-峨η坐# π ς 甲續酿基-苯基;;] …基氧基]_六氣化”基，唾并n，5_a] 醯基胺磺醯基_笨基）_2· 文八丙Sa，4-[3-(2-氟_4_丙 六氫峨酸異⑭=·❹并[1，5·_^7·基氧基]-峨嗤并[Μ叫”心J其[3·(4-氰基-2-氟笨基)_2_甲基· [3做4·胺續酿基：]_六氫咐咬-1制異丙醋；4- 119810.doc 本基）-2w并[心]喷❹基 -151- 200811178 虱基]~、虱吡啶羧酸異丙酯；4 卜 基-苯基）-2-甲其& a、，ri 1 -一說_心甲磺醯 T基-吡唑开n，5_a]嘧啶 _異丙氟氧…=-;、；， 峻购*7-基氧基,六“…心：， (61格2·甲基姻|基）4甲基令坐并[〜[3、
基氧基]-六氫吡啶小羧酸異丙酯；4 遠啶I 醯基-苯基）_2-甲美4〇也並M c 5 -一氣-‘胺磺 甲基-吡唑开[l55-a]嘧啶_ 啶_1_羧酸異丙酯；2 5 A 4 ^ 土乳基六氧吡 m、一 {7_[H3·異丙基·Π，241ι 口坐-5-基）-/、氣咐咬基氣 ，]τ — Α , ^ ^ 土 -甲基-吡唑并Π，5_α]嘧嗦1
基}-本~醯胺；7例3_異丙基·⑴2，化 :定I μ-心基氧基叫6_甲氧基-2_甲基★；；=)-六氣 唾并Π，5撕’·3·(4·氣·6_甲氧基·咐…7 丙基-Π场号二仏基）_六氣#4 ^ -[咕異 嗤并[1，5^€3仍_二氟.4-甲續醯基_笨]^甲基”比 異丙基·π场m基）_六氫❹·4 =仆(3_ 峨唾并[1，5响喷咬；里基]·2-甲基_ 。坐-5-基）-六氫基氧基]_2•甲基♦并^1，叫号二 基}-苯確酿胺；3_“_{7例3_異丙基仙^哺咬-3-基）-六氫終4-基氧基]_2甲基4 I-唾-5- 苹赌；％氟邻仰-異丙基似例二基卜 咬-4-基氧基]-2•甲基★坐并tl，5㈣咬 ^六氧咐 苯續醯胺；3-(2-氣+甲續酿基.笨基 T丙酿基- [1，2,4]4二°坐-5-基）-六氫峨咬_心基氧基]_2_甲^異兩基- [l，5-a]嘧啶；3-(2-龜4田2:廿；^ * 泰·吡唑并 軋-4-甲％醯基-笨基）_7_ 开 V吳丙基- 119810.doc -152- 200811178 [1，2,4]吟二唑_5-基）_環己基氧基]_2_甲基-吡唑并[l，5_a]嘧 啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）_環己基氧 土]甲基峨σ坐并[l，5-a]嘧咬-3 -基}-Ν·丙醯基-苯石黃酸 胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-環己基氧 基]_2_甲基-吡唑并Π，54]嘧啶-3-基卜苄腈；3_氟_4_{7_[4_ (3-異丙基号二唑_5_基>環己基氧基]_2_甲基_咐唑 并[l，5-a]嘧啶_3_基卜苯磺醯胺；3_(2,5•二氟甲磺醯基_ 苯基）-7-[4-(3_異丙基吟二。坐_5_基）_環己基氧基卜l 甲基★坐并[1，5-a]哺啶；3-(4-氟冬曱氧基-咐咬-3-基）_7. [4_(3_異丙基-[I，2,4]呤二唑_5_基）_環己基氧基]_2_甲基”比 Λ并[1,5 a]嘧啶，7_[4_(3·異丙基-以二斗]嘮二唑·5_基）·環 己基氧基]-3_(6_甲氧基-2-甲基4咬-3-基）·2_甲基_,比唾并 [’5 a]在啶，及2,5_二氟-4-{7-[4-(3_異丙基-[1，2,4]呤二唑_ 5_基）-%己基氧基卜2•甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基卜苯磺 醯胺。 、 國際專利申請案PCT/US2004/022417中所揭示GPR119激 動劑之料實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 矛冉為、、且D13) · 4-[3-(2-氟曱磺醯基-苯基）小甲基_1H•吡 唑^[4,3-d]嘧啶-7_基氧基]_六氫吡啶_卜羧酸異丙酯；4_[3_ (氟4丙醯基胺磺醯基_苯基）_ι_甲基_ιΗ_吡唑并[七3_引嘧 f 7基氧基;μ六氫吡啶-丨·羧酸異丙酯；4_[3_(4•氰基_2_氟_ 苯基）1甲基-m坐并[4,3_d]哺唆_7_基氧基]•六氫吡咬_ 羧敲異丙i曰，4-[3-(2-氟-4-胺磺醯基-苯基）_卜甲基_1H-并[4’3 d] 喷 σ定 基氧基 l· 六氫吡啶-1-羧酸異 丙酯； 4- 119810.doc -153 - 200811178 [3-(2,5-二氟_4·甲磺醯基-苯基）小甲基_ih”比唑并 嘧咬-7-基氧基]-六氫峨咬小敌酸異丙g旨；4_[，] 氧基基)小甲基_m+坐并[4,3_d]㈣_7_基氧^ 六氫❹]，酸異丙酉旨；4例6·甲氧基·2_甲基”比唆土^ 基）小甲基-1Η-峨唾并[4,3-d]錢_7_基氧基]-六氣 / 缓酸異丙酯；4-[3-(2,5·二氟_4_胺橫醯基·苯基）小甲基' 峨嗤般物-7-基氧基]-六氫终i，酸異丙二： (2-敦-4-甲續醯基.苯基）·7_π♦異丙基七，2,4]号二 基）-六氫Ml基氧基Η·曱基.1Η_❹并[4,3,咬— 氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[H4]呤二 、 )暴）_六虱吡啶-4-其 氧基]-1-曱基-1Η-吡唑并[4,3_d]嘧 土 J访疋L基卜N_丙醯基-I ! 醯胺，3-鼠-4-{7-[1-(3-異丙基 _[ΐ241ι/ϊ? Ά U，z，4j% 二唑 _5-基）·丄 啶-4-基氧基]-1-甲基·1Η-吡唑并[4 3 dlp 1 开L4,3-d]嘧啶_3_基}_芊 3-氟-4-{7-[1·(3-異丙基my 下如， 唑-5·基）-六氫吡啶_4 基氧基]-1-甲基-1Η-峨唾并『4 3 hi/ ' , 1，3_d]嘧啶-3-基卜苯磺醯胺. 3-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-苯基）_7 , L (3-異丙基- [1，2 414 -唑-5-基）-六氫吡啶基氧基』了一 口定；3-(4-氟-6-甲氧基”比咬_3_美 ’]街
丞）_l[l-(3-異丙基2 41pHP 二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基] ，， •甲基_1Η_吡唑并[4 3-dl 嘧啶；7-[l-(3-異丙基-[1，2,41噚— L 5J d] 一唾-5㈣基）_六氫p比口定_4一其 氧基]-3-(6-甲氧基_2·甲基-吡 基 足基）-1-甲基_1H-吡唑# [4,3-d]嘧啶；2,5-二氟-4-{7-[κ( 开 (夂異丙基_[1，2,4]呤二唑_5_ 基）-六氫ρ比淀-4·基氧基]·> 1 _甲其 基}-苯磺醯胺；；3-(2-氟-扣甲磺酼| # 疋 s醯基-苯基）-7-[4-(3·異丙基_ 119810.doc -154 - 200811178 [1，2,4]% 一唑-5-基）_環己基氧基]β1_甲基-1H_吡唑并[4,3_d] 疋，3-氟·4_{7-[4-(3-異丙基-[ι，2,4]嘮二唑_5_基）_環己基 氧基Μ-甲基-1Η’唑并[4,3_d]p密啶_3_基}_Ν_丙醯基·苯磺 酿胺；3·氟-Μ7-[4-(3·異丙基_[l，2,4]d5-基）-環己基 氧基]小甲基-1H”比唑并[4,3-d]喷啶_3_基}-爷腈；3_氟-4-{7-[4·(3-異丙基·以，2,4]号二唆_5-基環己基氧基]甲基-1Η4唾并[4,3_d]嘧啶_3_基}_苯磺醯胺；3七，5_二氟_4_甲 ^酿基笨基）7_[4_(3_異丙基七，2,4]崎二唑i基）_環己基 氧基]-1-甲基-1Η-Ρ比嗤并[4,3-d]哺啶；3_(4·氟-6-甲氧基-外匕 定-3-基）-7-[4-(3-異丙基-H4]嘮二唑基）_環己基氧基]· 1-甲基_1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶；7-[4-(3_異丙基-[1，2,4]嘮二 坐5-基）-環己基氧基]_3_(6_曱氧基_2_曱基-吡啶_3_基）_卜甲 基1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；及2,5-二氟-4-{7-[4-(3_異丙基_ Π，2,4ρ亏二唑-5-基）-環己基氧基卜^甲基· 1H_吡唑并[4,3_d] 喷啶_3-基}-苯磺醯胺。 國際專利申請案PCT/lJS2〇〇4/〇22417中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IV)之化合物（其在本文中 稱為組D14) : 4-[3·(2-氟甲磺醯基·苯基）_2_甲基-2H_吡 唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基卜六氫吡啶羧酸異丙酯；4_[3_ U-氟-4-丙醯基胺磺醯基-苯基甲基-2Η_吡唑并[4,3_^嘧 啶基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[3_(仁氰基_2_氟_ 苯基）-2-甲基-2Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]-六氫吡啶_ h羧酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-胺磺醯基_苯基）-2-甲基-2H_ 吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯； 119810.cj〇c -155. 200811178 [3^，5-二氟m黃醯基.苯基）_2甲基坐并[4，^] ^疋-7-基氧基]_六氫说咬+致酸異丙酉旨；心[3♦氣各甲 I基·^定_3_基）_2·甲基·2Η4唾并[4,3_d]_e7_基氧基卜 六氫峨咬小致酸異丙酉旨；M3|甲氧基I甲基^比唆-^ 基）1甲基n坐并[4,3斗密咬_7_基氧基卜六氫㈣_卜 羧酸異丙_ ; 4-[3-(2,5-二氟I胺磺醯基·苯基）_2_甲基_2h_ 吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基氧基卜六氫吡啶_丨_羧酸異丙 _ (2-氟_4_甲磺醯基-苯基）_7_Π_(3_異丙基_π，2,4]嘮二唾： 基）-/、氫被咬-4-基氧基]-2-曱基-211-外1：唾并[4,3-(1]口密唆；3-氟-4-{7-[1-(3_異丙基_[1，2,4ρ号二唑_5_基）_六氫吡啶_4_基 氧基]-2-甲基_2Η_吡唑并[4,3_d]嘧啶-3-基卜Ν·丙醯基-苯磺 醯胺；3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基_[1，2,4]嘮二唑_5_基）_六氫吡 啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基卜爷猜； 3 -氟-4_{7-[1·(3_異丙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-六氫吡咬 基氧基]-2-甲基-2Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基卜苯確醯胺； 3-(2,5_二氣-4-甲石頁酿基-本基）-7-[1-(3-異丙基_[ι，2,4]ρ号-唑-5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]^ 啶；3-(4-氟·6_甲氧基4啶-3-基）-7-[1·(3-異丙基-^4]气 -一 σ坐· 5 -基）*•六鼠117比咬-4 -基乳基]· 2 -甲基-2 Η - 口比σ坐并[4 3 - a ] 嘧啶；7-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-六氫吡咬-4·基 氧基]-3-(6-甲乳基-2-曱基- π比咬-3-基）-2-甲基-2Η-ρ比唾并 [4,3-d]嘧啶；2,5_二氟-4-{7-[l-(3-異丙基-[1，2,4]呤二唑、％ 基）"六氫p比咬4 -基氧基]-2-甲基-2H-p比嗤并[4,3-d]喷咬_3 基}-苯磺醯胺；3-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-7-[4-(3-異丙基 119810.doc -156- 200811178 [1’2’4]可―ϋ基）_環己基氧基]_2•甲基 鳴咬；3_氟·Μ7·[4_(3·異丙基七，2冲f二嗤_5·基）環己基 氧基]-2-甲基·2Η·❹并[4,3_d]_小基}·Ν_丙醯基_苯確 1胺’ 3 Κ{7-[4-(3-異丙基•⑴2,4]崎二嗤-5·基環己基 氧基]-2-甲基弧❹并[4,3·ά]嘯咬_3_基卜爷腈；3·氣-4_ {7-[4-(3-異丙基-以，^]吟二唆_5_基）_環己基氧基]_2_甲基_ 2H-峨嗤并[4,3-d]嘯咬_3_基}·笨續醯胺；3·(2,5_二氟_4_甲 績酿基_苯基）'7_[4m基基 >環己基 氧基]-2-甲基-2H，嗅并[4,3_d]t^ ; 3_(4-氣冬甲氧基_峨 咬_3_基）-7-[4_(3_異丙基·[似]号二嗤_5_基）環己基氧基]_ 2-曱基-2H-t坐并[4,3.d]㈣；7_[4_(3異丙基·[^,4]吟二 唑-5-基）-環己基氧基卜3_(6_甲氧基_2_曱基-吡啶_3_基>2_甲 基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；及2,5_二氟_4_{7_[4_(3_異丙基_ [1，2,4]5二唑·5-基）_環己基氧基;]·2_甲基_2H_吡唑并[4,3_d] 嘧啶-3-基卜苯磺醯胺。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案pCT/US2〇05/ 019318 (以WO 2005/121 121公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/US2005/019318中 揭示為GPR119激動劑者係式（V)之化合物：
⑺ 或其N-氧化物； 其中： 119810.doc -157- 200811178
Ai&A2係獨立為(：1_3伸烷基，其選擇性經一或多個取 代基取代，該等取代基係獨立選自Cw烷基、Cw烷氧 基、及魏基； D係或NR2，其中Rl係選自η、Cw烧基、Cm燒 氧基、鹵原子、及經基； E係N、C、或CR3，其中r3係選自η或(^_6烷基； 二^係一單鍵（當E係N或CR3時），或是一雙鍵（當E係C 時）； K係不存在、C3·6伸環院基、或Cu伸烧基，其選擇性 經一或多個取代基取代，該等取代基係選自Cw烷基、 Cl-6烧氧基、叛基、氰基、及鹵原子；
Qj、NR4、0、s、S(O)、或 s(0)2，其中 R4係 Η、Cu 酿基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-7環烧基、或 C3_7環烷基-Cw伸烷基，其中該匚^烷基選擇性經一或多 個取代基取代，該等取代基係選自Cw醯基、Ci-6醯氧 基、C2-6稀基、Ci-6烧乳基、Ci-6烧基、Ci_6烧基胺基、 C 1 _ 6烧基甲酿胺、C2-6快基、Ci_6烧基續酸胺、Ci-6烧基 亞磺醯基、Cle6烷基磺醯基、Ci_6烷硫基、Cw烷基硫代 曱醯胺、（^_6烷基硫代脲基、cle6烷基脲基、胺基、二-Ci-6-烷基胺基、Cw烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰 基、C3-6壞燒基、二-Cn烧基甲酿胺、二- Ci-6_烧基石買 醯胺、二烷基硫代甲醯胺基、Ci_6鹵代烷氧基、Cw 鹵代烷基、鹵原子、Ci-6鹵代烷基亞磺醯基、Cw鹵代烷 基石頁酿基、C 1 _ 6 _代院硫基、經基、經胺基、及琐基， 119810.doc -158- 200811178 Q2係不存在、NR5、或ο，其中115係11、Cu醯基、Cu 烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、c3_7環烷基、或c3.7環烷基-C!-3伸烷基，其中該CN6烷基選擇性經一或多個取代基取 代，該等取代基係選自Cw醯基、Cw醯氧基、c2_6烯 基、Cl·6烧氧基、Ci_6烧基、Ci_6烧基胺基、Ci-6烧基甲 醯胺、C2·6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、 G-6烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw 烧基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、二-Cl_6_烷基胺 基、Cw烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、c3_6環烷 基、二-Cu烷基甲醯胺、二·Ci-6-烷基磺醯胺、二_Cw 烧基硫代甲醯胺基、Cw鹵代烷氧基、Cw函代烷基、鹵 原子、C〗_6鹵代烷基亞磺醯基、Cl_6鹵代烷基磺醯基、 Cl·6鹵代烧硫基、經基、羥胺基、及硝基； W係N或CH ; X係N或CR6 ; Y係N或CR7 ; z係N或CR8 ; V係不存在、Cl·3雜伸烷基、或ci3伸烷基，其中各者 選擇性經一或多個取代基取代，該等取代基係選自C13 烷基、Cw烷氧基、羧基、氰基、ci 3鹵代烷基、及鹵原 子； R6、、及反8各獨立選自Ή、Ci-6醯基、C!-6醯氧基、 c2-6烯基、Cl_6烷氧基、d 6烷基、ci 6烷基胺基、c1-6烷 基甲酿胺、C2.6炔基、Ci6烧基績酿胺、烧基亞石黃酿 119810.doc -159- 200811178 基、Ci-6烷基磺醯基、Cb6烷硫基、Cw烷基硫代甲醯 胺、C!-6烷基硫代脲基、Cu烷基脲基、胺基、二-Cw 烧基胺基、Ci-6烧氧基獄基、曱醯胺、緩基、氰基、C3-6 環烷基、二烷基甲醯胺、二-(^-6-烷基磺醯胺、二-Ci-6-烷基硫代甲醯胺基、Cw鹵代烷氧基、Ci-6鹵代烷 基、齒原子、Ci-6鹵代烧基亞續醯基' C ι_6 _代烧基項醢 基、C ^6鹵代烷硫基、羥基、羥胺基、及硝基，其中該 C2_6烯基、Cw烷基、C2-6炔基、及C3_6環烷基各選擇性 經一或多個取代基取代，該等取代基係選自Cw醯基、 C!-6醯氧基、C2-6浠基、Cu烷氧基、Cu烧基、Cu烷基 胺基、Cw烷基甲醯胺、C2_6炔基、Cw烷基磺醯胺、Ci-6 烧基亞績醯基、Ci-6烧基確醯基、Cle6烧硫基、Cw院基 硫代甲醯胺、Cw烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、 二-(:卜6-烷基胺基、Cw烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰 基、¢3-6¾院基、二- Ci-6 -烧基甲酿胺、二-Cn烧基石黃 醯胺、二-Ci·6-烷基硫代曱醯胺基、Ci_6鹵代烷氧基、Cw 鹵代烷基、i原子、Ci-6鹵代烷基亞磺醯基、Ci.6鹵代烷 基磺醯基、C!·6鹵代烷硫基、羥基、羥胺基、及硝基；
Ar係芳基或雜芳基，選擇性經r9_r13取代； R9係選自Cw醯基、Cw醯氧基、C2_6烯基、Cl_6烷氧 基、Ci_6烧基、Ci_6烧基胺基、Ci-6烧基曱酿胺、C2-6快 基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯 基、C!·6烷硫基、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基硫代脲 基、Cl·6烧基服基、胺基、芳基、芳羧基、芳基績酿 119810.doc •160· 200811178 基、二-C!_6-烷基胺基、甲亞胺醯基、Ci-6烷氧基羰基、 曱醯胺、羧基、氰基、c3_6環烷基、二-Cbr烷基甲醯 私、一 烧基績酸胺、二-Cn 烧基硫代甲醯胺基、 胍基、Cw鹵代烷氧基、Cl-6鹵代烷基、鹵原子、Cl_6鹵 代烧基亞石黃醯基、CN6鹵代烧基石黃醯基、Ci_6鹵代烷硫 基、雜環基、雜環基磺醯基、雜芳基、羥基、羥胺基、 硝基、（:3·6側氧基-環烷基、苯氧基、磺醯胺、磺酸、及 硫醇；且其中各個可得之R9選擇性經一或多個取代基取 代，該等取代基係獨立選自Cw醯基、Ci-6醯基磺醯胺、 Ci-6酿氧基、C2-6稀基、Ci-6烧氧基、Ci-6烧基、Ci-6烧基 胺基、Cw烷基甲醯胺、c2-6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw 烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷硫基、Cw烷基 硫代甲醯胺、Cw烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺基、 芳基、芳幾基、芳基績醯基、二- Cl-6-烧基胺基、Cl-6烧 氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、二-Ci-6-烷基甲醯胺、二-Cbs-烷基磺醯胺、二-Ci-6-烷基硫代甲 醯胺基、Cw鹵代烷氧基、Ci.6鹵代烷基、鹵原子、Cw 鹵代烧基亞石黃酿基、Ci_6_代烧基石黃酿基、Cl-6 ώ代烧硫 基、雜芳基、雜芳基羰基、雜芳基磺醯基、雜環基、羥 基、羥胺基、及硝基；
Rl0_Rl3係獨立選自Cu醯基、Ci-6醯氧基、C2-6烯基、 Ci_6烧氧基、Ci_6烧基、C 1.6烧基胺基、C 1 - 6烧基甲酿 胺、c2.6炔基、Cw烷基磺醯胺、Cw烷基亞磺醯基、Cw 烷基磺醯基、CK6烷硫基、Cw烷基硫代曱醯胺、Cw烷 119810.doc -161 - 200811178 基石風代脲基、Ci_6烧基服基、胺基、二燒基胺基、 Cl-6烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、 二-烷基甲醯胺、二烷基磺醯胺、二-Ci 6-烷基 硫代甲醯胺基、C!_6鹵代烷氧基、Cl-6鹵代烷基、鹵原 子、Ci_6 _代烷基亞磺醯基、c16鹵代烷基磺醯基、Cw _代烷硫基、羥基、羥胺基、硝基、及硫醇；或者兩個 田比鄰之基團與其所連結之原子共同形成一 5、6、或7員 之環烧基、環浠基、或雜環基，其中該5、6、或7員之 基團選擇性經原子或側氧基取代；且 R2係選自Η、Cu醯基、Cb6醯氧基、C2-6烯基、Cu烷 氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、d_6烷基曱醯胺、C2-6 炔基、Cw烷基磺醯胺、Cl.6烷基亞磺醯基、Cw烷基磺 酿基、Cw烷硫基、Cw烷基硫代甲醯胺、Cw烷基硫代 脲基、烷基脲基、胺基、芳基、芳羰基、芳氧基、 二烷基胺基、甲亞胺醯基、Cl_6烷氧基羰基、C3-7 環烧氧基羰基、曱醯胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、二-C!-6-烷基甲醯胺、二_Ci烷基磺醯胺、二_Ci 6_烷基硫 代甲醯胺基、胍基、Cl_6iS代烷氧基、Cw鹵代烷基、鹵 原子、Ck _代烷基亞磺醯基、Cl-6 _代烷基磺醯基、 鹵代烷硫基、雜芳基、雜芳基_Cl-3_雜伸烷基、雜芳 魏基、雜芳氧基、雜環基曱醯胺、羥基、羥胺基、及硝 基；其中各個可得之r2選擇性經一或多個取代基取代， 該等取代基係獨立選自Cw醯基、（^_6醯氧基、C2-6烯 基、Cw烷氧基、Cl-6烷基、Cl.6烷基胺基、Cw烷基甲 119810.doc -162- 200811178 醯胺、C2·6炔基、Ci·6烷基磺醯胺、c^6烷基亞磺醯基、 C!·6烧基績醢基、Cw烧硫基、Ci-6烧基硫代甲醯胺、Ci-6 烧基硫代脲基、C!·6烧基脲基、胺基、芳基、二-Cn烧 基胺基、Cw烷氧基羰基、甲醯胺、羧基、氰基、c3_6環 烧基、二-Cn燒基甲醯胺、二_c1-6-燒基石黃醯胺、二-
Ci·6-烷基硫代甲醯胺基、C!_6鹵代烷氧基、Ci-6鹵代烷 基、函原子、Cw鹵代烷基亞磺醯基、c1-6鹵代烷基磺醯 基、Ci_6鹵代燒硫基、雜環基、雜芳基、經基、經胺 基、及硝基，且其中Cw烷基進一步選擇性經一或多個 取代基取代’該等取代基係獨立選自C1-6醯基、Ci_6醯氧 基、Cw烧基胺基、Cl 6烷基甲醯胺、Cl_6烷基磺醯胺、
Ci-6烧基亞磺醯基、Cl6烷基磺醯基、c1-6烷硫基、Cl.6 烧基脲基、胺基、二_Cl6_烷基胺基、C1-6烷氧基羰基、 甲酿胺、羧基 '氰基、C3-6環烷基、二基甲醯 胺、二-Ci·6·烷基磺醯胺、c1-6鹵代烷氧基、Cl_6鹵代烷 基、鹵原子、Ci_6鹵代烷基亞磺醯基、Cl_6鹵代烷基磺醯 基、Cw _代烷硫基、雜環基、羥基、羥胺基、及硝 基。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 119810.doc 200811178 國際專利申請案PCT/US2005/019318中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（v)之化合物（其在本文中 %為組E1) : 4-[4-(3•異丙基·H4]噚二唑_5_基）_六氫吡 "疋-l-基]-6-(4-甲磺醯基_苯氧基兴嘧啶；{6_[4_(3_異丙基_ [1，2,4]呤二唑-5-基）-六氫吡啶-^基卜嘧啶_4_基}_(4_曱磺醯 基-苯基）-胺；4-{[6-(2-氟_4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲 磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-曱基）-六氫吡啶_：μ 羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-曱磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲 基-胺基}-曱基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,5-二 氟-芊胺基）-°密咬-4-基]-甲基-胺基卜甲基）_六氫p比咬_ ι_叛酸 第三丁酯；4-[({6-[(苯并[ι，3]二哼茂-5-基甲基）-胺基]-嘧 咬-4-基}-甲基-胺基）-甲基卜六氫说咬-1-叛酸第三丁酯； (2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6-[4-(3-氟-苯氧基）-六氫吡啶-1-基]_嘧啶-4-基}-胺；4-({甲基-[6-(2-吡啶-4-基-乙胺基）-嘧 啶-4-基]-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({甲 基-[6-(2-叶基-乙胺基）-嘴11定_4-基]-胺基}-甲基）-六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(甲基-{6-[(吡啶-3-基甲基）-胺 基]-嘧啶-4-基}-胺基）-甲基]-六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[({6-[(2-敗-4_甲石黃醯基·苯基）_甲基-胺基]-嘯咬-4-基}-甲 基-胺基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫毗 啶-1-羧酸異丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）·嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[({6- 119810.doc -164- 200811178 [4-(2-甲磺醯基-乙基）_苯胺基卜’ σ定_4_基卜甲基-胺基）-甲 基]-六氫批咬-卜魏酸第三丁 _ ; 4-({[6-(4·乙基硫基-苯胺 基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）_六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯；4-({[6-(4-異丙基硫基-苯胺基）_嘧啶-4-基]-甲基-胺 基卜曱基）-六氫p比唆羧酸第三丁酯；4-({[6_(4_乙基胺石黃 醯基-苯胺基）-嘧啶_4-基]_甲基-胺基卜甲基）-六氫吡啶羧 酸第三丁酯；4-({甲基-[6-(4-甲基胺磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基}-甲基^六氫吡啶-l-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-二曱基胺磺酿基-苯胺基密咬-4-基]-甲基-胺基卜甲基）-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({曱基-[6-(4-甲基胺磺醯基甲 基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁 S旨，4-({甲基-[6-(4-胺續酿基-苯胺基）-嘴唆-4 -基]"胺 基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({甲基-[6-(心 [1，2,4]三唑-1-基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）-六氫毗 啶-1·羧酸第三丁酯；4-({甲基-[6-(4_[l，2,4]三唑-1-基甲基_ 苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基}-曱基）_六氫吡啶-丨_羧酸第三丁 酉旨，4_[(甲基-{6-[4-(2·[1，2,4]三唾-1-基-乙基）苯胺基]-嘧 唆-4-基卜胺基）_曱基]_六氫？比σ定緩酸第三丁酯；4_({[6-(笨并Π，3]二$茂-5-基胺基）-喷咬_4-基]-曱基-胺基}-甲 基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_({[6_(6_甲磺醯基^比啶_ 3-基胺基）-嘧啶_4_基]_甲基_胺基卜甲基）_六氫吡啶_卜羧酸 第三丁酯；4-(U6-(3,5-二甲氧基_苯胺基）_嘧啶_4_基]-甲 基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(甲基-{6-[4-(2-側氧基·呤唑啶_4_基甲基苯胺基卜嘧啶基卜胺 119810.doc -165- 200811178 基）-曱基]-六氫外t*咬-1-魏酸第三丁 g旨；4-[({6-[4-(1,1-二側 氧基-1λ6-硫代嗎琳-4-基曱基）-苯胺基]_喷咬_4-基甲基_ 胺基）-甲基]-六氫吡咬-l-羧酸第三丁酯；4-({甲基-[6-(4-ρ比 唑-1-基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）_六氫吡啶_丨_羧酸 第二 丁酯；4-({[6-(2,2-二氟-苯并[1，3]二 $茂-5-基胺基）_ ,唆-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫ρ比咬魏酸第三丁 g旨； 4-({曱基-[6-(4-三氟甲石黃醯基·苯胺基）咬_4_基]-胺基卜 甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(曱基_{6-[4-(嗎啉_4一 磺醯基）-苯胺基]-嘧啶-4-基}-胺基）-甲基]_六氳吡啶_丨_羧酸 第三丁酯；4-[(甲基-{6-[2-(吡啶-2-羰基）-苯胺基]-嘧啶_4_ 基}-胺基）-曱基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-1-5_甲石黃Si基-苯胺基）-哺唆-4-基]-曱基-胺基卜曱基）_六氫外匕 啶-1-羧酸第三丁酯；N-乙基-3-氟-4-[6-(甲基-六氫吡啶-4-基甲基-胺基）-嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯胺；3-氟-N-異丙基-4-[·6-(甲基-六氫吡啶-4-基甲基-胺基）-嘧啶-4-基胺基]-苯磺 醯胺；4-({[6-(3,4-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺基}-曱 基）-六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,6-二氟-苯胺基）-σ密咬-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫峨π定-1-魏酸第三丁 g旨； 4-({[6-(2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,3-二氟-苯胺基）-嘧啶· 4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六鼠峨ϋ定-1-魏酸第三丁醋，4-({甲基-[6-(2,3,5-三氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-胺基卜甲基）_六 氳吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺基甲基）-六鼠峨咬-1·魏酸第三丁酉旨；4-({[6- 119810.doc -166- 200811178 (2-氟-4-甲基-苯胺基）-嘧啶_4_基]_甲基-胺基卜甲基）_六氫 吡啶_卜羧酸第三丁酯；4-({[6-(3_氣-2_氟_苯胺基）_嘧啶_4_ 基]-甲基-胺基}-曱基）-六氫吡啶-丨·羧酸第三丁酯；4_({[6-(2,4-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基_胺基卜甲基）_六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(甲基-{6_[2_(1•氧基-吡啶_3_基）_ 乙胺基]-嘧啶-4-基}•胺基甲基]_六氫吡啶羧酸第三丁 酯；4-[(甲基-{6·[2-(1-氧基-p比π定_3·基）-乙胺基]-鳴咬·4-基}-胺基）-曱基]-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-({[6-(2,5-二 氟-苯胺基）-痛咬-4-基]-甲基-胺基卜甲基）_六氫咐。定_1_敌酸 異丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）密π定-4-基]-甲基胺 基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-[({6-[2-(2-氟-苯氧 基）-乙胺基]-嘧啶-4-基}-甲基-胺基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯；4-({[6·(2·氟-苯氧基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺 基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,5-二氟-苯 氧基）_嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯；4-[({6-[2-(2-氣-苯氧基）-乙胺基]-嘧啶-4-基卜甲基-胺基）-曱基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氣-苯氧 基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯；4-[({6-[2-(4-氟-苯氧基）-丙胺基]-嘧啶-4-基卜甲基-胺 基）-甲基]•六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-乙基胺磺 醯基-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基l·六氫17比 啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氟-4-異丙基胺磺醯基-苯胺 基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯；4-({[6-(4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺 119810.doc -167- 200811178 基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-溴-2,5-二 氟·本胺基）-喷σ定-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫峨π定魏酸 第三丁酯；4-({[6-(5-羧基-2_氟-苯胺基）-嘧啶_4_基]-甲基_ 胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(6-曱氧 基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜曱基）_六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,6-二甲氧基-吡啶_3_基胺 基）-嘴咬-4-基]-甲基-胺基}-曱基）-六氫峨σ定-1_叛酸第三丁 酯；6-{6-[(1-第三丁氧羰基-六氫吡啶-4-基曱基）-甲基-胺 基]定-4-基胺基}-煙酸；4-({[6-(6 -乙醯基胺基-哺唆_3_ 基胺基）-嘴σ定-4-基]-甲基-胺基}_甲基）-六氫Ρ比。定-1-魏酸第 三丁酯；4-({[6-(5-氟^比啶-2-基胺基）_嘧咬-4-基]-甲基-胺 基}-曱基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-氰基-2-乙 基-苯胺基）-ϋ密σ定-4-基]-甲基-胺基}-曱基）-六氯ρ比咬-1-魏酸 第三丁酯；4-({[6-(4-丁醯基·苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺 基}-甲基）-六氫吡啶·1·羧酸第三丁酯；4-({[6-(5-溴-3-甲 基-外b。定-2 -基胺基）-0密°定_4_基]-甲基-胺基}-甲基）_六氫外匕 啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基胺基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 4-({曱基-[6-(5-二亂甲基定-2-基胺基）-哺咬-4-基]胺 基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-溴-2-氟-苯胺基）-嘴咬-4 -基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫P比σ定-1-竣酸第 三丁酯；4-({[6-(3-羧基-4-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺 基卜曱基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(4-乙氧羰 基-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基>六氫毗啶- 119810.doc -168- 200811178 1-羧酸異丁酯；4_({[6-(4-羧基-2-氟-苯胺基l·嘧啶-4-基]· 甲基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-({[6-(4-氰 基-2 -氟-苯胺基）-啼淀_4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫p比咬_ 1- 羧酸異丙酯；4-({[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-曱基-胺基}-甲基）-六氫p比咬-1-叛酸丁酯；4-({[6-(4-氰基- 2- 氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜曱基）-六氫吡啶-1-羧 酸環丙基甲酯；{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-六氫吡畊-l-基}-乙酸乙酯；（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）·六氫吡畊-1-基]-嘧啶-4-基}-胺；4-({[6·(2,5-二氟-4-羥基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-({[6-(4-乙基胺基甲醯基-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲 基）-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-[({6-[2-氟-4-(Ν-羥基甲亞 胺醯基）-苯胺基]-嘧啶-4-基}-甲基-胺基）-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-({[6·(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）·六氫吡啶-1-羧酸3-甲基-丁酯；4-({[6-(2,5-二氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺 基}-甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2-氟-4-甲磺 醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯；（5-丁基-吡啶-2-基）-[4-({[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基]-甲基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-基l·甲 酮；Ν-(2·氟-4_甲磺醯基-苯基）_N’-(5’-氟-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-4-基甲基）-N，-曱基-癌啶；-4,6-二胺；4-({[6-(4-甲亞胺醯基-2-氟-苯胺基）_嘧啶-4-基]-甲基-胺基甲 119810.doc -169- 200811178 基）-/、氫吡啶_丨_羧酸異丁酯；4_({[6-(2_氟-4_甲磺醯基_笨 妝基）密啶-4-基]-甲基-胺基}•曱基）_六氫吡啶_丨_羧酸環丁 酉曰，4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）_嘧啶基胺基]•六氫 吡啶-1·羧酸第三丁酯；N-(2-氟_4-曱磺醯基-苯基 (3-異丙基-[1，2,4]噚二唑_5-基曱基）_六氫吡啶_4_基甲基]_ N_曱基_嘧啶卜4,6-二胺；4-({[6_(2-氟-4·甲磺醯基_苯胺 基）-嘧啶-4-基]_甲基-胺基}_甲基）_六氫吡啶]•羧酸丨_乙 基-丙酯，4-({乙基-[6_(2_氟_4_甲磺醯基-苯胺基）_嘧啶-4_ 基]-胺基}-甲基）-六氫吡啶羧酸第三丁酯；4-({乙基_[6_ (2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）_嘧啶_4_基]_胺基}_甲基）_六氫吡 啶羧酸異丙酯；‘（{[6-(4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶_ 4-基]-乙基-胺基}-甲基）_六氫吡啶-丨_羧酸異丙酯； (4-胺基-2,5-二氟-苯氧基）-嘧啶-4_基卜乙基_胺基卜甲基）_ 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({[6-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯 胺基）-嘧啶-4-基]-乙基-胺基卜甲基）_六氫吡啶-；^羧酸第三 丁醋，4-({[6·>(2,5 -一氟-4-甲石黃醢基-苯胺基）_哺σ定_4_基]_ 乙基-胺基卜甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-({乙基-[石-^^^-二氣-本胺基彡-部咬-心基卜胺基丨-甲基卜六氮咐咬-1-羧酸第三丁酯；（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6-[4-(3-異丙 基-[1，2,4]哼二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基}•胺；4-[(乙基-{6-[4-(Ν-乙基甲亞胺醯基）_2,5_二氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-胺基）_甲基l·六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-({[6-(4-溴-2,5-二氟-苯胺基）_嘧啶·4-基]-乙基-胺基}-甲基）-六氫吡啶-1-叛酸第二丁酯’ 4_[({6-[5·(2-胺基-乙胺基）_4 -氰基-2-氟- 119810.doc -170- 200811178 苯胺基]-。密咬-4 -基}•乙基-胺基）-甲基]-六氮外b17定-1-叛酸異 丙酉旨，{1-[6-(2 -氣-4-甲石黃酿基-苯胺基-基]-六氮ρ比 17定-4-基}-乙酸甲酉旨，3-{4-[6-(2·氣-4-曱石黃酿基-苯胺基）-ϋ密 σ定-4 -基]-六鼠外b。井- l-基}-丙酸乙1旨，（2-亂-4 -甲石黃酿基-苯 基）-{6-[4-(4-異丁基-苯基）-六氮-基]-嘴0定-4 -基}_ 胺，（2 -氣-4-曱石黃酸基-苯基）-{6-[4-(4-異丙基-苯基）-六鼠 叶匕12定-1-基]-^密咬-4-基}-胺；{6-[4-(3-環丙基甲基_[1，2,4]口亏 二吐-5·基）-六鼠^比°定-1 -基]-17密咬-4-基}-(2 -氣-4 -甲績酿基_ 苯基）-胺；（2-敦-4-甲石黃酿基-苯基）-{6-[4-(3-異丁基-[1，2，4 ] p亏二吐-5 -基）-六氮咐^定-1 -基]-^密唆_ 4 -基}-胺，（2 · 氣-4 -甲石黃酿基-苯基）-{6-[4-(4 -異丙氧基-苯基）-六鼠p比p井-1-基]-1?密1?定-4-基}-胺，（2-氣-4-甲石黃酿基-苯基）-{6-[4-(4-異 丙氧基-苯基）-六氮基]-^密17定-4-基}-胺，（2 -氣-4-甲 石黃酿基-苯基）-{6-[4-(5-異丙氧基-ρ比淀-2-基）-六鼠ρ比啡-1 _ 基]密σ定-4-基}-胺；{6-[4-(3 -二甲基胺基甲基-[1，2,4]0亏二 。坐_5-基）-六鼠此咬-1 ·基]-。密σ定-4·基}-(2 -氣-4 -曱績酿基-苯 基）-胺，（2-氣-4-甲石黃酿基-苯基）-(6·{4-[2-(3-異丙基-[1，2，4 ] ρ亏二σ坐-5 -基）-乙基]-六鼠ρ比呼-1 -基} - ♦ σ定-4 -基）_ 胺；（2 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-{6-[4-(5 -異丙氧基-ρ比咬-2-基 氧基）-六鼠批17定-1-基]密咬-4-基}-胺，（2 -氣-4-甲績酿基· 苯基）-{6-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-4-基卜胺；2,5-二氟-4-{6-[4-(4-異丙氧基-苯基）-六氣p比ρ井-1 -基]密咬-4·基胺基}-卞腊，4-{[6-(2 -氣-4-甲石黃 酿基-苯胺基）-°¾17定-4-基胺基]-甲基}-六鼠峨咬-1-竣酸第二 119810.doc -171- 200811178 丁_ ; 4-{[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）_嘧啶-4-基胺基]-甲 基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-({[6-(2-氟-4-曱磺醯基·苯 胺基）-嘧啶-4-基]-異丙基-胺基卜甲基）·六氫吡啶-1-羧酸第 二丁酯；4-({[4-(2-氟-4_甲磺醯基-苯胺基）-吡啶-2-基]-甲 基-胺基卜甲基l·六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；及4-({[2-(2-氟-4甲石只基-苯胺基比唆_4_基]-甲基-胺基甲基）-六氫外匕 °定-1 -竣酸異丁酯。 國際專利申請案1>(：丁/1182005/019318中所揭示0?11119激 動劑之特定實例包括下列根據式（V)之化合物（其在本文中 稱為組E2) : 4-[6-(2·氟-4-甲項醯基-苯胺基）-β密唆-4-基氧 基]_六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；（2-氟-4-曱磺醯基-苯基）-{6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）-六氫吡啶-4_基氧 基l·嘧啶-4-基卜胺；4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶_ 4_基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；（6-氣-吡啶-2-基）-{‘ [6-(2·敦-4-甲石黃醯基-苯胺基）-哺σ定-4-基氧基]-六氫峨咬-1-基卜甲酮；（6-溴-吡啶-2-基）-{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯胺 基）-嘧啶-4-基氧基；μ六氫吡啶-1-基卜甲酮；{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-基}-(6-甲 基·吡啶-2-基）-甲酮；{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯胺基）-嘧 咬-4_基氧基]-六氫咐咬-1-基}-(6-氟-!7比咬-2-基）-甲_;{4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-嘧啶—4-基氧基]-六氫吡啶-1-基卜吡啶-2-基-甲酮；（5-溴-吡啶-3-基）-{4-[6-(2-氟-4-甲磺 醯基-苯胺基）-°密唆-4-基氧基]-六氫p比唆-1-基卜曱酮；{4-[6-(2-氟-4-曱磺醯基-苯胺基）-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶小 119810.doc •172- 200811178 基}-(5-甲基-17比咬基）-甲酉同；（5,6·二氯比口定-3-基）-{4-[6-(2-氣-4-曱磺醯基_苯胺基）_嘧啶_4_基氧基>六氫吡啶β1_ 基}-甲酿1 ; 4-[6-(4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基氧 基]•六氫峨啶-1-綾酸第三丁酯；4-[6-(2,5-二氟·‘甲磺醯 基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_ [6-(2,4,5-三氟-苯胺基）_嘧啶_4-基氧基卜六氫吡啶羧酸 第二丁酯；4·[6-(4-溴-2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶_4_基氧基卜 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[6气3_氟_4_甲基-苯胺基）_嘧 啶-4-基氧基]-六氫吡啶-^羧酸第三丁酯；4_[6_(3_羥基_心 甲氧基-苯胺基）-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡啶-^羧酸第三丁 酯；4-[6-(6-氰基-吡啶-3_基胺基卜嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4_[6气3_氣·4-氰基-苯胺基嘧啶_4_基 氧基]_六氫吨啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(6-氯-吡啶-3-基胺 基）-嘧咬-4-基氧基]-六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯；4_[6_(3_ I -4-甲氧基-苯胺基）_嘧咬_4_基氧基]_六氫吨咬_丨_緩酸第 三丁 S旨；4-[6·(3,4-二甲氧基-苯胺基）_嘧啶基氧基]-六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[6_(2,3_二氫_苯并[Μ]二啰因_6· 基胺基咬-4-基氧基]-六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯；4_[6_ (4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）_嘧啶-4_基氧基]_六氫吡啶_丨_羧 酸異丙酯；4-[6-(4-氰基-5-乙胺基-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[6_(‘乙氧基-2,5_二 敗-苯胺基）-哺啶-4-基氧基]_六氫吡啶-1_羧酸異丙酯；4-[6-(4-乙基硫基-苯胺基嘧啶基氧基卜六氫吡啶_丨-羧酸 第二丁酯；4-[6-(4-異丙基硫基-苯胺基）_嘧啶_4_基氧基卜 119810.doc -173- 200811178 六氫吡啶-卜鲮酸第三丁酯；（5-丁基-吡啶_2_基）-{4_[6_(2_ 氟-4-甲磺醯基·苯胺基）_嘧啶—4-基氧基]-六氫吡啶_丨_基卜 甲酮；4-[6-(5-氯-3_甲基-吡啶_2-基胺基）_嘧啶-4_基氧基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4·[6-(6-乙醯基胺基_4_甲基·吡 咬-3-基胺基）-¾咬基氧基]-六氫峨咬_1_叛酸第三丁酯； 4-[6-(5-象-4-甲基_说啶_2_基胺基 >嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶_3_基胺 基）-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_[6气6_甲 氧基-2-甲基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶 羧酸第三丁酯；4-[6-(6-氟-5_甲基-吡啶_3_基胺基）_嘧啶_4_ 基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；仁[卜（孓氯-6_甲基_吡 啶-3-基胺基）-嘧啶基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯； 4-[6-(4-甲基-吡啶基胺基）_嘧啶_4-基氧基]-六氫吡啶-卜 羧酸第三丁醋；4-[6-(2-甲基-吡啶_3-基胺基）·嘧啶基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[卜（6_氣_2_甲基-吡啶-3· 基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_[6_ (6_氣定·3_基胺基）-哺咬_4·基氧基]_六氫吡咬小敌酸第 三丁酯.；4-[6-(2-氯-4-甲基-吡啶基胺基）_嘧啶_4_基氧 基]-六氫酸第三丁_ ; ΗΜ6_甲氧基令定冬基 胺基）-哺咬_4_基氧基]_六氫吡唆小緩酸第三丁酯；4_[6·(5_ I吹咬i基胺基）-嘴咬_4_基氧基]_六氫吡咬小魏酸第三 丁酉曰’ 4·[6-(2-氟-吡啶-3-基胺基)_嘧啶_4_基氧基]-六氫吡 咬-1-緩酸第三丁酿；心[6-(6_氣_5•甲基_吨贫_3_基胺基）_鳴 咬-4-基氧基]_六氫口比唆+羧酸第三丁_ ; 4_[6_(2-甲基_外匕 119810.doc -174- 200811178 啶-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 4-[6-(2 -甲氧基比。定-3-基胺基）-喷唆-4-基氧基]-六氫咐咬-1_羧酸第三丁酯；4-[6-(2,5-二氟-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(4-氯-2-氟-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(2,5-二氟-苯 胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-曱 氧基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1_羧酸異 丙酯；4-[6-(4-氰基-3-甲氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(3-氟-4-羥基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2,5_二氟-4 -異丙氧基-苯胺基）-嘴ϋ定_4_基氧基]-六氫p比唆-1-羧酸異丙酯；（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-[6-(5，-異丙氧基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶基-4-基氧基）-嘧啶-4-基]-胺；（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6·[1-(3-異丙基-[1，2,4]呤二 嗤基）_六氫吡啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}•胺；4-[6-(4-氰 基-2-敦-苯胺基）_嘧啶基氧基]-六氫吡啶-丨—羧酸異丙 酯；4-[6-(吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧 酸異丙6旨；4-[6-(吡啶-4-基胺基）-嘧啶·4-基氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6_(2,5-二氟-4-丙氧基-苯胺基）-嘧啶-4_基氧基;μ六氫吡啶-1·羧酸異丙酯；4·[6_(4-乙胺基氟· 苯胺基）_嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-一甲基胺基_2_氟-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧 酸異丙_ ; 4-[6-(2-氟-4·丙胺基-苯胺基嘧啶-4_基氧基 119810.doc -175- 200811178 六氫外b唆-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-異丙胺基-苯胺基）_ 嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-甲基-6-丙胺基-峨σ定-3-基胺基）-。密咬-4-基氧基]•六氫被σ定魏酸 異丙酯；4-[6-(2-甲基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶_4-基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-異丙胺基-2-甲基·吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[6_(2_ 甲基-6-丙氧基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶一 1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-碘-2-曱基-苯胺基）_嘧啶_4·基氧 基]-六氫吡啶-1_羧酸異丙酯；4-[6-(2·氟-4-碘-苯胺基）-嘧 咬-4-基氧基]-六氫吨咬-1-羧酸異丙酯；4_{6_[曱基_(2_甲 基-4,5,6,7_四氮-2H-H丨峻-3-基）-胺基]-嘴淀-4-基氧基}_六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基胺基）_ 哺淀-4-基氧基]-六氫吡啶-丨_羧酸異丙酯；4_[6·(2_苯基_ 2Η-吡唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-；[_羧酸異丙 酯；4-[6-(5-第三丁基-1Η-吡唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫批啶-1-羧酸異丙酯；4_[6_(5_對·甲苯基-；111_吡唑-3_基 胺基）-哺啶-4-基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶_3_基胺基）_嘧啶_4_基氧基 >六氫吡啶 魏酸異丙酯；4-[6-(4-甲基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-乙醯基胺基-3-甲基-苯胺基嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(3-氣-4-氟-苯胺基）_哺咬·4_基氧基]_六氫峨咬-丨―叛酸異丙 _ ;心[6-(3,5-二曱氧基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡 咬-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6·乙基-吡啶-2-基胺基）-嘧啶-4-基 119810.doc -176- 200811178 氧基]-六氫峨σ定-1-魏酸異丙酯；4-[6-(5-甲基比咬-2-基胺 基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-曱 基-0奎啦_6 -基胺基）_。密咬-4 -基氧基]-六氮峨咬-1_緩酸異丙 酯；‘[6-(2-甲基硫基-苯并嘧唑-6-基胺基）-嘧啶-4-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基 胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6_(4-苯 磺醯基·噻吩-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯；4-[6-(4-六氫吡啶-1-基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6_(3_三氟甲氧基-苯胺基）_嘧 啶_4-基氧基]-六氫咏啶-i_羧酸異丙酯；4-[6-(5-侧氧基-5,6,7,8-四氫-莕-2-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯；4-[6-(6-曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基胺 基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯·； 4-[6-(5-氰 基比咬_2_基胺基）-哺咬-4-基氧基]-六氫咐咬-1-魏酸異丙 酉旨，4-[6-(4·演-2,5-二氟-苯胺基密咬-4-基氧基]-六氫ϊτ比 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-三氟甲基-吡啶_2_基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯；4_[6-(5-甲基-1H-吡 唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2,6-二甲基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]_六氫吡啶―丨―羧酸異丙酯；4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯胺基）_哺咬·4_基氧基]-六氫说淀-1-致酸 異丙酯；4-[6-(2,4-二甲氧基_苯胺基）_嘧啶-4_基氧基]_六氫 119810.doc -177- 200811178 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[乙醯基-(2-氟-4-甲磺醯基-苯 基）-胺基l·嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-綾酸異丙酯；4-[6-(5-胺基曱醯基-吡啶-2-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-魏酸異丙S旨；4-{6-[4-(3,4-二I -苯基）-ττ塞σ坐-2 -基胺基]-0密唆-4-基氧基}-六氫说咬-1_魏酸異丙酯；4-[6-(5-側氧基-1-苯基-4,5-二氫-1Η-吡唑-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫 叶匕11定-1-魏酸異丙8旨；4-[6-(3-1?号11坐-5-基-苯胺基）-嘴咬-4-基 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(5·三氟甲基-吡啶-2-基胺基）-嘧啶-4·基氧基]_六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-氣-2-二氣甲氧基-苯胺基）-0密0定-4 -基氧基]-六鼠ρ比淀-1-魏 酸異丙酯；4-{6-[(5-吡啶·2-基-噻吩-2·基曱基）·胺基]-嘧 啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[5-(4-氯-苯 基）-2Η-吡唑-3-基胺基]-嘧啶-4-基氧基}•六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯；4-[6-(1-側氧基-二氫化茚-5-基胺基）-嘧啶-4-基氧 基]-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯；4-{6-[5-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-基胺基]-^密11定-4-基氧基}-六叛酸異丙 酉旨，4-[6-(6-甲氧基-2-曱基-口比°定-3-基胺基）-吻咬-4-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基 胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氣-6-甲基比σ定-3-基胺基）_ ♦咬-4 -基乳基]-六氣峨σ定緩 酸異丙酯；4-[6-(2-乙炔基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯胺基）·嘧 啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(3-碘-4-甲基_ 苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2- 119810.doc -178- 200811178 氟_5_甲基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙 _ ; 4_{6-[5-(4-曱氧基·苯基）-[1，3,4]嘧二唑-2-基胺基]-嘧 咬基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(3,5-二曱基-異5唾-4-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1_羧酸異丙 酯，4-[2-(2,5_二氟-4-丙氧基-苯胺基）_吡啶_4_基氧基]_六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2,5-二氟-4-丙胺基-苯胺基）-ώ疋4 -基氧基]_六氫峨σ定-1•魏酸異丙酉旨；4_[6_(2,5-二象_ 4一嗎啉基-苯胺基嘧啶_4·基氧基]-六氫吡啶_1_羧酸異 丙®曰，4-[6-(2-甲基-4-丙胺基_苯胺基）_。密咬基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(4·曱基-六氫吡 畊-1·基苯胺基]-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶_^羧酸異丙 酉曰，4-{6-[2,5-二氟-4-(2-吡咯啶_1_基_乙氧基）·苯胺基]_嘧 啶基氧基}•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6_[4_(2_二甲基 胺基·乙氧基）-2,5-二氟-苯胺基]-嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(2-嗎啉基·乙氧 基）-苯胺基]-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶4_羧酸異丙酯；4_ [6-(2,4-二氟-苯胺基）_嘧啶基氧基]_六氫吡啶_丨_羧酸異 丙酯；4-[6-(2,4,5-三氟-苯胺基）_嘧啶_4_基氧基]_六氫吡 啶-1_羧酸異丙酯；4-[6-(4-曱磺醯基_苯胺基）_嘧啶_心基氧 基]•六氮被咬-1-緩酸異丙醋；心{6_[乙醯基_(4_甲確醯基一 苯基）-胺基]-哺咬-4-基氧基卜六氫吡啶羧酸異丙酯； (2,5-二氟-4-丙氧基-苯基）-{6-[1_(5_異丙基_u，2,4]噚二唑_ 3_基）-六氫吡啶-4-基氧基]-嘧啶_4_基卜胺；4_{6_[2,5_二氟― 4-(嗎啉-4-基胺基）-苯胺基]-嘧啶_4_基氧基}_六氫吡啶_丨_羧 119810.doc -179· 200811178 酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(2-甲氧基-乙胺基）-苯胺基l· 嘧咬·4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-{2,5-二氟-4-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基l·苯胺基}-嘧啶-4-基氧基）_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-丁胺基-2,5-二氟-苯胺 基）-哺咬-4-基氧基]-六氫ρ比唆-卜緩酸異丙酯；4-{6-[2,5-二 氟-4-(3-甲基-丁胺基）-苯胺基]-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶_ 1-羧酸異丙酯；4_[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-2-甲基-嘧 啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基）-苯胺基]-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶- 1- 羧酸異丙酯；4-{6-[2-(2,5-二氟-苯氧基）-乙胺基]-嘧啶-4_基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2,5-二氟-苯氧 基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(4-溴- 2- 1-苯氧基）-。密咬_4-基氧基]-六氫批。定-1-羧酸異丙醋；4· [6-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2,5-二氟-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-苯 胺基]-嘧啶-4-基氧基}•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-吡啶_2_基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯；4-[5-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-吡啶-3-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯 胺基）-吡啶-2-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[4-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-吡啶-2-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯；4-[4-(2,5-二氟_4_丙氧基-苯胺基）-吡啶-2-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及4-[2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯 胺基）-吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2·(2,5· 119810.doc -180- 200811178 二氟-4-丙氧基-苯胺基）-p比咬-4-基氧基]-六氫被淀-1-魏酸 異丙酯。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2004/ 050046 (以WO 2005/061489公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/GB2004/050046中 揭示為GPR119激動劑者係式（VI)之化合物： R^A-V-B-R2 (VI) 其中： V係一 5員雜芳基環，含有最多4個選自〇、N、及S之 雜原子，選擇性0：1-4烷基取代； A係-CH=CH-或（CH2)n ; B係-CH=CH-或（CH2)n，其中該等CH2基團中之一者可 由 Ο、NR5、s(0)m、c(0)、或 C(0)NR12 置換； η獨立係0、1、2、或3 ; m獨立係0、1、或2 ; R1係3-或4-p比咬基、4-或5-喂咬基、或2-p比嗪基，其 任一者可選擇性經一或多個取代基取代，該等取代基係 選自鹵代、Cw烷基、Cw氟烷基、C2_4烯基、c2-4炔 基、。3_7玉衣烧基、方基、OR6、CN、N〇2、S(O) R6、 CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2r6、S〇2N(R6)2、 4-至7 -員之雜環基、或是5_或6 -員之雜芳基； R2係經R3取代之4-至7-員環烷基、c(〇)〇r3、 C(0)R3、或S(0)2R3 ’或是4-至7-員之雜環基，其含有一 119810.doc -181- 200811178 或二個氮原子，其係未經取代或係經 C(〇)R3、S(0)2R3、C(0)NHR4、P(〇)(〇R")2、或是 $ 口 6_員之含氮雜芳基取代； 或 r3係c3_8烷基、c3_8烯基、或c3-8炔基，其任— _ 考可選 擇性經最多5個氟或氣原子取代，且可含有一 ^ 1固可由〇置 換之CH2基團，或是係環烷基、芳基、雜環基、雜 务基、Cw烧基C3_7環烧基、C^.4烧基芳基、C，” ^ 屄基雜 裱基、或Ci-4烷基雜芳基，其任一者可選擇性經一戋多 個取代基取代，該等取代基係選自齒代、Cw烷基、Cl 氟烷基、OR6、CN、CC^Cw烧基、N(R6)2、及助2 ; R4係C2_8烷基、C2·8烯基、或C2·8炔基，其任一者可選 擇性經最多5個氟或氣原子取代，且可含有一個可由〇置 換之CH2基團，或疋係Cw環烧基、芳基、雜環基、雜 芳基、Cw烷基Cw環烷基、Ci·4烷基芳基、Ci4烷基雜 %基、或Ci·4烷基雜芳基，其任一者可選擇性經一或多 個取代基取代，該等取代基係選自鹵代、Cm烷基、 氟烧基、OR6、CN、C02Cn4燒基、n(r6)2、及卿2 ; R係氫原子、C(0)R7、S(〇)2R8、選擇性經〇R6取代之
Cp環烷基或Cl_4烷基、Cy環烷基、芳基、雜環基、或 雜芳基，其中該等環狀基團可經一或多個取代基取代， 該等取代基係選自函代' Ci_2烷基、入邊烷基、〇r6、 CN、N(R6)2、及 N〇2 ; R獨立係氫原子、Cl·4烷基、C3_7環烷基、芳基、雜 %基或雜芳基，其中該等環狀基團可經一或多個取代 119810.doc -182- 200811178 基取代，該等取代基係選自鹵代、Cl_4烷基、Cl翁^ 基二〇R9、cn、S〇2CH3、N(R%、及 N〇2 ;或是係基團 N(R1G)2，可形成選擇性含有另一選自〇及NRlG之雜原子 之4-至7-員雜環； R7係氫原子、
Ci-4烷基、OR6、N(R6)2、芳基、 8 > R係Cw烷基、Cl_4氟烷基、芳基、或雜芳基； R係氫原子、Cw烷基、或Cl-2氟烷基； R係氫原子或Cw烧基； R"係苯基；且 R 2係氫原子、Ci·4烷基、或c3-7環烷基。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物’包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物’其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技#之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/GB2G〇4/()5_6巾所揭* GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式(VI)之化合物(其在本文中
二丁 S旨，4-[5-(4·戊基環 :;及-2-氯·4·[5_(4·戊基 己基甲基亏二唾_3_基]ρ比咬； 119810.doc 200811178 環己烷Hl，2,4]嘮二唑-3-基]吡啶；及-4-[5-(4-戊基環己 烷）-[1，2,4]嘮二唑-3-基曱基]吡啶；4-(3-吡啶-4-基甲基-[1，2,4]嘮二唑-5·基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；及-3-[5-(4-戍基環己基）-[1，2,4]0亏二σ坐-3-基曱基]π比唆，4-[5-(4 -丁 基環己烧）-[1，2,4]0号二。坐-3 -基]p比唆，4·[5-(4-λζ-丙基ί哀己 基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]吡啶；及-4-[5-(4-戊基環己烷）-[1，2,4]噚二唑-3-基]吡啶；4-[2-(3·吡啶 _4_ 基-[1，2,4]噚二 σ坐-5 -基）-乙基]六氮ρ比唆-1-竣酸第二丁 S旨，4-(3 -外-基_ [1，2，4 ]1:7亏二嗤-5-基甲基）六鼠ρ比咬-1-竣酸第二丁 S旨，3-[5-* (4-丙基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]吡啶；3-[5-(4-丁基環 己烷）-[1，2,4]崎二唑-3-基]吡啶；及-4-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]吡啶-2-羧酸曱醯胺；及-4-[5_(4-戊基 環己基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]吡啶-2-羧酸醯胺；及-4-[3-(4-戊基環己基Hl，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2-氯-4-[3-(4-戊 基環己基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]吡啶；及-3-[3-(4-戊基環己 基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]吡啶；及-2-曱基-3-[3-(4-戊基環己 基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]吡啶；及-2-氯-6-甲基-4-[3-(4-戊 基環己基）-[1，2,4]嘮二唑_5_基]吡啶；及-4-[3-(4-戊基環己 基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶-2-腈；及-2-氣-3-[3-(4-戊基 環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2-氣-6·甲基-3-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2-曱基-5-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5_基]吡啶；及-3_甲基-5-[3· (4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2,6-二氣-4-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2-氣-6- 119810.doc -184- 200811178 甲氧基-4-[3-(4-戊基環己基）-[l，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及一 5-[3·(4-戊基環己基）-^,2,4]嘮二唑-5-基]-2-[1，2,4]三唑-1-基峨啶；2-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]咩二唑-5-基]吡嗪； 4_[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]哼二唑-5·基]嘧啶·，及·5-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶-2-腈；及-5-氯-2-曱 基硫基-4-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]吟二吐-5-基]哺唆；及一 2-氟-5-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶；及-2-氟-4-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]吡啶；及-2-咪 嗤-1-基-5-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶； 及-2-曱基-4-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]吡啶； 及_3_甲基_4-[3-(4•戊基環己基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]吡啶； 及-4-{2-[3-(4-戊基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]乙烯基}吡 啶；4-(5-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5-(2-氰基吡啶·4-基）-[1，2,4]嘮二唑-3_ 基甲氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；（五)-4-[5-(2-吡啶-3-基-乙烯基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基曱氧基]六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯；（五)-4-[5-(2-吡啶-3-基·乙烯基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]六氫吡啶_1·羧酸第三丁酯；（五)-4-[5-(2-吡啶-3-基-乙烯 基）-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； (£)-4-[5-(2-ρ比咬-4-基-乙細基）-[1，2,4]0号二°坐-3-基]六氮ρ比 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5-(2-吡啶-4-基-乙基）-[1，2,4]哼二 唑-3-基]-六氫吡啶-ΐ_羧酸第三丁酯；4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基）乙基]-[1，2,4]噚二唑-3-基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯；4-{5-[2-(2•氰基吡啶-4-基）乙基]-[1，2,4]哼二唑-3-基曱 119810.doc -185- 200811178 氧基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基）乙基]-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基}六氫吡啶_；[_羧酸第三丁 酉旨，4_(5_六氫外(：唆-4·基-[1，2,4]号二ϋ坐-3-基）p比唆；4-(3-外匕 啶-4-基-[1，2,4]啰二唑-5-基）六氫吡啶-1β_羧酸異丁酯；4_ (3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）六氫吡啶_ι_羧酸2-甲氧 基乙酯；4-(3-ρ比咬-4-基-[1，2,4] 口号二嗤-5-基）六氫ρ比咬-1-羧酸乙酯；3,3-二甲基_1-[4-(3•吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）六氫吡啶-1-基]丁-1-酮；2-環戊基-i-[4-(3-吡啶-4-基- [1，2,4]唠二唑基）六氫吡啶-1-基]乙酮；4-{5-[1-( 丁 ·1-磺 醢基）六氫ρ比唆-4-基]-[1，2,4]$二ϋ坐_3_基}?比唆；4-(3-叶匕 咬-4-基-[1，2,4]呤二唑_5_基）六氫吡啶-丨_羧酸丙醯胺；4_ (3-吡啶-4-基-[1，2,4]哼二唑-5_基）六氫吡啶羧酸第三丁 醯胺，4-(3•吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧基）六氫吡 啶-1-羧酸環戊酯；4-(3-吡啶-4_基-[1，2,4]崎二唑-5-基甲氧 基）六氫p比咬-1-魏酸苄酯；4-(3·ρ比咬-4-基-[1，2,4]$二嗤-5-基甲氧基）六氫吡啶-；μ羧酸異丁酯；4_(3_吡啶_4_基_ [1，2,4]，二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶_卜羧酸乙酯；4气3_吡 啶-4-基-[l52,4]嘮二唑基甲氧基）六氫吡啶_丨_羧酸環庚 酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]呤二唑_5_基甲氧基）六氫吡啶_ 1-羧酸甲酯；4-(3-吡啶-4-基-H4]嘮二唑_5_基甲氧基）六 氫吡啶-1-羧酸2-甲氧基_乙酯；4_(3_吡啶_4_基吖嘮 一唑-5-基甲氧基）六氫吡啶羧酸異丙酯；4_(3_吡啶-心 基-[1，2,4]呤二唑_5_基甲氧基）六氫吡啶_^羧酸仁甲氧 基-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]啰二唑基甲氧基）六氫 119810.doc -186- 200811178 外匕唆-1_叛酸2,2,2-三氯乙酯；4_(3-p比唆-4-基-[1，2,4]崎二 唑-5-基曱氧基）六氫吡啶_丨_羧酸4_氯-苯酯；‘（3_吡啶_4-基-[l，2,4]噚二唑-5-基甲 氧基）六氫 吡啶-丨-羧酸 苯酯； 4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]哼二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶_1_羧酸2-乙基-己醋；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基）六 氫吡啶-1-羧酸丙酯；4-(3-吡啶_4_基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲 氧基）六氣p比咬-1 -叛酸己酉旨；4-(3-外1; σ定-4-基_[ 1，2,4]吟二 嗤-5-基甲氧基）六氫吡啶-丨_羧酸（；及，異丙基_5_ 甲基環己酯；4-(3-吡啶-4-基·|；1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧基）六 氫峨咬-1-羧酸（7&27?，55>2-異丙基-5-甲基環己酯；4-(3-峨唆-4_基_[1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-卜羧酸 2,2-二甲基丙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]呤二唑-5-基甲氧 基）六鼠外b17定-1-緩酸莕-1 —基醋；4·(3-ρ比淀-4-基-[1,2,4]17号 二唾-5-基甲氧基）六氫吡啶-丨-羧酸甲氧基-苯酯；4气3· 外匕咬-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-1-羧酸3-三氟曱基苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧基） 六氫p比咬-1-紱酸丙·2·快基酯；4-(3-p比咬-4-基-[1，2,4]$ 二嗤-5-基甲氧基）六氫吡啶小羧酸丁 -2_炔基酯；4-(3-吡 .咬-4-基-[1，2,4]唠二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-卜羧酸戊酯； 4-(3-吡啶_4_基-[1，2,4]喝二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-1-羧 酸势-甲苯基酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧 基）六氫吡啶-1·羧酸2-氣-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮 一吐-5 -基甲氧基）六氮p比咬_ι_竣酸寨基g旨； 4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-1-羧酸丁酯；4-119810.doc -187 - 200811178 (3-吡啶-4-基-[1，2,4]吟二唑_5_基甲氧基）六氫吡啶羧酸 4-甲氧羰基-苯酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基曱氧 基）六氫吡啶-卜羧酸4-氟-苯酯；3-甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]吟二峻基甲氧基）六氫ρ比咬-1-基]-丁-ΐ_酮；苯 基-[4-(3-毗啶基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶d· 基]甲酮；1-[4-(3·吡啶-4-基-[1，2,4]哼二唑-5-基甲氧基）六 氫吡啶-1-基]丁 -1-酮；2,2-二甲基-1-[4-(3-吡啶-4-基_ [1，2,4]吟二唆基甲氣基）六氫ρ比淀-1-基]丙-ΐ_酮；環戊 基-[4-(3-毗啶基-[1，2,4]啰二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-；[_ 基]甲酮；[4-(3-吡啶-4-基-[H4]嘮二唑-5_基甲氧基）六氫 吡啶-1-基]-势-甲苯基甲酮；3,3-二甲基-1-[4·(3-吡啶-4-基-[1，2,4]崎二嗤-5-基甲氧基）六氫吡啶-^基]丁 -1β酮；4_ {5-[1-( 丁-卜磺醯基）六氫吡啶-4-基氧基甲基]-[1，2,4]嘮二 唑-3-基}毗啶；4-{5-[1-(丙-；[_磺醯基）六氫吡啶基氧基 曱基]-Π，2,4]吟一吐-3-基}^比咬；4-(3-ρ 比咬-4_ 基-[1，2,4]4 二唑-5-基曱氧基）六氫吡啶-ΐ_羧酸第三丁醯胺；4_(3_吡 啶-4-基-[1，2,4]$二嗤-5-基甲氧基）六氫吡啶“-羧酸0_甲 苯基醯胺；及-4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]崎二唑-5-基）環己烷 羧酸丙酯；及-4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基）環己烷 羧酸丁酯；及-4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基）環己烷 羧酸異丁 S旨；反-4-[5-(4-丙氧基甲基環己基）-[1，2,4]噚二 唑-3-基]说唆；及-4-[5-(4-丁氧基甲基環己基）-[1，2,4]嘮二 唑-3-基p比咬；廣-4-[5-(3-丁氧基甲基環戊基）-[1，2,4]喝二 峻-3-基]π比咬，膺-4-[5-(3•丙氧基甲基環戊基）-[1，2,4]巧二 119810.doc -188- 200811178 唑-3-基]吡啶；廣-4-[5-(3_ 丁氧基甲基環己基H1，2,4]唠二 唑-3-基]吡啶；4-(3·吡啶-4-基-[1，2,4]啰二唑-5-基曱氧基）_ 3,4,5,6-四氫-2H-[1，3’]聯吡啶基；2-[4_(3·吡啶-4-基-[1，2,4] 哼二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶基]吡嗪；2_[4_(3_吡啶_4_ 基-[1，2,4]嘮二唑-5-基曱氧基）六氫吡啶-；μ基]嘧啶；（4_戊 基環己基）-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）胺；（4-戊 基環己基-曱基）-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]嘮二唑-5-基甲基） 胺；4-[(3-吡啶_4_基-[1，2,4]噚二唾-5-基甲基）胺基]六氳吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-{[3-吡啶-4-基-[1，2,4]呤二唑-5-基 甲基）胺基]曱基}-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_{ [5-(2-氰 基吡啶-4-基）-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基]胺基卜六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；甲基-(4-戊基環己基）-(3-吡啶-4-基-[1，2,4] 呤二唑-5-基曱基）胺；甲基-(4-戊基環己基甲基）-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]吟二唑-5-基甲基）胺；4-[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）胺基]六氫吡啶-1·羧酸第三丁酯； 4·[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲基）胺基]六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[丙基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5_基甲基）胺基]六氫外b咬-1-緩酸第三丁醋；4-[環丙基甲 基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基）胺基]六氫吡啶_卜 羧酸第三丁酯；4-[丁基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基 甲基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{[甲基-(3-吡咬> 4-基-[1，2,4]嘮二唑_5_基甲基）胺基]甲基}_六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯；4-{[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5·基甲 基）胺基]甲基}-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{[5-(2-氰基 119810.doc -189- 200811178 吡啶-4-基）-[l，2,4]吟二唑-3-基甲基]乙胺基六氫哺咬丄 羧酸第三丁酯；4_[甲基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]唠-_ c 一生-5、基 甲基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸環戊酯；4-{[曱基-(夂吼咬4 基-[1，2,4]0号二0坐-5-基曱基）胺基]曱基}•六氫p比咬_ 2,2,2-三氣乙酯；4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基曱氧美 曱基）六氳吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(3-吡啶-4-基 二唑-5-基甲基）六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯；4_(3-吨。定_4 基-[1，2,4]哼二唑-5-基甲基硫基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酉旨；4-(3-外b咬-4-基-[1，2,4] p号二嗤-5-基甲石黃醯基）六氣口比 咬-1-羧酸第三丁酯；4-(5·ρ比唆-4-基-[1，3,4]吟二唑_2-基甲 氧基）六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯；3-吡啶-4-基-[1，2,4]$二 唑-5-羧酸（4_戊基環己基）醯胺；[4-(3-吡啶-4-基_[1，2,4] 嘮二唑-5-基甲氧基）六氫吡啶-1-基]膦酸二苯酯；4-(4-峨 σ定-4-基-?塞11 坐-2-基甲氧基）六氫p比唉-1-叛酸第三丁 g旨；4·» (2-ί7比17定-4-基·"違17坐-4-基甲基）六氮p比唆-1-竣酸第三丁 g旨； 及_4_[5-(4-戊基-環己基）-[1，3,4]嘧二唑-2-基]吡啶；4-(5-吡啶-4-基-[1，3,4]噻二唑-2-基甲氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯；4-(5-吡啶-4-基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基甲氧基）六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[2-(5-吡啶-4-基-異吟唑-3-基）乙基] 六氫吡啶_卜羧酸第三丁酯；4·(5_吡啶-4-基-異噚唑-3-基曱 氧基）六氫毗啶·1-羧酸第三丁酯；4-(5-吡啶-4-基-異呤唑· 3-基甲基）六氫峨咬-1-緩酸第三丁醋；4-[2-(1-甲基·5· 口比 啶_4_基-1Η-吡唑-3-基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-|；2-(2-甲基比11 定·4_基-2Η-吡唑-3-基）乙基]-六氫吡啶-1· 119810.doc -190- 200811178 羧酸第三丁酯；（五)-4-{5-[2-(2-氰基吡啶-4-基）乙烯基]-[1，2,4]嘮二唑-3-基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{5-[2-(2H-四唑-5-基）吡啶-4-基]-[1，2,4]噚二唑-3-基甲氧基}-六 氮ρ比咬-1-竣酸弟二丁醋，4_[5-(2 -氮基？比°定-4-基）-[1，2,4] 哼二唑-3-基甲氧基]六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及4_[5-(2-氰 基吡啶-4-基）-[1，2,4]噚二唑-3-基甲氧基]六氫吡啶-1-羧酸 苯酯。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/US06/00567 (以WO 2006/083491公開），其揭示内容於此全文併入本文 作為參考。國際專利申請案PCT/US06/00567中揭示為 GPR119激動劑者係式（VII)之化合物：
其中： X係N或CR8，其中R8係Η或鹵原子； Υ係ΝΗ或Ο ; Ζ係CH或Ν ; Κ係羰基-Cb6-烷氧基、嘮二唑基、或嘧啶基，其中 該幾基-Cl _6_烧氧基、17号二唾基、及癌咬基各選擇性經1 或2個取代基取代，該等取代基係獨立選自Cl_4烷基、 C!_4烧氧基、及。3-5壞烧基； R2係Η4(^.4烷基； R3係Ci-4烧氧基、O-Cw快基、或經基； 119810.doc -191 - 200811178 尺4係選自只、匸1-4烧乳基、〇1.4燒基、€2-4*"快基、及_ 原子； R5係選自Cw醯基磺醯胺、Cw烷氧基、Cw烷基、Ch 烷基胺基、C!_4烷基磺醯基、Cw烷硫基、氰基、雜環 基、二-C^4-二烷基胺基、及磺醯胺，其中該Ci-4烷氧 基、Ci·4烧基、Ci.4烧基胺基' C〗.4烧基續醯基、c1-4烧 硫基、二" C1 y二烧基胺基、及雜環基各選擇性經1或2 個取代基取代，該等取代基係獨立選自C2-4炔基、Cw燒 氧基、Ci·4烷基甲醯胺、Cw烷基磺醯基、c3_5環烷基、 C：3·5環烷基氧基、二-C^4-烷基甲醯胺、羥基、及膦醯基 氧基，其中該C^4烧基曱醯胺選擇性經經基取代；或者 R5係式（VIIA)之基團：
其中"m”、”n”、及，、”各獨立係〇、i、2、或3 ;，，r"係 〇、1、或2 ;且"t”係〇或i ; R6係Η或鹵原子；且 R7係11或Ci-4烷基。 本1月亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 ”構物之此合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 :不對稱〖生而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 、擇[生口成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 119810.doc -192- 200811178 法而完成。 國際專利申請案PCT/US〇6/〇〇567中所揭示GPR119激動 劑之特定實例包括下列根據式（VII)之化合物（其在本文中 稱為組Gl) : 4-[6-(4-甲磺醯基_2-甲氧基-苯胺基）_5•甲氧 基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[6-(2-甲氧基-乙基）-2-甲基-吡啶_3_基胺基]_嘧啶_4-基氧 基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺醯基_乙基）-2-甲基-吡啶-3-基胺基]-5-甲氧基-嘧啶_4_基氧基卜六氫吡 啶-1-羧酸1-環丙基_乙酯；4-[6-(2-氟-4·甲磺醯基-苯胺 基）-5-甲氧基-嘧咬-4-基氧基]-六氫峨咬-丨_叛酸異丙酯；4_ [6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）-5-甲氧基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-{6·[6·(2-羥基-乙基）_2_甲基-吡啶-3-基胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基}•六氫吡啶_；μ羧酸異丙 醋；4-{6-[6-(2•甲磺醯基-乙基）-2-曱基-批啶_3·基胺基]-5-甲氧基·嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-羧酸異丙酯；4_{5_甲 氧基-6-[6-(2-曱氧基-乙胺基）-2-甲基-吡啶-3·基胺基]-嘧 咬-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{6_[6-(2_曱磺醯 基-乙氧基）-2-甲基-吡啶-3-基胺基]_5_甲氧基-嘧啶基氧 基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基·丙胺基）-2-甲基-吡°定-3-基胺基]-5 -甲氧基-喷u定-4-基氧基}-六氫批咬_ 卜羧酸異丙酯；4-{6-[6-(3-羥基-丙基）_2_甲基-吡啶-3·基胺 基]-5·甲氧基-嘧咬_4_基氧基卜六氫吨咬-丨_羧酸異丙酯；4-{5 -甲氧基-6-[2-曱基-6-(3-膦醯基氧基-丙基）_吡啶基胺 基l·嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2- •193- 119810.doc 200811178 甲磧醯基-乙胺基）-2-曱氧基-叶b唆-3-基胺基]-5 -曱氧基-哺 啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲績醯 基-丙胺基）-2-甲基-吡啶-3-基胺基]-5-曱氧基-嘧啶-4-基氧 基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-二甲基胺基甲酸基 甲基-2-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-(6-{2-氟-4-[(2-羥基-乙基胺基甲 醯基）-甲基]-苯胺基曱氧基·嘧啶-4-基氧基）-六氫被啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-甲磺醯基-乙胺基）-吡啶_3-基胺 基]-5-甲氧基-嘧啶-4_基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[2 -氣-4-(2-經基-乙基硫基）-苯胺基]-5 -曱氧基-嘴咬-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_{6-[6-(2,3-二羥基·丙 胺基）-2-曱基-吡啶-3-基胺基]-5-曱氧基-嘧啶-4-基氧基卜六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2,3_二羥基-丙胺基）-2-甲 基-说17定-3-基胺基]-5 -甲氧基-嘴咬-4-基氧基}-六氫p比咬-1-羧酸異丙酯；4-{6-[6-(2-羥基-乙氧基）-2-甲基-吡啶-3-基胺 基]-5 -甲氧基-喊唆-4-基氧基}-六氫p比唆-1-叛酸異丙g旨；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基-6-(2-膦醯基氧基-乙氧基）-吡啶-3-基 胺基]-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶-i_羧酸異丙酯；4-{6-[6-(3-羥基-丙氧基）-2-甲基-吡啶-3-基胺基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及4-{5-甲氧基-6-[2-曱 基-6-(3-膦醯基氧基-丙氧基）_吡啶_3_基胺基]-嘧啶_4_基氧 基}-六氫说。定-1 -致酸異丙醋。 國際專利申請案PCT/US06/00567中所揭示GPR119激動 劑之特定實例包括下列根據式（VII)之化合物（其在本文中 119810.doc -194- 200811178 稱為組G2) : 4-[2-(2-氟-4-丙氧基-苯胺基）-3-甲氧基-吡啶-4-基乳基]-六氣p比ϋ定-1-魏酸異丙i旨；4-{2-[2 -氣-4-(2•經基-乙基苯胺基]-3 -曱氧基比σ定-4 -基氧基}•六鼠P比σ定魏酸 異丙酯；4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基）-3-甲氧基-毗 17定-4-基氧基]-六氣1?比σ定-1-竣酸異丙醋；4-{2-[2_乙基-4-(2-甲磺醯基-乙基）-苯胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}_2-甲 基-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{5-氟-2-[6-(2-羥基-乙氧 基）_2_甲基比唆-3-基胺基]-3 -曱氧基-外b11定-4-基氧基六氫 叶匕0定-1-魏酸異丙S旨；4-{2-[2-氟- 4_(2 -甲石黃酿基-乙基）-苯胺 基]_3_甲氧基-吡啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[6·(2-羥基-乙胺基）·2·曱基-吡啶-3-基胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜六氳吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2·(4-氰基-2-氟-苯胺基）-3-曱氧基-吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異 丙酯；4-[2-(2-氯-4-氰基-苯胺基）-3 -甲氧基-吡啶-4-基氧 基]-六氫p比唆-卜魏酸異丙酯；4_{2-[6-(2-甲磺醯基-乙基）_ 2-甲氧基-吡啶-3-基胺基]-3-甲氧基^比唆-4-基氧基}-六氫 叶匕唆-1-緩酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲績醯基-乙基）-2-甲基-叶匕 啶_3_基胺基]-3 -甲氧基-吡啶基氧基卜六氫批啶-1-羧酸 異丙酯；4-{2-[6-(2-經基·乙基）-2-甲基-外定-3-基胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1_羧酸異丙酯；4-{2_[6-(3-經基-丁基）-2 -甲氧基比咬-3-基胺基]-甲氧基-ρ比咬-4-基氧基}-六氫吡啶-卜羧酸異丙酯；4_{2-[2-氣_4-(2_經基― 乙氧基）-苯胺基]-3-甲氧基-吡啶基氧基卜六氫吡啶羧 酸異丙酯；4-{3-乙氧基-2-[2-氟-4-(2-膦醯基氧基-乙基）-苯 119810.doc -195- 200811178 胺基]-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[3-甲氧 基-2-(2-甲氧基-4-丙醯基胺磺醯基-苯胺基）-吡啶-4-基氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2-(2,5-二氟-4-丙氧基-苯 胺基）-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； (2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{4-[1-(5-異丙基-[1，2,4]噚二唑_3_ 基）-六鼠0比0定-4 -基乳基]-3 -甲氧基比σ定-2 -基}-胺，（2 -氣- 4-甲磺醯基-苯基）-{3-甲氧基-4-[ 1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基）- 六氫吡啶-4-基氧基]-吡啶-2-基}-胺；4·{2-[6-(2-環丙氧基-# 乙基）-2-甲基-吡啶-3-基胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2-(2·氯-4-甲磺醯基-苯胺基）-5-氟-3-甲氧基·吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[3-乙氧基-2-(4-甲磺醯基-2-甲氧基-苯胺基）-吡啶-4-基氧 基]•六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2-(5-氟-2-甲基-4-丙氧基· 苯胺基）-3 -甲氧基- π比唆-4 -基氧基]-六氫p比σ定-1-竣酸異丙 酉旨；4-{2-[6-(2 -甲石黃酿基-乙基）-2 -甲基比咬-3 -基胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}_六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2-(2-氣-4-甲績酿基-苯胺基）-3 -經基比。定-4-基氧基]-六氮？比咬-1-羧酸異丙酯；4-[2-(2-氣-4-丙氧基-苯胺基）-3-甲氧基-吡 咬-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{3 -甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦醯基氧基-乙基）-吡啶-3-基胺基]-吡啶-4-基氧 基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[6-(2-甲磺醯基-乙胺 基）-2-甲基-外b^_3-基胺基]-3-曱氧基-p比咬-4-基氧基}-六氫 吡啶-卜羧酸異丙酯；4-(2-{6-[(2-甲磺醯基-乙基）-甲基-胺 基]-2-曱基比咬-3-基胺基}-3 -甲氧基- Vi比唆-4-基氧基）-六氫 119810.doc -196- 200811178 叶匕咬-1-魏酸異丙酉旨；4-{2-[6-(3 -甲石黃酿基-p比π各咬_1·美）2 甲基-峨σ定-3-基胺基]-3 -甲氧基比唆-4-基氧基卜六氣p比 1-羧酸異丙酯；4-[2-(3•甲磺醯基-6f-甲基_3,4,5,6-四氯_2Η_ [1，2’]聯ρ比咬基- 5’ -基胺基）_3_甲氧基比唆-4-基氧基]_上氣 叶匕σ定-1-魏酸異丙S旨；4-{2-[6-(3甲石黃酿基-口 丫丁 σ定_ι_基）_2_ 曱基-吡啶-3-基胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基卜六氫峨咬_ 1-魏酸異丙自旨；4_[3 -乙快基氧基-2-(2-氟-4-甲續酿基_苯胺 基）-吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[2-氣_ 4-(2-膦醯基氧基-乙磺醯基）-苯胺基]-3-甲氧基-吡咬_4_基 氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-[2-(4-乙磺醯基_2_敗_苯 胺基）-3 -甲氧基比淀-4-基氧基]-六氫外b。定-1 ·繞酸第二丁 西旨，4-{2-[6-(2,3-二經基-丙胺基）-4 -甲基比σ定-3-基胺基]_ 3-曱氧基-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[6-(2_羥基-乙基硫基）-吡啶-3-基胺基]-3_甲氧基-吡啶_4_基 氧基}-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(2-羥基-乙 磺醯基）-苯胺基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯；4-{2-[6-(2-羥基-乙氧基）-2-甲基-吡啶-3-基胺 基]-3 -甲氧基-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-曱基-6-(2-膦醯基氧基-乙氧基）-吡啶-3·基 胺基]-吡啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[6-(3-經基-丙氧基）_2_甲基比咬-3-基胺基]-3 -甲氧基-外b唆-4_ 基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{3-甲氧基-2-[2-甲基-6-(3 -鱗酿基氧基-丙氧基）-被唆-3-基胺基]比咬-4-基氧基}-六鼠p比唆-1-叛酸異丙酉旨；4-[3-甲氧基- 2- (2-甲氧基-4·胺石黃 -197- 119810.doc 200811178 醯基-苯胺基）-吡啶-4-基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{2-[2-氟-4-(3-膦醯基氧基-丙基兴苯胺基卜3_甲氧基_吡啶一 4-基氧基卜六氫吡啶-羧酸異丙酯；4_{2-[6-(2-羥基-乙 基）-2-甲基^比啶-3-基胺基]_3_甲氧基-吡啶-4-基氧基}-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯；4-{3·甲氧基-2-[2-甲基-6-(2-膦醯基 氧基-乙基）比σ定-3-基胺基]-峨σ定-4-基氧基}-六氫峨咬-1-羧酸異丙酯，4-{2-[6-(3-經基-丙基）-2-甲基-峨咬-3-基胺 基]-3-甲氧基-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 及4-{3 -曱乳基-2-[2-曱基- 6- (3 -鱗酿基氧基-丙基）-峨σ定-3_ 基胺基]-吡啶-4-基氧基}-六氫吡啶_ι_羧酸異丙酯。 國際專利申請案PCT/US06/00567中所揭示GPR119激動 劑之特定實例包括下列根據式（VII)之化合物（其在本文中 稱為組G3) : 4-[6-(2,6-二甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲氧基-嘧 咬-4-基氧基]-六氳ρ比咬-1-緩酸異丙g旨；4-[6-(6 -甲石黃醯基-2-曱基-?比淀-3-基胺基）-5 -曱氧基密咬-4·基氧基]-六氫p比 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺醯基-4-甲基-吡啶-3-基胺 基）-5 -甲氧基-σ密咬-4-基氧基]-六氫ρ比11 定-1-叛酸異丙g旨；4-[5-甲氧基-6-(2-甲基-6-丙基硫基-吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基乳基]-六鼠p比淀-1 -竣酸異丙S旨，4-{5-甲乳基-6 - [ 2 -甲基· 6-(丙-1_績酿基）-?比唆-3-基胺基]-鳴咬-4 -基氧基}-六氣外匕 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-乙基硫基-2-甲基-吡啶-3-基胺 基）-5-甲氧基-喊咬-4-基氧基]•六氫p比唆-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-乙石黃醢基-2-甲基·外定-3-基胺基）_5_甲氧基-哺咬-4-基氧基]-六氫吡啶-卜羧酸異丙酯；4-[6-(6-異丙基硫基-2· 119810.doc -198- 200811178 曱基-吡啶-3-基胺基）-5-甲氧基-嘧啶_4_基氧基]_六氫吡啶_ 1- 羧酸異丙酯；4-{5-甲氧基-6-[2-甲基_6_(丙_2_磺醯基）_吡 啶-3-基胺基]-嘧啶-4-基氧基}-六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯；4_ {6-[6-(2-备基-乙石黃醯基）-2-曱基-p比咬_3_基胺基]_5•甲氧 基-嘧啶-4-基氧基卜六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；4_[5_羥基 (6-曱磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基胺基）_嘧啶_4_基氧基卜六氫 叶匕σ定-1-叛酸異丙酯；4-[5 -乙氧基- 6-(6-甲績醯基-2-曱基_ 吡啶-3-基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_丨_羧酸異丙酯； 4-[5-異丙氧基-6-(6-甲磺醯基-2-甲基-吡啶-3_基胺基）_喷 "定-4-基氧基]-六氫吡啶-丨-羧酸異丙酯；4_[6_(…甲磺醯基_ 2- 甲基-吡啶-3-基胺基）-5 -丙氧基-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯；4-[6-(6-甲磺醯基-2-甲基-吡啶-3·基胺 基）_5_曱氧基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶_；^羧酸丨_乙基-丙 酯；4-[6-(6-甲磺醯基-2-甲基-吡啶_3_基胺基）-5-甲氧基-嘧 咬-4-基氧基]-六氫吡啶-丨_羧酸第二丁酯；4-[6-(6-氰基- 4- 甲基-吡啶-3-基胺基）-5 -甲氧基-嘧啶_4_基氧基]-六氫吡 咬-1-竣酸異丙酯；4-[6-(6-羥基甲基-4-甲基-吡啶-3-基胺 基）_5_甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-六氫吡啶-丨―羧酸異丙酯； {6-[1-(3-異丙基_[1，2,4]吟二唑·5-基）-六氫吡啶-4-基氧基]- 5- 甲氧基-嘧啶-4-基}-(6-甲磺醯基-2-甲基-吡啶-3-基）-胺； 4-[6-(6-甲磺醯基_2,4_二甲基-吡啶_3_基胺基）_5_甲氧基-嘧 咬_4_基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；及4-{6-[6-(1-甲磺 酿基-1-甲基-乙基）_2_曱基-吡啶_3_基胺基]_5_甲氧基-嘧啶_ 4-基氧基卜六氫吡啶_ι_羧酸異丙基。 119810.doc _ 199- 200811178 GPRl 19激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2005/ 05 0264 (以WO 2006/06753 1公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/GB2005/050264中 揭示為GPR119激動劑者係式（VIII)之化合物： r6 R8
其中： A及B中之一者係氮原子且另一者係CR1 ; W及Y獨立係一鍵、非支鏈或支鏈之Ci_3伸烧基、或非 支鏈或支鏈之C2-3伸烯基； X係選自 CH2、Ο、S、CH(OH)、CH(鹵原子）、c(0)、 c(o)o、c(o)s、sc(o)、C(0)CH2S、C(0)CH2C(0H)、 C(0)CH2C(0)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(0)NR2、 s(o)、及 s(o)2; G 係 CHR3、N-C(0)0R4、N-C(0)NR4R5、N-Cu 伸烷 基-C(0)0R4、N-C(0)C(0)0R4、N-S(0)2R4、N-C(0)R4、或N-P(0)(0-Ph)2;或是係N·雜環基或N-雜芳 基，其任一者可選擇性經一或二個基團取代，該等基團 係選自Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、或鹵原子； R1係氫原子、鹵原子、氰基、C(0)NH2、Cm烷基、 SC^Cw烷基、SOCw烷基、或SCi.4烷基； R2係氫原子或Cm烷基； R3係C3_6烷基； 119810.doc -200- 200811178 R4係Cm烷基、烯基、或CM炔基，其任一者可選 擇性經一或多個自原子、nr5r55、〇r5、C(〇)〇r5、 0C(0)R5、或氰基取代，且可含有一個可由〇或§置換之 CH2基團；或是係一環烧基、彡基、雜環基、雜芳 基、Cw伸烷基Cp環烷基、Cw伸烷基芳基、Gw伸烷 基雜環基、或Cw伸烷基雜芳基，其任一者可選擇性經 一或多個取代基取代，該等取代基係選自函代、Cl*烷 基、C"氟燒基 ' 0r5、CN、nr5r55、s〇2Me、 C(0)OR5 ； ’ R及R獨立係氫原子或Ci-4烷基；或者R5及R55共同 可形成一 5或6員雜環； R6係氫原子、函原子、CN、Ci 4烷基、Ci 4烷氧基、 乙炔基、C(〇)NR7R77、或匕*伸烷基s(〇)f; R7及R77獨立係氫原子或〇1_4烷基；或者R7及R77共同 可形成一 5或6員雜環； R係氫原子、鹵原子、CN、Cw烷基、或Cl-4烷氧 基； R係氫原子或羥基； d係〇、1、2、或3 ; em、2、3、4、或5; 其條件為d + e係2、3、4、或5 ;且 f 係 0、1、或 2。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 ^ 此e物，包括外消旋混合物’以及個別之鏡像異 119810.doc 200811178 ^L/ yy 4非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 * 國際專利申請案PCT/GB2005/050264中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（VIII)之化合物（其在本文 中稱為組HI) : 4-(3-吡啶-4_基丙基硫基羰基）六氫吡啶-1-緩酸第三丁酯；4-戊基環己烷硫代羧酸义（3-吡啶-4-基丙 基）S旨；4·(2-吡啶-4-基乙基硫基羰基）六氫吡啶-1-羧酸第 三丁醋；4-戊基環己烷硫代羧酸心（2-吡啶-4-基乙基）酯； 4·(峨啶-4-羰基硫基）六氫吡啶_1_羧酸第三丁酯；（五)_4-(3-吨淀-4-基丙烯醯基硫基）六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯；4-(3_ 咐啶-4-基丙醯基硫基）六氫吡啶-1 _羧酸第三丁酯；4-(吡 啶-4-羰基硫基甲基）六氫吡啶-ΐ_羧酸第三丁酯；4-(3-吡 啶-4-基丙醯基硫基甲基）六氫吡啶-1 —羧酸第三丁酯；4-(2_ 吡啶-4-基乙醯氧基曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-吡啶-4-基乙醯氧基）六氫吡啶_1_羧酸第三丁酯；4-[3-(2-吡 啶-4-基乙醯氡基）丙基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；異煙酸 3-(1-第三丁氧羰基六氫吡啶-4-基）丙酯；（五)-4-(3-吡啶-4-基丙烯醯基氧基曱基）六氫吡啶-1 -羧酸第三丁酯；（五)-4-(3-吡啶-4-基丙烯醯基氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； (五)-4- [3 -(3-ρ比贫-4-基丙稀酿基乳基）丙基]六氮ρ比唆-1 -竣酸 第三丁酯；4-(2-吡啶基乙氧羰基甲基）六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯；六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯 4-(2-吡啶· 119810.doc -202- 200811178 4-基乙基）酯；六氫吡啶-κ二羧酸丨_第三丁酯4_(3_吡啶一 4-基丙基）酯；（£)-4-[甲基（3-吡啶-4-基丙烯醯基）胺基]六 氫峨咬-1-羧酸第三丁酯；4-{2-[曱基（吡啶-4-羰基）胺基]乙 基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[甲基（吡啶-4-羰基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{2-[甲基（2-吡啶-4-基乙 醯基）胺基]乙基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{2-[曱基（3-叶匕淀-4-基丙稀醯基）胺基]乙基}六氳批咬-1 _竣酸第三丁 酯；4-{[甲基-(3_吡啶-4-基丙烯醯基）胺基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-吡啶-4-基乙基硫基甲基）六氫吡啶― 1-羧酸第三丁酯；4-(2-吡啶-4-基乙基硫基）六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯；4-[2-(2-吡啶-4-基乙基硫基）乙基]六氫吡啶_ 1-羧酸第三丁酯；4-(3-吡啶-4-基丙基硫基甲基）六氫吡啶― 1-羧酸第三丁酯；4-(3-吡啶-4-基丙基硫基）六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯；4-[2-(3-吡啶-4-基丙基硫基）乙基]六氫吡啶_ 1-缓酸第三丁醋；4-(2-外1: σ定-4-基乙氧基甲基）六氫π比α定-1· 羧酸第三丁酯；4-(3-吡啶-4-基丙氧基曱基）六氫吡啶-ΐ_羧 酸第三丁酯；4-[2-(3-吡啶-4-基丙氧基）乙基]六氫吡啶-1-叛酸第三丁 S旨；4-[2-(2-外b σ定-4-基乙氧基）乙基]六氫峨咬一 1-羧酸第三丁酯；4-[3-(2-氰基吡啶-4-基）丙氧基甲基]六氫 口比17定-1-魏酸第三丁 S旨；4-{2-[3-(2 -氰基ρ比淀-4-基）丙氧基] 乙基}六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯；4-[3-吡啶-4-基甲氧基丙 基]六氫说。定-1 -魏酸第三丁醋；4-[2-(2-漠ρ比唆-4-基甲氧 基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(3-吡啶-4-基丙氧 基）六氫叶b咬-卜叛酸第三丁醋；4-[3-(峨咬-4-基氧基）丙基] 119810.doc -203 - 200811178 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[2-0比啶-4-基甲氧基）乙基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-側氧基-2-吡啶-4-基乙基 硫基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(3-吡啶-4-基丙-1-石黃醢基）六氫p比σ定-1-叛酸第三丁 S旨’ 4-(3 -ρ比唆-4·基丙-1-亞 石黃醯基）六氫咐咬-1 -綾酸第三丁酿’ 4 - (3 - p比σ定· 4 ·基丙-1 -石黃 醯基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(3_吡啶-4-基丙-1-亞石黃酿基甲基）六氮ϊτ比唆-1-魏酸第二丁 S旨，4-[2-(3-ρ比咬- 4-基丙-1-磺醯基）乙基]六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯；4-[2-(3-吡啶-4-基丙-1 -亞磺醯基）乙基]六氫吡啶-1 -羧酸第三丁 酯；4-(2-吡啶-4-基乙磺醯基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酉旨；（五)-4-(2-侧氧基-4-p比咬-4-基丁- 3-浠基）六氫p比σ定-1-缓 酸第三丁酯；（五)-4-(4-^唆-4-基丁-3-烯基）六氫ρ比唆-1-魏 酸第三丁酯；（Z)-4-(4-吡啶-4-基丁-3-烯基）六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯；（五)-4-(3-吡啶-4-基烯丙基）六氫吡啶-i_羧酸 第三丁醋；（Z)_4_(3-p比咬_4_基稀丙基）六氫p比咬-i_叛酸第 三丁自旨，4-(4_^^-4-基丁基）六氮ρ比u定叛酸第三丁醋； 4-(3 -外匕咬-4-基丙基）六氫p比咬-1-緩酸第三丁醋；4-(2-曱 基-3 -外b咬·4·基丙基）六氫p比ϋ定-1 -致酸第三丁醋；（五)·4- [4_ (2-氰基叶b °定基）丁 -3-烯基]六氫ρ比咬-1_叛酸第三丁醋； 4-[4_(2-氰基外b σ定_4_基）丁基]六氫π比咬小緩酸第三丁醋； 4-[3·(2 -氣基？比σ疋-4-基）丙基]六氣ρ比咬-1_羧酸第三丁酉旨； 4-[2_(2-氰基吡啶-4-基甲氧基）乙基]六氫吡啶羧酸第三 丁酯；4-(4·吡啶-4-基丁基）六氫吡啶羧酸第三丁醯胺； 4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-綾酸第三丁基甲醯胺；仁 119810.doc -204- 200811178 (4-说咬-4-基-丁基）六氫吡啶-；μ羧酸2,2,2-三氯乙酯；4-(4^比啶-4-基丁基）六氫吡啶-丨_羧酸異丁酯；4_(4_吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸4-甲氧基苯酯；4-(4-吡啶-4-基 丁基）六氫吡啶-1-羧酸2,2-二曱基丙酯；4-(4-吡啶-4-基丁 基）六氫吡啶-1-羧酸苯酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸環戊酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸2-氯 + ; 4-(4· ρ比咬-4-基丁基）六氫ρ比咬-1-叛酸 # -甲苯基 酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-卜羧酸丙自旨；4-(4-吡 咬-4-基丁基）六氫p比咬-1-叛酸己酯；4-(4-响咬-4-基丁基） 六氫吡啶-1-羧酸丙-2-炔酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡 啶-1-羧酸萘-1-基酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧 酸4-氟苯基酯；4-(4-吡啶_4_基丁基）六氫吡啶-1-羧酸4· 曱氧羰基苯酯；4-(4-吡啶_4_基丁基）六氫吡啶-1-羧酸4-硝基苯酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯； 4-(4 -p比咬-4-基丁基）六氮p比咬-1-竣酸4 -氣苯S旨；4-(4 -口比 啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸3-三氟甲基苯酯；4-(4-吡 σ定-4 -基丁基）六鼠说咬-1 -竣酸 2 -鼠本S旨，4-(4 - ^比咬-4 -基 丁基）六氮^7比咬-1·"魏酸甲氧基苯自旨’ 4-(4-p比ϋ定-4-基-丁 基）六氫吡啶-1-羧酸丁-2-炔酯，4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡 啶-1-羧酸莕-2-基酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧 酸戊酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸…曱苯基 酉旨；4-(4-p比咬-4 -基丁基）六氮p比咬-1-叛酸2·氮基-1，1- 一 曱基乙S旨；4·(4-ρ比咬-4-基丁基）六氮111比咬-1-叛酸2,2,2 -二 氟乙酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸環丁酯；4- 119810.doc -205 - 200811178 (4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸環己酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-卜羧酸2-曱基硫基乙酯；4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫p比淀-1 -魏酸四氫咬喃-2 -基曱S旨；2 -[4-(4 -外匕 啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-基]丙酸乙酯；[4-(4-吡啶-4-基丁 基）六氫外b唆-1-基]乙酸乙酯；[4-(4-p比唆-4-基丁基）六氫p比 啶-1-基]乙酸第三丁酯；側氧基-[4-(4-吡啶-4-基丁基）六氫 叶匕°定-1-基]乙酸甲酯；2-[4-(4-p比咬-4-基丁基）六敷峨咬-1-基]嘧啶；4-(4-吡啶-4-基丁基）-3,4,5,6-四氫_2//-[1，2’]聯吡 啶基；4-(2,4-二側氧基-4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯；4-(3,5-二側氧基-5-吡啶-4·基-戊基）六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯；4-[1-(2•氰基吡啶-4-基）乙烯基氧基羰基 甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-羥基-4-吡啶_4_基丁 基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-羥基-4-吡啶-4-基丁 基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-羥基-4-側氧基-4-吡 啶-4-基丁基）六氫吡啶-；[_羧酸第三丁酯；4-[4-(2-氰基吡 唆-4-基）-2-羥基-4-側氧基丁基]六氫说咬-1-叛酸第三丁 酯；4-(1-羥基-4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酉旨，（Z)-4-(4-側氧基-4-P比唆-4-基丁 -2-烯基）六氫被σ定-1-羧 酸第二丁酯；4-(4-側氧基-4-峨咬-4-基丁基）六氫ρ比咬-1-羧酸第三丁酯；4-(4-羥基-4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶-1-羧 酸第三丁酯；4·[4-(2-氰基吡啶-4-基）-2-羥基丁基]六氫口比 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[4-(2-氰基吡啶-4-基）-4-羥基丁基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[4-(2-氰基吡啶-4-基）-1-羥 基丁基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-側氧基-4-吡啶-4- 119810.doc -206- 200811178 基丁基）六氫外bσ定_ 1 -羧酸第 丁酯 4-(3-侧氧基-4-吡啶-4- 丁酯；4-(4-吡啶-4·基-丁醯 ，4-[4·(2-氰基 p比 σ定-4-基）-2- 基丁基）六氮峨p定-1 -竣酸第s 基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酉旨 側氧基丁基]六氫说唆+ _第三丁醋；4_[4_(2_氰基口比 啶-4-基）丁醯基]六氫吡啶羧酸第三丁酯；4_[4_(2_氰基 吡啶-4-基）丁醯基]六氫吡啶_丨·羧酸第三丁酯；4_(3_甲胺 基-4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_(1_甲胺 基-4-吡啶-4-基丁基）六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_[4_(2_ 氰基吡啶-4-基）-4-甲胺基丁基]六氫吡啶羧酸第三丁 酯；4-[4-(2-氰基-吡啶-4-基）_2_甲胺基_ 丁基]六氫吡啶“· 羧酸第三丁酯；4·(1-二甲基胺基·‘吡啶基丁基）六氫吡 啶_1_羧酸第三丁酯；4-[4-(2-氰基吡啶_4_基）_4_二甲基胺 基丁基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[4·(2-氰基吡啶-4-基）-2-二甲基胺基丁基]-六氫ρ比咬-ΐ_緩酸第三丁酯；[2-(2-胺基甲醯基吡啶-4_基甲氧基）乙基]六氫吡啶β1_羧酸第 二丁 S曰，4-[2-(2-乙快基ρ比唆-4-基甲氧基）乙基]六氫p比唆_ 1-魏酸第三丁酯；4-[(五)_4-(2-曱基π比咬-4-基）丁-3-稀基]六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(Z)-4-(2-甲基吡啶-4_基）丁-3-烯基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[4-(2-甲基吡啶-4-基） 丁基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-羥基-4-[4-(2-甲基吡 啶-4-基）丁基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2005/ 05 0265 (以WO 2006/067532公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/GB2006/〇5〇265中 -207- 119810.doc 200811178 揭示為GPRl 19激動劑者係式（IX)之化合物 G1 於…τ:> (IX) 或其Ν-氧化物 其中： Ε1及Ε2中之一者係Ν且另一者係Ν或C-G2 ; 該虛線與該實線共同形成一選擇性之雙鍵； 當該虛線與該實線共同形成一雙鍵時，Ε3係CR8或 Ν，且當其係單鍵時，Ε3係CHR8、Ο、或NR2 ; Τ係 Ο、s、NR2、（CH2)2、或 Ε4=Ε5，其中 Ε4 及 Ε5獨立 係CH或Ν ; Β係一鍵、-CH2=CH2-、或（CH2)j ; j係 1、2、或3 ; Q係一鍵、C(0)S、或是一 5-或6-員雜芳環； A係（CH2)n，其中一個ch2基團可由〇、S、C(O)、 CH(OH) CH(Hal) CH(NR2R3)、S(O)、S(0)2、或 NR3 置 換；兩個 CH2 基團可由 CH=CH、C(0)0、C(0)S、 SC(O)、C(0)NR2 、或〇C(0)置換；或者三個ch2基團 可由 c(o)ch2s、c(o)ch2c(oh)、或 c(o)ch2c(o)置 換； N係 0、1、2、3、4、5、或6; G1及G2獨立係氫原子、鹵原子、cf3、Cl_4烷氧基、 NR4R44、SChCy烷基、sOCw烷基、SCw烷基、或氰 119810.doc -208- 200811178 基，或者係(^.4烷基、C2·4烯基、或C2_4炔基，選擇性經 搜基、NR4R44、側氧基、或c14烷氧基取代； D代表CHR9或NR1 ;
Rl 係 C(〇)〇R5、c(〇)R5、s(0)2r5、c(〇)NR5R10、 C(〇)NR R55、Ci-4 伸烷基-C(0)0R5、C(0)C(0)0R5、 s(〇)2R、c(o)R5、或P(0)(0_Ph)2 ;或者係雜環基或雜 芳基，其任一者可選擇性經一或二個基團取代，該等基 團係選自C〗.4烷基、Cl_4烷氧基、Ci_4烷基_〇H、鹵原 子、cle4氟烷基、雜環基、c(〇)〇Ci4烷基； R2及R3獨立係鹵原子或Cl_4烷基； R4及R44獨立係氫原子、Ci·4烷基、Cw環烷基、或芳 基，其任一者可選擇性經1或2個基團取代，該等基團係 選自鹵代、（V4燒基、cf3、Ci 4烧氧基、氰基、及 S(〇)2Me’·或者R4及汉44共同可形成一 5-或6_員雜環，· R5及r55獨立係Ci-8烷基、Cw烯基、或a.8炔基，其任 一者可選擇性經一或多個鹵原子、NR6R“、〇R6、 C(C〇〇Il6、〇C(〇)R6、或氰基取代，且可含有一個由〇或 S置換之CH2基團；或者係Cs·7環烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、Cw伸烷基環烷基、Ci4伸烷基芳基、[Η 伸烷基雜環基、或Cl]伸烷基雜芳基，其任一者可選擇 性經一或多個取代基取代，該等取代基係選自卣代、 Cb4烷基、Cb4 氟烷基、〇R7、CN、nr7r77、、 no2、或 c(o)〇r7 ; ' R6、R66、R7及獨立係氫原子或^烧基；或者 119810.doc 200811178 R及R或R7及R77共同可形成一 5-或6-員雜環； R係氫原子、羥基、Cl 4炫氧基、或苄氧基； r9係C3-6環烷基；
RlG係氫原子或C!_4烷基； R係氣原子或經基； X係〇、1、2、或3 ;且 y係 1、2、3、4、或 5 ; 其條件為x + y係2、3、4、或5。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/GB2005/050265中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（IX)之化合物（其在本文中 稱為組II) : 4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基硫基）六氫吡啶-;μ 幾酸第三丁酯；4-([1，6]二氮雜莕-2-羰基硫基）-六氳吡啶· ^缓酸第三丁酯；4-([1，7]二氮雜莕-3-羰基硫基）-六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-(6-氣-1/7-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羰 基硫基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(17/-吡咯并[2,3-c] 外匕°定_2_羰基硫基）_六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(5-氯-1//-咐洛并[2,3-c]吡啶-2-羰基硫基）·六氫吡啶-羧酸第三丁 酿；4-([1，6]二氮雜蕃-2-羰基硫基甲基）_六氫吡啶-丨_羧酸 H98l0.doc -210- 200811178 第二丁酯；4-(1仏吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羰基硫基甲基）-六 氫吨咬_1-羧酸第三丁酯；4_(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-羰基硫 基甲基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(6-氯-1//-吡咯并 [3,2-c]p比咬-2-羰基硫基曱基）_六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯； 4-(5-氣比咯并[2,3_c]吡啶_2_羰基硫基甲基）_六氫吡啶_ 1-魏酸第三丁醋；4-([1，7]二氮雜莕羰基硫基甲基）_六氫 吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[2-(呋喃并[3,2<]吡啶基甲氧 基）乙基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(呋喃并[3,2^]吡 啶-2-基甲氧基）六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；4_(呋喃并[3,2_ 〇]叶1:咬-2-基甲氧基曱基）_六氫吡咬_丨_羧酸第三丁酯；4_[3_ (呋南并[3,2_c]吡啶-2-基甲氧基）丙基]-六氫吡啶羧酸第 三丁酯；4_[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基甲氧基）丁基]•六氫 吡啶―1·羧酸第三丁酯；4-(2-呋喃并[3,2-c]吡啶-2_基乙基） 六氫吡啶·ΐ-羧酸第三丁酯；4_(3-呋喃并[3,2_c]吡啶_2•基 丙基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(2_呋喃并[2,3_c]吡啶_ 2-基乙基）六氫吡啶_丨_鲮酸第三丁酯；4气孓呤唑并卜，5<] 吡定-2-基-2-侧氧基-乙基）六氫吡啶_丨_羧酸第三丁酯；仁 (2_氣-2-噚唑并[4,5_c]吡啶·2_基乙基）六氫吡啶·丨_羧酸第三 I酉旨；4·(2-十坐并[4,5吻卜定冬基-乙基）六氣峨咬小竣酸 第三丁酯；4·[5_(4_羥基甲基呋喃并[3,2<]吡啶_2_基）_ [1，2,4]呤二唑_3_基甲氧基卜六氫吡啶_丨_羧酸 [5-(4^氧基甲基呋喃并[3»比啶-2-基Hl，2,4]嘮二唑· 3-基甲氧基]六氫吡啶·w酸第三丁酯；4七♦二甲基胺 基甲基吱喃并[3,2·小比心·基H1，2,4]H3_基甲氧土基] 119810.doc -211 - 200811178 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5-(4-吡咯啶-1-基甲基吱喃 并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]嘮二唑_3_基甲氧基]-六氫吡啶一 1- 羧酸第三丁酯；4-[5-(4-甲醯基呋喃并[3,2-c]吡啶_2_基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基曱氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{[(5-咬喃弁[3,2-〇]峨17疋-2-基_[1，2,4]|7号二〇坐-3_基甲基）胺 基]甲基}-六氫吡啶-1·羧酸第三丁酯；4-[5-呋喃并[3,2-c] 吡啶-2-基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基）胺基]六氫吡啶-丨_羧酸 第三丁酯；4-[(3-吱喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]4 二唑-5- 基甲基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[乙基（5-味喃 并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）胺基;六氫吡 啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(5_呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4] 吟二嗤-3 -基甲基）丙胺基]-六氫p比咬-1-叛酸第三丁 g旨；4_ [(5-咬喃并[3,2-c]外1:咬-2-基-[1，2,4]吟二嗤_3_基甲基）甲胺 基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[(3-呋喃并[3,2_c]吡啶_ 2- 基-[1，2,4]崎二唑-5-基曱基）曱胺基卜六氫吡啶_1羧酸第 二丁_，4-[乙基（3-咬喃并[3,2_〇]峨咬_2_基_[1，2,4]4二11坐_ 5-基曱基）胺基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(5_嘧吩并 [2,3_c]外b咬基-[1，2,4]$二唾·3_基）六氫吡啶·丨·羧酸第三 丁酯；4-(5-噻吩并[3,2-c]吡啶·2-基-呤二唑_3_基甲 氧基）六氫被咬-1-魏酸第三丁醋；4_(5_呋喃并[3,2-c]吡啶_ 2-基-[1，2,4]崎二唑-3-基）六氫吡啶·丨_羧酸第三丁酯；4_(5_ 呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]唠二唑_3_基曱氧基）六氫吡 啶_1_羧酸第三丁酯；4-(5-嘧吩并[2,3_c]吡啶 口号二唑-3-基曱氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4 — (5_嘧吩 119810.doc -212- 200811178 并[2,3-c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）六氫毗啶-卜羧 酸第三丁酯；4-(5-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]崎二嗅_ 3-基曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-(5-呋喃并[3,2-e] 吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯；4-(5-嘍吩并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑基分六 氫吡啶_1-羧酸第三丁酯；4-(5-[1，7]二氮雜莕·3-基-11，2,4] 噚二唑-3-基甲氧基）六氫吡啶-丨·羧酸第三丁酯；4-(5-[1，7] 一氮雜審:-3 -基-[1，2,4]ρ号二峻-3-基）-六氫外ti咬-卜羧酸第一 丁酯；4_(5-[1，7]二氣雜莕 _3_ 基-[1，2,4]吟二嗤-3-基甲基）/、 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5-(1-甲基-Ι/f-吡咯并[2,3-c] 峨啶-2-基）-[1，2,4]呤二唑_3_基甲基]六氫吡啶4羧酸第三丁 酯；4-[5·(1//-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]哼二唑 _3_ 基 曱氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5_(1丑-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]唠二唑基甲基]六氫吡啶_1_羧酸第 三丁酯；4_(5_呋喃并[2,3<]吡啶_2_基·嘮二唑_3_基 甲氧基）六氫吡啶-1-綾酸第三丁酯；4-(5-呋喃并[2,3_^吡 啶-2-基-[l，2,4]p亏二唑_3_基）六氫吡啶-丨_羧酸第三丁酯；4_ [5-(1丑-吡咯并[2,3-c]吡啶基嘮二唑_3_基卜六氫 吡啶+羧酸第三丁醋；4-[5-(7,8-二氫-異喳啉冬基）-[1’2,4]嘮一唑-3-基甲氧基]六氫吡啶羧酸第三丁酯；仁 [5-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶基哼二唑·3_基甲基] 六心比咬小叛酉曼第三丁酯；心[5-(4-氯吱喃并[3,2-+比 唆-2-基）-[1，2,4]’：唾_3_基？氧基]六氮说咬小致酸第三 丁酉曰’ 4-(3_咬喃并[3,2-小比啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲 119810.doc -213 - 200811178 基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_(3_呋喃并[3,2<]吡啶 基-[1，2,4]喝二唑_5-基甲氧基）六氫吡啶_丨·羧酸第三丁酯· (35^3-(3_呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]啰二唑_5_基甲氧 基）吡咯啶_ι-羧酸第三丁酯；（3/?)_3·(3_呋喃并[3,2_c]吡啶_ 2- 基-[1，2,4]噚二唑_5_基甲氧基）吡咯啶_丨_羧酸第三丁酯· 3- (3-呋喃并[3,2-c]吡啶_2_基—[H4]噚二唑基甲氧基）吖 丁啶小羧酸第三丁酯；3_[2_(3_呋喃并[3,2_c]吡啶士基-[1，2,4]噚二唑-5·基）-乙氧基]吖丁啶_丨_綾酸第三丁酯；4 (5-呋喃并[3,2-c]吡啶基_π，2,4]噚二唑基甲基）六氫吡 啶-1-羧酸丙酯；4-(5-吱喃并[3,2-c]吡啶-2·基-[ι，2 4]噚-唑-3-基甲基）六氫吡啶_；^羧酸異丙酯；4气5_呋喃并[3 吡啶-2-基-[1，2,4]唠二唑_3_基甲基）六氫吡啶羧酸乙酯； 4- (5-呋喃并[3,2-c]吡啶呤二唑_3_基甲基）六氫 吡啶-1-羧酸異丁酯；4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶 哼二唑-3-基甲基）六氫吡啶_丨_羧酸環丙基甲酯；4气5-呋 喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[^，糾哼二唑基甲基）六氫吡啶-卜 羧酸2-甲氧羰基-2-甲基丙酯；4-(5_呋喃并[3,2_c]吡啶_2_ 基-[1，2,4]崎二唑-3-基甲基）六氫吡啶-丨·羧酸（5)_第二丁 酯；4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶·2-基-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基） 六氫吡啶-1-羧酸環丁酯；4-(5-呋喃并[3,2_c]吡啶_2•基一 [1，2,4]巧一唾·3-基甲基）六氫被咬-卜致酸卜甲氧魏基-卜 曱基乙酯；4-(5-呋喃并[3,2_c]吡啶_2_基·嘮二唑_3_ 基曱基）六氫吡啶-1-羧酸1-甲基-環丁酯；4-(5-吱喃并 [3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]呤二唑-3-基甲基）六氫吡啶_1_羧酸 119810.doc -214- 200811178 (及> 四氫呋喃基甲酯，· 4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶·2_美 [1’2’4]%二唑_3-基甲基）六氫吡啶羧酸2_乙氧基乙 酯，4气5_呋喃并[3,2-c]吡啶·2_基-[1，2,4]呤二唑_3_基甲美） 六氫吡啶-1-羧酸1-甲基·環丙酯；2-[3·(1-嘧啶_2_基丄气 吡啶-4-基甲基Hl，2,4忾二嗤士基]吱喃并[3,2斗比啶= (5_呋喃并[3,2-c]吡啶基-[I，2,4]噚二唑基甲基）六氫》 啶-1-羧酸1-羧基-丨_甲基乙酯；4_(5•呋喃并[3,孓〇]吡^· 基-[1，2,4]噚二唑_3_基曱基）六氫吡啶_丨_羧酸孓羧基甲 基丙酯；‘[5-(5-氧基呋喃并[3,2-c]吡啶_2_基）^4]唠二 上基甲基]六氫峨σ定魏酸第三丁酯；4_[2-(5-氧基吱喃 并[3,2-c]吡啶—2-基）乙基]六氫吡啶·羧酸第三丁酯；心[5_ (‘氰基呋喃并[3,2-c]吡啶_2_基H1，2,4]嘮二唑_3_基甲基] 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4_[2_(4_氰基呋喃并[3,2_c]吡 啶-2-基甲氧基）_乙基]六氫吡啶·丨_羧酸第三丁酯；(仁 氰基呋喃并[3,2-c]吡啶_2_基）乙基]_六氳吡啶^胃羧酸第三 丁 酉旨；4-[5-(7·氰基呋喃并 唑-3-基甲氧基]六氫吡啶_；[_羧酸第三丁酯；4_[5_(4_氰基呋 喃并[3,2-c]吡啶-2-基Hl，2,4]呤二唑_3•基甲氧基]六氫吡 啶小羧酸第三丁自旨；4-[5-(‘氰基嘧吩并[3,2_c]吡啶_2_ 基）-[1，2,4]呤二唑-3-基甲氧基]六氳吡啶小羧酸第三丁 酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2-咖卜定-2_基）_[1，2,4]^二唑| 基甲基]六At定小緩酸丙酉旨；4-[5♦氰基吱喃并[3,2<] 吡唆-2-基Hl，2,射二唑-3-基甲基]六氳吡唆小竣酸異丙 S旨；4-0(4-氰基咬喃并[3,2_+比啶_2•基H1，2,4忾二唑_3_ 119810.doc -215- 200811178 基甲基]六氫吡啶-1-羧酸異丁酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]$二唑-3-基甲基]六氫吡啶-1-羧酸乙 酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]啰二唑-3-基甲基]六氫吡啶-1-羧酸環丁酯；4-[5-(4·氰基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]六氫吡啶-1-羧酸四 氳喊喃-4 -基酯；4-[5-(4-氰基吱味并[3，2-c]峨咬-2-基）-[1，2,4]噚二唑-3-基曱基]六氫吡啶-1-羧酸（及第二丁酯； 4-[5-(4-氰基吱喃并[3,2-〇]外匕唆-2-基）-[1，2,4]吟二唾-3-基甲 基]六氫吡啶-1-羧酸四氫呋喃-2-基甲酯；4-[5-(4-氰基吱 喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基]六氫吡啶-1_魏酸（及）-四氫吱鳴-2-基甲酯；4-[5-(4 -氰基吱喃并[3,2_ (^比淀-2-基）-[1，2,4]哼二唑-3-基曱基]六氫吡啶-丨_羧酸 (i〇-四氫呋喃-3-基酯；4_[5_(4_氰基呋喃并[3,2_c]吡啶_2· 基Hl，2,4]嘮二唑-3-基甲基]六氫吡啶羧酸四氫硫代哌 喃-4-基酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2-c]吡啶 一 °坐-3-基甲基]六氫p比咬-1-緩酸1-甲氧幾基_1_甲基乙 酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）_[ι，2,4]嘮二唑-3- 基甲基]六氫吡啶-1-羧酸甲氧羰基甲酯；4-[5_(4_氰基呋 喃并[3,2-c]吡啶-2-基）-[1，2,4]呤二唑_3_基甲基]六氫吡啶_ 1-羧酸％丙基甲g旨；4-[5·(4-氰基呋喃并[3,2^]吡啶_2_ 基）-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基]六氫吡啶_丨_羧酸弘乙氧基_丙 酯；4-[5-(4-氰基呋喃并[3,2_c]吡啶-2_基Hl，2,4]嘮二唑_3_ 基甲基]六氫吡啶-1-羧酸（S)-第二丁酯；4_[5_(4_氰基呋喃 并[3,2-c]H2-基）-[1，2,4]5二唑_3_基甲基]六氫吡啶 119810.doc -216- 200811178 叛酸3-甲基七環_3_基甲醋；M5_(4•氛基咬喃并[3 ㈣-2-基Hl，2冲号二嗤冬基甲基]六氫峨咬竣酸= 氧基乙g曰，4 [5-(4-氰基峡喃并[3,2_小比咬_2_基）_[ι 吟二嗤-3_基甲基]六氫HI.缓酸2-甲氧基小甲基乙 酉曰，4-[5-(4-鼠基咬喃并[3,2_小比咬_2_基叩又例二唾」 基甲基]六氫咐咬小缓酸四氣咬喃_3基甲醋；Μ, / 基嗅喃并[3,2-e]切_2_基）似4]m基甲基]六氣: 唆]-賴⑻-四氫吱。南.3_基醋；4例4_氛基咬喃并[3 2 小比咬-24H1场号二嗤_3_基甲基]六氫终ι德酸四 氳喊喃:2-基f自旨；4例4•氰基吱淹并[3,2_e]㈣·2 [1，2,4]%一唑_3_基甲基]六氫吡啶小鲮酸卜甲基-環丙 西旨；4-[5-(4·氰基吱0南并[3,2_小比咬-2-基H1，2,4]h3_ 基甲基]六氫峨咬]•缓酸卜甲基_環丁醋；4_[5_(4_氛基呋 喃并[3,2·小比咬_2·基Hl，2,十号二唾_3_基甲基]六氯❹_ 1-叛酸1-環丙基乙醋；4_[5_(4•氰基咳喃并[3,2_c风咬·2_ 基）_[1，2,4]号二唾-3-基甲基]六氫峨咬-1德酸1-曱基-環丙 基甲酉曰’ 4-[5-(4-氰基吱喃并[3,2_e]峨咬_2_基叩，“卜号二 唑-3:基甲基]六氫吡啶]彻2_甲基_環丙基甲醋;4_二 (4-氰基咬嚷并[3,2_e]p比咬_2_基Ηι，2,4]κ3^甲基] 六氫㈣3_甲氧基丙醋；4_[5♦氰基咬〇南并^_ 乙酿氧基丙0旨；4·[5·(4_氰基吱_并[3,2.eHt咬·2_基）_ [1，2,4]崎二唑_3_基甲基]六氫峨咬小幾酸呤丁環·％基 酯；4-[5-(4_氰基呋喃并 119810.doc •217- 200811178 基曱基]六氫峨°定-1-魏酸1-侧氧基-六氫-1λ4·硫代喊喃_4_ 基酯；4-[5-(4-氰基吱喃并[3,2-〇]?比咬-2-基）_[1，2,4]崎二 嗅-3-基甲基]六氫吡啶-1-羧酸ι，ΐ-二側氧基-六氫-u、硫 代喊喃-4-基酯；4-[5-(3-苄氧基吱喃并[3,2^]吡唆-2-基）- [1，2,4]噚二唑-3-基甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；心【％ (3-罗里基咬喃并[3,2-(：]叶!：咬_2-基）-[1，254]吟二嗤-3-基甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-[5·(4-甲基呋喃并[3,2-c]吡 °疋-2-基）-[l，2,4]p号二唾-3-基甲基]六氫峨唆_ι_緩酸第三丁 酯；4-[5·(7-破呋喃并[3,2-c]吡啶-2_基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基 甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-氣-2-[3-(l-嘧啶-2-基 六氫吨啶-4-基氧基甲基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基]呋喃并[3,2-c] 外匕σ定，2-(3-((1-(3-甲氧基叶匕唆-2-基）六氫？比κ基）曱基）_ [1，2,4]-崎二唾-5-基）吱喃并[3,2-c] p比 口定；乙基 6-(4-((5-(吱喃并[3,2-c]p比咬-2·基）_[1，2,4]-$二嗤_3·基）甲基）六氫 吡啶-1-基）煙酸酯；2-{3-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基）六氫吡 啶-4-基曱基]-[1，2,4]嘮二唑_5_基卜呋喃并[3,2_c]吡啶；4· (5-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）_ 3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基-3’·羧酸乙酯；2-[4-(5-咬喃 并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑-3·基甲基）六氫吡啶_；[· 基Η奎淋；1-[4_(5_吱喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二嗤_ 3-基曱基）六氫吡咬-1-基]異峻淋；嗔_2_基_六氫 吡啶_4-基甲基）-[1，2,4]呤二唑-5-基]-呋喃并[3,2-c]吡啶； 2-{3-[1-(4_甲氧基-嘧啶-2-基）_六氫吡啶-4-基甲基]-[1，2,4] 口亏二唑_5_基卜呋喃并[3,2-c]吡啶；[4-(5-呋喃并[3,2-c]吡 119810.doc -218- 200811178 啶-2-基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯 外匕σ定基-5’-基]-曱酉竽，2-{3-[1-(5-乙基-0密17定-2-基）-六氮外匕 啶-4-基甲基]-[1，2,4]嘮二唑-5-基卜呋喃并[3,2-c]吡啶；2’-氯-4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基- 3.4.5.6- 四氫-2H-[l，4f]聯吡啶基；4，-氯-4-(5-呋喃并[3,2-c] 吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑-3·基甲基）-3,4,5,6-四氫 dH-ClJ1] 聯吡啶基；2-[4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]哼二唑· 3-基甲基）六氫吡啶-1-基卜喹喔啉；4-(5-呋喃并[3,2-c]吡 口定-2-基-[1，2，4] 口亏二 〇坐-3-基曱基）-61 甲基- 3,4,5,6 -四鼠-2H_ [1，2’]聯p比唆基，2-{3-[l-(6 -甲基-σ荅呼-3-基）六氮p比唆_4-基 曱基]-[1，2,4]嘮二唑-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶；[4-(5-呋喃 并[3,2-c]吡啶_2_基-[1，2,4]吟二唑_3·基甲基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2」聯吡啶基-4·-基]-甲醇；4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基）-5f-甲基-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2’] 聯吡啶基；4-(5-呋喃并[3,2_c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）-4’-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基；2-{3-[1-(5 -丙基-哺咬-2 -基）-六鼠ρ比0定-4 -基甲基]-[1，2，4 ] p亏二峻-5 _ 基}-呋喃并[3,2-c]吡啶；2-{3-[1-(1Η-苯并咪唑-2-基）-六氫 吡啶-4-基甲基]-[1，2,4]哼二唑-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶；4-(5-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-[1，2,4]嘮二唑-3-基甲基）- 3.4.5.6- 四氫-2Η-[1，2·]聯吡啶基；2-{3-[1-(呋喃并[3,2-c]吡 啶-4-基）六氫吡啶-4-基甲基]-[1，2,4]嘮二唑-5-基}-呋喃并 [3,2-c]吡啶；2-{3-[1-(2-氯-嘧啶-4-基）六氫吡啶-4-基曱 基]-[1，2,4]崎二唑-5-基}呋喃并[3,2-c]吡啶；2_{3-[1-(4-嗎 119810.doc -219- 200811178 啉-4-基-嘧啶-2-基）·六氫吡啶_4_基甲基H1，2,4]咩二唑·5_ 基}-呋喃并[3,2-c]吡啶；2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基六氫 批唆-4-基甲基]-[1，2,4]唠二唑_5_基}呋喃并[3,2_c]吡啶。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案pCT/GB2〇〇5/ 050266 (以WO 2006/070208公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案pCT/GB2〇〇6/〇5〇266中 揭示為GPR119激動劑者係式（χ)之化合物： R^a-v-b-r2 (X) 其中： V係笨基或一 6員雜芳基環，含有最多3個N原子； A係-CH=CH-或（CH2)n ; B係-CH=CH_4(CH2)n，其中該等^札基團中之一者可 由 Ο、NR5、S(0)m、C(〇)、或 c(〇)NR12置換； η獨立係0、1、2、或3 ; m獨立係0、1、或2 ; R1係3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、或2_吡嗪基，其 任一者可選擇性經一或多個取代基取代，該等取代基係 選自鹵代、Cw烷基、Cl-4氟烷基、C2 4烯基、4炔 基、c3.7環烷基、芳基、〇R6、CN、n〇2、S(；0)mR6、 con(r6)2、n(r6)2、NR，0R6、NRl〇s〇2R6、s〇2N(r6)2、 4 -至7·員之雜壞基、或是5 -或員之雜芳基； R2係經R3取代之4-至7-員環烷基、c(〇)〇r3、 C(0)R3、或S(0)2R3，或是4_至7-員之雜環基，其含有一 119810.doc -220- 200811178 或二個氮原子，其係未經取代或係經c(〇)qm C(0)R3、S(0)2R3、C(〇)NHR4、P(0)(0RU)2、或 3 、 6-員之含氮雜芳基取代； 或 R3係c3-8烷基、c3-8烯基、或Cs-8炔基，其任一者口 擇性經最多5個氟或氣原子取代，且可含有一個可可選 換之CH2基團，或是係Cw環烷基、芳基、 置 哪兔暴、雜 芳基、Cw烷基C3·7環烷基、Cw烷基芳基、Ci_4烷美雜 環基、或C i_4烧基雜芳基，其任一者可選擇性麫一戋: 個取代基取代，該等取代基係選自_代、4烷基、C夕 氟烷基、OR6、CN、⑶心“烧基、N(R6)2、及的2 · R4係C2·8烷基、C：2·8烯基、或C2·8炔基，其任一者可選 擇性經最多5個氟或氣原子取代，且可含有一個可由〇 = 換之CH2基團，或是係CM環烷基、芳基、雜環基、雜 芳基、Cw烷基CM環烷基、Cl·4烷基芳基、Ci4烷基雜 環基、或C i .4烧基雜芳基，其任一者可選擇性經一或多 個取代基取代，該等取代基係選自鹵代、c14烷基、 氟烷基、OR6、CN、C〇2Cl_4烧基、n(r6)2、及助2 ; R係氫原子、C(0)R7、S(0)2R8、選擇性經〇R6取代之 C3·7環烷基或Cl_4烷基、環烷基、芳基、雜環基、或 雜芳基，其中該等環狀基團可經一或多個取代基取代， 該等取代基係選自鹵代、Cl 2烷基、氟烷基、0R6、 CN、N(R6)2、及 N〇2 ; R6獨立係氫原子、Ci-4烷基、C3_7環烷基、芳基、雜 環基、或雜芳基，其中該等環狀基團可經一或多個取代 119810.doc -221 - 200811178 基取代，該等取代基係選自自代、Ci_4烷基、4氟烷 基、OR9、CN、S02CH3、N(R10)2、及 N02 ;或是係基團 N(R1G)2，可形成選擇性含有另一選自〇及nrIG之雜原子 之4-至7-員雜環； R係氫原子、Cw烷基、or6、n(r6)2、芳基、或雜芳 基； 以8係（^_4烷基、Cw氟烷基、芳基、或雜芳基； R9係氫原子、Ci_2烷基、或Cw氟烷基； R1G係氫原子或Cw烷基； R11係苯基；且 R12係氫原子、Cw烷基、或C3_7環烷基。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/GB2005/050266中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（X)之化合物（其在本文中 稱為組J1) : 4-{[甲基-(2-吡啶-4-基嘧啶-4·基）-胺基]甲基} 六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯；4-{[甲基-(2-吡啶-4_基嘧啶-4-基曱基）胺基]甲基}六氫吡啶-卜羧酸第三丁酯；4_[([2,4] 聯吡啶基-6-基甲基甲胺基）甲基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁 酯。 119810.doc -222- 200811178 GPRl 19激動劑之實例述於國際專利申請案pCT/Jp〇2/ 09350 (以WO 03/026661公開），其揭示内容於此全文併入 本文作為參考。國際專利申請案PCT/jP〇2/〇9350中揭示為 GPR119激動劑者係式（XI)之化合物·· R12
(XI) 其中： 1係由式-AH-D11表示之基團；其中AU係單鍵、低 碳伸燒基、或低碳伸烯基；且其中1係芳基、環烧 基、芳族雜環、或非芳族雜環，其各可經取代； R12係-H或低碳烷基，其可經一或多個基團取代，該 等基團係選自芳基、鹵原子、_〇-低碳烷基、及-OH ; R13係-Η、曱基、或氟； R14係-Η或低碳烷基，其可經一或多個鹵原子取代； -R係由式_a15-d15表示之基團；其中Αΐ5係單鍵、低 碳伸烷基、或低碳伸烯基，其各可經取代；且其中 係Η ’ -〇-低碳烷基；胺基，其可經一或二個基團取 代，該等基團係選自低碳烷基及芳基；或芳基、環烷 基、芳族雜環、或非芳族雜環，其各可經取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 119810.doc 200811178 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案 09350 (以WO 03/026661公開），其揭示内容於此全文併入 本文作為參考。國際專利申請案pCT/JP〇2/〇935〇中揭示為 GPR119激動劑者係式（XII)之化合物：
其中： R21係芳基或芳族雜環，其各可經取代； R22係甲基或乙基； R23係-H或氟； R24係-H ;且 R25係低碳烧基或環烧基，其各可經取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/JP02/09350中所揭示GPR119激動 119810.doc -224- 200811178 劑之特定實例包括下列根據式（χπ)之化合物（其在本文中 稱為組L1) · 3-(2-{[2-(4-溴苯基）-6-甲基嘧咬-4-基]胺基}乙 基）吡咯啶1-氧化物；2-{[2-(3-氣-4-氟苯基）-6-乙基嘧啶-4-基]胺基}乙醇；3-(2-{[6-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基）嘧啶_4_ 基]胺基}乙基）吡啶1-氧化物；3_(2_{[2_(4_溴苯基）_5_氟_6_ 甲基嘧啶-4-基]胺基}乙基）峨啶氧化物； 苯并噚二唑-5-基）-6-甲基嘧啶-4-基]胺基}乙基）吡啶^氧化 物；3-(2-{[6-乙基-2·(3,4,5-三氟苯基）嘧啶_4_基]胺基}乙 基）吡啶1-氧化物；2-{[6-乙基-2-(3,4,5-三氟苯基）嘧啶_4_ 基]胺基}乙醇；3-(2-{[2-(2,5-二氟苯基）-6-甲基嘧咬-4-基] 胺基}乙基）吡啶1_氧化物；3-(2-{〇(2，1，3-苯并嘮二唑-5-基）-6-乙基嘴咬-4-基]胺基}乙基）i7比α定1·氧化物；3-(2-{[2-(4-氯-2-敗苯基）-6-甲基嘴咬-4 -基]胺基}乙基）p比咬1-氧化 物；3-(2 ·{ [2-(4-氣-3-氟*苯基）-6-甲基癌咬-4-基]胺基}乙 基）?比咬1-氧化物；3-(2_{[2-(5 -漠-2 -氣苯基）-6-甲基哺咬_ 4_基]胺基}乙基）吡啶1-氧化物；3-(2-{[6-乙基·2-(2,3,5-三 氟苯基）嘧啶-4-基]胺基}乙基）吡啶1-氧化物；3-(2-{[6-甲 基-2-(2,3,5 -三氟苯基）鳴唆-4 -基]胺基}乙基）ρ比咬1-氧化 物。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/JP2005/ 018412 (以WO 2006/040966公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/JP2005/018412中 揭示為GPR119激動劑者係式（XIII)之化合物： 119810.doc -225 - 200811178
(Χπΐ) 其中： 係選自基團X1及基團X2之環，其中該由此環所包含 —灭原子可經一或多個基團取代，該等基團係選自低碳 烷基、_〇_低碳烷基、鹵原子、羧基、-C〇2_低碳烷基、 及胺基甲醯基； 基團X1包含
及
-R係經至少一個鹵原子取代之苯基；其中此苯基可 ，、有其他取代基；且其中當A係選自基團X2之環時，_r1 代表經至少三個！|原子取代之苯基； -R2係由式（ΧΙΠΑ)表示之基團 、，R22 R21 (XIIIA) 或選擇性經取代之環胺基；其中·r21及·r22係相同或不 同代㈣、低錢基、低料基、低碳炔基、環炫 基、苯基、芳族雜環、非芳族雜環、或-〇-低碳烷基， 119810.doc -226 - 200811178 其中各個此等基團可選擇性經取代；且其中如A係選自 基團X1之環時，_r2代表選擇性經取代之環胺基。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 ”冓物之此α物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物’其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱14而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/JP2005/018412中所揭示GPR119激 動劑之特定實例包括下列根據式（XIII)之化合物（其在本文 中稱為組mi) : “丫庚環·m(4|2,5_二氟苯基)嘍吩 并[3,2-d]嘧啶；2_(4_氯_5_氟_2•六氫吡啶a•基苯基）_7_甲 基-4-六氫吡啶-丨_基嘧吩并[3,2_d]嘧啶；‘吖庚環_ι_基 嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）-5-氯-4-氟苯基]二甲基胺；2_{5_ [2·(4-氯-2,5-二氟苯基）喧吩并— 吡唑并[4,3-c]吡啶 _2-基}乙醇；2-{5-[2-(4-氯-2,5-二 亂苯基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶·4-基]_4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并 H，3-c]吡啶-i-基}乙醇；{1_[2-(4_氯_2,5_二氟苯基）嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基]六氫吡啶_3-基）乙酸； 一氟苯基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]亞六氫吡啶_4_基}乙 酉夂，2_(4_氯-2,5_二氟苯基）_4_六氫p比畊-卜基p塞吩并 畨疋，1-[2-(4-氣·2,5-一鼠苯基）ρ塞吩并[3,2-d]口密咬-4-基]六 氫吡啶-4-酮，· 2_{4-[2-(4-氯-2,5_二氟苯基）嘧吩并[^^嘧 啶-4-基]六氫吡畊-:^基卜^側氧基乙醇；乙基{4_[2_(4_氯- Π 9810.doc -227- 200811178 本基）嗜吩并[3,2_d]__4_基]六氣 乳土)乙酸酷；M4-乙醢基《甲基六氫峨，七基}(侧 —氣苯基）喧吩并[3,2_d]鳴咬；2_卜[⑷氣-苯基）㈣并[3’2,〜·基]六氮K’5•二氣 [2_(4-氣-2,5-二惫絮|、、 土}乙隨脸·， 鼠本基）噻吩并[3,2_d]嘧啶_4 胺，1- [Γ4·氯.2,5m)切并么醇；^
⑻·3仰·(4似5_二氟苯細基Η庚環I 噻吩并[3,2-d]喷咬_4都丫庚環·4_關；^二氟笨基） 乱苯基）嚷吩并[3,2_d]蛛4-基],丫庚環（4'氣~2,5·二 (U-[2-(4-氯-2,5-二氟苯_竣酸酯；乙式 齓本基）嚯吩并[3,2_d]嘧 G基 咬_4_基}氧基）乙酸醋；（4队5叫叫 '基]六氫哺 基V塞吩并[3,2-d]喷„定_4基]叮庚環.a二醇=，5乂氣笨 2,5-二氟苯請吩并[3,2_d]喷η定_4_基 ：[2私氯- 醇；7私⑷氯办二敗苯物吩并[3,2,2|基}甲 咪嗤开[l，5-a]六氫峨啡]，3(2h，叫二嗣 4'基]四氫 二氟苯基),塞吩并[3,2_d]喷咬_4_基]四氫:(4·氯_2,5_ ㈣-M(2H，7H)d “丫庚環+基上[广]六氣 朴塞吩并[3,2·㈣定·㈣酸g旨；{1例4_氣=·二氣笨 基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶_4_Al〇_ * 、，-一鼠苯 一苯一ΟΗ-四“基甲基)六氣㈣小= ^弁咖]㈣，·何庚環小基_2-(4备5_氟冬甲氧基苯 基）噻吩并[3,2-d]嘧啶。 GPRU9激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/JP2005/ 119810.doc 200811178 019000 (以WO 2006/043490公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/JP2005/019000中 揭示為GPR119激動劑者係式（XIV)之化合物：
R2 其中： A係選自及基團X1、及基團X2、基團X3、及基團X4之 環，其中該由此環所包含之碳原子可經一或多個基團取 代’該等基團係選自低碳烧基、-0 -低碳烧基、鹵原 子、羧基、-C02-低碳烷基、及胺基甲醯基；且其中該 由此環所包含之硫原子可經氧化； 基團X1係包含下列者之基團
基團X2係包含下列者之基團
基團X3係包含下列者之基團
119810.doc -229- 200811178 基團χ4係包含下列者之基團
-R1係選自下列（1)至（3)之基團： ⑴經至少—個1^原子取代之苯基；其中此苯基可 具有其他取代基； (2) 環丙基，環丁基，環戊基，帛己基、或環庚 基，其各可經取代： (3) 經至少一個_原子取代之吡唑基、嗒畊基、嘧 啶基、吡嗪基、吡咯基、嘧吩基、嘍唑基、啰 唑基、咪唑基、異嘧唑基、異嘮唑基、吡唑 基、或呋喃基；其中此等環可經一或多個鹵原 子取代，此等鹵原子係相同或不同；且其中此 等環係經由一個由此等環所包含之碳原子而連 結至式（XIV)中嘧啶環之2位； 其中當A係選自基團X4之環時，-Rl代表經至少三個鹵 原子取代之苯基； -R2係由式（XIVA)表示之基團 R21 (XIVA) 或選擇性經取代之環胺基； 其中-R21及-R22係相同或不同，且代表-H、低碳烷 基、低碳烯基、低碳炔基、環烷基、苯基、芳族雜 119810.doc -230- 200811178 ¥、非芳族雜環、或_〇_低碳烷基’其中各個此等 基團可經取代； 其中當A係選自基團X2或基團X3之環時，-R2代表選擇 性經取代之環胺基。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 冓不對稱f生而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成T藉由應用熟習士支藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/JP2005/019000中所揭示gpri 19激 動劑之特定實例包括下列根據式（χιν)之化合物（其在本文 :稱為組Nl) : (R)_2-(4_氣_2,5_二氟苯基)_4_(3_甲基六氫吡 疋-1-基）-5,7-二氫嘧吩并[3,4_d]嘧啶_6,6二氧化物；‘οι；2 (4 氯-2,5-二氟苯基 ）_6,7_ 二氫 _5H_ 環戊 嘧啶 ·4_基] 六 氫峨咬-4_基} 丁酸；{1仰似5•二氟苯基心則^ 基-5,7—-二氫屢吩并[3,4_d]㈣_心基]六氯咐咬冰基}乙酸； 2_(4-乳-2,5-二氟苯基）六氫吡畊_丨_基·5，、二氫噻吩并 ㈣咬；2_{4_[2_(4·氣·2,5·二氟苯基）_5,7_二氫嗟吩并 [3，“]…-基]六氫”·卜基"·側氧基乙醇；2*氯· 2,5·二氟苯基）·4-[4·(甲基4酿基）六氫巧卜井小基]·5,7_ P塞吩并[3,4_d] H [1·(2-環戊基·Μ·二側氧基_5，’7_二^ =并[Μ-d]…基)六氯…-基]乙酿胺；二 ，—氟-4-(甲硫基）苯基]_6,6_二氧_5,7二氯喧吩并[π H9810.doc •231 - 200811178 d]嘧啶-‘基4 — & ς ^
Yi f庚; 4-[6,6·二氧·4-(5_ 侧氧 …-一叶庚環]-基）.5,7_二氫屢吩并[3,4_d] 2」5:二氣节腈；3一·氯#二㈣ - SL嚷吩并[3,4,咬_4•基]六氫❹_4_基》丙小醇；’2· G [2 (4 氣-2,5-二 1 苯基）-6,6_二氧 _5,7-二氫嘆吩 4· d]t定·4_基]六氫吨咬_4_基}胺基）乙醇；κ叫(’ -亂本基)-6,6-二氧_5,7_二氫嘧吩并[3,4_d]嘧啶-二叶螺^癸·2_基}乙醇；叫3_{1_[2_(4备2,5_二氣苯 基）Μ -乳-5,7-二氫,塞吩并[3,4_d]哺咬_4_基]六氫吨咬_4_ 基M-2-烯]醇；（紙⑼-卜……氣^义二氟笨基沁斗 一 二氫噻吩并[3,4_d]嘧啶-心基]吖庚環·4,5_二醇； 胺基乙基）-N_[2♦氯_2,5_二氟苯基）_M_二氧巧，7_二 氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4_基]_β_丙胺酸；{1_[2_(4_氣、2’5_二 氟苯基）·6,6_二氧.5,7二氫邊吩并[3’4_d]㈣|基]六氣: 啶-心基}乙腈；W2-(4-氯-2,5-二氟苯基）_M_二氧、5,7-二 氳違吩并[3,4_d]㈣·4基]六氫峨咬_4_基（2_經基乙基）; 基胺基甲酸6旨；Η1##·氣_2,5·二氟苯基）_6,6_二氧_5,7_ 一虱噻吩并[3,4_d]嘧啶_4·基]六氫吡啶-4-基}吡咯啶_2_ 嗣；3]W2-(4-氯_2,5·二氣苯基）·6,6_二氧_5,7_二氣嗓吩并 [3,4/]喷啶_4·基]六氫吡啶-4_基}-1，3-号唑啶; 4_[2_ (4-鼠-2,5-二氟苯基）_Μ_二氧_5,7_二氣喧吩并[3,心㈣咬_ 4_基]_Ν_乙基六氫吡畊-1·甲醯胺；2-(4-氯-2,5-二氟苯美） N-%己-3-烯-1·基-5,7-二氫嘍吩并[3,4-d]嘧啶_4_胺6心_ 氧；3·卜[2·(4_ 氯·2,5•二氟苯基）_6,6二氧 _5,7_二^塞吩: 119810.doc -232- 200811178 [3,4-d]嘴σ定-4·基]-4-經基六氫p比咬-4-基}丙基乙酸酯。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2006/ 05 0176 (以WO 2007/003960公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2006/ 〇5〇177 (以WO 20〇7/003 961公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2006/ 050178 (以WO 2007/003962公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。 GPR119激動劑之實例述於國際專利申請案PCT/GB2006/ 05 0182 (以WO 2007/003964公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（I)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（II)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（III)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（IV)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（V)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（VI)化合 119810.doc •233 - 200811178 物。 在本發明之一態樣中，該GPRl 19激動劑係式（VI)化合 物’其條件為該化合物不同於4-(5-六氫吡啶-4-基-[1，2,4] 5二唆基）吡啶、4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑-5_基）六 氮峨"定羧酸丁酯、4·[5-(4-丁基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-3_基]Ρ比咬、Μ5-(4-丁基環己基）-[1，2,4]呤二唑-3-基]吡 U定、或3_[5·(‘丙基環己基）-[1，2,4]嘮二唑-3-基]吡啶。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（VII)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR1 19激動劑係式（VIII)化合 物0 在本發明之一態樣中，該GPR1 19激動劑係式（IX)化合 物0 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（X)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XI)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XII)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XII)化合 物’其條件為當在式（ΧΙΙ)中R22係甲基且R23係時，R25 在式（XII)中不係：未經取代之低碳烷基；乙基或丙基，其 各經二甲胺基或二異丙胺基取代；甲基，經胺基甲醯基取 代’該胺基甲醯基係經兩個相同或不同之基團取代，該等 119810.doc -234- 200811178 基團係選自低碳烷基及苯基；或是甲基，經苯基取代，該 苯基可經取代。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（ΧΠ)化合 物’其條件為該化合物不同於甲基气2_嗎啉_4_基乙 基）-2-苯基嘧啶_4_胺、6_甲基-2_(4-甲氧基苯基）_N-(2-嗎 淋-4-基乙基）嘧啶-4_胺、2-{[6-甲基-2_(6_甲基吡啶基） 鳴咬-4-基]胺基}乙醇、2_{[2_(4_溴苯基）_6_甲基嘧啶_4_基] 胺基}乙醇、或[2-(4-溴苯基）-6-甲基嘧啶-4-基](環己基）胺 基。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XIII)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XIV)化合 物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係式（XIV)化合 物’其條件為該化合物不同於2-(2-氟苯基）-N，N-二甲基-5，7-二氫嘍吩并[3，4-d]嘧啶-4-胺或2-環丙基-4-六氫吡畊-1-基-5,7-二氫嘧吩并[3,4-d]嘧啶。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係選自組A1、 組B1、組B2、組B3、組B4、組B5、組C1、組C2、組C3、 組C4、組C5、組C6、組C7、組C8、組C9、組C10、組 D1、組 D2、組 D3、組 D4、組 D5、組 D6、組 D7、組 D8、 組 D9、組 D10、組 D1 1、組 D12、組 D13、組 D14、組 E1、 組E2、組F1、組G1、組G2、組G3、組H1、組II、組Π、 組L1、組Μ1、或組N1之化合物。 119810.doc •235 - 200811178 在一態樣中，該GPRll 9激動劑係選自表D之左欄。明白 表示表D左欄之各個GPR119激動劑皆為本發明範圍中之個 別具體實例。 在一態樣中，該GPR119激動劑係選自表D左欄之任何化 合物組。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/00 1267(以 WO 04/065380 公開）之化合物 相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/005 5 5 5(以 WO 04/076413 公開）之化合物 相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/022327(以 WO 05/007647 公開）之化合物 相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/US2004/022417(以 WO 05/007658 公開）之化合物 相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/US2005/01 9318(以 WO 2005/121 121 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2004/050046(以 WO 2005/061489 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 119810.doc -236- 200811178 請案PCT/US06/00567(以WO 2006/083491公開）之化合物相 同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2005/050264(以 WO 2006/067531 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2005/050265(以 WO 2006/067532 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2005/050266(以 WO 2006/070208 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案PCT/JP02/09350(以WO 03/026661公開）之化合物相 同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案PCT/JP2005/018412(以WO 06/040966公開）之化合物相 同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/JP2005/019000(以 WO 2006/043490公開）之化合物 相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2006/050176(以 WO 2007/003960 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 119810.doc -237- 200811178 請案 PCT/GB2006/050177(以 WO 2007/003961 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2006/050178(以 WO 2007/003962 公開）之化合 物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於國際專利申 請案 PCT/GB2006/050182(以 WO 2007/003 964 公開）之化合 物相同。 GPR119激動劑之其他實例可見於國際專利申請案 PCT/JP02/09350(以WO 03/026661公開），其揭示内容於此 全文併入本文作為參考。國際專利申請案PCT/JP02/09350 所揭示之GPR119激動劑包括（但不限於）表A中之化合物。
表A 化合物 No. 化學結構 化學名稱 1A [2-(4-漠-苯基)-6-甲基-嘴 唆-4_基]甲基-胺 2A [2-(4_漠-苯基)-6·甲基-哺 啶-4-基]-對-甲苯基-胺 3A Ν' |^Y〇CH3 [2-(4-漠苯基)-6-曱基哺 啶-4-基]-(4-曱氧基_苯 基)-胺 119810.doc -238 - 200811178 化合物 No. 化學結構 化學名稱 4A [2-(4->臭-苯基)-6-甲基-♦ 咬-4-基]苯基-胺 5A [2-(4-漠-苯基)-6-曱基-嘧 ϋ定-4-基]-環己基·胺 6A 5-[2-(4->臭-苯基)-6-乙基· 口密17定-4-基胺基]-戍-1 -醉 7A 〜CN 3-[2-(4->臭-苯基)-6-曱基_ 嘧啶-4-基胺基]-丙腈 8A /X [2-(4->臭-苯基)-6-乙基密 σ定-4-基]-(4·氟-爷基)-胺 9A Ν^ι ί^Υα [2-(4->臭-苯基)-6·乙基-。密 唆冬基]-[2-(4-氣-苯基)-乙基]胺 10A Βχ/^〇5 [2-(4->臭-苯基)-6-乙基-♦ ϋ定_4-基]比咬-2-基甲基-胺 119810.doc -239 - 200811178 化合物 No. 化學結構 化學名稱 11A [2-(4->臭-苯基)-6-曱基-喷 σ定-4-基]-^^-3-基曱基- 胺 12A N^| 0 3-{[2-(4-溴-苯基)-6-甲 基-嘧啶_4_基胺基]-甲 基] -1 H-p 比 ^^-2-明 13A JO1 又 XT: 4- {[2-(4- >臭-苯基)-6-乙 基-17密σ定-4-基胺基]-甲 基} -1 °定-2·嗣 14A N 人1 4-{2-[2-(4-溴-苯基)-6-甲 基-TJ密σ定-4-基胺基]-乙 基} -1 Η-ρ比咬-2-闕 15A r^s=o [2-(3_氯-4-貌-苯基)-6•乙 基-喊σ定-4-基]-(1，1-二側 氧基-六氫-116-硫代旅 σ南-4-基)-胺 16A F [6-甲基-2-(3,4,5-三氟-苯 基)-tr密σ定-4-基]-[2-(1-氧 基比11 定-3-基)-乙基]-胺 17A jO F [6-乙基-2-(3，4,5-三氟-苯 基)-嘧啶-4-基]-[2-(1氧 基比σ定-3-基)-乙基]-胺 119810.doc -240- 200811178 化合物 No. 化學結構 化學名稱 18A F [6-甲基-2-(2,4,5-三氟-苯 基)_嘴σ定-4-基]-[2-( 1 -氧 基比17定-3-基)-乙基]-胺 19A 4-{4-甲基-6-[2-(l-氧基· 叶匕咬-3-基)·乙胺基]•哺 °定-2-基}-卞赌 20A N Ί 2-[4-(6-曱基-2-苯基-口密 唆-4-基胺基)-苯基]-乙醉 21A 〜Me [2-(3-氣-苯基)-6-甲基密 咬-4-基]-甲基胺 22A N^| 人r；]〜〇H BrA^ Me 2-{[2-(4-溴苯基)-6-甲 基-，咬-4-基]-甲基"胺 基}-乙醇;化合物含曱烷 GPRl 19激動劑之實例可見於國際專利申請案 JP2004269468，其揭示内容於此全文併入本文作為參考。 國際專利申請案JP2004269468所揭示之GPR119激動劑包 括（但不限於）表B中之化合物。 119810.doc •241 - 200811178 表B 化合物 No. 化學結構 化學名稱 IB FJy H Jh F 3-[6-乙基-2-(3，4,5_ 二氣-苯基)-tI密CT定-4-基胺基]-丙-1，2-二醇 2B F N^| F 〇S>3-[6·曱基-2-(2,3,5-三 氟-苯基)^密唆-4-基胺 基]-丙-1，2-二醉 3B 人*^^0H Br-U H - ⑶各[2-(4•漠-3-敗-苯 基)-6-甲基-哺咬-4-基胺 基]-丙-1，2-二酉竽 4B ΡΎ^ν^Ν^Ν·^^0Η .jy H 5h F (及)-3-[6-乙基-2-(3,4,5-三 氣-苯基基胺 基]-丙-1，2-二醉 5B C 丨丫丫 p-A^1 OH (i?)-3-[2-(3-氯-4-氟-苯 基)-6_乙基-嘴17定-4-基胺 基]-丙-1，2-二醉 6B F Ν"^γΡ (^γ^Ν 人^^0H BrV H ^ F (i?)-3-[2-(4-溴-2,5-二氟-苯基)-5-1-6-甲基密唆-4-基胺基]-丙-1，2-二醉 119810.doc -242- 200811178 化合物 No. 化學結構 化學名稱 7B chf2 F Cl 人^ H δΗ F ⑻-3-[2-(4-氣 _2,5-二氟-苯基)-6-二氣曱基-嘴唆-4-基胺基]•丙-1，2-二酉手 GPRl 19激動劑之實例可見於國際專利申請案 JP2004269469，其揭示内容於此全文併入本文作為參考。 國際專利申請案JP2004269469所揭示之GPR119激動劑包 括（但不限於）表C中之化合物。
表C 化合 物 No. 化學結構 化學名稱 1C 5-{2-[2-(4->臭-苯基)-6-乙 基-嘴σ定-4-基胺基]-乙 基}-1沁吡啶-2-酮 2C F N ^ f^f〇 ψΛ、NH F 5-{2-[6-甲基-2-(2,4,5-三 氣-苯基)-癌咬-4-基胺 基]-乙基}-1Η-ρ比17定-2-嗣 3C F N人| 广NH F 4-{2-[2-(4-氯-2,5-二氟-苯基)_6·乙基-嘴咬-4·基 胺基]-乙基}-111-0比咬-2_ 酮 119810.doc -243 - 200811178 化合 物 No. 化學結構 化學名稱 4C F N^S F 6-氯·4-{2-[6-甲基-2_ (2,4,5-三氟苯基)-嘧 4-基胺基]乙基丨-ΙΗ-ρ比 啶-2-酮 5C F N"S 广 Γ F —----- 4-{1-經基-2_[6-甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)_ 口密口定_ 4_基胺基]-乙基}-1Η-ρ比 咬-2-酮 6C f n^S 广Γ F _____ 4-{1-甲基-2-[6-甲基-2-(2,4,5-三氟-苯基)-嘧令 4-基胺基]-乙基卜1Η-ρ比 。定-2-酮 在一態樣中，該GPRl 19激動劑係與揭示於w〇 03/026661之化合物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係選自表A之化合物。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於jp 2004269468之化合物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係選自表B之化合物。 在一態樣中，該GPR119激動劑係與揭示於jP 2004269469之化合物相同。 在一態樣中，該GPR119激動劑係選自表C之化合物。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑具有小於約1〇 μΜ、小於約1 μΜ、小於約1 〇〇 nM、小於約75 nM、小於約 50 nM、小於約25 nM、小於約20 nM、小於約15 nM、小 119810.doc -244- 200811178 於約10 nM、小於約5 nM、小於約4 nM、小於約3 nM、小 於約2 nM、或小於約1 nMiEC5G值。在部分具體實例中’ 該GPR119激動劑具有小於約5〇 nM、小於約25 nM、小於 約20 nM、小於約1 5 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小 於約4 nM、小於約3 nM、小於約2 nM、或小於約1 nM之 EC50 值。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係選擇性 GPR119激動劑，其中該選擇性GPR119激動劑對於GPR119 具有至少約10-倍、至少約100-倍、或至少約1000-倍之優 於促皮質素釋放因子-1 (CRF-1)受體之選擇性。在本發明 之一態樣中，該GPR119激動劑係選擇性GPR119激動劑， 其中該選擇性GPR119激動劑對於GPR119具有至少約loo-倍之優於促皮質素釋放因子-1 (CRF-1)受體之選擇性。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係一小分子。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係具口服活 性。 咸明白預期，本發明之GPR119激動劑係一内源性 GPR119之激動劑。 在本發明之一態樣中，該GPR119激動劑係人類gpRU9 (如，人類GPR119，GenBank®登錄號AAP72125，及其等 位基因）之激動劑。 在本發明之一態樣中，任何一或多種GPR119激動劑可 自本發明之任何具體實例中排除。 DPP-IV抑制劑 119810.doc -245 - 200811178 可用於本發明之新穎治療組合中之DPP-IV抑制劑類別包 括對於DPP-IV具有可接受之高親和力之化合物。該Dpp_ iv抑制劑或醫藥可接受之鹽可為任何DPP_IV抑制劑，且在 特疋具體實例中為選擇性之二肽肽酶抑制劑，且在更特定 具體實例中為選擇性之Dpp-iv抑制劑。 DPP-IV抑制劑之實例述於國際專利申請案pCT/us〇2/ 21349 (以WO 03/004498公開），其揭示内容於此全文併入 本文作為參考。國際專利申請案PCT/US02/21349中揭示為 DPP-IV抑制劑者係式（χιχ)之化合物：
其中：
Ar係笨基，其係未經取代或經1_5個R3取代，其中R3 係獨立選自： (1) 鹵原子， (2) Ck烧基，其係直鏈或支鏈，且係未經取代或 經1-5個齒原子取代， (3) OCw烷基，其係直鏈或支鏈，且係未經取代或 經1_5個齒原子取代，及 (4) CN ； X係選自： ⑴N，及 119810.doc -246- 200811178 (2) CR2 ； R1及R2係獨立選自： (1) 氫原子， (2) CN， (3) CbM烷基，其係直鏈或支鏈，且係未經取代或 經1-5個_原子取代，或為苯基，其係未經取代 或經1-5個取代基取代，該等取代基係獨立選自 鹵原子、CN、OH、R4、OR4、NHS02R4、 so2r4、co2h、及cc^Cw烷基，其中該c〇2Cl 6 烧基直鍵或支鍵， (4) 苯基，其係未經取代或經ι_5個取代基取代，該 等取代基係獨立選自鹵原子、CN、OH、R4、 OR4、nhso2r4、so2R4、co2H、及 COAw烷 基’其中5亥C〇2Ci-6烧基直鍵或支鍵，及 (5) — 5-或6-員雜環，其可為飽和或不飽和，包含 1-4個獨立選自N、s、及〇之雜原子，該雜環係 未經取代或經1-3個取代基取代，該等取代基係 獨立選自側氧基、OH、鹵原子、Cl-6烷基、及 ocw烷基，其中該0：1·6烷基及〇Ci_6烷基係直鏈 或支鏈，且選擇性經1 _ 5個_原子取代； R4係Cm烷基，其係直鏈或支鏈，且係未經取代或經 1-5個基團取代，該等基團係獨立選自齒原子、c〇2H、 及CC^Cu烷基，其中該c〇2Ci_6烷基直鏈或支鏈。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 119810.doc -247- 200811178 異構物之混合物，&括外消旋混合物，以及個㈤之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對柄性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案pCT/US02m349中所揭示DPP_IV抑制 劑之特定實例包括下列根據式（χιχ)之化合物（其在本文中 稱為組SI) : 7-[(3i?)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基）丁醯基] (二氟甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[ι，2-α]吡嗪；7-[(3i?)-3_胺 基-4-(2,5-二氟苯基）丁醯基]_2_(三氟甲基）_5,6,7，心四氫咪 唑并[1，2_α]吡嗪；7_[(3幻-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯 基]-2-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫咪唑并[12-㈨吡嗪；7_ [3(i〇-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基（丁醯基]-5,6,7,8-四氫咪唑并 f1，2^]吡嗪；7-[(3Λ)-3-胺基 _4·(3,4-二氟苯基）丁 醯基]-3-乙基-5,6,7,8-四氫-1，2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪；7_[(3及）-3-胺 基-4-(2，5 - 一氟苯基）丁酿基]-3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫_ 1，2,4_ 三嗤并[4,3-α]吡嗪；7-[(3i〇-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯 基）丁醯基]-3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-1，2,4-三唑并[4,3-α] 吡唤。 DPP-IV抑制劑之實例述於國際專利申請案PCT/EP99/ 09708 (以WO 00/34241公開），其揭示内容於此全文併入本 文作為參考。國際專利申請案PCT/EP99/09708中揭示為 DPP-IV抑制劑者係式（XX)之化合物： 119810.doc -248 - 200811178
(XX) 其中： R係經取代之金剛烷基；且 N係0至3。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/EP99/09708中所揭示DPP-IV抑制 劑之特定實例包括下列根據式（XX)之化合物（其在本文中 稱為組ΤΙ)· ρ比洛σ定，ι_[[(3,5-二甲基-1-金剛烧基）胺基]_ 乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1-[[(3-乙基-1-金剛烷基） 胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1-[[(3·甲氧基-1-金 剛烷基）胺基]•乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1_[[[3_ [[(第三丁胺基）羰基]氧基]-1-金剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰 基-，（S)-;吡咯啶，1-[[[3-[[[(4-甲氧基苯基）胺基]羰基] 氧基]-1-金剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶， 1-[[[3-[[(苯胺基）羰基]氧基]-1-金剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1-[[(5-羥基-2-金剛烷基）胺基]-乙醯 基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1-[[(3-乙醯基氧基-1·金剛烷 119810.doc •249· 200811178 基）胺基]-乙醯基]-2-氰基-，（S)_ ;吡咯啶，1-[[[3-[[[(二異 丙基）胺基]羰基]氧基]-1-金剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)·;吡咯啶，1-[[[3-[[[(環己基）胺基]羰基]氧基]-1-金 剛烷基]胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)-;吡咯啶，1·[[(3-乙氧 基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2-氰基-，（S)-。 DPP-IV抑制劑之實例述於國際專利申請案PCT/US01/07151 (以WO 01/68603公開），其揭示内容於此全文併入本文作 為參考。國際專利申請案PCT/US01/07151中揭示為DPP_ IV抑制劑者係式（XXI)之化合物：
其中： X係0或1且y係0或1，其條件為 當y = 0時x=l且 當 y = 1 時 X = 0 ; η係0或1 ; X係Η或CN ; R1、R2、R3、及R4係相同或不同，且係獨立選自氫原 子、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雙環烷 基、三環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、羥基烷基環烷 基、經基環烧基、經基雙環烧基、經基三環烧基、雙環 烷基烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、環烯 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、 119810.doc -250- 200811178 或環雜烷基烷基；其全部接選擇性經由可用之碳原子而 經1、2、3、4、或5個基團取代，該等基團係選自氫原 子、i代、烷基、聚鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、 聚鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、聚環烷基、雜芳基胺基、芳基胺基、環雜烷 基、環雜烷基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、胺 基、經取代胺基、烷基胺基、二烷基胺基、硫醇、烷硫 基、烷基羰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、炔基胺 基羰基、烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰胺基、芳基羰胺基、烷基磺醯基胺基、烷基胺基 羰胺基、烷氧基羰胺基、烷基磺醯基、胺基亞磺醯基、 胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、磺醯胺基、或磺醯基； 且R1及R3可選擇性共同形成_ (CR5R6)m -，其中m係2 至6，且R5及R6係相同或不同，且係獨立選自羥基、烷 氧基、Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代、胺基、 經取代胺基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、 雜芳基、雜芳基烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、烷基 羰胺基、芳基羰胺基、烷氧基羰胺基、芳氧基羰胺基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、或烷胺基羰胺基，或者R1及 R4可選擇性共同形成_ (CR7R8)p -，其中ρ係2至6，且R7 及R8係相同或不同，且係獨立選自羥基、烷氧基、氰 基、Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵代、 胺基、經取代胺基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烧基、環雜烷基、環雜烷基烷基、烷基羰胺基、芳基羰 119810.doc -251- 200811178 胺基、烷氧基羰胺基、芳氧基羰胺基、烷氧基羰基、芳 氧f幾基、或烧胺基羰胺基，或者Rl及R3與 R4共同形成一 5至7員環，其含有共2至4個選自 N、0、S、SO、或S02之雜原子；
共同形成一 4至8員 或者選擇性者，R1及R3與 壞雜烷基環，其中該環雜烷基環具有選擇性之芳環與其 融合或是選擇性之3至7員環烷基環與其融合。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 構不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 DPP-IV抑制劑之實例述於國際專利申請案pCT/uS2〇〇4/ 042209 (以W0 2005/095381公開），其揭示内容於此全文併 入本文作為參考。國際專利申請案PCT/US20〇4/042209中 揭示為DPP-IV抑制劑者係式（χχΠ)之化合物：
R〇 (XXII) 其中： M〇係-C-LX、N、或 CR4 ; 119810.doc -252- 200811178 Q1 及 Q2 各獨立選自 CO、CS、SO、S02、及 c=NR9 ; R〇係Ri4-LX，其條件為r〇及M〇中僅有一者係_LX ;
Ri係氫原子或係選自鹵代、全鹵代（C1-10)烷基、胺 基、氰基、硫代、（Cwo)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基（Ci-3)烷 基、硫代羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基 (C ^3)烧基、亞胺基（c!_3)烧基、羥基、院氧基、芳氧 基、雜芳氧基、幾基、亞胺基、績醯基、及亞績醯基， 各係經取代或未經取代； R2係氳原子或係選自（c^o)烷基、（C3_12)環烷基、（c3.12) 環烷基（Cw)烷基、雜（C312)環烷基（Cl5)烷基、雜（Cm) 環烧基、芳基烷基、雜芳基（Cl-5)烷基、（c9_12)雙 環芳基、雜（C4-U)雙環芳基、雜（c^2)雙環芳基（Ci5)燒 基纟厌基（Cl·3)烧基、硫代幾基（Ci.3)烧基、續酿基（Ci.3) 烧基、亞磺醯基（C!·3)烷基、亞胺基（Ci.3)烷基、胺基、 芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰 基、亞胺基、磺醯基、及亞磺醯基，各係經取代或未經 取代； R3係選自全鹵代（c1-10)烷基、胺基、（c^o)烷基、環 烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基、幾基（C!·3)烷基、硫代羰基（Cl3)烷基、磺醯基（Ci 烧基、亞磺醯基（C!-3)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、羥基、 烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞胺基、磺醯基、 及亞磺醯基，各係經取代或未經取代，以及經取代或未 119810.doc -253 - 200811178 經取代之3、4、5、6、或7員環； R4係氫原子或係選自鹵代、全鹵代（Cl i〇)烷基、胺 基、氰基、硫代、（Cm)烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基（(：1-3)烷 基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Ch;)烷基、亞磺醯基 (C〗-3)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、雜^氧基、羰基、亞胺基、續醯基、及亞續醯基， 各係經取代或未經取代； R9係氫原子或係選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、雙環芳基、及雜雙環芳基，各係經 取代或未經取代； L係一連接子，提供X及L所聯附之環間1、2、或3個 原子之分隔’其中該等提供分隔之連接子原子係選自 碳、氧、氮、及硫原子；且 X係選自（c^o)烷基、（c312)環烷基、雜（C3 i2)環烷 基、芳基（cv1())烷基、雜芳基（Ci5)烷基、（c9i2)雙環芳 基、雜（C4_u)雙環芳基、羰基（Ci_3)烷基、硫代羰基（Ci3) 烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Cl 3)烷基、亞胺基 (G·3)烷基、胺基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基'亞胺基、 磺醯基、及亞磺醯基，各係經取代或未經取代。 本發明亦涵括非鏡像異構物以及光學異構物，如，鏡像 異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別之鏡像異 構物及非鏡像異構物，其各係因部分本發明化合物中之結 119810.doc -254- 200811178 籌不對稱性而產生。個別異構物之分離或是個別異構物之 選擇性合成可藉由應用熟習技藝之實施者所熟知之各種方 法而完成。 國際專利申請案PCT/US2004/042209中所揭示DPP-IV抑 制劑之特定實例包括下列根據式（XXII)之化合物（其在本文 中稱為組VI) ·· 2-(6_氯·2,4_二側氧基·3,4·二氫·2Η·嘧啶_卜 基甲基）· +腈，2_(6_氯-3-曱基·2,4_二側氧基-3,4-二氫_2Η_ 嘧啶-1-基曱基）-苄腈；2·{6-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]_3_甲 基-2,4-二側氧基_3,4_二氫_2Η-嘧啶-1-基曱基卜苄腈；2_ {6-[3_胺基-六氫吡啶基]_3_乙基·2,4·二侧氧基_3,4_二氫_ 2Η-嘧啶-1-基甲基}苄腈；2-{6-[3-胺基-六氫吡啶-1_基卜 2,心二側氧基-3,4-二氫-2Η-嘧啶-1-基甲基}-苄腈； 胺基-六氫毗啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2,4·二側氧基-3,4-二氯_ 2Η-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；6-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]_丨<2_ 溴-苄基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮；6-[3-胺基-六氫吡啶-Κ基卜卜 (2-埃-字基）-111-嘴唆-2,4-二酮；6_[3-胺基-六氫哺11定_1_ 基]-1-(2-溴-5-氟-苄基）-3-曱基-1Η·嘧啶-2,4-二酮；6-[3_胺 基-六鼠口比17定基]-1-(2-氣-5 -氣-爷基）-3 -甲基-1H·鳴0定_ 2,4-二酮；6-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-苄基）_ 3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；6-[3-胺基-六氫吡啶基]_1β (2-溴·苄基）-3_曱基-1Η_嘧啶-2,4_二酮；2-{6-[吖庚環_3(±)_ 基胺基]-3-甲基-2,4-二侧氧基-3,4-二氫-2Η-嘧啶-Κ基甲 基卜苄腈；2-{6·[3(±)-胺基·吖庚環-1-基]-3-甲基-2木二側 氧基_3,4_二氫-2Η-嘧啶-1-基甲基}_苄腈；2-[6-(2•胺基-乙 119810.doc -255 - 200811178 胺基）-3-乙基-2,4·二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]_ 芊腈；2-{6-[3_胺基-六氫吡啶氰基-苄基）-2,4-二側氧基·3,4-二氫-2H-嘧啶_1_基甲基}•苄腈；2-{6外弘胺 基-六氫ρ比咬-1-基]-3-(2-氰基-苄基）-2,4-二侧氧基-3，4-二 氫-2H-嘧啶-1-基甲基卜苄腈；2-{6-[3·胺基-六氫吡啶-；[_ 基]-3-(4-氰基-爷基）·2,4_二側氧基_3,4_二氫-2H-哺啶_1_基 甲基}芊腈；2-[6-(3·胺基-六氫吡啶-1-基）-3-(1Η·苯并咪 唑-2-基曱基）_2,4_二側氧基-3,4·二氫-2Η-嘧啶小基甲基；]_ 芊腈；2-{6-[3·胺基-六氫吡啶-1-基]-2,4-二側氧基-3-(4-峨 唑-1-基-苄基）_3,4_二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；2-{6-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]-2,4-二側氧基-3-(3·吡咯-1-基-爷 基）-3,4-二氫-2Η-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；6-[3-胺基-六氫吡 啶-1-基]-3-(2-氰基-苄基）-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2Η-嘧变_ 1·基甲基]•嘧吩-3-腈；3-{4-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]-3J2、 氣基-卞基）-2,6-二側氧基- 3,6-二氮-2Η-13密咬-1-基甲基}-笨 甲酸曱酯；3-{4-[3-胺基-六氫吡啶-1-基]-3-(2-氰基-苄基y 2,6- 一側乳基-3，6 二氮-2 H -。密咬_ 1 -基曱基}-苯甲酸，6 - [ 3 _ 胺基-六氫吡啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-苄基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮；2_{6-[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-5-氣-2,4-二側 氧基-二氮密咬-1-基甲基}爷赌；6 - [3 (R)_胺基-六 氫吡啶-1-基]-l-(2,5-二-氯-苄基）-3-甲基-1H-嘧啶-2,4-二 嗣；6-[3(R)-胺基-六氮p比唆-1-基]-1-(2-氯-3,6-二-氣-爷 基）-3-曱基-1H-嘧啶-2,4-二酮；（R)-2-((6-(3-胺基-3-甲基六 氮p比咬-1-基）_3_甲基-2,4-二側氧基-3,4-二鼠0密11定-1(21^)«· 119810.doc • 256- 200811178 基）甲基）-4-氣爷腊；2·[6-(3 -胺基-六負^比咬-1-基）-3 -甲基- 2.4 - 一側氧基- 3,4-二氮- 基甲基]-4 -氣-爷月青。 國際專利申請案PCT/US2004/042209中所揭示DPP_IV抑 制劑之特定實例包括下列根據式（XXII)之化合物（其在本文 中稱為組V2) ·· 2-{6-[3(R)-胺基-六氮0比咬-1-基]-3 -甲基_ 2.4 - 一側氧基-3,4 -二鼠-2H-嘴咬-1-基甲基}卞腊；2_{6_ [3(R)·胺基-六氫吡啶-1-基]-3-乙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H_嘧啶_ι·基曱基}-芊腈；2-{6-[3(R)-胺基·六氫吡啶-i_ 基]·2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；2_ {6-[3(R)_胺基-六鼠p比唆-1-基]-5 -氣-3·甲基-2,4-二侧氧基_ 3.4- 二氫·2Η-嘧啶-卜基甲基}-苄腈；6-[3(R)-胺基-六氫吡 啶-1-基]_1-(2-溴-芊基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮；6-[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-1-(2-破-苄基）-1Η-嘧啶-2,4_二酮；6-[3(R)-胺基-六氮ρ比σ定-1-基]-1-(2 -溴-5 -氟-爷基）-3 -甲基-1H·11密淀_ 2.4- 二酮；6-{[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-1-(2-氣-5-氟-苄 基）-3_甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；6-[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-1-(2-氣-4-氟-爷基）_3_甲基-1H-喂咬-2,4-二酉同；6· [3 (R) -胺基·六氫π比咬-1-基]-1-(2-漠-爷基）-3 -甲基·1Η-嘲 啶-2,4-二酮；2-{6-[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-3-(3_氰基-芊基）-2,4·二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基卜苄腈； 2 - {6-[3(R)_胺基-六氫外定-1·基]·3·(2 -氰基-爷基）-2,4-二側 氧基- 3,4·二氫- 211-°密σ定-1-基曱基}-爷腈；2_ { 6-[3 (R)·胺基-六氫^^-1-基]-3-(4 -氰基基）-2,4-二側氧基-3,4·二氫-211-嘴唆-1基曱基}-爷腊；2-[6-(3-胺基-六氫峨唆-1-基）-3· 119810.doc -257- 200811178 (1H-苯并味峻，2-基曱基）-2,4-二側氧基-3,4_二氫-2Η_ϋ密σ定-1-基甲基]-爷月膏；2-{6-[3(R)_胺基-六鼠1^比17定-卜基]-2,4-« 侧氧基-3-(4-叶匕°坐-1-基-爷基）-3,4-二氫-211-。密咬-1-基甲 基}•芊腈；2-{6-[3(R)-胺基-六氫吡啶-1-基]-2,4-二側氧基-3-(3-吨咯-1-基-苄基）-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈； 6-[3(1〇-胺基-六氫吡啶-1-基]-3-(2-氰基-苄基）-2,6-二側氧 基- 3,6-二氮- 2Η_^σ定-1-基甲基]塞吩-3-月青；3-{4-[3(R)-胺 基-六氫吡啶-1-基]-3-(2-氰基-芊基）-2,6-二侧氧基-3,6-二 氫- 211-11密咬-1-基曱基}-苯甲酸甲酉旨；3-{4-[3(R)-胺基-六氫 吡啶-1-基]-3-(2-氰基-芊基）-2,6_二側氧基-3,6-二氫-211-嘧 唆-1-基甲基}-苯甲酸；6-[3(11)-胺基-六氫峨咬-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芊基）-1Η-嘧啶-2,4-二酮；2-[6-(3(R)-胺基-六氫^7比。定-卜基）-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-211-喊唆-1-基曱基]-4-氟-苄腈。 DPP-IV抑制劑之實例述於 Villhauer et al·，J Med Chem (2003) 46:2774-2789，for LAF237 ； Ahren et al，J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084 ; Villhauer et al·，J Med Chem (2002) 45:2362-2365 for NVP-DPP728 ; Ahren et al? Diabetes Care (2002) 25:869-875 for NVP-DPP728 ； Peters et al·，Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1491-1493 ;
Caldwell et al.5 Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1265-1268 ； Edmondson et al·，Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:5151-5155 ;及 Abe et al·，J Nat Prod (2004) 67:999-1004 ;其揭示内容於此全文併入本文作為參考。 119810.doc -258 - 200811178 DPP-IV抑制劑之特定實例述包括，但不限於，二肽衍生 物或二肽模擬物，諸如，丙胺酸·吡咯烷（alanine-pyrrolidide)、異白胺酸-嘧唑烷（isoleucine-thiazolidide)、 以及假受質N-纈胺醯基脯胺醯基，Ο-苯甲醯基羥胺，如述 於，如，美國專利第6,303,661號者，其揭示内容於此全文 併入本文作為參考。 DPP-IV抑制劑之實例可見於美國專利第7,〇74,794、 7,060,722、7,053,055、7,026,316、7,022,718、6,949,515、 6,897,222、 6,869,947、6,867,205、6,861，440、6,849,622、 6,812,350、6,803,357、6,800,650、6,727,261、6,716,843、 6,710,040、6,706,742、6,645,995、6,617,340、6,699,871、 6,573,287、6,432,969、6,395,767、6,380,398、6,303,661、 6,242,422、6，166,063、6，100,234、6,040，145號，其各者之 揭示内容於此全文併入本文作為參考。DPP-IV抑制劑之實 例可見於美國專利申請案第2006142576、2006135767、 2006135512 、 2006111336 、 2006074087 、 2006069116 、 2006052382 - 2006046978 、 2006040963 、 2006039974 、 2006024313 、 2006014764 、 2005059724 、 2005059716 、 2005043292 、 2005038020 、 2005032804 、 2005004205 、 2004259903 、 2004259902 、 2004259883 、 2004254226 、 2004242898 、 2004229926 、 2004180925 、 2004176406 、 2004138214 、 2004116328 、 2004110817 、 2004106656 、 2004097510 、 2004087587 、 2004082570 、 2004077645 、 2004072892 、 2004063935 、 2004034014 、 2003232788 、 119810.doc - 259 - 200811178 2003225102 2003195188 2003130281 2003119738 2003078247 2002049164 、2003216450 ’ > 2003162820 ’ 、2003130199 ， 、2003105077 ， 、2002198205 、2002006899號 2003216382 2003149071 2003125304 2003100563 2002183367 2003199528 、 2003134802 、 2003119750 、 2003087950 、 2002103384 、 其各者之揭示内容於此全文 併入本文作為參考。 DPP_IV 抑 制 丨劑· 之實例可見 於 國際專利申請： 案WO 2006/071762 Λ WO 2006/071752 WO 2006/068978 WO 2006/068163 Λ wo 2006/058628 wo 2006/058064 wo 2006/040625 wo 2006/039325 wo 2006/033848 wo 2006/030847 wo 2006/027204 、WO 2006/023750 > wo 2006/020017 Λ wo 2006/015699 Λ wo 2006/015691 wo 2006/013104 > wo 2006/012441 X wo 2006/012395 wo 2006/011035 wo 2006/009886 Λ wo 2005/123685 wo 2005/121131 wo 2005/121089 、 wo 2005/120494 wo 2005/118555 wo 2005/116029 wo 2005/116014 wo 2005/115982 wo 2005/108382 Λ wo 2005/106011 wo 2005/100334 wo 2005/095339 wo 2005/094323 Λ wo 2005/087235 wo 2005/082849 wo 2005/082348 wo 2005/079795 wo 2005/075426 wo 2005/072530 wo 2005/063750 Λ wo 2005/058849 wo 2005/049022 > wo 2005/047297 wo 2005/044195 、 wo 2005/042533 wo 2005/042488 wo 2005/040095 wo 2005/037828 wo 119810.doc -260- 200811178 2005/037779、WO 2005/034940、WO 2005/033099、WO 2005/032590、WO 2005/030751、WO 2005/030127、WO 2005/026148、WO 2005/025554、WO 2005/023762、WO 2005/020920 、WO 05/19168 、WO 05/12312 、WO 05/12308、WO 05/12249、WO 05/1 1581、WO 05/09956、
WO 05/03 135 、WO 05/00848 、WO 05/00846 、 WO 04/112701 、 WO 04/111051 、 WO 04/111041 > WO 04/110436 、 WO 04/110375 、 WO 04/108730 、 WO 04/104216 、 WO 04/104215 、 WO 04/103993 、 WO 04/103276 、 WO 04/99134 、 WO 04/96806 > WO
04/92128、WO 04/87650、WO 04/87053 ' WO 04/85661、 WO 04/85378、WO 04/76434、WO 04/76433、WO 04/71454、WO 04/69162、WO 04/67509、WO 04/64778 > WO 04/58266、WO 04/52362、WO 04/52850、WO 04/50022、WO 04/50658、WO 04/48379、WO 04/46106、 WO 04/43940、WO 04/41820、WO 04/41795、WO 04/37169 > WO 04/37181、WO 04/33455、WO 04/32836、 WO 04/20407、WO 04/18469、WO 04/18468、WO 04/18467、WO 04/14860、WO 04/09544 > WO 04/07468、 WO 04/07446、WO 04/04661 、WO 04/00327、WO 03/106456 、WO 03/104229 、WO 03/101958 、WO
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吡啶-2-基）胺基]乙胺基]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯啶（NVP-DPP728)。NVP-DPP728 可見於 WO 98/19998 及 JP 200051 1559，其各者之揭示内容於此全文併入本文作為參 考。NVP-DPP728經敘述為一種口服活性及選擇性之DPP-IV抑制劑[Villhauer et al，J Med Chem (2002) 45:2362- 2365] ° 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑3(R)-胺基-l-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮（MK-0431;西他列汀（sitagliptin))。 MK-0431 可見於EP 1412357、WO 03/04498、US 6,699,871、 及US 20031005 63，其各者之揭示内容於此全文併入本文 作為參考。MK-043 1經敘述為一種口服活性及選擇性之 DPP-IV抑制劑[Weber et al，Diabetes (2004) 53(Suppl.2):A151， 633-P (Abstract)，其揭示内容於此全文併入本文作為參 考]0 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係（1-[[3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基]-2-氰基-(S)-吡咯啶（LAF237;維 格列汀（vildagliptin))。LAF237 可見於 US 6，166,063、WO 00/34241、EP 1 137635、及 JP 2002531547，其各者之揭示 内容於此全文併入本文作為參考。LAF23 7經欽述為一種 口服活性及選擇性之DPP-IV抑制劑[Villhauer et al，J Med Chem (2003) 46:2774-2789] 〇 119810.doc -265 - 200811178 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係（lS，3S，5S)-2-[2(S)_胺基-2-(3-羥基金剛烷-1-基）乙醯基]-2-吖雙環[3.1.0] 己-3·腈（BMS-477118; saxagliptin)。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係[1-[2(S)_胺 基-3·甲基丁醯基]吡咯啶-2(R)-基]S朋酸（PT-100)。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係GSK-823093 ° 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係PSN-9301。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係T-6666。 在本發明之一態樣中，該DPP_IV抑制劑係SYR-322 (alogliptin) 〇 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係SYR-619。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係CR-14023。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係CR-14025。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係CR-14240。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係CR· 13651。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係NNC-72-2138。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係NN-7201。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係PHX-1149。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係PHX-1004。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係SNT-189379 ° 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係GRC-8087。 119810.doc -266- 200811178 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係PT_63〇。 在本發明之—態樣中，該DPP-IV抑制劑係SK—0403。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係GSK_ 825964 〇 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係TS_021。 在本發明之—態樣中，該DPP-IV抑制劑係GRC_8200。 在本發明之—態樣中，該DPP-IV抑制劑係GRC_8116。 在本發明之—態樣中，該DPP-IV抑制劑係FE107542。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係（2R)_4_側氧 基4 [3_( 一氟甲基）d，6-二氫三唑并[4,3_&卜比嗪· 7(8H)-基]-1_(2,4,5_三氟苯基）丁胺。 在本發明之一態樣中，該Dpp_IV抑制劑係西他列汀 (sitagliptin) 〇 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係JanuviaTM (磷 酸西他列汀）。 在本發明之—態樣中，該dpp_iv抑制劑係（3RM_[(3R)_ 3胺基-4-(2,4,5·三氟苯基）丁醯基卜3_(2,2,2_三氟乙基 二吖庚環。 ’ 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係選自表!）之右 欄咸明白預期，取自表D右攔之各個DPP-IV抑制劑皆係 本發明範圍中之一嗰分別之具體實例。 在本發明之一態樣中，該DPP_IV抑制劑係選自由表〇右 攔所選之任何化合物組。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係式（χιχ)之化 119810.doc -267- 200811178 合物。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係式（XX)之化 合物。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係式（XXI)之化 合物。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係式（XXII)之化 合物。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係選自組S1、 組T1、組VI、或組V2之化合物。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係與揭示於國際 專利申請案PCT/US02/21349 (以WO 03/004498公開）之化 合物相同。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係與揭示於國際 專利申請案PCT/EP99/09708 (以WO 00/34241公開）之化合 物相同。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係與揭示於國際 專利申請案PCT/US01/07151 (以WO 01/68603公開）之化合 物相同。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑係與揭示於國際 專利申請案PCT/US2004/042209 (以 WO 2005/095381 公開） 之化合物相同。 在本發明之一態樣中，該DPP-IV抑制劑具有小於約10 μΜ、小於約1 μΜ、小於約1 00 nM、小於約75 nM、小於約 50 nM、小於約25 nM、小於約20 nM、小於約15 nM、小 119810.doc -268- 200811178 於約10 nM、小於約5 nM、小於約4 nM、小於約3 nM、小 於約2 nM、或小於約！ 11厘之1(：5()值。在部分具體實例中， 該DPP-IV抑制劑具有小於約50 nM、小於約25 nM、小於 約20 nM、小於約15 nM、小於約1〇 nM、小於約5 nM、小 於約4 nM、小於約3 nM、小於約2 nM、或小於約丨nM之 IC5O 值。 在本發明之一態樣中，該DPP_IV抑制劑係選擇性以^一 IV抑制劑，其中該選擇性DPP_IV抑制劑對於人類血漿 DPP-IV具有至少約10_倍之優於ppCE、Dpp_n、dPP_8、 及DPP-9中之-或多者之選擇性，且在特定具體實例中係 至夕、力100七，且在更特定具體實例中係至少約1⑼倍。 在本發明之一態樣中，該DPP_IV抑制劑係一小分子。 在本發明之一態樣中，該制劑係具口服活性。 在本發明之一態樣中，該Dpp_IV抑制劑係人類Dpp_iv 之抑制劑。 在本發明之一恶樣中，任何一或多種Dpp_IV抑制劑可自 本發明之任何具體實例中排除。 GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑之結合 藉由說明而非限制，根據本發明之GpR119激動劑及 DPP-IV抑制劑之例示性結合可藉由選擇表〇左欄之GpRii9 激動劑及表D右欄之DPP_IV抑制劑而提供。咸明白預期， 各個藉由選擇表D左攔之GPR119激動劑及表D右欄之Dpp一 IV抑制劑而提供之個別結合皆係本發明範圍中之一個分別 之具體實例。 119810.doc -269- 200811178 表D GPR119激動劑 DPP-IV抑制劑 [6-(4-苯磺醯基-六氫吡啶-1-基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺 酿基-苯基)-胺 顯胺酸^比洛烧(valine-pyrrolidide) {4·[6-(4-甲磺醯基-苯胺基)-5-石肖基基]-六鼠p比0井"-1-基}-乙酸乙酯 3-(L·異白胺醯基)嘧唑啶 (異白胺酸-p塞唆烧(isoleucine-thiazolidide)) (2-氟^4-甲石黃醯基-苯基)-{6-[4-(3_異丙基-[1，2,4]崎二唑-5-基)- l-[2-(5-氰基p比唆-2-基)胺基]乙胺基]乙酿基-2-氰 基-(S)-p比哈咬 六鼠1(7比17定-I-基]-5-硝基-哺唆-斗-基}-胺 (NVP-DPP728) 6’-[4-(2-甲氧羰基-乙醯基)-苯氧 基]-3’-石肖基-3,4,5,6-四氮_2Η· [1，2’]聯吡啶基-4-羧酸乙酯 3(R)-胺基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]冰(2,4,5_三氟苯基)丁小酮 (MK-0431;西他列汀(sitagliptin)) 1-[4-(4-乙醯基-3·-硝基-3,4,5,6· 四氫·2Η·[1，2’]聯吡啶基_6’_基氧 (l-[(3-羥基-1_金剛烷基)胺基]乙醯基)-2-氰基-(S)- 叶1: 口各咬 基)-苯基]-乙_ (LAF237;維格列汀(vildagliptin)) 644-(4-經基-苯續醯基)-苯氧 基]-3’·硝基-3,4,5,6-四氫-2H- (lS，3S，5S)-2-[2(S)-胺基-2-(3-羥基金剛烷小基)乙 醯基]-2·吖雙環[3.1.0]己-3-腈 [1，2’]聯外b唆基-4-緩酸乙酯 (BMS-477118; saxagliptin) 1-[5_(4-苯甲醯基-苯氧基)_2_硝 基-苯基]-六氫外(：咬-4-羧酸乙酯 [H2(S)_胺基_3_甲基丁醯基]吡咯啶_2(R)_基]酉朋 酸(PT-100) 1-{5-[4-(2-甲氧魏基-乙醯基 苯氧基]-2-硝基-苯基}-六氫T7比 啶-4-羧酸乙酯 GSK-823093 119810.doc • 270- 200811178 1-[5-(2-胺基-4-乙石黃酸基-苯氧 基)-2-頌基-苯基]-六鼠ρ比σ定-4_ 羧酸乙酯 PSN-9301 5_>臭-1-[4-梢基_3-(4-丙基-六鼠 吡啶-1·基)-苯基]-1Η-吡啶-2-酮 Τ-6666 6’-苯續酿基胺基-3’-琐基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶 基-4-羧酸乙酯 SYR-322 (alogliptin) 6*-(苯續酿基-甲基-胺基)-3’-石肖 基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡 啶基_4_羧酸乙酯 SYR-619 6’-(苯績酿基-丁基-胺基)-3^石肖 基-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2’]聯口比 啶基-4-羧酸乙酯 CR-14023 1-[5-(4-苯甲酿基-苯胺基)-2·硝 基-苯基]-六鼠ρ比ϋ定-4-竣酸乙酉旨 CR-14025 {4-[4-石肖基-3-(4-丙基-六氮外匕 0定-1-基)-苯胺基]-苯基}-苯基-甲酮 CR-14240 3-[6-(4-甲績酿基-苯胺基)-5-硝 基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯 CR-13651 4-[5-氣基-6-(6-曱基硫基比σ定-3-基胺基)-u密σ定-4-基氧基]-六氮 吡啶-1-羧酸第三丁酯 NNC-72-2138 4-[5-氣基-6-(6-曱石黃酿基比σ定-3-基胺基)』密咬-4-基氧基]-六氮 吡啶-1-羧酸第三丁酯 NN-7201 119810.doc -271 - 200811178 4-[6-(4-甲續酿基-苯胺基)_5-石肖 基-ϋ密σ定-4-基氧基]-六氮P比σ定-1_ 羧酸第三丁酯 ΡΗΧ-1149 (4-甲石黃酿基-苯基)-[5-石肖基-6-(六氮?比咬-4-基氧基)-^11 定-4-基]-胺 ΡΗΧ-1004 1 _ {4-[6-(4-甲磺醯基-苯胺基)-5-硝基-^密17定-4-基乳基]-六鼠外匕 啶-1-基}-3,3-二甲基-丁-1-酮 SNT-189379 4-[6-(4-甲績酸基-苯胺基)-5·硝 基-XJ密σ定-4-基胺基]-六 羧酸第三丁酯 GRC-8087 N-(4-曱石黃酿基-苯基)-5-石肖基-Ν’-六鼠 ^^-4-基-17密σ定-4,6-二胺 ΡΤ-630 1-{4-[6-(4-甲石黃酿基-苯胺基)-5· 石肖基-。密^定-4-基胺基]-六鼠外匕 σ定-l-基}-乙酉同 SK-0403 4-[6-(4-亂基-2-亂-苯胺基)-5-乙 快基-嘴11 定-4-基氧基]-六氫叶匕 咬-l-魏酸異丙酉旨 GSK-825964 4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三 ϋ坐-1-基-苯胺基)-11密σ定-4-基氧 基]-六氮7比咬-1-竣酸異丙酉旨 8-(3-胺基六氮口比17定-1-基)-Ν2,7-二卞基-1-曱基鳥 嘌呤三氟乙酸鹽 4-{5-乙快基-6-[1·(3-異丙基_ [1，2,4]吟二唑-5-基)-六氫吡啶-4-基氧基]-喂11定-4-基胺基}-3- 氟-爷月會 Ν-[2-[2-[8-(3·胺基六氫吡啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-3-曱基黃嘌呤-1-基]乙醯基]苯基]甲醯胺 119810.doc -272- 200811178 4·[5·乙醯基-6-(6-甲磺醯基吡 ϋ定-3-基胺基基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丁酯 8-[3(R)-胺基六氫吡啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(喳唑啉-2-基甲基)黃嘌呤 1-[4-(1-卞基-叶丁°定-3-基氧基)* 6-(6-甲石黃酿基比咬-3-基胺基)-。密17定-5-基]-乙酮 8-(3-胺基六氮p比σ定-1-基)-1-(苯弁[c]-l，8-二氮雜 茶-6-基甲基)_7-(2-丁快基)-3-甲基黃嗓吟 4-[5-乘i基-6-(6-丙胺基比11 定-3-基胺基)-ϋ密咬基氧基]-六氮 外匕咬-1-魏酸異丙酉旨 2-[8-[3(化)_胺基六氮π比σ定-1-基]-7-(2-丁快基)-3-甲 基黃嘌呤小基]-N-(2-吡啶基)乙醯胺 4-({[6-(2-氟冬甲磺醯基-苯胺 基)-5-甲基-0密咬-4-基]•異丙基· 胺基}-甲基)-六鼠p比咬-1-竣酸 第三丁酯 2-(3-胺基六氮π比σ定-1-基)-3-(2-丁快基)-5-(峻喔琳· 6-基甲基)-4,5-二氫-3H-咪唑并[4,5-d]嗒畊-4-酮 4-(2-氣-4-甲石黃驢基-苯氧基)-6_ [1-(3·曱氧基-丙基)-六鼠外匕。定-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶 (lS，3S，5S)-2-[2(S)-胺基-4,4·二甲基戊醯基]-2-吖 雙環[3.1.0]己-3(S)-腈三氟乙酸鹽 i - {4- [6-(2-氟-4-甲績醯基-苯氧 基)-5-甲基-^密咬-斗-基氧基]-六 氮1ί7比σ定-l-基}-3_甲乳基-丙-2-醉 Nl-(1-氰基乙基)-Nl，3-二甲基-L-纈胺酸醯胺 4-{6-[2-氟-4-(5-異丙氧基甲基-[l，2,4]ττ号二吐-3-基)-苯氧基]-5-曱基-♦咬-斗-基乳基}-六鼠口比 啶-1-羧酸異丙酯 (lS，3S，5S)-2-[2(S)-胺基-2-[l-(3,3-二甲基丁醯基） 六氫吡啶-4-基]乙醯基]-2-吖雙環[3.1.0]己-3-腈 4 - [6-(2-說-4-嗎淋-4-基-苯乳 基)-5-甲基-y密唆-4-基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 2-[7-(2-丁快基)-1-(2-苯基乙基)-8-(1-六氫p比啡基） 黃嘌呤-3-基]-N-(2-丙炔基)乙醯胺鹽酸鹽 119810.doc -273 - 200811178 {4-[6-(2-氣-4_甲石黃酿基-本乳 基)-5-甲基』密咬-4-基氧基]-六 氫外b唆-1-基}-[6-(2·^比洛17定_1· 基-乙基)-吡啶各基]-曱酮 2-(7-(2-丁炔基)小(3-氰基苄基)-6-侧氧基各(1•六 氫吡畊基)_6,7_二氫-1H-嘌呤_2_基氧基]甲基苯 甲醯胺三氟乙酸鹽 (6-胺基-吡啶-3-基)-{4-[6-(2·氟-4-甲磺醯基·苯氧基)-5-甲基-嘧 啶-4-基氧基]-六氫吡啶小基}-甲酮 2-[3_(2-丁炔基)-4-側氧基-2-(1-六氫 p比 p井 yl)-4,5-二 氫-3H-咪唑并[4,5-d]嗒畊-5-基甲基]苄腈三氟乙 酸鹽 4-( {環丙基-[6-(2-氟-4·甲磺醯 基-苯氧基)-5-甲基密咬冰基]-胺基}-甲基)_六氫吡啶-1-羧酸 第三丁酯 N-[l (S)-[2(S)-氰基ρ比洛咬 1 -基幾基]·4-(ρ比嘻-2_基 甲醯胺基)丁基]胺基甲酸1-乙醯氧基乙酯 4·({環丙基_[6-(2_氟-4·曱磺醯 基-苯氧基>5-曱基密啶-4-基]-胺基}-甲基)-六氫吡啶-1-羧酸 異丙酯 2(S)，4-二胺基小(4_硫代嗎啉基)丁小酮 4_({[6-(2-氟-4-甲磧醯基-苯氧 基)_5_甲基，啶-4·基]-異丙基-胺基}-甲基)_六氫吡唆小羧酸 異丙酯 Η全氫啕哚-2(S)-基羰基]吖丁啶-2(S)-腈 4_[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺基)-5-甲基4啶1基硫基]-六氫吡 _羧酸異丙酯 1-(2-苯并嘧唑基)-l-[l-[(2S，3aS，7aS)_ 全氫啕哚-2-基羰基]吡咯啶-2(S>基]甲酮鹽酸鹽 4-[H4•甲磺醯基-苯基)·1Η-吡 σ坐并[3，4_d]嘧咬冬基氧基]-六 _羧酸第二丁酯 1-[2(S)_胺基-2-環己基乙醯基]-4-甲基吖丁啶·2-腈 鹽酸鹽 119810.doc -274- 200811178 4-[l-(4-甲石黃醯基_苯基)_3_甲基一 1如比σ坐并[3，4_d]鳴咬基氧 羧酸第 4-[l-(4-甲磺醯基-苯基)_3,6_二 曱基-1H-♦坐并叫幻喷啶斗 基乳基]氣p比唆_1_敌酸第二___rm ____ 4_({|>(2,5-二氟-苯基卜取吡唑 并[3，‘d]嘧啶冰基]甲基-胺 基}•甲基)-六氫外bd_綾酸第 三丁酯 2· {4- [ 1 -(2-氟-4-甲磺醯基_笨 基)_1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶|基 氧基]_六氫吡啶-1_基}_1-(4_三 氣甲氧基·苯基)-乙綱___ 2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺醯基_苯 基Η H_吡唑并[3，4_d]嘧啶冰基 氧基]-六鼠ρ比唆-1-基}-1-(3_氟_ _苯基)-乙蒙1 4-[9-(6-甲磺醯基-p比啶_3_基)-9H-嘌呤各基氧基]六氫吡咬· _ 1-羧酸異丁酯 {4-[9-(6-甲石黃醯基口比ιτ定-3-基)-9H-嘌呤各基氧基]-六氫p比唆_ 1-基}-吡啶-3-基-甲酮 4-[9-(4-甲磺醯基-苯基)-9H-嘌 呤基氧基]•六氫吡啶-1-羧酸 _ 第三丁酯 6-[2-[2-[5(S)-氰基-4,5-二氫-1H-吡吐小基>2-側氧 基乙胺基]乙胺基]吡啶-3-腈 6_[2_[2-[2(S)-氰基-4(S)-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基 乙胺基]-2-甲基丙胺基]_N，N-二甲基吡啶-3-磺醯 胺 反-N-[4-[l(S>胺基-2-[3(S>氟吡咯啶小基]-2-側 氧基乙基]環己基]-2,4-二氟苯磺醯胺 2(S)-胺基-1-(1-吡咯啶基)-2-[4七塞唑-2-基胺基)環 己基]乙酮三氟乙酸鹽 N-[(1R，3R)-3_[1(S)·胺基 侧氧基-2-(1-ϊτ 比洛 σ定基) 乙基]環戊基]·4_(甲基石黃醢基)苯石黃醯胺 3(R)-胺基小(6-苄基·3_甲基_5,6,7,8-四氫咪唑并 [1，2_a> 比嘻 _7·基)_4_(3，4_二氟苯基)丁 _ μ 酮 反-N-[4-[l(S)-胺基_2_侧氧基_2_(1•咐咯啶基)乙 基]環己基]_2,4-二氟笨續醯胺 3(R)-胺基_4_(2,5-二氟苯基)-1_[4_輕基·2_(三氧甲 基)-5,6,7,8_四氫射并[3,4_d]__7_基]丁巧-嗣 119810.doc -275- 200811178 4-[9-(2-氣-4-丙酿基胺續 苯基)-9H-嘌呤各基氧基]、六氣 外匕淀-1-竣酸異丙酉旨 N-[(lR，3R)-3-[l(S)-胺基-2-側氧基-2-(1-吡咯啶基） 乙基]環戊基l·2·(甲基磺醯胺基)乙磺醯胺 4-[9-(4-氰基-2-氣·苯基 呤_6·基氧基]-六氫吡咬七緩酸 異丙酯 2-[4_[3(R)-胺基斗(2·氟苯基)丁醯基]-3(R)-爷基六 氫吡畊小基]-Ν-[3·(甲基磺醯胺基)苯基]乙醯胺 .__ 4-[9-(2-氟-4-胺續酿基-笨基） 9Η-σ票呤_6_基氧基]-六氫巧卜定 1-羧酸異丙酯 VR)-胺基小(3_嘧唑啶基)斗(2,4,5-三氟苯基)丁- 1-酮 4-[3-(4-甲磺醯基-苯基)_311_ [1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧变|基 氧基]-六氫批0定-1_觀酸第：：：丁 酯 4-[3(R)-胺基_4_(2,4,5-三氟苯基)丁醯基]-3(R)-甲 基-1，4-二π丫庚環-2-酉同 _ 3_(2_氟斗甲磺醯基_笨基 (3-異丙基-[1，2,4]唠二唑j基)· 六氫咖定-4-基氧基]_3此[1 2 ^ 三唑并[4,5_dl嘧哈 5 3(S)-胺基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N，N-二甲基-4·側氧基 _2(SH4_([1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基） 苯基]丁醯胺 3·氟-4-{7-[l-(3-異丙基_[1 2 4] 哼二唑-5-基)_六氫吡啶_4、基氧 基]-[1，2,3]三。坐并[4,5哥密^ 基㊇:丙醯 3(R)-胺基小[2-(三氟甲基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡嗪_7_基]冰(2,4,5_三氟苯基)丁酮鹽 酸鹽 3-氟-4-{7-[l-(3-異丙基 h24] 4二唆_5_基)-六氫p比咬_4、基氧 基]-[1，2,3]二0坐并[4,5_(1]1^定一3 基}"爷腊 2(S)-胺基-3 (S)-(4-氟本基)-1 -(3 -p塞唾σ定基)丁 -1 酉同 4-[3普甲續醯基-苯基)_異十坐 并[4,5_d]喊啶_7·基氧基]、六氣 吡啶-1-羧酸第三丁陡 7-[3(R)_ 胺基-4_(2,5·二氟苯基)丁醯基]_5,6,7,8-四 氫咪唑并[l，2_a]吡嗪_2_ 羧酸乙酯 119810.doc -276- 200811178 4_({乙基-[3-(4-甲磺醯基·苯基)· 異’。坐并[4,5_d]嘧啶_7_基;μ胺 基}_甲基)-六氫吡咬羧酸第 —旨 3(R)_胺基-1_(8·氯-1，2,3,4-四氫吡嗪并[l，2-a]苯 弁口米ϋ坐·2_基)-4_(2,5·二敦苯基)丁-i_g同三氟乙酸 鹽 4-〇(4-甲磺醯基_苯基)_異嘮唑 并[4,5-d]嘧啶π基硫基六氫 —也ϋ舞酸第：丁酯 3(R)-胺基-4·(2,5-二氟苯基)小[2_(4_氟苯基)-4,5,6,7-四氫卩塞嗤并[4,5-c>比咬-5_基]丁-1-酮 4-[3-(4-甲磺醯基_苯基)_異嘮唑 并[4,5_d]嘧啶基氧基六氫 —酸異丙酯 2-[4-[2_[3(R)-胺基 _4-(2-氟苯基)丁 酿基]-1，2,3,4-四 氫異喳啉各基甲醯胺基甲基]苯基]乙酸 4_1>(2·氟斗甲磺醯基苯基)_ [1’7]—氮雜秦-4-基氧基]-六氫 酸異丙酯 3(S)-胺基-2-側氧基六氫吡啶-1-基膦酸二醯胺鹽 酸鹽 4-[8-(2-氟-4-曱磺醯基·苯基>奎 K基氧基]-六氫吡。定-1·羧酸 異丙酉旨 2-[2-(5-硝基峨咬-2-基胺基)乙胺基] 基)乙酮二鹽酸鹽 4_[8-(4-甲基硫基_苯基)_峻琳_4· 基氧基]-六氫峨咬-1_羧酸異丙 酯 2-[8-(3-胺基六氫吡啶-1_基)-i，3-二甲基黃嘌呤； 基甲基]爷腈半琥J白酸鹽ΪΤ底喃 4-[8-(4-曱磺醯基_苯基)_峻參4_ 基氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙 酯 2(S)-胺基·2_環己基-1-(3,3,4,4_四氟咖各咬+基） 乙酮鹽酸鹽 4-[8-(2-氟+甲磺醯基_苯基)_吡 ϋ定并[3,4<h密啶+基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 2(s)-胺基_2·環己基-1-(3_1吡咯咬_^基)乙酮 4-[8-(2-氟+丙醯基胺磺醯基_ 本基)-咐^定并[3，4-d]嘧咬-4-基 氧基]-六氫P比咬-1-羧酴里丙啤 2-胺基-1-環戊基_3_甲基戊小酮鹽酸鹽 H9810.doc -277- 200811178 4-[8_(4-氰基i氟·苯基吡啶并 [3，‘d]嘧啶沁、基氧基]_六氫吡_異丙酯___ 3-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)_7| (3-異丙基-[1，2,4]吟二唾.5-基)_i己基氧基 3-氟 嘮二峻-5_基)、環己基氧基]_吡 唑并[1，54密句_基沖·丙醯 -氟-4·{7-[4：^ϊΐ^ 吟二唾_5-基>環己基氧基]吨4'[3"(2-a'4'^i^iirr 甲基-1H-♦坐并[4,3哥密幻 基氧基]-六氫姆1-_異内 ΧΪΓ酿基胺續叫 本基H-甲基姐料 祕7-基氧基].六氫批 4_[3-(4_ 甲基 甲基二;:r 基氧基]-六氫吡免丨, 異丙酉旨 4·胺基_5_側氧基比洛唆基)戊醯胺 1-〇[1，1-二甲基冬(6-苯基吡啶_2_基胺基)乙胺基] 乙酿基]p比洛σ定-2(S)-腊鹽酸鹽 (7R*，8S*，13bS*)-7-丁基-ll，12-二甲氧基-3,4,4a，6,7,8,9,9a，13b-十氫_lH-吡啶并[l，2-⑽啶^ 8-胺 5-(月女基甲基)-6-(2,4-二氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯 基)嘧咬-4-胺 (胺基甲基)_4_(2,4_二氯苯基)_7，心二甲氧基_5H_ 雖并[1，2-b]峨咬-2_胺 <胺基甲基)-6-(2,4-二氣苯基)_N2-(2-甲氧基乙 基)_N2-甲基喊咬_2,4·二胺 4’4二氣-Η2-[外各(2-口密咬基)如丫雙環[3·21]辛· 3-基胺基]乙醯基]吡咯啶_2(s)_腈 外1[2-[8-(2-嘧啶基)-8·吖雙環[3.21]辛_3_基胺 基]乙醯基>塞唑啶-4(R)-腈 119810.doc -278. 200811178 4-[3-(2-氣-4-丙酿基胺績酿基· 苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d] ϋ密σ定-7-基氧基]-六氮p比σ定-1-竣 酸異丙酯 1-[2-[3-(2,3-二氫-1H-異啕哚-2-基)-U-二甲基-3- 側氧基丙胺基]乙醯基]吡咯啶-2(S)-腈 4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-曱 基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基 氧基]-六氫外b11定小魏酸異丙酯 8-(3-胺基全鼠口 f庚因-1-基)-3-甲基-7-(2-甲基+ 基)-2,3,6,7-四鼠-1Η·^^-2,6·二闕 4·[4-(3-異丙基-[1，2,4]哼二唑-5-基)-六鼠批。定基]-6-(4-甲石黃 醯基-苯氧基)-嘧啶 8-[3(R)_胺基六氮峨咬-1-基]-7-(5-氣-2-曱基卞基)_ 1，3-二曱基黃嘌呤吖庚因 {6-[4-(3-異丙基-[1，2,4]呤二唑· 基}-(4-甲石黃酸基-苯基)-胺 2_[2-(3-胺基六氫吡啶小基)-6,7-二甲氧基-4·側氧 基-3,4-二鼠0奎0坐淋-3-基甲基]卞赌 4-{[6-(2-氟-4-甲磺醯基-苯胺 基)-Π密σ定-4-基]-甲基-胺基}-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 1-[2(S)-胺基_3,3_二曱基丁醯基]-4(S)-氟吡咯啶-2(S)-腈鹽酸鹽 4-[6-(2-氣-4-甲績酿基·苯胺基)_ 。密σ定-4-基氧基]-六氮ρ比σ定·1·魏 酸第三丁酯 2-[3-(胺基甲基)-4-丁乳基-2-(2,2-二甲基丙基)-1_ 側氧基-1，2-二氫異喹啉-6-基氧基]乙醯胺鹽酸鹽 (2-氣-4-甲石黃酿基-苯基)-{6-[1_ (3-異丙基-[1，2,4]崎二唑-5-基曱 基)-六氫说°定-4-基氧基p密咬-4-基}-胺；4-[6-(2-氣-4-甲石黃酿 基-苯胺基基氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯 3-(3-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基磺醯基)-N，N-二甲基-1H-1，2,4-三唑-1-曱醯胺 (6-氯-吡啶-2-基)-{4-[6-(2_ 氟-4-甲石黃酿基-苯胺基)-♦咬-4_基氧 基]-六甲酉同 6-氯-2-異丁基-4-苯基峻p林-3-基甲基胺 119810.doc -279- 200811178 [2-(4-漠-苯基)-6甲基-嘧啶冬 基]-甲基-胺 反小[2-[4_(1，3-二側氧基-2,3-二氫-1Η-異啼果-2- 基)¾己基胺基]乙酿基]ρ比洛17定-2(S)-赌鹽酸鹽 [2-(4->臭-苯基)-6-曱基-。密0定-4-基]•對-甲苯基胺 反_4-[2_[4(R)-氰基嘧唑啶-3-基]_2_側氧基乙胺 基]-Ν，Ν-二甲基環己烷甲醯胺鹽酸鹽 [2-(4-溴-苯基)_6·甲基-嘧啶冰 基]-(冬甲氧基-苯基)-胺 Ν-(5-氣吡啶-2-基)-2-[4-[1-[2-(4•氰基嘧唑啶-3-基)-2-側氧基乙基]肼基]六氫吡啶小基]乙醯胺 三(三氟乙酸鹽） [2-(4•溪·苯基)-6·甲基-嘧啶冰 基]-苯基-胺 6-[2-[2-[2(S)-氰基吖丁啶-1-基]-2·側氧基乙胺基] 乙胺基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽 [2-(4-溴-苯基)-6•曱基-嘧啶-4- 基]•環己基-胺 · 4(S)-氟-l-[2-[l-(2-羥基乙醯基)-4·曱基六氫吡啶-4-基胺基]乙醯基]吡咯啶-2(S)-腈富馬酸鹽 5-[2-(4-溴·苯基)各乙基-嘧啶_ 4-基胺基]-戊-1-醇 TS-021 3-[2-(4-溴·苯基)各甲基-嘧啶_ 4-基胺基]-丙腈 GRC-8200 [2-(4-演-苯基)_6·乙基-嘧啶冰 基]-(4-鼠-爷基V胺 GRC-8116 [2-(4-溴-苯基)_6_乙基-嘧啶-4-基Η2-(4-氣-苯基)-乙基]-胺 FE107542 [2-(4-漠·苯基)-6-乙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺 Vl F2? [2-(4-溴-苯基)·6-曱基-嘧啶-4-基]-吡啶-3-基甲基-胺 F Λ f2? ΐ 119810.doc -280- 200811178 4-基胺基]-甲基}-1H-p比ϋ定-2-酉同 F Fxt^S m 0 τ^α>- 4-{[2-(4->臭-笨基)_6-乙基-0密11定-4-基胺基]-甲基}-1Η-口比咬-2-酉同 ΝΗ2 0 OQ 4-{2-[2-(4->臭-苯基)-6-曱基密 υ定-4-基胺基]-乙基}-1Η-^σ定_ 2-酮 ΝΗ^ Ο 〇4ν \_CH3 [2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-乙基密 咬-4-基]-(1，1-二側氧基·六氣_ 116-硫代p底喃-4·基)-胺 r^ii νη2 ο Τ 〇^Ν GF3 [6-甲基-2-(3,4,5-三氟-苯基)-嘧 °定-4-基]-[2-(1-氧基_7比0定-3-基)_ 乙基]-胺 ρ _2 Ο Τ^〇Γ^ CFa [6-乙基-2-(3,4,5-二氟-苯基)-ϋ密 α定-4-基]-[2-(1-氧基基) 乙基]-胺 Γΐ fas 1 戰 [6-曱基-2-(2,4,5·三氟-苯基)』密 17定-4-基]-[2-(1-氧基比σ定-3-基)_ 乙基]-胺 Fxf^l 眺0 119810.doc -281 - 200811178 4-{4-曱基:-^-^-^-乳基-叶匕咬·^-基)-乙胺基]•哺0定-2-基}-爷赌 ^ji m2 〇 f 2-[4-(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基 胺基)-苯基]-乙醇 P ? F l^N J^CF3 [2-(3-氯苯基)-6-甲基^密17定-4-基]-甲基-胺 1 Γ1 2-{[2-(4->臭-苯基)-6-曱基-0密°定_ 4-基]-甲基-胺基}-乙醇;化合物 含甲烷 | nh2 o 3-[6-乙基-2-(3,4,5-二氣-本基)-口密ϋ定-4-基胺基]-丙-l，2-二Sf Ργ ^ nh2 o 〇lM rocH3 〇S>3-[6-曱基-2-(2,3,5-三氟-苯 基)-u密σ定-4-基胺基]-丙-1，2-二 醇 ：η NHp 0 p ^iCr>^F (5)-3-[2-(4-漠-3-氟苯基)·6-甲 基-,σ定-4-基胺基]-丙-1，2-二酉竽 _2 〇 (i?)-3-[6_ 乙基-2-(3,4,5-二氣-苯 基)-a密淀-4-基胺基]-丙-1，2-二 醇 F、 s^|i NH2 0 f _CF^CFg 119810.doc -282· 200811178
119810.doc -283 - 200811178 4- {1-羥基-2_[6-甲基-2·(2,4,5-三 氣-苯基)“密唆-4-基胺基]-乙 基} -111-7比σ定-2-酉同 CF3 Y1 Γ2 f CFa 4-{ 1-甲基-2-[6·甲基-2·(2,4,5-三 氣-苯基)-。密咬-4-基胺基]-乙 基} -1 0定-2-酉同 ：X) nh2 〇 4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基)六氫吡啶-1-羧酸第 三丁酯 F NH2 0 TF kj丫 'ch2gf3 4·[5-(2-氰基吡啶-4-基)-[1，2,4] 呤二唑-3-基甲氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 嗎 0 F k^N-< /==x 4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基)六氫吡啶-1-羧酸環 戊酯 A Pf F Λ 4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]噚二唑-5-基甲氧基)六氫外1：咬-1_魏酸 2,2,2-三氯乙酯 HH2 0 119810.doc -284- 200811178
4-[乙基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]哼 二σ坐-5-基甲基)胺基]六氮p比咬-1-羧酸第三丁酯 ρ FY^ nh2o 4-[甲基-(3·吡啶-4-基-[1，2,4]嘮 二吐-5-基甲基)胺基]六氮批咬- 1-羧酸環戊酯 T^NCr>- 4-{[曱基-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]哼 二唑-5-基曱基)胺基]甲基}六氫 口比咬-1-竣酸2,2,2·二氣乙酉旨 F qf3 4-[5-(4-丁基-¾ 己基)-[1，2,4]口亏 二唑-3-基]-吡啶 (PSN375963) "pr{^CN F 0 4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]崎二唑-5_ 基甲氧基)-六氮^比17定竣酸第 三丁酯 (PSN632408) Ήψ 0 4-[6-(6-甲石黃酿基-2-曱基-叶匕咬-3_基胺基)-5_曱氧基-♦唆-冬基 氧基]-六鼠ρ比ϋ定-1-竣酸異丙酉旨 {6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-六氯口比咬-斗-基氧基]-5-甲 氧基-嘴淀-4-基}-(6-甲石黃酿基_ 2-甲基-外t11定-3-基)-胺 爲 ° NO 119810.doc -285 - 200811178 4-[6-(6-甲磺醯基冰甲基^比啶-3-基胺基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基 氧基]-六鼠?比唆-1-魏酸異丙酉旨 ° m 4-{[甲基-(2-ρ比唆-4-基口密咬-4-基)-胺基]曱基}六氯p比唆-1·魏 酸第三丁酯 4 Υ Ύ 0 ON 4-{[甲基-(2-吡啶-4-基嘧啶-4-基曱基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯 ηοΦα 4-[([2,4’]聯吡啶基-6-基甲基曱 胺基)甲基]六氮1[7比17定-1-竣酸第 三丁酯 A h2n^nY 0 CN (2R)-4-側氧基-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1，2,4]三 唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5_三氟苯基)丁- 2-胺 (3RH-[(3R)-3-胺基-4_(2,4,5_三氟苯基)丁醯基 (2,2,2-三氟乙基)-1，4-二^ 丫庚環-2-酮 此外，本發明之化合物，包括例示於表D中者，涵括所 有其醫藥可接受之鹽、溶劑化物、及水合物。參見，如， Berge et al (1977), Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19;以及Polymorphism in Pharmaceutical Solids [醫 藥固體之多態性](1999) Brittain，ed·，Marcel Dekker， Inc.;其各者之揭示内容於此全文併入本文作為參考。 組合物/調配物及治療方法 根據本發明之選擇性結合DPP-IV抑制劑之GPR119激動 119810.doc -286 - 200811178 劑’且包括與上述之結合DPP-IV抑制劑之GPR119激動劑 相關之組合療法可使用技藝中所熟知之技術而調配成為根 據本發明使用之醫藥組合物及藥物。適當之調配物取決於 所選之投藥途徑。 在與本發明之療法相關時，亦即與選擇性結合Dpp_IV抑 制劑之GPRH9激動劑相關之療法，且包括與上述之 GPR119激動劑及DPP_IV抑制劑相關之組合療法，該等本 發明之化合物可以任何適當之方式投藥。適當之投藥途徑 包括口服、經鼻、經直腸、穿黏膜、穿皮、或腸内投藥、 腸外傳遞、包括肌内、皮下、#趙内注射、以及椎管内、 直接之腦室内、靜脈内、腹膜内、鼻内、肺内（吸入）、或 眼内注射’使用技藝中已知之方法。其他適當之投藥途徑 係氣溶膠及貯物調配物。本發明藥物之持續釋放型調配 物，特別係貯物’係經明白預期。在部分較佳具體實例 中’根據本發明之化合物係經口服投藥。根據本發明之化 合物可被製為固體或液體形式，諸如，錠劑、膠囊、粉 末、糖漿、酊劑、及其類似者、氣溶膠、&菌溶液、懸浮 液、或乳液、及其類似者。在部分具體實例中，咳 咖19激動劑及DPMV抑制劑之―或：者係經口服投 藥0 除固體錠劑及膠囊調配物之外 心外用於進行口服投藥之調 配物尚可為水性溶液及懸浮液之形式。該等水性溶液及縣 浮液:自無菌粉末及顆粒製備。該等化合物可溶於水、聚 乙一 、丙二酵、乙醇、qp伞、丄 玉未油 119810.doc -287. 200811178 油苯甲醇、氯化鈉、及/或 蓺φ新種緩衝液中。其他 藝中所誶細及廣泛已知者。 货'孜 咸將可明瞭，該GPRU9激動劑及 合製请物之形式存在同時、分及離=序2财以結 防特徵在於低骨，量之病症(諸如，骨質於〜療或預 增加個體體内之骨質量。此等 ；A :及用於 包裝之形式存在。 i備物可，例如，以雙 咸因此將可進一步明瞭，本發 十知1頂期一種產物，其包含 —GPRU9激動劑及一 Dpp_IV抑 ’、 π利^，或基本上由其構 ，作為-種結合製備物，以同時、分離或順序用於治療 或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆），以及 用於增加個體體内之骨質量。 本發明包含-GPR119激動劑及一Dpp_Iv抑制劑（或基本 上由其構成）之結合可藉由共同或獨立混合該gpru9激動 劑及該DPP_IV抑制劑與醫藥可接受之載劑、賦形劑、結合 劑、稀釋劑等，如本文所述’再藉由口服或非口服之方式 以醫藥組合物之形式投藥該混合物或該等混合物。 咸因此將可進一步明瞭，該GPR119激動劑及該Dpp_iv 抑制劑或是醫藥組合物可以分離之劑形或單一劑形進行投 藥。 咸可進一步明瞭，當該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制 劑係以分離之劑形存在時，GPR1丨9激動劑及Dppjv抑制 劑可以不同之途徑進行投藥。 該GPR119激動劑及該DPP_IV抑制劑之醫藥組合物，其 U^lO.doc -288- 200811178 可為個別或結合者，可以技藝中熟知之方法製備，如，藉 由習知之混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、磨細、乳化、 膠囊包裝、包埋、凍乾流程、或噴霧乾燥。 根據本發明而使用之醫藥組合物可使用、一或多種生理可 接受之載劑而以習知之方式調配，該等載劑包含賦形劑及 輔劑，其可協助將該等活性化合物加工進入該等可以醫藥 方式使用之製備物中。適當之醫藥可接受性載劑係為熟習 技藝者可取得者[參見，如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy [Remington ··藥學之科學及實施]， (Gennaro et al·，eds·)，第 20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins ;以及 Handbook of Pharmaceutical Excipients [醫藥賦形劑手冊](Rowe et al·，eds)，第4版，2003,
Pharmaceutical Press;其各者之揭示内容於此全文併入本 文作為參考]。適當之調配物取決於所選之投藥途徑。辭 彙”載劑”物質或，，賦形劑”物質在本文中意謂任何物質，其 本身並一療劑，作為載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，或是載 劑，以用於將一療劑傳遞至一對象，或是加入一醫藥組合 物中， 以改良其處理或貯存特性，或是容許或協助使該組 於進行口服投藥之非連續性物 合物之劑量單元形成適用 件’諸如’膠囊或錠劑。藉由說明而非限制，賦形劑可包 含稀釋劑、崩解劑、結合劑、黏附劑、渔潤劑、聚合物、 潤滑劑、滑動劑 物質、加味劑、 物外觀之物質。 、經加入以遮蔽或對抗不悅口味或氣味之 染劑、香味劑、以及經加入以改良該組合 可接又之賦形劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、 119810.doc -289. 200811178 氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉或鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、 阿拉伯膠、藻酸鈉、果膠、葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、乳糖、蔗糖、澱粉、明膠、纖維素物質（諸如，鏈燒 酸之纖維素酯及纖維素烷基酯）、低溶點蠟可可脂或粉 末、聚合物（諸如，聚乙烯-吡咯啶酮、聚乙烯醇、及聚乙 二醇）、以及其他醫藥可接受之物質。該醫藥組合物之組 成份可經膠囊包裝或製錠以進行便利投藥。 醫藥可接受係指關於組合物、調配物、穩定性、病患接 受度、及生物可獲性之由藥學/毒性學之觀點而言可為病 患接受且由物理/化學觀點而言可由製造之醫藥化學家接 受之諸等特性及/或物質。 在與上述之組合療法相關時，當該GPR119激動劑及該 DPP-IV抑制劑係以分離之劑形存在時，咸可明瞭，用於該 GPR119激動劑調配物之醫藥可接受性載劑並不須與用於 該DPP-IV抑制劑調配物之醫藥可接受性載劑相同。 糖衣錠核係以適當之包衣提供。就此目的而言，可使用 濃糖溶液（其可選擇性含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯 啶酮、卡伯波膠（carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化 鈦）、漆溶液、以及適當之有機溶劑或溶劑混合物。可在 錠劑或糖衣錠包衣中加入染劑或色素，以辨識或定性不同 之活性化合物劑量結合。 可口服使用之醫藥組合物包括由明膠製成之推合式膠 囊，以及由明膠及增塑劑（諸如，甘油或山梨糖醇）製成之 軟密封膠囊。該推合式膠囊可含有該等活性成分混合填充 H9810.doc -290- 200811178 劑（諸如，乳糖）、結合劑（諸 ^ 丄 焱私）、及/或潤滑劑 如，滑石或硬脂酸鎂）、以及 J(啫 伴〖生之女疋劑。在敕 中，該等活性化合物可溶於或 多囊 如，脂肪油、液體石蠟、液體 啫 (cremophor)、capmid、中痞具^七抑 吁噼 T次長鏈之皁_、雙_、或三 酉旨。亦可在此等調配物中加入安錠劑。 甘油 此外，GP則激動劑以及咖19激動劑與Dpp 劑之結合可使用持續釋放系統而進行傳遞。各種持續釋^ 性之材料已獲得建立，且係熟習技藝者所熟知。持續 型之鍵劑或膠㈣特職佳者。舉例而言，可使用延時材 料，諸如’單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。劑形亦可 由述於美國專利第4’256，108、4，166,452、及4,265,874號 之技術進行塗覆，以形成滲透性治療錠劑而進行控制釋 放0 咸明白預期，本發明之療法，亦即與選擇性結合1)1>1>_^ 抑制劑之GPR119激動劑相關之療法，且包括與上述之 GPR119激動劑及DPp_IV抑制劑相關之組合療法，可單獨 或是結合一或多種其他醫藥或生理可接受之化合物而投藥 或提供。在本發明之一態樣中，該其他醫藥或生理可接受 之化合物係非GPR119激動劑且非DPP-IV抑制劑。在本發 明之一態樣中，該其他醫藥或生理可接受之化合物係一醫 藥劑，選自鈣、維生素D、雌激素、替勃龍（tibolone)、選 擇性雌激素受體調控劑（SERM ;如，雷洛西芬 (raloxifene)、泰莫西芬（tamoxifen))、雙膦酸鹽類（如，依 119810.doc -291 - 200811178 替膦酸鹽（etidronate)、阿奋填酸鹽（aiendr〇nate)、利塞膦 酸鹽（risedronate))、抑鈣素、維生素d之ΐα_羥化代謝物、 氟化物、遠嗪類、同化性類固醇、依普黃酮 (ipriflavone)、維生素κ、副曱狀腺激素（ρτη)、鋰、他汀 類（statin)、骨保護素（oste〇pr〇tererin)、EP4受體選擇性激 動劑、第2型大麻素受體（Cb2)選擇性激動劑、及p38 MAP 激酶抑制劑。（參見，如，World Health Organization Technical Report Series 921 (2003)，Prevention and
Management of Osteop〇rosis [骨質疏鬆之預防及管理]。） 在根據本發明之組合療法中，該根據本發明之gpr1 i 9 激動劑及該根據本發明之DPP-IV抑制劑可同時或以分離之 間期投藥。在同時投藥時’該GPRi 19激動劑及該DPP-IV 抑制劑可被納入單一之醫藥組合物中或被納入分離之組合 物中，如，^GPR119激動劑在一組合物中，而該Dpp_IV 抑制劑在另一組合物中。各個此等組合物可與常用之賦形 劑、稀釋劑、4載劑進行調配，並壓製成錠劑，或是調配 為酊劑或溶液；並製成持續釋放劑形及其類似者。該 GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑可經由不同途徑投藥。舉 例而言，該GPR119激動劑可經由錠劑而口服投藥，而該 DPP-IV抑制劑可經由吸入而投藥。 在分離投藥時，該根據本發明之GPRU9激動劑及Dpp_ IV抑制劑治療有效量係以不同之時程投藥。其中一種可在 另-種之前投藥，只要該兩次投㈣之時間係落於治療有 效間期之内。治療有效間期係一段時間，其始於⑷該 119810.doc -292· 200811178 GPR119激動劑或（b)該DPP-IV抑制劑中之一者投藥至一個 體時’並止於（a)及（b)結合治療之效益作用限期。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑，或是基本上由其構成。在 一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑以及至少一種醫藥可接受之 载劑，或是基本上由其構成。 在一態樣中，本發明提供一種結合，其包含一含量之根 據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之Dpp_ IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣中，本 發明提供一種醫藥結合，其包含一含量之根據本發明之 GPR119激動劑及一含量之根據本發明之]〇1>1>_;^抑制劑之 結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本上由其 構成。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑，或是基本上由其構成。在 一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑以及至少一種醫藥可接受之 載劑，或是基本上由其構成。本發明亦係關於_種該組合 物或4醫藥組合物之劑形’其中該GpRl 19激動劑之量係 足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸 如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量。 在怨樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 119810.doc 200811178 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之Dpp_IV抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量，且其中該 GPR119激動劑單獨之量及該Dpp_IV抑制劑單獨之量並非 治療有效而可治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸 如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPRU9激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合’或是基本上由其構成。在一態樣 119810.doc -294- 200811178 中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之DPP-IV抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GpR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如’骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量，且其中該 作用係協同作用。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之Dpp_IV抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP_IV抑制劑之量 係足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如’骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量，其中該作 用係協同作用，且其中該GPR119激動劑單獨之量及該 DPP-IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可治療或預防特徵 在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内 之骨質量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPRi i 9激動劑及一含量之根據本發明之 119810.doc -295- 200811178 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之DPP-IV抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量，其中由該 含量之GPR119激動劑及該含量之DPP-IV抑制劑之結合所 產生之作用係大於由該含量之GPR119激動劑單獨產生之 作用以及由該含量之DPP-IV抑制劑單獨產生之作用。 在一悲樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑，或是基本上由其構成。在 一態樣中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR11 9激動劑以及至少一種醫藥可接受之 載劑，或是基本上由其構成。本發明亦係關於一種該組合 物或該醫藥組合物之劑形，其中該gpr1丨9激動劑之量係 足以產生作用而增加個體體内之Gip含量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR1丨9激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR1丨9激動劑及一含量之根據本發明之^^^乂抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 119810.doc 200811178 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形’其中該GPR1 19激動劑及該DPP_IV抑制劑之量 係足以產生作用而增加個體體内之GIP含量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之Dpp_IV抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而增加個體體内之GIP含量，且其中該 GPR119激動劑單獨之量及該DPP_IV抑制劑單獨之量並非 治療有效而可增加個體體内之GIP含量。 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之^叩心乂抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該Dpp_IV抑制劑之量 係足以產生作用而增加個體體内之GIP含量，且其中該作 用係協同作用。 119810.doc -297- 200811178 在一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP-IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之〇1>?_1乂抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形，其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而增加個體體内之GIP含量，其中該作用 係協同作用，且其中該GPR119激動劑單獨之量及該Dpp_ IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可增加個體體内之GIp 含量。 在一悲樣中，本發明提供一種組合物，其包含一含量之 根據本發明之GPR119激動劑及一含量之根據本發明之 DPP_IV抑制劑之結合，或是基本上由其構成。在一態樣 中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含一含量之根據本 發明之GPR1 19激動劑及一含量之根據本發明之dpp_iv抑 制劑之結合，以及至少一種醫藥可接受之載劑，或是基本 上由其構成。本發明亦係關於一種該組合物或該醫藥組合 物之劑形’其中該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之量 係足以產生作用而增加個體體内之Gip含量，其中由該含 量之GPR119激動劑及該含量之DPP_IV抑制劑之結合所產 生之作用係大於由該含量之GPRi 19激動劑單獨產生之作 用以及由該含量之DPP-IV抑制劑單獨產生之作用。 119810.doc -298- 200811178 適用於本發明之醫藥組合物包括其中含有可達成其所欲 目的之里之活性成分之組合物。在部分具體實例中，本發 明之醫藥組合物經明瞭可用於治療或預防特徵在於低骨質 量之病症（諸如，骨質疏鬆）以及用於增加個體體内之骨質 量。特彳政在於低骨質量之病症係根據本發明。在部分具體 實例中，本發明之醫藥組合物經明瞭可用於增加個體體内 之GIP含量。在與本發明相關時，對於足以達成根據本發 明之所欲目的之GPR119激動劑之量或是GpRU9激動劑與 DPP-IV抑制劑之結合量之判定係充分屬於熟習技藝者之能 力範圍，特別係在根據本文所提供之詳細揭示内容之情形 下。
取自動物研究之數據（其包括但不限於使用小氣、大 鼠、兔、豬、及非人類靈長類之研究）可用於調配用於人 類之劑ϊ範圍。一般而言，熟習技藝者明白如何將取自動 物模型系統中之體内數據插補至另一系統，諸如，人類。 在部分情形下，此等插補可僅根據該動物模型與另一模型 (諸如，人類）相較之權數而進行；在其他情形下，此等插 補則非單純根據權數而係納入各種因子。代表性之因子勺 括該病患之類型、年齡、體重、性別、飲食、及醫藥病 症、該疾病之嚴重性、投藥之途徑、藥學之考量（諸如 用特定化合物之活性、功效、藥物動力學、及毒性學特 性）、是否使用藥物傳遞系統、是否正對急性或慢性疾病 狀態進行治療或進行預防、或是除本發明之化合物之外= 否投藥其他活性化合物或作為藥物結合之一部份。用於Z 119810.doc •299- 200811178 本發明之化合物及/或細人 Λ k ^ —、口 >Q療疾病病症之劑量療程係 很據各種如上所述之田孚 之因子而選擇。因此，所用之實際劑量 療程可有廣泛之變化，且因此可能 而熟習技藝者將可明瞭’位於此等典型範圍外之劑量及劑 量療程可經試驗’並在適t時可用於本發明之方法中。 其中一種例示性之動物模型系統係大鼠印巢切除(ovx) 骨喪失模型。㈣巢切除之大鼠係―種絕佳之前臨床動物 杈型，其可正確模擬雌激素缺失人類骨骼之重要臨床特徵 以及療劑之反應。在此模型中，當與卵巢切除術相關之骨 喪失情形獲得部份或完全預防時即達成治療功效。（參 見’如 ’ Bollag et al，Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41，及 Jee et al，J Musculoskel Neuron Interact (2001) 1:193-207。）在部分具體實例中，當與卵巢切除術相關之 骨喪失情形獲得至少約10%之預防、至少約20%之預防、 至少約30%之預防、至少約40%之預防、至少約50%之預 防、至少約60%之預防、至少約70%之預防、至少約75% 之預防、至少約80%之預防、至少約85%之預防、至少約 90%之預防、至少約95%之預防、或至少約100%之預防時 即達成治療功效。 另一例示性之動物模型系統係小鼠體内在葡萄糖挑戰之 後血液GIP含量之增加。在部分具體實例中’該血液GIP含 量係血漿GIP含量。在部分具體實例中，該GIP含量係葡萄 糖獨立性GIP含量。在部分具體實例中’該GIP含量係葡萄 糖依賴性GIP含量。在部分具體實例中’該011>係總GIP。 119810.doc -300 - 200811178 在部分具體實例中，該總GIP係使用中央或c-端導向性分 析而測量。在部分具體實例中，該Glp係生物活性GIp。在 部分具體實例中，該生物活性GIP係使用N_端導向性分析 而測量。在部分具體實例中，該生物活性GIP具有促進骨 形成之活性。在部分具體實例中，當血液GIp含量增加至 少約10%、至少約25%、至少約50%、至少約100%、至少 約150%、至少約200%、至少約300%、至少約4〇〇%、或至 少約500%時即達成治療功效。 劑里及間期可經調整以提供所欲之治療作用。咸將可明 瞭，根據本發明之GPR119激動劑或DPP-IV抑制劑之確切 劑量將根據該GPR119激動劑、該GPR119激動劑及DPP-IV 抑制劑之結合、其強度、投藥途徑、該病患之年齡及體 重、以及待治療病症之嚴重性而變化。確切之調配物、投 藥途徑、及劑量可由個別之醫師根據病患之病症而選擇。 藉由說明而非限制，根據本發明之GPR119激動劑含量及/ 或DPP-IV抑制劑含量係小於約0.001毫克/公斤體重、小於 約0.005毫克/公斤體重、小於約0·01毫克/公斤體重、小於 約〇·〇5毫克/公斤體重、小於約〇」毫克/公斤體重、小於約 0.5毫克/公斤體重、小於約1毫克/公斤體重、小於約5毫克/ 公斤體重、小於約10毫克/公斤體重、小於約5 0毫克/公斤 體重、或小於約1 00毫克/公斤體重。在部分具體實例中， 根據本發明之GPR119激動劑含量及/或DPP-IV抑制劑含量 係小於約0.001-100毫克/公斤體重、小於約〇.〇〇1_5〇毫克/ 公斤體重、小於約0.001-10毫克/公斤體重、小於約〇.001_5 119810.doc -301- 200811178 毫克/公斤體重、小於約0.001-i毫克/公斤體重、小於約 0.001至0.5毫克/公斤體重、小於約〇 〇〇1_〇1毫克/公斤體 重、小於約0·001-0·05毫克/公斤體重、小於約0 001-〇〇1毫 克/公斤體重、或小於約〇·〇〇1-〇·〇〇5毫克/公斤體重。 咸明白預期，GPR119激動劑以及GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可用於在個體體内預防骨喪失之方法 (如’預防骨質量減少之方法）、抑制骨喪失之方法（如，抑 制骨質量減少之方法）、維持骨質量之方法、以及促進骨 形成之方法（如，增加骨質量之方法）。 可以母日或規律基礎投藥而達成所欲結果之GPR119激 動劑含量之較佳劑量範圍係〇〇〇1-1〇〇毫克/公斤（mpk)體 重。其他較佳之劑量範圍係〇.〇〇1_3〇毫克/公斤體重。其他 車乂佳之劑量範圍係〇·〇〇1·1〇毫克/公斤體重。其他較佳之劑 Ϊ範圍係0.001-3.0毫克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍 係〇·〇〇1-1·〇毫克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1_ 〇·3宅克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1_〇1毫克/ 公斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1-〇〇3毫克/公斤體 重。其他較佳之劑量範圍係0.001-0.01毫克/公斤體重。當 然，此等每曰劑量可在一天之内以小含量週期性傳遞或投 藥。咸須註記，此等劑量範圍僅係較佳之範圍，且並不意 明其限制本發明。 八中種結合DPP-IV抑制劑使用以使該結合可以每日或 規律基礎投藥而達成所欲結果之GPR119激動劑含量之較 佳劑里範圍係〇·00 1-1 〇〇毫克/公斤體重。其他較佳之劑量 119810.doc 200811178 範圍係0.001 _30毫克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係 0.001-10毫克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1_3〇 宅克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係0 001-10毫克/公 斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇·〇〇1_〇·3毫克/公斤體 重。其他較佳之劑量範圍係0.001-0.1毫克/公斤體重。其 他較佳之劑量範圍係0.001-0 03毫克/公斤體重。其他較佳 之劑量範圍係0·001-0·01毫克/公斤體重。當然，此等每曰 劑ϊ可在一天之内以小含量週期性傳遞或投藥。咸須註 吞己，此等劑量範圍僅係較佳之範圍，且並不意謂其限制本 發明。 其中一種結合GPR119激動劑使用以使該結合可以每日 或規律基礎投藥而達成所欲結果之DPP-IV抑制劑含量之較 佳劑量範圍係0.001-100毫克/公斤體重。其他較佳之劑量 耗圍係0.001-30毫克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係 0.001-10¾克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係 耄克/公斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1_1〇毫克/公 斤體重。其他較佳之劑量範圍係〇〇〇1-〇·3毫克/公斤體 重。其他較佳之劑量範圍係O.OOhO」毫克/公斤體重。其 他較佳之劑量範圍係0·001·0·03毫克/公斤體重。其他較佳 之劑量範圍係0.001-0.01毫克/公斤體重。當然，此等每曰 劑量可在一天之内以小含量週期性傳遞或投藥。咸須註 記，此等劑量範圍僅係較佳之範圍，且並不意謂其限制本 發明。 咸明白預期，GPR119激動劑或是GpRU9激動劑與Dpp_ 119810.doc -303 - 200811178
ιν抑制劑之結合可以每曰或規律基礎投藥而達成個體體内 增加之GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是 GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基 礎投藥而達成個體體内增加之血液（如，血漿或血清）GIP 含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激 動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基礎投藥而達 成個體體内增加之血液（如，血漿或血清）GIP含量，其係 個體體内正常血液GIP含量（如，正常之餐前血漿GIP含 量，或是介於正常之餐前及餐後血漿GIP含量間之血漿GIP 含量）或是治療前之個體體内血液GIP含量之110%至 1000%、110% 至 900%、110% 至 800%、110% 至 700%、 110% 至 6000/。、110% 至 5 00%、110% 至 400%、110% 至 3 00%、110%至200%、或110%至150°/。。在部分具體實例 中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之 結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内增加之血液 (如，血漿或血清）GIP含量，其係個體體内正常血液GIP含 量（如，正常之餐前血漿GIP含量，或是介於正常之餐前及 餐後金漿GIP含量間之血漿GIP含量）或是治療前之個體體 内血液GIP含量之150%至1000%、150%至900%、150%至 800%、150%至 700%、150%至 600%、150%至 500%、150% 至400%、150%至300%、或150%至200%。在部分具體實 例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑 之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内增加之血 液（如，血漿或血清）GIP含量，其係個體體内正常血液GIP 119810.doc -304- 200811178 含量（如，正常之餐前血漿GIP含量，或是介於正常之餐前 及餐後血漿GIP含量間之血漿GIP含量）或是治療前之個體 體内血液GIP含量之200%至1000%、200%至900%、200% 至 800%、200% 至 700%、200% 至 600%、200% 至 500%、 200%至400%、或200%至300%。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合 可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内增加之血液 (如，血漿或血清）GIP含量，其係個體體内正常血液GIP含 量（如，正常之餐前血漿GIP含量，或是介於正常之餐前及 餐後血漿GIP含量間之血漿GIP含量）或是治療前之個體體 内血液GIP含量之250%至1000%、250%至900%、250%至 800%、250%至 700%、250%至 600%、250%至 500%、250% 至400%、或25 0%至3 00%。在部分具體實例中，GPR119激 動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰 或規律基礎投藥而達成個體體内增加之血液（如，血漿或 血清）GIP含量，其係個體體内正常血液GIP含量（如，正常 之餐前血漿GIP含量，或是介於正常之餐前及餐後血漿GIP 含量間之血漿GIP含量）或是治療前之個體體内血液GIP含 量之 300% 至 1000%、300% 至 900%、3 00% 至 800%、300% 至 700%、300%至 600%、300%至 500%、或 300%至 400% ° 在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑與 DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體 體内增加之血液（如，血漿或血清）GIP含量，其係個體體 内正常血液GIP含量（如，正常之餐前血漿GIP含量，或是 119810.doc -305 - 200811178 介於正常之餐前及餐後血漿GIP含量間之血漿GIP含量）或 是治療前之個體體内血液GIP含量之400%至1000°/。、400% 至 900%、400%至 800%、400%至 700%、400%至 600%、或 400%至5 00%。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是 GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基 礎投藥而達成個體體内增加之血液（如，血漿或血清）GIP 含量，其係個體體内正常血液GIP含量（如，正常之餐前血 漿GIP含量，或是介於正常之餐前及餐後血漿GIP含量間之 血漿GIP含量）或是治療前之個體體内血液GIP含量之500% 至 1000%、5 00% 至 900%、5 00% 至 800%、500% 至 700%、 或5 00%至600%。在部分具體實例中，該血液（如，血漿或 血清）GIP含量係血液（如，血聚或血清）總GIP含量。在部 分具體實例中，該血液（如’血漿或血清）GIP含量係血液 (如，血聚或血清）生物活性（活性）GIP含量。咸須註記，此 等增加之血液GIP含量範圍係例示性之範圍，且並不意謂 其限制本發明。 咸明白預期，GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内 增加之GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是 GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基 礎投藥而達成個體體内增加之血液（如，血漿或血清）GIP 含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激 動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基礎投藥而達 成個體體内在1〇〇皮克/毫升（Pg/ml)至2〇⑼皮克/毫升、100 119810.doc -306- 200811178 皮克/毫升至1900皮克/毫升、100皮克/毫升至1800皮克/毫 升、1〇〇皮克/毫升至1700皮克/毫升、100皮克/毫升至1600 皮克/毫升、100皮克/毫升至1500皮克/毫升、100皮克/毫 升至1400皮克/毫升、1〇〇皮克/毫升至1300皮克/毫升、100 皮克/毫升至1200皮克/毫升、100皮克/毫升至1100皮克/毫 升、100皮克/毫升至1000皮克/毫升、100皮克/毫升至900 皮克/毫升、100皮克/毫升至800皮克/毫升、100皮克/毫升 至7〇〇皮克/毫升、100皮克/毫升至600皮克/毫升、100皮克/ 毫升至500皮克/毫升、1〇〇皮克/毫升至400皮克/毫升、100 皮克/毫升至300皮克/毫升、或1〇〇皮克/毫升至200皮克/毫 升濃度範圍内之血液（如，血漿或血清）GIP含量。在部分 具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV 抑制劑之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内在 200皮克/毫升至2000皮克/毫升、200皮克/毫升至1900皮克/ 毫升、200皮克/毫升至1800皮克/毫升、200皮克/毫升至 1700皮克/毫升、200皮克/毫升至1600皮克/毫升、200皮克/ 毫升至15 00皮克/毫升、200皮克/毫升至1400皮克/毫升、 200皮克/毫升至1300皮克/毫升' 200皮克/毫升至1200皮克/ 毫升、200皮克/毫升至η 00皮克/毫升、200皮克/毫升至 1〇〇〇皮克/毫升、200皮克/毫升至9〇〇皮克/毫升、200皮克/ 毫升至800皮克/毫升、200皮克/毫升至700皮克/毫升、200 皮克/毫升至600皮克/毫升、2〇〇皮克/毫升至500皮克/毫 升、200皮克/毫升至400皮克/毫升、或2〇〇皮克/毫升至300 皮克/毫升濃度範圍内之企液（如，血漿或血清）GIP含量。 119810.doc -307- 200811178 在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPRl 19激動劑與 DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個體 體内在300皮克/毫升至2〇〇〇皮克/毫升、3〇〇皮克/毫升至 1900皮克/毫升、300皮克/毫升至18〇〇皮克/毫升、3〇〇皮克/ 毫升至1700皮克/毫升、300皮克/毫升至16〇〇皮克/毫升、 300皮克/毫升至1500皮克/毫升、300皮克/毫升至14〇〇皮克/ 毫升、300皮克/毫升至1300皮克/毫升、3〇〇皮克/毫升至 1200皮克/毫升、300皮克/毫升至1100皮克/毫升、3〇〇皮克/ 毫升至1000皮克/毫升、300皮克/毫升至9〇0皮克/毫升、 300皮克/毫升至800皮克/毫升、300皮克/毫升至700皮克/ 毫升、300皮克/毫升至6〇〇皮克/毫升、300皮克/毫升至500 皮克/毫升、或300皮克/毫升至400皮克/毫升濃度範圍内之 血液（如，金漿或血清）GIP含量。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合 可以每日或規律基礎投藥而達成個體體内在400皮克/毫升 至2000皮克/毫升、400皮克/毫升至1900皮克/毫升、400皮 克/毫升至1800皮克/毫升、400皮克/毫升至1700皮克/毫 升、400皮克/毫升至1600皮克/毫升、400皮克/毫升至1500 皮克/毫升、400皮克/毫升至1400皮克/毫升、400皮克/毫 升至1300皮克/毫升、400皮克/毫升至1200皮克/毫升、400 皮克/毫升至1100皮克/毫升、400皮克/毫升至1〇〇〇皮克/毫 升、400皮克/毫升至900皮克/毫升、400皮克/毫升至800皮 克/毫升、400皮克/毫升至700皮克/毫升、400皮克/毫升至 600皮克/毫升、或400皮克/毫升至500皮克/毫升濃度範圍 119810.doc -308 - 200811178 内之血液（如，血漿或血清）GIP含量。在部分具體實例 中’ GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之 結合可以每曰或規律基礎投藥而達成個體體内在500皮克/ 毫升至2000皮克/毫升、500皮克/毫升至1900皮克/毫升、 5〇〇皮克/毫升至1800皮克/毫升、500皮克/毫升至1700皮克/ 毫升、500皮克/毫升至16〇0皮克/毫升、500皮克/毫升至 1500皮克/毫升、500皮克/毫升至1400皮克/毫升、500皮克/ 毫升至1300皮克/毫升、500皮克/毫升至1200皮克/毫升、 500皮克/毫升至1100皮克/毫升、500皮克/毫升至1000皮克/ 毫升、500皮克/毫升至900皮克/毫升、500皮克/毫升至800 皮克/毫升、500皮克/毫升至700皮克/毫升、或500皮克/毫 升至600皮克/毫升濃度範圍内之血液（如，血漿或血清） GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是 GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基 礎投藥而達成個體體内在600皮克/毫升至2000皮克/毫升、 600皮克/毫升至1900皮克/毫升、600皮克/毫升至1800皮克/ 毫升、600皮克/毫升至1700皮克/毫升、600皮克/毫升至 1600皮克/毫升、600皮克/毫升至1500皮克/毫升、600皮克/ 毫升至1400皮克/毫升、600皮克/毫升至1300皮克/毫升、 600皮克/毫升至1200皮克/毫升、600皮克/毫升至1100皮克/ 毫升、600皮克/毫升至1000皮克/毫升、600皮克/毫升至 900皮克/毫升、600皮克/毫升至800皮克/毫升、或600皮克/ 毫升至700皮克/毫升濃度範圍内之血液（如，血漿或血清） GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119 119810.doc •309- 200811178 激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基礎投藥而 達成個體體内在700皮克/毫升至2000皮克/毫升、700皮克/ 毫升至1900皮克/毫升、700皮克/毫升至1800皮克/毫升、 7〇〇皮克/毫升至1700皮克/毫升、700皮克/毫升至1600皮克/ 毫升、700皮克/毫升至1500皮克/毫升、700皮克/毫升至 1400皮克/毫升、700皮克/毫升至1300皮克/毫升、700皮克/ 毫升至1200皮克/毫升、700皮克/毫升至1100皮克/毫升、 700皮克/毫升至1000皮克/毫升、700皮克/毫升至900皮克/ 毫升、或700皮克/毫升至800皮克/毫升濃度範圍内之血液 (如，血漿或血清）GIP含量。在部分具體實例中，GPR119 激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每 曰或規律基礎投藥而達成個體體内在800皮克/毫升至2000 皮克/毫升、800皮克/毫升至1900皮克/毫升、800皮克/毫 升至1800皮克/毫升、800皮克/毫升至1700皮克/毫升、800 皮克/毫升至1600皮克/毫升、800皮克/毫升至1500皮克/毫 升、800皮克/毫升至1400皮克/毫升、800皮克/毫升至1300 皮克/毫升、800皮克/毫升至1200皮克/毫升、800皮克/毫 升至11〇〇皮克/毫升、800皮克/毫升至1000皮克/毫升、或 800皮克/毫升至900皮克/毫升濃度範圍内之血液（如，企漿 或血清）GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或 是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律 基礎投藥而達成個體體内在900皮克/毫升至2000皮克/毫 升、900皮克/毫升至1900皮克/毫升、900皮克/毫升至1800 皮克/毫升、900皮克/毫升至1700皮克/毫升、900皮克/毫 119810.doc -310- 200811178 升至1600皮克/毫升、900皮克/毫升至1500皮克/毫升、900 皮克/毫升至1400皮克/毫升、900皮克/毫升至1300皮克/毫 升、900皮克/毫升至1200皮克/毫升、900皮克/毫升至11〇〇 皮克/毫升、或900皮克/毫升至1〇〇〇皮克/毫升濃度範圍内 之血液（如，血漿或血清）GIP含量。在部分具體實例中， 該血液（如，血漿或血清）GIP含量係血液（如，血漿或血 清）總GIP含量。在部分具體實例中，該血液（如，血漿或 血清）GIP含量係企液（如，血漿或血清）生物活性（活 性）GIP含量。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是 GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合可以每曰或規律基 礎投藥而達成個體體内在1〇〇〇皮克/毫升至2000皮克/毫 升、1000皮克/毫升至1900皮克/毫升、1000皮克/毫升至 1800皮克/毫升、1〇〇〇皮克/毫升至1700皮克/毫升、1〇〇〇皮 克/毫升至1600皮克/毫升、1〇〇〇皮克/毫升至1500皮克/毫 升、1000皮克/毫升至1400皮克/毫升、1000皮克/毫升至 1300皮克/毫升、1〇00皮克/毫升至1200皮克/毫升、或1〇〇〇 皮克/毫升至1100皮克/毫升濃度範圍内之血液（如，血漿或 血清）GIP含量。在部分具體實例中，該血液（如，血漿或 血清）GIP含量係血液（如，血漿或血清）總gip含量。在部 分具體實例中，該血液（如，血漿或血清）GIP含量係血液 (如’血漿或血清）生物活性（活性）GIP含量。咸須註記，此 荨血液GIP濃度範圍僅係例示性之範圍，且並不意謂其限 制本發明。 在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑 119810.doc -311 - 200811178 與DPP-IV抑制劑之結合可以每日或規律基礎投藥而達成個 體體内增加之GIP含量，其方式並不會造成骨中（如，大腿 骨中）GIP受體之負調節或實質性之負調節（減少之Gn>受體 蛋白含量）（如，在成骨細胞中）。在部分具體實例中，該骨 中之GIP受體蛋白含量係減少小於約9〇0/〇、小於約、小 於約70%、小於約6〇%、小於約50%、小於約4〇%、小於約 30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約 1 0%、小於約5%、或小於約2.5%。在部分具體實例中，該 骨中之GIP受體蛋白含量係減少小於約25%、小於約2〇%、 小於約15%、小於約10%、小於約5%、或小於約2·5%。在 部分具體實例中，該骨中之GIP受體蛋白含量係減少小於 約10%、小於約5%、或小於約2 5%。在部分具體實例中， 該骨中之GIP受體蛋白含量並未減少。在部分具體實例 中，該血液（如，血漿或血清）GIp含量係血液（如，血漿或 血清）總GIP含量。在部分具體實例中，該血液（如，血漿 或血π ) GIP含1係血液（如，血漿或血清）生物活性（活 性）GIP含量。用以評估Glp含量對於骨中Glp受體之負調節 之作用之適當動物模型（如，小鼠、大鼠）係為技藝中所已 知。用以判定骨中GIP受體之負調節之方法係為熟習技藝 者所已知，且其包括，如，使用對抗GIp受體之抗體之西 方點潰法。參見，如，Xie et al，Bone，2007。 在部分具體實例中，該GPR119激動劑係GPR119部分激 動劑。 在部分具體實例中，該GPR119激動劑係非内源性之 GPR119激動劑。 119810.doc •312- 200811178 在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑 與DPP-IV抑制劑之結合之投藥係藉由口服。 在與GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合相關之部分 具體實例中，該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑係以分 離之劑形或以單一劑形投藥。 在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動劑 與DPP-IV抑制劑之結合係以某一方式投藥而達成個體體内 脈動式或週期式之GIP含量升高。脈動式或週期式之GIp含 ϊ升尚將應意謂血液（如，血聚或血清）Gip含量至少每曰 一次之自基線含量升高至峰含量再回到該基線含量。在部 分具體實例中，該血漿GIP之基線含量約係正常之餐前血 漿GIP含量。在部分具體實例中，該血漿GIp之基線含量係 介於正常之餐前及餐後血漿GIP含量間。熟習技藝者將可 知道如何在個體體内造成脈動式或週期式之GIp含量升 高。在部分具體實例中，脈動式或週期式之GIP含量升高 係藉由技藥GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑 制劑之結合而達成，其投藥方式係使由前一次之劑量所產 生之GIP升高作用在投藥後續劑量之前完全消失。在部分 具體實例中，絲式或週期式之GIP含量彳高係藉著在血 漿葡萄糖含量升高時（如，在攝食之後）投藥gpr119激動劑 或是GPR119激動劑與DPP_IV抑制劑之結合而達成。在部 分具體實例中，該血液（如，血漿或血清）⑽含量係金液 (如，血漿或血清）總GIP含量。在部分具體實例中，該血 液（如，血漿或血清）GIP含量係血液（如，血漿或血清）生 119810.doc -313 - 200811178 物活性（活性）GIP含量。 咸：白預期’該投劑間期可與攝食之時間相關。在部分 具體實例中，GPR119昝紅十，
，敦勳劑或是GPR119激動劑與DPP-iV 抑制劑之結合係在攝令此 本 攝⑤之則、中、或後投藥。在部分具體 實例中’ GPR119激動劑或是GpRn9激動 劑與DPP-IV抑制 d之m u係在攝食之前投藥。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GpRU9激動劑與別卩^抑制劑之結合 係在攝食之前120分鐘或以下投藥。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GpRl 19激動劑與Dpp_IV抑制劑之結合 係在攝食之前90分鐘或以下投藥。在部分具體實例中 GPR119激動劑或是GpRU9激動劑與Dpp_IV抑制劑之結合 係在攝食之前60分鐘或以下投藥。在部分具體實例中 GPR119激動劑或是GPR119激動劑與Dppjv抑制劑之結合 係在攝食之前3〇分鐘或以下投藥。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GPRU9激動劑與DPP-IV抑制劑之結合 係在攝食之前丨5分鐘或以下投藥。在部分具體實例中， GPR119激動劑或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合 係在攝食之中投藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑 或是GPR119激動劑與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後 投藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激 動劑與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後120分鐘或以下 投藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激 動劑與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後90分鐘或以下投 藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GPR119激動 119810.doc • 314· 200811178 劑與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後6〇分鐘或以下投 藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GpRU9激動 剤與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後3〇分鐘或以下投 藥。在部分具體實例中，GPR119激動劑或是GpRu9激動 劑與DPP-IV抑制劑之結合係在攝食之後丨5分鐘或以下投 藥。咸須註記，此等時間間期係例示性之時間間期，且並 不意謂其限制本發明。在部分具體實例中，投藥係以口服 、行在與GPR119激動劑與Dpp_IV抑制劑之結合相關之 部分具體實例中，該GPRU9激動劑及該Dpp_iv抑制劑係 以分離之劑形或以單一劑形投藥。在部分具體實例中，該 =食係每日之攝食，諸如，早餐、午餐、晚餐、及其類似 ▲。在部分具體實例中’該攝食係規律排程之每日攝食， : 早要午餐、晚餐、及其類似者。在部分具體實例 ^ 9激動劑或是GpRl 19激動劑與DPP-IV抑制劑之 、‘合係在一或多次每曰攝食(諸如，早餐、午餐、晚餐、 =似者)之前、中、或後投藥。在部分具體實例中， 激動劑或是GpRU9激動劑與Dpp_iv抑制劑之結合 ，、在 或多次規律排程之|日潘^ ^ ^ 晚餐、及其類似者二：：食⑽’早餐、午餐、 辭彙，，醫筚可接"、或後投藥。 酸所製備之_ &之鹽係指由醫藥可接受之無毒性鹼或 鎮 生自無機驗：鹽包包括括無:機或f機驗以及無機或有機酸1 鋁、鉍、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、 分具I#每加1 … ，久丹類似 ^ ’衍生自無機鹼之鹽包括鋁、#5、 、鹽、二僧錳、鉀、鈉、辞、及其類似者。在部 鎮、卸 H9810.doc •315- 200811178 及鈉鹽。固體形式之鹽可以一種以上之晶體結構存在，且 亦可以水合物之形式存在。衍生自醫藥可接受性有機無毒 性鹼之鹽包括一級、二級、及三級胺、經取代胺（包括天 然存在之經取代胺）、環胺、以及鹼性離子交換樹脂（諸 如，精胺酸）、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N，-二芊基伸乙 二胺、二乙胺、二乙胺基乙醇、2-二曱胺基乙醇、乙醇 月女伸乙一私、N-乙基-嗎淋、N-乙基六氫峨σ定、還原葡 糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明（hydrabamine)、異丙胺、 離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、六氫吡啩、六氫吡啶、聚胺 樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙 月女、fe基丁二醇（tromethamine)、及其類似者之鹽。 當本發明之化合物係鹼性時，可自醫藥可接受之無毒性 酸製備鹽，包括無機及有機酸。此等酸包括醋酸、笨磺 酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖 酸、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、 蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、黏酸、硝酸、棕櫚酸、泛酸、 磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對·曱苯磺酸、及其類似 ^ °在部分具體實例中，此等酸包括檸檬酸、氫演酸、鹽 酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸、及酒石酸。 投劑之劑量A間期彳經個別調整以提供可達成所欲治療 作用之根據本發明之GPR119激動劑及/或根據本發明之 DP^IV抑制劑之血衆含量。咸明白預期，如，GpRii9激 動劑單獨或結合DPIMV抑制劑之投冑間射經調整以符合 忒個體之攝食，諸如，在一或多次規律之攝食之時(如， 119810.doc -316- 200811178 在早餐及/或午餐及/或晚餐及其類似者之時）。投劑間期亦 可使用經選擇之GPR119激動劑濃度範圍值或是經選擇之 DPP-W抑制劑濃度範圍值而判定，以達成所欲之治療作 用。GPR119激動劑及/或DPP-IV抑制劑應使用可在1〇_9〇% 之時間内將血漿含量分別維持在所選GpRU9激動劑濃度 及/或DPP-IV抑制劑濃度範圍内之療程進行投藥，在特定 具體實例中係在介於30-99%之時間β，且在更特定具體實 例中係在介於50_90%之時間内。就局部投藥或選擇性攝入 =情形而t，可提供所欲治療作用之GpRn9激動劑濃度 乾圍及/或DPP-IV抑制劑濃度範圍可不與血漿漢度相關。 當然’所投藥之組合物量將會取決於待治療之個體、該 個體之體重、該罹病之嚴重性、投藥方式、以及處方醫師 之判斷。 L樣中’本發明因此提供—種治療或預防特徵在於 低骨質量之病症(諸如’骨質疏鬆)或是增加骨質量之方 去’其包含對-需要該方法之個體投藥治療有效量之一種 組合物’該組合物包含-含量之根據本發明之GPR119激 動劑，或是基本上由发福士、 . χ 八冓成。在邛为具體實例中，該組合 物係一醫藥組合物。 在〜樣中本發明因此提供一種治療或預防特徵在於 低骨質量之病症(諸如’骨質疏鬆)或是增加骨質量之方 f，其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之-種 叙且合物，該組合物包含—含量之根據本發明之Gp則激 動劑以及一含量之根撼士 據本發明之DPP_IV抑制劑，或是基本 U98l0.doc -317- 200811178 上由其構成。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥組合 物0 在一態樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方法， 其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之一種組合 物，該組合物包含一含量之根據本發明之GPRU9激動劑 以及一含量之根據本發明之DPP_IV抑制劑，或是基本上由 其構成。在一相關態樣中，本發明提供該方法，其中該 GPR119激動劑及該〇1>1>_1¥抑制劑係以足夠產生作用而治 療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）及/或 增加個體體内之骨質量之量而投藥，其中該GpRu9激動 劑單獨之量及該DPP-IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可 治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）及/ 或增加個體體内之骨質量。在部分具體實例中，該組合物 係一醫藥組合物。 在悲樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方法， 其包含對-需要肖方法之個體投藥治療有效量之一種組合 物’該組合物包含一含量之根據本發明之gpri 19激動劑 以及-含量之根據本發明之DPP_IV抑制劑，或是基本上由 其構成。在一相關態樣中，本發明提供該方法，其中該 咖U9激動劑及該DPP_IV抑制劑係収夠產生作用而治 療或預防特徵在於低骨質量之病症(諸如，骨質疏鬆)及/或 增加個體體内之骨質量之量而投藥，纟中該作用係協同作 119810.doc -318- 200811178 用。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥組合物。 在一態樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症之方法，其包含對一需要該方法之個體投藥 治療有效量之一種組合物，該組合物包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑以及一含量之根據本發明之 抑制劑，或是基本上由其構成。在一相關態樣中，本發明 提供該方法，其中該GPRU9激動劑及該Dpp_IV抑制劑係 以足夠產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量之量而投 藥，其中該作用係協同作用，且其中該GpRn9激動劑單 獨之量及該DPP-IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可治療 或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）及/或增 加個體體内之骨質量。在部分具體實例中，該組合物係一 醫藥組合物。 在一態樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 月質里之病症之方法，其包含對一需要該方法之個體投藥 治療有效量之一種組合物，該組合物包含一含量之根據本 么明之GPR119激動劑以及一含量之根據本發明之Dpp_Iv 制劑，或是基本上由其構成。在一相關態樣中，本發明 提供忒方法，其中該GpR119激動劑及該Dpp_iv抑制劑係 以足夠產生作用而治療或預防特徵在於低骨質量之病症 (諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内之骨質量之量而投 某，其中由該含ϊ之gpR119激動劑及該含量之 制劑之結合所產生之作用係大於由該含量之gpr1丨9激動 119810.doc -319- 200811178 劑單獨產生之作用以及由該含量之DPP_IV抑制劑單獨產生 之作用。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥組合物。 在一態樣中，本發明因此提供一種治療或預防特徵在於 低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方 法，其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之一種 組合物，該組合物包含一含量之根據本發明之gpru9激 動劑，或是基本上由其構成。在部分具體實例中，該組合 物係一醫藥組合物。在一相關態樣中，本發明提供該方 法，其中該GPR119激動劑係以足夠產生作用而增加個體 體内之GIP含量之量而投藥。在部分具體實例中，該組合 物係一醫藥組合物。 在一態樣中，本發明因此提供一種治療或預防特徵在於 低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方 法，其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之一種 組合物，該組合物包含一含量之根據本發明之GpRn9激 動劑以及一含量之根據本發明之Dpp-IV抑制劑，或是基本 上由其構成。在一相關態樣中，本發明提供該方法，其中 該GPR119激動劑及該DPP_IV抑制劑係以足夠產生作用而 增加個體體内之GIP含量之量而投藥。在部分具體實例 中，該組合物係一醫藥組合物。 在一悲樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方法， 其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之一種組合 物，該組合物包含一含量之根據本發明之GPR119激動劑 119810.doc -320- 200811178 以及-含量之根據本發明之DPP_IV抑帝】劑m本上由 其構成。在一相關態樣中，本發明提供該方法，其中該 GPR119激動劑及該dpp-iv抑制劑係以足夠產生作用而增 加個體體内之〇1?合置之量而投藥，且其中該GpRii9激動 劑單獨之量及該DPP-IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可 增加個體體内之GIP含量。在部分具體實例中，該組合物 係一醫藥組合物。 在一悲樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）或是增加骨質量之方法， 其包含對一需要該方法之個體投藥治療有效量之一種組合 物"亥組a物包含一含量之根據本發明之GPR119激動劑 以及一含量之根據本發明之DPP_IV抑制劑，或是基本上由 其構成。在一相關態樣中，本發明提供該方法，其中該 GPR119激動劑及該DPP_IV抑制劑係以足夠產生作用而增 加個體體内之GIP含量之量而投藥，其中該作用係協同作 用。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥組合物。 在一態樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質董之病症之方法，其包含對一需要該方法之個體投藥 治療有效量之一種組合物，該組合物包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑以及一含量之根據本發明之Dpp_iv 抑制劑，或是基本上由其構成。在一相關態樣中，本發明 提供該方法，其中該GPRU9激動劑及該DPP_IV抑制劑係 以足夠產生作用而增加個體體内之GIP含量之量而投藥， 其中該作用係協同作用，且其中該GpR1丨9激動劑單獨之 119810.doc -321 - 200811178 量及該DPP-IV抑制劑單獨之量並非治療有效而可增加個體 體内之GIP含量。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥 組合物。 在一悲樣中，本發明係關於一種治療或預防特徵在於低 骨質量之病症之方法，其包含對一需要該方法之個體投藥 治療有效量之一種組合物，該組合物包含一含量之根據本 發明之GPR119激動劑以及一含量之根據本發明之Dpp-iv 抑制劑，或是基本上由其構成。在一相關態樣中，本發明 提供該方法，其令該GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑係 以足夠產生作用而增加個體體内之Gip含量之量而投藥， 其中由该含量之GPR119激動劑及該含量之DPP_IV抑制劑 之結合所產生之作用係大於由該含量之gpr1 19激動劑單 獨產生之作用以及由該含量之Dpp_IV抑制劑單獨產生之作 用在一刀具體實例中’該組合物係一醫藥組合物。 在部分具體實例中，該GIP含量係血液或血漿總GIp含 量。在部分具體實例中，該（HP含量係血液或血漿生物活 性GIP含量。 本發明之療法可用於增加個體體内之骨形成。 本發明之療法，亦即與選擇性結合Dpp-IV抑制劑之 GPR119激動劑相關之療法，且包括與上述之GPR119激動 劑及DPP-IV抑制劑相關之組合療法，可用於治療或預防個 體體内特徵在於低骨質量之病症以及增加個體體内之骨質 量。 在部分具體實例中，接受本發明療法（亦即與選擇性結 119810.doc -322- 200811178 合DPP-IV抑制劑之GPR119激動劑相關之療法，且包括與 上述之GPRU9激動劑及DPP_IV抑制劑相關之組合療法）二 個體係人類，幻系由負責核；隹藥物行銷之政府機構審閱之 研究之參與者。在部分具體實例中，該研究係臨床試驗。 在部分具體實例中，該政府機構係美國食品及藥物管理 局。 特徵在於低骨質量之病症包括（但不限於）骨質減少、骨 質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪 失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病 (Paget’s disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病 變、脊椎侧彎、及身高減少。在部分具體實例中，該特徵 在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在部分具體實例中，該 特彳玫在於低骨質量之病症係骨質疏鬆。在部分具體實例 中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨 質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。特徵在於低骨質量之病症亦包 括（但不限於）骨質疏鬆之長期併發症，諸如，脊椎側彎、 身鬲減少、及彌補物手術。咸應明瞭，在本發明中，特徵 在於低骨質量之病症可個別或以任何組合而納入具體實例 中。在部分具體實例中，該特徵在於低骨質量之病症係原 發性骨質疏鬆。 在部份具體實例中，該需要增加骨質量之個體具有低於 年輕成人參考平均值之大於丨評分< _〇或是大於或等於 15 (T-評分$ -u)、大於或等於2 (τ_評分$ _2)、或大於或 等於2.5 (Τ-評分$ -2.5)之標準偏差之骨礦物質密度（BMd) 119810.doc -323 - 200811178 值。在部份具體實例中，該需 要~加骨質量之個體需要骨 折之>口療。在部份具體實例中， 右备1 ,卜4典， 该需要骨折治療之個體具 有創知性骨折、長期骨折、或 . 疋月處疏鬆性骨折。在部份 具體K例中，該個體需要骨疾 , 兮十热1 竭之冶療。在部份具體實例 中，忒而要月疾病治療之個體具 併、、 ^ ίΐ ΙίΙ ^ ΥΑ： ^ ^ 、月貝減少、月貝疏鬆、 類風濕性關郎炎、骨關節炎、 才周病、牙槽骨喪失、截骨 街月丧失、兒童特發性骨生 」· 、 長失、柏哲氏病（Paget，s disease)、因轉移性癌所造成 义月長失、溶骨性病變、脊 椎側彎、或身高減少。在部分且 、 一體實例中，該需要骨疾病 治療之個體具有骨質疏鬆。在 刀具體實例中，骨質疏鬆 係原“生骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨質疏鬆係繼發 性骨質疏鬆。可根據本發明而治療之破壞性骨病症包括 (但不限於:骨質疏鬆、原發性骨質疏鬆、繼發性骨質疏 #々、月關節炎、以及溶骨性病變（ 文、啫如，由腫瘤性疾病、 放射療法、或化療所造成者）。 本發明之療法’亦即與選擇性結合⑽偈制劑之 GPR119激動劑相關之療法，且 ’、 匕括與上述之GPR119激動 劑及DPP-IV抑制劑相關人 σ麋法，尚可用於治療骨折。 在部份具體實例中，該需 月研 折、导^ 而要月折》°療之個體具有創傷性骨 折長期"折、或是骨質疏鬆性骨折。 本發明之療法’亦即與選擇性結合 GPR119激動劑相關 V抑H之 剤及DPP-IV抑制劑相關 匕與上述之GPR119激動 ^丨相關之組合療法，尚 病。在部份具體實例φ _ 用於^口療月疾 ，该需要骨疾病治療之個體具有骨 119810.doc •324- 200811178 質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周 病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏 哲氏病（Pagefs disease)、因轉移性癌所造成之骨喪失、溶 骨性病變、脊椎側彎、赤|古 文$㈣4 $身鬲減少。在部分具體實例中， 性骨質疏鬆、骨關節炎 該需要骨疾病治療之個體具有骨f疏鬆。在部分具體實例 中，骨質疏鬆係原發性骨質疏鬆。在部分具體實例中，骨 質疏鬆係繼發性骨質疏鬆。可根據本發明而治療之破壞性 骨病症包括（但+限於）骨質疏鬆、原純骨質疏鬆、繼發 以及溶骨性病變（諸如，由腫瘤 性疾病、放射療法、或化療所造成者）。 本發明之療法，亦即與選擇性結合〇]?1)_1¥抑制劑之 GPR119激動劑相關之療法，且包括與上述之GpRn9激動 劑及DPP-IV抑制劑相關之組合療法，尚可用於在個體體内 增進在顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重建、牙周病、或 拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進彌補物向内生長、 或增加骨接合。 在部分具體實例中，該個體係脊椎動物。在部分具體實 例中，該係脊椎動物之個體係魚類、兩棲類、爬蟲類、鳥 類、或哺乳動物。在部分具體實例中，該個體或脊椎動物 係哺乳動物。在部分具體實例中，該係哺乳動物之個體或 脊椎動物係小鼠、大鼠、倉鼠、兔、豬、狗、|苗、馬、 牛、綿羊、山羊、非人類哺乳動物、非人類靈長類、或人 類。在部分具體實例中，該各體係人類。在部分具體實例 中’該人類係停經女性或超過50歲之男性。 119810.doc -325 - 200811178 套組 本發明亦提供用於實施如上所述之該等標的方法之套 組。 在部分具體實例中，該套組至少包括一種包含GPR119 激動劑之組合物以及用以使用該套組之組成份以實施該等 標的方法之指示，如，治療或預防特徵在於低骨質量之病 症（諸如，骨質疏鬆）之方法、增加個體體内骨質量之方法 等。在部分具體實例中，該GPR119激動劑係以劑形存 在。在部分具體實例中，該組合物係一醫藥組合物。 在部分具體實例中，該套組至少包括一種包含gpri 19 激動劑之組合物及-種包含DPP_IV抑制劑之組合物以及用 以使用該套組之組成份以實施該等標的方法之指示，如， 治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）之 方法、增加個體體内骨質量之方法等。在部分具體實例 中，該GPR119激動劑及/或該Dpp_IV抑制劑係以劑形存 在。在部分具體實例中，該包含GpRU9激動劑之組合物 以及該包含DPP-IV抑制劑之組合物係醫藥組合物。 在部分具體實例中，該套組至少包括一種包含結合Dpp· !V抑制劑之GPR119激動劑之組合物以及用以使用該套組 之組成份以實施該等標的方法之指示，如，治療或預防特 徵在於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆）之方法、增加個 體體内骨質量之方法等。在部分具體實例中，該結合Dpp_ ㈣制劑之GPR119激動劑係以劑形存在。在部分具體實 例中，該組合物係一醫藥組合物。 119810.doc -326- 200811178 之=白預期’該等指示可至少包括（以分離或結合指示 :於使用該套組之組成份以實施該等標的方法之 =訊及教育資訊中之一或二者。教育資料可係關於該 ^的方法之安全實施、對該等標的方法之實施之較高依 伙專。用以實施該等標的方 旳万法之扣不一般而言係記錄在適 田之。己錄媒材上。舉例而言，該等指示可印刷在一基質 上’諸如，紙或塑膠等。如此，該等指示可以包裝插頁之 形式存在於該等套組中、在該套組或其組成份之包裝標藏 2 (亦即，與該包裝或次包裝連結)等。在其他具體實例 ，該等指示可以存在於適當電腦可讀是貯存媒材中 (々CD RQM、磁片等）之電子貯存資料槽案之形式存 在。在又其他具體實例中，該等實際之指示並非存在於該 ，組^ ’但是其提供由一遠端來源（如，經由網際網路）取 得該等指示之方式。其中一種此種具體實例之實例係一套 組’其包括-網址，在該處可審視該等指示及/或可自續 處下載該等指示。和該等指示相同’此種取得該等指示之 方式亦係記錄於適當之基質上。 在不須進-步精心推敲之情形下，咸信熟習技藝者可使 用前文之敘述而將本發明實施至其最大程度。前文之咩述 係僅為理解之明確性而提供，且並無非必要之限制應"自其 明瞭產生，因熟習技藝者可顯著明瞭本發明範圍内之修 飾。 此申請案聲請取自在該等指定日期經由美國快捷郵件而 向美國專利及商標局申請之下列暫時申請案之優先權：美 119810.doc 327- 200811178 國暫時申請案第60/791，613號（2006年04月u曰申請）；美 國暫時申請案第60/834,737號（2006年07月31日申;及 美國暫時申請案第60/85 1，244號（2〇〇6年1〇月以日^請）； 其各者之揭示内容於此全文併入本文作為參考。 在本申請案中’其引述各種不同之出版品、專利、及專 利申請案。在此申請案中之此等出版品、專利、及專利申 請案之揭示内容於此全文併入本案之揭示内容作為參考。 本文中由申請人對該出版品、專利、或專利申請案所作之 弓丨述並非申請人承認該出版品、專利、或專利申請案為先
前技藝。 V 實例 在不須進一步精心推敲之情形下，咸信熟習技藝者可使 用前文之敘述而將本發明實施至其最大程度。下文之詳細 實例僅應被視為說明性者’且非以任何方式作為前文揭示 内容之限制。熟習技藝者將可自該等流程立即明瞭適當之 變化。 實例1 : GPRU9激動劑之投藥對於野生型小鼠體内血液 GIP含量之作用之藥物動力學分析 A.使C57blk/6雄性小鼠絕食18小時，並隨機指定至“ 組中，每組之P6。以20毫克/公斤之載劑（pET; 8〇% PEG400，10%乙醇，10% Tween8〇)或是一根據本發明之 GPR11 9激動劑（化合物1Z ; (2_氟_4_甲磺醯基_苯基）· {6_[4一 (3-異丙基-[1，2,4]呤二唑·5_基）_六氫吡啶-^基]^•硝基_嘧 啶-4-基卜胺）對小鼠進行口服投藥，如羼以所示。在處理 119810.doc -328- 200811178 後刀鐘時，以口服傳遞3克/公斤之葡萄糖球劑，再在葡 萄糖球劑投藥後〇 (無葡萄糖球劑）、2、5、1〇、2〇、4〇、 及60分鐘時收集血漿。使用購自Unc〇 仂a 之鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑多肽（總）ELISA型 錄號EZRMGIP-55K]，根據供應商所提供之指示而測定血 水GIPa里。由嚴^所示之結果，其明顯可知，gPR119激 動劑之投藥可同時增加小鼠血液巾之葡萄純賴性及葡萄 糖獨立性GIP含量。化合物12可刺激小鼠體内之血漿總 GIP。化合物iz係與一揭示於國際專利申請案 PCT/US2004/001267 (aW〇 2004/〇6538〇公開）之化合物相 同。 B·使C57blk/6雄性小鼠絕食18小時，並隨機指定至14 組中，每組之n=6。以10毫克/公斤之載劑（2〇%羥丙基·卜環 葡聚糖（HPCD))或是一根據本發明之GpR119激動劑（化合 物3Z)對小鼠進行口服投藥，如厲μ所示。在處理後川分 鐘時，以口服傳遞3克/公斤之葡萄糖球劑，再在葡萄糖球 劑投藥後〇 (無葡萄糖球劑）、5、1〇、2〇、6〇、及12〇分鐘 時收集血漿。使用購自Linco Research Laboratory之鼠類 GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑多肽（總）EUSA型錄號 EZRMGIP-5 5K]，根據供應商所提供之指示而測定血漿GIp 含量。使用Excel程式進行統計分析。根據各組中六隻小 鼠之結果而計算GIP濃度之平均值，並以平均值土SEM顯 示。由嚴75所示之結果，其明顯可知，GpR1 19激動劑之 投藥可同時增加小鼠血液中之葡萄糖依賴性及葡萄糖獨立 119810.doc -329- 200811178 性GIP含量。化合物3Z可刺激小鼠體内之血漿總GIP。化 合物3Z係與一揭示於國際專利申請案PCT/US2004/022327 (以WO 2005/007647公開）之化合物相同。 C·使C5 7blk/6雄性小鼠絕食1 8小時，並隨機指定至14 組中，每組之n=6。以1、3、或10毫克/公斤之載劑（20%羥 丙基-β-環葡聚糖（HPCD))或是一根據本發明之GPR119激動 劑（化合物3Ζ)對小鼠進行口服投藥。在處理後30分鐘時， 以口服傳遞3克/公斤之葡萄糖球劑，再在葡萄糖球劑投藥 後〇 (無葡萄糖球劑）或5分鐘時收集血漿。使用購自Unco Research Laboratory之鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑 多肽（總）ELISA型錄號EZRMGIP-55K]，根據供應商所提 供之指示而測定血漿GIP含量。使用Excel程式進行統計分 析。根據各組中六隻小鼠之結果而計算GIP濃度之平均 值，並如嚴所示。自嚴2C其明顯可知，GPR119激動劑 (化合物3Z)可以劑量相關性之方式刺激小鼠體内之血漿總 GIP。化合物3Z係與一揭示於國際專利申請案 PCT/US2004/022327 (以 WO 2005/007647公開）之化合物相 同。 實例2 ·· GPR119激動劑之投藥對於GPR119-缺失型（剔除） 小鼠相較於野生型小鼠體内血液GIP含量之作用 A.使GPR119-缺失型雄性小鼠及野生型之同窩出生仔 畜絕食18小時。以20毫克/公斤之載劑（PET ; 80% PEG400，10%乙醇，10% Tween80)或是一根據本發明之 0?11119激動劑（化合物1乙；（2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-{6-[4- 119810.doc -330- 200811178 (3-異丙基.Π，2,4]吟二唾_5_基）·六氫咐咬小基卜5_確基_嘴 咬-4-基}-胺）對小鼠進行口服投藥，如所示（n=5)。在處理 後30分鐘時’經由眼之後眼窩靜脈收集血液（ι〇〇微升^(時 間〇)，再給予3克/公斤之葡萄糖球劑（口服）。在傳遞葡萄 糖後5分鐘時，收集另一血液樣本（1〇〇微升時間5分鐘）。 離心後收集血漿，再使用購自Linc〇 Research Μ。—之 鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑多肽（總）EUsa型錄 號EZRMGIP-55K]，根據供應商所提供之指示而測定Gip含 里。由嚴^4所不之結果，其明顯可知，功能性之GpRl 19 文體係使投藥之GPR119激動劑可增加小鼠血液中〇Ιρ之葡 萄糖依賴性及葡萄糖獨立性含量所必需者。化合物可刺 激野生型小鼠體内之血漿總G〗p。化合物1 z係與一揭示於 國際專利申請案PCT/US2004/001267 (以 WO 2004/065380 公開）之化合物相同。 B·使GPR1 19-缺失型雄性小鼠及野生型之同窩出生仔 畜絕食18小時。以30毫克/公斤之載劑（4〇%羥丙基_卜環葡 聚糖（HPCD))或是一根據本發明之gpr1 19激動劑（化合物 2Z)對小鼠進行口服投藥，如所示（n=5)。在處理後3〇分鐘 時’經由眼之後眼窩靜脈收集血液（1〇〇微升X時間〇)，再 給予3克/公斤之葡萄糖球劑（口服）。在傳遞葡萄糖後5分鐘 時’收集另一血液樣本（1〇〇微升X時間5分鐘）。離心後收 π血水再使用購自Linco Research Laboratory之鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑多肽（總）ELISA型錄號 EZRMGIP-5 5K] ’根據供應商所提供之指示而測定GIp含 119810.doc -331 - 200811178 量。根據各組中五隻小鼠之結果而計算GIP濃度之平均 值。由嚴25所示之結果，其明顯可知，功能性之GPR119 受體係使投藥之GPR119激動劑可增加小鼠血液中GIP之葡 萄糖依賴性及葡萄糖獨立性含量所必需者。化合物2Ζ可刺 激野生型小鼠體内之血漿總GIP。化合物2Ζ係與一揭示於 國際專利申請案PCT/US2004/022417 (以 WO 2005/007658 公開）之化合物相同。 實例3 : GPR119激動劑結合DPP-IV抑制劑之投藥對於野 生型小鼠體内血液GIP含量之作用 使用下述之體内分析，根據本發明之一含量之GPR119 激動劑結合一含量之DPP-IV抑制劑可顯示可增加個體血液 中之GIP含量。 使C57blk/6雄性小鼠絕食18小時，並隨機指定至14組 中，每組之n=6。以載劑（PET ; 80% PEG400，10%乙醇， 10% Tween80)或是一含量之GPR119激動劑結合一含量之 DPP-IV抑制劑對小鼠進行口服投藥。實驗組係類似上述實 例1。各個結合之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑係以介於 0.001毫克/公斤體重及100毫克/公斤體重間之量使用。在 處理後30分鐘時，以口服傳遞3克/公斤之葡萄糖球劑，再 在葡萄糖球劑投藥後〇 (無葡萄糠球劑）、2、5、10、20、 40、及60分鐘時收集血漿。使用購自Linco Research Laboratory之鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑多肽（總） ELISA型錄號EZRMGIP-55K]，根據供應商所提供之指示 而測定血漿GIP含量。 119810.doc -332- 200811178 該分析可在相關之版 仰則激動劑單獨注射 匕括其中小I經該含量之 含量之DPP-IV#^d 1卜實驗組及/或其中小鼠經該 ，制劑早獨注射之額外實驗組。 使用則述之體内分析
Dpp IV，析其可顯示，GPRU9激動劑及 DPP-IV抑制劑可以 ,刃使5亥結合產生作用而增加個體體内 血液GIP含量之量提 ^ηΡΡ ΤΛ.4, "、中該GPR119激動劑單獨之量及 β DPP-IV抑制劑單獨詈 里並非為治療有效性而可增加個體 體内之血液GIP含量。 使用前述之體内分析， 竹 其可顯不，GPR119激動劑及 抑制蜊可以足夠使該結合產生作用而增加個體體内 血液GIP含量之量提供，其中該作用係協同作用。 使用月’j述之體内分析，其可顯示，GpRii9激動劑及 DPP IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而增加個體體内 血液GIP含量之量提供，其中該作用係協同作用，且其中 该GPR1 19激動劑單獨之量及該Dpp-IV抑制劑單獨之量並 非為治療有效性而可增加個體體内之血液GIp含量。 使用前述之體内分析，其可顯示，GpR119激動劑及 DPP-IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而增加個體體内 血液GIP含量之量提供，其中由該gpri 19激動劑及該0ρρ-IV抑制劑之結合所產生之作用係大於由該GPR119激動劑 單獨產生之作用以及由該DPP-IV抑制劑單獨產生之作用。 實例4 : GPR119激動劑結合DPP-IV抑制劑之投藥對於野 生型小鼠體内血液GIP含量之作用之藥物動力學分析 使用上文實例3之體内分析，根據本發明之一含量之 119810.doc .333. 200811178 GPR119激動劑結合一含量之dpp-IV抑制劑可顯示可增加 個體血液中之GIP含量。 使C5 7blk/6雄性小鼠絕食18小時，並隨機指定至24組 中，每組之n=6。以載劑（PET ; 80% PEG400，i〇〇/o乙醇， 10% Tween80)、單獨1毫克/公斤之根據本發明之DpiM^p 制劑（AR247810)、或是1〇毫克/公斤之gpri 19激動劑（(2_ 氟-4·甲石黃醯基-苯基）_{6-[4-(3·異丙基-[1，2,4]嘮二唑_5_ 基）-六氫说σ定_ 1-基]-5-辅基-喊咬_4-基}-胺）與1毫克/公斤之 DPP-IV抑制劑（AR247810)之根據本發明之結合，對小鼠進 行口服投藥，如嫘3所示。在處理後30分鐘時，以口服傳 遞3克/公斤之葡萄糖球劑，再在葡萄糖球劑投藥後之〇分 鐘（無葡萄糖球劑）、5分鐘、1〇分鐘、20分鐘、40分鐘、60 分鐘、90分鐘、及120分鐘時收集血漿。使用購自Unc〇
Research Laboratory之鼠類GIP ELISA套組[大鼠/小鼠胃抑 多肤（總）ELISA型錄號EZRMGIP-55K]，根據供應商所提 供之指不而測定血聚GIP含量。 由嚴J所示之結果，其明顯可知，根據本發明之該含量 GPR119激動劑結合該含量之DPP_IV抑制劑之投藥可一致 產生增加小鼠企液中GIP含量之作用，其大於僅由該含量 之DPP-IV抑制劑所產生之作用。 實例5 : GPR119激動劑之投藥對於卵巢切除大鼠之骨質量 之作用 使用下述之體内卵巢切除（OVX)大鼠模型[參見，如，
Bollag et al，Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41]，根據 119810.doc 200811178 本發明之GPR 1 1 9激動劑可顯示可有效治療或預防特徵在 於低骨質量之病症（諸如，骨質疏鬆），及/或增加個體體内 之骨質量。 自 Harlan Sprague-Dawley，Inc. (Indianapolis，IN)購得 20 隻處女雌性OVX及20隻處女雌性非OVX Sprague_Dawley大 鼠（150-175克）（8週齡）。以正常之市售粒狀飼料丁6]<：1吐鼠類 飼料（1.46%鈣）自由餵食該等動物，並使其可自由飲水。 將該等大鼠隨機劃分為四個重量相符之實驗組，並選擇口 服接受載劑或是根據本發明之GPR1 1 9激動劑。以每曰基 礎持續處理6週。 1 ·控制組。1 0隻非OVX大鼠每曰口服投藥載劑。 2·控制組+處理。1〇隻非〇VX大鼠每曰口服投藥GPR1 19 激動劑。 3· OVX。1〇隻〇νχ大鼠每日口服投藥載劑。 4. OVX+處理。10隻〇νχ大鼠每曰口服投藥〇1^119激 動劑。 對該等大鼠進行每日秤重，並在基線及在6週時再次測 置體長。在處理起始前及在6週時，使用Hologic QDR 1000/W (Waltham，ΜΑ)，對所有動物進行雙能量X光吸收 分析（DXA) ’再使用軟體Rat Whole Body 5.53版分析數 據。在脊椎處測定骨礦物質密度（BMD)值。 貝J疋6週處理後之脊椎骨密度變化百分比。咸經顯示， GPR119激動劑之投藥可降低卵巢切除術對於脊椎骨密度 之負面作用。印巢切除術對於脊椎骨密度之負面作用之降 119810.doc - 335 - 200811178 低係該處理具有作用而可治療或預防特徵在於低骨質量之 病症（諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内骨質量之指標。 實例6 : GPR119激動劑結合DPP-IV抑制劑之投藥對於卵 巢切除大鼠之骨質量之作用 使用下述之體内印巢切除（OVX)大鼠模型[參見，如， Bollag et al，Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41] ’ 根據 本發明之GPR119激動劑結合DPP-IV抑制劑可顯示可有效 治療或預防特徵在於低骨質量之病症（諸如’骨質疏鬆）’ 及/或增加個體體内之骨質量。 自 Harlan Sprague-Dawley，Inc· (Indianapolis，IN)購得 20 隻處女雌性OVX及20隻處女雌性非OVX Sprague-Dawley大 鼠（150-175克）（8週齡）。以正常之市售粒狀飼料丁61^131)鼠類 飼料（1.46%鈣）自由餵食該等動物，並使其可自由飲水。 將該等大鼠隨機劃分為四個重量相符之實驗組，並選擇口 服接受載劑或是根據本發明之GPR119激動劑結合DPP-IV 抑制劑。以每曰基礎持續處理6週。 1. 控制組。10隻非OVX大鼠每日口服投藥載劑。 2. 控制組+處理。1〇隻非〇VX大鼠每日口服投藥GPR119 激動劑結合DPP-IV抑制劑。 3. OVX。10隻OVX大鼠每曰口服投藥載劑。 4. OVX+處理。10隻OVX大鼠每日口服投藥GPR119激 動劑結合DPP_IV抑制劑。
對該等大鼠進行每日秤重，並在基線及在6週時再次測 量體長。在處理起始前及在6週時，使用Hol〇gic QDR 119810.doc -336- 200811178 1000/W (Waltham，ΜΑ)，對所有動物進行雙能量X光吸收 分析（DXA)，再使用軟體Rat wh〇le Body 5·53版分析數 據。 測定6週處理後之脊椎骨密度變化百分比。咸經顯示， GPR119激動劑之投藥可降低卵巢切除術對於脊椎骨密度 之負面作用。卵巢切除術對於脊椎骨密度之負面作用之降 低係該處理具有作用而可治療或預防特徵在於低骨質量之 病症（諸如，骨質疏鬆）及/或增加個體體内骨質量之指標。 該分析可在相關之版本中包括其中小鼠經該含量之 GP^119激動劑單獨注射之額外實驗組及/或其中小鼠經該 含量之DPP-ΐν抑制劑單獨注射之額外實驗組。 使用上述之體内分析，其可顯示，激動劑及 DPP-IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而降低_巢切除 術對於脊椎骨密度之負面作用之量提供，纟中該GpRU9 U單獨之！及該DpiMV抑制劑單獨之量並非為治療有 效性而可降低印巢切除術對於脊椎骨密度之負面作用。 DPP 之體内分析’其可顯示，GPRU9激動劑及 -V抑制劑可足夠 術對於脊椎“ # ㈣而降低卵巢切除 同作用度之負面作用之量提供，*中該作用係協 二内分析，其可顯示，_19激動劑及 抑制劑可以足夠使該姓 術對於脊椎骨密产…；&產生作用而降低卵巢切除 同作用 a 、用之量提供，#中該作用係協 "中該GPR119激動劑單獨之量及該Dpp_iv抑 119810.doc -337 - 200811178 制劑單獨之量並非為治療有效性而可降低卵巢切除術對於 脊椎骨密度之負面作用。 使用上述之體内分析，其可顯示，GPR119激動劑及 DPP-IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而降低印巢切除 術對於脊椎骨密度之負面作用之量提供，其中由該 GPR119激動劑及該DPP-IV抑制劑之結合所產生之作用係 大於由該GPR119激動劑單獨產生之作用以及由該Dpp-iv 抑制劑單獨產生之作用。 實例7 : GPR119激動劑之投藥對於骨折復原之作用 使用下述之體内分析，根據本發明之GPR119激動劑可 顯示可有效治療骨折。 骨折技術 以克他明（Ketamine)麻醉3月齡之Sprague-Dawley大鼠。 在右脛骨或大腿骨近端部份之前内面製造1公分之切口。 下文敘述脛骨手術技術。將該切口延伸至骨，並在距離該 脛骨結節遠端4釐米及距前緣内部2釐米處鑽出i釐米之 孔。以0.8釐米之不鏽鋼管進行髓内釘固定（最大負荷量 36.3 N，最大硬度61.8 N/mm，在與骨相同之條件下試 驗）。並未進行髓管之擴孔。使用經特殊設計之鈍爪可調 整式鑷子進行三點彎曲而在脛腓關節上方2釐米處製造標 準之閉合性骨折。為使軟組織損傷降至最低，注意不使骨 折位移。以單絲尼龍縫線縫合皮膚。操作係在無菌條件下 進行。在進行釘固定後立即對所有骨折進行放射照相，並 排除在特定之骨幹區域外具有骨折及具有位移之釘之大 119810.doc - 338 - 200811178 亂。將剩餘之動物隨機劃分為下列之組（各時間點之各個 次組具1 0-12隻動物）以進行骨折復原之試驗。以每日基礎 對該等大鼠投藥載劑或GPR119激動劑。GPRU9激動劑係 以介於0.001毫克/公斤體重及1〇〇毫克/公斤體重間之量使 用。處理持續10、20、40、及80天。 在第10、20、40、及80天時，以克他明麻醉取自各組之 10-12隻大鼠，並以放血犧牲。解剖取出脛腓骨兩者，並 除去所有軟組織。將取自各組之5_6隻大鼠之骨貯存於7〇% 之乙醇中以進行組織學分析，並將取自各組之5_6隻大氣 之骨貯存於緩衝林格氏（Ringer)溶液中（+4〇c，ρΗ 7·4)以進 行放射照相及所進行之生物機械試驗。 組織學分析 骨折性骨之組織學分析方法已於先前由Mosekilde and
Bak [Bone (1993) 14:19_27]出版。簡言之，其將骨折位點 鋸至骨折線各側8釐米處以非脫鈣方式包埋於甲基丙烯酸 曱酯中，並以Reichert-Jung P〇lyCut切片機切出8 μιη厚度 之正面切片。使用經Masson-Trichome染色之中_正切片（包 括脛骨及腓骨兩者）進行有及無處理情形下對於骨折復原 之細胞及組織反應之顯像。使用經天狼星紅⑺出似red)染 色之切片而說明痂結構之特徵及骨折位點處編織骨及板狀 骨間之分化。進行下列之測量：（1)骨折間隙一以骨折中 皮質骨末端間之最短距離測量，（2)痂長度及痂直徑， 痂之總骨體積區域，（4)痂區域内各組織區域之骨質組織， (5)痴中之纖維組織，及（6)痂中之軟骨區域。 119810.doc • 339 - 200811178 生物機械分析 生物機械分析之方法已於先前由滅and Andreas· [Calcif Tissue Int (1989) 45:292-297]出版。簡言之，其在 進=該生物機械試驗之前，對所有骨折進行放射照相。以 破壞性三-或四-點蠻曲详海 弓曲，爪^，分析復原骨折之機械特性。 測疋最大負荷里、硬度、最大負荷時之能量、最大負荷時 之偏轉、以及最大應力。 實例8 GPR119激冑劑結合Dpp_IV抑制劑之投藥對於骨 折復原之作用 使用下述之體内分析，根據本發明之GPRU9激動劑結 合DPP-IV抑制劑可顯示可有效治療骨折。 使用下述之體内分析，其可顯示，GpRu9激動劑及 DPP IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而治療個體體内 之月折之里提供，其中該GpRn9激動劑單獨之量及該 PP IV抑制劑單獨之量並非為治療有效性而可治療個體體 内之骨折。 使用下述之體内分析，其可顯示，GpRi 19激動劑及 DP:-IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而治療個體體内 之骨折之量提供，其中該作用係協同作用。 使用下述之體内分析，其可顯示，GpRli9激動劑及 DPP IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而治療個體體内 之骨折之量提供，其中該作用係協同作用，且其中該 GPR119激動劑單獨之量及該DPP_IV抑制劑單獨之量並非 為治療有效性而可治療個體體内之骨折。 119810.doc -340 , 200811178 使用下述之體内分析，其可顯示，gpr119激動劑及 DPP IV抑制劑可以足夠使該結合產生作用而治療個體體内 之月折之量提供，其中由該GPR119激動劑及該DPP-IV抑 制刈之結合所產生之作用係大於由該GPR119激動劑單獨 產生之作用以及由該Dpp_IV抑制劑單獨產生之作用。 骨折技術 以克他明（Ketamine)麻醉3月齡之Sprague_Dawley大鼠。 在右腔骨或大腿骨近端部份之前内面製造1公分之切口。 下文敘述脛骨手術技術。將該切口延伸至骨，並在距離該 脛骨結節遠端4釐米及距前緣内部2釐米處鑽出丨釐米之 孑L以〇·8釐米之不鏽鋼管進行髓内釘固定（最大負荷量 36·3 N，最大硬度618 N/mm，在與骨相同之條件下試 驗）、。亚未進行髓管之擴孔。使用經特殊設計之鈍爪可調 整式鑷子進行二點彎曲而在腔腓關節上方2釐米處製造標 準之閉合性骨折。為使軟組織損傷降至最低，注意不使 折位移。以單絲尼龍縫線縫合皮膚。操作係在無菌條件下 進行。在進行釘固定後立即對所彳骨折進㈣射照相，並 排除在特定之骨幹區域外具有骨折及具有位移之釘之大 鼠。將剩餘之動物隨機劃分為下列之組(各時間點之各個 次組具10-12隻動物）以進行骨折復原之試驗。以每日基礎 對該等大鼠投藥載劑或是GPR119激動劑結合Dpp_iv=制 劑。各個結合之GPR119激動劑ADpiMV抑制劑係以介於 0.001毫克/公斤體重及100毫克/公斤體重間之量使用。 分鐘後，經口輸入3克/公斤之單次足量葡萄糖。處理持續 10、20、40、及 80天。 、 119810.doc .341- 200811178 在第ίο、20、40、及80天時，以克他明麻醉取自各組之 又大鼠，並以放血犧牲。解剖取出脛腓骨兩者，並 除去所有軟組織。將取自各組之5·6隻大鼠之骨貯存於7〇% 之乙醇中以進行組織學分析，並將取自各組之Η隻大鼠 之骨貯存於緩衝林格氏（Ringer)溶液中（+4〇c，pH 7•句以進 行放射照相及所進行之生物機械試驗。 組織學分析 骨折性骨之組織學分析方法已於先前由M〇sekiide —
Bak [B_ (1993) 14:19_27]出版。簡言之，其將骨折位點 鋸至骨折線各側8釐米處以非脫鈣方式包埋於曱基丙烯酸 甲酉曰中，並以Reichert-Jung P〇lyCut切片機切出8 μιη厚度 之正面切片。使用經Mass〇n_Trich〇me_色之中_正切片（包 括脛骨及腓骨兩者）進行有及無處理情形下對於骨折復原 之細胞及組織反應之顯像。使用經天狼星紅（SiriuS K句染 色之切片而說明痂結構之特徵及骨折位點處編織骨及板狀 骨間之分化。進行下列之測量：〇)骨折間隙一以骨折中 皮質骨末端間之最短距離測量，（2)痂長度及痂直徑，（3) 痂之總骨體積區域，（4)痂區域内各組織區域之骨質組織， (5)痂中之纖維組織，及（6)病中之軟骨區域。 生物機械分析 生物機械分析之方法已於先前由Bak and Andreassen [Calcif Tissue Int (1989) 45:292-297]出版。簡言之，其在 進行該生物機械試驗之前，對所有骨折進行放射照相。以 破壞性二_或四-點彎曲流程，分析復原骨折之機械特性。 119810.doc -342- 200811178 測定最大負荷量、硬度、最大負荷時之能量、最大負荷時 之偏轉、以及最大應力。 實例9 : GPR119激動劑活性之黑素細胞分析 如 Potenza et al [Pigment Cell Research (1992) 5:372- 3 78]所報告，將黑素細胞維持在培養物中，並使用電穿孔 法，以編碼GPR119受體（如，人類GPR119，GenBanl^S 錄號AAP72125，及其等位基因）之表現載劑進行轉染。在 進行電穿孔後，該等經轉染之細胞在96孔試驗盤中進行平 板培養以進行分析。接著使該等細胞生長48小時，以自該 電穿孔流程中恢復並取得最大之受體表現量。 在分析日時，以含有1 〇 nM褪黑激素之無血清緩衝液置 換該等細胞之生長培養基。褪黑激素可經由該等黑素細胞 中之内源性Gi-偶合性GPCR而降低胞内cAMP含量。在反 應降低之cAMP含量時，該等黑素細胞會將其色素轉位至 細胞之中央。此種反應之淨作用係該試驗孔中之細胞單層 於600-6 50 nM測量之吸收視讀值之顯著降低。 在於褪黑激素中共置1小時後，該等細胞成為完全色素 凝聚性者。在此時點，收集基線吸收視讀值。接著在該試 驗盤中加入試驗化合物之系列稀釋物，而具有GPR119激 動知彳活性之化合物可造成胞内cAmp含量之增加。在反應 此等增加之cAMP含量時，該等黑素細胞會將其色素轉位 回到細胞之周圍。1小時後，經刺激之細胞成為完全色素 分散性者。在該分散狀態下之細胞單層可在6〇〇_65〇 nms 圍吸收較多之光。該所測得之相較於該基線視讀值之吸收 119810.doc - 343 - 200811178 值增加可容許定量受體刺激之程度並繪製出劑量反應曲 線。 有關於黑素細胞分析之材料及方法可見於美國專利第 5,462,856及6,051，386號，其各者之揭示内容於此全文併入 本文作為參考。 實例10 : DPP-IV活性抑制之體外分析 使用，如，Leiting et al (Biochem J (2003) 371:525-532) 所述之體外螢光分析，可對化合物進行DPP-IV活性抑制之 評估。在此分析中，其在37°C下，於100微升總體積中之 100 mM Hepes緩衝液（pH 7.5)及0.1毫克/毫升之BSA中，持 續DPP-IV對進行分析30分鐘，並使用SpectramaxGemini盤 視讀器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行視讀。使 用螢光發光性肽Gly-Pro_AMC (其中AMC代表7·胺基-4-甲 基香豆素；取自Bachem，Torrance，CA)作為DPP-IV受質。 以 50 μΜ Gly-Pro-AMC (Gly-Pro-AMC濃度之尺m值）取得待 評估化合物之IC5〇值。 DPP-IV抑制劑之蛋白酶抑制活性可以熟習技藝者已知之 方法輕易測定，因用以測量蛋白酶活性以及其由試驗化合 物之抑制之體外分析係為已知。 在其他針對DPP-IV抑制之例示性體外分析中，其在二甲 亞颯(DMSO)中製備各種濃度（£1〇 mM終濃度）之試驗化合 物溶液，接著將其稀釋至分析缓衝液中，該緩衝液包含： 20 mM Tris，pH 7.4 ; 20 mM KC1 ;及 0.1 mg/mL BSA。將 人類DPP-IV (0.1 nM終濃度）加入該等稀釋物中，再在室溫 119810.doc -344- 200811178 下進行預共置10分鐘，接著再以A-P-7-胺基-4-三氟甲基香 豆素（AP-AFC ; 10 μΜ終濃度）起始反應。該反應混合物之 終體積係10-100微升，取決於所用之分析模式（384或96孔 試驗盤）。對該反應進行動力學之追蹤（激發λ=400 nm ;發 射λ=505 nm) 5-10分鐘，或是在10分鐘後測量終點。使用 標準之數學模型，自酶進展曲線計算抑制常數（IC50)。 亦可付費而由提供該服務之公司評估化合物之DPP-IV活 性抑制。舉例而言，此等化合物在使用重組人類DPP-IV之 體外分析中之DPP-IV抑制作用之IC5〇值可經由MDS Pharma Services (型錄號 163910; King of Prussia，PA)而取 得。 DPP_IV可為人類DPP-IV。DPP-IV可為重組人類DPP- IV。 實例11 ·· GPR119激動劑活性之全細胞腺苷酸環化酶分析 環AMP係以Flash Plate™腺甞酸環化酶套組（New England Nuclear)，根據供應商之操作流程而進行。以每盤12x10ό 個細胞之量，於普通之生長培養基中（DMEM/10%FBS)， 使HEK293細胞在15公分之組織培養盤中進行平板培養。 第二天，根據製造商之操作流程，以lipofectamine (Invitrogen，Carlsbad，CA)使 10 pg之空載劑DNA或表現質 體DNA轉染進入細胞中。培養24小時後，將經轉染之細胞 收集至GIBCO細胞分離緩衝液中（型錄號13151-014)，以 1，100 rpm離心5分鐘以進行沈澱，再將其小心再次懸浮於 適當體積之分析緩衝液中（50% lxPBS及50%激發緩衝 119810.doc -345 - 200811178 液），以產生2xl06細胞/毫升之終細胞計數。以所指之所欲 分析濃度，在50微升之分析緩衝液中製備試驗化合物，並 將其移液至該96孔Flash Plate之孔中。接著加入如上製備 之細胞懸浮液（每孔50微升）。在於室溫下共置60分鐘後， 將100微升含有追蹤劑[125I] -cAMP之之偵測混合物加入該 等孔中。再對試驗盤進行共置2小時，接著再在Wallac MicroBeta閃爍計數器中進行計數。自包括在各分析盤上 之標準c AMP曲線插補出c AMP/孔之值。 GPR119轉染性HEK293細胞高於經空載劑轉染之 HEK293細胞之cAMP含量增加為試驗化合物係可刺激 GPR119受體功能性之化合物之指標。 在前文之說明教示本發明之原則，並為說明目的提供實 例之情形下，咸將可明瞭，本發明之實施涵括屬於後文申 請專利範圍之請求項及其等同物之範圍内之全部慣常之變 化、適應、或修飾。 【圖式簡單說明】 本發明係連結附於本文之圖式而進行說明，其中·· 圖1顯示GPR119激動劑之投藥對於野生型小鼠體内血液 GIP含1之作用之藥物動力學分析。A•使用化合物以作 為GPR119激動劑而進行時間流程分析u用化合物从 作為GPR119激動劑而進行時間流程分析。c.錢化合物 3Z作為GPR119激動劑而進行劑量定價分析。 圖2顯示GPR119激動劑之投藥對於仰幻ΐ9·缺失型（剔 除)小鼠相較於野生型小鼠體内血液Gip含量之作用。A. 119810.doc -346 - 200811178 使用化合物1Z作為GPR119激動劑而進行比較。Β·使用化 合物2Ζ作為GPR119激動劑而進行比較。 圖3顯示DPP-IV抑制劑結合GPR119激動劑之投藥相較於 單獨投藥該DPP-IV抑制劑對於野生型小鼠體内血液GIP含 量之作用。使用化合物1Ζ作為GPR119激動劑。使用 AR247810作為DPP-IV抑制劑。 119810.doc -347-

Claims (1)

  1. 200811178 十、申請專利範圍： 1 · 一種用於治療或預防個體特徵在於低骨質量之病症之醫 藥組合物，其包含治療有效量之GPR119激動劑。 2· —種用於治療或預防個體特徵在於低骨質量之病症之醫 藥組合物，其包含治療有效量之GPR119激動劑以及醫藥 可接受之載劑。 3·如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該特徵在於低 骨質量之病症係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關 節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪 失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病（paget，s disease)、轉 移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身 南減少。 4·如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該特徵在於低 骨質量之病症係骨質疏鬆。 5. 一種用於增加個體骨質量之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑。 6· 一種用於增加個體骨質量之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑以及醫藥可接受之載劑。 7.如請求項5或請求項6之醫藥組合物，其中該個體具有低 於年輕成人參考平均值之大於丨標準偏差（τ_評分< _丨）之 骨礦物質密度（BMD)。 8· -種用於治療個體骨折之醫藥組合物，其包含治療有效 量之GPR119激動劑。 μ 9· -種用於治療個體骨折之醫藥組合物，其包含治療有效 119810.doc 200811178 量之GPR119激動劑以及醫藥可接受之_。 10·如請求項8或請求項9之醫荦έ且人从 -^ 窗杀、、且σ物，其中該個體具有創 傷性骨折、長期骨折、或骨質疏鬆性骨折。 η. 一種用於治療個體骨疾病之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑。 ’、 12. -種用於治療個體骨疾病之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑以及醫藥可接受之載劑。 13. 如請求叫或請求項12之醫藥組合物，#中該骨疾病係 選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節《、骨關節 炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性 月喪失、柏哲氏病（Paget’s disease)、轉移性癌所造成之 骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。 14. 如請求項U或請求項12之醫藥組合物，其中該骨疾病係 骨質疏鬆。 15· —種用於個體增進顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重 建、牙周病、或拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進 彌補物（prosthetic)向内生長（ingrowth)、或增加骨接合之 w藥組合物’其包含治療有效量之GPR119激動劑。 16· —種用於個體增進顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重 建、牙周病、或拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進 彌補物向内生長、或增加骨接合之醫藥組合物，其包含 治療有效量之GPR119激動劑以及醫藥可接受之載劑。 17·如請求項 1、2、5、6、8、9、11、12、15、及 16中任一 項之醫藥組合物，其中該GPR119激動劑之量足以增加個 119810.doc 200811178 體之GIP含量。 如請求項1、2、 項之醫藥組合物 如請求項1、2、 項之醫藥纟且合物 如請求項1、2、 項之醫藥組合物 18, 19 20 21 22, 23. 24. 25. 26. 27. 、6、8、9、u、12、15、及 16中任一 其係以單劑投藥。 、6、8、9、11、12、15、及 16中任一 其係以多劑投藥大於24天之期間。 ' 6、8、9、11、12、15、及 16中任一 其中該個體係人類。 _如請求項20之醫藥組合物，其係以單劑投藥。 ’如明求項20之醫藥組合物，其係以連續性每日劑量投藥 至少2天之期間。 _ 士明求項20之醫藥組合物，其係以多劑投藥大於8週之 期間。 、11、12、15、及 16 中任 6 如請求項1、2 、西某組合物，其中該GPR119激動劑係人類GPR119 之激動劑。 求員24之醫藥組合物，其中該GpR1丨9激動劑具有小 於約10 μΜ之EC50。 如請求項1、？、ς 。 工 較、 2 5、6、8、9、11、12、15、及 16 中任一 、W藥組合物，其中該個體係由照護者判斷為需要治 :或預防特徵在於低骨質量之病症、增加骨質量、治療 月斤/σ療骨疾病、或増進骨癒合，或由其獲益。 如請求項1、？、ς ^ 較、 2 5、6、8、9、11、12、15、及 16中任一 、西藥組合物，其中投與該醫藥組合物之治療功效之 達成確定。 119810.doc 200811178 28.如請求項i、2、5、6 〇 5 6、8、9、11、12、15、及16 中任一 員之w藥組合物，其中該個體係由照護者判斷為需要二 療或預防特徵在於低骨質量之病症、增加骨質量、^ 骨折、治療骨疾病、或増進骨癒合，或由其獲益，且^ 與該醫藥組合物之治療功效之達成確^。 又 種GPR11 9激動劑用於製造藥物以治療或預防個體特徵 在於低骨質量之病症之用途。 $ 30.如請求項29之用途，其中該特徵在於低骨質量之病症係 選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節 炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性 骨喪失、㈣氏病（Paget，s化⑽）、轉移性癌所造成之 骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。 31·如請求項29或請求項3G之用途，其中該特徵在於低 量之病症係骨質疏鬆。 、 32· -種_9激動劑用於製造藥物以增加個體骨質量之用 途0 3 3.如明求項3 2之用途，盆中續姻辦θ 、甲該個體具有低於年輕成人參考 平均值之大於1標準偏差（τ-評分 (bmd)。 υ之骨礦物質密度 34_ —種GPR119激動劑用於製造藥物 、物Μ治療個體骨折之用 途0 35.如請求項34之用途，其中該骨折為創傷性骨折、 折、或骨質疏鬆性骨折。 / 3 6_ —種GPR119激動劑用於製造藥物 十物从治療個體骨疾病之用 119810.doc 200811178 途。 3 7 ·如請求項3 6之用途，苴士 ^ 其中该骨疾病係選自骨質減少、骨 質疏鬆、類風濕性關銘* .、注關即炎、骨關節炎、牙周病、牙槽骨 喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病 (Paget s disease)、轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性 變、脊椎側彎、及身高減少。 38.如請求項36或請求項37之用途，其中該骨疾病係骨質疏 鬆。 、 39·種GPR119激動劑用於製造藥物以在個體增進顏面重 建上口員月重建、下頜骨重建、牙周，病、或拔牙後之骨 癒合、增進長骨延伸、增進彌補物向内生長、或增加骨 接合之用途。 40·如請求項29、30、32-37、及39中任一項之用途，其中該 GPR119激動劑係以足夠增加個體GIp含量之量提供。 41.如請求項29、30、32-37、及39中任一項之用途，其中該 個體係人類。 42·如請求項29、30、32-37、及39中任一項之用途，其中該 GPR119激動劑係人類GPR119之激動劑。 43·如請求項42之用途，其中該GPRU9激動劑具有小於約10 μΜ之EC50 〇 44· 一種用於治療或預防個體特徵在於低骨質量之病症之醫 藥組合物，其包含治療有效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑。 45 · —種用於治療或預防個體特徵在於低骨質量之病症之醫 119810.doc 200811178 藥組合物，其包含治療有效量之GpRU9激動劑及〇叩_ IV抑制劑以及醫藥可接受之載劑。 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 如請求項44或請求項45之醫藥組合物，其中該特徵在於 低骨質量之病症係選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性 關節炎、#關節炎、牙周病、牙槽骨喪失、冑骨術骨喪 失、兒童特發性骨喪失、柏哲氏病（Paget，s disease)、轉 移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身 南減少。 如請求項44或請求項45之醫藥組合物，其中該特徵在於 低骨質量之病症係骨質疏鬆。 一種用於增加個體骨質量之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑。 一種用於增加個體骨質量之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑以及醫藥可接受 之載劑。 如請求項48或請求項49之醫藥組合物，其中該個體具有 低於年輕成人參考平均值之大於i標準偏差（1•評分< 4) 之骨礦物質密度（BMD)。 一種用於治療個體骨折之醫藥組合物，其包含治療有效 量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑。 一種用於治療個體骨折之醫藥組合物，其包含治療有效 量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑以及醫藥可接受之 載劑。 如請求項51或請求項52之醫藥組合物，其中該個體具有 119810.doc 200811178 創傷性骨折、長期骨折、或是骨質疏鬆性骨折。 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 一種用於治療個體骨疾病之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑。 一種用於治療個體骨疾病之醫藥組合物，其包含治療有 效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑以及醫藥可接受 之載劑。 如請求項54或請求項55之醫藥組合物，其中該骨疾病係 選自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節 炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性 骨喪失、柏哲氏病（Paget’s disease)、轉移性癌所造成之 骨喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。 如請求項54或請求項55之醫藥組合物，其中該骨疾病係 骨質疏鬆。 一種用於個體增進顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重 建、牙周病、或拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進 彌補物向内生長、或增加骨接合之醫藥組合物，其包含 治療有效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑。 一種用於個體增進顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重 建、牙周病、或拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進 彌補物向内生長、或增加骨接合之醫藥組合物，其包含 >台療有效量之GPR119激動劑及DPP-IV抑制劑以及醫藥 可接受之載劑。 如請求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其中該GPR119激動劑或是該 119810.doc 200811178 GPRl 19激動劑與該DPP-ΐν抑制劑結合之量足以增加個 體之GIP含量。 61. 如請求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及59 中任一項之醫藥組合物，其係以單劑投藥。 62. 如请求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其係投藥大於24天之期間。 63·如睛求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其中該個體係人類。 64·如請求項63之醫藥組合物，其係以單劑投藥。 65 ·如請求項63之醫藥組合物，其係以連續性每曰劑量投藥 至少2天之期間。 66. 如清求項63之醫藥組合物，其係以多劑投藥大於8週之 期間。 67. 如请求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其中該gpr119激動劑係人類 GPR119之激動劑及/或該dpp-iv抑制劑係人類DPP-IV之 抑制劑。 68. 如請求項67之醫藥組合物，其中該GpR119激動劑具有小 於約10 μΜ之ECw及/或該DPP_IV抑制劑具有小於約10 μΜ之 IC50。 69·如請求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其中該個體係由照護者判斷為 需要治療或預防特徵在於低骨質量之病症、增加骨質 ϊ、治療骨折、治療骨疾病、或增進骨癒合，或由其獲 119810.doc 200811178 益。 70. 如請求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及 59 中任一項之醫藥組合物，其中投與該醫藥組合物之治療 功效之達成確定。 71. 如請求項 44、45、48、49、51、52、54、55、58、及59 中任一項之醫藥組合物，其中該個體係由照護者判斷為 需要治療或預防特徵在於低骨質量之病症、增加骨質 量、治療骨折、治療骨疾病、或增進骨癒合，或由其獲 益，且其中投與該醫藥組合物之治療功效之達成確定。X 72. —種GPR1丨9激動劑結合Dpp_IV抑制劑用於製造藥物以 治療或預防個體特徵在於低骨質量之病症之用途。 73. 如請求項72之用途，其中該特徵在於低骨質量之病症係 f自骨質減少、骨質疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節 炎、牙周病、牙槽骨喪失、截骨術骨喪失、兒童特發性 =失、柏哲氏病（Paget，sdisease)、轉移性癌所造成之 月喪失、溶骨性病變、脊椎側彎、及身高減少。 74. 如請求項72或請求項乃之用途， 量之病症係骨質疏鬆。 特妓在於低骨質 75. —種GPRU9激動劑結 增加個體骨質量之用途。”制劑用於製造藥物以 76. 如請求項75之用途，其中該個體具有低於年 平均值之大於"票準偏差(τ_評分< 工二 (BMD)。 J月礦物質岔度 77. —種 GPRi19激動劑結合£)1>1>_;^ WJ用於製造藥物以 119810.doc 200811178 治療個體骨折之用途。 78.如請求項77 a ^ 用述，其中該骨折為創傷性骨折、+ 折、或骨質疏鬆性骨折。 長期骨 79= GPR119激動劑結合Dpp_iv抑制㈣ 治療個體骨疾病之用途。 ^物以 8〇. 1 °月求項79之用途，其中該骨疾病係選自骨質減少、典 二疏鬆、類風濕性關節炎、骨關節炎、牙周病、牙槽： 艾失、戴骨術骨喪失、兒童特發性骨喪失、柏哲二病 (:ag: disease)、轉移性癌所造成之骨喪失、溶骨性病 k、脊椎側彎、及身高減少。 81.如凊求項79或請求⑽之用途，其中該骨疾病係骨質疏 鬆。 、”L 82. 種GPRU9激動劑結合Dpp_Iv^p制劑用於製造藥物以 在個體增進顏面重建、上頜骨重建、下頜骨重建'、、牙周 病、或拔牙後之骨癒合、增進長骨延伸、增進彌補物向 内生長、或増加骨接合之用途。 83. 如請求項72、73、75至8〇、及_任—項之用途，其+ 該GPR119激動劑或是該GpR119激動劑與該Dpp_iv抑制 劑結合之量足以增加個體之Gip含量。 84. 如請求項72、73、75至8〇、及82中任一項之用途，其中 該個體係人類。 85·如請求項72、73、75至80、及82中任一項之用途，其中 該GPR119激動劑係人類GPR丨丨9之激動劑及/或該DpiMv 抑制劑係人類DPP-iv之抑制劑。 119810.doc -10 - 200811178 86.如請求項85之用途，其中該GPRl 19激動劑具有小於約10 μΜ之EC50及/或該DPP-IV抑制劑具有小於約10 μΜ之 IC50 〇 119810.doc 11 -
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