KR20080108610A - 골량의 증가 및 골다공증의 치료를 위한 ｇｐｒ１１９ 수용체 효능제의 용도, 및 이와 관련된 병용 요법 - Google Patents

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위르그 레만
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위한 GPR119 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제와 배합된 GPR119 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다. GPR119 수용체 효능제, 및 GPR119 수용체 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 골 형성을 촉진한다.
GPR119 효능제, DPP-IV 억제제, 골다공증, 골량

Description

골량의 증가 및 골다공증의 치료를 위한 ＧＰＲ１１９ 수용체 효능제의 용도, 및 이와 관련된 병용 요법 {USE OF GPR119 RECEPTOR AGONISTS FOR INCREASING BONE MASS AND FOR TREATING OSTEOPOROSIS, AND COMBINATION THERAPY RELATING THERETO}
본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위한 GPR119 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위한, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제와 조합된 GPR119 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다. GPR119 수용체 효능제, 및 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 조합물은 개체에서의 골 형성을 촉진한다.
하기 기술 내용은 본 발명의 이해를 쉽게 하기 위한 것이나, 본 발명에 대한 선행 기술로 의도되거나 승인된 것은 아니다.
A. 골다공증
골다공증은 골 강도의 손상을 야기하는 골량의 손실 및 골격 구조의 미세 구조의 악화로 특징지어지는 손상 질환이며, 이는 환자가 취약 골절에 걸릴 위험을 증가시킨다. 골다공증은 유럽, 일본 및 미국에서 75 백만 명 초과의 사람에게 영향을 미치며, 유럽 및 미국에서만 2.3 백만 초과의 골절을 야기한다. 미국에서, 골다골증은 25% 이상의 모든 폐경후 백인 여성에게 영향을 미치며, 그 비율은 80 세 초과의 여성에 있어서 70%까지 증가된다. 50 세 초과의 여성의 3 명 중 1 명은 골다공증성 골절을 가질 것이고 이는 사회에 대한 상당한 사회적 및 재정적 부담을 야기한다. 상기 질환은 여성에게만 국한되지 않으며; 고령의 남성도 이에 걸릴 수 있다. 2050 년까지, 남성에 있어서 둔부 골절의 전세계적 발병률은 310%만큼 증가할 것으로 예상되며 여성에 있어서 240%로 예상된다. 임상적으로 나타내어진 둔부, 팔뚝, 및 척추 골절의 조합된 평생 위험도는 약 40%이고, 이는 심혈관 질환에 대한 위험과 동일하다. 골다공증성 골절은 따라서 상당한 이환률, 사망률, 및 경제적 비용을 야기한다. 노령 인구에 있어서, 골다공증성 골절의 수 및 이의 비용은, 효과적인 예방 전략이 개발되지 않는 한, 오는 50 년 내에 적어도 2 배가 될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Atik 등, Clin Orthop Relat Res (2006) 443:19-24]; [Raisz, J Clin Invest (2005) 115:3318-3325]; 및 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]을 참고하라).
B. 글루코오스-의존성 인슐린 친화성 폴리펩티드 (GIP)
글루코오스-의존성 인슐린 친화성 폴리펩티드 (GIP, 위 억제성 폴리펩티드로서도 공지되어 있음) 는 식사 소화 이후 십이지장 내분비 K 세포로부터 방출되는 42 개 아미노산의 펩티드 인크레틴 호르몬이다. 방출되는 GIP의 양은 소비되는 글 루코오스의 양에 크게 의존한다. GIP는 췌장 베타 세포 내의 글루코오스 의존성 인슐린 분비를 자극하는 것으로 밝혀졌다. GIP는 특이적 G-단백질 결합 수용체, 즉 GIPR을 통해 그 작용을 매개한다.
GIP는 위치 2에 알라닌을 함유하므로, 이는 GIP의 분해를 조절하는 효소인, 디펩티딜 펩티다아제-4 (DPP-IV) 에 대한 우수한 기질이다. 전장 GIP (1-42) 는 창자 K 세포로부터 분비되어 수 분 이내에 생리 비활성 GIP (3-42) 로 빠르게 전환된다. DPP-IV의 억제는 GIP 생리 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Drucker, Cell Metab (2006) 3:153-165]; [McIntosh 등, Regul Pept (2005) 128:159-165]; [Deacon, Regul Pept (2005) 128:117-124]; 및 [Ahren 등, Endocrinology (2005) 146:2055-2059]을 참고하라). 예를 들어, 혈중 전장 생리 활성 GIP의 분석은 N-말단-특이적 어세이의 이용으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Deacon 등, J Clin Endocrinol Metab (2000) 85:3575-3581]을 참고하라).
최근, GIP는 골 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. GIP는 골모세포 수용체를 활성화하여, 제 1 형 콜라겐 합성 및 알칼리성 포스파타아제 활성 (모두 골 형성과 관련됨) 의 증가를 야기하는 것으로 밝혀졌다. GIP는 시험관내 파골세포 활성 및 분화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. GIP 투여는 난소 적출술로 인한 골 손실을 예방하는 것으로 밝혀졌다. GIP 수용체 (GIPR) 녹아웃 마우스는 감소된 골 크기, 더 적은 골량, 변형된 골 미세 구조 및 생화학적 특성, 및 골 교체, 특히 골 형성에 대한 변형된 파라미터를 증명한다 (예를 들어, 문헌 [Zhong 등, Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292:E543-E548]; [Bollag 등, Endocrinology (2000) 141:1228-1235]; [Bollag 등, Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41]; [Xie 등, Bone (2005) 37:759-769]; 및 [Tsukiyama 등, Mol Endocrinol (2006) 20:1644-1651]을 참고하라).
골 밀도 또는 형성을 유지 또는 증가시키는 데 있어서 GIP의 유용성은, GIP 펩티드의 투여에 의한 감소된 골 광화의 치료에 대한 미국 특허 제 6,410,508호의 발행에 의해 미국 특허 상표국에 의해 인정되었다. 그러나, 현행 GIP 효능제에는 경구 생체이용률이 결핍되어, 환자의 순응에 악영향을 미친다. 매력적인 대안적 접근법은 GIP 활성의 내인성 수준을 증가시키는 경구 활성 조성물을 개발하는 것이다.
C. GPR119
GPR119는 G 단백질 결합 수용체이다 (GPR119; 예를 들어, 인간 GPR119, GenBank® 등록 번호 AAP72125 및 이의 대립 유전자; 예를 들어, 마우스 GPR119, GenBank® 등록 번호 AY288423 및 이의 대립 유전자). 예컨대 효능제에 의한 GPR119의 활성화는 세포내 cAMP의 수준의 증가를 유도하고, 이에 일관되게 GPR119가 Gs에 결합된다. 특허 문헌에 있어서, GPR119는 RUP3으로서 일컬어졌고 (예를 들어, 국제 출원 제 PCT/US99/23687호); GPR119는 또한 글루코오스-의존성 인슐린 친화성 수용체 (GDIR) 로서도 일컬어졌다.
D. 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV)
디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) 는 펩티드 호르몬, 신경 펩 티드 및 케모카인을 비롯한 광범위한 펩티드 기질에 대한 촉매 활성을 나타낸다. 인크레틴들, 글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP-1), 및 글루코오스-의존성 인슐린 친화성 폴리펩티드 (GIP) (글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 다르게는 혈액 글루코오스 항상성을 촉진함) 는 위치 2 알라닌에서 DPP-IV에 의해 빠르게 절단되어 이의 생물학적 활성의 비활성화를 유도한다. DPP-IV 활성의 약리학적 및 유전적 약화 모두는 생체내 증진된 인크레틴 작용과 관련된다. 2 세대 DPP-IV 억제제, LAF237 (빌다글리프틴 (vildagliptin)) (문헌 [Ahren 등, J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084]; 및 [VillHauer 등, J Med Chem (2003) 46:2774-2789]; 각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 은 현재 제 2 형 당뇨병에 대한 제 3 상 임상 시험 중에 있고, 추가의 DPP-IV 억제제, 예컨대 MK-0431 (시타글리프틴 (sitagliptin)), BMS-477118 (삭사글리프틴 (saxagliptin)), PSN-9301, T-6666, PHX-1149 및 SYR-322 (알로글리프틴 (alogliptin)) 은 임상 개발 중에 있다. 시타글리프틴 (자누비아™ (Januvia™); 시타글리프틴 포스페이트) 은 제 2 형 당뇨병을 앓는 환자에서의 혈액 당 수준을 개선하기 위한 용도로 미국 식품 의약국에 의해 최근 승인되었다.
인크레틴 호르몬은 DPP-IV에 대한 유일한 기질이 아니므로, 다른 내인성 DPP-IV 기질의 절단의 억제는 원치 않는 부작용을 발생시킬 수 있는 우려가 있다 (예를 들어, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 문헌 [Chen 등, J Biol Regul Homeost Agents (2004) 18:47-54]을 참고하라). 따라서 DPP-IV 억제제를 사용하는 것과 독립적으로 또는 현재 고려되는 것보다 실질적으로 더 낮은 농도 의 DPP-IV 억제제를 사용함으로써 내인성 GIP 활성의 증가된 수준을 달성하기 위한 수단을 식별하는 것이 유리할 것이다.
발명의 개요
본 발명은, 예컨대 경구 투여에 의한 GPR119 효능제의 투여가 GPR119 수용체에 작용하여 개체에서의 GIP 수준을 증가시킬 수 있다는 출원인에 의한 예기치 못한 발견에 관한 것이다. 출원인은 또한 디펩틸 펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제제와 배합된 GPR119 효능제가 DPP-IV 억제제 단독에 의해 제공된 것에 비하여 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 효과를 나타낼 수 있음을 증명하였다. 본 발명은 GPR119 효능제, 뿐만 아니라 GPR119 효능제 단독의 양 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공되는 것에 비하여 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 효과를 나타내는, 일정량의 GPR119 효능제와 일정량의 DPP-IV 억제제의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위한 GPR119 효능제의 용도 및 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제의 배합물의 용도에 관한 것이다. GPR119 효능제는 단독으로 또는 DPP-IV 억제제와 배합되어 개체에서의 골 형성을 촉진 (예를 들어, 증가)시키는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
제 1 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 GPR119 효능제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질 환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 (prosthetic ingrowth) 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 투여는 경구이다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 개체는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 투여는 24 일 초과, 36 일 초과, 48 일 초과 또는 60 일 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다. 특정 실시양태에서, 복수 회의 투여는 연속적인 매일 투여이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 투여는 24 일 초과, 36 일 초과, 48 일 초과 또는 60 일 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 복수회의 투여는 연속적인 매일 투여이다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 2 일 이상, 7 일 이상, 14 일 이상, 30 일 이상 또는 60 일 이상의 기간에 걸쳐 연속적인 매일 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 8 주 초과, 12 주 초과, 16 주 초과, 20 주 초과, 24 주 초과, 28 주 초과, 32 주 초과 또는 36 주 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다. 특정 실시양태에서, 복수 회의 투여는 연속적인 일일 투여이다.
제 2 측면에서, 본 발명은 치료에 의해 인간 또는 동물 신체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태를 치료하기 위한 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증 이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 치료에 의해 인간 또는 동물 신체에서의 골량을 증가시키기 위한 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 인간 또는 동물 신체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 제공된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다.
제 3 측면에서, 본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 개체에서의 골량을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 개체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 개체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 개체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 제공된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 개체는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
제 4 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학 적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티 즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택되고 DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 투여는 경구이다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 개체는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유 동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 투여는 24 일 초과, 36 일 초과, 48 일 초과 또는 60 일 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다. 특정 실시양태에서, 복수 회의 투여는 연속적인 매일 투여이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 투여는 24 일 초과, 36 일 초과, 48 일 초과 또는 60 일 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이 아니며 복수회의 투여는 연속적인 매일 투여이다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 단회 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 2 일 이상, 7 일 이상, 14 일 이상, 30 일 이상 또는 60 일 이상의 기간에 걸쳐 연속적인 매일 투여로 수행된다.
특정 실시양태에서, 개체는 인간이며 투여는 8 주 초과, 12 주 초과, 16 주 초과, 20 주 초과, 24 주 초과, 28 주 초과, 32 주 초과 또는 36 주 초과의 기간에 걸쳐 복수 회의 투여로 수행된다.
제 5 측면에서, 본 발명은 치료에 의해 인간 또는 동물 신체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태를 치료하기 위한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 치료에 의해 인간 또는 동물 신체에서의 골량을 증가시키기 위한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택되고 DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 투여는 경구이다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 인간 또는 동물의 신체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 인간 또는 동물의 신체는 인간의 신체이다.
제 6 측면에서, 본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본 발명은 개체에서의 골량을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 용도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 개체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 개체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 골 질환은 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 개체는 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택되고 DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
특정 실시양태에서, 개체는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서 개체는 인간이다.
제 7 측면에서, 본 발명은 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 상기 치료 또는 예방, 또는 상기 골량의 증가를 필요로 하거나 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인에 의해 판단된 개체로서 개체를 식별하는 단계를 임의로 더 포함하고, 상기 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 상기 투여의 치료 효능의 달성을 식별하는 단계를 임의로 더 포함하는, 제 1 측면 또는 제 4 측면에 따른 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 상기 치료 또는 예방, 또는 상기 골량의 증가를 필요로 하거나 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인에 의해 판단된 개체로서 개체를 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 1 측면의 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 상기 치료 또는 예방, 또는 상기 골량의 증가를 필요로 하거나 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인에 의해 판단된 개체로서 개체를 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 4 측면의 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 상기 투여의 치료 효능의 달성을 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 1 측면의 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 상기 투여의 치료 효능의 달성을 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 4 측면의 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 상기 치료 또는 예방, 또는 상기 골량의 증가를 필요로 하거나 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인에 의해 판단된 개체로서 개체를 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 상기 투여의 치료 효능의 달성을 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 1 측면의 방법을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 상기 치료 또는 예방, 또는 상기 골량의 증가를 필요로 하거나 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인에 의해 판단된 개체로서 개체를 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 조성물 또는 상기 약제학적 조성물의 상기 투여의 치료 효능의 달성을 식별하는 단계를 더 포함하는, 제 4 측면의 방법을 특징으로 한다.
개체가 인간인 특정 실시양태에서, 의료인은 내과의, 간호사 또는 전문 간호사이다. 개체가 비-인간 척추동물인 특정 실시양태, 및 비-인간 포유동물인 특정 실시양태에서, 의료인은 수의사이다.
특정 실시양태에서, 상기 투여의 치료 효능의 달성에 대한 상기 식별은 개체에서의 골량의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 골량 수준의 상기 측정은 이중 에너지 X-선 흡수 계측 (DXA) 을 이용하여 골량 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, DXA를 이용한 골량 수준의 상기 측정은 DXA를 이용하여 T-점수를 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, DXA를 이용한 T-점수의 상기 측정은 DXA를 이용하여 둔부에서 T-점수를 측정하는 것을 포함한다. 골량 수준의 상기 측정은 DXA 이외의 기술, 예컨대 단일 X-선 흡수 계측 (SXA) 을 이용하여 골량 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있음이 명백하게 고려된다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]을 참고하라).
일부 실시양태에서, 상기 투여의 치료 효능의 달성에 대한 상기 측정은 개체에서의 GIP 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
본 발명은 본원에 첨부된 도면과 관련하여 설명되며, 여기서:
도 1은 야생형 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 GPR119 효능제의 투여의 효과에 대한 약역학적 분석을 도시한다. A. GPR119 효능제로서 화합물 1Z를 사용하여 수행된 경시적 분석. B. GPR119 효능제로서 화합물 3Z를 사용하여 수행된 경시적 분석. C. GPR119 효능제로서 화합물 3Z를 사용하여 수행된 용량 적정 분석.
도 2는 야생형 마우스와 비교시 GPR119 결핍 (녹아웃) 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 GPR119의 투여 효과를 도시한다. A. GPR119 효능제로서 화합물 1Z를 사용하여 비교를 수행하였다. B. GPR119 효능제로서 화합물 2Z를 사용하여 비교를 수행하였다.
도 3은 야생형 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 DPP-IV 억제제 단독과 비교시 GPR119 효능제와 배합된 DPP-IV 억제제의 투여 효과를 도시한다. 화합물 1Z를 GPR119 효능제로서 사용하였다. AR247810을 DPP-IV 억제제로서 사용하였다.
본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 특정 화합물, 또는 이의 약제학적 허용염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서의 골량을 증가시키기 위한, 특정 화합물, 또는 이의 약제학적 허용염에 관한 것이다. 출원인은, 예컨대 경구 투여에 의해, 개체에게 GPR119 효능제를 투여하는 것이 개체에서의 GIP 수준을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. GPR119 효능제는 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가에 유용하다.
본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 특정 화합물, 또는 이의 약제학적 허용염의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 개체에서의 골량을 증가시키기 위한, 특정 화합물, 또는 이의 약제학적 허용염의 배합물에 관한 것이다. 일정량의 DPP-IV 억제제와 배합된 일정량의 GPR119 효능제는 GPR119 효능제 단독의 양 또는 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 것에 비하여 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 효과적일 수 있다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방에 유용하다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 골량을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물을 사용함으로써, GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제 단독의 사용에 의한 것보다 더 효과적으로 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태를 치료 또는 예방하여, 이에 따라 DPP-IV 활성의 억제와 관련된 원치 않는 부작용의 가능성을 감소시키는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물을 사용함으로써, GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제 단독의 사용에 의한 것보다 더 효과적으로 골량을 증가시켜, 이에 따라 DPP-IV 활성의 억제와 관련된 원치 않는 부작용의 가능성을 감소시키는 것이 가능하다. 본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가에 대한 새로운, 예기치 못한 이로운 접근법을 제공한다. 본 발명은 추가로 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 것에 대한 새로운, 예기치 못한 이로운 접근법을 제공한다.
본원에서 사용시, 용어 "리간드"는 폴리펩티드, 예컨대 GPR119 또는 DPP-IV에 특이적으로 결합하는 분자 (예를 들어, 시험 화합물) 를 의미한다. 리간드는, 예를 들어, 폴리펩티드, 지질, 작은 분자, 항체일 수 있다. 화합물 1Z가 GPR119 수용체 폴리펩티드의 대표적 리간드이다 (화합물 1Z의 화학적 구조 및 화학명을 기재하는 표 E를 참고하라). 화합물 1Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 2004/065380으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일)-아민 (표 E 참고) 이 GPR119 수용체 폴리펩티드의 대표적 리간드이다. 화합물 2Z가 GPR119 수용체 폴리펩티드의 대표적 리간드이다. 화합물 2Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 2005/007658로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. 화합물 3Z가 GPR119 수용체 폴리펩티드의 대표적 리간드이다. 화합물 3Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 2005/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. 내인성 리간드는 천연 폴리펩티드, 예컨대 GPR119 또는 DPP-IV에 대한 내인성, 천연 리간드이다. 리간드는 "길항제", "효능제", "부분 효능제", 또는 "역 효능제" 등일 수 있다. 리간드는 "억제제"일 수 있다.
Figure 112008077521217-PCT00001
 (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민
본원에서 사용시, 용어 "효능제"는 GPCR에 결합됨으로써 GPCR을 활성화하여 GPCR에 의해 매개되는 세포내 반응을 유도하는 작용제 (예를 들어, 리간드) 를 의미한다.
본원에서 사용시, 용어 "부분 효능제"는 GPCR에 결합됨으로써 GPCR을 활성화하여 GPCR에 의해 매개되는 세포내 반응을 유도하는 (비록 완전 효능제보다 덜한 범위 또는 정도이나) 작용제 (예를 들어, 리간드) 를 의미한다.
용어 "길항제"는 효능제 또는 부분 효능제와 거의 동일한 부위에서 GPCR에 결합되고, 특정 실시양태에서 경쟁적으로 결합되나, GPCR의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화하지 않고, 이에 따라 효능제 또는 부분 효능제에 대한 세포내 반응을 억제할 수 있는 작용제 (예를 들어, 리간드) 를 의미한다. 길항제는 전형적으로 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 베이스라인 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
용어 "역 효능제"는 GPCR에 결합되어 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 베이스라인 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 관측되는 정상 기준 수준의 활성 미만으로 억제하는 작용제 (예를 들어, 리간드) 를 의미한다.
본원에서 사용시, 용어 "GPR119 효능제"는 GPR119 수용체에 결합되어 효능제로서 작용하는 화합물을 일컫는다. 화합물 1Z가 대표적 GPR119 효능제이다 (화합물 1Z의 화학적 구조 및 화학명을 기재하는 표 E를 참고하라). 화합물 1Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 2004/065380로서 공재됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민이 대표적 GPR119 효능제이다. 화합물 2Z가 대표적 GPR119 효능제이다. 화합물 2Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 2005/007658로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. 화합물 3Z가 대표적 GPR119 효능제이다. 화합물 3Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 2005/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본원에서 사용시, 용어 "선택적 GPR119 효능제"는 1종 이상의 관련 수용체, 예컨대 코르티코트로핀 방출 인자-1 (CRF-1) 수용체보다 GPR119 수용체에 대하여 선택성을 갖는 GPR119 효능제를 일컫는다. 화합물 1Z가 대표적인 선택적 GPR119 효능제이다 (화합물 1Z의 화학적 구조 및 화학명을 기재하는 표 E를 참고하라). 화합물 1Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 2004/065380로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민이 대표적인 선택적 GPR119 효능제이다. 화합물 2Z가 대표적인 선택적 GPR119 효능제이다. 화합물 2Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 2005/007658로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다. 화합물 3Z가 대표적인 선택적 GPR119 효능제이다. 화합물 3Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 2005/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본원에서 사용시, "용어 DPP-IV 억제제"는 DPP-IV에 결합되어 DPP-IV 디펩티딜 펩티다아제 활성을 억제하는 화합물을 일컫는다. AR247810이 대표적 DPP-IV 억제제이다.
본원에서 사용시, 용어 "선택적 DPP-IV 억제제"는 관련 펩티다아제, 예컨대 1종 이상의 포스트 프롤린 분해 효소 (post-proline-cleaving enzyme, PPCE), 디펩티딜 펩티다아제 II (DPP-II), 디펩티딜 펩티다아제 8 (DPP-8), 및 디펩티딜 펩티다아제 9 (DPP-9)보다 DPP-IV에 대하여 선택성을 갖는 DPP-IV 억제제를 일컫는다.
용어 "혈액 GIP 수준"은 혈액 GIP 농도를 의미한다. 특정 실시양태에서, 혈액 GIP 수준은 혈액 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, 혈액 GIP 수준은 혈액 생물학적 활성 (생리 활성) GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, 생리 활성 GIP는 GIPR에서 효능제 활성을 갖는 GIP이다. 특정 실시양태에서, 혈액 GIP 수준은 혈장 GIP 수준이다.
본원에서 사용시, 용어 "개체"는 척추동물, 비제한적인 예로서, 어류 (예컨대 상업으로 양식된 어류, 애완용 물고기 등), 양서류 (예컨대 개구리, 두꺼비, 애완용 양서류 등), 파충류 (예컨대 뱀, 도마뱀, 거북, 애완용 파충류 등), 조류 (예컨대 닭, 칠면조, 애완용 조류 등) 및 포유동물 (예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 비-인간 영쟝류, 비-인간 포유동물, 애완용 비-인간 포유동물, 인간 등) 을 일컫는다. 특정 실시양태에서, 개체는 어류이다. 특정 실시양태에서, 개체는 양서류이다. 특정 실시양태에서, 개체는 파충류이다. 특정 실시양태에서, 개체는 조류이다. 특정 실시양태에서, 개체는 칠면조이다. 지난 25 년에 걸쳐, 더 큰 흉근 질량을 갖는 칠면조에 대한 상업적 선택 압력은 골격 강도에 대한 요구를 증가시켰다. 그러나, 증가된 흉근 질량은 골격에서의 보상적 변화와 수반되지 않아, 그 결과 칠면조 산업은 다리 문제의 증가를 겪었다. 어린 성체 수컷 칠면조에서의 장골 골절이 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Crespo 등, Poult Sci (2000) 79:602-608]을 참고하라). 특정 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 비-인간 영장류 또는 인간이다 (이들은 본 발명의 실시양태에 개별적으로 또는 임의의 조합으로 포함될 수 있음). 특정 실시양태에서, 개체는 말이다. 경마, 보측 및 기타 경쟁 종목과 같은 활동에 관련된 말인 경주마는 골절에 걸리기 쉽다. 특정 실시양태에서, 개체는 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간 반려 동물 (예컨대 개, 고양이 등), 농장 동물 (예컨대 소, 양, 염소, 돼지, 닭 등), 스포츠 동물 (예컨대 말, 개 등), 짐 운반 동물 (예컨대 노새, 낙타 등) 또는 외래 동물 (예컨대 동물원에서 발견된 동물 등) 이고, 이들은 본 발명의 실시양태에 개별적으로 또는 임의의 조합으로 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체는 비-인간 영장류 (예컨대 붉은털 원숭이, 침팬지 등) 이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에서 사용시, 용어 "예방 또는 치료를 필요로 하는"은 개체가 치료를 요구하거나 또는 이로부터 이득을 얻을 것으로 의료인 (예를 들어, 인간의 경우 내과의, 간호사, 전문 간호사; 비-인간 척추동물, 특정 실시양태에서 비-인간 포유동물의 경우 수의사) 에 의해 행해진 판단을 일컫는다.
본원에서 사용시, 용어 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조사자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 반응 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 일컫는다:
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬우나 질환의 병상 또는 징후를 아직 겪거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병상 및/또는 징후가 더 진전되는 것을 저지함), 및
(3) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 병상 및/또는 장애의 역전).
본원에서 사용시, 용어 "치료 효과"는 하기 중 하나 이상을 포함하는, 조사자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 반응 또는 약효 반응의 유도를 일컫는다:
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬우나 질환의 병상 또는 징후를 아직 겪거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병상 및/또는 징후가 더 진전되는 것을 저지함), 및
(3) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병상 또는 징후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 병상 및/또는 장애의 역전).
용어 "예방에 유효한 양"은 예방이 추구되는 생물학적 사건 또는 의학적 사건의 발생의 위험을 예방 또는 감소시키는 약물의 양을 일컫는다. 다수의 경우, 예방에 유효한 양은 치료 유효량과 동일하다.
용어 "조성물"은 1종 이상의 성분을 포함하는 물질을 의미한다.
용어 "활성 성분"은 질환의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 기타 직접적인 효과를 제공하는 임의의 성분을 의미한다.
용어 "약제학적 조성물"은 1종 이상의 활성 성분을 포함하여, 이에 따라 포유동물에 조사 및 처치될 수 있는 조성물을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능함"은 담체, 비히클, 희석제, 부형제, 및/또는 염이 제형의 기타 성분과 친화성이며, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 "투여형"은 약물이 제조되고 조제되는 물리적 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 또는 주사용 물질을 의미한다.
"골"은 치밀한 유기 기질 및 무기, 광물 성분을 포함하는, 대부분의 척추동물의 골격의 대부분을 형성하는 치밀한, 반-경성, 다공성, 석회 결합 조직을 의미한다. 골은 척추동물의 골격을 구성하는 다수의 해부학적으로 상이한 구조 중 임의의 것이다.
용어 "골량" 및 "골 무기질 밀도 (BMD)"는 본원에서 혼용하여 사용한다. 인간의 BMD는 일반적으로 표준 방사선 사진 기술, 이중 에너지 X-선 흡수 계측 (DXA) 에 의해 측정된다. BMD의 평가를 위해 개발된 다수의 기술 중, DXA는 기술적으로 가장 고도로 발전된 것이며, 생물학적으로 가장 완전히 입증되었다. DXA 기술은, 적절하게 수정된 소프트웨어와 함께, 또한 동물 연구에서 BMD를 신뢰가능하게 평가하기 위해 이용될 수 있다. DXA는 골다공증의 진단, 예후 (골절 예측), 장애의 자연 병력의 모니터링 및 치료에 대한 반응의 평가에 이용된다.
본원에서 사용시, 용어 "낮은 골량"은 개체의 골 무기질 밀도 (BMD) 에서의 임의의 감소 또는 저하를 일컫고, 세계 보건 기구 (WHO) 에 의한 안에서 정의된 바와 같은 골다공증 및 골감소증 모두를 포함한다. WHO는 정상을 청소년 기준 평균의 1 표준 편차 이내에 있는 BMD의 값 (T-점수 ≥ -1)으로서 정의하였다. WHO는 골감소증을 청소년 평균보다 1 표준 편차 초과로 작으나 상기 값보다 2.5 표준 편차 미만으로 작은 BMD 값 (T-점수 < -1 및 > -2.5)으로서 정의하였다. WHO는 골다공증을 골감소증의 더 심각한 형태로서 간주하였고, 이를 청소년 평균보다 2.5 표준 편차 이상으로 작은 BMD 값 (T-점수 ≤ -2.5)으로 정의하였다 (예를 들어, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]을 참고하라). 더 일반적으로는, 골감소증은 -1 미만 및 -2 초과의 T-점수로서 정의되고, 골다공증은 -2 이하의 T-점수로서 정의된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, T-점수는 DXA에 의해 둔부에서 측정된다.
본원에서 사용시, 용어 "골다공증"은 청소년 기준 평균보다 2 표준 편차 이상으로 작은 BMD 값 (T-점수 ≤ -2)으로서 정의되거나 또는 의료인 (예를 들어, 인간의 경우 내과의, 간호사, 전문 간호사; 비-인간 척추동물의 경우 수의사) 에 의해 행해진 진단을 일컫는다.
골다공증은 일차성 또는 이차성으로서 분류될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]을 참고하라). 본원에서 사용시, 용어 "골다공증"은 일차성 골다공증 및 이차성 골다공증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다.
본원에서 사용시, "일차성 골다공증"은 폐경 (자연, 조기, 또는 수술), 노화, 또는 양쪽과 관련된다. 본 발명에서, 폐경 (자연, 조기, 또는 수술)과 관련된 일차성 골다공증, 노화와 관련된 일차성 골다공증, 및 폐경 및 노화와 관련된 일차성 골다공증은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태들에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에서 사용시, "이차성 골다공증"은 폐경 또는 노화와 관련되기보다는 의학적 상태, 또는 약제 또는 약물의 사용과 관련된 골다공증을 일컫는다. 골다공증의 위험 증가는 다수의 의학적 상태, 비제한적인 예로서 내분비 및 대사 장애, 및 악성 질환, 및 특정 약제 및 약물의 사용과 관련되며, 이의 예는 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예를 들어, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis; Williams Textbook of Endocrinology, 10th Edition]을 참고하라). 이차성 골다공증은 또한 고정과 관련된 것일 수 있다. 의학적 상태, 약제 또는 약물의 사용, 또는 고정에 이차적인 골다공증의 진단은 의료인 (예를 들어, 인간의 경우 내과의, 간호사, 전문 간호사; 비-인간 척추동물의 경우 수의사) 에 의해 행해질 수 있다.
"골절"은 뼈의 완전 또는 불완전 파괴, 파열 또는 균열을 의미한다. 골절의 진단은 일반적으로 임상 검사 및 방사선 발견에 의존한다. 본 발명에 있어서, 골절의 비제한적인 예로서 외상성 골절, 장기적 골절, 및 병리적 골절을 들 수 있다.
본원에서 사용시, "외상성 골절"은 뼈의 자연 탄성을 초과하는 정도의 국소적 폭력에 의한 역치상 외상을 비롯한 즉각적 골절을 일컫는다. 이는 연조직 및 매우 종종 피부에 대한 동시 손상을 동반할 수 있다. 외상성 골절은 폐쇄성일 수 있다 (인접 연조직은 손상될 수 있으나 덮고 있는 연질부는 크게 보존됨). 외상성 골절은 개방성일 수 있다 (뼈의 부서진 말단이 광범위한 연조직 손상에 의해 개방되어 외부로부터의 병원균이 상처에 직접 들어갈 수 있음).
본원에서 사용시, "장기적 골절"은 만성 골절, 피로 골절, 스트레스 골절 또는 자발적 골절 유형 I을 일컫는다.
본원에서 사용시, "병리적 골절"은 자발적 골절 유형 II를 일컫는다. 병리적 골절은 이의 원인이 되는 충분한 외상 없이, 자발적으로 발생한다. 뼈는 전신 질환 (예를 들어, 골다공증, 골형성장애, 또는 파제트 변형성 골염) 에 의해 또는 국소적 골 병변 (예를 들어, 전이, 방사선 골 괴사, 또는 골 종양) 에 의해 앞서 손상되었을 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Adler, Claus-Peter, BONE DISEASES, p.1 14 (Springer-Verlag, Germany 2000)]을 참고하라.
골절의 비제한적인 예로서 또한 사상 골절, 횡상 골절, 분쇄 골절, 압박 골절, 늑골 골절, 이행성 골절, 및 골절된 대퇴 경부를 들 수 있다 (문헌 [Adler, Claus-Peter, BONE DISEASES, Springer-Verlag, Germany (2000)])
본원에서 사용시, 용어 "낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태"의 비제한적인 예로서 골감소증, 골다공증, 일차성 골다공증, 이차성 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 척추 만곡증 및 키의 감소를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 의학적 상태와 관련된다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 약제 또는 약물의 사용과 관련된다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 고정과 관련된다. 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 비제한적인 예로서 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 및 종양성 질환, 방사선 요법, 또는 화학 요법에 의해 야기되는 것과 같은 골용해성 병변을 들 수 있다. 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 비제한적인 예로서 또한 골다공증의 장기적 합병증, 예컨대 척추 만곡증, 키의 감소 및 보철물 수술을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태들에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다 (예를 들어, 각각의 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]; [Williams Textbook of Endocrinology, 10th Edition, Larsen 등, Eds. (2002), W.B. Saunders Company]; 및 [Endocrinology and Metabolism, 4th Edition, Felig 등, Eds. (2001), McGraw-Hill Book Company]을 참고하라).
본원에서 사용시, "골 질환"은 뼈의 이상과 관련된 장애 또는 상태를 일컫는다. 골량 또는 골 성장을 증가시킴으로써, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 골 질환의 비제한적인 예로서 골감소증, 골다공증, 일차성 골다공증, 이차성 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 척추 만곡증, 및 키의 감소를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 의학적 상태와 관련된다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 약제 또는 약물의 사용과 관련된다. 특정 실시양태에서, 이차성 골다공증은 고정과 관련된다. 골량 또는 골 성장을 증가시킴으로써, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 골 질환의 비제한적인 예로서 또한 파제트병 및 전이성 암으로 인한 골 손실을 들 수 있다. 골량 또는 골 성장을 증가시킴으로써, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 파괴성 골 장애의 비제한적인 예로서 골다공증, 골관절염, 및 종양성 질환, 방사선 요법, 또는 화학 요법에 의해 야기되는 것과 같은 골용해성 병변을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 골량 또는 골 성장을 증가시킴으로써, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 골 질환은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태들에 포함될 수 있음이 이해되어야 한다 (예를 들어, 각각의 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]; [Williams Textbook of Endocrinology, 10th Edition, Larsen 등, Eds. (2002), W. B. Saunders Company]; 및 [Endocrinology and Metabolism, 4th Edition, Felig 등, Eds. (2001), McGraw-Hill Book Company]을 참고하라).
본 발명은 또한 골량 또는 골 성장을 증가시킴으로써, 본 발명에 따른 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 기타 상태, 비제한적인 예로서 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 및 증가된 골 유합에 관한 것이다.
화학적 기, 모이어티 (moiety) 또는 라디칼
용어 "C 1-5 아실"은 카르보닐에 결합된 C1-5 알킬 라디칼을 나타내며, 알킬의 정의는 본원에서 기술된 것과 동일한 정의를 가지며; 일부 비제한적인 예로서 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일), 펜타오닐 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-5 아실옥시"는 산소 원자에 결합된 아실 라디칼을 나타내고, 여기서 아실은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 가지며; 일부 비제한적인 예로서 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, t-부타노일옥시 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-6 아실설폰아미드"는 설폰아미드의 질소에 직접 결합된 C1-6 아실을 일컬으며, 여기서 C1-6 아실 및 설폰아미드에 대한 정의는 본원에 기술된 것과 동일한 의미를 가지고, C1-6 아실설폰아미드는 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112008077521217-PCT00002
본 발명의 일부 실시양태는 아실설폰아미드가 C1-5 아실설폰아미드인 경우이고, 일부 실시양태는 C1-4 아실설폰아미드인 경우이고, 일부 실시양태는 C1-3 아실설폰아미드인 경우이며, 일부 실시양태는 C1-2 아실설폰아미드인 경우이다. 아실설폰아미드의 비제한적인 예로서 아세틸설파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Me], 프로피오닐설파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Et], 이소부티릴설파모일, 부티릴설파모일, 2-메틸-부티릴설파모일, 3-메틸-부티릴설파모일, 2,2-디메틸-프로피오닐설파모일, 펜타노일설파모일, 2-메틸-펜타노일설파모일, 3-메틸-펜타노일설파모일, 4-메틸-펜타노일설파모일 등을 들 수 있다.
용어 "C 2-6 알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는, 탄소수 2 내지 6, 일부 실시양태에서 탄소수 2 내지 4, 일부 실시양태에서 탄소수 2 내지 3, 일부 실시양태에서 탄소수 2의 라디칼을 나타낸다. E 및 Z 이성질체 모두가 용어 "알케닐"에 포함된다. 더욱이, 용어 "알케닐"은 디-및 트리-알케닐을 포함한다. 따라서, 하나 초과의 이중 결합이 존재하는 경우, 결합은 E 또는 Z 또는 E 및 Z의 혼합물 모두일 수 있다. 알케닐의 예로서 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2,4-헥사디에닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "C 1-4 알콕시"는 산소 원자에 직접 결합된, 본원에 정의된 바와 같은, 라디칼 알킬을 나타낸다. 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-8 알킬"은 탄소수 1 내지 8, 일부 실시양태에서 탄소수 1 내지 6, 일부 실시양태에서 탄소수 1 내지 3, 일부 실시양태에서 탄소수 1 또는 2의 선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 나타낸다. 알킬의 비제한적인 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 알킬카르복사미도" 또는 "C 1-4 알킬카르복사미드"는 아미드기의 질소에 결합된 단일 C1-4 알킬기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 발견되는 것과 동일한 정의를 갖는다. C1-5 알킬카르복사미도는 하기에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112008077521217-PCT00003
비제한적인 예로서 N-메틸카르복사미드, N-에틸카르복사미드, N-n-프로필카르복사미드, N-이소-프로필카르복사미드, N-n-부틸카르복사미드, N-sec-부틸카르복사미드, N-이소-부틸카르복사미드, N-t-부틸카르복사미드 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-3 알킬렌"은 C1-3 2가 선형 탄소기를 일컫는다. 일부 실시양태에서 C1-3 알킬렌은, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 일컫는다. 일부 실시양태에서, C1-3 알킬렌은 -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- 등을 일컫고, 여기서 상기 예는 일반적으로 "A"에 관한 것이다.
용어 "C 1-4 알킬설피닐"은 화학식: -S(O)-의 설폭시드 라디칼에 결합된 C1-4 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 비제한적인 예로서 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, 이소-프로필설피닐, n-부틸설피닐, sec-부틸설피닐, 이소-부틸설피닐, t-부틸 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 알킬설폰아미드"는 하기 기를 일컫고, 여기서 C1-4 알킬은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다:
Figure 112008077521217-PCT00004
용어 "C 1-4 알킬설포닐"은 화학식: -S(O)2-의 설폰 라디칼에 결합된 C1-4 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 비제한적인 예로서 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소-프로필설포닐, n-부틸설포닐, sec-부틸설포닐, 이소-부틸설포닐, t-부틸 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 알킬티오"는 화학식: -S-의 설파이드에 결합된 C1-4 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 비제한적인 예로서 메틸설파닐 (즉, CH3S-), 에틸설파닐, n-프로필설파닐, 이소-프로필설파닐, n-부틸설파닐, sec-부틸설파닐, 이소-부틸설파닐, t-부틸 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 알킬티오카르복사미드"는 하기 화학식의 티오아미드를 나타내고, 여기서 C1-4 알킬은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다:
Figure 112008077521217-PCT00005
용어 "C 1-4 알킬티오우레일"은 화학식: -NC(S)N-의 기를 나타내며, 여기서 질소 원자 중 하나 또는 모두는 동일하거나 상이한 C1-4 알킬기로 치환되며, 알킬은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬티오우레일의 비제한적인 예로서 CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 알킬우레일"은 화학식: -NC(O)N-의 기를 나타내며, 여기서 질소 중 하나 또는 모두는 동일하거나 상이한 C1-4 알킬기로 치환되며, 알킬은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬우레일의 비제한적인 예로서 CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등을 들 수 있다.
용어 "C 2-6 알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6, 일부 실시양태에서 탄소수 2 내지 4, 일부 실시양태에서 탄소수 2 내지 3, 일부 실시양태에서 탄소수 2의 라디칼을 나타낸다. 알키닐의 비제한적인 예로서 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있다. 용어 "알키닐"은 디- 및 트리-인을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "C 1-4 알킬아미노"는 아미노 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기술된 것과 동일한 의미를 갖는다. 일부 비제한적인 예로서 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노, t-부틸아미노 등을 들 수 있다. 일부 실시양태는 "C 1-2 알킬아미노"이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10 개의 고리 탄소를 갖는 방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 예로서 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 더 치환된 C1-C4 알킬렌, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-등을 정의한다. "아릴알킬"의 예로서 벤질, 페네틸렌 등을 들 수 있다.
용어 "아릴카르복사미도"는 아미드기의 질소에 결합된 단일 아릴기를 나타내고, 여기서 아릴은 본원에서 발견되는 것과 동일한 정의를 갖는다. 예는 N-페닐카르복사미드이다.
용어 "아릴우레일"은 질소 중 하나가 아릴로 치환된 -NC(O)N- 기를 나타낸다.
용어 "벤질"은 -CH2C6H5 기를 나타낸다.
용어 "카르보-C 1-6 -알콕시"는 카르복실산의 C1-6 알킬 에스테르를 일컬으며, 여기서 알킬기는 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 카르보-C1-6-알콕시기는 질소 원자에 결합되어 함께 카르바메이트기 (예를 들어, N-COO-C1-6-알킬) 를 형성한다. 일부 실시양태에서, 카르보-C1-6-알콕시기는 에스테르 (예를 들어, -COO-C1-6-알킬) 이다. 비제한적인 예로서 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-이소-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등을 들 수 있다.
용어 "카르복사미드"는 -CONH2 기를 나타낸다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H 기를 나타내고; 또한 카르복실산기로서도 일컬어진다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "C 3-7 시클로알케닐"은 1 개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 6; 일부 실시양태에서 탄소수 3 내지 5; 일부 실시양태에서 틴소수 3 내지 4의 비-방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 예로서 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 들 수 있다.
용어 "C 3-7 시클로알킬"은 탄소수 3 내지 6; 일부 실시양태에서 탄소수 3 내지 5; 일부 실시양태에서 탄소수 3 내지 4의 포화 고리 라디칼을 나타낸다. 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
용어 "C 4-8 디아실아미노"는 본원에서 정의된 2 개의 아실기에 결합된 아미노기 (여기서 아실기는 동일하거나 상이할 수 있음), 예컨대
Figure 112008077521217-PCT00006
을 나타낸다.
C4-8 디아실아미노기의 비제한적인 예로서 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노, 아세틸프로피오닐아미노 등을 들 수 있다.
용어 "C 2-6 디알킬아미노"는 2 개의 동일하거나 상이한 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에서 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 일부 비제한적인 예로서 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등을 들 수 있다. 일부 실시양태는 "C 2-4 디알킬아미노"이다.
용어 "C 1-4 디알킬카르복사미도" 또는 "C 1-4 디알킬카르복사미드"는 아미드기에 결합된, 동일하거나 상이한 2 개의 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. C1-4 디알킬카르복사미도는 하기 기로 나타내어질 수 있고, 여기서 C1-4는 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다:
Figure 112008077521217-PCT00007
디알킬카르복사미드의 비제한적인 예로서 N,N-디메틸카르복사미드, N-메틸-N-에틸카르복사미드, N,N-디에틸카르복사미드, N-메틸-N-이소프로필카르복사미드 등을 들 수 있다.
용어 "C 2-6 디알킬설폰아미드"는 하기에 나타내어지는 기 중 하나를 일컬으며, 여기서 C1-3은 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 가지며, 비제한적인 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 들 수 있다:
Figure 112008077521217-PCT00008
용어 "C 2-6 디알킬티오카르복사미도" 또는 "C 2-6 디알킬티오카르복사미드"는 티오아미드기에 결합된, 동일하거나 상이한 2 개의 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. C1-4 알킬티오카르복사미도는 하기 기로 나타내어질 수 있다:
Figure 112008077521217-PCT00009
디알킬티오카르복사미드의 비제한적인 예로서 N,N-디메틸티오카르복사미드, N-메틸-N-에틸티오카르복사미드 등을 들 수 있다.
용어 "C 2-6 디알킬설포닐아미노"는 본원에서 정의된 바와 같은 2 개의 C1-3 알킬설포닐기에 결합된 아미노기를 일컫는다.
용어 "에티닐렌"은 하기에 나타내어지는 바와 같은 탄소-탄소 삼중 결합의 기를 일컫는다:
Figure 112008077521217-PCT00010
용어 "포르밀"은 -CHO 기를 일컫는다.
용어 "C 1-4 할로알콕시"는 산소 원자에 직접 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬을 나타낸다. 비제한적인 예로서 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 C1-4 알킬기를 나타내고, 여기서 알킬은 1 개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환되고, 완전 치환된 C1-4 할로알킬은 화학식 CnL2n+1 (여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4임) 로 나타내어질 수 있으며; 1 개 초과의 할로겐이 존재하는 경우 이는 동일하거나 상이할 수 있고, F, C1, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서 F이다. C1-4 할로알킬기의 비제한적인 예로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 할로알킬카르복사미드"는 본원에서 정의된 알킬카르복사미드기를 나타내고, 여기서 알킬은 1 개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환되며, 이는 화학식 CnH2n+1 (여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4임) 로 나타내어진다. 1 개 초과의 할로겐이 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고, F, C1, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택되며, 특정 실시양태에서, F이다.
용어 "C 1-4 할로킬설피닐"은 화학식: -S(O)-의 설폭시드기에 결합된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 할로알킬 라디칼은 본원에서 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 비제한적인 예로서 트리플루오로메틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐, 2,2-디플루오로에틸설피닐 등을 들 수 있다.
"C 1-4 할로알킬설포닐"은 화학식: -S(O)2-의 설폰기에 결합된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 할로알킬은 본원에서 기술된 것과 동일한 정의를 갖는다. 비제한적인 예로서 트리플루오로메틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐 등을 들 수 있다.
용어 "C 1-4 할로알킬티오"는 황에 직접된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 할로알킬은 본원에서 기술된 것과 동일한 의미를 갖는다. 비제한적인 예로서 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등을 들 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로기, 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 나타낸다.
용어 "C 1-2 헤테로알킬렌"은 O, S, S(O), S(O)2 및 NH 중에서 선택되는 헤테로원자에 결합된 C1-2 알킬렌을 나타낸다. 일부 비제한적인 예로서 하기 화학식의 기 등을 들 수 있다:
Figure 112008077521217-PCT00011
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리, 2 개의 융합된 고리 또는 3 개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 1 개 이상의 고리 탄소는 O, S 및 N으로 이루어진 군 중에서 선택되나 이에 국한되지는 않는 헤테로원자로 대체되고, 여기서 N은 H, C1-4 아실 또는 C1-4 알킬로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예로서 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 ,퀴놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 원자는 O, S, NH이고, 비제한적인 예로서 피롤, 인돌 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭"은 비-방향족 탄소 고리 (즉, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 또는 시클로알케닐) 를 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소는 O, S, N으로 이루어진 군 중에서 선택되나 이에 국한되지는 않는 헤테로원자로 대체되고, 여기서 N은 H, C1-4 아실 또는 C1-4 알킬로 임의 치환될 수 있고, 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 임의 치환되어 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 형성한다. 헤테로시클릭기는 3, 4, 5, 6 또는 7원 함유 고리이다. 헤테로시클릭기의 비제한적인 예로서 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭-카르보닐"은 카르보닐기 (즉, C=O) 의 탄소에 직접 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 고리 질소는 카르보닐기에 결합되어 아미드를 형성한다. 비제한적인 예로서
Figure 112008077521217-PCT00012
등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 고리 탄소는 카르보닐기에 결합되어 케톤기를 형성한다. 비제한적인 예로서
Figure 112008077521217-PCT00013
등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭-옥시"는 산소 원자에 직접 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 일컫는다. 예로서
Figure 112008077521217-PCT00014
등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭카르복사미도"는 고리 질소를 갖는, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 고리 질소는 카르보닐에 직접 결합되어 아미드를 형성한다. 비제한적인 예로서
Figure 112008077521217-PCT00015
등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클릭설포닐"은 고리 질소를 갖는, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 고리 질소는 SO2 기에 직접 결합되어 설폰아미드를 형성한다. 비제한적인 예로서
Figure 112008077521217-PCT00016
등을 들 수 있다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 일컫는다.
용어 "히드록실아미노"는 -NHOH 기를 일컫는다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 일컫는다.
용어 "C 4-7 옥소-시클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은, C4-7 시클로알킬을 일컬으며, 여기서 고리 탄소 중 하나는 카르보닐로 대체된다. C4-7 옥소-시클로알킬의 비제한적인 예로서 2-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로펜틸, 4-옥소-시클로헥실 등을 들 수 있고, 각각 하기 구조로 나타내어진다:
Figure 112008077521217-PCT00017
용어 "퍼플루오로알킬"은 화학식 -CnF2n+1의 기로 나타내어지며; 달리 서술하면, 퍼플루오로알킬은 알킬이 불소 원자로 완전 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 따라서 할로알킬의 부분 집합으로 생각된다. 퍼플루오로알킬의 예로서 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등을 들 수 있다.
용어 "페녹시"는 C6H5O- 기를 일컫는다.
용어 "페닐"은 C6H5- 기를 일컫는다.
용어 "포스포노옥시"는 하기 화학적 구조를 갖는 기를 일컫는다:
Figure 112008077521217-PCT00018
용어 "설폰아미드"는 -SO2NH2 기를 일컫는다.
용어 "설폰산"은 -SO3H 기를 일컫는다.
용어 "테트라졸릴"은 하기 화학식의 5원 헤테로아릴을 일컫는다:
Figure 112008077521217-PCT00019
일부 실시양태에서, 테트라졸릴기는 1 또는 5 위치에서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 기로 각각 더 치환된다.
용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
용어 "내인성"은 개체 (비제한적인 예로서, 인간) 가 자연적으로 생성하는 물질을 의미한다. 이와 달리, "비-내인성"은 개체 (비제한적인 예로서, 인간) 에 의해 자연적으로 생성되지 않는 것을 의미한다.
용어 "숙주 세포"는 그 내부에 도입된 벡터를 가질 수 있는 세포를 의미한다. 본 문맥에서, 벡터는 전형적으로 적절한 프로모터 서열과 작동적으로 결합된 GPCR 또는 GPCR 융합 단백질을 코딩하는 핵산을 함유하여, GPCR 또는 GPCR 융합 단백질의 발현이 일어나는 것을 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 숙주 세포이다. 특정 실시양태에서, 진핵 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포이다. 특정 실시양태에서, 진핵 숙주 세포는 효모 숙주 세포이다. 특정 실시양태에서, 진핵 숙주 세포는 멜라닌 보유세포의 숙주 세포이다.
용어 "접촉" 또는 "접촉하는"은 2 개 이상의 모이어티를 접합함을 의미한다.
용어 "조절" 또는 "변형"은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 또는 효과에서의 증가 또는 감소를 일컫기 위한 것이다. 비제한적인 예로서, G 단백질-결합 수용체의 효능제, 부분 효능제, 역 효능제, 및 길항제가 수용체의 조절제이다.
용어 "작은 분자"는 펩티드, 펩티도미메틱 (peptidomimetic), 아미노산, 아미노산 유사체, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 유기 화합물 또는 무기 화합물을 비롯한, 몰당 약 10,000 그램 미만의 분자량을 갖는 화합물 (즉, 이종유기 (heterorganic) 화합물 또는 유기금속 화합물을 포함함), 및 이의 염, 에스테르 및 기타 약제학적 허용 형태를 일컫기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 작은 분자는 몰당 약 5,000 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 작은 분자는 몰당 약 1,000 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 작은 분자는 몰당 약 800 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 작은 분자는 몰당 약 600 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다. 특정 실시양태에서, 작은 분자는 몰당 약 500 그램 미만의 분자량을 갖는 유기 또는 무기 화합물이다.
본원에서 사용된 아미노산 약어는 표 F에 기재되어 있다:
알라닌 ALA A
아르기닌 ARG R
아스파라긴 ASN N
아스파르트산 ASP D
시스테인 CYS C
글루타민산 GLU E
글루타민 GLN Q
글리신 GLY G
히스티딘 HIS H
이소류신 ILE I
류신 LEU L
리신 LYS K
메티오닌 MET M
페닐알라닌 PHE F
프롤린 PRO P
세린 SER S
트레오닌 THR T
트립토판 TRP W
티로신 TYR Y
발린 VAL V
용어 "폴리펩티드"는 중합체의 길이에 관계 없이 아미노산의 중합체를 일컫는다. 따라서, 펩티드, 올리고펩티드, 및 단백질이 폴리펩티드의 정의 내에 포함된다. 상기 용어는 또한 폴리펩티드의 발현후 변형을 명시하지 않거나 또는 배제한다. 예를 들어, 글리코실기, 아세틸기, 포스페이트기, 지질기 등의 공유 결합을 포함하는 폴리펩티드가 용어 폴리펩티드에 명시적으로 포함된다.
용어 "항체"는 본원에서 단클론 항체 및 다클론 항체를 포함하기 위한 것이다.
용어 "2차 전령"은 수용체 활성화의 결과로서 생성된 세포내 반응을 의미한다. 2차 전령으로서, 예를 들어, 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG), 시클릭 AMP (cAMP), 시클릭 GMP (cGMP), MAP 키나아제 활성, MAPK/ERK 키나아제 키나아제-1 (MEKK 1) 활성, 및 Ca2+를 들 수 있다. 2차 전령 반응은 수용체 활성화의 측정을 위하여 측정될 수 있다.
용어 "수용체 기능성"은 자극을 수용하여 세포에서의 효과를 조절하는 수용체의 정상적 작동을 일컬으며, 비제한적인 예로서 유전사 전사 조절, 이온 유입 또는 유출의 조절, 촉매 반응의 달성, 및/또는 G-단백질을 통한 활성의 조절, 예컨대 2차 전령 반응의 유도를 들 수 있다.
용어 "반응" 또는 "수용체의 기능성"에 관한, 용어 "자극" 또는 "자극하는"은 화합물의 부재 하에서와 대조시 화합물의 존재 하에 수용체의 반응 또는 기능성이 증가됨을 의미한다.
용어 "반응" 또는 "수용체의 기능성"에 관한, 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 화합물의 부재 하에서와 대조시 화합물의 존재 하에 수용체의 반응 또는 기능성이 감소되거나 방해됨을 의미한다.
값의 범위가 제공된 경우, 문맥이 달리 명료하게 지시하지 않는 한, 범위의 상한 및 하한 사이의, 하한의 1/10에 대한 각각의 개재되는 값 또는 임의의 기타 서술된 값 또는 서술된 범위 내의 개재된 값이 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 상기 더 작은 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한 서술된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 한계가 가해진, 본 발명의 범위에도 포함된다. 서술된 범위가 한계 중 하나 또는 양쪽을 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 양쪽을 배제하는 범위도 본 발명에 포함된다.
GPR119 효능제
특정 실시양태에서, GPR119는 포유동물의 GPR119이다. 특정 실시양태에서, GPR119는 설치류 또는 영장류의 GPR119이다. 특정 실시양태에서, GPR119는 인간의 GPR119이다.
본 발명의 신규한 치료제 배합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 GPR119 효능제의 종류로서 GPR119 수용체에 대하여 허용가능하게 높은 친화성을 나타내는 화합물을 들 수 있다. GPR119 효능제 또는 약제학적 허용염은 임의의 효능제일 수 있고, 특정 실시양태에서 선택적 GPR119 효능제이다.
GPR119 효능제의 예는 국제 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 04/065380으로서 공개됨) 에 기술되어 있고, 그 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용한다. 국제 출원 제 PCT/US2004/001267호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00020
(상기 식에서:
A 및 B는 독립적으로 1 내지 4 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌이고;
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고;
V는 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌 (여기서 각각은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨) 으로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
V는 부재하고;
W는 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는
W는 부재하고;
X는 N 또는 CR5이고;
Y는 N 또는 CR6이고;
Z는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C4-8 디아실아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 디알킬설포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복사미드, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 테트 라졸릴 (여기서 C1-8 알킬 및 C1-5 아실은 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
Z는 화학식 (IA)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00021
(상기 식에서:
R7은 H, C1-8 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R8은 H, 니트로 또는 니트릴임);
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서 각각은 R9-R13으로 임의 치환됨) 이고;
R1은 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬 티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복사미드, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐 (여기서 C1-8 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R2는 -Ar2-Ar3 (여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 각각 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임) 이거나; 또는
R2는 화학식 (IB)의 기이거나:
Figure 112008077521217-PCT00022
(상기 식에서:
R14는 C1-8 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; R15는 F, C1, Br 또는 CN임); 또는
R2는 화학식 (IC)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00023
(상기 식에서:
G는 C=O, CR16R17, O, S, S(O), S(O)2 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬임) 이고;
Ar4는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴임);
R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 또는 히드록실이고;
R4는 H 또는 C1-8 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 할로겐이고;
R9는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬 아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴설포닐, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-8 디알킬설폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭설포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 설폰아미드 및 설폰산 (여기서 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬설폰아미드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환임) 으로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R9는 화학식 (ID)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00024
(상기 식에서:
"p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R18은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐 (여기서 헤테로아릴 및 페닐은 각각 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R10-R13은 독립적으로 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노. C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및니트로로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
2 개의 인접한 R10-R11 기는 Ar1과 함께 5, 6 또는 7원 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릭기를 형성함 (여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의 치환됨)).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2004/001267호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (I)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 A1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: [6-(4-벤젠설포닐-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; {4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; (2-플루오로-페닐)-(5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일)-아민; 1-[6-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; {6-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디 아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-(5-니트로-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일)-아민; {6-[4-(3-에틸-[2,3,4]-옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-시클로프로필메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-[6-(4-카르바모일메틸-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']-비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; {6-[4-(2-메톡시-페닐설파닐)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; 4'-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4'-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3'-니트로- 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; (4-메톡시-2-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-페닐-메타논; 4-{4-[6-(4-시클로프로필메톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-[5-니트로-6-(4-프로폭시메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-(6-(4-부톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 4-{4-[6-(4-이소부톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-페닐)-부탄-2-온; {1-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메타논; (2,3-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2,4-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-(2-니트로-3-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-아세틸-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-2'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-(4-(5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{5-니트로-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘; 4-(4-{6-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일옥 시)-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-시클로헥실]-피리미딘; 4-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-니트로-6-[4-(피리딘-4-일설파닐)-시클로헥실]-피리미딘; 4-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-니트로-6-(4-페닐설파닐-시클로헥실)-피리미딘; 1-{6-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-디메틸설파모일-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3-메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-(6-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; (4-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-페닐-메타논; 1-[6-(4-시클로헥실-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미 노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; [6-(4-에톡시메틸-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; [5-니트로-6-(4-프로필-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; {5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (2-플루오로-페닐)-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (3-메톡시-페닐)-(5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[5-니트로-6-(4-프로필-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[5-니트로-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일)-메타논; [5-니트로-6-(4-페닐설파닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메타논; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(4-페닐설파닐-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-4-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(4-메톡시-페닐설파닐)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; 2-메톡시-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-(5-니트로-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일)-아민; {6-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (6-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(4-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민; 1-{6-[4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-페녹시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-프로피오닐-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-니트로-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-5-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(2-벤조일-5-메톡시-페녹시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-4'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[6-(4-디메틸 설파모일-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{6-[4-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-페닐아미노]-5-니트로-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 벤조[1,3]디옥솔-5-일-(5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (4-플루오로-페닐)-{1-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-메타논; (2,5-디플루오로-페닐)-{5-니트로-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 1-{5-니트로-6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-피리미딘-4-일}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-5-카르보니트릴; 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-5-카르브알데히드; 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-카르브알데히드; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5- 일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-카르복실산; [4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-일]-메탄올; [4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-5-일메틸]-디메틸-아민; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메틸설파닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설피닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[4-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 1-{1-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-헥산-1-온; 1-{1-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-헥산-1-온; (6-[4-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아민; {6-[4-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; [6-(4-벤조푸란-2-일-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민 및 5-니트로-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일설파닐)-6-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 국제 출원 제 PCT/US2004/005555호 (WO 04/076413으로서 공개됨) 에 기술되어 있 다. 국체 출원 제 PCT/US2004/005555호에 GPR119 효능제로서 기술된 것은 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00025
(상기 식에서:
A 및 B는 독립적으로 1 내지 4 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌이고;
U는 N 또는 CR1이고;
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 NR2이고;
V는 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 V는 부재하고;
W는 -S(O)2NR4-, -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-이거나; 또는 W는 부재하고;
X는 N 또는 CR5이고;
Y는 N 또는 CR6이고;
Z는 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C4-8 디아실아미노, C1-4 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 디알킬설포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복사미드, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
Z는 화학식 (IIA)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00026
(상기 식에서:
R7은 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R8은 H, 니트로 또는 시아노임);
Ar1은 R9, R10, R11, R12 및 R13으로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복사미드, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실 및 페닐 (여기서 C1-8 알킬, 헤테로아릴 및 페닐은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R2는 -Ar2-Ar3 (여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임) 이거나; 또는
R2는 화학식 (IIB)의 기이거나:
Figure 112008077521217-PCT00027
(상기 식에서:
R14는 C1-8 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고; R15는 F, C1, Br 또는 CN임); 또는
R2는 화학식 (IIC)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00028
(상기 식에서:
G는 C=O, CR16R17, 0, S, S(O), S(O)2 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬임) 이고;
Ar4는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 히드록실이고;
R4는 H or C1-8 알킬이고;
R9는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴설포닐, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭설포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 설폰아미드 및 설폰산 (여기서 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬설폰아미드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 으로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R9는 화학식 (IID)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00029
(상기 식에서:
"p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R18은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐 (여기서 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R10-R13은 독립적으로 C1-5 아실, C1-8 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬 티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
2 개의 인접한 R10-R11 기는 5, 6 또는 7원 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릭기를 형성함 (여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의 치환됨)).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2004/005555호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (II)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 B1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 6'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[4-(4-아세틸-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-에타논; 6'-[4-(4-히드록시-벤젠설포닐)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-벤조일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(2-메톡시-에틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐 -4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-시클로펜틸-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-설포-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-피롤-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4-카르바모일-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-[4-(4-옥소-시클로헥실)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-[4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3'-니트로-6'-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3-[4-(3'-니트로-4-프로필-3,4,5,6-테트라히드로-2H- [1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르; 4-[4-(3'-니트로-4-프로필-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-부탄-2-온; 4-{4-[3'-니트로-4-(피리딘-2-일설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시]-페닐}-부탄-2-온; 및 3'-니트로-4-(피리딘-2-일설파닐)-6'-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐.
국제 출원 제 PCT/US2OO4/OO5555호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (II)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 B2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 1-[5-(4-벤조일-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{5-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[5-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-니트로-5-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-에타논; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르; 5-에탄설포닐-2-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐아민; {4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 1-(4-니트로-3-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 4-{4-[2-니트로-5-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-[3-(4-벤조일-페녹시)-4-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; {4-[2-니트로-5-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 1-(5-[4- (2-카르복시-에틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{5-[4-(2-카르복시-2-옥소-에틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-[2-니트로-5-(4-비닐-페녹시)-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-프로피온산; 3-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-2-옥소-프로피온산; 1-[2-니트로-5-(4-비닐-페녹시)-페닐]-4-프로필-피페리딘; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐)-부탄-1-온; 1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-펜탄-1-온; 1-(4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-헥산-1-온; 4-{4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-부탄-2-온; 1-(4-[3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-에타논; {4-(3-(4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-4-니트로-페녹시]-페닐}-페닐-메타논; 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일])-페녹시]-페닐}-에타논; 4-(4-{3-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-4-니트로-페녹시}-페닐)-부탄-2-온; 4-(4-{4-니트로-3-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-페녹시}-페닐)-부탄-2-온; 2-{1-[2-니트로-5-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-페닐]-피페리딘-4-일설파닐}-피리딘; 2-메틸-5-{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-페닐}-2H-피라졸-3-올; 2-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-5-트리플루오로메틸-피리딘; 5-브로모-2-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페녹시]-피리딘; 1-(4-(4-니트로-3-[4-(피리딘-2-일설파닐)-피페리딘-1-일]-페녹시)-페닐)-에타논; 2-{1-[5-(4-메탄설포닐-페녹시)-2-니 트로-페닐]-피페리딘-4-일설파닐}-피리딘; 1-{5-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시]-2-니트로-페닐}-4-프로필-피페리딘; 1-{5-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페녹시]-2-니트로-페닐}-4-프로필-피페리딘.
국제 출원 제 PCT/US2004/005555호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (II)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 B3으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 5-브로모-1-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온.
국제 출원 제 PCT/US2004/005555호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (II)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 B4로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 6'-벤젠설포닐아미노-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(벤젠설포닐-메틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(벤젠설포닐-부틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(5-에탄설포닐-2-히드록시-페닐아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; 6'-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르; {4-[3'-니트로-4-(피리딘-2-일설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일아미노]-페닐)-페닐-메타논 및 [3'-니트로-4-(피리딘-2-일설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-아민.
국제 출원 제 PCT/US2004/005555호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화 학식 (II)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 B5로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 1-[5-(4-벤조일-페닐아미노)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 {4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-페닐}-페닐-메타논.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 05/007647로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00030
(상기 식에서:
A 및 B는 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌이고;
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고;
E는 N, C or CR4이고;
Figure 112008077521217-PCT00031
는 E가 N 또는 CR4인 경우 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우 이중 결합이고,
V1은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 V1은 결합이고;
V2는 C3-6 시클로알킬렌 또는 C1-3 알킬렌 (여기서 각각은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨) 이거나; 또는 V2는 결합이고;
W는 NR5, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는 W는 부재하고;
Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
Z는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-3 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-8 디아실아미노, C2-6 디알킬카르 복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C2-6 디알킬설포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복사미드, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록시카르밤이미도일, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴 (여기서 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 및 헤테로시클릭은 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
Z는 화학식 (IIIA)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00032
(상기 식에서:
R9는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
R10은 H, 니트로 또는 니트릴임);
Ar1은 각각 R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R11은 C1-5 아실, C1-6 아실설폰아미드, C1-5 아실옥시, C1-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴설포닐, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C5-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, 구아니디닐, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭설포닐, 헤테로시클릭-카르보닐. 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 설폰아미드, 설폰산, 및 티올 (여기서 C1-5 아실, C1-6 아실설폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아릴설포닐, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1-5 아 실, C1-5 아실옥시, C2-6, 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐, 및 포스포노옥시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복사미드는 각각 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R11은 화학식 (IIIB)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00033
(상기 식에서:
"p" 및 "r"은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R16은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, 카르보 -C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐 (여기서 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 임);
R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R12, R13, R14, 및 R15로 이루어진 군 중에서 선택되는 2 개의 인접한 기는 이들이 결합된 원자와 함께 Ar1과 융합된 5, 6 또는 7원 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릭기를 형성하고 (여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의 치환됨);
R1, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C3-6 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복사미드, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 C1-8 알킬, 아미노, 아릴, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실 (여기서 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알 킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R2는 -Ar2-Ar3 (여기서 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임) 이거나; 또는
R2은 화학식 (IIIC)의 기이거나:
Figure 112008077521217-PCT00034
(상기 식에서:
R17은 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR19이고; R18은F, C1, Br, CN 또는 NR20R21이고; 여기서 R19는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이 고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 화학식 (IIID)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00035
(상기 식에서:
G는:
i) D가 CR2R3인 경우 -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이거나, 또는
ii) D가 NR2인 경우 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2-, 또는 결합이고 (여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬임); R22는 H, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 (각각은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포 닐, C1-4 알킬티오, C1-4알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시, 및 설폰산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-7 알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 임);
R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 히드록실이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-8 알킬은 C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬, 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 3-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; [6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; [6-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-이소프로필 -5-메틸-시클로헥실 에스테르; {4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; (2-클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메타논; (4-메탄설포닐-페닐)-[6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(프로판-1-설포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; (6-[1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; {6-[1-(2,4-디메틸-티아졸-5-설포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; 4-[5-시아노-6-(3-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-아세틸-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-6-[1-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-[1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴; 4-(1-포르밀-피페리딘-4-일옥시)-6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴 및 4-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; 1-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; {6-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페 닐)-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민; (4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 1-(4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; {6-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-(6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C3으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-(4-메탄설포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민; 1-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논 및 1-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화 학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C4로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-벤조니트릴; {5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아민; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[4-플루오로-6-(2-이소프로폭시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐설파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실 산 이소프로필 에스테르; 및 4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C5로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[5-아세틸-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논; 4-[5-시아노-6-(6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(6-프로필-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸설파닐)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에탄설포닐)-2-플루오로-페닐아미노]-3-옥시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥 시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페 닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-메탄설포닐-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄설포닐-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메 톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-카르밤이미도일-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸설파모일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리 딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르밤이미도일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-클로로-4-플루오로-피리딘-3-일아미노)-5-시아노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화 학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C6으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C7로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-3-메톡시-프로판-2-올; 4-{6-[2-플루오로-4-(5-이소프로폭시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-시클로프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메탄설포닐아미노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메톡시-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로판-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미 딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-에타논; N-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드; N-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일}-아세트아미드; N-(3,5-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-페닐-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메틸-6-[2-메틸-6-(2-피리딘-2-일-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(티오펜-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{6-[(2-이소프로폭시-에틸)-메틸-아미노]-2- 메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에탄설포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에탄설포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논; 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-3-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-페닐-에타논; 1-(2,4-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-이소프로폭시-프로판-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-이소프로폭시-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포 닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-프로판-1-온; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(5-메틸-헥실)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 3-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-설폰산; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-(1-펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘; 4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-시클로헥산카르복실산; 1-(4-디에틸아미노-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-4-페닐-푸란-3-일)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부티르산; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-I-일}-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1- 일}-4-메틸-펜탄-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-2-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-6-메틸-헵탄-2-온; 5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄산; 5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄니트릴; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-피리딘-2-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-4-일-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸}-아크릴산; 1-[1,4]디옥산-2-일-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(2,3-디히드로-[1,4]디옥신-2-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-p-톨릴-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시-페닐)-에타논; 1-(2-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 3-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴; 1-(2,4-디메틸-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{4-[6-(2- 플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-[1-(4-메톡시-시클로헥실)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소부톡시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-시클로프로폭시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로폭시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테 르; 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-설포-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4--일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-피리딘-2-일-프로판-1-온; 4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-3-플루오로-벤조니트릴; 5-에티닐- 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘; 4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 시스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르; 트란스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르; N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-3-메틸-부티르아미드; N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-이소부티르아미드; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-플루오로-6-(2-메탄설포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-시클로프로필-6-[2,5-디플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(5-시클로프로필-6-{2,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에 틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-4-(5-에티닐-6-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시)-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-4-(2-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-플루오로-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[4-플루오로-6-(2-메탄설포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐설파모일-에 틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-설파모일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-설파모일-에틸)-페녹시]-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-{2-플루오로-4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-1-옥시-피리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5'-메톡시-6-메틸-[2,2']비피리디닐-5-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘- 1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C8로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메타논; (6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[5-에틸-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸설파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-펜틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(2-피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥 시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; 4-{6-[6-(2-메톡시-에탄설포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[N-(2-이소프로폭시-에틸)-카르밤이미도일]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘; 4-[6-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-트리플루오 로메틸-페닐)-에타논; 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸설파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(2,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-페닐)-에타논; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에타논; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-에타논; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2-{4-(6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메탄설포닐-페닐)-에타논; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴; 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸 -피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온; 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(메톡시-메틸-카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-1-온; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-(5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리 딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-벤질아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{6-[(2-메탄설포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-히드록시카르바모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-(2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로- 4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-디메틸카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-설파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-브로모-6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(2-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-3-설파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; C-(4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-C-(4-플루오로-페닐)-메틸렌아민; 3-tert-부톡시-1-{4-[6-(2-플루오로- 4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 2-에톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논; (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온; 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (R)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온; (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-부탄-1-온; (R)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드; (S)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드; (R)-N-(2-{4-(6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드; (S)-N-(2-{4-[6-(2- 플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[6-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온; 2-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-메틸-6-(4-설포-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C9로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미 노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-({시클로프로필메틸-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022327호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (III)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 C10으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
GPR119 효능제의 예는 각각의 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 국제 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 05/007658로서 공개됨) 에 개시되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (IV)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00036
(상기 식에서:
A 및 B는 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌이고;
D는 O, S, S(O), S(O)2, CR1R2 또는 N-R2이고, 여기서 R1은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 선택되고;
E는 N, C 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H 또는 C1-8 알킬이고;
Figure 112008077521217-PCT00037
는 E가 N 또는 CR3인 경우 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우 이중 결합이고;
K는 C3-6 시클로알킬렌 또는 C1-3 알킬렌 (여기서 각각은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환됨) 이거나; 또는 K는 결합이고;
Q는 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고, 여기서 R4는 H 또는 C1-8 알킬이고, C1-8 알킬은 C2-8 디알킬아민으로 임의 치환되고;
T는 N 또는 CR5이고;
M은 N 또는 CR6이고;
J는 N 또는 CR7이고;
U는 C 또는 N이고;
V는 N, CR8이거나 또는 V는 결합이고;
W는 N 또는 C이고;
X는 O, S, N, CR9 또는 NR11이고;
Y는 O, S, N, CR10 또는 NR12이고;
Z는 C 또는 N이고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6, 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복사미드, 시아노, C3-6 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 상기 C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의 치환된 2-6 알케닐, C1-8 알킬, C2-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬 중에서 선택되고;
Ar1은 각각 R13, R14, R15, R16, 및 R17로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R13은 C1-5 아실, C1-4 아실설폰아미드, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알 콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴설포닐, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, 구아니디닐, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭설포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 설폰아미드, 설폰산, 및 티올 (여기서 상기 C1-5 아실, C1-6 아실설폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아릴설포닐, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐 은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카 르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐, 및 포스포노옥시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복사미드는 각각 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R13은 화학식 (IVA)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00038
(상기 식에서:
"p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R18은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨);
R14, R15, R16, 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복사미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
2 개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 결합된 원자와 함께 Ar1과 융합된 5, 6 또는 7원 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릭기를 형성하고 (여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐으로 임의 치환됨);
R2는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, 아미노, 아릴, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실 (여기서 상기 C1-8 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R2는 -Ar2-Ar3 (여기서 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로, 각각 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임) 이거나; 또는
R2는 화학식 (IVB)의 기이거나:
Figure 112008077521217-PCT00039
(상기 식에서:
R19는 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR21이고; R20은 F, C1, Br, CN 또는 NR22R23이고; 여기서 R21은 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, R22 및 R23은 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 화학식 (IVC)의 기이고:
Figure 112008077521217-PCT00040
(상기 식에서:
G는:
i) D가 CR2R3인 경우 -C(O)-, -C(O)NR25-, -NR25C(O)-, -NR25-, -NR25C(O)O-, -OC(O)NR25-, -CR25R26NR27C(O)-, -CR25R26C(O)NR27-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 결합이거나; 또는
ii) D가 NR2인 경우 -CR25R26C(O)-, -C(O)-, -CR25R26C(O)NR27-, -C(O)NR25-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)O-, -CR25R26-, -S(O)2- 또는 결합이고;
여기서 R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R24는 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 (각각은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시, 및 설폰산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬티오카르복사미드, C1-4 알킬설폰아미드, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬 티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복사미드, C2-6 디알킬티오카르복사미드, C2-6 디알킬설폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 할로알킬설포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨);
단 Z 및 U는 모두가 N은 아님).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일 옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(4-메탄설포닐-페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; (3-플루오로-페닐)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 푸란-2-일-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-메타논; 2-(4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-에타논; 2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)- 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(2-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-이속사졸-3-일)-메타논; 2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논; 4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피라진-2-일-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피라진-2-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리다진-4-일-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-티오펜-2-일-메타논; (3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-{4-(1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-tert-부톡시-1-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; (3-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-메틸-카르밤산 tert- 부틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-메타논; (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(3-메틸-이속사졸-5-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보티오산 피리딘-4-일아미드; N-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-니코틴아미드; 3-tert-부톡시-N-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-프로피온아미드; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-(1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4- [1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(3-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일)-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(2-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; {3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; {3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-시클로헥산-1,4-디아민; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-피리딘- 3-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로-티오피란-4-일 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; N-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실메틸}-니코틴아미드; N-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실메틸)-6-메틸-니코틴아미드; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노)-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일 아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메탄설포닐-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 피리딘-3-일메틸 에스테르산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-피리딘-3-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 3-피리딘-3-일-프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르; 4-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-디메틸아미노-1-(4-메탄설포 닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 1-(4-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸 -아미노)-피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-부탄-2-온; 4-{[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 및 4-[({1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-({[1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논; 2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논; (2,5-디메틸-푸란-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; 4-({(2-디메틸아미노-에틸)-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({(2-디메틸아미노-에틸)-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-디메틸아미노-4-메탄설포닐- 페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-{에틸-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아미노}-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-{2-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-]H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-설피닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-설포닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 3,3-디메틸-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-메틸-펜틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파 닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸메틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-시클로프로필-에틸 에스테르; (5-브로모-푸란-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-모르폴린-4-일메틸-푸란-2-일)-메타논; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-에틸-부틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르; (5-부틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 에틸-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-아민; 에틸-[1-(2-플루 오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-아민; [1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-아민; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로{3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 5'-플루오로-4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-6'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; [1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아민; [1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아민; (4-에틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-3-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; (5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐;-4-일)-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-아민; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[1- (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (6-클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논; (2-클로로-피리딘-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-히드록시-3-메톡시-페닐)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; (4-클로로-3-니트로-페닐)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; 1-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-3-메틸-부탄-1-온; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-메타논; (2-히드록시-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4- 일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-니코틴산; (1H-이미다졸-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 3-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-메타논; (6-이소부틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; (6-에틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-시클로부틸아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; [6-(1-에틸-프로필아미노)-피리딘-3-일]-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[6-(1-프로필-부틸아미노)-피리딘-3-일]-메타논; 5-벤질옥시-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피란-4-온; 벤조[c]이속사졸-3-일-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-클로로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설 포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-요오도-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 1-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온; 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; (6-플루오로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; (5-플루오로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-{5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-니코티노니트릴; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-피리딘-2-일)-메타논; (2-플루오로-피리딘-4-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (2-플루오로-피리딘-3-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; (6-플루오로-피리딘-3-일)- {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-메톡시-티오펜-3-일)-메타논; 2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피란-4-온; (5-에틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (4-에톡시-페닐)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-메타논; (5-아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[5-(3-메틸-부틸아미노)-피리딘-2-일]-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논; (5-부틸-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (5-에틸아미노-피리딘-2-일)-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-이소프로폭시메틸-피리딘-2-일)-메타논; (4-디플루오로메톡시-페닐)-{4- [1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-메타논; 5-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르; {4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; {4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메타논; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-이소프로폭시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(3,4-디클로로-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 5'-브로모-4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)- 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 1-(2,4-디메톡시-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; 1-(4-디에틸아미노-페닐)-2-{4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논; (2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-피리미딘-4-일)-디메틸-아민; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(5-메틸-4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-메틸-4-프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-이소프로필아미노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(2-메탄설포닐-에 틸)-메틸-아미노]-2-메틸-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-이소프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-2-메틸-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{2-메틸-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-시클로프로필아미노-2-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-메틸-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(2-메탄설포닐-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥 시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{1-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(1-{4-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일설파닐]-1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-플루오로-4-{4-(1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠설폰아미드; 1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필)-[2,3,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠설폰아미드; 1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피 리미딘-1-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠설폰아미드; 1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-벤젠설폰아미드; 4-[1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-페놀; 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필- [1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}-페놀; 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 1-(4-디플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D3으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[9-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; {4-[9-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논; 4-[9-(4-메탄설포닐-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[9-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-[9-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D4로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[9-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복 실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 9-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-푸린; 3-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-푸린-9-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-(6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-푸린-9-일)-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-푸린-9-일)-벤젠설폰아미드; 4-[9-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[9-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 9-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-푸린; 9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9H-푸린; 6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-9-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-푸린; 2,5-디플루오로-4-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-푸린-9-일}-벤젠설폰아미드; 9-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5- 일)-시클로헥실옥시-9H-푸린; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-푸린-9-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-푸린-9-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-푸린-9-일}-벤젠설폰아미드; 9-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9H-푸린; 9-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9H-푸린; 6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-9-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-9H-푸린; 및 2,5-디플루오로-4-{6-[4-(3-이소프로필-[ 1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-푸린-9-일}-벤젠설폰아미드.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D5로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D6으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로 필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로(4,5-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-(1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시)-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D7로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D8로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-({에틸-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 및 4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D9로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D10으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-메틸설파닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-이소프로폭시-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루 오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠설폰아미드; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-퀴놀린; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린-8-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-퀴놀린; 2,5-디플 루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠설폰아미드; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-퀴놀린; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일)-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린-8-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 및 8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-퀴놀린.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D11로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)- 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[8-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠설폰아미드; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피리도[3,4-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{4-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)-벤젠설폰아미드; 8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4 -d]피리미딘-8-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠설폰아미드; 8-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 8-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘; 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-8-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일]피리도[3,4-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피리도[3,4-d]피리미딘-8-일}-벤젠설폰아미드.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D12로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3- (4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플 루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a}피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-벤젠설폰아미드; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사 디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D13으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프 로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5- 일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드.
국제 출원 제 PCT/US2004/022417호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 D14로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2-플루 오로-4-설파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-(2,5-디플루오로-4-설파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-(1-[3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3 -d]피리미딘; 2,5-디플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴; 3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드; 3-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 3-(4-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-3-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘; 및 2,5-디플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}-벤젠설폰아미드.
GPR119 효능제의 예는 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 국제 출원 제 PCT/US2005/019318호 (WO 2005/121121로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US2005/019318호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 N-옥시드이다:
Figure 112008077521217-PCT00041
(상기 식에서:
A1 및 A2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 카르복시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-3 알킬렌이고;
D는 CR1R2 또는 NR2이고, 여기서 R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군 중에서 선택되고;
E는 N, C 또는 CR3이고, 여기서 R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
Figure 112008077521217-PCT00042
는 E가 N 또는 CR3인 경우 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우 이중 결합이고;
K는 부재하거나, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 카르복시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬렌기, 또는 C1-3 알킬렌기이고;
Q1은 NR4, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고, 여기서 R4는 H, C1-6 아실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌이고, 여 기서 상기 C1-6 알킬은 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Q2는 부재하거나, NR5, 또는 O이고, 여기서 R5는 H, C1-6 아실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰 아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
W는 N 또는 CH이고;
X는 N 또는 CR6이고;
Y는 N 또는 CR7이고;
Z는 N 또는 CR5이고;
V는 부재하거나, C1-3 헤테로알킬렌, 또는 C1-3 알킬렌 (여기서 각각은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬. 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 상기 C2-6 알케닐, C1-6 알킬, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬은 각각 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시. C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
Ar은 R9-R13으로 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9는 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 디-C1-6-알킬아미노, 카르 밤이미도일, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C1-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, 구아니딘, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭설포닐, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, C3-6 옥소-시클로알킬, 페녹시, 설폰아미드, 설폰산 및 티올로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 각각의 이용가능한 R9는 C1-6 아실, C1-6 아실설폰아미드, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 및 니트로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R10-R13은 독립적으로 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C1-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 및 티올로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 2 개의 인접한 기는 이들에 결합된 원자와 함께 5, 6, 또는 7원 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 5, 6 또는 7원 기는 할로겐 또는 옥소로 임의 치환되고;
R2는 H, C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 디-C1-6-알킬아미노, 카르밤이미도일, C1-6 알콕시카르보닐, C3-7-시클로알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카 르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, 구아니딘, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-3-알킬렌, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭카르복사미드, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 각각의 이용가능한 R2는 C1-6 아실, C1-6 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬티오카르복사미드, C1-6 알킬티오우레일, C1-6 알킬우레일, 아미노, 아릴, 디-C1-6-알킬아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, 디-C1-6-알킬티오카르복사미도, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 C1-6 알킬은 C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르복사미드, C1-6 알킬설폰아미드, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬우레일, 아미노, 디-C1-6-알킬 아미노, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-6 시클로알킬, 디-C1-6-알킬카르복사미드, 디-C1-6-알킬설폰아미드, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬설피닐, C1-6 할로알킬설포닐, C1-6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 더 임의 치환됨).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2005/019318호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (V)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 E1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘; {6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4- ({[6-(2,5-디플루오로-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-({메틸-[6-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸설파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노)-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-이소프로필설파닐-페닐아미노}-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-메틸설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4- 일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-디메틸설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-메틸설파모일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-설파모일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-4-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[{(6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-피라졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아 미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(4-트리플루오로메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[4-(모르폴린-4-설포닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(피리딘-2-카르보닐)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-에틸-3-플루오로-4-[6-(메틸-피페리딘-4-일메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드; 3-플루오로-N-이소프로필-4-[6-(메틸-피페리딘-4-일메틸-아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠설폰아미드; 4-({[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,6-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({(6-(2,3-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(2,3,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에 스테르; 4-({[6-(3-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(메틸-{6-[2-(1-옥시-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1 -카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(2-클로로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[({6-[2-(4-플루오로-페녹시)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸설파모일-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-이소프로필설파모일- 페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-카르복시-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 6-{6-[(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일아미노}-니코틴산; 4-({[6-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-에틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-부티릴-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3-브로모-5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({메틸-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-아미 노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노)-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(3-카르복시-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-카르복시-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(4-에틸카르바모일-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[({6-[2-플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]- 메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (5-부틸-피리딘-2-일)-[4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-일]-메타논; N-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐-N'-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일메틸)-N'-메틸-피리미딘;-4,6-디아민; 4-({[6-(4-카르밤이미도일-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; N-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-N'-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-N'-메틸-피리미딘;-4,6-디아민; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르; 4-({에틸-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4- ({[6-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[6-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({에틸-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[(에틸-{6-[4-(N-에틸카르밤이미도일)-2,5-디플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-에틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[{(6-[5-(2-아미노-에틸아미노)-4-시아노-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-에틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; {1-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르; 3-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소부틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로필-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-시클로프로필메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소부 틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; {6-[4-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일)-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-(6-{4-[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(5-이소프로폭시-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-아민; 2,5-디플루오로-4-{6-[4-(4-이소프로폭시-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-벤조니트릴; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-({[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 및 4-({[2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US2005/019318호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (V)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 E2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-2-일)-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메타논; (5-브로모-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; {4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(5-메틸-피리딘-3-일)-메타논; (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-히드록시-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-시아노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-5-에틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-에톡시-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-에틸설파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-이소프로필설파닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (5-부틸-피 리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논; 4-[6-(5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-아세틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tett-부틸 에스테르; 4-[6-(2-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-피리딘-3-일아미노)- 피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(6-클로로-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에톡시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-이소프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-[6-(5'-이소프로폭시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘- 1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-에틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-이소프로필아미노-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-6-프로폭시-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[메틸-(2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-일)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-페닐-2H-피라졸-3-일아미노)- 피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-p-톨릴-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-아세틸아미노-3-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-퀴놀린-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸설파닐-벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-벤젠설포닐-티오펜-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프 로필 에스테르; 4-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메톡시-2-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[아세틸-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-카르바모일-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일 옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(1-옥소-인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-피리딘-2-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-클로로-6-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3-요오도-4-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-5-메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2- 일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-메틸-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2,5-디플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[아세틸-(4-메탄설포닐-페닐)-아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐)-{6-[1-(5-이소프로필- [1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(모르폴린-4-일아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2,5-디플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐아미노}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-부틸아미노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르: 4-{6-[2-(2,5-디플루오로-페녹시)-에틸아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5- (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[4-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
GPR119 효능제의 예는 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 국제 출원 제 PCT/GB2004/050046호 (WO 2005/061489로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/GB2004/050046호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (VI)의 화합물이다:
R1-A-V-B-R2
(상기 식에서:
V는 C1-4 알킬로 임의 치환된, O, N 및 S 중에서 선택되는 4 개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리이고;
A는 -CH=CH- 또는 (CH2)n이고;
B는 -CH=CH- 또는 (CH2)n (여기서 CH2 기 중 하나는 O, NR5, S(O)m, C(O) 또는 C(O)NR12에 의해 대체될 수 있음) 이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 3- 또는 4-피리딜, 4- 또는 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 시클로알킬, 아릴, OR6, CN, NO2, S(O)mR6, CON(R6)2, N(R6)2, NR10COR6, NR10SO2R6, SO2N(R6)2, 4 내지 7원 헤테로시클릴기 또는 5 또는 6원 헤테로아릴기 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 이고;
R2는 R3, C(O)OR3, C(O)R3 또는 S(O)2R3로 치환된 4 내지 7원 시클로알킬기, 또는 C(O)OR4, C(O)R3, S(O)2R3, C(O)NHR4, P(O)(OR11)2로 치환되거나 비치환된 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릴기, 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴기이고;
R3은 C3-8 알킬, C3-8 알케닐 또는 C3-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 5 개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의 치환될 수 있음) 이고, O, 또는 C3-7 시클 로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1-4 알킬, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 에 의해 대체될 수 있는 CH2 기를 가질 수 있고;
R4는 C2-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 5 개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의 치환될 수 있음) 이고, O, 또는 C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1-4 알킬, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 에 의해 대체될 수 있는 CH2 기를 가질 수 있고;
R5는 수소, C(O)R7, S(O)2R8, C3-7 시클로알킬 또는 C1-4 알킬 (이는 OR6, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 임의 치환됨) 이고, 여기서 시클릭기는 할로, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, OR6, CN, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되 는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클릭기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR9, CN, SO2CH3, N(R1O)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는 N(R1O)2 기는 0 및 NR10 중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소, C1-4 알킬, OR6, N(R6)2, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9는 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R11은 페닐이며;
R12는 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/GB2004/050046호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (VI)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 F1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-펜틸시클로헥실메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-2-클로로-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피리딘; 4-(3-피리딘-4-일메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 트란스-3-[5-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피리딘; 4-[5-(4-부틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-[5-(4-n-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-4-[5-(4-펜틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-[2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[5-(4-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 3-[5-(4-부틸시클로헥산)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카 르복실산 메틸아미드; 트란스-4-[5-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘-2-카르복실산 아미드; 트란스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-클로로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-메틸-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-클로로-6-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카르보니트릴; 트란스-2-클로로-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-클로로-6-메틸-3-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-메틸-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-3-메틸-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 피리딘; 트란스-2,6-디클로로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-클로로-6-메톡시-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-[1,2,4]트리아졸-1-일피리딘; 2-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피라진; 4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리미딘; 트란스-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘-2-카르보니트릴; 트란스-5-클로로-2-메틸설파닐-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리미딘; 트란스-2-플루오로-5-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-플루오로-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-이미다졸-1-일-5-[3-(4-펜틸시클로헥 실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-2-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-3-메틸-4-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피리딘; 트란스-4-{2-[3-(4-펜틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]비닐}피리딘; 4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르; 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-3-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[5-(2-피리딘-4-일-비닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-피리딘-4-일-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)에틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 3,3-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 2-시클로펜틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]에타논; 4-{5-[1-(부탄-1-설포닐)피페리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 프로필아미드; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로헵틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-클로로-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-에틸-헥실 에스 테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 (1S,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 (1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸프로필 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-1-일 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 부트-2-이닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2-클로로-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-2-일 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐-페닐 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일- [1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-페닐 에스테르; 3-메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]-부탄-1-온; 페닐-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]메타논; 1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 2,2-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]프로판-1-온; 시클로펜틸-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]메타논; [4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]-p-톨릴메타논; 3,3-디메틸-1-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]부탄-1-온; 4-{5-[1-(부탄-1-설포닐)피페리딘-4-일옥시메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-{5-[1-(프로판-1-설포닐)피페리딘-4-일옥시메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2.4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 o-톨릴아미드; 트란스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 프로필 에스테르; 트란스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 부틸 에스테르; 트란스-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)시클로헥산카르복실산 이소부틸 에스테르; 트란스-4-[5-(4-프로폭시메틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-4-[5-(4-부톡시메틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 트란스-4-[5-(3-부톡시메틸시클로펜틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 시스-4-[5-(3-프로폭시메틸시클로펜틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 시스-4-[5-(3-부톡시메틸시클로헥실)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐; 2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]피라진; 2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]피리미딘; (4-펜틸시클로헥실)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; (4-펜틸시클로헥실-메틸)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 4-[(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 메틸-(4-펜틸시클로헥실)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 메틸-(4-펜틸시클로헥실메틸)-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아민; 4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[에틸-1-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[프로필-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[시클로프로필메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[부틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[에틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]에틸아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄설포닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-카르복실산 (4-펜틸시클로헥실)아미드; [4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-일]포스폰산 디페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 트란스-4-[5-(4-펜틸-시클로헥실)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]피리딘; 4-(5-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-피리딘-4-일-이속사졸-3-일메틸)피페리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-메틸-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-{5-[2-(2-시아노피리딘-4-일)비닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{5-[2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/US06/00567호 (WO 2006/083491로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 PCT/US06/00567호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (VII)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00043
(상기 식에서:
X는 N 또는 CR8 (여기서 R8은 H 또는 할로겐임) 이고;
Y는 NH 또는 O이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R1은 카르보-C1-6-알콕시, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐이고, 여기서 상기 카르보-C1-6-알콕시, 옥사디아졸릴 및 피리미디닐은 각각 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C3-5 시클로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C1-4 알콕시, O-C2-4-알키닐 또는 히드록실이고;
R4는 H, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C2-4 알키닐 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5는 C1-4 아실설폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 시아노, 헤테로시클릴, 디-C1-4-디알킬아미노 및 설폰아미드 (여기서 상기 C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알킬티오, 디-C1-4-디알킬아미노 및 헤테로시클릴은 각각 C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬카르복사미드, C1-4 알킬설포닐, C3-5 시클로알킬, C3-5 시클로알킬옥시, 디-C1-4-알킬카르복사미드, 히드록실 및 포스포노옥시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서 상기 C1-4 알킬카르복사미드는 히드록실로 임의 치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는
R5는 화학식 (VIIA)의 기임:
Figure 112008077521217-PCT00044
(상기 식에서, "m", "n" 및 "q"는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; "r"은 0, 1 또는 2이고; "t"는 0 또는 1이고;
R6은 H 또는 할로겐이며;
R7은 H 또는 C1-4 알킬임)).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US06/00567호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (VII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 G1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[6-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 1-시클로프로필-에틸 에스테르; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로필)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-디메틸카르바모 일메틸-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-페닐아미노}-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸설파닐)-페닐아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(3-히드록시-프로폭시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로폭시)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US06/00567호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (VII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 G2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[2-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카 르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-플루오로-2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-에틸-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-2-메틸-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-플루오로-2-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(2-메탄설포닐-에틸)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-클로로-4-시아노-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-메탄설포닐-에틸)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-메탄설포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(3-히드록시-부틸)-2-메톡시-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아 미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{3-에톡시-2-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페닐아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-메톡시-2-(2-메톡시-4-프로피오닐설파모일-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{4-[1-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-4-일옥시]-3-메톡시-피리딘-2-일}-아민; (2-플루오로-4-메탄페닐-페닐)-{3-메톡시-4-[1-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리딘-2-일}-아민; 4-{2-[6-(2-시클로프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-클로로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-플루오로-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-에톡시-2-(4-메탄설포닐-2-메톡시-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(5-플루오로-2-메틸-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-메탄설포닐-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-3-히드록시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(2-클로로-4-프로폭시-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에틸)-피리딘-3-일아미 노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(2-{6-[(2-메탄설포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일아미노}-3-메톡시-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(3-메탄설포닐-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(3-메탄설포닐-아제티딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-에티닐옥시-2-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에탄설포닐)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[2-(4-에탄설포닐-2-플루오로-페닐아미노)-3-메톡시-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르; 4-{2-[6-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-히드록시-에틸설파닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에탄설포닐)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-히드록시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시- 피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(3-히드록시-프로폭시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로폭시)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[3-메톡시-2-(2-메톡시-4-설파모일-페닐아미노)-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[2-플루오로-4-(3-포스포노옥시-프로필)-페닐아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{3-메톡시-2-[2-메틸-6-(2-포스포노옥시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-3-메톡시-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-(3-메톡시-2-[2-메틸-6-(3-포스포노옥시-프로필)-피리딘-3-일아미노]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
국제 출원 제 PCT/US06/00567호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (VII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 G3으로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-[6-(2,6-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메 톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-메톡시-6-(2-메틸-6-프로필설파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-1-설포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에틸설파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-에탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-이소프로필설파닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{5-메톡시-6-[2-메틸-6-(프로판-2-설포닐)-피리딘-3-일아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{6-[6-(2-히드록시-에탄설포닐)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-히드록시-6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-에톡시-6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-이소프로폭시-6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-프로폭시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리 딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 1-에틸-프로필 에스테르; 4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 sec-부틸 에스테르; 4-[6-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[6-(6-히드록시메틸-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; {6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피리미딘-4-일}-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민; 4-[6-(6-메탄설포닐-2,4-디메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및 4-{6-[6-(1-메탄설포닐-1-메틸-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2005/050264호 (WO 2006/067531로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/GB2005/050264호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (VIII)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00045
(상기 식에서:
A 및 B 중 하나는 질소이고 나머지는 CR1이고;
W 및 Y는 독립적으로 결합, 분지형 또는 선형 C1-3 알킬렌 또는 분지형 또는 선형 C2-3 알케닐렌이고;
X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2 중에서 선택되고;
G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2이거나; 또는 N-헤테로시클릴 또는 N-헤테로아릴 (이들 중 어느 하나는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환될 수 있음) 이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(O)NH2, C1-4 알킬, SO2C1-4 알킬, SOC1-4 알킬 또는 SC1-4 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C3-6 알킬이고;
R4는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 1 개 이상의 할로 원자, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 또는 시아노에 의해 임의 치환될 수 있고, O 또는 S에 의해 대체될 수 있는 CH2 기를 가질 수 있음) 이거나; 또는 C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬렌C3-7 시클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1-4 알킬렌헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬렌헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 또는 C(O)OR5 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 이고;
R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R5 및 R55는 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 에티닐, C(O)NR7R77 또는 C1-4 알킬렌S(O)f이고;
R7 및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R7 및 R77은 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 할로겐, CN, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고;
R11은 수소 또는 히드록시이고;
d는 O, 1, 2 또는 3이고;
e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단 d + e는 2, 3, 4 또는 5이며;
f는 O, 1 또는 2임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/GB2005/050264호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (VIII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 H1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-(3-피리딘-4-일프로필설파닐카르보닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-펜틸시클로헥산 카르보티오산 S-(3-피리딘-4-일프로필) 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에틸설파닐카르보닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-펜틸시클로헥산 카르보티오산 S-(2-피리딘-4-일에틸) 에스테르; 4-(피리딘-4-카르보닐설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-(3-피리딘-4-일아크릴로일설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로피오닐설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(피리딘-4-카르보닐설파닐메 틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로피오닐설파닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일아세톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일아세톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(2-피리딘-4-일아세톡시)프로필]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 이소니코틴산 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)프로필 에스테르; (E)-4-(3-피리딘-4-일아크릴로일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-(3-피리딘-4-일아크릴로일옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[3-(3-피리딘-4-일아크릴로일옥시)프로필]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에톡시카르보닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-(2-피리딘-4-일에틸) 에스테르; 피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-(3-피리딘-4-일프로필) 에스테르; (E)-4-[메틸(3-피리딘-4-일아크릴로일)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[메틸(피리딘-4-카르보닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[메틸(피리딘-4-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[메틸(2-피리딘-4-일아세틸)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-메틸(3-피리딘-4-일아크릴로일)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[메틸-(3-피리딘-4-일아크릴로일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에틸설파닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에틸설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테 르; 4-[2-(2-피리딘-4-일에틸설파닐)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로필설파닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로필설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(3-피리딘-4-일프로필설파닐)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에톡시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로폭시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(3-피리딘-4-일프로폭시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-피리딘-4-일에톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(2-시아노피리딘-4-일)프로폭시메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{2-[3-(2-시아노피리딘-4-일)프로폭시]에틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-피리딘-4-일메톡시)프로필]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-브로모피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로폭시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(피리딘-4-일옥시)프로필]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-옥소-2-피리딘-4-일에틸설파닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설포닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설피닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설포닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설피닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(3-피리딘-4-일프로 판-1-설포닐)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(3-피리딘-4-일프로판-1-설피닐)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-피리딘-4-일에탄설포닐메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: (E)-4-(2-옥소-4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (Z)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-(3-피리딘-4-일알릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (Z)-4-(3-피리딘-4-일알릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-피리딘-4-일프로필)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-메틸-3-피리딘-4-일프로필)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (E)-4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(2-시아노피리딘-4-일)프로필]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-시아노피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸메틸아미드; 4-(4-피리딘-4-일-부틸)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸프로필 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실 산 페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2-클로로벤질 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 p-톨릴 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 헥실 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 프로프-2-이닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-1-일 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시카르보닐페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 4-클로로페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2-클로로페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일-부틸)피페리딘-1-카르복실산 부트-2-이닐 에스테르, 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 나프탈렌-2-일 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 펜틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 o-톨릴 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2-시아노-1,1-디메틸에틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실 에 스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 2-메틸설파닐에틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로푸란-2-일메틸 에스테르; 2-[4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]프로피온산 에틸 에스테르; [4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]아세트산 에틸 에스테르; [4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]아세트산 tert-부틸 에스테르; 옥소-[4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]아세트산 메틸 에스테르; 2-[4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]피리미딘; 4-(4-피리딘-4-일부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-(2,4-디옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3,5-디옥소-5-피리딘-4-일-펜틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[1-(2-시아노피리딘-4-일)비닐옥시카르보닐메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-히드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-히드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-히드록시-4-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-히드록시-4-옥소부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(1-히드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (Z)-4-(4-옥소-4-피리딘-4-일부트-2-에닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(4-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(4-히드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-히드록시부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-4-히드록시부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-1-히드록시부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(4-피리딘-4-일-부티릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-옥소부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부티릴]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부티릴]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(1-메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-4-메틸아미노부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노-피리딘-4-일)-2-메틸아미노-부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(1-디메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-4-디메틸아미노부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-디메틸아미노부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-카르바모일피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(2-에티닐피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(E)-4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(Z)-4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-히드록 시-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2005/050265호 (WO 2006/067532로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/GB2005/050265호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 N-옥시드이다:
Figure 112008077521217-PCT00046
(상기 식에서:
E1 및 E2 중 하나는 N이고 나머지는 N 또는 C-G2이고;
실선과 함께 그려진 점선은 임의의 이중 결합을 형성하고;
실선과 함께 그려진 점선이 이중 결합을 형성하는 경우 E3은 CR8 또는 N이고, 이것이 단일 결합인 경우 E3은 CHR8, O 또는 NR2이고;
T는 O, S, NR2, (CH2)2, 또는 E4=E5 (여기서 E4 및 E5는 독립적으로 CH 또는 N임) 이고;
B는 결합, -CH2=CH2- 또는 (CH2)j이고;
j는 1, 2 또는 3이고;
Q는 결합, C(O)S, 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
A는 (CH2)n이고, 여기서 하나의 CH2 기는 O, S, C(O), CH(OH) CH(Hal) CH(NR2R3), S(O), S(O)2 또는 NR3에 의해 대체될 수 있거나; 2 개의 CH2 기는 CH=CH, C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)NR2 또는 OC(O)에 의해 대체될 수 있거나; 또는 3 개의 CH2 기는 C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH) 또는 C(O)CH2C(O)에 의해 대체될 수 있고;
n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
G1 및 G2는 독립적으로 수소, 할로겐, CF3, C1-4 알콕시, NR4R44, SO2C1-4 알킬, SOC1-4 알킬, SC1-4 알킬 또는 시아노이거나; 또는 히드록시, NR4R44, 옥소 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
D는 CHR9 또는 NR1을 나타내고;
R1은 C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R10, C(O)NR5R55, C1-4 알킬렌-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5, S(O)2R5, C(O)R5 또는 P(O)(O-Ph)2이거나; 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (이들 중 어느 하나는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OH, 할로겐, C1-4 플루오로알킬, 헤테로시클릴, C(O)OC1-4 알킬 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환될 수 있음) 이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R4 및 R44는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 아릴 (이는 할로, C1-4 알킬, CF3, C1-4 알콕시, 시아노, 및 S(O)2Me 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 이거나; 또는 R4 및 R44는 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5 및 R55는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 1 개 이상의 할로 원자, NR6R66, OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 또는 시아노로 임의 치환될 수 있고, O 또는 S에 의해 대체되는 CH2 기를 가질 수 있음) 이거나; 또는 C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬렌C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬렌아릴, C1-4 알킬렌헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬렌헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, SO2Me, NO2 또는 C(O)OR7;중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 이고;
R6, R66, R7, 및 R77은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R6 및 R66 또는 R7 및 R77은 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 히드록시, C1-4 알콕시 또는 벤질옥시이고;
R9는 C3-6 알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R11은 수소 또는 히드록시이고;
x는 O, 1, 2 또는 3이며;
y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단 x + y는 2, 3, 4 또는 5임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/GB2005/050265호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (IX)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 I1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-(푸로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐설파닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-([1,6]나프티리딘-2-카르보닐설파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-([1,7]나프티리딘-3-카르보닐설파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스 테르; 4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐설파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐설파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐설파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-([1,6]나프티리딘-2-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(푸로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-([1,7]나프티리딘-3-카르보닐설파닐메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(푸로[3,2-c]피리미딘-2-일메톡시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[3-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일메톡시)프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일메톡시)부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-푸로[3,2-c]피리딘-2-일에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일프로필)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-푸로[2,3-c]피리딘-2-일에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-2-옥소-에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-클로로-2-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(2-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-히드록시메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-메톡시메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-디메틸아미노메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-피롤리딘-1-일메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-포르밀푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)아미노]메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[에틸(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)프로필아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)메틸아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)메틸아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4- [에틸(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[2,3-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[2,3-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[2,3-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-티에노[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-[1,7]나프티리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-[1,7]나프티리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-[1,7]나프티리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1 카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2- 일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[2,3-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[2,3-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 4-[5-(7,8-디히드로-이소퀴놀린-6-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (3S)-3-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; (3R)-3-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 3-[2-(3-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에톡시]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1.2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일- [1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 (S)-sec-부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 1-메틸-시클로부틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로푸란-2-일메틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 2-에톡시-에틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 1-메틸-시클로프로필 에스테르; 2-[3-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]푸로[3,2-c]피리딘; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 1-카르복시-1-메틸에틸 에스테르; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸프로필 에스테르; 4-[5-(5-옥시푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르; 4-[2-(5-옥시푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일메톡시)-에틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[2-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(7-시아노푸로[2,3-c)피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3.2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로피란-4-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 (R)-sec-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3- 일메틸]피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로푸란-2-일메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로푸란-2-일메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로티오피란-4-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-{l ,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 메톡시카르보닐메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 3-에톡시-프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 (S)-sec-부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 2-에톡시-에틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-1-메틸에틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로푸란-3-일메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피 리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 (5)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 테트라히드로피란-2-일메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-메틸-시클로프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-메틸-시클로부틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-시클로프로필에틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-메틸-시클로프로필메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 2-메틸-시클로프로필메틸 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 3-메톡시프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 3-아세톡시프로필 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 옥세탄-3-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1-옥소-헥사히드로-1λ4-티오피란-4-일 에스테르; 4-[5-(4-시아노푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일 에스테르; 4-[5-(3-벤질옥시푸로[3,2-c]피리딘 -2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(3-히드록시푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(4-메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[5-(7-요오도푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-클로로-2-[3-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일옥시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]푸로[3,2-c]피리딘; 2-(3-((1-(3-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)푸로[3,2-c]피리딘; 에틸 6-(4-((5-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트; 2-{3-[1-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카르복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-일]-퀴놀린; 1-[4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-일]이소퀴놀린; 2-[3-(1-피라진-2-일-피페리딘-4-일메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-푸로[3,2-c]피리딘; 2-{3-[1-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; [4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-메탄올; 2-{3-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; 2'-클로로-4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메 틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,4']비피리디닐; 4'-클로로-4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 2-[4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-1-일]-퀴녹살린; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 2-{3-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}푸로[3,2-c]피리딘; [4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-메탄올; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-5'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-4'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 2-{3-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; 2-{3-[1-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}푸로[3,2-c]피리딘; 4-(5-푸로[3,2-c]피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐; 2-{3-[1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; 2-{3-[1-(2-클로로-피리미딘-4-일)피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}푸로[3,2-c]피리딘; 2-{3-[1-(4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-푸로[3,2-c]피리딘; 2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}푸로[3,2-c]피리딘.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국 제 출원 제 PCT/GB2005/050266호 (WO 2006/070208로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/GB2005/050266호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (X)의 화합물이다:
R1-A-V-B-R2
(상기 식에서:
V는 페닐 또는 3 개 이하의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리이고;
A는 -CH=CH- 또는 (CH2)n이고;
B는 -CH=CH- 또는 (CH2)n (여기서 CH2 기 중 하나는 O, NR5, S(O)m, C(O) 또는 C(O)NR12에 의해 대체될 수 있음) 이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 3- 또는 4-피리딜, 4- 또는 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4-알키닐, C3-7 시클로알킬, 아릴, OR6, CN, NO2, S(O)mR6, CON(R6)2, N(R6)2, NR10COR6, NR10SO2R6, SO2N(R6)2, 4 내지 7원 헤테로시클릴기, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴기 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 이고;
R2는 R3, C(O)OR3, C(O)R3 또는 S(O)2R3으로 치환된 4 내지 7원 시클로알킬기, 또는 C(O)OR4, C(O)R3, S(O)2R3, C(O)NHR4, P(O)(OR11)2로 치환되거나 비치환된 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는, 4 내지 7원 헤테로시클릴기, 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로아릴기이고;
R3은 C3-8 알킬, C3-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 5 개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의 치환될 수 있고, O에 의해 대체될 수 있는 CH2 기를 가질 수 있음) 이거나 또는 C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1-4 알킬, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음) 이고;
R4는 C2-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐 (이들 중 임의의 것은 5 개 이하의 플루오로 또는 클로로 원자로 임의 치환될 수 있고, O에 의해 대체될 수 있는 CH2 기를 가질 수 있음) 이거나, 또는 C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬아릴, C1-4 알킬헤테로시클릴 또는 C1-4 알킬 헤테로아릴 (이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, CO2C1-4 알킬, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 이고;
R5는 수소, C(O)R7, S(O)2R8, OR6로 임의 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클릭기는 할로, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, OR6, CN, N(R6)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클릭기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR9, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2 중에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는 N(R1O)2 기는 O 및 NR10 중에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 갖는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소, C1-4 알킬, OR6, N(R6)2, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9는 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R11은 페닐이며;
R12는 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/GB2005/050266호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (X)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 J1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-{[메틸-(2-피리딘-4-일피리미딘-4-일)-아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-{[메틸-(2-피리딘-4-일피리미딘-4-일메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 4-[([2,4']비피리디닐-6-일메틸메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국 제 출원 제 PCT/JP02/09350호 (WO 03/026661로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/JP02/09350호에 GPR119 효능제로서 개시된 것은 화학식 (XI)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00047
(상기 식에서:
-R11은 -A11-D11에 의해 나타내어지는 기이고; 여기서 A11은 단일 결합, 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌이고; D11은 아릴, 시클로알킬, 방향족 헤테로사이클, 또는 비-방향족 헤테로사이클 (이들 각각은 치환될 수 있음) 이고;
R12는 -H 또는 저급 알킬 (이는 아릴, 할로겐, -0-저급 알킬, 및 -OH로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환될 수 있음) 이고;
R13은 -H, 메틸, 또는 플루오로이고;
R14는 -H 또는 저급 알킬 (이는 1 개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있음) 이고;
-R15는 화학식 -A15-D15에 의해 나타내어지는 기이고; 여기서 A15는 단일 결합, 저급 알킬렌, 또는 저급 알케닐렌 (이들 각각은 치환될 수 있음) 이고; D15는 -H; -O-저급 알킬; 아미노 (이는 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있음); 또는 아릴, 시클로알킬, 방향족 헤테로사이클, 또는 비-방향족 헤테로사이클 (이들 각각은 치환될 수 있음) 임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/JPO2/O935O호 (WO 03/026661로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/JP02/09350호에 개시된 GPR119 효능제는 화학식 (XII)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00048
(상기 식에서:
R21은 아릴 또는 방향족 헤테로사이클 (이들 각각은 치환될 수 있음) 이고;
R22는 메틸 또는 에틸이고;
R23은 -H 또는 플루오로이고;
R24는 -H이며;
R25는 저급 알킬 또는 시클로알킬 (이들 각각은 치환될 수 있음) 임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/JP02/09350호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (XII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 L1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 3-(2-{[2-(4-브로모페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피롤리딘 1-옥시드; 2-{[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일]아미노}에탄올; 3-(2-{[6-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(4-브로모페닐)-5-플루오로-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 2-{[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에 탄올; 3-2-{[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-6-에틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[6-에틸-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드; 3-(2-{[6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)피리딘 1-옥시드.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제PCT/JP2005/018412호 (WO 2006/040966으로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/JP2OO5/O18412호에 개시된 GPR119 효능제는 화학식 (XIII)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00049
(상기 식에서:
A는 X1 기 및 X2 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 고리이고, 여기서 상기 고리에 포함된 탄소 원자는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐, 카르복실, -CO2-저급 알킬 및 카르바모일로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환될 수 있고;
X1 기는
Figure 112008077521217-PCT00050
를 포함하고;
X2 기는
Figure 112008077521217-PCT00051
를 포함하고;
-R1은 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 추가의 치환기를 가질 수 있고; A가 X2 기 중에서 선택되는 고리인 경우, -R1은 3 개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내고;
-R2는 화학식 (XIIIA)에 의해 나타내어지는 기 또는 임의 치환된 시클릭 아미노이고:
Figure 112008077521217-PCT00052
(상기 식에서:
-R21 및 -R22는 동일하거나 상이하고, -H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알 키닐, 시클로알킬, 페닐, 방향족 헤테로사이클, 비-방향족 헤테로사이클 또는 -O-저급 알킬을 나타내고, 상기 기 각각은 임의 치환됨); A가 X1 기 중에서 선택되는 고리인 경우, -R2는 임의 치환된 시클릭 아미노를 나타냄).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/JP2005/018412호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (XIII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 M1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 4-아제판-1-일-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘; 2-(4-클로로-5-플루오로-2-피페리딘-1-일페닐)-7-메틸-4-피페리딘-1-일티에노[3,2-d]피리미딘; [2-(4-아제판-1-일티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-5-클로로-4-플루오로페닐]디메틸아민; 2-{5-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일}에탄올; 2-{5-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}에탄올; {1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-3-일}아세트산; {1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일리덴}아세트산; 2-(4-클로로-2,5-디플루오로 페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-d]피리미딘; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-온; 2-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올; 에틸 {4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4일]피페라진-1-일}(옥소)아세테이트; 4-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘; 2-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아세트아미드; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]아제판-4-올; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]아제판-4-카르보니트릴; (S)-3-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}프로판-1,2-디올; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]아제판-4-온 옥심; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]아제판-4-카르복시네이트; 에틸({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}옥시)아세테이트; (4RS,5SR)-1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4일]아제판-4,5-디올; {4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일}메탄올; 7-[(2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)테트라히드로이미다졸[1,5-a]피페라진-1,3(2H,5H)-디온; 2-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]테트라히드로피롤로[1,2-a]피페라진-6,8(2H,7H)-디온; 4-아제판-1-일-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복실레이트; {1-[2-(4-클로로 -2,5-디플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아세토니트릴; 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)피페리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘; 4-아제판-1-일-2-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/JP2005/019000호 (WO 2006/043490으로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/JP2005/019000호에 개시된 GPR119 효능제는 화학식 (XIV)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00053
(상기 식에서:
A는 X1 기, X2 기, X3 기 및 X4 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 고리이고, 여기서 고리에 포함된 탄소 원자는 저급 알킬, -O-저급 알킬, 할로겐, 카르복실, -CO2-저급 알킬 및 카르바모일로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 개 이상의 기로 치환될 수 있고, 고리에 포함된 황 원자는 산화될 수 있고;
X1 기는
Figure 112008077521217-PCT00054
를 포함하는 기이고;
X2 기는
Figure 112008077521217-PCT00055
를 포함하는 기이고;
X3 기는
Figure 112008077521217-PCT00056
를 포함하는 기이고;
X4 기는
Figure 112008077521217-PCT00057
을 포함하는 기이고;
-R1은 하기 (1) 내지 (3) 중에서 선택되는 기이고:
(1) 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 (여기서 상기 페닐은 추가의 치환기를 가질 수 있음);
(2) 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 (이들 각각은 치환될 수 있음);
(2) 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 또는 푸릴 (여기서 상기 고리는 동일하거나 상이한 1 개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있고; 상기 고리는 상기 고리에 포함된 탄소 원자를 통해 화학식 (XIV)의 피리미딘 고리의 위치 2에 결합됨);
여기서 A가 X4 기 중에서 선택된 고리인 경우, -R1은 3 개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐을 나타내고;
-R2는 화학식 (XIVA)에 의해 나타내어지는 기 또는 임의 치환된 시클릭 아미노이고:
Figure 112008077521217-PCT00058
(상기 식에서 -R21 및 -R22는 동일하거나 상이하고, -H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 방향족 헤테로사이클, 비-방향족 헤테로사이클 또는 -O-저급 알킬을 나타내고, 이들 기 각각은 치환될 수 있음);
여기서 A가 X2 기 또는 X3 기 중에서 선택되는 고리인 경우, -R2는 임의 치환된 시클릭 아미노를 나타냄).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2005/019000호에 개시된 GPR119 효능제의 구체예로서 화학식 (XIV)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 N1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: (R)-2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(3-메틸피페리딘-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-6,6-디옥시드; 4-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}부탄산; {1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일리덴}아세트산; 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘; 2-{4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올; 2-(4-클로로-2,5-디 플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘; [ 1-(2-시클로펜틸-6,6-디옥소-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드; 1-{2-[2,5-디플루오로-4-(메틸티오)페닐]-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일}-1,4-디아제판-5-온; 4-[6,6-디옥시드-4-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일]-2,5-디플루오로벤조니트릴; 3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}프로판-1-올; 2-({1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아미노)에탄올; 2-{8-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4,5]데카-2-일}에탄올; (2Z)-3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4일}프로프-2-엔-1-올; (4R,5S)-1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]아제판-4,5-디올; N-(2-아미노에틸)-N-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-β-알라닌; {1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}아세토니트릴; 1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일(2-히드록시에틸)메틸 카르바메이트; 1-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}피롤리딘-2-온; 3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페 닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온; 4-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-에틸피페라진-1-카르복사미드; 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로헥산-3-엔-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 6,6-디옥시드; 3-{1-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,6-디옥시드-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일]-4-히드록시피페리딘-4-일}프로필 아세테이트.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050176호 (WO 2007/003960으로서 공개됨) 에 기술되어 있다.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050177호 (WO 2007/003961로서 공개됨) 에 기술되어 있다.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050178호 (WO 2007/003962로서 공개됨) 에 기술되어 있다.
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050182호 (WO 2007/003964로서 공개됨) 에 기술되어 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (III)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (IV)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (VI)의 화합물이고, 단 상기 화합물은 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘, 4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 부틸 에스테르, 4-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘, 3-[5-(4-부틸시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘, 또는 3-[5-(4-프로필시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]피리딘과 동일하지 않다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (VII)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (IX)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (X)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XI)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XII)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XII)의 화합물이고, 단 화학식 (XII)에서 R22가 메틸이고 R23이 -H인 경우, 화학식 (XII)에서 R25는 비치환된 저급 알킬; 에틸 또는 프로필 (이들 각각은 디메틸아미노 또는 디이소프로필아미노로 치환됨); 카르바모일로 치환된 메틸 (이는 저급 알킬 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 2 개의 동일하거나 상이한 기로 치환됨); 또는 페닐로 치환된 메틸 (이는 치환될 수 있음) 이 아니다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XII)의 화합물이고, 단 상기 화합물은 6-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-페닐피리미딘-4-아민, 6-메틸-2-(4-메톡시페닐)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)피리미딘-4-아민, 2-{[6-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-일]아미노}에탄올, 2-{[2-(4-브로모페닐)-6-메틸피리미딘-4-일]아미노}에탄올, 또는 [2-(4-브로모페닐)-6-메틸피리미딘-4-일](시클로헥실)아미노와 동일하지 않다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XIII)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XIV)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 화학식 (XIV)의 화합물이고, 단 상기 화합물은 2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 또는 2-시클로프로필-4-피페라진-1-일-5,7-디히드로티에노[3,4-d]디피리미딘과 동일하지 않다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 군 A1, 군 B1, 군 B2, 군 B3, 군 B4, 군 B5, 군 C1, 군 C2, 군 C3, 군 C4, 군 C5, 군 C6, 군 C7, 군 C8, 군 C9, 군 C1O, 군 D1, 군 D2, 군 D3, 군 D4, 군 D5, 군 D6, 군 D7, 군 D8, 군 D9, 군 D 1O, 군 D11, 군 D12, 군 D13, 군 D14, 군 E1, 군 E2, 군 F1, 군 G1, 군 G2, 군 G3, 군 H1, 군 I1, 군 J1, 군 Ll, 군 M1, 또는 군 N1 중에서 선택되는 화합물이다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된다. 표 D의 좌측 열로부터의 각각의 개별 GPR119 효능제는 본 발명의 범위 이내에 있는 개별 실시양태임이 명백히 고려된다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 표 D의 좌측 열 중에서 선택된 화합물의 임의의 집합 중에서 선택된다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 04/065380으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US2004/005555호 (WO 04/076413으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 05/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 05/007658로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US2005/019318호 (WO 2005/121121로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2004/050046호 (WO 2005/061489로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/US06/00567호 (WO 2006/083491로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2005/050264호 (WO 2006/067531로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2005/050265호 (WO 2006/067532로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2005/050266호 (WO 2006/070208로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/JP02/09350호 (WO 03/026661로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/JP2005/018412호 (WO 06/040966로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/JP2005/019000호 (WO 2006/043490으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050176호 (WO 2007/003960으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050177호 (WO 2007/003961로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050178호 (WO 2007/003962로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 국제 출원 제 PCT/GB2006/050182호 (WO 2007/003964로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
GPR119 효능제의 기타 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/JP02/09350호 (WO 03/026661로서 공개됨) 에서 찾을 수 있다. 국제 출원 제 PCT/JP02/O935O호에 개시된 GPR119 효능제의 비제한적인 예로서 표 A의 화합물을 들 수 있다.
화합물 번호 화학 구조 화학명
1A
Figure 112008077521217-PCT00059
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민
2A
Figure 112008077521217-PCT00060
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-p-톨릴-아민
3A
Figure 112008077521217-PCT00061
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-페닐)-아민
4A
Figure 112008077521217-PCT00062
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-페닐-아민
5A
Figure 112008077521217-PCT00063
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]시클로헥실-아민
6A
Figure 112008077521217-PCT00064
 5-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-펜탄-1-올
7A
Figure 112008077521217-PCT00065
 3-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로피오니트릴
8A
Figure 112008077521217-PCT00066
 [2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-벤질)-아민
9A
Figure 112008077521217-PCT00067
 [2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민
10A
Figure 112008077521217-PCT00068
 [2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
11A
Figure 112008077521217-PCT00069
 [2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리 미딘-4-일]-피리딘-3-일메틸-아민
12A
Figure 112008077521217-PCT00070
 3-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
13A
Figure 112008077521217-PCT00071
 4-{[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
14A
Figure 112008077521217-PCT00072
 4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
15A
Figure 112008077521217-PCT00073
 [2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(1,1-디옥소-헥사히드로-116-티오피란-4-일)-아민
16A
Figure 112008077521217-PCT00074
 [6-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
17A
Figure 112008077521217-PCT00075
 [6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
18A
Figure 112008077521217-PCT00076
 [6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
19A
Figure 112008077521217-PCT00077
 4-{4-메틸-6-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-벤조니트릴
20A
Figure 112008077521217-PCT00078
 2-[4-(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에탄올
21A
Figure 112008077521217-PCT00079
 [2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민
22A
Figure 112008077521217-PCT00080
 2-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-에탄올; 메탄과의 화합물
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 JP 2004269468에서 찾을 수 있다. JP 2004269468에 개시된 GPR119 효능제의 비제한적인 예로서 표 B의 화합물을 들 수 있다.
화합물 번호 화학 구조 화학명
1B
Figure 112008077521217-PCT00081
 3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
2B
Figure 112008077521217-PCT00082
 (S)-3-[6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
3B
Figure 112008077521217-PCT00083
 (S)-3-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
4B
Figure 112008077521217-PCT00084
 (R)-3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
5B
Figure 112008077521217-PCT00085
 (R)-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
6B
Figure 112008077521217-PCT00086
 (R)-3-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
7B
Figure 112008077521217-PCT00087
 (R)-3-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-디플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
GPR119 효능제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 JP 2004269469에서 찾을 수 있다. JP 2004269469에 개시된 GPR119 효능제의 비제한적인 예로서 표 C의 화합물을 들 수 있다.
화합물 번호 화학 구조 화학명
1C
Figure 112008077521217-PCT00088
 5-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
2C
Figure 112008077521217-PCT00089
 5-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
3C
Figure 112008077521217-PCT00090
 4-{2-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
4C
Figure 112008077521217-PCT00091
 6-클로로-4-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
5C
Figure 112008077521217-PCT00092
 4-{1-히드록시-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
6C
Figure 112008077521217-PCT00093
 4-{1-메틸-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 WO 03/026661에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 표 A로부터 선택되는 화합물이다.
하나의 측면에서 GPR119 효능제는 JP 2004269468에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 표 B로부터 선택되는 화합물이다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 JP 2004269469에 개시된 화합물과 동일하다.
하나의 측면에서, GPR119 효능제는 표 C로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 EC50을 갖는다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 EC50을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이고, 여기서 선택적 GPR119 효능제는 부신피질자극호르몬 방출 인자-1 (CRF-1) 수용체에 비하여 GPR119에 대하여 약 10 배 이상, 약 100 배 이상, 또는 약 1000 배 이상의 선택성을 갖는다. 본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 선택적 GPR119 효능제이고, 여기서 선택적 GPR119 효능제는 부신피질자극호르몬 방출 인자-1 (CRF-1) 수용체에 비하여 GPR119에 대하여 약 100 배 이상의 선택성을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 작은 분자이다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 경구 활성이다.
본 발명의 GPR119 효능제는 내인성 GPR119의 효능제임이 명백히 고려된다.
본 발명의 하나의 측면에서, GPR119 효능제는 인간 GPR119의 효능제이다 (예를 들어, 인간 GPR119, GenBank® 등록 번호 AAP72125 및 이의 대립 유전자).
본 발명의 하나의 측면에서, 임의의 1종 이상의 GPR119 효능제는 본 발명의 임의의 실시양태로부터 배제될 수 있다.
DPP-IV 억제제
본 발명의 신규한 치료 배합물에 유용한 DPP-IV 억제제의 종류로서 DPP-IV에 대하여 허용가능한 높은 친화성을 나타내는 화합물을 들 수 있다. DPP-IV 억제제 또는 약제학적 허용염은 임의의 DPP-IV 억제제일 수 있고, 특정 실시양태에서 선택적 디펩티딜 펩티다아제 억제제이며, 더욱 특정 실시양태에서 선택적 DPP-IV 억제제이다.
DPP-IV 억제제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/US02/21349호 (WO 03/004498로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US02/21349호에 DPP-IV 억제제로서 개시된 것은 화학식 (XIX)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00094
(상기 식에서:
Ar은 1 내지 5 개의 R3으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 R3은 독립적으로 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
(1) 할로겐,
(2) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬,
(3) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 OC1-6 알킬, 및
(4) CN;
X는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
(1) N, 및
(2) CR2;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고:
(1) 수소,
(2) CN,
(3) 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-1O 알킬; 또는 할로겐, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H, 및 선형 또는 분지형 CO2C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐,
(4) 할로겐, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H, 및 선형 또는 분지형 CO2C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 및
(5) N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있으며, 옥소, OH, 할로겐, C1-6 알킬, 및 OC1-6 알킬 (여기서 C1-6 알킬 및 OC1-6 알킬은 선형 또는 분지형이고 1 내지 5 개의 할로겐으로 임의 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클;
R4는 할로겐, CO2H, 및 선형 또는 분지형 CO2C1-6 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US02/21349호에 개시된 DPP-IV 억제제의 구체예로서 화학식 (XIX)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 S1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 7-[(3R)-3-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)부타노일]-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-α]피라진; 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-α]피라진; 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-α]피라진; 7-[3(R)-3-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)부타노일]-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-α]피라진; 7-[(3R)-3-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)부타노일]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진; 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진; 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진.
DPP-IV 억제제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/EP99/09708호 (WO 00/34241로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/EP99/O97O8호에 DPP-IV 억제제로서 개시된 것은 화학식 (XX)의 화합물 이다:
Figure 112008077521217-PCT00095
(상기 식에서:
R은 치환된 아다민틸이고;
n은 0 내지 3임).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/EP99/09708호에 개시된 DPP-IV 억제제의 구체예로서 화학식 (XX)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 T1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 피롤리딘, 1-[[(3,5-디메틸-1-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[(3-에틸-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[(3-메톡시-1-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[[3-[[(t-부틸아미노)카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[[3-[[[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아 노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[[3-[[(페닐아미노)카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-([(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[(3-아세틸옥시-1-아다만틸)아미노]-아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[[3-[[[(디이소프로필)아미노]카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[(3-[[[(시클로헥실)아미노]카르보닐]옥시]-1-아다만틸]아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-; 피롤리딘, 1-[[(3-에톡시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-, (S)-.
DPP-IV 억제제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/US01/07151호 (WO 01/68603으로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US01/07151호에 DPP-IV 억제제로서 개시된 것은 화학식 (XXI)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00096
(상기 식에서:
x는 0 또는 1이고 y는 0 또는 1이고, 단
y = 0인 경우 x = 1이고
y = 1인 경우 x = 0이고;
n은 0 또는 1이고;
X는 H 또는 CN이고;
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 비시클로알킬, 트리시클로알킬, 알킬시클로알킬, 히드록시알킬, 히드록시알킬시클로알킬, 히드록시시클로알킬, 히드록시비시클로알킬, 히드록시트리시클로알킬, 비시클로알킬알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬 (이들 모두는 이용가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 폴리시클로알킬, 헤테로아릴아미노, 아릴아미노, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설피닐, 설폰아미도 또는 설포닐 중에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기로 임의 치환됨) 중에서 선택되고;
R1 및 R3은 임의로 함께 -(CR5R6)m- (여기서 m은 2 내지 6이고, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 히드록시, 알콕시, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클 로알킬, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노 중에서 선택됨) 을 형성할 수 있거나, 또는 R1 및 R4는 임의로 함께 -(CR7R8)p- (여기서 p는 2 내지 6이고, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 히드록시, 알콕시, 시아노, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 할로, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬아미노카르보닐아미노 중에서 선택됨) 을 형성할 수 있거나, 또는 임의로 R1 및 R3은
Figure 112008077521217-PCT00097
와 함께 N, O, S, SO, 또는 SO2 중에서 선택되는 총 2 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 고리를 형성하거나;
또는 임의로 R1 및 R3은
Figure 112008077521217-PCT00098
와 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로헤테로알킬 고리는 이에 융합된 임의의 아릴 고리 또는 이에 융합된 임의의 3 내지 7원 시클로알킬 고리를 가짐).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
DPP-IV 억제제의 예는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 국제 출원 제 PCT/US2004/042209호 (WO 2005/095381로서 공개됨) 에 기술되어 있다. 국제 출원 제 PCT/US2004/042209호에 DPP-IV 억제제로서 개시된 것은 화학식 (XXII)의 화합물이다:
Figure 112008077521217-PCT00099
(상기 식에서:
M0은 -C-LX, N 또는 CR4이고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 CO, CS, SO, SO2, 및 C=NR9로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R0은 R1 또는 -LX이고, 단 R0 및 M0 중 오로지 하나만 -LX이고;
R1은 수소이거나 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 설포닐 (C1-3)알킬, 설피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 설포닐기 및 설피닐기 (각각은 치환되거나 비치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 수소이거나 또는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 설포닐 (C1-3)알킬, 설피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 설포닐기 및 설피닐기 (각각은 치환되거나 비치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 설포닐 (C1-3)알킬, 설피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 설포닐기 및 설피닐기 (각각은 치환되거나 비치환됨), 및 치환되거나 비치환된 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R4는 수소이거나 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 설포닐 (C1-3)알킬, 설피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 설포닐기 및 설피닐기 (각각은 치환되거나 비치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R9는 수소이거나 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 및 헤테로비시클로아릴 (각각은 치환되거나 비치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택되고;
L은 L이 결합된 고리 및 X 사이에 1, 2 또는 3 개 원자의 간격을 제공하는 링커이고, 여기서 간격을 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 설포닐 (C1-3)알킬, 설피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 설포닐기 및 설피닐기 (각각은 치환되거나 비치환됨) 로 이루어진 군 중에서 선택됨).
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어, 라세미 혼합물을 포함하는 거울상이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다.
국제 출원 제 PCT/US2004/042209호에 개시된 DPP-IV 억제제의 구체예로서 화학식 (XXII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 V1로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 2-(6-클로로-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴; 2-(6-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-5-클로 로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-요오도-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 2-{6-[아제판-3(±)-일아미노]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(±)-아미노-아제판-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-[6-(2-아미노-에틸아미노)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(3-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(4-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴; 2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3-(3-피롤-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소- 3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴; 3-{4-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 3-{4-[3-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조산; 6-[3-아미노-피페리딘-1-일]-1,3-비스-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2,5-디-클로로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-3,6-디-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; (R)-2-((6-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴; 2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴.
국제 출원 제 PCT/US2004/042209호에 개시된 DPP-IV 억제제의 구체예로서 화학식 (XXII)에 따른 하기 화합물 (본원에서 군 V2로서 일컬어짐) 을 들 수 있다: 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-5-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-벤질)-1H-피리미딘-2,4- 디온; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-요오도-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-{[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1-(2-브로모-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(3-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(4-시아노-벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3-(4-피라졸-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 2-{6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-2,4-디옥소-3-(3-피롤-1-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴; 3-{4-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르; 3-{4-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-3-(2-시아노-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-벤조산; 6-[3(R)-아미노-피페리딘-1-일]-1,3-비스-(2-브로모-5-플루오로-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온; 2-[6- (3(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴.
DPP-IV 억제제의 예는 문헌 [VillHauer 등, J Med Chem (2003) 46:2774-2789] (LAF237에 대하여); [Ahren 등, J Clin Endocrinol Metab (2004) 89:2078-2084]; [VillHauer 등, J Med Chem (2002) 45:2362-2365] (NVP-DPP728에 대하여); [Ahren 등, Diabetes Care (2002) 25:869-875] (NVP-DPP728에 대하여); [Peters 등, Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1491-1493]; [Caldwell 등, Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:1265-1268]; [Edmondson 등, Bioorg Med Chem Lett (2004) 14:5151-5155]; 및 [Abe 등, J Nat Prod (2004) 67:999-1004] (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에 기술되어 있다.
DPP-IV 억제제의 비제한적인 구체예로서, 예를 들어, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, 미국 특허 제 6,303,661호에 기술된 바와 같은, 디펩티드 유도체 또는 디펩티드 미메틱, 예컨대 알라닌-피롤리다이드, 이소류신-티아졸리다이드, 및 기질 유사물 (pseudosubstrate) N-발릴 프롤릴, O-벤조일 히드록실아민을 들 수 있다.
DPP-IV 억제제의 예는 미국 특허 제 7,074,794호, 7,060,722호, 7,053,055호, 7,026,316호, 7,022,718호, 6,949,515호, 6,897,222호, 6,869,947호, 6,867,205호, 6,861,440호, 6,849,622호, 6,812,350호, 6,803,357호, 6,800,650호, 6,727,261호, 6,716,843호, 6,710,040호, 6,706,742호, 6,645,995호, 6,617,340호, 6,699,871호, 6,573,287호, 6,432,969호, 6,395,767호, 6,380,398호, 6,303,661호, 6,242,422호, 6,166,063호, 6,100,234호, 6,040,145호 (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다. DPP-IV 억제제의 예는 미국 특허 출원 제 2006142576호, 2006135767호, 2006135512호, 2006111336호, 2006074087호, 2006069116호, 2006052382호, 2006046978호, 2006040963호, 2006039974호, 2006024313호, 2006014764호, 2005059724호, 2005059716호, 2005043292호, 2005038020호, 2005032804호, 2005004205호, 2004259903호, 2004259902호, 2004259883호, 2004254226호, 2004242898호, 2004229926호, 2004180925호, 2004176406호, 2004138214호, 2004116328호, 2004110817호, 2004106656호, 2004097510호, 2004087587호, 2004082570호, 2004077645호, 2004072892호, 2004063935호, 2004034014호, 2003232788호, 2003225102호, 2003216450호, 2003216382호, 2003199528호, 2003195188호, 2003162820호, 2003149071호, 2003134802호, 2003130281호, 2003130199호, 2003125304호, 2003119750호, 2003119738호, 2003105077호, 2003100563호, 2003087950호, 2003078247호, 2002198205호, 2002183367호, 2002103384호, 2002049164호, 2002006899호 (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다.
DPP-IV 억제제의 예는 국제 출원 WO 2006/071762, WO 2006/071752, WO 2006/068978, WO 2006/068163, WO 2006/058628, WO 2006/058064, WO 2006/040625, WO 2006/039325, WO 2006/033848, WO 2006/030847, WO 2006/027204, WO 2006/023750, WO 2006/020017, WO 2006/015699, WO 2006/015691, WO 2006/013104, WO 2006/012441, WO 2006/012395, WO 2006/011035, WO 2006/009886, WO 2005/123685, WO 2005/121131, WO 2005/121089, WO 2005/120494, WO 2005/118555, WO 2005/116029, WO 2005/116014, WO 2005/115982, WO 2005/108382, WO 2005/106011, WO 2005/100334, WO 2005/095339, WO 2005/094323, WO 2005/087235, WO 2005/082849, WO 2005/082348, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042533, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259, WO 91/16339, EP 1671649, EP 1667524, EP 1664031, EP 1659123, EP 1658066, EP 1638970, EP 1638968, EP 1638950, EP 1635818, EP 1627870, EP 1625122, EP 1624874, EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1323710, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078, JP 1993508624 (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 발린-피롤리다이드 (문헌 [Deacon 등, Diabetes (1998) 47:764769]; 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용함) 이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 3-(L-이소류실)티아졸리딘 (이소류신-티아졸리다이드) 이다. 이소류신-티아졸리다이드는, 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는, JP 2001510442, WO 97/40832, US 6,303,661, 및 DE 19616486에서 찾을 수 있다. 이소류신-티아졸리다이드는 경구 활성의 선택적 DPP-IV 억제제로서 기술되어 있다 (문헌 [Pederson 등, Diabetes (1998) 47:1253-1258]; 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용함).
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728) 이다. NVP-DPP728은 WO 98/19998 및 JP 2000511559 (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다. NVP-DPP728은 경구 활성의 선택적 DPP-IV 억제제로서 기술되어 있다 (문헌 [[VillHauer 등, J Med Chem (2002) 45:2362-2365]).
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431; 시타글리프틴) 이다. MK-0431은 EP 1412357, WO 03/04498, US 6,699,871, 및 US 2003100563 (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다. MK-0431은 경구 활성의 선택적 DPP-IV 억제제로서 기술된다 (문헌 [Weber 등, Diabetes (2004) 53(Suppl.2):A151, 633-P (Abstract)], 그 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용함).
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237; 빌다글리프틴) 이다. LAF237은 US 6,166,063, WO 00/34241, EP 1137635, 및 JP 2002531547 (각각의 개시 내용은 그 전문을 본원에서 참고로 인용함) 에서 찾을 수 있다. LAF237은 경구 활성의 선택적 DPP-IV 억제제로서 기술된다 (문헌 [VillHauer 등, J Med Chem (2003) 46:2774-2789]).
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118; 삭사글리프틴) 이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 [1-[2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]보론산 (PT-1OO) 이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-823093이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 PSN-9301이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 T-6666이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-322 (알로글리프틴) 이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 SYR-619이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14023이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14025이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-14240이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 CR-13651이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 NNC-72-2138이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 NN-7201이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 PHX-1149이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 PHX-1004이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 SNT-189379이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8087이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 PT-630이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 SK-0403이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 GSK-825964이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 TS-021이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8200이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 GRC-8116이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 FE107542이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-A]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 시타글리프틴이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 자누비아™ (시타글리프틴 포스페이트) 이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 (3R)-4-[(3R)-3-아미노-4- (2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디아제판-2-온이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택된다. 표 D의 우측 열로부터의 각각의 개별 DPP-IV 억제제는 본 발명의 범위 이내에 있는 별개의 실시양태임이 명백히 고려된다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 표 D의 우측 열 중에서 선택되는 화합물의 임의의 집합 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 화학식 (XIX)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 화학식 (XX)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 화학식 (XXI)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 화학식 (XXII)의 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 군 S1, 군 T1, 군 V1, 또는 군 V2 중에서 선택되는 화합물이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 국제 출원 제 PCT/US02/21349호 (WO 03/004498로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 국제 출원 제 PCT/EP99/09708호 (WO 00/34241로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 국제 출원 제 PCT/US01/07151호 (WO 01/68603으로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 국제 출원 제 PCT/US2004/042209호 (WO 2005/095381로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 EC50을 갖는다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이고, 여기서 선택적 DPP-IV 억제제는 1종 이상의 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9에 비하여 인간 혈장 DPP-IV에 대하여 약 10 배 이상, 특정 실시양태에서 약 100 배 이상, 및 더욱 특정 실시양태에서 약 1000 배 이상의 선택성을 갖는다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 작은 분자이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 경구 활성이다.
본 발명의 하나의 측면에서, DPP-IV 억제제는 인간 DPP-IV의 억제제이다.
본 발명의 하나의 측면에서, 임의의 1종 이상의 DPP-IV 억제제는 본 발명의 임의의 실시양태로부터 배제될 수 있다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물
제한이 아닌 예시로서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 대표적 배합물은 표 D의 좌측 열로부터 GPR119 효능제를 선택하고 표 D의 우측 열로부터 DPP-IV 억제제를 선택함으로서 제공된다. 표 D의 좌측 열로부터 GPR119 효능제를 선택하고 표 D의 우측 열로부터 DPP-IV 억제제를 선택함으로서 제공된 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 각각의 개별 배합물은 본 발명의 범위 이내의 개별 실시양태임이 명백하게 고려된다.
GPR119 효능제 DPP-IV 억제제
[6-(4-벤젠설포닐-피페리딘-1-일)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄설포닐-페닐)-아민 발린-피롤리다이드
{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 3-(L-이로류실)티아졸리딘 (이소류신-티아졸리다이드)
(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민 1-[2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 (NVP-DPP728)
6'-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 (MK-0431; 시타글리프틴)
1-[4-(4-아세틸-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-6'-일옥시)-페닐]-에타논 (1-[[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘 (LAF237; 빌다글리프틴)
6'-[4-(4-히드록시-벤젠설포닐)-페녹시]-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴 (BMS-477118; 삭사글리프틴)
1-[5-(4-벤조일-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 [1-(2(S)-아미노-3-메틸부티릴]피롤리딘-2(R)-일]보론산 (PT-100)
1-{5-[4-(2-메톡시카르보닐-아세틸)-페녹시]-2-니트로-페닐}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 GSK-823093
1-[5-(2-아미노-4-에탄설포닐-페녹시)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 PSN-9301
5-브로모-1-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐]-1H-피리딘-2-온 T-6666
6'-벤젠설포닐아미노-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 SYR-322 (알로글리프틴)
6'-(벤젠설포닐-메틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 SYR-619
6'-(벤젠설포닐-부틸-아미노)-3'-니트로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르 CR-14023
1-[5-(4-벤조일-페닐아미노)-2-니트로-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 CR-14025
{4-[4-니트로-3-(4-프로필-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-페닐}-페닐-메타논 CR-14240
3-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 CR-13651
4-[5-시아노-6-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 NNC-72-2138
4-[5-시아노-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 NN-7201
4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 PHX-1149
(4-메탄설포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 PHX-1004
1-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온 SNT-189379
4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 GRC-8087
N-(4-메탄설포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민 PT-630
1-{4-[6-(4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논 SK-0403
4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 GSK-825964
4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-N2,7-디벤질-1-메틸구아닌 트리플루오로아세테이트
4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-벤조니트릴 N-[2-[2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-3-메틸잔틴-1-일]아세틸]페닐]포름아미드
4-[5-아세틸-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 8-[(3R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(퀴나졸린-2-일메틸)잔틴
1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(벤조[c]-1,8-나프티리딘-6-일메틸)-7-(2-부티닐)-3-메틸잔틴
4-[5-시아노-6-(6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸잔틴-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드
4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-(퀴녹살린-6-일메틸)-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온
4-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-6-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-4,4-디메틸펜타노일]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3(S)-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-3-메톡시-프로판-2-올 N1-(1-시아노에틸)-N1,3-디메틸-L-발린아미드
4-{6-[2-플루오로-4-(5-이소프로폭시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-[1-(3,3-디메틸부티릴)피페리딘-4-일]아세틸]-2-아자비클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴
4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[7-(2-부티닐)-1-(2-페닐에틸)-8-(1-피페라지닐)잔틴-3-일]-N-(2-프로피닐)아세트아미드 히드로클로라이드
{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일)-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메타논 2-[7-(2-부티닐)-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-8-(1-피페라지닐)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
(6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(1-피페라지닐)-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 N-[1(S)-[2(S)-시아노피롤리딘-1-일카르보닐]-4-(피라진-2-일카르복사미도)부틸]카르밤산 1-아세톡시에틸 에스테르
4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S),4-디아미노-1-(4-티오모르폴리닐)부탄-1-온
4-({[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-[퍼히드로인돌-2(S)-일카르보닐]아제티딘-2(S)-카르보니트릴
4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-(2-벤조티아졸릴)-1-[1-(2S,3aS,7aS)-퍼히드로인돌-2-일카르보닐]피롤리딘-2(S)-일]메타논 히드로클로라이드
4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1-[2(S)-아미노-2-시클로헥실아세틸]-4-메틸아제티딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6-[2-[2-[5(S)-시아노-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-2-옥소에틸아미노]에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴
4-[1-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6-[2-[2-[2(S)-시아노-4(S)-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸피리딘-2-설폰아미드
4-({[1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 트란스-N-[4-(1(S)-아미노-2-[3(S)-플루오로피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]시클로헥실]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논 2(S)-아미노-1-(1-피롤리디닐)-2-[4-(티아졸-2-일아미노)시클로헥실]에타논 트리플루오로아세테이트
2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 N-[(1R,3R)-3-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜틸]-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드
4-[9-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 3(R)-아미노-1-(6-벤질-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3,4-디플루오로페닐)부탄-1-온
{4-[9-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논 트란스-N-[4-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥실]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
4-[9-(4-메탄설포닐-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]부탄-1-온
4-[9-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 N-[(1R,3R)-3-[1(S)-아미노-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜틸]-2-(메틸설폰아미도)에탄설폰아미드
4-[9-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[4-[3(R)-아미노-4-(2-플루오로페닐)부티릴]-3(R)-벤질피페라진-1-일]-N-[3-(메틸설폰아미도)페닐]아세트아미드
4-[9-(2-플루오로-4-설파모일-페닐)-9H-푸린-6-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3(R)-아미노-1-(3-티아졸리디닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온
4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4-[3(R)-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부티릴]-3(R)-메틸-1,4-디아제판-2-온
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 3(S)-아미노-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸-4-옥소-2(S)-[4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]부티르아미드
3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드 3(R)-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타논 히드로클로라이드
3-플루오로-4-{7-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}-벤조니트릴 2(S)-아미노-3(S)-(4-플루오로페닐)-1-(3-티아졸리디닐)부탄-1-온
4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7-[(3R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부티릴]-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
4-({에틸-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-1-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)부탄-1-온 트리플루오로아세테이트
4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일설파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3(R)-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5-일]부탄-1-온
4-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-이속사졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[4-[2-[3(R)-아미노-4-(2-플루오로페닐)부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일카르복사미도메틸]페닐]아세트산
4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-[1,7]나프티리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3(S)-아미노-2-옥소피페리딘-1-일포스폰 디아미드 히드로클로라이드
4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[2-(5-니트로피리딘-2-일아미노)에틸아미노]-1-(1-피롤리디닐)에타논 디히드로클로라이드
4-[8-(4-메틸설파닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-1,3-디메틸잔틴-7-일메틸]벤조니트릴 헤미석시네이트
4-[8-(4-메탄설포닐-페닐)-퀴놀린-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S)-아미노-2-시클로헥실-1-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
4-[8-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2(S)-아미노-2-시클로헥실-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논
4-[8-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 2-아미노-1-시클로펜틸-3-메틸펜탄-1-온 히드로클로라이드
4-[8-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)펜탄아미드
3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 1-[2-[1,1-디메틸-2-(6-페닐피리딘-2-일아미노)에틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-N-프로피오닐-벤젠설폰아미드 (7R*,8S*,13bS*)-7-부틸-11,12-디메톡시-3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b-데카히드로-1H-피리도[1,2-f]페난트리딘-8-아민
3-플루오로-4-{7-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로헥실옥시]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-벤조니트릴 5-(아미노메틸)-6-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-4-아민
4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3-(아미노메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-7,8-디메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-아민
4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 5-(아미노메틸)-6-(2,4-디클로로페닐)-N2-(2-메톡시에틸)-N2-메틸피리미딘-2,4-디아민
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 4,4-디플루오로-1-[2-[엑소-8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴
4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 엑소-3-[2-[8-(2-피리미디닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]아세틸]티아졸리딘-4(R)-카르보니트릴
4-[3-(2-플루오로-4-프로피오닐설파모일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 1-[2-[3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-1,1-디메틸-3-옥소프로필아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴
4-[3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 8-(3-아미노퍼히드로아제핀-1-일)-3-메틸-7-(2-메틸벤질)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-2,6-디온
4-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6-(4-메탄설포닐-페녹시)-피리미딘 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1,3-디메틸잔틴
{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-(4-메탄설포닐-페닐)-아민 2-[2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6,7-디메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-3-일메틸]벤조니트릴
4-{[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1-[2(S)-아미노-3,3-디메틸부티릴]-4(S)-플루오로피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-(2,2-디메틸프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일옥시]아세트아미드 히드로클로라이드
(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민; 4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 3-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸설포닐)-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복사미드
(6-클로로-피리딘-2-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 6-클로로-2-이소부틸-4-페닐퀴놀린-3-일메틸아민
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민 트란스-1-[2-[4-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로헥실아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-p-톨릴-아민 트란스-4-[2-[4(R)-시아노티아졸리딘-3-일]-2-옥소에틸아미노]-N,N-디메틸시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-(4-메톡시-페닐)-아민 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-[1-[2-(4-시아노티아졸리딘-3-일)-2-옥소에틸]히드라지노]피페리딘-1-일]아세트아미드 트리스(리플루오로아세테이트)
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-페닐-아민 6-[2-[2-[2(S)-시아노아제티딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]에틸아미노]피리딘-3-카르보니트릴 디히드로클로라이드
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]시클로헥실-아민 4(S)-플루오로-1-[2-[1-(2-히드록시아세틸)-4-메틸피페리딘-4-일아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 푸마레이트
5-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-펜탄-1-올 TS-021
3-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로피오니트릴 GRC-8200
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(4-플루오로-벤질)-아민 GRC-8116
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 FE107542
[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-아민
Figure 112008077521217-PCT00100
[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리 미딘-4-일]-피리딘-3-일메틸-아민
Figure 112008077521217-PCT00101
3-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00102
4-{[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00103
4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00104
[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일]-(1,1-디옥소-헥사히드로-116-티오피란-4-일)-아민
Figure 112008077521217-PCT00105
[6-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure 112008077521217-PCT00106
[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure 112008077521217-PCT00107
[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸]-아민
Figure 112008077521217-PCT00108
4-{4-메틸-6-[2-(1-옥소-피리딘-3-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일}-벤조니트릴
Figure 112008077521217-PCT00109
2-[4-(6-메틸-2-페닐-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-에탄올
Figure 112008077521217-PCT00110
[2-(3-클로로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아민
Figure 112008077521217-PCT00111
2-{[2-(4-브로모-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일]-메틸-아미노}-에탄올; 메탄과의 화합물
Figure 112008077521217-PCT00112
3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00113
(S)-3-[6-메틸-2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00114
(S)-3-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00115
(R)-3-[6-에틸-2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00116
(R)-3-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00117
(R)-3-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00118
(R)-3-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-디플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노]-프로판-1,2-디올
Figure 112008077521217-PCT00119
5-{2-[2-(4-브로모-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00120
5-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00121
4-{2-[2-(4-클로로-2,5-디플루오로-페닐)-6-에틸-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00122
6-클로로-4-{2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00123
4-{1-히드록시-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00124
4-{1-메틸-2-[6-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-1H-피리딘-2-온
Figure 112008077521217-PCT00125
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00126
4-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00127
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00128
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00129
4-[에틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00130
4-[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 시클로펜틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00131
4-{[메틸-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)아미노J메틸} 피페리딘-1 카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00132
4-[5-(4-부틸-시클로헥실)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-피리딘 (PSN375963)
Figure 112008077521217-PCT00133
4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PSN632408)
Figure 112008077521217-PCT00134
4-[6-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00135
{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메톡시-피페리딘-4-일}-(6-메탄설포닐-2-메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure 112008077521217-PCT00136
4-[6-(6-메탄설포닐-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00137
4-{[메틸-(2-피리딘-4-일피리미딘-4-일)-아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00138
4-{[메틸-(2-피리딘-4-일피리미딘-4-일메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00139
4-[([2,4']비피리디닐-6-일메틸메틸아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008077521217-PCT00140
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-A]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(2,2,2-트리플우로오에틸)-1,4-디아제판-2-온
추가로, 표 D에 예시된 것을 비롯한 본 발명의 화합물은 이의 모든 약제학적 허용염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Berge 등 (1997), Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19]; 및 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999) Brittain, ed., Marcel Dekker, Inc.] (각각의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 참고로 인용함) 을 참고하라.
조성물/제형 및 치료 방법
상기 기술한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제에 관한 병용 요법을 비롯한 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제는 종래 기술에 잘 공지된 기술의 이용으로 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 및 약제로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
본 발명의 요법, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제에 관한 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제에 관한 요법에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 적절한 방법으로 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는 종래 기술에 공지된 방법을 이용한 경구, 코, 직장, 경점막, 경피, 또는 장 투여, 비경구 전달, 예컨대 근육내, 피하, 척수내 주사, 뿐만 아니라 경막내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복막내, 비내, 폐내 (흡입) 또는 안내 주사를 포함한다. 기타 적절한 투여 경로는 에어로졸 및 데포 (depot) 제형이다. 발명된 약제의 지효성 제형, 특히 데포가 명백히 고려된다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 경구 투여된다. 본 발명에 따른 화합물은 고체 또는 액체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르 등, 에어로졸, 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등으로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 중 하나 또는 양쪽은 경구 투여된다.
경구 투여용 제형은, 고체 정제 및 캡슐 제형 이외에, 수용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 수용액 및 현탁액은 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실류, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨, 및/또는 각종 완충제에 용해될 수 있다. 기타 아주반트가 종래 기술에 널리 잘 공지되어 있다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가를 위해 동시, 개별 또는 연속 사용을 위한 배합 제제로서 제공될 수 있음이 이해될 것이다. 상기 배합 제제는, 예를 들어, 트윈 팩의 형태일 수 있다.
따라서 본 발명은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및 골량의 증가에 동시, 개별 또는 연속 사용하기 위한 배합 제제로서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 제품에 관한 것임이 또한 이해될 것이다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 본 발명의 배합물은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제를 모두 함께 또는 독립적으로 상기 기술한 약제학적 허용 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하고, 혼합물(들)을 약제학적 조성물(들)로서 경구 또는 비경구 투여함으로써 제조될 수 있다.
따라서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 또는 약제학적 조성물은 별개의 투여형 또는 단일 투여형으로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 별개의 투여형으로 존재하는 경우, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
개별적인 또는 배합된 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 약제학적 조성물은 종래 기술에 잘 공지된 방법, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 에멀젼화, 캡슐화, 포집 (entrapping), 동결 건조 과정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학적 허용 담체의 이용으로 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 약제학적 허용 담체는 당업자에게 이용가능하다 (예를 들어, 각각의 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro 등, eds.), 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe 등, eds), 4th Edition, 2003, Pharmaceutical Press]을 참고하라). 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 용어 "담체" 물질 또는 "부형제" 물질은 본원에서 대상체에게 치료제를 전달하기 위한 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트, 또는 비히클로서 사용되거나, 또는 그 취급 또는 저장 특성을 개선하기 위해 또는 조성물의 투여 단위를 경구 투여에 적절한 개별 품목, 예컨대 캡슐 또는 정제로 형성하는 것을 가능하게 하거나 또는 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가된, 그 자체는 치료제가 아닌 임의의 물질을 의미한다. 부형제의 비제한적인 예로서 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 유동화제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐하거나 중화시키기 위해 첨가된 물질, 향미제, 안료, 방향제, 및 조성물의 개선된 외관을 위해 첨가된 물질을 들 수 있다. 허용가능한 부형제로서 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 마그네슘 카르보네이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 슈크로오스, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스 물질 (예컨대 알칸산의 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 알킬 에스테르), 저 융점 왁스 코코아 버터 또는 분말, 중합체 (예컨대 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 기타 약제학적 허용 물질을 들 수 있다. 약제학적 조성물의 성분은 편리한 투여를 위해 캡슐화 또는 정제화될 수 있다.
약제학적으로 허용가능함은 조성물, 제형, 안정성, 환자 용인성 및 생체이용률에 관하여 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용가능하고 물리적/화학적 관점에서 제조 약제사에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 일컫는다.
상기 기술한 병용 요법에 관하여, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 별개의 투여형으로 존재하는 경우, GPR119 효능제 제형에 이용되는 약제학적 허용 담체가 DPP-IV 억제제 제형에 이용되는 약제학적 허용 담체와 동일할 필요는 없음이 이해된다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 진한 당 용액이 이용될 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 배합물의 식별 또는 특성화를 위하여 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물로서 젤라틴으로 이루어진 푸시-핏 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질, 밀폐 캡슐을 들 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 (예컨대 락토오스), 결합제 (예컨대 전분), 및/또는 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐 내에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 크레모퍼 (cremophor), 캡멀 (capmul), 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드에 용해 또는 현탁될 수 있다. 안정제도 상기 제형에 첨가될 수 있다.
추가로, GPR119 효능제, 및 GPR119와 DPP-IV 억제제와의 배합물은 지효성 시스템의 이용으로 전달될 수 있다. 각종 지효성 물질이 확립되어 왔고 당업자에게 잘 공지되어 있다. 지효성 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다. 예를 들어, 지효성 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 투여형은 또한 미국 특허 제 4,256,108호, 4,166,452호, 및 4,265,874호에 설명된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출용 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
본 발명의 요법, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제에 관한 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제에 관한 요법은 단독으로 또는 1종 이상의 기타 약제학적 또는 생리학적 허용 화합물과 함께 투여 또는 제공될 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 기타 약제학적 또는 생리학적 허용 화합물은 GPR119 효능제가 아니며 DPP-IV 억제제가 아니다. 본 발명의 하나의 측면에서, 기타 약제학적 또는 생리학적 허용 화합물은 칼슘, 비타민 D, 에스트로겐, 티볼론 (tibolone), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM; 예를 들어, 라록시펜 (raloxifene), 타목시펜 (tamoxifen)), 비포스포네이트 (예를 들어, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트), 칼시토닌, 비타민 D의 1α-히드록실화 대사 산물, 플루오라이드, 티아자이드, 단백 동화 스테로이드, 이프리플라본, 비타민 K, 부갑상선 호르몬 (PTH), 스트론튬, 스타틴, 오스테오프로테레린 (osteoprotererin), EP4 수용체 선택적 효능제, 카나비노이드 수용체 유형 2 (CB2) 선택적 효능제, 및 p38 MAP 키나아제 억제제로 이루어진 군 중에서 선택된 약제이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis]을 참고하라).
본 발명에 따른 병용 요법에 있어서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제는 동시에 또는 분리된 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 단일 약제학적 조성물에 도입되거나 또는 별개의 조성물에 도입될 수 있고, 예를 들어, GPR119 효능제는 하나의 조성물에, DPP-IV 억제제는 또다른 조성물에 도입될 수 있다. 상기 조성물 각각은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체의 이용으로 제형화되고, 정제, 또는 제형화된 엘렉시르 또는 용액으로; 및 지효성 투여형 등으로서 압축될 수 있다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, GPR119 효능제는 정제를 통해 경구 투여되고, DPP-IV 억제제는 흡입을 통해 투여될 수 있다.
따로 투여되는 경우, 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량은 상이한 일정으로 투여된다. 둘의 투여 사이의 시간이 치료 유효 간격 이내에 있는 한, 하나는 나머지 이전에 투여될 수 있다. 치료 유효 간격은 (a) GPR119 효능제 또는 (b) DPP-IV 억제제 중 하나가 개체에게 투여되었을 때 시작되어 (a) 및 (b)의 배합물의 처리의 이로운 효과의 한계에서 종결되는 기간이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 1종 이상의 약제학적 허용 담체를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 배합물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 배합물을 특징으로 한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 1종 이상의 약제학적 허용 담체를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제가 개체에서의 낮은 골량을 특징으로 하는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키는 데 있어서 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 및/또는 골량의 증가에 치료적으로 유효하지 않은 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키기는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 효과는 상승 효과인 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 및/또는 골량의 증가에 치료적으로 유효하지 않은 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증을 치료 또는 예방하고/하거나 골량을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, GPR119 효능제의 양 및 DPP-IV 억제제의 양의 배합물에 의해 제공된 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공된 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 더 큰 것인 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 1종 이상의 약제학적 허용 담체를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양이 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 치료적으로 유효하지 않은 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물을 특징으로 한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 효과는 상승 효과인 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 치료적으로 유효하지 않은 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 약제학적 허용 담체와 함께, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량의 배합물을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 대상체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제의 양 및 DPP-IV 억제제의 양의 배합물에 의해 제공된 효과는 GPR119 단독의 양에 의해 제공된 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 더 큰 조성물 또는 약제학적 조성물의 투여형에 관한 것이다.
본 발명에 사용하기에 적절한 약제학적 조성물로서 활성 성분이 이의 의도하는 목적을 달성하는 양으로 함유된 조성물을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가에 유용한 것으로 이해된다. 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 본 발명에 따른 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 데 유용한 것으로 이해된다. 본 발명에 있어서, 본 발명에 따른 의도된 목적을 달성하기에 충분한 GPR119 효능제의 양 또는 GPR119 효능제와 DPP-IV 억제제와의 배합물의 양의 측정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용의 고려시, 당업자의 능력에 충분히 속하는 것이다.
동물 연구, 비제한적인 예로서 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 및 비-인간 영장류를 이용하는 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는 데 이용될 수 있다. 일반적으로, 당업자는 동물 모델 시스템에서 얻어진 생체내 데이터를 또다른 모델, 예컨대 인간에게 외삽하여 추정하는 방법을 이해한다. 어떤 상황에서는, 상기 외삽법은 또다른 모델, 예컨대 인간과 비교시 단순히 동물 모델의 중량에 기초한 것일 수 있고; 다른 상황에서는, 상기 외삽법은 단지 중량에 기초한 것이기보다는 각종 인자를 도입하는 것이다. 대표적 인자로서 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 심각성, 투여 경로, 약리학적 고려 사항, 예컨대 이용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독물학 프로파일, 약물 전달 시스템이 이용되는 지의 여부, 질환 상태가 치료되거나 또는 예방이 수행되는 것이 급성인지 또는 만성인지의 여부, 또는 약물 배합물의 일부로서 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는 지의 여부를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 상기 인용한 각종 인자에 따라 선택된다. 따라서, 이용되는 실제 투여 요법은 광범위하게 다양할 수 있고, 따라서 바람직한 투여 요법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자는 상기 전형적 범위 밖의 투여량 및 투여 요법이 시험될 수 있고, 적절한 경우, 본 발명의 방법에 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
대표적 동물 모델 시스템은 래트 난소 적출술 (OVX) 골 손실 모델이다. 난소 적출된 래트는 에스트로겐 결핍된 인간 골격의 중요한 임상 특징 및 치료제의 반응을 정확하게 모방하는 우수한 임상전 동물 모델이다. 상기 모델에서, 치료 효능은 난소 적출술과 관련된 골 손실이 부분적으로 또는 완전히 예방되는 경우 달성된다 (예를 들어, 문헌 [Bollag 등, Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41]; 및 [Jee 등, J Musculoskel Neuron Interact (2001) 1:193-207]을 참고하라). 특정 실시양태에서, 치료 효능은 난소 적출술과 관련된 골 손실이 약 10% 이상 예방되거나, 약 20% 이상 예방되거나, 약 30% 이상 예방되거나, 약 40% 이상 예방되거나, 약 50% 이상 예방되거나, 약 60% 이상 예방되거나, 약 70% 이상 예방되거나, 약 75% 이상 예방되거나, 약 80% 이상 예방되거나, 약 85% 이상 예방되거나, 약 90% 이상 예방되거나, 약 95% 이상 예방되거나, 또는 100% 예방되는 경우 달성된다.
추가의 대표적 동물 모델 시스템은 마우스에서의 글루코오스 공격 이후 혈액 GIP 수준의 증가이다. 특정 실시양태에서, 혈액 GIP 수준은 혈장 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 글루코오스 독립적 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 글루코오스 의존적 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP는 총 GIP이다. 특정 실시양태에서, 총 GIP는 중앙 또는 C-말단을 향한 어세이의 이용으로 측정된다. 특정 실시양태에서, GIP는 생리 활성 GIP이다. 특정 실시양태에서, 생리 활성 GIP는 N-말단 특이적 어세이의 이용으로 측정된다. 특정 실시양태에서, 생리 활성 GIP는 골형성의 촉진에 대한 활성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 치료 효능은 혈액 GIP 수준이 약 10% 이상, 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상만큼 증가되는 경우 달성된다.
투여량 및 투여 간격은 의도하는 치료 효과를 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 GPR119 효능제 또는 DPP-IV 억제제의 정확한 투여량은 GPR119 효능제, GPR119 및 DPP-IV 억제제의 배합, 이의 효능, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중 및 치료될 상태의 심각성에 따라 다를 것임이 이해될 것이다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 내과의에 의해 선택될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및/또는 DPP-IV 억제제의 양은 약 0.001 mg/체중 kg 미만, 약 0.005 mg/kg 체중 미만, 약 0.01 mg/체중 kg 미만, 약 0.05 mg/체중 kg 미만, 약 0.1 mg/체중 kg 미만, 약 0.5 mg/체중 kg 미만, 약 1 mg/체중 kg 미만, 약 5 mg/체중 kg 미만, 약 10 mg/체중 kg 미만, 약 50 mg/체중 kg 미만, 또는 약 100 mg/체중 kg 미만이다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 양 및/또는 DPP-IV 억제제의 양은 약 0.001-100 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-50 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-10 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-5 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-1 mg/체중 kg 미만, 약 0.001- 0.5 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-0.1 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-0.05 mg/체중 kg 미만, 약 0.001-0.01 mg/체중 kg 미만, 또는 약 0.001-0.005 mg/체중 kg 미만이다.
GPR119 효능제, 및 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 골량의 예방 방법 (예를 들어, 골량의 감소의 예방 방법), 골량의 억제 방법 (예를 들어, 골량의 감소의 억제 방법), 골량의 유지 방법, 및 골 형성의 촉진 방법 (예를 들어, 골량의 증가 방법)에 이용될 수 있다.
목적하는 결과를 달성하기 위해 매일 또는 정기적으로 투여될 수 있는 GPR119 효능제의 양에 대한 바람직한 투여량 범위는 0.001-100 mg/체질량 kg (mpk) 이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-30 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-10 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-3.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-1.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.3 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.1 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.03 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.01 mg/체질량 kg이다. 물론, 상기 일일 투여량은 하루의 과정 동안 정기적으로 소량으로 전달 또는 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 오로지 바람직한 범위이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다.
목적하는 결과를 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 배합물이 투여될 수 있는, DPP-IV 억제제와 배합되어 사용되는 GPR119 효능제의 양에 대한 바람직한 투여량 범위는 0.001-100 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-30 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-10 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-3.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-1.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.3 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.1 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.03 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.01 mg/체질량 kg이다. 물론, 상기 일일 투여량은 하루의 과정 동안 정기적으로 소량으로 전달 또는 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 오로지 바람직한 범위이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다.
목적하는 결과를 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 배합물이 투여될 수 있는, GPR119 효능제와 배합되어 사용되는 DPP-IV 억제제의 양에 대한 바람직한 투여량 범위는 0.001-100 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-30 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-10 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-3.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-1.0 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.3 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.1 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.03 mg/체질량 kg이다. 기타 바람직한 투여량 범위는 0.001-0.01 mg/체질량 kg이다. 물론, 상기 일일 투여량은 하루의 과정 동안 정기적으로 소량으로 전달 또는 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 오로지 바람직한 범위이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다.
GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 증가된 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여될 수 있음이 명백히 고려된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 110% 내지 1000%, 110% 내지 900%, 110% 내지 800%, 110% 내지 700%, 110% 내지 600%, 110% 내지 500%, 110% 내지 400%, 110% 내지 300%, 110% 내지 200%, 또는 110% 내지 150%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 150% 내지 1000%, 150% 내지 900%, 150% 내지 800%, 150% 내지 700%, 150% 내지 600%, 150% 내지 500%, 150% 내지 400%, 150% 내지 300%, 또는 150% 내지 200%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 200% 내지 1000%, 200% 내지 900%, 200% 내지 800%, 200% 내지 700%, 200% 내지 600%, 200% 내지 500%, 200% 내지 400%, 또는 200% 내지 300%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 250% 내지 1000%, 250% 내지 900%, 250% 내지 800%, 250% 내지 700%, 250% 내지 600%, 250% 내지 500%, 250% 내지 400%, 또는 250% 내지 300%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 300% 내지 1000%, 300% 내지 900%, 300% 내지 800%, 300% 내지 700%, 300% 내지 600%, 300% 내지 500%, 또는 300% 내지 400%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 400% 내지 1000%, 400% 내지 900%, 400% 내지 800%, 400% 내지 700%, 400% 내지 600%, 또는 400% 내지 500%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 정상 혈액 수준 (예를 들어, 정상 식전 혈장 GIP 수준, 또는 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이의 혈장 GIP 수준) 또는 처리전 개체에서의 GIP의 혈액 수준의 500% 내지 1000%, 500% 내지 900%, 500% 내지 800%, 500% 내지 700%, 또는 500% 내지 600%인 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 총 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 생리 활성 (활성) GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. GIP의 증가된 혈액 수준의 상기 범위는 대표적 범위이며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다.
GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 증가된 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여될 수 있음이 명백히 고려된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 증가된 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 100 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 600 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 500 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 400 pg/㎖, 100 pg/㎖ 내지 300 pg/㎖, 또는 100 pg/㎖ 내지 200 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 200 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 600 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 500 pg/㎖, 200 pg/㎖ 내지 400 pg/㎖, 또는 200 pg/㎖ 내지 300 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 300 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 600 pg/㎖, 300 pg/㎖ 내지 500 pg/㎖, 또는 300 pg/㎖ 내지 400 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 400 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖. 400 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖, 400 pg/㎖ 내지 600 pg/㎖, 또는 400 pg/㎖ 내지 500 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 500 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 5 500 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 500 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖, 또는 500 pg/㎖ 내지 600 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 600 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 600 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖, 또는 600 pg/㎖ 내지 700 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 700 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 700 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖, 또는 700 pg/㎖ 내지 800 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 800 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 8OO pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 800 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖, 또는 800 pg/㎖ 내지 900 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 900 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 900 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖, 또는 900 pg/㎖ 내지 1000 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 1000 pg/㎖ 내지 2000 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1900 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1800 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1700 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1600 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1500 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1400 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1300 pg/㎖, 1000 pg/㎖ 내지 1200 pg/㎖, 또는 1000 pg/㎖ 내지 1100 pg/㎖인 농도 범위 이내의 개체에서의 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준을 달성하기 위하여 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 총 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 생리 활성 (활성) GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 혈액 GIP 농도에 대한 상기 범위는 대표적 범위이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 뼈 (예를 들어, 대퇴부) (예를 들어, 골아세포) 에서의 GIP 수용체의 하향 조절 또는 실질적인 하향 조절 (GIP 수용체 단백질의 감소된 수준) 을 유도하지 않는 방식으로 개체에서의 GIP의 증가된 수준을 달성하도록 매일 또는 정기적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 뼈에서의 GIP 수용체 단백질의 수준은 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2.5% 미만만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 뼈에서의 GIP 수용체 단백질의 수준은 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2.5% 미만만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 뼈에서의 GIP 수용체 단백질의 수준은 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 2.5% 미만만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 뼈에서의 GIP 수용체 단백질의 수준은 감소되지 않는다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 총 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 생리 활성 (활성) GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 뼈에서의 GIP 수용체의 하향 조절에 대한 GIP 수준의 효과를 평가하기 위한 적절한 동물 모델 (예를 들어, 마우스, 래트) 은 종래 기술에 공지되어 있다. 뼈에서의 GIP 수용체의 하향 조절을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, GIP 수용체에 대한 항체를 이용하는 웨스턴 블롯을 들 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Xie 등, Bone, 2007]을 참고하라.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 GPR119 부분 효능제이다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 비내인성 GPR119 효능제이다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물의 투여는 경구이다.
GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물에 관한 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 별개의 투여형으로 또는 단일 투여형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 개체에서의 GIP의 증가를 박동성 또는 일회성 양식으로 달성하는 방식으로 투여된다. GIP의 박동성 또는 일회성 증가는 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이 베이스라인 수준으로부터 피크 수준까지 증가하고 1 일당 1 회 이상 베이스라인 수준으로 되돌아옴을 의미한다. 특정 실시양태에서, 혈장 GIP의 베이스라인 수준은 대략 정상 식전 혈장 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, 혈장 GIP의 베이스라인 수준은 정상 식전 및 식후 혈장 GIP 수준 사이에 있다. 당업자는 개체에서의 GIP의 박동성 또는 일회성 증가에 영향을 미치는 방법을 안다. 특정 실시양태에서, 박동성 또는 일회성 증가는, 잇따른 투여량이 투여되기 이전에 선행 투여량으로부터 발생하는 GIP의 증가 효과가 소실되는 방식으로 GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물을 투여함으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, GIP의 박동성 또는 일회성 증가는 혈장 글루코오스 수준이 상승하는 경우 (예를 들어, 식사의 소화 이후), GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물을 투여함으로써 달성된다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 총 GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준은 생리 활성 (활성) GIP의 혈액 (예를 들어, 혈장 또는 혈청) 수준이다.
투여 간격은 식사가 소화되는 시간과 관련될 수 있음이 명백히 고려된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식사 이전, 동안 또는 이후에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전 120 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전 90 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전 60 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전 30 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식전 15 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식사 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식사 이후에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식후 120 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식후 90 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식후 60 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식후 30 분 또는 그 이전에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 식후 15 분 또는 그 이전에 투여된다. 상기 시간 간격은 대표적 시간 간격이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 주목된다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구이다. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물에 관한 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 별개의 투여형 또는 단일 투여형으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 식사는 매일의 식사, 예컨대 아침, 점심, 저녁 등이다. 특정 실시양태에서, 식사는 정기적 일정의 매일의 식사, 예컨대 아침, 점심, 저녁 등이다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 1 회 이상의 매일의 식사, 예컨대 아침, 점심, 저녁 등의 이전, 동안 또는 이후에 투여된다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제, 또는 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물은 1 회 이상의 정기적 일정의 매일의 식사, 예컨대 아침, 점심, 저녁 등의 이전, 동안 또는 이후에 투여된다.
용어 "약제학적 허용염"은 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기산 또는 유기산을 비롯한 약제학적 허용 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 일컫는다. 무기 염기 유래의 염으로서 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 무기 염기 유래의 염으로서 알모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염을 들 수 있다. 고체 형태의 염은 한 가지 초과의 결정 구로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 허용 유기 비-독성 염기 유래의 염으로서 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기산 및 유기산을 비롯한 약제학적 허용 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산으로서 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 산으로서 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산을 들 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 의도하는 치료 효과를 달성하는 본 발명에 따른 GPR119 효능제 및/또는 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 단독 또는 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 투여 간격은 개체가 취하는 식사와 일치하도록, 예컨대 1 회 이상의 정기적 식사 시기 (예를 들어, 아침 및/또는 점심 및/또는 저녁 등) 로 조절될 수 있음이 명백히 고려된다. 투여 간격은 또한 의도하는 치료 효과를 달성하기 위해 GPR119 효능제 농도에 대하여 선택된 범위의 값 또는 DPP-IV 억제제 농도에 대하여 선택된 범위의 값의 이용으로 결정될 수 있다. GPR119 효능제 및/또는 DPP-IV 억제제는 10 -90%의 시간, 특정 실시양태에서 30-99%의 시간, 및 더욱 특정 실시양태에서 50- 90%의 시간 동안 혈장 수준을 GPR119 효능제 농도 및/또는 DPP-IV 억제제 농도 각각에 대한 선택된 범위 이내로 유지시키는 요법의 이용으로 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우, 의도된 치료 효과를 제공하는 GPR119 효능제 농도의 범위 및/또는 DPP-IV 억제제 농도의 범위는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은, 물론, 치료될 개체, 개체의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식, 및 처방하는 내과의의 판단에 따를 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 따라서 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 치료적으로 유효하지 않은 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, 여기서 상기 효과는 상승 효과인 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 치료적으로 유효하지 않은 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, GPR119 효능제의 양 및 DPP-IV 억제제의 양의 배합물에 의해 제공되는 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공되는 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공되는 효과보다 더 큰 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되는 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 치료적으로 유효하지 않은 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 또는 골량의 증가 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공되고, 상기 효과는 상승 효과인 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 치료적으로 유효하지 않은 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 GPR119 효능제의 일정량 및 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어진 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 관련 측면에서, 본 발명은 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 투여되고, GPR119 효능제의 양 및 DPP-IV 억제제의 양의 배합물에 의해 제공되는 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공되는 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공되는 효과보다 더 큰 상기 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 총 GIP 수준이다. 특정 실시양태에서, GIP 수준은 혈액 또는 혈장의 생리 활성 GIP 수준이다.
본 발명의 치료는 개체에서의 골 형성을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명의 치료, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제와 관련된 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제와 관련된 치료는 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방, 및 개체에서의 골량의 증가에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 치료, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제와 관련된 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제와 관련된 치료를 받는 개체는 인간 및 약물의 시판 승인을 담당하는 정부 당국에 의해 검토된 연구의 참가자이다. 특정 실시양태에서, 연구는 임상 시험이다. 특정 실시양태에서, 정부 당국은 미국 식품 의약국이다.
낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 비제한적인 예로서 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 비제한적인 예로서 또한 골다공증의 장기적 합병증, 예컨대 척추 만곡증, 키의 감소 및 보철물 수술을 들 수 있다. 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 실시양태들에 포함될 수 있음이 이해된다. 특정 실시양태에서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태는 일차성 골다공증이다.
특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 청소년의 기준 평균보다 1 표준 편차 초과 (T-점수 < -1) 또는 1.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -1.5), 2 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2) 또는 2.5 표준 편차 이상 (T-점수 ≤ -2.5) 낮은 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는다. 특정 실시양태에서, 증가된 골량을 필요로 하는 개체는 골절의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골절에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다. 특정 실시양태에서, 골절에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 골 질환의 치료를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 골절에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소를 갖는다. 특정 실시양태에서, 골절에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 골다공증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 파괴성 골 장애의 비제한적인 예로서 골다공증, 일차성 골다공증, 이차성 골다공증, 골관절염, 및 종양성 질환, 방사선 요법, 또는 화학 요법에 의해 야기되는 것과 같은 골용해성 병변을 들 수 있다.
본 발명의 치료, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제와 관련된 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제와 관련된 치료는 골절의 치료에 추가로 유용하다. 특정 실시양태에서, 골절의 치료를 필요로 하는 개체는 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는다.
본 발명의 치료, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제와 관련된 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제와 관련된 치료는 골 질환의 치료에 추가로 유용하다. 특정 실시양태에서, 골 질환에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 또는 키의 감소를 갖는다. 특정 실시양태에서, 골 질환에 대한 치료를 필요로 하는 개체는 골다공증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 특정 실시양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 파괴성 골 장애의 비제한적인 예로서 골다공증, 일차성 골다공증, 이차성 골다공증, 골관절염, 및 종양성 질환, 방사선 요법, 또는 화학 요법에 의해 야기되는 것과 같은 골용해성 병변을 들 수 있다.
본 발명의 치료, 즉 상기 기술한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제와 관련된 병용 요법을 비롯한, DPP-IV 억제제와 임의로 배합된 GPR119 효능제와 관련된 치료는 개체에서의 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 장골 연장의 강화, 보철물 파고듦의 강화 또는 골 유합의 증가에 추가로 유용하다.
특정 실시양태에서, 개체는 척추 동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물인 개체는 어류, 양서류, 파충류, 조류 또는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체 또는 척추동물은 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 개체 또는 포유동물인 척추동물은 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 돼지, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 비-인간 포유동물, 비-인간 영장류 또는 인간이다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 인간은 폐경후 여성 또는 50 세를 넘은 남성이다.
키트
상기 기술한 본 방법을 실행하기 위한 키트도 또한 본 발명에 의해 제공된다.
특정 실시양태에서, 키트는 GPR119 효능제를 포함하는 조성물 및 본 방법, 예를 들어, 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 방법, 골량의 증가 방법 등을 실행하기 위한 키트 성분의 사용설명서를 적어도 포함한다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제는 투여형으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
특정 실시양태에서, 키트는 GPR119 효능제를 포함하는 조성물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물 및 본 방법, 예를 들어, 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 방법, 골량의 증가 방법 등을 실행하기 위한 키트 성분의 사용설명서를 적어도 포함한다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제 및/또는 DPP-IV는 투여형으로 존재한다. 특정 실시양태에서, GPR119 효능제를 포함하는 조성물 및 DPP-IV 억제제를 포함하는 조성물은 약제학적 조성물이다.
특정 실시양태에서, 키트는 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제를 포함하는 조성물 및 본 방법, 예를 들어, 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 방법, 골량의 증가 방법 등을 실행하기 위한 키트 성분의 사용설명서를 적어도 포함한다. 특정 실시양태에서, DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제는 투여형으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다.
사용설명서는 본 방법의 실행을 위한 키트 성분의 사용에 대한 투약 정보 및 교육 정보 중 하나 또는 모두를 적어도 포함할 수 있다 (개별 사용설명서 또는 복합 사용설명서로서). 교육 자료는 본 방법의 더 안전한 실행, 본 방법의 실행과의 더 큰 부합성에 관한 것일 수 있다. 본 방법의 실행에 대한 사용설명서는 일반적으로 적절한 기록 매체에 기록된다. 예를 들어, 사용설명서는 기재, 예컨대 종이 또는 플라스틱 등에 인쇄될 수 있다. 이로써, 사용설명서는 패키지 삽입물로서 키트 중 존재하거나, 키트 또는 이의 성분의 용기의 라벨 (즉, 포장 또는 내부 포장에 결합되어) 등에 존재할 수 있다. 기타 실시양태에서, 사용 설명서는 적절한 컴퓨터 판독가능한 저장 매체, 예를 들어, CD-ROM, 디스켓 등에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재한다. 더욱 다른 실시양태에서, 실제 사용설명서는 키트 중 존재하지 않으나, 예를 들어, 인터넷을 통한 외부 공급원으로부터 사용설명서를 입수하는 방법이 제공된다. 상기 실시양태의 예로서 사용설명서를 볼 수 있고/거나 사용설명서를 다운로드할 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트를 들 수 있다. 사용설명서와 마찬가지로, 사용설명서를 입수하는 상기 방법은 적절한 기재에 기록된다.
추가의 상술 없이도, 당업자는 전술한 기술 내용을 이용하여 본 발명을 완전하게 수행할 수 있는 것으로 생각된다. 전술한 상세한 설명은 오로지 이해를 명료하게 하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 범위에 속하는 변형이 당업자에게 명백하므로, 이로부터 불필요한 제약으로 해석되어서는 안된다.
본 출원은 지시된 날짜에 미국 특허청에 미국 빠른 우편을 통해 출원된, 하기 가 출원으로부터 우선권을 주장한다: 미국 가 출원 제 60/791,613호 (2006년 4월 11일 출원); 미국 가 출원 제 60/834,737호 (2006년 7월 31일 출원); 및 미국 가 출원 제 60/851,244호 (2006년 10월 12일 출원) (각각의 개시 내용은 그 전문을 본원에서 참고로 인용함).
본 출원에 걸쳐, 각종 출판물, 특허 및 특허 출원이 인용되어 있다. 본 출원에 참조된 상기 출판물, 특허 및 특허 출원의 개시 내용은 본원에서 그 전문을 본 개시 내용에 참고로 인용한다. 출원인에 의한 출판물, 특허, 또는 특허 출원에 대한 본원의 인용은 출원인에 의해 상기 출판물, 특허, 또는 특허 출원이 종래 기술로서 인정하는 것은 아니다.
추가의 상술 없이도, 당업자는 전술한 기술 내용을 이용하여 본 발명을 완전하게 실행할 수 있는 것으로 생각된다. 하기 설명된 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 어떠한 경우에도 전술한 개시 내용을 제한하지 않는다. 당업자는 절차로부터의 적절한 변형을 신속하게 알아낼 것이다.
실시예 1: 야생형 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 GPR119 효능제의 투여 효과에 대한 약역학적 분석
A. C57blk/6 수컷 마우스를 18 시간 동안 단식시키고, 각 군에 대하여 n = 6으로 14 개의 군으로 무작위로 배당하였다. 도 1A 에 지시된 바와 같이, 마우스에게 비히클 (PET; 80% PEG400, 10% 에탄올, 10% Tween80) 또는 20 mg/kg의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 (화합물 1Z; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민) 를 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달하고, 글루코오스 볼루스 이후 0 (글루코오스 볼루스 부재), 2, 5, 10, 20, 40 및 60 분에 혈장을 수집하였다. 린코 리서치 러보러토리 (Linco Research Laboratory) 로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 혈장 GIP 수준을 측정하였다. 도 1A 에 도시된 결과로부터, GPR119 효능제의 투여는 마우스의 혈중 GIP의 글루코오스 의존적 및 글루코오스 독립적 수준 모두를 증가시켰음이 명백하다. 화합물 1Z는 마우스에서 혈장 총 GIP를 자극하였다. 화합물 1Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 2004/065380로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
B. C57blk/6 수컷 마우스를 18 시간 동안 단식시키고, 각 군에 대하여 n = 6으로 14 개의 군으로 무작위로 배당하였다. 도 1B 에 지시된 바와 같이, 마우스에게 비히클 (20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPCD)) 또는 10 mg/kg의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 (화합물 3Z) 를 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달하고, 글루코오스 볼루스 이후 0 (글루코오스 볼루스 부재), 5, 10, 20, 60 및 120 분에 혈장을 수집하였다. 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 혈장 GIP 수준을 측정하였다. 엑셀 프로그램을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. GIP 농도의 평균치를 각 군 중 6 마리의 마우스를 이용한 결과에 기초하여 계산하였고 평균 ±SEM으로서 나타내었다. 도 1B 에 도시된 결과로부터, GPR119 효능제의 투여는 마우스의 혈중 GIP의 글루코오스 의존적 및 글루코오스 독립적 수준 모두를 증가시켰음이 명백하다. 화합물 3Z는 마우스에서 혈장 총 GIP를 자극하였다. 화합물 3Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 2005/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
C. C57blk/6 수컷 마우스를 18 시간 동안 단식시키고, 각 군에 대하여 n = 6으로 14 개의 군으로 무작위로 배당하였다. 마우스에게 비히클 (20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPCD)) 또는 1, 3, 또는 10 mg/kg의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 (화합물 3Z) 를 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달하고, 글루코오스 볼루스 이후 0 (글루코오스 볼루스 부재) 또는 5 분에 혈장을 수집하였다. 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 혈장 GIP 수준을 측정하였다. 엑셀 프로그램을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. GIP 농도의 평균치를 각 군 중 6 마리의 마우스를 이용한 결과에 기초하여 계산하였고 이는 도 1C 에 도시되어 있다. 도 1C 로부터, GPR119 효능제 (화합물 3Z) 가 마우스에서 혈장 총 GIP를 용량 의존적 방식으로 자극하였음이 명백하다. 화합물 3Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022327호 (WO 2005/007647로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
실시예 2: 야생형 마우스와 비교시 GPR119 결핍 (녹아웃) 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 GPR119 효능제의 투여 효과
A. GPR119 결핍 수컷 마우스 및 야생형 한배 새끼를 18 시간 동안 단식시켰다. 지시된 바와 같이 (n = 5), 마우스에게 비히클 (PET; 80% PEG400, 10% 에탄올, 10% Tween8O) 또는 20 mg/kg의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 (화합물 1Z; (2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페 리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민) 를 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스 (경구) 이후 눈의 안와후 정맥을 통해 혈액 (100 마이크로리터) 을 수집하였다 (시점 0). 글루코오스 전달의 5 분 이후, 또다른 혈액 샘플 (100 마이크로리터) 을 수집하였다 (시점 5 분). 원심분리 이후 혈장을 수집하고, 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 GIP 수준을 측정하였다. 도 2A 에 도시된 결과로부터, 투여된 GPR119 효능제가 마우스의 혈중 GIP의 글루코오스 의존적 수준 및 글루코오스 독립적 수준을 증가시키기 위하여 기능적 GPR119 수용체가 필요하였음이 명백하다. 화합물 1Z는 야생형 마우스에서 혈장 총 GIP를 자극하였다. 화합물 1Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/001267호 (WO 2004/065380로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
B. GPR119 결핍 수컷 마우스 및 야생형 한배 새끼를 18 시간 동안 단식시켰다. 지시된 바와 같이 (n = 5), 마우스에게 비히클 (40% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPCD)) 또는 30 mg/kg의 본 발명에 따른 GPR119 효능제 (화합물 2Z) 를 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스 (경구) 이후 눈의 안와후 정맥을 통해 혈액 (100 마이크로리터) 을 수집하였다 (시점 0). 글루코오스 전달의 5 분 이후, 또다른 혈액 샘플 (100 마이크로리터) 을 수집하였다 (시점 5 분). 원심분리 이후 혈장을 수집하고, 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카 탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 GIP 수준을 측정하였다. 각 군 중 5 마리의 마우스를 이용한 결과에 기초하여 GIP 농도의 평균치를 계산하였다. 도 2B 에 도시된 결과로부터, 투여된 GPR119 효능제가 마우스의 혈중 GIP의 글루코오스 의존적 수준 및 글루코오스 독립적 수준을 증가시키기 위하여 기능적 GPR119 수용체가 필요했음이 명백하다. 화합물 2Z는 야생형 마우스에서 혈장 총 GIP를 자극하였다. 화합물 2Z는 국제 특허 출원 제 PCT/US2004/022417호 (WO 2005/007658로서 공개됨) 에 개시된 화합물과 동일하다.
실시예 3: 야생형 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 투여 효과
본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량과 배합된 GPR119 효능제의 일정량은 하기 기술되는 생체내 어세이의 이용으로 개체에서의 혈중 GIP 수준을 증가시키는 것으로 밝혀질 수 있다.
C57blk/6 수컷 마우스를 18 시간 동안 단식시키고, 각 군에 대하여 n = 6으로 14 개의 군으로 무작위로 배당한다. 마우스에게 비히클 (PET; 80% PEG400, 10% 에탄올, 10% Tween80) 또는 DPP-IV 억제제의 일정량과 배합된 GPR119 효능제의 일정량을 경구 투여한다. 실험군은 상기 실시예 1의 것과 유사하다. 배합된 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 각각을 체중 kg당 0.001 mg 내지 체중 kg당 100 mg의 양으로 사용한다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달하고, 글루코오스 볼루스 이후 0 (글루코오스 볼루스 부재), 2, 5, 10, 20, 40 및 60 분에 혈장을 수집한다. 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 혈장 GIP 수준을 측정한다.
관련된 방식의 어세이는 마우스에게 GPR119 효능제 단독의 양을 주사한 추가의 실험군 및/또는 마우스에게 DPP-IV 억제제 단독의 양을 주사한 추가의 실험군을 포함한다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 데 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과임이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 데 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 혈액 GIP 수준을 증가시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제 공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물에 의해 제공된 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공된 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 더 큰 것으로 밝혀질 수 있다.
실시예 4: 야생형 마우스에서의 혈액 GIP 수준에 대한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 투여 효과에 대한 약역학적 분석
본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 일정량과 배합된 GPR119 효능제의 일정량은 실시예 3 (상동)의 생체내 어세이의 이용시 개체의 혈중 GIP 수준을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
C57blk/6 수컷 마우스를 18 시간 동안 단식시키고, 각 군에 대하여 n = 6으로 24 개의 군으로 무작위로 배당하였다. 도 3 에 지시된 바와 같이, 마우스에게 비히클 (PET; 80% PEG400, 10% 에탄올, 10% Tween80), 본 발명에 따른 1 mg/kg의 DPP-IV 억제제 (AR247810) 단독, 또는 본 발명에 따른 10 mg/kg의 GPR119 효능제 ((2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민) 및 1 mg/kg의 DPP-IV 억제제 (AR247810) 의 배합물을 경구 투여하였다. 처리 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달하고, 글루코오스 볼루스 이후 0 분 (글루코오스 볼루스 부재), 5 분, 10 분, 20 분, 40 분, 60 분, 90 분, 및 120 분에 혈장을 수집하였다. 린코 리서치 러보러토리로부터 구입한 설치류 GIP ELISA 키트 [래트/마우스 위 억제성 폴리펩티드 (총) ELISA 카탈로그 # EZRMGIP-55K]를 공급업체에 의해 제공된 사용설명서에 따라 이용하여 혈장 총 GIP 수준을 측정하였다.
도 3 에 도시된 결과로부터, 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제의 양과 배합된 GPR119 효능제의 양의 투여는 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 마우스에서의 혈중 GIP 수준을 증가시키는 데 일관되게 효과를 제공하였음이 명백하다.
실시예 5: 난소 적출된 래트의 골량에 대한 GPR119 효능제의 투여 효과
본 발명에 따른 GPR119 효능제는 하기 기술되는 생체내 난소 적출된 (OVX) 래트 모델의 이용으로 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 유효함이 밝혀질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bollag 등, Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41]을 참고하라).
8 주령의, 20 마리의 처녀 암컷 OVX 및 20 마리의 처녀 비-OVX 스프래그-다우리 래트 (150 ∼ 175 g) 를 할란 스프래그-다우리, 인코포레이티드 (Harlan Sprague-Dawley, Inc.) (인디애나주, 인디애나폴리스) 로부터 구입한다. 동물에게 보통의 상업적 펠렛 식이, 테크랩 (Teklab) 설치류 식이 (1.46% 칼슘) 를 임의로 공급하고, 물에 자유롭게 접근하게 한다. 래트를 4 개의 체중이 대등한 실험군으로 무작위 분류하고, 비히클 또는 본 발명에 따른 GPR119 효능제를 경구 투여받도록 선택한다. 6 주 동안 매일 처리를 지속한다.
1. 대조군. 10 마리의 비-OVX 래트에게 비히클을 경구 투여함.
2. 대조군 + 처리. 10 마리의 비-OVX 래트에게 GPR119 효능제를 경구 투여함.
3. OVX. 10 마리의 OVX 래트에게 비히클을 경구 투여함.
4. OVX + 처리. 10 마리의 OVX 래트에게 GPR119 효능제를 경구 투여함.
래트의 체중을 매일 측정하고, 키를 베이스라인에서 및 6 주째 다시 측정한다. 처리의 개시 이전 및 6 주째 모든 동물에 대하여 홀로직 (Hologic) QDR 1000/W (매사추세츠주, 월덤) 을 이용하여 이중 에너지 X-선 흡수 계측 (DXA) 을 수행하고, 소프트웨어 래트 홀 바디 버전 5.53 (Rat Whole Body version 5.53) 을 이용하여 데이터를 분석한다. 골 무기질 밀도 (BMD) 를 척추에서 측정한다.
처리 6 주 이후 척추 골 밀도의 백분율 변화를 측정한다. GPR119 효능제의 투여는 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적인 효과를 약화시키는 것으로 보여진다. 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적인 효과의 약화는 상기 처리가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 있어서 효능을 가짐을 나타내는 것이다.
실시예 6: 난소 적출된 래트의 골량에 대한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 투여 효과
본 발명에 따른 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제는 하기 기술되는 생체내 난소 적출된 (OVX) 래트 모델의 이용으로 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 유효함이 밝혀질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bollag 등, Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41]을 참고하라).
8 주령의, 20 마리의 처녀 암컷 OVX 및 20 마리의 처녀 비-OVX 스프래그-다우리 래트 (150 ∼ 175 g) 를 할란 스프래그-다우리, 인코포레이티드 (인디애나주, 인디애나폴리스) 로부터 구입한다. 동물에게 보통의 상업적 펠렛 식이, 테크랩 설치류 식이 (1.46% 칼슘) 를 임의로 공급하고, 물에 자유롭게 접근하게 한다. 래트를 4 개의 체중이 대등한 실험군으로 무작위 분류하고, 비히클 또는 본 발명에 따른 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제를 투여받도록 선택한다. 6 주 동안 매일 처리를 지속한다.
1. 대조군. 10 마리의 비-OVX 래트에게 비히클을 경구 투여함.
2. 대조군 + 처리. 10 마리의 비-OVX 래트에게 GPR119 효능제를 경구 투여함.
3. OVX. 10 마리의 OVX 래트에게 비히클을 경구 투여함.
4. OVX + 처리. 10 마리의 OVX 래트에게 GPR119 효능제를 경구 투여함.
래트의 체중을 매일 측정하고, 키를 베이스라인에서 및 6 주째 다시 측정한다. 처리의 개시 이전 및 6 주째 모든 동물에 대하여 홀로직 QDR 1000/W (매사추세츠주, 월덤) 을 이용하여 이중 에너지 X-선 흡수 계측 (DXA) 을 수행하고, 소프트웨어 래트 홀 바디 버전 5.53을 이용하여 데이터를 분석한다.
처리 6 주 이후 척추 골 밀도의 백분율 변화를 측정한다. GPR119 효능제의 투여는 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적인 효과를 약화시키는 것으로 보여진다. 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적인 효과의 약화는 상기 처리가 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방, 및/또는 골량의 증가에 있어서 효능을 가짐을 나타내는 것이다.
관련된 방식의 어세이는 마우스에게 GPR119 효능제 단독의 양을 주사한 추가 의 실험군 및/또는 마우스에게 DPP-IV 억제제 단독의 양을 주사한 추가의 실험군을 포함한다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 데 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과임이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 데 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 척추 골 밀도에 대한 난소 적출술의 부정적 효과를 약화시키는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물에 의해 제공된 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공된 효과 및 DPP- IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 더 큰 것으로 밝혀질 수 있다.
실시예 7: 골절 치유에 대한 GPR119 효능제의 투여 효과
본 발명에 따른 GPR119 효능제는 하기 기술되는 생체내 어세이의 이용시 골절의 치료에 유효한 것으로 밝혀질 수 있다.
골절 기술
3 개월 령의 스프래그-다우리 래트를 케타민으로 마취시킨다. 우측 경골 또는 대퇴골의 근위부의 앞내측에 1 cm의 절개를 수행한다. 하기는 경골 수술의 기술을 설명한다. 절개를 뼈까지 통과하여 수행하고, 1 mm의 구멍을 경골 결절 조면의 원위 측면에 4 mm 근접한, 전방 융기에 대한 2 mm 중앙에 뚫는다. 0.8 mm의 스테인레스 강 튜브 (최대 하중 36.3 N, 최대 강성도 61.8 N/mm, 뼈와 동일한 조건 하에 시험함) 를 이용하여 골수내 고정을 수행한다. 골수강은 뚫지 않는다. 뭉툭한 집게 부분을 갖는 특별히 고안된 조절가능한 겸자를 이용한 3 점 굽힘에 의해 경비 관절 위로 2 mm에 표준화된 밀폐성 골절을 생성한다. 연조직 손상을 최소화하기 위하여, 골절의 위치가 어긋나지 않게 주의한다. 피부를 모노필라멘트 나일론 봉합사로 봉한다. 무균 조건 하에 수술을 수행한다. 모든 골절의 방사선 사진을 고정 직후 찍고, 명시된 골간 부위 외부에 골절을 갖거나 또는 고정이 어긋난 래트는 배제한다. 나머지 동물을 골절 치유의 시험을 위한 시점에 따라 각 하위 군당 10 ∼ 12 마리의 동물로 하기 군으로 무작위로 분류한다. 래트에게 비히클 또는 GPR119 효능제를 매일 경구 투여한다. GPR119 효능제를 체중 kg당 0.001 mg 내지 체중 kg당 100 mg의 양으로 사용한다. 처리를 10, 20, 40 및 80 일 동안 지 속한다.
10, 20, 40 및 80 일에, 각 군으로부터의 10 ∼ 12 마리의 래트를 케타민으로 마취시키고 사혈에 의해 희생시킨다. 양쪽 경비골을 절개에 의해 제거하고 모든 연조직을 벗겨낸다. 각 군에 대하여 5 ∼ 6 마리의 래트로부터의 뼈를 조직 분석을 위해 70% 에탄올 중 저장하고, 각 군에 대하여 또다른 5 ∼ 6 마리의 래트로부터의 뼈를 방사선 사진 및 수행되는 생물기계적 분석을 위하여 완충된 링커액 (+4℃, pH 7.4) 중 저장한다.
조직 분석
골절된 뼈의 조직 분석 방법은 문헌 [Mosekilde 및 Bak (Bone (1993) 14:19-27)]에 의해 앞서 공개되었다. 간략히, 골절 부위를 골절선의 각 측면까지 8 mm로 톱질하고, 메틸메타크릴레이트 중 석회질 제거되지 않은 채 포매시키고, 라이허트-융 폴리커트 (Reichert-Jung Polycut) 마이크로톰으로 전두 절편을 8 ㎛ 두께로 절단한다. 매슨-트리콤 (Masson-Trichome) 염색된 중앙 전두 절편 (경골 및 비골 모두를 포함함) 을 처리의 유무 하에 골절 치유에 대한 세포 및 조직 반응의 시각화에 이용한다. 시리우스 레드 (Sirius red) 염색된 절편을 이용하여 가골 구조의 특징을 증명하고 골절 부위의 무층골 및 층판골을 구별한다. 하기 측정을 수행한다: (1) 골절 간격 - 골절에서 피질골 말단 사이의 최단 거리로서 측정함, (2) 가골 길이 및 가골 직경, (3) 가골의 총 골 부피 영역, (4) 가골 영역 내부의 조직 영역당 골질 조직, (5) 가골 내의 섬유성 조직, 및 (6) 가골 내의 연골 영역.
생물기계적 분석
생물기계적 분석 방법은 문헌 [Bak 및 Andreassen (Calcif Tissue Int (1989) 45:292-297)]에 의해 앞서 공개되었다. 간략히, 모든 골절의 방사선 사진을 생물기계적 시험 이전에 찍는다. 골절 치유의 기계적 특성을 파괴적 3 점 또는 4 점 굽힘 절차에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성도, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향, 및 최대 응력을 측정한다.
실시예 8: 골절 치유에 대한 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제의 투여 효과
본 발명에 따른 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제는 하기 기술되는 생체내 어세이의 이용시 골절의 치료에 유효한 것으로 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 골절의 치료에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 골절의 치료에 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 골절의 치료에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과임이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 골절의 치료에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 상기 효과는 상승 효과이며, GPR119 효능제 단독의 양 및 DPP-IV 억제제 단독의 양은 개체에서의 골절의 치료에 치료적으로 유효하지 않음이 밝혀질 수 있다.
전술한 생체내 어세이의 이용시, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제는 그 배합물이 개체에서의 골절의 치료에 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공될 수 있고, 여기서 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 배합물에 의해 제공된 효과는 GPR119 효능제 단독의 양에 의해 제공된 효과 및 DPP-IV 억제제 단독의 양에 의해 제공된 효과보다 더 큰 것으로 밝혀질 수 있다.
골절 기술
3 개월 령의 스프래그-다우리 래트를 케타민으로 마취시킨다. 우측 경골 또는 대퇴골의 근위부의 앞내측에 1 cm의 절개를 수행한다. 하기는 경골 수술의 기술을 설명한다. 절개를 뼈까지 통과하여 수행하고, 1 mm의 구멍을 경골 결절 조면의 원위 측면에 4 mm 근접한, 전방 융기에 대한 2 mm 중앙에 뚫는다. 0.8 mm의 스테인레스 강 튜브 (최대 하중 36.3 N, 최대 강성도 61.8 N/mm, 뼈와 동일한 조건 하에 시험함) 를 이용하여 골수내 고정을 수행한다. 골수강은 뚫지 않는다. 뭉툭한 집게 부분을 갖는 특별히 고안된 조절가능한 겸자를 이용한 3 점 굽힘에 의해 경비 관절 위로 2 mm에 표준화된 밀폐성 골절을 생성한다. 연조직 손상을 최소화하기 위하여, 골절의 위치가 어긋나지 않게 주의한다. 피부를 모노필라멘트 나일론 봉합사로 봉한다. 무균 조건 하에 수술을 수행한다. 모든 골절의 방사선 사진을 고정 직후 찍고, 명시된 골간 부위 외부에 골절을 갖거나 또는 고정이 어긋난 래트는 배제한다. 나머지 동물을 골절 치유의 시험을 위한 시점에 따라 각 하위 군당 10 ∼ 12 마리의 동물로 하기 군으로 무작위로 분류한다. 래트에게 비히클 또는 DPP-IV 억제제와 배합된 GPR119 효능제를 매일 경구 투여한다. 배합된 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 각각을 체중 kg당 0.001 mg 내지 체중 kg당 100 mg의 양으로 사용한다. 30 분 이후에, 3 g/kg의 글루코오스 볼루스를 경구 전달한다. 처리를 10, 20, 40 및 80 일 동안 지속한다.
10, 20, 40 및 80 일에, 각 군으로부터의 10 ∼ 12 마리의 래트를 케타민으로 마취시키고 사혈에 의해 희생시킨다. 양쪽 경비골을 절개에 의해 제거하고 모든 연조직을 벗겨낸다. 각 군에 대하여 5 ∼ 6 마리의 래트로부터의 뼈를 조직 분석을 위해 70% 에탄올 중 저장하고, 각 군에 대하여 또다른 5 ∼ 6 마리의 래트로부터의 뼈를 방사선 사진 및 수행되는 생물기계적 분석을 위하여 완충된 링커액 (+4℃, pH 7.4) 중 저장한다.
조직 분석
골절된 뼈의 조직 분석 방법은 문헌 [Mosekilde 및 Bak (Bone (1993) 14:19-27)]에 의해 앞서 공개되었다. 간략히, 골절 부위를 골절선의 각 측면까지 8 mm로 톱질하고, 메틸메타크릴레이트 중 석회질 제거되지 않은 채 포매시키고, 라이허트- 폴리커트 마이크로톰으로 전두 절편을 8 ㎛ 두께로 절단한다. 매슨-트리콤 염색된 중앙 전두 절편 (경골 및 비골 모두를 포함함) 을 처리의 유무 하에 골절 치유에 대한 세포 및 조직 반응의 시각화에 이용한다. 시리우스 레드 염색된 절편을 이용하여 가골 구조의 특징을 증명하고 골절 부위의 무층골 및 층판골을 구별한다. 하기 측정을 수행한다: (1) 골절 간격 - 골절에서 피질골 말단 사이의 최단 거리로서 측정함, (2) 가골 길이 및 가골 직경, (3) 가골의 총 골 부피 영역, (4) 가골 영역 내부의 조직 영역당 골질 조직, (5) 가골 내의 섬유성 조직, 및 (6) 가골 내의 연 골 영역.
생물기계적 분석
생물기계적 분석 방법은 문헌 [Bak 및 Andreassen (Calcif Tissue Int (1989) 45:292-297)]에 의해 앞서 공개되었다. 간략히, 모든 골절의 방사선 사진을 생물기계적 시험 이전에 찍는다. 골절 치유의 기계적 특성을 파괴적 3 점 또는 4 점 굽힘 절차에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성도, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 편향, 및 최대 응력을 측정한다.
실시예 9: GPR119 효능제 활성에 대한 멜라닌 보유세포 어세이
멜라닌 보유세포를 문헌 [Potenza 등 (Pigment Cell Research (1992) 5:372-378)]에 의해 기록된 바와 같이 배양액 중 유지시키고 전기 천공을 이용하여 GPR119 수용체 (예를 들어, 인간 GPR119, GenBank® 등록 번호 AAP72125 및 이의 대립 유전자) 를 코딩하는 발현 벡터로 트랜스펙션한다. 전기 천공 이후, 트랜스펙션된 세포를 어세이를 위하여 96 웰 플레이트에 평판배양한다. 그 후 전기 천공 절차로부터 회복시키면서 최대 수용체 발현 수준을 달성하기 위하여 세포를 48 시간 동안 증식되게 한다.
어세이 일자에, 세포에 대한 증식 배지를 10 nM의 멜라토닌을 함유하는 무혈청 완충제로 대체한다. 멜라토닌은 멜라닌 보유세포 중 내인성 Gi 결합 GPCR을 통해 작용하여 세포내 cAMP 수준을 저하시킨다. 저하된 cAMP 수준에 반응하여, 멜라닌 보유세포는 이의 색소를 세포의 중앙으로 이동시킨다. 이의 최종 효과는 600 ∼ 650 nM에서 측정된, 웰 중 세포 단층의 흡광도 기록의 유의한 감소이다.
멜라토닌 중 1 시간의 항온배양 이후, 세포는 완전히 색소 결집된다. 상기 시점에서 베이스라인 흡광도 기록을 수집한다. 시험 화합물의 일련의 희석액을 그 후 플레이트에 첨가하고, GPR119 효능제 활성을 갖는 화합물은 세포내 cAMP 수준의 증가를 생성한다. 상기 증가된 cAMP 수준에 반응하여, 멜라닌 보유세포는 이의 색소를 세포 주변부로 다시 이동시킨다. 1 시간 이후, 자극된 세포는 완전히 색소 분산된다. 분산된 상태의 세포 단층은 600 ∼ 650 nm 범위의 훨씬 더 많은 광을 흡수한다. 흡광도에 있어서 베이스라인 기록과 비교시 측정된 증가는 수용체 자극의 정도를 정량하고 용량 반응 곡선을 플롯팅하는 것을 가능하게 한다.
멜라닌 보유세포 어세이를 위한 물질 및 방법은, 각각의 개시 내용의 전문을 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제 5,462,856호 및 6,051,386호에서 발견된다.
실시예 10: DPP-IV 활성의 억제에 대한 시험관내 어세이
예를 들어, 문헌 [Leiting 등 (Biochem J (2003) 371:525-532)]에 기술된 시험관내 형광 어세이를 이용하여, DPP-IV 활성의 억제에 대하여 화합물을 평가할 수 있다. 상기 어세이에서, 총 부피 100 ㎕의 100 mM의 Hepes 완충제 (pH 7.5) 및 0.1 mg/㎖의 BSA 중 37℃에서 30 분 동안 DPP-IV를 지속적으로 어세이하고, 스펙트라맥스 게미니 (Spectramax Gemini) 플레이트 판독기 (캘리포니아주, 서니베일, 몰리큘러 디바이시스 (Molecular Devices)) 를 이용하여 판독한다. 플루오로제닉 (fluorogenic) 펩티드 Gly-Pro-AMC (여기서 AMC는 7-아미노-4-메틸쿠마린을 나타냄; 캘리포니아주, 토랜스, 바켐 (Bachem)으로부터 입수함) 를 DPP-IV 기질로서 사 용한다. 평가할 화합물에 대한 IC50 값을, Gly-Pro-AMC 농도의 Km 수준인, 50 μM의 Gly-Pro-AMC에서 얻는다.
프로테아제 활성 및 시험 화합물에 의한 이의 억제를 측정하는 데 적절한 시험관내 어세이는 공지되어 있기 때문에, DPP-IV 억제제의 프로테아제 억제 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
DPP-IV 억제에 대한 기타 대표적 시험관내 어세이에 있어서, 다양한 농도 (≤ 10 mM의 최종 농도) 의 시험 화합물 용액을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 중 제조하고, 그 후 2O mM의 Tris, pH 7.4; 2O mM의 KCl; 및 0.1 mg/㎖의 BSA를 포함하는 어세이 완충제로 희석한다. 인간 DPP-IV (0.1 nM의 최종 농도) 를 희석액에 첨가하고 상온에서 10 분 동안 예비 항온배양한 후 A-P-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린 (AP-AFC; 10 μM의 최종 농도)에 의해 반응을 개시한다. 반응 혼합물의 총 부피는 사용된 어세이 포맷 (384 또는 96 웰 플레이트)에 따라 10 ∼ 100 ㎕이다. 반응을 5 ∼ 10 분 동안 동적으로 수행하거나 (여기 λ= 400 nm; 방출 λ= 505 nm) 또는 10 분 이후 종료점을 측정한다. 억제 상수 (IC50) 를 표준 수학적 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 계산한다.
화합물은 또한 서비스를 제공하는 회사에 의한 요금으로 DPP-IV 활성의 억제에 대하여 평가될 수 있다. 예로서, 재조합 인간 DPP-IV를 이용하는 시험관내 어세이에서 DPP-IV 억제에 대한 IC50 값은, MDS 파마 서비스 (MDS Pharma Services) (카탈로그 # 163910; 펜실베니아주, 킹 오브 프루시아 (King of Prussia)) 를 통해 상기 화합물에 대하여 얻을 수 있다.
DPP-IV는 인간 DPP-IV일 수 있다. DPP-IV는 재조합 인간 DPP-IV일 수 있다.
실시예 11: GPR119 효능제 활성에 대한 전 세포 아데닐릴 시클라아제 어세이
플래시 플레이트™ (Flash Plate™) 아데닐릴 시클라아제 키트 (뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear)) 를 이용하여 공급업체의 프로토콜에 따라 시클릭 AMP 측정을 수행한다. HEK293 세포를 통상의 증식 배지 (DMEM/10% FBS) 중 접시당 12 x 106 개의 세포로 15 cm 조직 배양 접시에 평판배양한다. 다음날, 10 ㎍의 빈 벡터 DNA 또는 발현 플라스미드 DNA를 리포펙타민 (lipofectamine) (캘리포니아주, 칼스바드, 인비트로겐 (Invitrogen)) 을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 세포로 트랜스펙션한다. 배양액 중 24 시간 이후, 트랜스펙션된 세포를 GIBCO 세포 분리 완충제 (Cat #13151-014) 중 수집하고, 1,100 rpm에서 5 분 동안 원심분리함으로써 펠렛화하며, 적절한 부피의 어세이 완충제 (50% 1xPBS 및 50% 자극 완충제)에 조심스럽게 재현탁하여 2 x 106 개 세포/㎖의 최종 세포수를 제공한다. 50 ㎕의 어세이 완충제 중 지시된 소정의 어세이 농도의 시험 화합물을 제조하고, 96 웰 플래시 플레이트의 웰에 피펫으로 옮긴다. 상기 제조된 세포 현탁액을 그 후 첨가한다 (웰당 50 ㎕). 실온에서 60 분의 항온배양 시간 이후, 100 ㎕의 추적자 [125I]-cAMP를 함유하는 검출 믹스를 그 후 웰에 첨가한다. 플레이트를 추가의 2 시간 동안 항온배양한 후 월락 마이크로베타 (Wallac MicroBeta) 섬광 계수기로 계수한다. cAMP/웰의 값을 각 어세이 플레이트에 포함된 표준 cAMP 곡선으로부터 외삽한다.
빈 벡터로 트랜스펙션된 HEK293 세포에서의 cAMP 수준에 비하여 GPR119 트랜스펙션된 HEK293 세포에서의 cAMP 수준의 증가는 시험 화합물이 GPR119 수용체 기능성을 자극하는 화합물임을 나타낸다.
전술한 명세서는 본 발명의 원리를 교시하고, 실시예는 예시의 목적으로 제공된 한편, 본 발명의 실행은 하기 특허청구범위 및 이의 등가물의 범위 이내에 있는 통상의 변화, 수정, 또는 변형 모두를 포함함이 이해될 것이다.

Claims (74)

  1. GPR119 효능제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  2. GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골다공증인 방법.
  5. GPR119 효능제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법.
  6. GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 개체가 청소년 기준 평균보다 1 표준 편차 초과로 낮은 (T-점수 < -1) 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는 방법.
  8. GPR119 효능제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골절의 치료 방법.
  9. GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골절의 치료 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 개체가 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는 방법.
  11. GPR119 효능제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골 질환의 치료 방법.
  12. GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골 질환의 치료 방 법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 골 질환이 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 골 질환이 골다공증인 방법.
  15. GPR119 효능제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 (prosthetic ingrowth) 또는 증가된 골 유합 방법.
  16. GPR119 효능제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 인간 GPR119의 효능제인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 작은 분자인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 약 10 μM 미만의 EC50을 갖는 방법.
  22. 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골다공증인 용도.
  25. 개체에서의 골량의 증가를 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 개체가 청소년 기준 평균보다 1 표준 편차 초과로 낮은 (T-점수 < -1) 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는 용도.
  27. 개체에서의 골절의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 골절이 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절인 용도.
  29. 개체에서의 골 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 골 질환이 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트 병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 골 질환이 골다공증인 용도.
  32. 개체에서의 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제의 용도.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 제공되는 용도.
  34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 용도.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 인간 GPR119의 효능제인 용도.
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 작은 분자인 용도.
  37. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 약 10 μM 미만의 EC50을 갖는 용도.
  38. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  39. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골다공증인 방법.
  42. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법.
  43. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골량의 증가 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 개체가 청소년 기준 평균보다 1 표준 편차 초과로 낮은 (T-점수 < -1) 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는 방법.
  45. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골절의 치료 방법.
  46. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골절의 치료 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 개체가 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절을 갖는 방법.
  48. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골 질환의 치료 방법.
  49. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 골 질환의 치료 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 골 질환이 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 골 질환이 골다공증인 방법.
  52. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합 방법.
  53. GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학 적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합 방법.
  54. 제38항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  55. 제38항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  56. 제38항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 인간 GPR119의 효능제이고/거나 DPP-IV 억제제가 인간 DPP-IV의 억제제인 방법.
  57. 제38항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 작은 분자이고/거나 DPP-IV 억제제가 작은 분자인 방법.
  58. 제38항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 약 10 μM 미만의 EC50을 갖고/거나 DPP-IV 억제제가 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는 방법.
  59. 개체에서의 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 용도.
  60. 제59항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 낮은 골량에 의해 특징지어지는 상태가 골다공증인 용도.
  62. 개체에서의 골량을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 용도.
  63. 제62항에 있어서, 개체가 청소년 기준 평균보다 1 표준 편차 초과로 낮은 (T-점수 < -1) 골 무기질 밀도 (BMD) 를 갖는 용도.
  64. 개체에서의 골절의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 용도.
  65. 제64항에 있어서, 골절이 외상성 골절, 장기적 골절, 또는 골다공증성 골절 인 용도.
  66. 개체에서의 골 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 용도.
  67. 제66항에 있어서, 골 질환이 골감소증, 골다공증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아기 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡증, 및 키의 감소로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 골 질환이 골다공증인 용도.
  69. 개체에서의 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건, 치주 질환 또는 발치 이후 골 치유의 강화, 강화된 장골 연장, 강화된 보철물 파고듦 또는 증가된 골 유합을 위한 약제의 제조를 위한 GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제의 용도.
  70. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제 및 DPP-IV 억제제가 개체에서의 GIP 수준을 증가시키기에 충분한 양으로 제공되는 용도.
  71. 제59항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 용도.
  72. 제59항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 인간 GPR119의 효능제이고/거나 DPP-IV 억제제가 인간 DPP-IV의 억제제인 용도.
  73. 제59항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 작은 분자이고/거나 DPP-IV 억제제가 작은 분자인 용도.
  74. 제59항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, GPR119 효능제가 약 10 μM 미만의 EC50을 갖고/거나 DPP-IV 억제제가 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는 용도.
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
RS51745B (en) 2006-04-11 2011-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. PROCEDURE FOR USING GPR119 RECEPTORS FOR INDENTIFICATION OF UNITS USEFUL FOR BONE WEIGHT INCREASE
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CN101801954B (zh) 2007-09-20 2013-10-09 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010088518A2 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AP2011005794A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a furtherantidiabetic agent and uses thereof.
JP5576694B2 (ja) * 2009-04-10 2014-08-20 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR20120046188A (ko) 2009-06-24 2012-05-09 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 신규 화합물, 약제학적 조성물 및 이에 관련된 방법
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102666553B (zh) 2009-10-01 2015-05-06 赛马拜制药公司 取代的四唑-1-基-苯氧基甲基-噻唑-2-基-哌啶基-嘧啶盐
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
BR112012032248A2 (pt) 2010-06-23 2016-09-13 Metabolex Inc composições de 5-etil-2-{4-[-4(-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US10894787B2 (en) * 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170867A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2872127A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US20140288010A1 (en) * 2013-02-22 2014-09-25 Georgia Regents Research Institute, Inc. Compositions and Methods for Increasing Stem Cell Survival
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
US9895370B2 (en) * 2015-11-19 2018-02-20 Pharmedix.Co., Ltd Pharmaceutical composition for preventing or treating of cirrhosis of liver comprising G protein coupled receptor 119 ligand as an active ingredient
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
JP2019533022A (ja) 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
US20200129511A1 (en) 2017-06-19 2020-04-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
WO2019018795A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Yumanity Therapeutics COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
WO2019209962A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2021005436A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Mankind Pharma Ltd. Combination therapy of gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors
BR112022023359A2 (pt) 2020-05-19 2023-04-18 Kallyope Inc Ativadores de ampk
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
WO2022010996A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 University Of Connecticut Method and composition for reducing or preventing bone resorption

Family Cites Families (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DD296075A5 (de) 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
ES2099158T3 (es) 1990-04-14 1997-05-16 New England Medical Center Inc Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo.
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US6100042A (en) 1993-03-31 2000-08-08 Cadus Pharmaceutical Corporation Yeast cells engineered to produce pheromone system protein surrogates, and uses therefor
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
JPH1081666A (ja) 1996-06-12 1998-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物
WO1998018763A1 (fr) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derives de tetrahydroisoquinoline
JPH10182613A (ja) 1996-10-25 1998-07-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd テトラヒドロイソキノリン誘導体
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
US6183974B1 (en) 1997-07-31 2001-02-06 The General Hospital Corporation Screening assays for G protein coupled receptor agonists and antagonists
ATE357509T1 (de) 1997-09-29 2007-04-15 Point Therapeutics Inc Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro
IT1295423B1 (it) 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
DE69839279T2 (de) 1997-11-18 2009-05-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Neue physiologisch aktive substanz sulphostin, herstellung und verwendung derselben
EP2433623A1 (en) 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5922576A (en) 1998-02-27 1999-07-13 The John Hopkins University Simplified system for generating recombinant adenoviruses
EP1075266A1 (en) 1998-05-04 2001-02-14 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
KR100704814B1 (ko) 1998-06-05 2007-04-10 포인트 써러퓨틱스, 인크. 시클릭 보로프롤린 화합물
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
US6410508B1 (en) 1998-10-07 2002-06-25 Med College Georgia Res Inst Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2000181616A (ja) 1998-12-15 2000-06-30 Ricoh Co Ltd 位置情報入力装置
JP2000191616A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
US6221660B1 (en) 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
US20030125539A1 (en) 1999-02-22 2003-07-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
CA2373643A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor comprising boroproline compounds
JP4028135B2 (ja) 1999-05-27 2007-12-26 本田技研工業株式会社 物体検出装置
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6653064B1 (en) 1999-09-23 2003-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for identifying compounds useful in the therapy of bone disorders
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1248604E (pt) 2000-01-21 2007-01-31 Novartis Ag Associações compreendendo inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
EP1287133B1 (en) 2000-05-18 2006-12-13 Bayer HealthCare AG Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE60128475T2 (de) * 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
JP2004035574A (ja) 2000-10-06 2004-02-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脂肪族含窒素五員環化合物
ES2312471T3 (es) 2000-10-06 2009-03-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno.
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002044362A1 (fr) 2000-12-01 2002-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de depistage d'un remede
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
US20040038942A1 (en) 2001-01-16 2004-02-26 Takumi Yamashita Medicament for treatment of bone marrow suppression, for treatment of infectious diseases and for increasing the number of leukocytes
JP4213390B2 (ja) 2001-02-02 2009-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CZ20032321A3 (en) 2001-02-02 2004-03-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
BRPI0207767B8 (pt) 2001-02-24 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma derivados de xantina, seu uso, composições farmacêuticas, seus processos de preparação, e sais fisiologicamente aceitáveis
JP2002265439A (ja) 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
EA006556B1 (ru) * 2001-03-27 2006-02-24 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы, соединения и композиции для борьбы с ожирением и регулирования метаболизма жирных кислот
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002344820B2 (en) 2001-06-20 2006-12-14 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60209348T2 (de) 2001-06-20 2006-10-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
AU2002322344C1 (en) 2001-06-27 2006-02-16 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1688599A (zh) 2001-06-27 2005-10-26 前体生物药物股份有限公司 二肽基肽酶iv抑制剂的新用途
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US7183290B2 (en) 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
ATE380175T1 (de) 2001-06-27 2007-12-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
CA2460512A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003033671A2 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
JP2005507261A (ja) 2001-10-31 2005-03-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｃｆ１遺伝子における多型に基づく糖尿病および関連状態の治療方法
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
EP1487471A4 (en) 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003072528A2 (en) 2002-02-08 2003-09-04 Idun Pharmaceuticals, Inc. (substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
BR0307665A (pt) 2002-02-13 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades associadas com dpp iv e utilização dos compostos
MXPA04007743A (es) 2002-02-13 2004-10-15 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina y quinolina.
US6906074B2 (en) 2002-02-22 2005-06-14 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenylpiperazine derivatives
JP2004043429A (ja) 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
PL372316A1 (en) 2002-02-28 2005-07-11 Prosidion Limited Glutaminyl based dpiv inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7307164B2 (en) 2002-03-25 2007-12-11 Merck & Co., Inc. β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE60322857D1 (de) 2002-03-25 2008-09-25 Nippon Kayaku Kk Neues alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactamderivat
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2481995A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
AU2003235913A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP3838941B2 (ja) 2002-05-31 2006-10-25 独立行政法人理化学研究所 コレステロール検出試薬
PT1513519E (pt) 2002-06-03 2009-05-06 Novartis Ag Uso de cianopirrolidinas substituídas e preparações de combinações que as contêm para tratar hiperlipidemia e doenças associadas
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2003101449A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CN100469778C (zh) 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JP2004026678A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
CA2491466A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sharlene Adams Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
WO2004007446A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
EP1527049B8 (en) 2002-08-08 2008-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
JP4542757B2 (ja) 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
AU2003296895A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 The Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PL374664A1 (en) 2002-08-29 2005-10-31 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
JPWO2004024943A1 (ja) 2002-09-11 2006-01-12 アステラス製薬株式会社 インスリン含量増加剤スクリーニング方法
EP1554280B1 (en) 2002-10-07 2007-08-15 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AU2003298596B2 (en) 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1553937B1 (en) 2002-10-23 2010-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
MXPA05004890A (es) 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1565437A1 (en) 2002-11-18 2005-08-24 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
ES2311117T3 (es) 2002-12-10 2009-02-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de dpp-iv y un compuesto ppar-alfa.
EP1583534A4 (en) 2002-12-20 2007-08-29 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
JP4564952B2 (ja) 2003-01-17 2010-10-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
JP2004244412A (ja) 2003-01-20 2004-09-02 Kotobuki Seiyaku Kk ４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
CA2513684A1 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PT1595866T (pt) 2003-01-31 2016-09-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
DK1606282T3 (da) 2003-02-24 2009-03-16 Arena Pharm Inc Phenyl- og pyridylpipereidinye-derivater som modulatorer af glucosemetabolisme
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
AR043515A1 (es) 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004087650A2 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2004092128A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Anhydrous crystalline forms of (2s, 4s)-1-{(2r)-2-amino-3-‘4-methoxybenzyl)sulfonyl!-3-methylbutanoyl}-4-fluoropyrrolindine-2-carbonitrile
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
WO2004099134A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
ATE447574T1 (de) 2003-05-14 2009-11-15 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
MXPA05012274A (es) 2003-05-15 2006-02-10 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de cianofluoropirrolidina.
WO2004104216A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4)
WO2004104215A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7)
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
AU2004247068A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1638970E (pt) 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
CN101090901B (zh) 2003-06-20 2010-12-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
JP2005023038A (ja) 2003-07-04 2005-01-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性腎疾患治療薬
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287166A3 (en) * 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
RU2006106429A (ru) 2003-07-21 2006-08-27 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Соль (2s, 4s)-4-фтор-1-(4-фтор-бета-(4-фторфенил)-l-фенилаланил) -2-пирролидинкарбонитрила с пара-толуолсульфоновой кислоты и ее безводные кристаллические формы
PE20050249A1 (es) 2003-07-25 2005-06-01 Aventis Pharma Gmbh Nuevas cianopirrolididas y procedimiento para su preparacion como medicamentos
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
DE10333935A1 (de) 2003-07-25 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005011582A2 (en) 2003-07-28 2005-02-10 Britesmile Development, Inc. Compositions, methods, devices, and kits for maintaining or enhancing tooth whitening
CN1882551A (zh) 2003-07-31 2006-12-20 麦克公司 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
JPWO2005021550A1 (ja) 2003-08-29 2006-10-26 大日本住友製薬株式会社 二環性ピラゾール誘導体
EP1662876A4 (en) 2003-09-02 2009-01-14 Merck & Co Inc NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
WO2005044195A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SI1689757T1 (sl) 2003-11-12 2015-01-30 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterociklične spojine boronske kisline
KR20060109911A (ko) 2003-11-17 2006-10-23 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20090017015A1 (en) 2004-02-20 2009-01-15 Thomas Edward Hughes Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MXPA06009589A (es) 2004-02-23 2007-03-26 Tufts College Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv par regular el metabolismo de glucosa.
EP1732885A1 (en) 2004-02-23 2006-12-20 Trustees Of Tufts College Lactams as conformationally constrained peptidomimetic inhibitors
US7687504B2 (en) 2004-03-09 2010-03-30 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200538122A (en) 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
WO2005100334A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
AU2005241056A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SI1753748T1 (sl) 2004-05-12 2009-12-31 Pfizer Prod Inc Derivati prolina in njihova uporaba kot inhibitorji dipeptidil-peptidaze IV
CN1960990A (zh) 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
JP2005336066A (ja) 2004-05-25 2005-12-08 Mitsubishi Chemicals Corp （メタ）アクロレイン又は（メタ）アクリル酸の製造方法
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
PE20060530A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006009886A1 (en) 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
MXPA06014578A (es) * 2004-06-24 2007-03-23 Galapagos Nv Metodos y composiciones para promover homeostasis osea.
US20060024313A1 (en) 2004-07-06 2006-02-02 Xin Chen Agents that disrupt dimer formation in DPP-IV family of prolyl dipeptidases
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006011035A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
WO2006012441A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
DE102004037554A1 (de) 2004-08-03 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
DE102004038268A1 (de) 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
US20060046978A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Morphochem Ag Novel compounds that inhibit dipeptidyl peptidase (DPP-IV) and neprilysin (NEP) and/or angiotensin converting enzyme (ACE)
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7612072B2 (en) 2004-09-15 2009-11-03 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
WO2006030847A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
WO2006058064A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006039325A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2582588A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Acyclic hydrazides as cannabinoid receptor modulators
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
AU2005293266B2 (en) 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
CN101107247B (zh) 2004-11-30 2011-10-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于治疗糖尿病的dpp-iv抑制剂的取代的苯并喹嗪衍生物
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006067531A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
TW200635930A (en) 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CA2611446A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Npy y2 agonist for use as therapeutic agent for disease accompanied by diarrhea
US20090325924A1 (en) 2005-06-30 2009-12-31 Stuart Edward GPCR Agonists
AU2006264649A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
EP1907384A2 (en) 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20090203676A1 (en) 2005-06-30 2009-08-13 Oscar Barba G-protein Coupled Receptor Agonists
US7708191B2 (en) * 2005-07-28 2010-05-04 Edwin Vega Telebanking apparatus for transferring money or cash value between two parties in the same country or across national borders, for paying bills and browsing the internet
US7813092B2 (en) 2005-09-19 2010-10-12 The Regents Of The University Of California ESD unit protection cell for distributed amplifiers
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
RS51745B (en) 2006-04-11 2011-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. PROCEDURE FOR USING GPR119 RECEPTORS FOR INDENTIFICATION OF UNITS USEFUL FOR BONE WEIGHT INCREASE
WO2008008895A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for the treatment of diabetes and related disorders
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2996378B1 (en) 2013-06-19 2019-01-30 Huawei Technologies Co., Ltd. Communication quality measurement method

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