JP2012229272A - 骨質量を増加させるため、および骨粗しょう症を処置するためのgpr119レセプターアゴニストの使用、ならびに、これらに関する併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】DPP−IVインヒビターの使用とは無関係に、または、現在企図されるよりもかなり少ない濃度のDPP−IVインヒビターを用いることによって、内因性のGIP活性レベルの増加を達成するための手段を提供する。
【解決手段】本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、GPR119レセプターアゴニストの使用に関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせた、GPR119レセプターアゴニストの使用に関する。GPR119レセプターアゴニスト、および、GPR119レセプターアゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
【選択図】図1A
【解決手段】本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、GPR119レセプターアゴニストの使用に関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせた、GPR119レセプターアゴニストの使用に関する。GPR119レセプターアゴニスト、および、GPR119レセプターアゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
【選択図】図1A
Description
(発明の分野)
本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、GPR119レセプターアゴニストの使用に関連する。本発明は、さらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせたGPR119レセプターアゴニストの使用に関する。GPR119レセプターアゴニスト、およびGPR119レセプターアゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、GPR119レセプターアゴニストの使用に関連する。本発明は、さらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせたGPR119レセプターアゴニストの使用に関する。GPR119レセプターアゴニスト、およびGPR119レセプターアゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
(発明の背景)
以下の考察は、本発明の理解を促進することが意図されるが、このような文書が本発明に対する先行技術であることは意図されないし、また、このような文書が本発明に対する先行技術であることを承認するものでもない。
以下の考察は、本発明の理解を促進することが意図されるが、このような文書が本発明に対する先行技術であることは意図されないし、また、このような文書が本発明に対する先行技術であることを承認するものでもない。
A.骨粗しょう症
骨粗しょう症は、骨強度の弱化につながる、骨質量の減少と骨格構造の微細構造的な悪化とにより特徴付けられる、身体に障害をもたらす疾患であり、患者に、脆弱性骨折の増加したリスクに対する素因を与える。骨粗しょう症は、欧州、日本および米国において7500万人を超える人々を冒しており、そして、欧州および米国のみで、230万を超える骨折を引き起こしている。米国において、骨粗しょう症は、全閉経後の白色人種の女性の少なくとも25%を冒しており、そして、この割合は、80歳より上の女性において、70%まで上昇する。50歳より上の女性の3分の1は、骨粗しょう症性の骨折を有しており、国家社会に対し、かなりの社会的かつ財務上の負荷をもたらしている。この疾患は女性に限られない;老齢の男性もまた、冒され得る。2050年までに、男性における股関節部の骨折の世界的な発生数は、310%、そして女性においては240%増加するものと推定される。股関節部、前腕および脊椎骨の骨折の臨床的な出現に対する総合的な一生涯のリスクは、およそ40%であり、これは、心臓血管疾患に対するリスクと同等である。したがって、骨粗しょう症性の骨折は、かなりの死亡率、罹患率および経済的なコストをもたらす。加齢集団では、骨粗しょう症性の骨折の数およびそのコストは、有効な予防戦略が開発されない限り、今後50年で少なくとも倍になる(例えば、非特許文献1;非特許文献2;および非特許文献3を参照のこと)。
骨粗しょう症は、骨強度の弱化につながる、骨質量の減少と骨格構造の微細構造的な悪化とにより特徴付けられる、身体に障害をもたらす疾患であり、患者に、脆弱性骨折の増加したリスクに対する素因を与える。骨粗しょう症は、欧州、日本および米国において7500万人を超える人々を冒しており、そして、欧州および米国のみで、230万を超える骨折を引き起こしている。米国において、骨粗しょう症は、全閉経後の白色人種の女性の少なくとも25%を冒しており、そして、この割合は、80歳より上の女性において、70%まで上昇する。50歳より上の女性の3分の1は、骨粗しょう症性の骨折を有しており、国家社会に対し、かなりの社会的かつ財務上の負荷をもたらしている。この疾患は女性に限られない;老齢の男性もまた、冒され得る。2050年までに、男性における股関節部の骨折の世界的な発生数は、310%、そして女性においては240%増加するものと推定される。股関節部、前腕および脊椎骨の骨折の臨床的な出現に対する総合的な一生涯のリスクは、およそ40%であり、これは、心臓血管疾患に対するリスクと同等である。したがって、骨粗しょう症性の骨折は、かなりの死亡率、罹患率および経済的なコストをもたらす。加齢集団では、骨粗しょう症性の骨折の数およびそのコストは、有効な予防戦略が開発されない限り、今後50年で少なくとも倍になる(例えば、非特許文献1;非特許文献2;および非特許文献3を参照のこと)。
B.グルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド(Glucose−dependent Insulinotropic ポリpeptide)(GIP)
グルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド(GIP、胃抑制性ポリペプチドとしても知られる)は、食事摂取後に十二指腸の内分泌性K細胞から放出される42アミノ酸のペプチドインクレチンホルモンである。放出されるGIPの量は、消費されるグルコースの量に大いに依存する。GIPは、膵臓β細胞におけるグルコース依存性のインシュリン分泌を刺激することが示されている。GIPは、特定のGタンパク質共役レセプター、すなわち、GBPRを介してその作用を媒介する。
グルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド(GIP、胃抑制性ポリペプチドとしても知られる)は、食事摂取後に十二指腸の内分泌性K細胞から放出される42アミノ酸のペプチドインクレチンホルモンである。放出されるGIPの量は、消費されるグルコースの量に大いに依存する。GIPは、膵臓β細胞におけるグルコース依存性のインシュリン分泌を刺激することが示されている。GIPは、特定のGタンパク質共役レセプター、すなわち、GBPRを介してその作用を媒介する。
GIPは2位にアラニンを含むので、これは、GIPの分解を調節する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−IV)に対する優れた基質である。全長のGIP(1〜42)は、腸のK細胞からの分泌から数分以内に生物不活性型(bioinactive)GIP(3〜42)へと迅速に変換される。DPP−IVの阻害は、GIPの生物活性を増すことが示されている(例えば、非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;および非特許文献7を参照のこと)。例えば血中の全長生物活性型GIPの解析は、N末端特異的なアッセイを用いて行われ得る(例えば、非特許文献8を参照のこと)。
近年、GIPは、骨形成を促進することが示されている。GIPは、骨芽細胞のレセプターを活性化し、I型コラーゲンの合成およびアルカリホスファターゼの活性(これらは共に骨形成に関連する)の増加をもたらすことが示されている。GIPは、インビトロで、破骨細胞の活性と分化とを阻害することが示されている。GIPの投与は、卵巣摘出に起因する骨減少を防止することが示されている。GIPレセプター(GIPR)ノックアウトマウスは、骨サイズの減少、骨質量の低下、骨のターンオーバーのための骨の微細構造の変化(特に、骨形成において)を明白に示す(例えば、非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;および非特許文献13を参照のこと)。
骨密度または骨形成の維持または増加のためのGIPの有用性は、GIPペプチドの投与による骨の鉱化作用(bone mineralization)の低下の処置に関して、特許文献1の発行によって、米国特許庁から認められている。しかし、現在のGIPペプチドアゴニストは、経口でのバイオアベイラビリティーの欠如という難点があり、患者のコンプライアンスに負の影響を与えている。魅力的な代替アプローチは、内因性のGIP活性レベルを増加させるための経口で活性な組成物を開発することである。
C.GPR119
GPR119は、Gタンパク質共役レセプター(GPR119;例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AY288423およびその対立遺伝子)である。GPR119のアゴニストによる活性化は、細胞内cAMPのレベルの上昇をもたらし、これは、Gsと共役したGPR119と一致している。特許文献において、GPR119は、RUP3と呼ばれている(例えば、国際出願番号PCT/US99/23687);GPR119はまた、グルコース依存性インシュリン親和性レセプター(GDIR)とも呼ばれている。
GPR119は、Gタンパク質共役レセプター(GPR119;例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AY288423およびその対立遺伝子)である。GPR119のアゴニストによる活性化は、細胞内cAMPのレベルの上昇をもたらし、これは、Gsと共役したGPR119と一致している。特許文献において、GPR119は、RUP3と呼ばれている(例えば、国際出願番号PCT/US99/23687);GPR119はまた、グルコース依存性インシュリン親和性レセプター(GDIR)とも呼ばれている。
D.ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV、EC 3.4.14.5)は、ペプチドホルモン、神経ペプチドおよびケモカインを含む、広範囲のペプチド基質に対して触媒活性を示す。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)およびグルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド(GIP)(これらは、グルコース依存性のインシュリン分泌を刺激し、そして、そうでなければ、血中のグルコースの恒常性を促進する)は、2位のアラニンにおいてDPP−IVにより迅速に切断され、その生物活性の不活性化をもたらす。DPP−IV活性の薬理学的弱化および遺伝的弱化は共に、インビボでのインクレチンの作用の増強と関連している。第二世代のDPP−IVインヒビターであるLAF237(ビルダグリプチン(vildagliptin))(非特許文献14;および非特許文献15;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)は、現在、2型糖尿病についての第III相の臨床治験中であり、そして、さらなるDPP−IVインヒビター(MK−0431(シタグリプチン(sitagliptin))、BMS−477118(サキサグリプチン(saxagliptin))、PSN−9301、T−6666、PHX−1149およびSYR−322(アログリプチン(alogliptin))が挙げられる)が、臨床で開発中である。シタグリプチン(JanuviaTM;リン酸シタグリプチン)は、最近、2型糖尿病の患者における血糖レベルの改善のための使用について、米国食品医薬品局によって認可されている。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV、EC 3.4.14.5)は、ペプチドホルモン、神経ペプチドおよびケモカインを含む、広範囲のペプチド基質に対して触媒活性を示す。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)およびグルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド(GIP)(これらは、グルコース依存性のインシュリン分泌を刺激し、そして、そうでなければ、血中のグルコースの恒常性を促進する)は、2位のアラニンにおいてDPP−IVにより迅速に切断され、その生物活性の不活性化をもたらす。DPP−IV活性の薬理学的弱化および遺伝的弱化は共に、インビボでのインクレチンの作用の増強と関連している。第二世代のDPP−IVインヒビターであるLAF237(ビルダグリプチン(vildagliptin))(非特許文献14;および非特許文献15;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)は、現在、2型糖尿病についての第III相の臨床治験中であり、そして、さらなるDPP−IVインヒビター(MK−0431(シタグリプチン(sitagliptin))、BMS−477118(サキサグリプチン(saxagliptin))、PSN−9301、T−6666、PHX−1149およびSYR−322(アログリプチン(alogliptin))が挙げられる)が、臨床で開発中である。シタグリプチン(JanuviaTM;リン酸シタグリプチン)は、最近、2型糖尿病の患者における血糖レベルの改善のための使用について、米国食品医薬品局によって認可されている。
インクレチンホルモンは、DDP−IVに対する唯一の基質ではないので、他の内因性DPP−IV基質の切断の抑制が、所望されない副作用を生じ得るという懸念がある(例えば、非特許文献16を参照のこと、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される))。したがって、DPP−IVインヒビターの使用とは無関係に、または、現在企図されるよりもかなり少ない濃度のDPP−IVインヒビターを用いることによって、内因性のGIP活性レベルの増加を達成するための手段を識別することが有益である。
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Chenら,J Biol Regul Homeost Agents(2004)18:47−54
(発明の要旨)
本発明は、経口投与などによるGPR119アゴニストの投与が、GPR119レセプターにおいて作用し、個体におけるGIPレベルを増加させ得るという、本出願人による予期せぬ発見に関連する。本出願人はさらに、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストが、個体におけるGIPレベルの増加において、DPP−IVインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供し得ることを示している。本発明は、GPRアゴニスト、ならびに、ある量のGPR
119アゴニストとある量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせであって、組み合わせにより、個体におけるGIPレベルの増加において、その量のGPR119アゴニスト単独またはその量のDPP−IVインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供するような組み合わせに関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、および個体における骨質量を増加させるための、GPR119アゴニストの使用およびGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせの使用に関する。GPR119アゴニストは、単独でも、DPP−IVインヒビターとの組み合わせでも、個体における骨形成を促進する(例えば、増加させる)ために有用である。特定の実施形態において、個体はヒトである。
本発明は、経口投与などによるGPR119アゴニストの投与が、GPR119レセプターにおいて作用し、個体におけるGIPレベルを増加させ得るという、本出願人による予期せぬ発見に関連する。本出願人はさらに、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)インヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストが、個体におけるGIPレベルの増加において、DPP−IVインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供し得ることを示している。本発明は、GPRアゴニスト、ならびに、ある量のGPR
119アゴニストとある量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせであって、組み合わせにより、個体におけるGIPレベルの増加において、その量のGPR119アゴニスト単独またはその量のDPP−IVインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供するような組み合わせに関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、および個体における骨質量を増加させるための、GPR119アゴニストの使用およびGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせの使用に関する。GPR119アゴニストは、単独でも、DPP−IVインヒビターとの組み合わせでも、個体における骨形成を促進する(例えば、増加させる)ために有用である。特定の実施形態において、個体はヒトである。
第一の局面では、本発明は、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少(alveolar bone loss)、骨切り術による骨減少(osteotomy bone loss)、小児期の特発性骨減少(childhood idiopathic bone loss)、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下(loss of height)からなる群より選択される。特定の実施形態において、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態において、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態において、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強(enhanced long bone extension)、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、投与は経口投与である。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
特定の実施形態では、投与は、単回用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は単回用量で行われる。
特定の実施形態では、投与は、24日より長い期間、36日より長い期間、48日より長い期間、または60日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、24日より長い期間、36日より長い期間、48日より長い期間、または60日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、複数用量は、連続した毎日の用量である。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は単回用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、少なくとも2日の期間、少なくとも7日の期間、少なくとも14日の期間、少なくとも30日の期間、または少なくとも60日の期間にわたって、連続した毎日の用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、8週より長い期間、12週より長い期間、16週より長い期間、20週より長い期間、24週より長い期間、28週より長い期間、32週より長い期間、または36週より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。
第二の局面では、本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置するためのGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において骨質量を増加させるためのGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、ヒトまたは動物の身体においてGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。
第三の局面では、本発明は、個体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための医薬の製造のためのGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のためのGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、個体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、個体においてGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
第四の局面では、本発明は、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、選択的DPP−IVインヒビターである。特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは表Dの左欄から選択され、そして、DPP−IVインヒビターは、表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、投与は経口投与である。
特定の実施形態では、GPR119、またはGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
特定の実施形態では、投与は、単回用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、単回用量で行われる。
特定の実施形態では、投与は、24日より長い期間、36日より長い期間、48日より長い期間、または60日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、24日より長い期間、36日より長い期間、48日より長い期間、または60日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、複数用量は、連続した毎日の用量である。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、単回用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、少なくとも2日の期間、少なくとも7日の期間、少なくとも14日の期間、少なくとも30日の期間、または少なくとも60日の期間にわたって、連続した毎日の用量で行われる。
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、8週より長い期間、12週より長い期間、16週より長い期間、20週より長い期間、24週より長い期間、28週より長い期間、32週より長い期間、または36週より長い期間にわたって、複数用量で行われる。
第五の局面では、本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置するための、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において骨質量を増加させるための、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、選択的DPP−IVインヒビターである。特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは表Dの左欄から選択され、そして、DPP−IVインヒビターは表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、またはGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、ヒトまたは動物の身体においてGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。
第六の局面では、本発明は、個体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための医薬の製造のための、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
本発明は、個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、個体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回
る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストである。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。
特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、選択的DPP−IVインヒビターである。特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは表Dの左欄から選択され、そして、DPP−IVインヒビターは、表Dの右欄から選択される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、またはGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される.特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
第七の局面では、本発明は、必要に応じてさらに、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程を包含し、そして、必要に応じてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第一の局面〜第四の局面に従う方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさら包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含する、第五の局面の方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程をさらに包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程をさらに包含する、第四の局面の方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含し、そしてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含し、そしてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第四の局面の方法を特徴とする。
個体がヒトである特定の実施形態では、治療を与える人は、医師、看護士、または看護の専門家である。個体が非ヒト脊椎動物である特定の実施形態、および、個体が非ヒト哺乳動物である特定の実施形態では、治療を与える人は、獣医である。
特定の実施形態では、上記投与の治療効果の成果の上記同定は、個体における骨質量レベルの測定を包含する。特定の実施形態では、骨質量レベルの上記測定は、二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)を用いた骨質量レベルの測定を包含する。特定の実施形態では、DXAを用いた骨質量レベルの上記測定は、DXAを用いたT−スコアの測定を包含する。特定の実施形態では、DXAを用いたT−スコアの上記測定は、DXAを用いた股関節部でのT−スコアの測定を包含する。骨質量レベルの上記測定は、DXA以外の技術(例えば、単線X線吸光光度測定法(SXA)[例えば、World Health
Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosisを参照のこと])を用いた、骨質量レベルの測定を包含し得ることが特に企図される。
Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosisを参照のこと])を用いた、骨質量レベルの測定を包含し得ることが特に企図される。
いくつかの実施形態では、上記投与の治療効果の成果の上記同定は、個体におけるGIPレベルの測定を包含する。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目3)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨粗しょう症である、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目6)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目7)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目5または6に記載の方法。
(項目8)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目9)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目10)
上記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目13)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目11または12に記載の方法。
(項目15)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
上記GPR119アゴニストが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
上記個体がヒトである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
上記GPR119アゴニストが、ヒトGPR119のアゴニストである、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
上記GPR119アゴニストが低分子である、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
上記GPR119アゴニストが、約10μM未満のEC 50 を有する、項目1〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目23)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目22に記載の使用。
(項目24)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が骨粗しょう症である、項目22または23に記載の使用。
(項目25)
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目26)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目25に記載の使用。
(項目27)
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目28)
上記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、項目27に記載の使用。
(項目29)
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目30)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目29に記載の使用。
(項目31)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目29または30に記載の使用。
(項目32)
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目33)
上記GPR119アゴニストが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される、項目22〜32のいずれか1項に記載の使用。
(項目34)
上記個体がヒトである、項目22〜33のいずれか1項に記載の使用。
(項目35)
上記GPR119アゴニストが、ヒトGPR119のアゴニストである、項目22〜34のいずれか1項に記載の使用。
(項目36)
上記GPR119アゴニストが低分子である、項目22〜35のいずれか1項に記載の使用。
(項目37)
上記GPR119アゴニストが、約10μM未満のEC 50 を有する、項目22〜36のいずれか1項に記載の使用。
(項目38)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目39)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目40)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨粗しょう症である、項目38または39に記載の方法。
(項目42)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目43)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目44)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目42または43に記載の方法。
(項目45)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目46)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
上記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目49)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目48または49に記載の方法。
(項目52)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目53)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目54)
上記GPR119アゴニストおよび上記DPP−IVインヒビターが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目38〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
上記個体がヒトである、項目38〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
上記GPR119アゴニストがヒトGPR119のアゴニストであり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVのインヒビターである、項目38〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
上記GPR119アゴニストが低分子であり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが低分子である、項目38〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
上記GPR119アゴニストが約10μM未満のEC 50 を有し、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが約10μM未満のIC 50 を有する、項目38〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目60)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目59に記載の使用。
(項目61)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が骨粗しょう症である、項目59または60に記載の使用。
(項目62)
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目63)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目62に記載の使用。
(項目64)
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目65)
上記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、項目64に記載の使用。
(項目66)
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目67)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目66に記載の使用。
(項目68)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目66または67に記載の使用。
(項目69)
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目70)
上記GPR119アゴニストおよび上記DPP−IVインヒビターが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される、項目59〜69のいずれか1項に記載の使用。
(項目71)
上記個体がヒトである、項目59〜70のいずれか1項に記載の使用。
(項目72)
上記GPR119アゴニストがヒトGPR119のアゴニストであり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVのインヒビターである、項目59〜71のいずれか1項に記載の使用。
(項目73)
上記GPR119アゴニストが低分子であり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが低分子である、項目59〜72のいずれか1項に記載の使用。
(項目74)
上記GPR119アゴニストが約10μM未満のEC 50 を有し、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが約10μM未満のIC 50 を有する、項目59〜73のいずれか1項に記載の使用。
本発明は、添付の図面と組み合わせて説明される。
(項目1)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目3)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨粗しょう症である、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目6)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目7)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目5または6に記載の方法。
(項目8)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目9)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目10)
上記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目13)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目11または12に記載の方法。
(項目15)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のGPR119アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
上記GPR119アゴニストが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目1〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
上記個体がヒトである、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
上記GPR119アゴニストが、ヒトGPR119のアゴニストである、項目1〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
上記GPR119アゴニストが低分子である、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
上記GPR119アゴニストが、約10μM未満のEC 50 を有する、項目1〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目23)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目22に記載の使用。
(項目24)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が骨粗しょう症である、項目22または23に記載の使用。
(項目25)
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目26)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目25に記載の使用。
(項目27)
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目28)
上記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、項目27に記載の使用。
(項目29)
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目30)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目29に記載の使用。
(項目31)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目29または30に記載の使用。
(項目32)
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストの使用。
(項目33)
上記GPR119アゴニストが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される、項目22〜32のいずれか1項に記載の使用。
(項目34)
上記個体がヒトである、項目22〜33のいずれか1項に記載の使用。
(項目35)
上記GPR119アゴニストが、ヒトGPR119のアゴニストである、項目22〜34のいずれか1項に記載の使用。
(項目36)
上記GPR119アゴニストが低分子である、項目22〜35のいずれか1項に記載の使用。
(項目37)
上記GPR119アゴニストが、約10μM未満のEC 50 を有する、項目22〜36のいずれか1項に記載の使用。
(項目38)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目39)
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目40)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨粗しょう症である、項目38または39に記載の方法。
(項目42)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目43)
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目44)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目42または43に記載の方法。
(項目45)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目46)
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
上記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目49)
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目48または49に記載の方法。
(項目51)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目48または49に記載の方法。
(項目52)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目53)
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目54)
上記GPR119アゴニストおよび上記DPP−IVインヒビターが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で投与される、項目38〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
上記個体がヒトである、項目38〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
上記GPR119アゴニストがヒトGPR119のアゴニストであり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVのインヒビターである、項目38〜55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
上記GPR119アゴニストが低分子であり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが低分子である、項目38〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
上記GPR119アゴニストが約10μM未満のEC 50 を有し、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが約10μM未満のIC 50 を有する、項目38〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目60)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目59に記載の使用。
(項目61)
低骨質量により特徴付けられる上記状態が骨粗しょう症である、項目59または60に記載の使用。
(項目62)
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目63)
上記個体が、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)骨塩密度(BMD)を有する、項目62に記載の使用。
(項目64)
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目65)
上記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、項目64に記載の使用。
(項目66)
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目67)
上記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、項目66に記載の使用。
(項目68)
上記骨疾患が骨粗しょう症である、項目66または67に記載の使用。
(項目69)
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの使用。
(項目70)
上記GPR119アゴニストおよび上記DPP−IVインヒビターが、上記個体におけるGIPレベルを増加させるのに十分な量で提供される、項目59〜69のいずれか1項に記載の使用。
(項目71)
上記個体がヒトである、項目59〜70のいずれか1項に記載の使用。
(項目72)
上記GPR119アゴニストがヒトGPR119のアゴニストであり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターがヒトDPP−IVのインヒビターである、項目59〜71のいずれか1項に記載の使用。
(項目73)
上記GPR119アゴニストが低分子であり、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが低分子である、項目59〜72のいずれか1項に記載の使用。
(項目74)
上記GPR119アゴニストが約10μM未満のEC 50 を有し、そして/または、上記DPP−IVインヒビターが約10μM未満のIC 50 を有する、項目59〜73のいずれか1項に記載の使用。
本発明は、添付の図面と組み合わせて説明される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、個体において、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はさらに、個体において骨質量を増加させるための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。出願人は、経口投与などによる個体へのGPR119アゴニストの投与が、個体におけるGIPレベルを増加させ得ることを発見した。GPR119アゴニストは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のため、ならびに、個体において骨質量を増加させるために有用である。
本発明は、個体において、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はさらに、個体において骨質量を増加させるための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。出願人は、経口投与などによる個体へのGPR119アゴニストの投与が、個体におけるGIPレベルを増加させ得ることを発見した。GPR119アゴニストは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のため、ならびに、個体において骨質量を増加させるために有用である。
本発明は、個体において、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の組み合わせに関する。本発明はさらに、個体において骨質量を増加させるための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の組み合わせに関する。ある量のDPP−IVインヒビターと組み合わせたある量のGPR119アゴニストは、個体におけるGIPレベルの増加において、その量のGPR119アゴニスト単独またはその量のDPP−IVインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供し得る。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のために有用である。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体において骨質量を増加させるために有用である。
本発明に従ってGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを使用することによって、GPR119アゴニストまたはDPP−IVインヒビターを単独で使用するよりも効果的に、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防し、それによって、DPP−IV活性の阻害に関連する望ましくない副作用の可能性を低下させることが可能である。本発明に従ってGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを使用することによって、GPR119アゴニストまたはDPP−IVインヒビターを単独で使用するよりも効果的に、骨質量を増加させ、それによって、DPP−IV活性の阻害に関連する望ましくない副作用の可能性を低下させることが可能である。本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、ならびに、個体において骨質量を増加させるための、新規な、予期しない、有益なアプローチを提供する。本発明はさらに、個体におけるGIPレベルを増加させるための、新規な、予期しない、有益なアプローチを提供する。
用語「リガンド」は、本明細書中で使用される場合、GPR119またはDPP−IVのようなポリペプチドに特異的に結合する分子(例えば、試験化合物)を意味する。リガンドは、例えば、ポリペプチド、脂質、低分子、抗体であり得る。化合物1Zは、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである(化合物1Zの化学構造および化学名を示す表Eを参照のこと)。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(表Eを参照のこと)は、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物2Zは、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物2Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022417(WO 2005/007658として公開)に開示される化合物と同一である。化合物3Zは、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。内因性リガンドは、GPR119またはDPP−IVのような天然のポリペプチドに対する、内因性かつ天然のリガンドであるリガンドである。リガンドは、「アンタゴニスト」、「アゴニスト」、「部分アゴニスト」、または「インバースアゴニスト」などであり得る。リガンドは、「インヒビター」であり得る。
(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(表Eを参照のこと)は、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物2Zは、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物2Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022417(WO 2005/007658として公開)に開示される化合物と同一である。化合物3Zは、GPR119レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。内因性リガンドは、GPR119またはDPP−IVのような天然のポリペプチドに対する、内因性かつ天然のリガンドであるリガンドである。リガンドは、「アンタゴニスト」、「アゴニスト」、「部分アゴニスト」、または「インバースアゴニスト」などであり得る。リガンドは、「インヒビター」であり得る。
用語「部分アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、GPCRに結合することによって、GPCRを活性化し、完全アゴニストが惹起するよりも劣る程度ではあるが、GPRCにより媒介される細胞内応答を惹起する因子(例えば、リガンド)を意味する。
用語「アンタゴニスト」は、GPCRに対し、アゴニストまたは部分アゴニストと同じ部位周辺で結合する(特定の実施形態では、競合的に結合する)が、GPCRの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、そして、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る因子(例えば、リガンド)を意味する。アンタゴニストは、代表的に、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下では、基線の細胞内応答を減少させない。
用語「インバースアゴニスト」は、GPCRに結合し、そして、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される通常の基線レベルの活性を下回って、レセプターの活性形態により開始される基線の細胞内応答を阻害する因子(例えば、リガンド)を意味する。
用語「GPR119アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、GPR119レセプターに結合し、アゴニストとして作用する化合物をいう。化合物1Zは、例示的なGPR119アゴニストである(化合物1Zの化学構造および化学名を示す表Eを参照のこと)。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミンは、例示的なGPR119アゴニストである。化合物2Zは、例示的なGPR119アゴニストである。化合物2Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022417(WO 2005/007658として公開)に開示される化合物と同一である。化合物3Zは、例示的なGPR119アゴニストである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
用語「選択的GPR119アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−1(CRF−1)レセプターのような1以上の関連のレセプターに対するよりも高い、GPR119レセプターに対する選択性を有するGPR119アゴニストをいう。化合物1Zは、例示的な選択的GPR119アゴニストである(化合物1Zの化学構造および化学名を示す表Eを参照のこと)。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミンは、例示的な選択的GPR119アゴニストである。化合物2Zは、例示的な選択的GPR119アゴニストである。化合物2Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022417(WO 2005/007658として公開)に開示される化合物と同一である。化合物3Zは、例示的な選択的GPR119アゴニストである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
用語「DPP−IVインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、DPP−IVに結合し、DPP−IVのジペプチジルペプチダーゼ活性を阻害する化合物をいう。AR247810は、例示的なDPP−IVインヒビターである。
用語「選択的DPP−IVインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、プロリン切断後酵素(PPCE)、ジペプチジルペプチダーゼII(DPP−II)、ジペプチジルペプチダーゼ8(DPP−8)およびジペプチジルペプチダーゼ9(DPP−9)のうちの1以上のような、関連のペプチダーゼに対するよりも高い、DPP−IVに対する選択性を有するDPP−IVインヒビターをいう。AR247810は、例示的な選択的DPP−IVインヒビターである。
用語「血中GIPレベル」は、平均血中GIP濃度を意味する。特定の実施形態では、血中GIPレベルは、血中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、血中GIPレベルは、血中の生物学的に活性な(生物活性型の)GIPレベルである。特定の実施形態では、生物活性型GIPとは、GIPRにおいてアゴニスト活性を有するGIPである。特定の実施形態では、血中GIPレベルは、血漿中GIPレベルである。
用語「個体」は、本明細書中で使用される場合、脊椎動物をいい、脊椎動物としては、魚類(例えば、商業上養殖された魚、ペットの魚など)、両生類(例えば、カエル、ヒキガエル、ペットの両生類など)、爬虫類(例えば、ヘビ、トカゲ、カメ、ペットの爬虫類など)、鳥類(ニワトリ、シチメンチョウ、ペットの鳥類など)、および哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類、非ヒト哺乳動物、ペットの非ヒト哺乳動物、ヒトなど)が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、個体は魚類である。特定の実施形態では、個体は両生類である。特定の実施形態では、個体は爬虫類である。特定の実施形態では、個体は鳥類である。特定の実施形態では、個体はシチメンチョウである。過去25年間にわたり、より大きな胸筋の質量をもつシチメンチョウに対する商業的な選別の圧力が、骨格の完全性に対して次第に高まる要求を呈している。しかしながら、シチメンチョウ産業が、脚が増えるという問題を経験していているという結果から、このより大きな胸筋の質量は、骨格における代償的な変化によっては達成されていない。若い成体の雄性のシチメンチョウにおいて長期にわたる骨折が報告されている(例えば、Crespoら,Poult Sci(2000)79:602−608を参照のこと)。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類またはヒト(これらは、本発明の実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得る)である。特定の実施形態では、個体はウマである。競馬、側対側歩用(pacing)および他の競技用などの活動に携わるウマである、職業ウマ(performance horse)は、骨折を受けやすい。特定の実施形態では、個体は、イヌまたはネコである。特定の実施形態では、個体は、ヒトのペット動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリなど)、スポーツ用の動物(例えば、ウマ、イヌなど)、荷物運搬用動物(例えば、ラバ、ラクダなど)、または外来種の動物(例えば、動物園で見られる動物など)であり、これらは、本発明の実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得る。特定の実施形態では、個体は非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、個体は、非ヒト霊長類(例えば、アカゲザル、チンパンジーなど)である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
用語「予防または処置を必要とする」は、本明細書中で使用される場合、治療を与える人(例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家;非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医)によってなされる、ある個体が治療を必要とするか、または治療から利益を受けるという判断をいう。
用語「治療有効量」または「治療上有効な用量」は、本明細書中で使用される場合、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められる、生物学的または医学的応答を惹起する活性な化合物または薬学的因子の量をいい、これらの応答としては、以下のうち1以上が挙げられる:
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制(すなわち、病理および/または総体的症状のさらなる進行の停止)、および
(3)疾患の改善;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善(すなわち、病理および/または総体的症状の退行)。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制(すなわち、病理および/または総体的症状のさらなる進行の停止)、および
(3)疾患の改善;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善(すなわち、病理および/または総体的症状の退行)。
用語「治療効果」は、本明細書中で使用される場合、組織、系、動物、個体またはヒトにおける、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められる、生物学的または医学的応答の惹起をいい、これらの応答としては、以下のうち1以上が挙げられる:
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制(すなわち、病理および/または総体的症状のさらなる進行の停止)、および
(3)疾患の改善;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善(すなわち、病理および/または総体的症状の退行)。
(1)疾患の予防;例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
(2)疾患の抑制;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制(すなわち、病理および/または総体的症状のさらなる進行の停止)、および
(3)疾患の改善;例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善(すなわち、病理および/または総体的症状の退行)。
用語「予防するのに有効な量」とは、予防することが求められる生物学的または医学的な事象の発生リスクを予防または低下させる薬物の量をいう。多くの場合、予防するのに有効な量は、治療有効量と同じである。
用語「組成物」は、少なくとも1種の成分を含有する物質を意味する。
用語「活性成分」は、疾患の診断、治癒、緩和、処置または予防において、薬理学的活性または他の直接的な効果を提供する任意の成分を意味する。
用語「薬学的組成物」は、少なくとも1種の活性成分を含有する組成物であって、それによって、その組成物が、哺乳動物における研究および処置を容易にする組成物を意味する。
「薬学的に受容可能な」とは、キャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤および/または塩が、処方物の他の成分と適合性であり、かつ、そのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
用語「投薬形態」は、錠剤、カプセルまたは注射可能なもののような、薬物が製造および調剤される物理的な形状を意味する。
「骨」とは、多くの脊椎動物の骨格の大部分を形成する、密な半剛性で多孔性の石灰化された結合組織を意図し、これは、密な有機マトリックスと無機塩類成分を含有する。骨は、脊椎動物の骨格を構成する、多数の解剖学的に異なる構造のいずれかである。
用語「骨質量」および「骨塩密度(BMD)」は、本明細書において交換可能に使用され、ヒトにおけるBMDは通常、標準的な放射線透視技術である二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)によって測定される。BMDを評価するために開発された多くの技術の中でも、DXAは、技術的に最も高度に開発されており、かつ、生物学的に最も徹底的に実証されている。DXA技術はまた、適切に適合させたソフトウェアと共に、動物の研究においてBMDの信頼性の高い評価を行うために使用され得る。DXAは、骨粗しょう症の診断、予後(骨折の予測)、自然状態の障害の病歴の監視、および、処置に対する応答の評価において使用される。
用語「低骨質量」は、本明細書中で使用される場合、個体における骨塩密度(BMD)のあらゆる減少または低下をいい、そして、世界保健機関(WHO)による提案において規定されるように、骨粗しょう症および骨減少症の両方を包含する。WHOは、若い成体の参照平均の1標準偏差以内(T−スコア>−1)のBMD値を正常と規定している。WHOは、骨減少症を、若い成体の平均を1標準偏差より大きく下回るが、この値を下回る範囲が2.5標準偏差未満である(T−スコア<−1および>−2.5)値として規定する。WHOは、骨粗しょう症を、骨減少症のより重篤な形状として特徴づけ、そして、若い成体の平均を2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)BMD値により規定される。(例えば、World Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosisを参照のこと(この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される))。より一般的には、骨減少症は、−1未満でかつ−2より大きいT−スコアとして規定され、そして、骨粗しょう症は、−2以下のT−スコアとして規定される。本発明の特定の実施形態において、T−スコアは、DXAを用いて股関節において測定される。
用語「骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、若い成体の参照平均を2標準偏差以上下回る(T−スコア<−2)BMD値により規定されるか、または、治療を与える人(例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家;非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医)によってなされる診断をいう。
骨粗しょう症は、原発性または続発性のいずれかとして分類され得る(例えば、World Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosisを参照のこと)。本明細書中で使用される場合、用語「骨粗しょう症」は、原発性骨粗しょう症および続発性骨粗しょう症を包含する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
「原発性骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、閉経(自然なもの、早発性のもの、または、外科的なもの)、加齢、またはこれらの両方に関連する。本発明において、閉経(自然なもの、早発性のもの、または、外科的なもの)に関連する原発性骨粗しょう症、加齢に関連する原発性骨粗しょう症、ならびに、閉経および加齢に関連する原発性骨粗しょう症は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせて含められ得ることが理解される。
「続発性骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、閉経にも加齢にも関連しないが、医学的状態または医薬もしくは薬物の使用に関連する骨粗しょう症をいう。骨粗しょう症のリスクの増加は、多数の医学的状態(内分泌および代謝障害および悪性疾患が挙げられるがこれらに限定されない)、ならびに、特定の医薬および薬物(これらの例は、当業者に周知である(例えば、World Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosis;Williams Textbook of Endocrinology,第10版を参照のこと;この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される))の使用に関連する。続発性骨粗しょう症はまた、不動にも関連し得る。医学的状態、医薬もしくは薬物の使用、または、不動に対して続発性の骨粗しょう症の診断は、治療を与える人(例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家;非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医)によってなされ得る。
「骨折」とは、完全または不完全な、骨の破損、破裂または亀裂を意図する。骨折の診断は、通常、臨床的な検査および放射線学的所見に依存する。本発明においては、骨折としては、外傷による骨折、長期にわたる骨折および病理学的な骨折が挙げられるがこれらに限定されない。
「外傷による骨折」は、本明細書中で使用される場合、骨の生来の弾性を超える程度の局所への暴力による、意識されている外傷を伴う、直接的な骨折をいう。これは、軟部組織、そして非常に頻繁に、皮膚に対する同時の損傷を伴い得る。外傷による骨折は、閉鎖的であり得る(隣接する軟部組織は損傷され得るが、外被の軟らかい部分は大部分が保存される)。外傷による骨折は、開放的であり得る(骨の骨折した端部が、広範囲にわたる軟部組織の損傷によって自由にされ、その結果、外部からの病原体が、創傷へと直接的に侵入し得る)。
「長期にわたる骨折」は、本明細書中で使用される場合、慢性的な骨折、疲労骨折、ストレス性骨折またはI型の特発性骨折をいう。
「病理学的な骨折」は、本明細書中で使用される場合、II型の特発性骨折をいう。病理学的な骨折は、その骨折の理由となる適切な外傷なしに、特発性に起こる。骨は、全身性の疾患(例えば、骨粗しょう症、骨形成異常症またはパジェットの骨炎性変形(Paget’ s osteitis deformans))、または、局所的な骨の損傷(例えば、転移、放射性骨壊死(radioosteonecrosis)または骨腫瘍)のいずれかによって、以前に損傷を受けている可能性がある。Adler、Claus−Peter,BONE DISEASES,p.114(Springer−Verlag,Germany 2000)を参照のこと。
骨折としてはまた、以下が挙げられるがこれらに限定されない:斜捻転骨折、横骨折、粉砕骨折、複雑骨折、肋骨骨折、移行性骨折(creeping fracture)および骨折した大腿頚部(Adler、Claus−Peter,BONE DISEASES,Springer−Verlag,Germany(2000))。
本明細書中で使用される場合、用語「低骨質量により特徴付けられる状態」としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:骨減少症、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、脊椎湾曲および身長の低下。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医学的状態に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医薬または薬物の使用に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、不動に関連する。低骨質量により特徴付けられる状態としては、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。低骨質量により特徴付けられる状態としてはまた、脊椎湾曲、身長の低下およびプロテーゼを用いた外科手術のような、骨粗しょう症の長期にわたる合併症が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において、低骨質量により特徴付けられる状態は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される(例えば、World
Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management
of Osteoporosis;Williams Textbook of Endocrinology,第10版,Larsenら編(2002)、W.B.Saunders Company;およびEndocrinology and Metabolism,第4版,Feligら編(2001)、McGraw−Hill Book Companyを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。
Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management
of Osteoporosis;Williams Textbook of Endocrinology,第10版,Larsenら編(2002)、W.B.Saunders Company;およびEndocrinology and Metabolism,第4版,Feligら編(2001)、McGraw−Hill Book Companyを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。
本明細書中で使用される場合、「骨疾患」は、骨の異常に関連する障害または状態をいう。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:骨減少症、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、脊椎湾曲および身長の低下。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医学的状態に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医薬または薬物の使用に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、不動に関連する。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患としてはまた、パジェット病および転移性癌に起因する骨減少が挙げられるがこれらに限定されない。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において、骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される(例えば、World Health Organization Technical Report
Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosis;Williams Textbook of
Endocrinology,第10版,Larsenら編(2002)、W.B.Saunders Company:およびEndocrinology and Metabolism,第4版,Feligら編(2001)、McGraw−Hill Book Companyを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。
Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosis;Williams Textbook of
Endocrinology,第10版,Larsenら編(2002)、W.B.Saunders Company:およびEndocrinology and Metabolism,第4版,Feligら編(2001)、McGraw−Hill Book Companyを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。
本発明はまた、骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従う処置から利益を得る他の状態にも関連し、これらとしては、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後の骨治癒の増強が挙げられるがこれらに限定されない。
化学的な基、部分またはラジカル
用語「C1−5アシル」は、カルボニルに結合したC1−5アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルの定義は、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する;いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、iso−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−5アシル」は、カルボニルに結合したC1−5アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルの定義は、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する;いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、iso−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−5アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、ここで、アシルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する;いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、iso−ブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシ、t−ブタノイルオキシなど。
用語「C1−6アシルスルホンアミド」は、スルホンアミドの窒素に直接結合したC1−6アシルをいい、ここで、C1−6アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有し、そして、C1−6アシルスルホンアミドは、以下の式:
本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがC1−5アシルスルホンアミドである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがC1−4アシルスルホンアミドである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがC1−3アシルスルホンアミドである場合であり、そして、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがC1−2アシルスルホンアミドである場合である。アシルスルホンアミドの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:アセチルスルファモイル[−S(=O)2NHC(=O)Me]、プロピオニルスルファモイル[−S(=O)2NHC(=O)Et]、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、2−メチル−ブチリルスルファモイル、3−メチル−ブチリルスルファモイル、2,2−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、2−メチル−ペンタノイルスルファモイル、3−メチル−ペンタノイルスルファモイル、4−メチル−ペンタノイルスルファモイル、など。
用語「C2−6アルケニル」は、2〜6個の炭素を含むラジカル(ここで、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合が存在する)を示し、いくつかの実施形態は、炭素が2〜4個であり、いくつかの実施形態は、炭素が2〜3個であり、そして、いくつかの実施形態は、2個の炭素を有する。E異性体およびZ異性体の両方は、用語「アルケニル」により包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−アルケニルおよびトリ−アルケニルを包含する。従って、2以上の二重結合が存在する場合、これらの結合は、全てEもしくはZであっても、EとZとが混ざっていてもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
用語「C1−4アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるようなアルキルラジカルを示す。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシなどが挙げられる。
用語「C1−8アルキル」は、1〜8個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は、炭素が1〜6個であり、いくつかの実施形態は、炭素が1〜3個であり、そして、いくつかの実施形態は、炭素が1〜2個である。アルキルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t−ブチル、ペンチル、iso−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、1−メチルブチル[すなわち、−CH(CH3)CH2CH3]、2−メチルブチル[すなわち、−CH2CH(CH3)CH2CH3]、n−ヘキシルなど。
用語「C1−4アルキルカルボキサミド」または「C1−4アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のC1−4アルキル基を示し、ここで、アルキルは、本明細書中に見られるものと同じ定義を有する。C1−5アルキルカルボキサミドは、以下:
例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:N−メチルカルボキサミド、N−エチルカルボキサミド、N−n−プロピルカルボキサミド、N−イソ−プロピルカルボキサミド、N−n−ブチルカルボキサミド、Ν−sec−ブチルカルボキサミド、N−イソ−ブチルカルボキサミド、N−t−ブチルカルボキサミドなど。
用語「C1−3アルキレン」は、C1−3の二価の直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形態では、C1−3アルキレンは、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−などをいう。いくつかの実施形態では、C1−3アルキレンは、−CH−、−CHCH2−、−CHCH2CH2−などをいい、ここで、これらの例は、一般に、「A」に関連する(whrein these examples relate generally to ”A”)。
用語「C1−4アルキルスルフィニル」は、式:−S(O)−のスルホキシドラジカルに結合したC1−4アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、iso−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、iso−ブチルスルフィニル、t−ブチルなど。
用語「C1−4アルキルスルホンアミド」は、以下の基:
用語「C1−4アルキルスルホニル」は、式:−S(O)2−のスルホンラジカルに結合したC1−4アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、iso−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、iso−ブチルスルホニル、t−ブチルなど。
用語「C1−4アルキルチオ」は、式:−S−のスルフィドに結合したC1−4アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:メチルスルファニル(すなわち、CH3S−)、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、iso−プロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、iso−ブチルスルファニル、t−ブチルなど。
用語「C1−4アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式:
用語「C1−4アルキルチオウレイル」は、式:−NC(S)N−の基を示し、ここで、一方または両方の窒素は、同じかまたは異なるC1−4アルキル基で置換され、そして、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:CH3NHC(S)NH−、NH2C(S)NCH3−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NCH3−、CH3CH2NHC(S)NH−、CH3CH2NHC(S)NCH3−など。
用語「C1−4アルキルウレイル」は、式:−NC(O)N−の基を示し、ここで、一方または両方の窒素は、同じかまたは異なるC1−4アルキル基で置換され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:CH3NHC(O)NH−、NH2C(O)NCH3−、(CH3)2N(O)NH−、(CH3)2N(O)NH−、(CH3)2N(O)NCH3−、CH3CH2NHC(O)NH−、CH3CH2NHC(O)NCH3−など。
用語「C2−6アルキニル」は、2〜6個の炭素と、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合とを含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は、炭素が2〜4個であり、いくつかの実施形態は、炭素が2〜3個であり、そして、いくつかの実施形態は、2個の炭素を有する。アルキニルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルなど。用語「アルキニル」は、ジ−インおよびトリ−インを包含する。
用語「アミノ」は、基−NH2を示す。
用語「C1−4アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した1つのアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、iso−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、iso−ブチルアミノ、t−ブチルアミノなど。いくつかの実施形態は、「C1−2アルキルアミノ」である。
用語「アリール」は、6〜10個の環炭素を含む芳香族環ラジカルを示す。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されたC1〜C4アルキレン(例えば、−CH2−、−CH2CH2−など)を規定する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここで、アリールは、本明細書中に見られるものと同じ定義を有する。例は、N−フェニルカルボキサミドである。
用語「アリールウレイル」は、基−NC(O)N−を示し、ここで、窒素のうち1個は、アリールで置換される。
用語「ベンジル」は、基−CH2C6H5を示す。
用語「カルボ−C1−6−アルコキシ」は、カルボン酸のC1−6アルキルエステルをいい、ここで、アルキル基は本明細書中に規定されるとおりである。いくつかの実施形態では、カルボ−C1−6−アルコキシ基は、窒素原子に結合し、そして、この窒素原子と一緒に、カルバメート基(例えば、N−COO−C1−6−アルキル)を形成する。いくつかの実施形態では、カルボ−C1−6−アルコキシ基は、エステル(例えば、−COO−C1−6−アルキル)である。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−sec−ブトキシ、カルボ−iso−ブトキシ、カルボ−t−ブトキシ、カルボ−n−ペントキシ,カルボ−iso−ペントキシ、カルボ−t−ペントキシ、カルボ−neo−ペントキシ、カルボ−n−ヘキシルオキシなど。
用語「カルボキサミド」は、基−CONH2をいう。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−CO2Hを示し;また、カルボン酸基とも称される。
用語「シアノ」は、基−CNを示す。
用語「C3−7シクロアルケニル」は、3〜6個の環炭素と少なくとも1個の二重結合とを含む非芳香族環ラジカルを示し;いくつかの実施形態は、3〜5個の炭素を含み;いくつかの実施形態は、3〜4個の炭素を含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
用語「C3−7シクロアルキル」は、3〜6個の炭素を含む飽和環ラジカルを示し;いくつかの実施形態は、3〜5個の炭素を含み;いくつかの実施形態は、3〜4個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル(cyclopenyl)、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
用語「C4−8ジアシルアミノ」は、本明細書中に規定される、2個のアシル基に結合したアミノ基を示し、ここで、アシル基は、同じであっても異なっていてもよく、例えば、以下:
用語「C2−6ジアルキルアミノ」は、同じかまたは異なる2個のアルキルラジカルで置換されたアミノを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなど。いくつかの実施形態は、「C2−4ジアルキルアミノ」である。
用語「C1−4ジアルキルカルボキサミド(カルボキサミド)」または「C1−4ジアルキルカルボキサミド(カルボキサミド)」は、アミド基に結合した、同じかまたは異なる2個のアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。C1−4ジアルキルカルボキサミドは、以下の基:
用語「C2−6ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示される基:
用語「C2−6ジアルキルチオカルボキサミド(カルボキサミド)」または「C2−6ジアルキルチオカルボキサミド(カルボキサミド)」は、チオアミド基に結合した、同じかまたは異なる2個のアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。C1−4ジアルキルチオカルボキサミドは、以下の基:
用語「C2−6ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書中に規定されるような2個のC1−3アルキルスルホニルに結合したアミノ基をいう。
用語「エチニレン」は、以下:
用語「ホルミル」は、基−CHOをいう。
用語「C1−4ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるようなハロアルキルを示す。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−4ハロアルキル」は、アルキルが一ハロゲン置換〜完全にハロゲン置換された、本明細書中に規定されるC1−4アルキル基を示し、そして、完全に置換されたC1−4ハロアルキルは、式CnL2n+1によって表され得、ここで、Lはハロゲンであり、そして、「n」は、1、2、3または4であり;2以上のハロゲンが存在する場合、これらは、同じであっても異なっていてもよく、そして、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され得、特定の実施形態では、Fであり得る。C1−4ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−4ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが一ハロゲン置換〜完全にハロゲン置換された、本明細書中に規定されるアルキルカルボキサミド基を示し、そして、完全に置換されたアルキルカルボキサミド基は、式CnL2n−1によって表され、ここで、Lはハロゲンであり、そして、「n」は、1、2、3または4である。2以上のハロゲンが存在する場合、これらは、同じであっても異なっていてもよく、そして、F、Cl、BrおよびIからなる群より選択され得、特定の実施形態では、Fであり得る。
用語「C1−4ハロアルキルスルフィニル」は、式:−S(O)−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル、2,2−ジフルオロエチルスルフィニルなど挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−4ハロアルキルスルホニル」は、式:−S(O)2−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニルなど挙げられるがこれらに限定されない。
用語「C1−4ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ(すなわち、CF3S−)、1,1−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオなど挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
用語「C1−2ヘテロアルキレン」は、O、S、S(O)、S(O)2およびNHから選択されるヘテロ原子に結合したC1−2アルキレンをいう。いくつかの代表例としては、以下の式:
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環炭素が、O、SおよびNからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられた、単環、二つの縮合環または三つの縮合環であり得る芳香族環系を示し、ここで、Nは、必要に応じて、H、C1−4アシルまたはC1−4アルキルで置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、1H−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなど。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール原子は、O、S、NHであり、例としては、ピロール、インドールなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「複素環式」は、1個、2個または3個の環炭素が、O、S、Nからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられた、非芳香族炭素環(すなわち、本明細書中に規定されるようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル)を示し、ここで、Nは、必要に応じて、H、C1−4アシルまたはC1−4アルキルで置換され得、そして、環炭素原子は、必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、従って、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し得る。複素環式基は、3員、4員、5員、6員または7員含有環である。複素環式基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル.アゼチジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン(piperzin)−1−イル、ピペラジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、[1,3]−ジオキソラン−2−イルなど。
用語「複素環式カルボニル」は、カルボニル基(すなわち、C=O)の炭素に直接結合した、本明細書中に規定されるような複素環式基を示す。いくつかの実施形態では、複素環式基の環窒素は、カルボニル基と結合して、アミドを形成する。例としては、以下:
いくつかの実施形態では、環炭素は、カルボニル基と結合して、ケトン基を形成する。例としては、以下:
用語「複素環式オキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるような複素環式基をいう。例としては、以下:
用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素を有する本明細書中に規定されるような複素環式基であって、この環窒素が、直接カルボニルと結合してアミドを形成している基を示す。例としては、以下:
用語「複素環式スルホニル」は、環窒素を有する本明細書中に規定されるような複素環式基であって、この環窒素が、直接SO2基と結合してスルホンアミドを形成している基を示す。例としては、以下:
用語「ヒドロキシル」は、基−OHをいう。
用語「ヒドロキシルアミノ」は、基−NHOHをいう。
用語「ニトロ」は、基−NO2をいう。
用語「C4−7オキソ−シクロアルキル」は、環炭素のうち1個がカルボニルで置き換えられた、本明細書中に規定されるようなC4−7シクロアルキルをいう。C4−7オキソ−シクロアルキルの例としては、2−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチル、4−オキソ−シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されず、これらはそれぞれ、以下の構造:
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−CnF2n+1の基を示す;別に表すと、ペルフルオロアルキルは、アルキルが、フッ素原子で完全に置換され、それゆえに、ハロアルキルのサブセットとみなされる、本明細書中に規定されるようなアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3などが挙げられる。
用語「フェノキシ」は、基C6H5O−をいう。
用語「フェニル」は、基C6H5−をいう。
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造:
用語「スルホンアミド」は、基−SO2NH2をいう。
用語「スルホン酸」は、基−SO3Hをいう。
用語「テトラゾリル」は、以下の式:
いくつかの実施形態では、テトラゾリル基は、1位または5位のいずれかでそれぞれ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルおよびC1−3アルコキシからなる群より選択される基でさらに置換される。
用語「チオール」は、基−SHを示す。
用語「内因性の」は、個体(例えば、ヒトであるがこれに限定されない)が生来産生する物質を意味する。対照的に、「非内因性の」は、個体(例えば、ヒトであるがこれに限定されない)により、生来は産生されないことを意味する。
用語「宿主細胞」は、内部にベクターを組み込み得る細胞を意味する。本発明の状況において、ベクターは、代表的には、GPCRタンパク質またはGPCR融合タンパク質の発現を起こすことが可能なように、適切なプロモーター配列に作動可能に連結された、GPCRタンパク質またはGPCR融合タンパク質をコードする核酸を含む。特定の実施形態では、宿主細胞が真核生物の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、哺乳動物の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、酵母の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、メラニン保有細胞の宿主細胞である。
用語「接触」または「接触させること」は、少なくとも2つの部分を近付けることを意味する。
用語「調節する」または「修飾する」は、特定の活性、機能または分子の、量、質または効果における増加または減少をいうものと解釈される。一例として、限定するものではないが、Gタンパク質共役型レセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、このレセプターのモジュレーターである。
用語「低分子」は、1モルあたり約10,000グラム未満の分子量を有する化合物(ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、有機化合物または無機化合物(すなわち、複素有機化合物または有機金属化合物を含む)、ならびに、これらの塩、エステルおよび他の薬学的に受容可能な形態が挙げられる)を意味するものと解釈される。特定の実施形態では、1モルあたり約5,000グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、1モルあたり約1,000グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、1モルあたり約800グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、1モルあたり約600グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、1モルあたり約500グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。
本明細書中で使用されるアミノ酸の略称を、以下の表F:
用語「ポリペプチド」は、ポリマーの長さとは無関係に、アミノ酸のポリマーをいう。したがって、ペプチド、オリゴペプチドおよびタンパク質は、ポリペプチドの定義に包含される。この用語はまた、ポリペプチドの発現後の修飾を特定も除外もしない。例えば、グリコシル基、アセチル基、リン酸基、脂質基などの共有結合を含むポリペプチドは、用語ポリペプチドによって明白に包含される。
用語「抗体」は、本明細書において、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を包含することが意図される。
用語「セカンドメッセンジャー」は、レセプター活性化の結果としてもたらされる、細胞内応答を意味する。セカンドメッセンジャーとしては、例えば、イノシトール1,4,5−三リン酸(IP3)、ジアシルグリセロール(DAG)、サイクリックAMP(cAMP)、サイクリックGMP(cGMP)、MAPキナーゼ活性、MAPK/ERKキナーゼキナーゼ−1(MEKK1)活性およびCa2+が挙げられ得る。セカンドメッセンジャーの応答は、レセプター活性化の決定のために測定され得る。
用語「レセプターの機能」は、刺激を受けて細胞内である効果を加減するレセプターの通常の働きであり、これらの働きとしては、遺伝子の転写、イオンの流入もしくは流出の調節、触媒反応の発現、および/または、Gタンパク質を介した活性の調節(例えば、セカンドメッセンジャーの応答の誘発)が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「刺激する」または「刺激すること」は、用語「応答」または「レセプターの機能」との関連において、ある化合物の存在下で、その化合物の非存在下とは対照的に、応答またはレセプターの機能が高められることを意味する。
用語「阻害する」または「阻害すること」は、用語「応答」または「レセプターの機能」との関連において、ある化合物の存在下で、その化合物の非存在下とは対照的に、応答またはレセプターの機能が低下または妨げられることを意味する。
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に存在する、状況が明白にそうでないと示さない限り下限の10分の1まで値の各々、および、その規定される範囲内の任意の他に規定される値もしくはそこに存在する値は、本発明に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、このより小さい範囲内に包含され得、そしてまた、規定される範囲内で任意の具体的に排除される限界を条件として、本発明に含まれる。規定される範囲が、一方または両方の限界を包含する場合、これらいずれかまたは両方の包含される限界を除く範囲もまた、本発明に含まれる。
GPR119アゴニスト
特定の実施形態では、GPR119は哺乳動物のGPR119である。特定の実施形態では、GPR119は、げっ歯類または霊長類のGPR119である。特定の実施形態では、GPR119はヒトGPR119である。
特定の実施形態では、GPR119は哺乳動物のGPR119である。特定の実施形態では、GPR119は、げっ歯類または霊長類のGPR119である。特定の実施形態では、GPR119はヒトGPR119である。
本発明の組成物および方法(本発明の新規な治療用の組み合わせが挙げられるがこれに限定されない)において有用なGPR119アゴニストのクラスとしては、GPR119レセプターに対し容認可能に高い親和性を呈する化合物が挙げられる。GPR119アゴニストまたは薬学的に受容可能な塩は、任意のアゴニストであり得、そして、特定の実施形態では、選択的GPR119アゴニストであり得る。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US2004/001267(WO 04/065380として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US2004/001267においてGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(I)の化合物である:
AおよびBは、独立して、1〜4個のメチル基で必要に応じて置換されたC1−3アルキレンであり;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3もしくはN−R2であり;
Vは、C1−3アルキレン、エチニレンおよびC1−2ヘテロアルキレンからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1〜4個の置換基で置換されるか;または
Vは存在せず;
Wは、NR4、O、S、S(O)もしくはS(O)2であるか;または
Wは存在せず;
Xは、NもしくはCR5であり;
Yは、NもしくはCR6であり;
Zは、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−2アルキルアミノ、C2−4ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4−8ジアシルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択され、ここで、C1−8アルキルおよびC1−5アシルは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−2アルキルアミノ、C2−4ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個、2個、3個もしくは4個の基で置換されているか;または
Zは、以下の式(IA):
上記式において:
R7は、H、C1−8アルキルもしくはC3−6シクロアルキルであり;かつ
R8は、H、ニトロもしくはニトリルであるか;
Ar1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、各々が必要に応じて、R9−R13で置換され;
R1は、H、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され;そしてここで、C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−6−シクロアルキル−C1−3−ヘテロアルキレン、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R2は、−Ar2−Ar3であって、ここで、Ar2およびAr3は、独立して、各々が必要に応じて、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、以下の式(IB):
上記式において:
Gは、C=O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2であり;ここで、R16およびR17は、独立して、HもしくはC1−8アルキルであり;そして
Ar4は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり;
R4は、HもしくはC1−8アルキルであり;
R5およびR6は、独立して、H、C1−8アルキルもしくはハロゲンであり;
R9は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4−7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R9は、式(ID):
上記式において:
「p」および「r」は、独立して、0、1、2または3であり;かつ
R18は、H、C1−5アシル、C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、ヘテロアリールおよびフェニルが、各々必要に応じて、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−6アルキニル、C2−8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され;そして
R10〜R13は、独立して、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか;または
2個の隣接するR10〜R11基は、Ar1と一緒になって5員、6員もしくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この5員、6員もしくは7員の基は、必要に応じてハロゲンで置換される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2004/001267に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(I)による以下の化合物(本明細書中でグループA1と呼ばれる)が挙げられる:[6−(4−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;(2−フルオロ−フェニル)−{
5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;{6−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−(5−ニトロ−6−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(4−カルバモイルメチル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4’−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;{6−[4−(2−メトキシ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;4’−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;4’−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;(4−メトキシ−2−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−フェニル−メタノン;4−{4−[6−(4−シクロプロピルメトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−[5−ニトロ−6−(4−プロポキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−(6−(4−ブトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−[6−(4−イソブトキシメチル−ピペリジン−]−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル)−ブタン−2−オン;{1−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;(2,3−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−(2−ニトロ−3−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−アセチル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−2’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;4−(4−(5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{5−ニトロ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン;4−(4−{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−シクロヘキシル]−ピリミジン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−シクロヘキシル]−ピリミジン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−シクロヘキシル)−ピリミジン;1−{6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸
エチルエステル;1−[6−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;(4−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−フェニル−メタノン;1−[6−(4−シクロヘキシル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;[6−(4−エトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[5−ニトロ−6−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(3−メトキシ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[5−ニトロ−6−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;2−メトキシ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−(5−ニトロ−6−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(6−{4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;1−{6−[4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−プロピオニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−ベンゾイル−5−メトキシ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−4’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−ジメチル スルファモイル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(2,5−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−{5−ニトロ−6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボアルデヒド;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボアルデヒド;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボン酸;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノール;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イルメチル]−ジメチル−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;1−{1−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;1−{1−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[6−(4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミンおよび
5−ニトロ−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン。
5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;{6−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−(5−ニトロ−6−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(4−カルバモイルメチル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4’−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;{6−[4−(2−メトキシ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;4’−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;4’−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;(4−メトキシ−2−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−フェニル−メタノン;4−{4−[6−(4−シクロプロピルメトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−[5−ニトロ−6−(4−プロポキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−(6−(4−ブトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;4−{4−[6−(4−イソブトキシメチル−ピペリジン−]−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−フェニル)−ブタン−2−オン;{1−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;(2,3−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2,4−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−(2−ニトロ−3−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−アセチル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−2’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;4−(4−(5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{5−ニトロ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン;4−(4−{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−シクロヘキシル]−ピリミジン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−シクロヘキシル]−ピリミジン;4−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−シクロヘキシル)−ピリミジン;1−{6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸
エチルエステル;1−[6−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;(4−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−フェニル−メタノン;1−[6−(4−シクロヘキシル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;[6−(4−エトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[5−ニトロ−6−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(3−メトキシ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[5−ニトロ−6−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;2−メトキシ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−(5−ニトロ−6−{4−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;{6−[4−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(6−{4−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;1−{6−[4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−フェノキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−プロピオニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−ニトロ−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−5−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(2−ベンゾイル−5−メトキシ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−4’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;1−[6−(4−ジメチル スルファモイル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{6−[4−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−{1−[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−メタノン;(2,5−ジフルオロ−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;1−{5−ニトロ−6−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボアルデヒド;5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボアルデヒド;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−カルボン酸;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノール;[4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−5−イルメチル]−ジメチル−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;1−{1−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;1−{1−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−ヘキサン−1−オン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;{6−[4−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[6−(4−ベンゾフラン−2−イル−ピペリジン−1−イル)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミンおよび
5−ニトロ−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−6−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US2004/005555(WO 04/076413として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US2004/005555においてGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(II)の化合物である:
AおよびBは、独立して、1〜4個のメチル基で必要に応じて置換されたC1−3アルキレンであり;
Uは、NもしくはCR1であり;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3もしくはNR2であり;
Vは、必要に応じてC1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で置換された、C1−3アルキレン、エチニレンおよびC1−2ヘテロアルキレンからなる群より選択されるか;または、Vは存在せず;
Wは、−S(O)2NR4−、−NR4−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−であるか;またはWは存在せず;
Xは、NもしくはCR5であり;
Yは、NもしくはCR6であり;
Zは、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C2−6アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4−8ジアシルアミノ、C1−4ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択されるか;または
Zは、式(IIA):
上記式において:
R7は、H、C1−6アルキルもしくはC3−6シクロアルキルであり;かつ
R8は、H、ニトロもしくはシアノであり;
Ar1は、必要に応じてR9、R10、R11、R12およびR13で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり;
R1、R5およびR6は、独立して、H、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され;そしてここで、C1−8アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−ヘテロアルキレン、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R2は、−Ar2−Ar3であって、ここで、Ar2およびAr3は、独立して、必要に応じて、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、式(IIB):
上記式において:
Gは、C=O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2であり;ここで、R16およびR17は、独立して、HもしくはC1−8アルキルであり;かつ
Ar4は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり;
R3は、H、C1−8アルキル、C1−4アルコキシもしくはヒドロキシルであり;
R4は、HもしくはC1−8アルキルであり;
R9は、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4−7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R9は、式(IID):
上記式において:
「p」および「r」は、独立して、0、1、2または3であり;かつ
R18は、H、C1−5アシル、C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、ヘテロアリールもしくはフェニルが、各々必要に応じて、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−6アルキニル、C2−8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され;そして
R10〜R13は、独立して、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか;または
2個の隣接するR10〜R11基は、Ar1と一緒になって5員、6員もしくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この5員、6員もしくは7員の基は、必要に応じてハロゲンで置換される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2004/005555に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(II)による以下の化合物(本明細書中でグループB1と呼ばれる)が挙げられる:6’−[4−(2−メトキシカルボニル−アセチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;1−[4−(4−アセチル−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ)−フェニル]−エタノン;6’−[4−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4−シクロペンチル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−(4−スルホ−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−(4−ピロール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4−カルバモイル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−[4−(4−オキソ−シクロヘキシル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イルオキシ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−[4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−フェノキシ]−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3’−ニトロ−6’−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;3−[4−(3’−ニトロ−4−プロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ)−フェニル]−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル;4−[4−(3’−ニトロ−4−プロピル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ)−フェニル]−ブタン−2−オン;4−{4−[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルオキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;および3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−6’−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル。
国際出願番号PCT/US2004/005555に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(II)による以下の化合物(本明細書中でグループB2と呼ばれる)が挙げられる:1−[5−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{5−[4−(2−メトキシ
カルボニル−アセチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{2−ニトロ−5−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル;5−エタンスルホニル−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニルアミン;{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;1−{4−ニトロ−3−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−[3−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;1−{5−[4−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{5−[4−(2−カルボキシ−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−プロピオン酸;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2−オキソ−プロピオン酸;1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−4−プロピル−ピペリジン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−1−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ペンタン−1−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ヘキサン−1−オン;4−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;4−(4−{3−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−4−ニトロ−フェノキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;2−{1−[2−ニトロ−5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;2−メチル−5−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2H−ピラゾール−3−オール;2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリジン;5−ブロモ−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−ピリジン;1−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−エタノン;2−{1−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;1−{5−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジン;1−{5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジン。
カルボニル−アセチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[5−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{2−ニトロ−5−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル;5−エタンスルホニル−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニルアミン;{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;1−{4−ニトロ−3−[4−(3−オキソ−ブチル)−フェノキシ]−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;4−{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−[3−(4−ベンゾイル−フェノキシ)−4−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;{4−[2−ニトロ−5−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;1−{5−[4−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−{5−[4−(2−カルボキシ−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−プロピオン酸;3−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2−オキソ−プロピオン酸;1−[2−ニトロ−5−(4−ビニル−フェノキシ)−フェニル]−4−プロピル−ピペリジン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−1−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ペンタン−1−オン;1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−ヘキサン−1−オン;4−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−ブタン−2−オン;1−{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;{4−[3−(4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−フェニル−メタノン;2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−エタノン;4−(4−{3−[4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−4−ニトロ−フェノキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;4−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−ブタン−2−オン;2−{1−[2−ニトロ−5−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;2−メチル−5−{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−フェニル}−2H−ピラゾール−3−オール;2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリジン;5−ブロモ−2−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−ピリジン;1−(4−{4−ニトロ−3−[4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−ピペリジン−1−イル]−フェノキシ}−フェニル)−エタノン;2−{1−[5−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−イルスルファニル}−ピリジン;1−{5−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジン;1−{5−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェノキシ]−2−ニトロ−フェニル}−4−プロピル−ピペリジン。
国際出願番号PCT/US2004/005555に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(II)による以下の化合物(本明細書中でグループB3と呼ばれる):5−ブロモ−1−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピリジン−2−オンが挙げられる。
国際出願番号PCT/US2004/005555に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(II)による以下の化合物(本明細書中でグループB4と呼ばれる)が挙げられる:6’−ベンゼンスルホニルアミノ−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(5−エタンスルホニル−2−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;6’−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル;{4−[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルアミノ]−フェニル}−フェニル−メタノンおよび[3’−ニトロ−4−(ピリジン−2−イルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イル]−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニル)−アミン。
国際出願番号PCT/US2004/005555に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(II)による以下の化合物(本明細書中でグループB5と呼ばれる):1−[5−(4−ベンゾイル−フェニルアミノ)−2−ニトロ−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸 エチルエステルおよび{4−[4−ニトロ−3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−フェニル}−フェニル−メタノンが挙げられる。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US2004/022327(WO 05/007647として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US2004/022327にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(III)の化合物である:
AおよびBは、各々が独立して、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1−3アルキレンであり;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3もしくはN−R2であり;
Eは、N、CもしくはCR4であり;
V1は、各々がC1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で必要に応じて置換された、C1−3アルキレン、エチニレンおよびC1−2ヘテロアルキレンからなる群より選択されるか;または、V1は結合であり;
V2は、各々がC1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で必要に応じて置換された、C3−6シクロアルキレンもしくはC1−3アルキレンであるか;または、V2は結合であり;
Wは、NR5、O、S、S(O)もしくはS(O)2であるか;またはWは存在せず;
Qは、NR6、O、S、S(O)もしくはS(O)2であり;
Xは、NもしくはCR7であり;
Yは、NもしくはCR8であり;
Zは、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−2アルキルアミノ、C2−4ジアルキルアミノ、カルバミミドイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C4−8ジアシルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C2−6ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバミミドイル,ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択され、ここで、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキルおよび複素環式基は、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−2アルキルアミノ、C2−4ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個、2個、3個もしくは4個の基で置換され、そしてここで、上記C1−7アルキルは、必要に応じてアミノで置換されるか;または
Zは、式(IIIA):
上記式において:
R9は、H、C1−8アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり;かつ
R10は、H、ニトロもしくはニトリルであり;
Ar1は、必要に応じてR11、R12、R13、R14およびR15で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、R11は、C1−5アシル、C1−6アシルスルホンアミド、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル,カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式−オキシ、複素環式スルホニル、複素環式−カルボニル.ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4−7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され、そしてここで、C1−5アシル、C1−6アシルスルホンアミド、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2−6ジアルキルアミノ、複素環式基、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され、ここで、上記C1−7アルキルおよびC1−4アルキルカルボキサミドは、各々が必要に応じて、C1−4アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R11は、式(IIIB):
上記式において:
「p」および「r」は、各々が独立して、0、1、2もしくは3であり;かつ、R16は、H、C1−5アシル、C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、
そしてここで、このヘテロアリールもしくはフェニルは、必要に応じて、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−6アルキニル、C2−8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され;そして
R12、R13、R14およびR15は、各々が独立して、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか;または
R12、R13、R14およびR15からなる群より選択される2個の隣接する基は、これらの基が結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合した5員、6員もしくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この5員、6員もしくは7員の基は、必要に応じてハロゲンで置換され;
R1、R7およびR8は、各々が独立して、H、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群より選択され;
R2は、C1−8アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より選択され;そしてここで、C1−8アルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−ヘテロアルキレン、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R2は、−Ar2−Ar3であって、ここで、Ar2およびAr3は、各々が独立して、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、式(IIIC):
上記式において:
R17は、H、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはOR19であり;かつR18は、F、Cl、Br、CNもしくはNR20R21であって;ここで、R19は、H、C1−8アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり、かつR20およびR21は、各々が独立して、H、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、式(IIID):
上記式において:
Gは、以下:
i)DがCR2R3である場合は、−C(O)−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−OC(O)NR23−、−NR23C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR23R24−、−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−であるか、または
ii)DがNR2である場合は、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR25−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−もしくは結合であり、
ここで、R23、R24およびR25は、各々が独立して、HもしくはC1−8アルキルであり;かつ、R22は、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ,フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換された、H、C1−8アルキル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり、ここで、上記C1−7アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換され;
R3は、H、C1−8アルキル、C1−4アルコキシもしくはヒドロキシルであり;そして、
R4、R5およびR6は、各々が独立して、H、C1−8アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり、ここで、上記C1−8アルキルは、必要に応じて、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキルもしくはヘテロアリールで置換される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC1と呼ばれる)が挙げられる:3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−シアノ−6−(6−メチルスルファニル−ピリミジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−シアノ−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;[6−(1−ヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[6−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル;{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−2−イル−メタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[1−(ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[1−(チオフェン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;4−[5−シアノ−6−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−アセチル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;4−(1−ホルミル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリルおよび4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC2と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;{6−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;{6−[1−(2−エトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC3と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−ニトロ−N’−ピペリジン−4−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン;1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノンおよび1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC4と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[4−フルオロ−6−(2−イソプロポキシ−エチル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC5と呼ばれる)が挙げられる:4−[5−アセチル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;1−[4−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−エタノン;4−[5−シアノ−6−(6−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(6−プロピル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エタンスルホニル)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−3−オキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(4−ジメチルアミノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルアミノ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニルアミノ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−メチル−6−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[6−(2−フルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−カルバミミドイル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−メチル−6−(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルスルファモイル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバモイル−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバミミドイル−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−ブタン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−クロロ−4−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5
−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC6と呼ばれる)が挙げられる:4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC7と呼ばれる)が挙げられる:4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;4−{6−[2−フルオロ−4−(5−イソプロポキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−シクロプロポキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メトキシ−6’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エタノン;N−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;N−(3−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−フェニル−アセトアミド;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−イソプロピル−フェニル)−アセトアミド;2−{4−[6−(2−フルオロ−4− メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メチル−6−[2−メチル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(チオフェン−2−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{6−[(2−イソプロポキシ−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−アミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(3−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−3−イル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−フェニル−エタノン;1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(4−メチル−ペンチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−イソプロポキシ−プロパン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−イソプロポキシ−ブタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−プロパン−1−オン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−エタノン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(5−メチル−ヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;3−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロパン−1−スルホン酸;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(1−ペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン;4−(1−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸;1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(2−メチル−4−フェニル−フラン−3−イル)−エタノン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−(1−ヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン;4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酪酸;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−2−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−2−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ヘキサン−2−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−6−メチル−ヘプタン−2−オン;5−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ペンタン酸;5−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ペンタンニトリル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−ピリジン−2−イル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−4−イル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イルメチル}−アクリル酸;1
−[1,4]ジオキサン−2−イル−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン−2−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−p−トリル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン;1−(2−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;3−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;1−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソブトキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−シクロプロポキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルホ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−プロパ−1−イニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン;4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;5−エチニル−4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;シス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;トランス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シクロプロピル−6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(5−シクロプロピル−6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−
ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリミジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(5−エチニル−6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5’−メトキシ−6−メチル−[2,2’]ビピリジニル−5−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
−[1,4]ジオキサン−2−イル−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン−2−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−p−トリル−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン;1−(2−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;3−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;1−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソブトキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−シクロプロポキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルホ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−プロパ−1−イニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン;4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;5−エチニル−4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;シス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;トランス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド;N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−シクロプロピル−6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(5−シクロプロピル−6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−
ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリミジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−4−(5−エチニル−6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(S)−4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−フルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5’−メトキシ−6−メチル−[2,2’]ビピリジニル−5−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC8と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−[5−エチル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−メチル−6−(2−メチル−6−ペンチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノン;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;4−{6−[6−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−ヨード−ピリジン−2−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[N−(2−イソプロポキシ−エチル)−カルバミミドイル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ]−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;4−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−5−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−シクロプロピル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−酪酸;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルスルファニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−3−イル−エタノン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;4−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ヘキサン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−1−オン;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−(5−アミノメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−ベンジルアミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルアミノ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イ
ルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{6−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルボキシメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ジメチルカルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−5 カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;C−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−C−(4−フルオロ−フェニル)−メチレンアミン;3−tert−ブトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;2−エトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタノン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−ブタン−1−オン;(R)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(S)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(R)−N−(2−{4−(6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;(S)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−5(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;2−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−メチル−6−(4−スルホ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
ルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{6−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルボキシメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ジメチルカルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−5 カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−カルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;C−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−C−(4−フルオロ−フェニル)−メチレンアミン;3−tert−ブトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;2−エトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタノン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(R)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−ブタン−1−オン;(R)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(S)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;(R)−N−(2−{4−(6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;(S)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−5(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;2−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−メチル−6−(4−スルホ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(III)による以下の化合物(本明細書中でグループC9と呼ばれる)が挙げられる:4−({シクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({シクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−({シクロプロピルメチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022327に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、以下の式(III)による化合物(本明細書において、グループC10と呼ばれる):4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US2004/022417(WO 05/007658として公開)に記載され、この各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US2004/022417にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(IV)の化合物である:
AおよびBは、各々が独立して、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されたC1−3アルキレンであり;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2もしくはN−R3であり、ここで、R1は、H、C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され;
Eは、N、CもしくはCR3であり、ここで、R3は、HもしくはC1−8アルキルであり;
Kは、C3−6シクロアルキレンもしくはC1−3アルキレンであり、ここで、各々は、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されるか;またはKは結合であり;
Qは、NR4、O、S、S(O)もしくはS(O)2であり、ここで、R4は、HもしくはC1−8アルキルであり、かつ上記C1−8アルキルは、必要に応じてC2−8ジアルキルアミンで置換され;
Tは、NもしくはCR5であり;
Mは、NもしくはCR6であり;
Jは、NもしくはCR7であり;
Uは、CもしくはNであり;
Vは、N、CR8であるか、または、Vは、結合であり;
Wは、NもしくはCであり;
Xは、O、S、N、CR9もしくはNR11であり;
Yは、O、S、N、CR10もしくはNR12であり;
Zは、CもしくはNであり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々が独立して、H、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド.ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され;ここで、上記C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C2−6アルキニルおよびC3−6シクロアルキルは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で置換され;
R11およびR12は、各々が独立して、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で置換された、C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C2−6アルキニルもしくはC1−5シクロアルキルから選択され;
Ar1は、各々が必要に応じて、R13、R14、R15、R16およびR17で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、R13は、C1−5アシル、C1−5アシルスルホンアミド、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル,カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式−オキシ,複素環式スルホニル、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4−7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され、そしてここで、上記C1−4アシル、C1−6アシルスルホンアミド、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2−6ジアルキルアミノ、複素環式基、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロ,フェニルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され、そしてここで、上記C1−7アルキルおよびC1−4アルキルカルボキサミドは、各々が必要に応じて、C1−4アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R13は、以下の式(IVA):
上記式において:
「p」および「r」は、独立して、0、1、2もしくは3であり;かつ
R18は、H、C1−5アシル、C2−6アルケニル、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、上記ヘテロアリールもしくはフェニルは、必要に応じて、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−6アルキニル、C2−8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され;
R14、R15、R16およびR17は、各々が独立して、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか;または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、これらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合した、5員、6員もしくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、上記5員、6員もしくは7員の基は、必要に応じてハロゲンで置換され;そして
R2は、C1−8アルキル、C2−6アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より選択され;そしてここで、上記C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−ヘテロアルキレン、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されるか;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、各々が独立して、各々が必要に応じて、H、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6−シクロアルキル、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、以下の式(IVB):
上記式において:
R19は、H、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはOR21であり;かつ、R20は、F、Cl,Br、CNもしくはNR22R23であり;ここで、R21は、H、C1−8アルキルもしくはC3−7シクロアルキルであり、かつ、R22およびR23は、独立して、H、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか;または
R2は、以下の式(IVC):
上記式において:
Gは、以下:
i)DがCR2R3である場合は、−C(O)−、−C(O)NR23−、−NR25C(O)−、−NR25−、−NR25C(O)O−、−OC(O)NR25−、−CR25R26NR27C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR25R26−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−もしくは結合であるか;または
ii)DがNR2である場合は、−CR25R26C(O)−、−C(O)−、−CR25R26C(O)NR27−、−C(O)NR25−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR25−、−C(S)O−、−CR25R26−、−S(O)2−もしくは結合であり;
ここで、R25、R26およびR27は、各々が独立して、HもしくはC1−8アルキルであり;かつ、R24は、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ,フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換された、H、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり、ここで、上記C1−4アルコキシ、C1−7アルキル、C1−4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、各々が必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルチオカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−8ジアルキルアミノ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、C2−6ジアルキルチオカルボキサミド、C2−6ジアルキルスルホンアミド、C1−4アルキルチオウレイル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群より選択される1個〜5個の置換基で置換され;但し、ZおよびUは、共にNであることはない。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD1と呼ばれる)が挙げられる:4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3,6−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;(3−フルオロ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;フラン−2−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−3−イル−エタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;4−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イルオキシ)−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリダジン−4−イル−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;(3,4−ジメチル−イソオキサゾール−5−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;3−tert−ブトキシ−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;(3−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル)−メタノン;(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボチオン酸(carboチオic acid)ピリジン−4−イルアミド;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−ニコチンアミド;3−tert−ブトキシ−N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−プロピオンアミド;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;{3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−[1−
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;(6−tert−ブチル−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−ニコチンアミド;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−6−メチル−ニコチンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 ピリジン−3−イルメチルエステル酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ピリジン−3−イル−エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 3−ピリジン−3−イル−プロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−ジメチルアミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;および4−[({1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;(6−tert−ブチル−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−ニコチンアミド;N−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシルメチル}−6−メチル−ニコチンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{1−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−メタンスルホニル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 ピリジン−3−イルメチルエステル酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ピリジン−3−イル−エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 3−ピリジン−3−イル−プロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−ジメチルアミノ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;1−(4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;4−{[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;および4−[({1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD2と呼ばれる)が挙げられる:4−({[1−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン;2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノン;2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−({(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−ジメチルアミノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−{エチル−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミノ}−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−{2−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−プロピル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−スルフィニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−スルホニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸 3,3−ジメチル−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メチル−ペンチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルメチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−シクロプロピル−エチルエステル;(5−ブロモ−フラン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−イル)−メタノン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 1−エチル−プロピルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−エチル−ブチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−ピロリジン−1−イル−エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2−モルホリン−4−イル−エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 2,2−ジメチル−プロピルエステル;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジンニル−4−イルメチル)−アミン;エチル−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルメチル)−アミン;[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−アミン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;5’−フルオロ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−6’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;(4−エチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;−4−イル)−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノン;(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチン酸;(1H−イミダゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(6−イソブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(1−プロピル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;5−ベンジルオキシ−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチノニトリル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−チオフェン−3−イル)−メタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;(5−エチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−エトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシメチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−イソプロポキシ−3.4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−
(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;5’−ブロモ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シクロプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルスルファニル]−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−プレニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イ
ル)−シクロヘキシルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシl−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;および1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。
(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチン酸;(1H−イミダゾール−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;3−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(6−イソブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−シクロブチルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−ピリジン−3−イル]−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(1−プロピル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;5−ベンジルオキシ−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イル−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ニコチノニトリル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−メトキシ−チオフェン−3−イル)−メタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピラン−4−オン;(5−エチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(4−エトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[5−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(5−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシメチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−メタノン;5−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−イソプロポキシ−3.4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−
(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;5’−ブロモ−4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;(2−{4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−ジメチル−アミン;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−プロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{2−メチル−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シクロプロピルアミノ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{1−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(1−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルスルファニル]−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−プレニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;1−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イ
ル)−シクロヘキシルオキシ]−1−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシl−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル]−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェノール;1−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;1−(4−ジフルオロメトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;および1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD3と呼ばれる)が挙げられる:4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;{4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;4−[9−(4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[9−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび4−[9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD4と呼ばれる)が挙げられる:4−[9−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[9−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[9−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル)−ベンゼンスルホンアミド;4−[9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[9−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−9H−プリン−6−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9H−プリン;6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン;2,5−ジフルオロ−4−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;9−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド;9−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;9−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9H−プリン;6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−9−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−9H−プリン;および2,5−ジフルオロ−4−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−プリン−9−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD5と呼ばれる):4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが挙げられる。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD6と呼ばれる)が挙げられる:3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD7と呼ばれる):4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが挙げられる。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD8と呼ばれる):4−({エチル−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;および4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソキサゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD9と呼ばれる):4−[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD10と呼ばれる)が挙げられる:4−[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−メチルスルファニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−イソプロポキシ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−キノリン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−キノリン;8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン;8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−キノリン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−キノリン;8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン;8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;および8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−キノリン。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD11と呼ばれる)が挙げられる:4[8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[8−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;8−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{4−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;8−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−5シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;8−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン;4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−8−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピリド[3,4−d]ピリミジン;および2,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD12と呼ばれる)が挙げられる:3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;2.5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−4−イルオキシ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリミジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;および2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD13と呼ばれる)が挙げられる:4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;および2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
国際出願番号PCT/US2004/022417に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IV)による以下の化合物(本明細書中でグループD14と呼ばれる)が挙げられる:4−[3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−(2,5−ジフルオロ−4−スルファモイル−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;2,5−ジフルオロ−4−{7−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゾニトリル;3−フルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド;3−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;3−(4−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−3−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン;および2,5−ジフルオロ−4−{7−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロヘキシルオキシ]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミド。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US2005/019318(WO 2005/121121として公開)に記載され、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。GPR119アゴニストとして国際出願番号PCT/US2005/019318に開示されるのは、以下の式(V)の化合物またはそのN−オキシドである:
A1およびA2は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびカルボキシからなる群 より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されたC1−3アルキレンであり;
Dは、CR1R2もしくはNR2であり、ここで、R1は、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され;
Eは、N、CもしくはCR3であり、ここで、R3は、HもしくはC1−6アルキルであり;
Kは、存在しないか、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、カルボキシ、シアノおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されたC3−6シクロアルキレンもしくはC1−3アルキレンであり;
Q1は、NR4、O、S、S(O)もしくはS(O)2であり、ここでR4は、H、C1−6アシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレンであり、ここで上記C1−6アルキルは、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
Q2は、存在しないか、NR5もしくはOであり、ここで、R5は、H、C1−6アシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレンであり、ここで、上記C1−6アルキルは、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
Wは、NもしくはCHであり;
Xは、NもしくはCR6であり;
Yは、NもしくはCR7であり;
Zは、NもしくはCR5であり;
Vは、存在しないか、C1−3ヘテロアルキレンもしくはC1−3アルキレンであり、ここで、この各々は、必要に応じて、C1−3アルキル、C1−6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
R6、R7およびR8は、各々が独立して、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され、ここで上記C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニルおよびC3−6シクロアルキルは、各々が必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
Arは、R9−R13で必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり;
R9は、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−C1−6−アルキルアミノ、カルバミミドイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、C3−6オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され;そしてここで、利用可能なR9の各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルスルホンアミド、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され;
R10〜R13は、独立して、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか;または、2個の隣接する基が、これらが結合する原子と一緒になって、5員、6員もしくは7員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この5員、6員もしくは7員の基は、必要に応じてハロゲンもしくはオキソで置換され;そして
R2は、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、カルバミミドイル、C1−6アルコキシカルボニル、C3−7−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−3−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環式カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され;ここで、利用可能なR2の各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボキサミド、C1−6アルキルチオウレイル、C1−6アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、ジ−C1−6−アルキルチオカルボキサミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換され、そしてここで、C1−6アルキルは、さらに、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルカルボキサミド、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、ジ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ジ−C1−6−アルキルカルボキサミド、ジ−C1−6−アルキルスルホンアミド、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2005/019318に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(V)による以下の化合物(本明細書中でグループE1と呼ばれる)が挙げられる:4−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;4−{[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−({メチル−[6−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−スルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−4−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[2−(ピリジン−2−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−5−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−エチル−3−フルオロ−4−[6−(メチル−ピペリジン−4−イルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;3−フルオロ−N−イソプロピル−4−[6−(メチル−ピペリジン−4−イルメチル−アミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;4−({[6−(3,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,6−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,3−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(2,3.5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[2−(1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(メチル−{6−[2−(1−オキシ−ピリジン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[({6−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[2−(2−クロロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エチルスルファモイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−イソプロピルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4
−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;6−{6−[(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ニコチン酸;4−({[6−(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−エチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブチリル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−カルボキシ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−エチルカルバモイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[({6−[2−フルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸 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カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;および4−({[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル。
−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;6−{6−[(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ニコチン酸;4−({[6−(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−エチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブチリル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−ブロモ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({メチル−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(3−カルボキシ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(4−エチルカルバモイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[({6−[2−フルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸 3−メチル−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−[4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン;N−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−N’−(5’−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルメチル)−N’−メチル−ピリミジン;−4,6−ジアミン;4−({[6−(4−カルバミミドイル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;N−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−N’−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−N’−メチル−ピリミジン;−4,6−ジアミン;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸 1−エチル−プロピルエステル;4−({エチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−アミノ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[6−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({エチル−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[(エチル−{6−[4−(N−エチルカルバミミドイル)−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−エチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[({6−[5−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−エチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;{1−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸メチルエステル;3−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソブチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−シクロプロピルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;{6−[4−(3−ジメチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−(6−{4−[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イル)−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(5−イソプロポキシ−ピリジン−2−イルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−ピリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;2,5−ジフルオロ−4−{6−[4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゾニトリル;4−{[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル
}−ピペリジン−1−
カルボン酸イソプロピルエステル;4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−({[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;および4−({[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル。
国際出願番号PCT/US2005/019318に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(V)による以下の化合物(本明細書中でグループE2と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−2−イル−メタノン;(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノン;(5,6−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−シアノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(3−クロロ−4−シアノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−5−エチルアミノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−エトキシ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−エチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(5−ブチル−ピリジン−2−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;4−[6−(5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−アセチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(5−フルオロ−4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−5(2−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−メチル−ピリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−イソプロポキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−[6−(5’−イソプロポキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−エチルアミノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ジメチルアミノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−6−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−イソプロピルアミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−6−プロポキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−
1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[メチル−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール(indazol)−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−p−トリル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−アセチルアミノ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−キノリン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ベンゼンスルホニル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−クロロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(1−オキソ−インダン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−エチニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−{6−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブチルアミノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリ
ジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル:4−{6−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[メチル−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール(indazol)−3−イル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−p−トリル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−アセチルアミノ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−キノリン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ベンゼンスルホニル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ピペリジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−カルバモイル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−クロロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(1−オキソ−インダン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−エチニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−メチル−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,4,5−トリフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[アセチル−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−{6−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(モルホリン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブチルアミノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリ
ジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル:4−{6−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[4−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB 2004/050046(WO 2005/061489として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/GB2004/050046にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(VI)の化合物である:
R1−A−V−B−R2
(VI)
上記式において:
Vは、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有し、必要に応じてC1−4アルキルで置換された5員のヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−もしくは(CH2)n;
Bは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであり、ここで、CH2基のうちの1つは、O、NR5、S(O)m、C(O)もしくはC(O)NR12で置き換えられ得;
nは、独立して、0、1、2もしくは3であり;
mは、独立して、0、1もしくは2であり;
R1は、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルもしくは2−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4員〜7員のヘテロシクリル基または5員もしくは6員のヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3もしくはS(O)2R3で置換された4員〜7員のシクロアルキル、あるいは、1個もしくは2個の窒素原子を含有する4員〜7員のヘテロシクリルであって、この窒素原子が、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2または5員もしくは6員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されないかまたは置換される、4員〜7員のヘテロシクリルであり;
R3は、C3−8アルキル、C3−8アルケニルもしくはC3−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、各々が、OR6、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3−7シクロアルキルもしくはC1−4アルキルであり、ここで、この環式基は、ハロ、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R6は、独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、この環式基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得るか;または、基(N(R10)2は、必要に応じて、OおよびNR10から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環式環を形成し得;
R7は、水素、C1−4アルキル、OR6、N(R6)2、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R8は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R9は、水素、C1−2アルキルもしくはC1−2フルオロアルキルであり;
R10は、水素もしくはC1−4アルキルであり;
R11は、フェニルであり;そして
R12は、水素、C1−4アルキルもしくはC3−7シクロアルキルである。
R1−A−V−B−R2
(VI)
上記式において:
Vは、O、NおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有し、必要に応じてC1−4アルキルで置換された5員のヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−もしくは(CH2)n;
Bは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであり、ここで、CH2基のうちの1つは、O、NR5、S(O)m、C(O)もしくはC(O)NR12で置き換えられ得;
nは、独立して、0、1、2もしくは3であり;
mは、独立して、0、1もしくは2であり;
R1は、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルもしくは2−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4員〜7員のヘテロシクリル基または5員もしくは6員のヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3もしくはS(O)2R3で置換された4員〜7員のシクロアルキル、あるいは、1個もしくは2個の窒素原子を含有する4員〜7員のヘテロシクリルであって、この窒素原子が、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2または5員もしくは6員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されないかまたは置換される、4員〜7員のヘテロシクリルであり;
R3は、C3−8アルキル、C3−8アルケニルもしくはC3−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、各々が、OR6、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3−7シクロアルキルもしくはC1−4アルキルであり、ここで、この環式基は、ハロ、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R6は、独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、この環式基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得るか;または、基(N(R10)2は、必要に応じて、OおよびNR10から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する4員〜7員の複素環式環を形成し得;
R7は、水素、C1−4アルキル、OR6、N(R6)2、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R8は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり;
R9は、水素、C1−2アルキルもしくはC1−2フルオロアルキルであり;
R10は、水素もしくはC1−4アルキルであり;
R11は、フェニルであり;そして
R12は、水素、C1−4アルキルもしくはC3−7シクロアルキルである。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/GB2004/050046に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(VI)による以下の化合物(本明細書中でグループF1と呼ばれる)が挙げられる:4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−ペンチルシクロヘキシルメチル)−[1,2,4]オキサゾール−3−イル]ピリジン;trans−2−クロロ−4−[5−(4−ペンチルシクロヘキサン)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;trans−4−[5−(4−ペンチルシクロヘキサン)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イルメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;trans−3−[5−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピリジン;4−[5−(4−ブチルシクロヘキサン)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;4−[5−(4−n−プロピルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;trans−4−[5−(4−ペンチルシクロヘキサン)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;4−[2−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[5−(4−プロピルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;3−[5−(4−ブチルシクロヘキサン)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;trans−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;trans−4−[5−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン−2−カルボン酸 アミド;trans−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−クロロ−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−3−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−メチル−3−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−クロロ−6−メチル−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;trans−−2−クロロ−3−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−クロロ−6−メチル−3−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−メチル−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−3−メチル−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2,6−ジクロロ−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−クロロ−6−メトキシ−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルピリジン;2−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピラジン;4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリミジン;trans−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;trans−5−クロロ−2−メチルスルファニル−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリミジン;trans−2−フルオロ−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−フルオロ−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−イミダゾール−1−イル−5−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−2−メチル−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−3−メチル−4−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリジン;trans−4−{2−[3−(4−ペンチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ビニル}ピリジン;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[5−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[5−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[5−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[5−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)エチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)エチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)エチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピペリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシエチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;3,3−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;2−シクロペンチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]エタノン;4−{5−[1−(ブタン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸 プロピルアミド;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘプチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシ−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2−エチル−ヘキシルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ヘキシルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(1R,2R,55)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2,2−ジメチルプロピルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−1−イルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−
フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 3−トリフルオロメチルフェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸プロパ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブタ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 p−トリルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2−クロロ−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−2−イルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニル−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル;3−メチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−ブタン−1−オン;フェニル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;2,2−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オン;シクロペンチル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−p−トリルメタノン;3,3−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;4−{5−[1−(ブタン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピリジン;4−{5−[1−(プロパン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 o−トリルアミド;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸イソブチルエステル;trans−4−[5−(4−プロポキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;trans−4−[5−(4−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−プロポキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;(4−ペンチルシクロヘキシル−メチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[(3−ピリジン−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシルメチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[プロピル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[シクロプロピルメチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[ブチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]エチルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメタンスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸(4−ペンチルシクロヘキシル)アミド;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ホスホン酸ジフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;trans−4−[5−(4−ペンチル−シクロヘキシル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]ピリジン;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)ビニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 フェニルエステル。
フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 3−トリフルオロメチルフェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸プロパ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブタ−2−イニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 p−トリルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 2−クロロ−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−2−イルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニル−フェニルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル;3−メチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−ブタン−1−オン;フェニル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;2,2−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]プロパン−1−オン;シクロペンチル−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]メタノン;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]−p−トリルメタノン;3,3−ジメチル−1−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−オン;4−{5−[1−(ブタン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピリジン;4−{5−[1−(プロパン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルオキシメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 o−トリルアミド;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル;trans−4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)シクロヘキサンカルボン酸イソブチルエステル;trans−4−[5−(4−プロポキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;trans−4−[5−(4−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−プロポキシメチルシクロペンチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;cis−4−[5−(3−ブトキシメチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン;2−[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;(4−ペンチルシクロヘキシル−メチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[(3−ピリジン−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;メチル−(4−ペンチルシクロヘキシルメチル)−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミン;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[プロピル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[シクロプロピルメチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[ブチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[エチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]エチルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメタンスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸(4−ペンチルシクロヘキシル)アミド;[4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]ホスホン酸ジフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;trans−4−[5−(4−ペンチル−シクロヘキシル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]ピリジン;4−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−{5−[2−(2−シアノピリジン−4−イル)ビニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{5−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−[5−(2−シアノピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸 フェニルエステル。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/US06/00567(WO 2006/083491として公開)、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US06/00567にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(VII)の化合物である:
Xは、NもしくはCR8であり、ここで、R8は、Hもしくはハロゲンであり;
Yは、NHもしくはOであり;
Zは、CHもしくはNであり;
R1は、カルボ−C1−6−アルコキシ、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルであり、ここで、上記カルボ−C1−6−アルコキシ、オキサジアゾリルおよびピリミジニルは、各々が必要に応じて、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC3−5シクロアルキルでありからなる群より独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換され;
R2は、HもしくはC1−4アルキルであり;
R3は、C1−4アルコキシ、O−C2−4−アルキニルもしくはヒドロキシルであり;
R4は、H、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C2−4アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され;
R5は、C1−4アシルスルホンアミド、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、シアノ、ヘテロシクリル,ジ−C1−4−ジアルキルアミノおよびスルホンアミドからなる群より選択され、ここで上記C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、ジ−C1−4−ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルは、各々が必要に応じて、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、C3−5シクロアルキル、C3−5シクロアルキルオキシ、ジ−C1−4−アルキルカルボキサミド、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される1個もしくは2個の置換基で置換され、ここで上記C1−4アルキルカルボキサミドは、必要に応じてヒドロキシルで置換されるか;または
R5は、式(VlIA):
上記式において:
「m」、「n」および「q」は、各々が独立して、0、1、2もしくは3であり;「r」は、0、1もしくは2であり;かつ「t」は、0もしくは1であり;
R6は、Hもしくはハロゲンであり;そして
R7は、HもしくはC1−4アルキルである。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US06/00567に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(VlI)による以下の化合物(本明細書中でグループG1と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[6−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸 1−シクロプロピル−エチルエステル;4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[2−メチル−6−(3−ホスホノオキシ−プロピル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−プロピルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−ジメチルカルバモイルメチル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェニルアミノ}−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−フェニルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[2−メチル−6−(2−ホスホノオキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−{5−メトキシ−6−[2−メチル−6−(3−ホスホノオキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US06/00567に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(VII)による以下の化合物(本明細書中でグループG2と呼ばれる)が挙げられる:4−[2−(2−フルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−エチル−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−2−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−フルオロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2−クロロ−4−シアノ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−メタンスルホニル−エチル)−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−メタンスルホニル−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(3−ヒドロキシ−ブチル)−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{3−エトキシ−2−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エチル)−フェニルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−メトキシ−2−(2−メトキシ−4−プロピオニルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{4−[1−(5−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−3−メトキシ−ピリジン−2−イル}−アミン;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{3−メトキシ−4−[1−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−アミン;4−{2−[6−(2−シクロプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−フルオロ−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−エトキシ−2−(4−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−メタンスルホニル−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(2−クロロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{3−メトキシ−2−[2−メチル−6−(2−ホスホノオキシ−エチル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(2−{6−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ}−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(3−メタンスルホニルピロリジン−1−イル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(3−メタンスルホニル−6’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(3−メタンスルホニル−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−エチニルオキシ−2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エタンスルホニル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[2−(4−エタンスルホニル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸sec−ブチルエステル;4−{2−[6−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{3−メトキシ−2−[2−メチル−6−(2−ホスホノオキシ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{3−メトキシ−2−[2−メチル−6−(3−ホスホノオキシ−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[3−メトキシ−2−(2−メトキシ−4−スルファモイル−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[2−フルオロ−4−(3−ホスホノオキシ−プロピル)−フェニルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{3−メトキシ−2−[2−メチル−6−(2−ホスホノオキシ−エチル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{2−[6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メトキシ−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−{3−メトキシ−2−[2−メチル−6−(3−ホスホノオキシ−プロピル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
国際出願番号PCT/US06/00567に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(VII)による以下の化合物(本明細書中でグループG3と呼ばれる)が挙げられる:4−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−メトキシ−6−(2−メチル−6−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[2−メチル−6−(プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エチルスルファニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−エタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{5−メトキシ−6−[2−メチル−6−(プロパン−2−スルホニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−ヒドロキシ−6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−エトキシ−6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−イソプロポキシ−6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−プロポキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸 1−エチル−プロピルエステル;4−[6−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸sec−ブチルエステル;4−[6−(6−シアノ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[6−(6−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル}−(6−メタンスルホニル−2−メチル−ピリジン−3−イル)−アミン;4−[6−(6−メタンスルホニル−2,4−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および4−{6−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メトキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピル。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2005/050264(WO 2006/067531として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/GB2005/050264にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(VIII)の化合物である:
AおよびBのうちの一方は窒素であり、そしてもう一方はCR1であり;
WおよびYは、独立して、結合、不飽和もしくは分枝のC1−3アルキレン、または、不飽和もしくは分枝のC2−3アルケニレンであり;
Xは、CH2、O、S、CH(OH)、CH(ハロゲン)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(O)およびS(O)2から選択され;
Gは、CHR3、N−C(O)OR4、N−C(O)NR4R5、N−C1−4アルキレン−C(O)OR4、N−C(O)C(O)OR4、N−S(O)2R4、N−C(O)R4もしくはN−P(O)(O−Ph)2;またはN−ヘテロシクリルもしくはN−ヘテロアリール(これらのいずれかは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシもしくはハロゲンから選択される1個もしくは2個の基で必要に応じて置換され得る)であり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C(O)NH2、C1−4アルキル、SO2C1−4アルキル、SOC1−4アルキルもしくはSC1−4アルキルであり;
R2は、水素もしくはC1−4アルキルであり;
R3は、C3−6アルキルであり;
R4は、C1−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、1個以上のハロ原子、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5もしくはシアノで必要に応じて置換され得、そして、OもしくはSで置き換えられるCH2基を含有し得る);または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1−4アルキレンC3−7シクロアルキル、C1−4アルキレンアリール、C1−4アルキレンヘテロシクリルもしくはC1−4アルキレンヘテロアリール(これらのうち任意のものは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2もしくはC(O)OR5から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5およびR55は、独立して、水素もしくはC1−4アルキルであるか;または、R5とR55とが一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成し得;
R6は、水素、ハロゲン、CN、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、エチニル、C(O)NR7R77もしくはC1−4アルキレンS(O)fであり;
R7およびR77は、独立して、水素もしくはC1−4アルキルであるか;または、R7とR77とが一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成し得;
R8は、水素、ハロゲン、CN、C1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシであり;
R11は、水素もしくはヒドロキシであり;
dは、0、1、2もしくは3であり;
eは、1、2、3、4もしくは5であり;
但し、d+eは、2、3、4もしくは5であり;そして
fは、0、1もしくは2である。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/GB2005/050264に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(VIII)による以下の化合物(本明細書中でグループH1と呼ばれる)が挙げられる:4−(3−ピリジン−4−イルプロピルスルファニルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−ペンチルシクロヘキサンカルボチオン酸 5−(3−ピリジン−4−イルプロピル)エステル;4−(2−ピリジン−4−イルエチルスルファニルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−ペンチルシクロヘキサンカルボチオン酸 5−(2−ピリジン−4−イルエチル)エステル;4−(ピリジン−4−カルボニルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−(3−ピリジン−4−イルアクリロイルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロピオニルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(ピリジン−4−カルボニルスルファニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロピオニルスルファニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルアセトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルアセトキシシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(2−ピリジン−4−イルアセトキシシ)プロピル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;イソニコチン酸 3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピルエステル;(E)−4−(3−ピリジン−4−イルアクリロイルオキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−(3−ピリジン−4−イルアクリロイルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[3−(3−ピリジン−4−イルアクリロイルオキシ)プロピル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルエトキシカルボニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−(2−ピリジン−4−イルエチル)エステル;ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−(3−ピリジン−4−イルプロピル)エステル;(E)−4−[メチル(3−ピリジン−4−イルアクリロイル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[メチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[メチル(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[メチル(2−ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[メチル(3−ピリジン−4−イルアクリロイル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[メチル−(3−ピリジン−4−イルアクリロイル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルエチルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−ピリジン−4−イルエチルスルファニル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロピルスルファニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロピルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(3−ピリジン−4−イルプロピルスルファニル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン−4−イルエトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロポキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(3−ピリジン−4−イルプロポキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−ピリジン−4−イルエトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(2−シアノピリジン−4−イル)プロポキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{2−[3−(2−シアノピリジン−4−イル)プロポキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−ピリジン−4−イルメトキシ)プロピル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−ブロモピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロポキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(ピリジン−4−イルオキシ)プロピル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−オキソ−2−ピリジン−4−イルエチルスルファニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルフィニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルホニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルフィニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルホニル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(3−ピリジン−4−イルプロパン−1−スルフィニル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ピリジン4−イルエタンスルホニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:(E)−4−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−(4−ピリジン−4−イルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(Z)−4−(4−ピリジン−4−イルブタ−3−エニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−(3−ピリジン−4−イルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(Z)−4−(3−ピリジン−4−イルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−ピリジン−4−イルプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(E)−4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブタ−3−エニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(2−シアノピリジン−4−イル)プロピル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−シアノピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルアミド;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルメチルアミド;4−(4−ピリジン−4−イル−ブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2,2−ジメチルプロピルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−クロロベンジルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 p−トリルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸ヘキシルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸プロパ−2−イニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−1−イルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニルフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 4−ニトロフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 4−クロロフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 3−トリフルオロメチルフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−クロロフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−ブチル)ピペリジン−1−カルボン酸ブタ−2−イニルエスエル、4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−2−イルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸ペンチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 p−トリルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−シアノ−1,1−ジメチルエチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロエチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メチルスルファニルエチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;2−[4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸エチルエステル;[4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチルエステル;[4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−イル]酢酸tert−ブチルエステル;オキソ−[4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−イル]酢酸メチルエステル;2−[4−(4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;4−(4−ピリジン−4−イルブチル)−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−(2,4−ジオキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸;tert−ブチルエステル;4−(3,5−ジオキソ−5−ピリジン−4−イル−ペンチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−シアノピリジン−4−イル)ビニルオキシカルボニルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(Z)−4−(4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブタ−2−エニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−ブチリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−オキソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブチリル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブチリル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−メチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−メチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−メチルアミノブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−2−メチルアミノ−ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−ジメチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−ジメチルアミノブチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ジメチルアミノブチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−カルバモイルピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−エチニルピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(E)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタ−3−エニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(Z)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタ−3−エニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−ヒドロキシ−4−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
ラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−(2,4−ジオキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸;tert−ブチルエステル;4−(3,5−ジオキソ−5−ピリジン−4−イル−ペンチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[1−(2−シアノピリジン−4−イル)ビニルオキシカルボニルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(Z)−4−(4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブタ−2−エニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−1−ヒドロキシブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−オキソ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(4−ピリジン−4−イル−ブチリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−オキソブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブチリル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)ブチリル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−メチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−メチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−メチルアミノブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノ−ピリジン−4−イル)−2−メチルアミノ−ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1−ジメチルアミノ−4−ピリジン−4−イルブチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−4−ジメチルアミノブチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−シアノピリジン−4−イル)−2−ジメチルアミノブチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−カルバモイルピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(2−エチニルピリジン−4−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(E)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタ−3−エニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(Z)−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタ−3−エニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−ヒドロキシ−4−[4−(2−メチルピリジン−4−イル)ブチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB 2005/050265(WO 2006/067532として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/GB2005/050265にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(IX)の化合物またはそのN−オキシドである:
E1およびE2のうちの一方は、Nであり、そして、もう一方は、NもしくはC−G2であり;
実線と一緒になった破線は、任意の二重結合を形成し;
実線と一緒になった破線が二重結合を形成する場合、E3は、CR8もしくはNであり、そして、実線と一緒になった破線が単結合である場合、E3は、CHR8、OもしくはNR2であり;
Tは、O、S、NR2、(CH2)2もしくはE4=E5であり、ここで、E4およびE5は、独立して、CHもしくはNであり;
Bは、結合、−CH2=CH2−もしくは(CH2)jであり;
jは、1、2もしくは3であり;
Qは、結合、C(O)S、または、5員もしくは6員の複素芳香族環であり;
Aは、(CH2)nであって、1個のCH2基が、O、S、C(O)、CH(OH)CH(HaI)CH(NR2R3)、S(O)、S(O)2もしくはNR3で置き換えられ得るか;2個のCH2基が、CH=CH、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)NR2もしくはOC(O)で置き換えられ得るか;または、3個のCH2基が、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)もしくはC(O)CH2C(O)で置き換えられ得;
nは、0、1、2、3、4、5もしくは6であり;
G1およびG2は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、C1−4アルコキシ、NR4R44、SO2C1−4アルキル、SOC1−4アルキル、SC1−4アルキルもしくはシアノ;または、ヒドロキシ、NR4R44、オキソもしくはC1−4アルコキシで必要に応じて置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニルもしくはC1−4アルキニルであり;
Dは、CHR9もしくはNR1を表し;
R1は、C(O)OR5、C(O)R5,S(O)2R5、C(O)NR5R10、C(O)NR5R55、C1−4アルキレン−C(O)OR5、C(O)C(O)OR5,S(O)2R5、C(O)R5もしくはP(O)(O−Ph)2;または、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール(このうちいずれかは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−OH、ハロゲン、C1−4フルオロアルキル、ヘテロシクリル、C(O)OC1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の基で必要に応じて置換され得る)であり;
R2およびR3は、独立して、水素もしくはC1−4アルキルであり;
R4およびR44は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、CF3、C1−4アルコキシ、シアノおよびS(O)2Meから選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換され得る、水素、C1−4アルキル、C1−4シクロアルキルもしくはアリールであるか;または、R4とR44とは、5員もしくは6員の複素環式環を形成し得;
R5およびR55は、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、1個以上のハロ原子、NR6R66、OR6、C(O)OR6、OC(O)R6もしくはシアノで必要に応じて置換され得、そして、OもしくはSで置き換えられるCH2基を含有し得る);または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキレンC3−7シクロアルキル、C1−4アルキレンアリール、C1−4アルキレンヘテロシクリルもしくはC1−4アルキレンヘテロアリール(これらのうち任意のものはハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR7、CN,NR7R77、SO2Me、NO2もしくはC(O)OR7から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R6、R66、R7およびR77は、各々が独立して、水素もしくはC1−4アルキルであるか;または、R6とR66、もしくは、R7とR77とが一緒になって、5員もしくは6員の複素環式環を形成し得;
R8は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルコキシもしくはベンジルオキシであり;
R9は、C3−6アルキルであり;
R10は、水素もしくはC1−4アルキルであり;
R11は、水素もしくはヒドロキシであり;
xは、0、1、2もしくは3であり;そして
yは、1、2、3、4もしくは5であり;
但し、x+yは、2、3、4もしくは5である。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/GB2005/050265に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(IX)による以下の化合物(本明細書中でグループI1と呼ばれる)が挙げられる:4−(フロ(Furo)[3,2−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−([1,6]ナフチリジン−2−カルボニルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−([1,7]ナフチリジン−3−カルボニルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−([1,6]ナフチリジン−2−カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2:カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−([1,7]ナフチリジン−3−カルボニルスルファニルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシ)プロピル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[4−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−)イルメトキシ)ブチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イルプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル−2−オキソ−エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−クロロ−2−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(2−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル−エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−ヒドロキシメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−メトキシメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−ジメチルアミノメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−ピロリジン−1−イルメチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−ホルミルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[エチル(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)プロピルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)メチルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)メチルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[エチル(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−[1,7]ナフチリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−[1,7]ナフチリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ピペリジン−J−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−[1,7]ナフチリジン−3−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:4−[5−(7,8−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(3S)−3−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;(3R)−3−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;3−[2−(3−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エトキシ]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 プロピルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシカルボニル−2−メチルプロピルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−
2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−sec−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メトキシカルボニル−1−メチルエチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−エトキシ−エチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルエステル;2−[3−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−カルボキシ−1−メチルエチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;4−[5−(5−オキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(5−オキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシ)−エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(7−シアノフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリミジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−sec−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロチオピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メトキシカルボニル−1−メチルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−エトキシ−プロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(S)−sec−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−メチル−オキセタン−3−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−エトキシ−エチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−1−メチルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロフラン−3−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロフラン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロピラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−シクロプロピルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−メチル−シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−メトキシプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾ)−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−アセトキシプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−オキソ−ヘキサヒドロ−lλ4−チオピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ1λ6−チオピラン−4−イルエステル;4−[5−(3−ベンジルオキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(3−ヒドロキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−メチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(7−ヨードフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−クロロ−2−[3−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イルオキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]フロ[3,2−c]ピリジン;2−(3−{[1−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)フロ[3,2−c]ピリジン;エチル 6−(4−{[5−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)ニコチネート;2−{3−[1−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−キノリン;1−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]イソキノリン;2−[3−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4
−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル]−メタノール;2−{3−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2’−クロロ−4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル;4’−クロロ−4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−キノキサリン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−6’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル]−メタノール;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−4’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−
イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン。
2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−sec−ブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メトキシカルボニル−1−メチルエチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロブチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−エトキシ−エチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルエステル;2−[3−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 1−カルボキシ−1−メチルエチルエステル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸 2−カルボキシ−2−メチルプロピルエステル;4−[5−(5−オキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(5−オキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメトキシ)−エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[2−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(7−シアノフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリミジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−sec−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロフラン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロチオピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メトキシカルボニル−1−メチルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−エトキシ−プロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(S)−sec−ブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−メチル−オキセタン−3−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−エトキシ−エチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−1−メチルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロフラン−3−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロフラン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 テトラヒドロピラン−2−イルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロブチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−シクロプロピルエチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−メチル−シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 2−メチル−シクロプロピルメチルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−メトキシプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾ)−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 3−アセトキシプロピルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1−オキソ−ヘキサヒドロ−lλ4−チオピラン−4−イルエステル;4−[5−(4−シアノフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸 1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ1λ6−チオピラン−4−イルエステル;4−[5−(3−ベンジルオキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(3−ヒドロキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(4−メチルフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[5−(7−ヨードフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−クロロ−2−[3−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イルオキシメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]フロ[3,2−c]ピリジン;2−(3−{[1−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メチル}−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)フロ[3,2−c]ピリジン;エチル 6−(4−{[5−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル]メチル}ピペリジン−1−イル)ニコチネート;2−{3−[1−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−キノリン;1−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]イソキノリン;2−[3−(1−ピラジン−2−イル−ピペリジン−4
−イルメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル]−メタノール;2−{3−[1−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2’−クロロ−4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル;4’−クロロ−4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−キノキサリン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−6’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;[4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−イル]−メタノール;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−5’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−4’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;4−(5−フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル;2−{3−[1−(フロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−
イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−フロ[3,2−c]ピリジン;2−{3−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4−イルメチル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}フロ[3,2−c]ピリジン。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2005/050266(WO 2006/070208として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/GB2005/050266にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(X)の化合物である:
R1−A−V−B−R2
(X)
上記式において:
Vは、フェニルもしくは3個までのN原子を含有する6員のヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであって、1個のCH2基が、O、NR5、S(O)m、C(O)もしくはC(O)NR12で置き換えられ得;
nは、独立して、0、1、2もしくは3であり;
mは、独立して、0、1もしくは2であり;
R1は、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、もしくは2−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4−アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2,N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4員〜7員のヘテロシクリル基、または5員もしくは6員のヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3もしくはS(O)2R3で置換された4員〜7員のシクロアルキル、あるいは1個もしくは2個の窒素原子を含有する4員〜7員のヘテロシクリルであって、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2または5員もしくは6員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されるかまたは置換されない、4員〜7員のヘテロシクリルであり;
R3は、C3−8アルキル、C3−8アルケニルもしくはC3−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、またはC3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、OR6、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3−7シクロアルキルもしくはC1−4アルキルであり、ここで、上記環式基は、ハロ、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R6は、独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、上記環式基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得るか;または、基N(R10)2は、OおよびNR10から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含有する4員〜7員の複素環式環を形成し得;
R7は、水素、C1−4アルキル、OR6、N(R6)2、アリールもしくはヘテロアリール;
R8は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール;
R9は、水素、C1−2アルキルもしくはC1−2フルオロアルキル;
R10は、水素もしくはC1−4アルキル;
R11は、フェニルであり;そして
R12は、水素、C1−4アルキルもしくはC3−7シクロアルキルである。
R1−A−V−B−R2
(X)
上記式において:
Vは、フェニルもしくは3個までのN原子を含有する6員のヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−もしくは(CH2)nであって、1個のCH2基が、O、NR5、S(O)m、C(O)もしくはC(O)NR12で置き換えられ得;
nは、独立して、0、1、2もしくは3であり;
mは、独立して、0、1もしくは2であり;
R1は、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、もしくは2−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4−アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2,N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4員〜7員のヘテロシクリル基、または5員もしくは6員のヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3もしくはS(O)2R3で置換された4員〜7員のシクロアルキル、あるいは1個もしくは2個の窒素原子を含有する4員〜7員のヘテロシクリルであって、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、P(O)(OR11)2または5員もしくは6員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されるかまたは置換されない、4員〜7員のヘテロシクリルであり;
R3は、C3−8アルキル、C3−8アルケニルもしくはC3−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、またはC3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2−8アルキル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニル(これらのうち任意のものは、5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Oで置き換えられ得るCH2基を含有し得る)、または、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル,ヘテロアリール、C1−4アルキルC3−7シクロアルキル、C1−4アルキルアリール、C1−4アルキルヘテロシクリルもしくはC1−4アルキルヘテロアリール(これらのうち任意のものは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1−4アルキル、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、OR6、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3−7シクロアルキルもしくはC1−4アルキルであり、ここで、上記環式基は、ハロ、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得;
R6は、独立して、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、上記環式基は、ハロ、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2およびNO2から選択される1個以上の置換基で置換され得るか;または、基N(R10)2は、OおよびNR10から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含有する4員〜7員の複素環式環を形成し得;
R7は、水素、C1−4アルキル、OR6、N(R6)2、アリールもしくはヘテロアリール;
R8は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール;
R9は、水素、C1−2アルキルもしくはC1−2フルオロアルキル;
R10は、水素もしくはC1−4アルキル;
R11は、フェニルであり;そして
R12は、水素、C1−4アルキルもしくはC3−7シクロアルキルである。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/GB2005/050266に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(X)による以下の化合物(本明細書中でグループJ1と呼ばれる):4−{[メチル−(2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル)−アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−{[メチル−(2−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;4−[([2,4’]ビピリジニル−6−イルメチルメチルアミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが挙げられる。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/JP02/09350(WO 03/026661として公開)、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/JP02/09350にGPR119アゴニストとして開示されるのは、以下の式(XI)の化合物である:
−R11は、式−A11−D11で表される基であり;ここで、A11は、単結合、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり;そしてここで、D11は、アリール、シクロアルキル、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環(この各々は置換され得る)であり;
R12は、−Hもしくは低級アルキル(アリール、ハロゲン、−O−低級アルキルおよび−OHからなる群より選択される1個以上の基で置換され得る)であり;
R13は、−H、メチルもしくはフルオロであり;
R14は、−Hもしくは低級アルキル(1個以上のハロゲンで置換され得る)であり;そして
−R15は、式−A15−D15で表される基であり;ここで、A15は、単結合、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、この各々は置換され得;そしてここで、D15は、−H;−O−低級アルキル;アミノ(低級アルキルおよびアリールからなる群より選択される1個もしくは2個の基で置換され得る);または、アリール、シクロアルキル、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環(この各々は置換され得る)である。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/JPO2/O935O(WO 03/026661として公開)、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/JP02/09350にGPR119アゴニストとして開示されるのは、以下の式(XII)の化合物である:
R21は、アリールもしくは芳香族複素環(この各々は置換され得る)であり;
R22は、メチルもしくはエチルであり;
R23は、−Hもしくはフルオロであり;
R24は、−Hであり;そして
R25は、低級アルキルもしくはシクロアルキル(この各々は置換され得る)である。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/JP02/09350に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(XII)による以下の化合物(本明細書中でグループL1と呼ばれる)が挙げられる:3−(2−{[2−(4−ブロモフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピロリジン 1−オキシド;2−{[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール;3−(2−{[6−メチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(4−ブロモフェニル)−5−フルオロ−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[6−エチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;2−{[6−エチル−2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール;3−2−{[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−6−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[6−エチル−2−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド;3−(2−{[6−メチル−2−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)ピリジン 1−オキシド。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/JP2005/018412(として公開WO 2006/040966)、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/JP2005/018412にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(XIII)の化合物である:
Aは、以下のグループX1およびグループX2からなる群より選択される環であり、ここで、この環に含まれる炭素原子は、低級アルキル、−O−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、−CO2−低級アルキルおよびカルバモイルからなる群より選択される1個以上の基で置換され得;
グループX1は、以下:
−R1は、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニルであり;ここでこのフェニルは、さらなる置換基を有し得;そしてここで、AがグループX2から選択される環である場合、−R1は、少なくとも3個のハロゲンで置換されたフェニルを表し;
−R2は、以下の式(XIIIA):
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/JP2005/018412に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(XIII)による以下の化合物(本明細書中でグループM1と呼ばれる)が挙げられる:4−アゼパン−1−イル−2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−ピペリジン−1−イルフェニル)−7−メチル−4−ピペリジン−1−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン;[2−(4−アゼパン−1−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−5−クロロ−4−フルオロフェニル]ジメチルアミン;2−{5−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル}エタノール;2−{5−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}エタノール;{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸;{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イリデン}酢酸;2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−4−ピペラジン−1−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オン;2−{4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエタノール;エチル{4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}(オキソ)アセテート;4−(4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン;2−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]アゼパン−4−オール;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]アゼパン−4−カルボニトリル;(S)−3−{4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]アゼパン−4−オンオキシム;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]アゼパン−4−カルボキシレート;エチル({1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}オキシ)アセテート;(4RS,5SR)−1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4イル]アゼパン−4,5−ジオール;{4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−2−イル}メタノール;7−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピペラジン−1,3(2H,5H)−ジオン;2−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−6,8(2H,7H)−ジオン;4−アゼパン−1−イル−2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキシレート;{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}アセトニトリル;2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−4−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)ピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン;4−アゼパン−1−イル−2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)チエノ[3,2−d)ピリミジン。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/JP2005/019000(WO 2006/043490として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/JP2005/019000にGPR119アゴニストとして開示されるのは、式(XIV)の化合物である:
Aは、以下のグループX1、グループX2、グループX3およびグループX4からなる群より選択される環であり、ここで、この環に含まれる炭素原子は、低級アルキル、−O−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、−CO2−低級アルキルおよびカルバモイルからなる群より選択される1個以上の基で置換され得、そして、この環に含まれる硫黄原子は酸化され得;
グループX1は、以下:
−R1は、以下の(1)〜(3)から選択される基であり:
(1)少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニル(このフェニルは、さらなる置換基を有し得る);
(2)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル(この各々は、置換され得る);
(3)少なくとも1個のハロゲンで置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルもしくはフリル;ここで、これらの環は、同じであるかもしくは異なる、1個以上のハロゲンで置換され得;そして、これらの環は、これらの環に含まれる炭素原子を介して、式(XIV)のピリミジン環の2位に結合され;
ここで、AがグループX4から選択される環である場合、−R1は、少なくとも3個のハロゲンで置換されたフェニルを表し;
−R2は、以下の式(XIVA):
上記式において:
−R21および−R22は、同じであるかもしくは異なり、そして、−H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、芳香族複素環、非芳香族複素環もしくは−O−低級アルキル(これらの基の各々は必要に応じて置換される)を表し;
そして、AがグループX2またはグループX3から選択される環である場合、−R2は、必要に応じて置換された環式アミノを表す。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/JP2005/019000に開示されるGPR119アゴニストの特定の例としては、式(XIV)による以下の化合物(本明細書中でグループN1と呼ばれる)が挙げられる:(R)−2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−6,6−ジオキシド;4−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}ブタン酸;{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキソ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イリジン}酢酸;2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−4−ピペラジン−1−イル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン;2−{4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエタノール;2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン;[1−(2−シクロペンチル−6,6−ジオキソ−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド;1−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル]−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−1,4−ジアゼパン−5−オン;4−[6,6−ジオキシド−4−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジフルオロベンゾニトリル;3−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−オール;2−({1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}アミノ)エタノール;2−{8−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル}エタノール;(2Z)−3−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}プロパ−2−エン−1−オール;(4R,5S)−1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]アゼパン−4,5−ジオール;N−(2−アミノエチル)−N−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−β−アラニン;{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}アセトニトリル;1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバメート;1−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}ピロリジン−2−オン;3−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン;4−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−N−エチルピペラジン−1−カルボキサミド;2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−N−シクロヘキサン−3−エン−1−イル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン 6,6−ジオキシド;3−{1−[2−(4−クロロ−2,5−ジフルオロフェニル)−6,6−ジオキシド−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}プロピルアセテート。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2006/050176(WO 2007/003960として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2006/050177(WO 2007/003961として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2006/050178(WO 2007/003962として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
GPR119アゴニストの例は、国際出願番号PCT/GB2006/050182(WO 2007/003964として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(I)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(II)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(III)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(IV)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(V)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(VI)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、化合物が4−(5−ピペリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピリジン、4−(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル、4−[5−(4−ブチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン、3−[5−(4−ブチルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジン、または3−[5−(4−プロピルシクロヘキシル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリジンと同一ではないという条件で、式(VI)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(VII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(VIII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(IX)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(X)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(XI)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(XII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(XII)において、R22がメチルでありかつR23が−Hである場合、式(XII)におけるR25は、非置換の低級アルキルでも;エチルでも;プロピルでも(この各々は、ジメチルアミノもしくはジイソプロピルアミノで置換される);カルバモイルで置換されたメチルでも(これは、低級アルキルおよびフェニルからなる群より選択される2個の同一もしくは異なる基で置換される);フェニルで置換されたメチルでも(これは、置換され得る)ない、という条件で、式(XII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、化合物が6−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−フェニルピリミジン−4−アミン、6−メチル−2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピリミジン−4−アミン、2−{[6−メチル−2−(6−メチルピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール、2−{[2−(4−ブロモフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ)エタノール、または[2−(4−ブロモフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル](シクロヘキシル)アミノと同一ではないという条件で、式(XII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(XIII)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、式(XIV)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、化合物が2−(2−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンまたは2−シクロプロピル−4−ピペラジン−1−イル−5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジンと同一ではないという条件で、式(XIV)の化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、グループA1、グループB1、グループB2、グループB3、グループB4、グループB5、グループC1、グループC2、グループC3、グループC4、グループC5、グループC6、グループC7、グループC8、グループC9、グループC10、グループD1、グループD2、グループD3、グループD4、グループD5、グループD6、グループD7、グループD8、グループD9、グループD10、グループD11、グループD12、グループD13、グループD14、グループE1、グループE2、グループF1、グループG1、グループG2、グループG3、グループH1、グループI1、グループJ1、グループL1、グループM1またはグループN1から選択される化合物である。
一局面では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される。表Dの左欄からの個々のGRP119アゴニストの各々は、本発明の範囲内における別々の実施形態であることが明白に企図される。
一局面では、GPR119アゴニストは、表Dの左欄から選択される任意の化合物の組み合わせから選択される。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US2004/001267(WO 04/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US2004/005555(WO 04/076413として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US2004/022327(WO 05/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US2004/022417(WO 05/007658として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US2005/019318(WO 2005/121121として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2004/050046(WO 2005/061489として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/US06/00567(WO 2006/083491として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2005/050264(WO 2006/067531として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2005/050265(WO 2006/067532として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2005/050266(WO 2006/070208として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/JP02/09350(WO 03/026661として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/JP2005/018412(WO 06/040966として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/JP2005/019000(WO 2006/043490として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2006/050176(WO 2007/003960として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2006/050177(WO 2007/003961として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2006/050178(WO 2007/003962として公開)に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、国際出願番号PCT/GB2006/050182(WO 2007/003964として公開)に開示される化合物と同一である。
GPR119アゴニストの他の例は、国際出願番号PCT/JP02/09350(WO 03/026661として公開)において見出され得、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/JP02/09350に開示されるGPR119アゴニストとしては、以下の表Aの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
一局面では、GPR119アゴニストは、表Aから選択される化合物である。
一局面では、GPR119アゴニストは、JP 2004269468に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、表Bから選択される化合物である。
一局面では、GPR119アゴニストは、JP 2004269469に開示される化合物と同一である。
一局面では、GPR119アゴニストは、表Cから選択される化合物である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、約10μM未満のEC50、約1μM未満のEC50、約100nM未満のEC50、約75nM未満のEC50、約50nM未満のEC50、約25nM未満のEC50、約20nM未満のEC50、約15nM未満のEC50、約10nM未満のEC50、約5nM未満のEC50、約4nM未満のEC50、約3nM未満のEC50、約2nM未満のEC50、または約1nM未満のEC50を有する。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、約50nM未満のEC50、約25nM未満のEC50、約20nM未満のEC50、約15nM未満のEC50、約10nM未満のEC50、約5nM未満のEC50、約4nM未満のEC50、約3nM未満のEC50、約2nM未満のEC50、または約1nM未満のEC50を有する。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストであり、ここで、選択的GPR119アゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−1(CRF−1)レセプターに対するよりも少なくとも約10倍、少なくとも約100倍、もしくは少なくとも約1000倍高い、GPR119レセプターに対する選択性を有する。本発明の一局面では、GPR119アゴニストは、選択的GPR119アゴニストであり、ここで、選択的GPR119アゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−1(CRF−1)レセプターに対するよりも少なくとも約100倍高い、GPR119レセプターに対する選択性を有する。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、低分子である。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、経口的に活性である。
本発明のGPR119アゴニストは、内因性GPR119のアゴニストであることが明白に企図される。
本発明の一局面において、GPR119アゴニストは、ヒトGPR119(例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子)のアゴニストである。
本発明の一局面において、任意の1以上のGPR119アゴニストは、本発明の任意の実施形態から除外され得る。
(DPP−IVインヒビター)
本発明の新規治療用組み合わせにおいて有用なDPP−IVインヒビターのクラスとしては、DPP−IVに対し、容認可能に高い親和性を呈する化合物が挙げられる。DPP−IVインヒビターまたは薬学的に受容可能な塩は、任意のDPP−IVインヒビターであり得、そして、特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼインヒビターであり得、そして、さらに特定の実施形態では、選択的DPP−IVインヒビターであり得る。
本発明の新規治療用組み合わせにおいて有用なDPP−IVインヒビターのクラスとしては、DPP−IVに対し、容認可能に高い親和性を呈する化合物が挙げられる。DPP−IVインヒビターまたは薬学的に受容可能な塩は、任意のDPP−IVインヒビターであり得、そして、特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼインヒビターであり得、そして、さらに特定の実施形態では、選択的DPP−IVインヒビターであり得る。
DPP−IVインヒビターの例は、国際出願番号PCT/US02/21349(WO
03/004498として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US02/21349にDPP−IVインヒビターとして開示されるのは、以下の式(XIX)の化合物である:
03/004498として公開)に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US02/21349にDPP−IVインヒビターとして開示されるのは、以下の式(XIX)の化合物である:
Arは、非置換であるかまたは1個〜5個のR3で置換されたフェニルであり、ここで、R3は、独立して、以下の(1)〜(4)からなる群より選択され:
(1)ハロゲン、
(2)C1−6アルキル(直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるかもしくは1個〜5個のハロゲンで置換される)、
(3)OC1−6アルキル(直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるかもしくは1個〜5個のハロゲンで置換される)および
(4)CN;
Xは、以下の(1)および(2)からなる群より選択され:
(1)Nおよび
(2)CR2;
R1およびR2は、独立して、以下の(1)〜(5)からなる群より選択される:
(1)水素、
(2)CN、
(3)C1−10アルキル(直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、もしくは、1個〜5個のハロゲンで置換される)またはフェニル(直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、または、ハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2HおよびCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され、ここで、CO2C1−6アルキルは直鎖または分枝鎖である)、
(4)フェニル(非置換であるか、または、ハロゲン、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2HおよびCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個〜5個の置換基で置換され、ここで、CO2C1−6アルキルは直鎖または分枝鎖である)、および
(5)5員もしくは6員の複素環(飽和であっても不飽和であってもよく、N、SおよびOから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を含有し、そして、この複素環は、日置換であるか、または、オキソ、OH、ハロゲン、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換され、そしてここで、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして必要に応じて、1個〜5個のハロゲンで置換される);
R4は、C1−6アルキル(直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、または、ハロゲン、CO2HおよびCO2C1−6アルキルから独立して選択される1個〜5個の基で置換され、そしてここで、CO2C1−6アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖である)。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US02/21349に開示されるDPP−IVインヒビターの特定の例としては、式(XlX)による以下の化合物(本明細書中でグループS1と呼ばれる)が挙げられる:7−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン;7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン;7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン;7−[3(R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル(ブタノイル]−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン;7−[(3R)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−3−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;7−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン。
DPP−IVインヒビターの例は、国際出願番号PCT/EP99/09708(WO 00/34241として公開)に記載され、その開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/EP99/09708にDPP−IVインヒビターとして開示されるのは、以下の式(XX)の化合物である:
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/EP99/09708に開示されるDPP−IVインヒビターの特定の例としては、式(XX)による以下の化合物(本明細書中でグループT1と呼ばれる)が挙げられる:ピロリジン、1−[[(3,5−ジメチル−1−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[(3−エチル−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[(3−メトキシ−1−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[[3−[[(t−ブチルアミノ)カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[[3−[[[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[[3−[[(フェニルアミノ)カルボニル]オキシ]−]−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[(5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[[3−アセチルオキシ−1−アダマンチル)アミノ]−アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[[3−[[[(ジイソプロピル)アミノ]カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[(3−[[[(シクロヘキシル)アミノ]カルボニル]オキシ]−1−アダマンチル]アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−;ピロリジン、1−[[(3−エトキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−、(S)−。
DPP−IVインヒビターの例は、国際出願番号PCT/US01/07151(WO 01 /68603として公開)に記載され、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。DPP−IVインヒビターとして国際出願番号PCT/US01/07151に開示されるのは、以下の式(XXI)の化合物である:
以下の条件で、xは、0もしくは1であり、かつ、yは、0もしくは1であり;
y=0である場合、x=1であり、かつ
y=1である場合、x=0である、
nは、0もしくは1であり;
Xは、HもしくはCNであり;
R1、R2、R3およびR4は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキルアルキルから選択され;これらは全て、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドもしくはスルホニルから選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の基で必要に応じて置換され;そして
R1とR3とは、必要に応じて一緒になって、−(CR5R6)m−を形成し得、ここで、mは2〜6であり、そして、R5およびR6は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ,アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニルアミノから選択されるか、または、R1とR4とは、必要に応じて一緒になって、−(CR7R8)p−を形成し得、ここで、pは2〜6であり、そして、R7およびR8は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニルアミノから選択されるか、または、必要に応じて、R1とR3とは、
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
DPP−IVインヒビターの例は、国際出願番号PCT/US2004/042209(WO 2005/095381として公開)に記載され、その開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号PCT/US2004/042209にDPP−IVインヒビターとして開示されるのは、以下の式(XXII)の化合物である:
M0は、−C−LX、NもしくはCR4であり;
Q1およびQ2は、各々が独立して、CO、CS、SO、SO2およびC=NR9からなる群より選択され;
R0は、R1もしくは−LXであるが、但し、R0とM0のうち一方のみが−LXであり;
R1は、水素であるか、または、ハロ、パーハロ(perhalo)(C1−10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1−10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニルC(1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(この各々は置換もしくは非置換である)からなる群より選択され;
R2は、水素であるか、または、(C1−10)アルキル、C(3−12)シクロアルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル,ヘテロ(C3−12)シクロアルキル(C1−5)アルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル,アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール(C1−5)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(この各々は置換もしくは非置換である)からなる群より選択され;
R3は、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、(C1−10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(この各々は、置換もしくは非置換である)、ならびに、置換もしくは非置換の3員、4員、5員、6員もしくは7員の環からなる群より選択され;
R4は、水素であるか、または、ハロ、パーハロ(C1−10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1−10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(この各々は置換もしくは非置換である)からなる群より選択され;
R9、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリール(この各々は置換もしくは非置換である)からなる群より選択され;
Lは、Xと、Lが結合する環との間に1個、2個もしくは3個分の原子の分離を提供するリンカーであり、ここで、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択され;そして、
Xは、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、(C9−12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4−12)ビシクロアリール、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基,シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(この各々は置換もしくは非置換である)からなる群より選択される。
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体(例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー)を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
国際出願番号PCT/US2004/042209に開示されるDPP−IVインヒビターの特定の例としては、式(XXII)による以下の化合物(本明細書中でグループV1と呼ばれる)が挙げられる:2−(6−クロロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル;2−(6−クロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−エチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ヨード−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−5−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−クロロ−4−フルオロ−−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;2−{6−[アゼパン−3(±)−イルアミノ]−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(±)−アミノ−アゼパン−1−イル]−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−[6−(2−アミノ−エチルアミノ)−3−エチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(3−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(4−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル;2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3−(3−ピロール−1−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−チオフェン−3−カルボニトリル;3−{4−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;3−{4−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−安息香酸;6−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1,3−ビス−(2−ブロモ−5−フルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2,5−ジ−クロロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−クロロ−3,6−ジ−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;(R)−2−((6−(3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル;2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル。
国際出願番号PCT/US2004/042209に開示されるDPP−IVインヒビターの特定の例としては、式(XXII)による以下の化合物(本明細書中でグループV2と呼ばれる)が挙げられる:2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−エチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−5−クロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ヨード−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−5−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−{[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1−(2−ブロモ−ベンジル)−3−メチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(3−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(4−シアノ−ベンジル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3−(4−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;2−{6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−2,4−ジオキソ−3−(3−ピロール−1−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−チオフェン−3−カルボニトリル;3−{4−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル;3−{4−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−3−(2−シアノ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル}−安息香酸;6−[3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル]−1,3−ビス−(2−ブロモ−5−フルオロ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;2−[6−(3(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル。
DPP−IVインヒビターの例は、LAF237について、Villhauerら,J Med Chem(2003)46:2774−2789;NVP−DPP728について、Ahrenら,J Clin Endocrinol Metab(2004)89:2078−2084;Villhauerら,J Med Chem(2002)45:2362−2365;NVP−DPP728について、Ahrenら,Diabetes Care(2002)25:869−875;Petersら,Bioorg Med Chem Lett(2004)14:1491−1493;Caldwellら,Bioorg Med Chem Lett(2004)14:1265−1268;Edmondsonら,Bioorg Med Chem Lett(2004)14:5151−5155;およびAbeら,J Nat Prod(2004)67:999−1004に記載され、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
DPP−IVインヒビターの特定の例としては、例えば、米国特許第6,303,661号(この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、ジペプチド誘導体もしくはジペプチド模倣物(例えば、アラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジド)および擬似基質であるN−バリルプロリル、O−ベンゾイルヒドロキシルアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
DPP−IVインヒビターの例は、以下の米国特許において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される:米国特許第7,074,794号、同第7,060,722号、同第7,053,055号、同第7,026,316号、同第7,022,718号、同第6,949,515号、同第6,897,222号
、同第6,869,947号、同第6,867,205号、同第6,861,440号、同第6,849,622号、同第6,812,350号、同第6,803,357号、同第6,800,650号、同第6,727,261号、同第6,716,843号、同第6,710,040号、同第6,706,742号、同第6,645,995号、同第6,617,340号、同第6,699,871号、同第6,573,287号、同第6,432,969号、同第6,395,767号、同第6,380,398号、同第6,303,661号、同第6,242,422号、同第6,166,063号、同第6,100,234号、同第6,040,145号。DPP−IVインヒビターの例は、以下の米国特許出願番号において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される:
、同第6,869,947号、同第6,867,205号、同第6,861,440号、同第6,849,622号、同第6,812,350号、同第6,803,357号、同第6,800,650号、同第6,727,261号、同第6,716,843号、同第6,710,040号、同第6,706,742号、同第6,645,995号、同第6,617,340号、同第6,699,871号、同第6,573,287号、同第6,432,969号、同第6,395,767号、同第6,380,398号、同第6,303,661号、同第6,242,422号、同第6,166,063号、同第6,100,234号、同第6,040,145号。DPP−IVインヒビターの例は、以下の米国特許出願番号において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される:
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、3−(L−イソロイシル)チアゾリジン(イソロイシン−チアゾリジド)である。イソロイシン−チアゾリジドは、JP 2001510442、WO 97/40832、US 6,303,661およびDE 19616486において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。イソロイシン−チアゾリジドは、経口的に活性であり、かつ選択的DPP−IVインヒビターであると記載される[Pedersonら,Diabetes(1998)47:1253−1258;この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される]。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、1−[2−[5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン(NVP−DPP728)である。NVP−DPP728は、WO 98/19998およびJP 2000511559において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。NVP−DPP728は、経口的に活性であり、かつ選択的DPP−IVインヒビターであると記載される[Villhauerら,J Med Chem(2002)45:2362−2365]。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、3(R)−アミノ−1−[3−5(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−1−オン(MK−0431;シタグリプチン)である。MK−0431は、EP 1412357、WO 03/04498、US 6,699,871およびUS 2003100563において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。MK−0431は、経口的に活性であり、かつ選択的DPP−IVインヒビターであると記載される[Weberら,Diabetes(2004)53(補遺2):A151,633−P(Abstract);この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される]。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、(1−[[3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン(LAF237;ビルダグリプチン)である。LAF237は、US 6,166,063、WO 00/34241、EP 1137635およびJP 2002531547において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。LAF237は、経口的に活性であり、かつ選択的DPP−IVインヒビターであると記載される[Villhauerら,J Med Chem(2003)46:2774−2789]。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、(1S,3S,5S)−2−[2(S)−アミノ−2−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アセチル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル(BMS−477118;サキサグリプチン)である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、[1−[2(S)−アミノ−3−メチルブチリル]ピロリジン−2(R)−イル]ボロン酸(PT−100)である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、GSK−823093である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、PSN−9301である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、T−6666である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、SYR−322(アログリプチン)である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、SYR−619である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、CR−14023である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、CR−14025である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、CR−14240である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、CR−13651である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、NNC−72−2138である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、NN−7201である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、PHX−1149である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、PHX−1004である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、SNT−189379である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、GRC−8087である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、PT−630である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、SK−0403である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、GSK−825964である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、TS−021である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、GRC−8200である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、GRC−8116である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、FE107542である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−A]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンである。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、シタグリプチンである。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、JanuviaTM(リン酸シタグリプチン)である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジアゼパン−2−オンである。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、表Dの右欄から選択される。表Dの右欄からの個々のDPP−IVインヒビターの各々は、本発明の範囲内の個別の実施形態であることが明白に企図される。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、表Dの右欄から選択される化合物の任意の組み合わせから選択される。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、式(XIX)の化合物である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、式(XX)の化合物である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、式(XXI)の化合物である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、式(XXII)の化合物である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、グループS1、グループT1、グループV1またはグループV2から選択される化合物である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、国際出願番号PCT/US02/21349(WO 03/004498として公開)に開示される化合物と同一である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、国際出願番号PCT/EP99/09708(WO 00/34241として公開)に開示される化合物と同一である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、国際出願番号PCT/US01/07151(WO 01/68603として公開)に開示される化合物と同一である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、国際出願番号PCT/US2004/042209(WO 2005/095381として公開)に開示される化合物と同一である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、約10μM未満のIC50、約1μM未満のIC50、約100nM未満のIC50、約75nM未満のIC50、約50nM未満のIC50、約25nM未満のIC50、約20nM未満のIC50、約15nM未満のIC50、約10nM未満のIC50、約5nM未満のIC50、約4nM未満のIC50、約3nM未満のIC50、約2nM未満のIC50、または約1nM未満のIC50を有する。特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、約50nM未満のIC50、約25nM未満のIC50、約20nM未満のIC50、約15nM未満のIC50、約10nM未満のIC50、約5nM未満のIC50、約4nM未満のIC50、約3nM未満のIC50、約2nM未満のIC50、または約1nM未満のIC50を有する。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、選択的DPP−IVインヒビターであり、ここで、選択的DPP−IVインヒビターは、は、PPCE、DPP−II、DPP−8およびDPP−9のうち1以上に対するよりも少なくとも約10倍高い、特定の実施形態では、少なくとも約100倍、そしてさらなる特定の実施形態では、少なくとも約1000倍の、ヒト血漿DPP−IVに対する選択性を有する。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、低分子である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、経口的に活性である。
本発明の一局面において、DPP−IVインヒビターは、ヒトDPP−IVのインヒビターである。
本発明の一局面において、任意の1以上のDPP−IVインヒビターは、本発明の任意の実施形態から除外され得る。
GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ
一例として、限定するものではないが、本発明によるGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの例示的な組み合わせは、表Dの左欄からのGPR119アゴニストと、表Dの右欄からのDPP−IVインヒビターとを選択することによって提供される。表Dの左欄からのGPR119アゴニストと表Dの右欄からのDPP−IVインヒビターとを選択することによって提供される、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの個々の組み合わせの各々は、本発明の範囲内の別個の実施形態であることが、明白に企図される。
一例として、限定するものではないが、本発明によるGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの例示的な組み合わせは、表Dの左欄からのGPR119アゴニストと、表Dの右欄からのDPP−IVインヒビターとを選択することによって提供される。表Dの左欄からのGPR119アゴニストと表Dの右欄からのDPP−IVインヒビターとを選択することによって提供される、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの個々の組み合わせの各々は、本発明の範囲内の別個の実施形態であることが、明白に企図される。
組成物/処方物および処置の方法
必要に応じて本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニスト(上記のような、DPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR199アゴニストに関する組み合わせ治療を含む)は、当該分野で周知の技術を用いて、本発明に従って使用するための、薬学的組成物および医薬へと処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
必要に応じて本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニスト(上記のような、DPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR199アゴニストに関する組み合わせ治療を含む)は、当該分野で周知の技術を用いて、本発明に従って使用するための、薬学的組成物および医薬へと処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
本発明の治療に関連して、すなわち、必要に応じて本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のような、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとに関する組み合わせ治療を含む)に関連して、本発明による化合物は、あらゆる適切な方法で投与され得る。適切な投与経路としては、当該分野で公知の方法を用いた、経口、経鼻、直腸、経粘膜、経皮、または、腸への投与、非経口送達(筋肉内、皮下、脊髄内注射を含む)、ならびに、くも膜下腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻内、肺内(吸入)、または、眼内注射が挙げられる。他の適切な投与経路は、エアロゾルおよびデポー処方物である。本発明の医薬の持続放出処方物(特に、デポー)は、明白に企図される。特定の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、経口投与される。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシル剤など、エアロゾル、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンなどのような固体もしくは液体の形状で構成され得る。特定の実施形態では、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの一方または両方は、経口投与される。
経口投与のための処方物は、固体の錠剤およびカプセルの処方物に加え、水性の溶液および懸濁液の形状であり得る。水性の溶液および懸濁液は、滅菌の散剤もしくは顆粒剤から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または、種々の緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバントは、当該分野で十分に広く知られる。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるために、同時に、別々にもしくは連続して使用するための、組み合わせの調製物として提供され得ることが理解される。このような組み合わせの調製物は、例えば、ツインパックの形状であり得る。
したがって、本発明は、骨粗しょう症のような低質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるために、同時に、別々にもしくは連続して使用するための、組み合わせの調製物としてのGPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含むか、または本質的にこれらからなる製品を企図することが理解される。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを含むか、または本質的にこれらからなる本発明の組み合わせは、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターを全て一緒に、または、別々に、本明細書中に記載されるような、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより調製され得、そして、これらの混合物は、薬学的組成物として経口もしくは非経口のいずれかで投与され得る。
したがって、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターまたは薬学的組成物は、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与され得ることが理解される。
さらに、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとが、別個の投薬形態である場合、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとは、異なる経路で投与され得ることが理解される。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターの薬学的組成物は、別個のものであれ組み合わされたものであれ、当該分野で周知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、エントラッピング(entrapping)、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥により調製され得る。
本発明に従って使用するための薬学的組成物は、調製物における活性化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質(薬学的に使用され得るもの)を含有する、1種以上の生理学的に受容可能なキャリアを用いて、従来の様式で処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で入手可能である[例えば、Remington:The
Science and Practice of Pharmacy,(Gennaroら編)、第20版,2000,Lippincott Williams & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Roweら編)、第4版,2003,Pharmaceutical Pressを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される]。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。用語「キャリア」物質、または「賦形剤」物質とは、本明細書において、それ自体は治療因子ではなく、キャリアおよび/もしくは希釈剤および/もしくはアジュバントとして、または、治療因子を被験体に送達するためのビヒクルとして使用されるか、あるいは、その取り扱いもしくは保存の特性を向上させるため、または、経口投与のために適切なカプセルもしくは錠剤のような別個の物品への組成物の投薬単位を形成することを可能にするかもしくは容易にするために加えられる、あらゆる物質を意味する。賦形剤としては、一例として、限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤(gludant)、不快な味もしくは臭いを遮蔽もしくは相殺するために加えられる物質、矯味矯臭剤、色素、香料、および、組成物の外観を改善するために加えられる物質が挙げられ得る。受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース性物質(例えば、アルカン酸(alkanoic acid)のセルロースエステル、およびアルキルエステルセルロース)、低融点蝋カカオ脂もしくは粉末、ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール)ならびに、他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。薬学的組成物の成分は、簡便な投与のために、カプセル化または錠剤化され得る。
Science and Practice of Pharmacy,(Gennaroら編)、第20版,2000,Lippincott Williams & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Roweら編)、第4版,2003,Pharmaceutical Pressを参照のこと;これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される]。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。用語「キャリア」物質、または「賦形剤」物質とは、本明細書において、それ自体は治療因子ではなく、キャリアおよび/もしくは希釈剤および/もしくはアジュバントとして、または、治療因子を被験体に送達するためのビヒクルとして使用されるか、あるいは、その取り扱いもしくは保存の特性を向上させるため、または、経口投与のために適切なカプセルもしくは錠剤のような別個の物品への組成物の投薬単位を形成することを可能にするかもしくは容易にするために加えられる、あらゆる物質を意味する。賦形剤としては、一例として、限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤(gludant)、不快な味もしくは臭いを遮蔽もしくは相殺するために加えられる物質、矯味矯臭剤、色素、香料、および、組成物の外観を改善するために加えられる物質が挙げられ得る。受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース性物質(例えば、アルカン酸(alkanoic acid)のセルロースエステル、およびアルキルエステルセルロース)、低融点蝋カカオ脂もしくは粉末、ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール)ならびに、他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。薬学的組成物の成分は、簡便な投与のために、カプセル化または錠剤化され得る。
薬学的に受容可能、とは、組成物、処方物、安定性、患者の受容性およびバイオアベイラビリティーに関して、薬理学的/毒性学的な観点から患者に対して受容可能であり、そして、物理的/化学的な観点から、製造する薬科学者に対して受容可能である特性および/または物質をいう。
上記のような組み合わせ治療に関して、GRP119アゴニストとDPP−IVインヒビターとが別個の投薬形態である場合、GPR119アゴニスト処方物に使用される薬学的に受容可能なキャリアと、DPP−IVインヒビター処方物に使用される薬学的に受容可能なキャリアとは、必ずしも同一ではないことが理解される。
糖衣錠のコアには適切なコーティングが施される。この目的で、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または、二酸化チタン、ラカー溶液、ならびに、適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物を含有し得る、濃縮糖溶液が使用され得る。染料または色素は、異なる組み合わせの活性化合物の用量を識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられ得る。
経口的に使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチン製の滑り嵌めカプセル(push−fit capsule)、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールもしくはソルビトール)から作製される軟らかい密封カプセルが挙げられる。滑り嵌めカプセルは、充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)、および/もしくは、滑沢剤(例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム)、そして、必要に応じて、安定化剤と混合された、活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいては、活性化合物は、適切な液体(例えば、不揮発性油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア、capmul、媒体、または長鎖のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド)中に溶解または懸濁され得る。安定化剤もまた、これらの処方物中に加えられ得る。
さらに、GPR119アゴニスト、およびGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、持続放出システムを用いて送達され得る。種々の持続放出物質が確立されており、そして、当業者に周知である。持続放出性の錠剤またはカプセルが特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間延長物質(time delay material)が用いられ得る。投薬形態はまた、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4
,265,874号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透性の治療用錠剤を形成し得る。
,265,874号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透性の治療用錠剤を形成し得る。
本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)は、単独で投与もしくは提供されても、1種以上の他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物と組み合わせて投与もしくは提供されてもよいことが明白に企図される。本発明の一局面では、他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物は、GPR119アゴニストでも、DPP−IVインヒビターでもない。本発明の一局面では、他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物は、カルシウム、ビタミンD、エストロゲン、チボロン(tibolone)、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM;例えば、ラロキシフェン、タモキシフェン)、ビスホスホネート(例えば、エチドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸)、カルシトニン、ビタミンDの1α−水酸化代謝産物、フッ化物、チアジド、タンパク同化ステロイド、イプリフラボン、ビタミンK、副甲状腺ホルモン(PTH)、ストロンチウム、スタチン、オステオプロテレリン(osteoprotererin)、EP4レセプター選択的アゴニスト、カンナビノイドレセプター2型(CB2)選択的アゴニストおよびp38 MAPキナーゼインヒビターからなる群より選択される薬剤である(例えば、World Health Organization Technical Report Series 921(2003)、Prevention and Management of Osteoporosisを参照のこと)。
本発明による組み合わせ治療において、本発明によるGPR119アゴニストと本発明によるDPP−IVインヒビターとは、同時に、または、別個の間隔で投与され得る。同時に投与される場合、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとは、単一の薬学的組成物または別個の組成物へと組み込まれ得る、例えば、一方の組成物中にGPR119アゴニスト、そして、別の組成物中にDPP−IVインヒビター。これらの組成物の各々は、共通の賦形剤、希釈剤もしくはキャリアと共に処方され、そして、錠剤へと圧縮されても、エリキシルもしくは溶液として処方されても;そして、持続放出投薬形態などとして処方されてもよい。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとは、異なる経路を介して投与され得る。例えば、GPR119アゴニストは、錠剤により経口投与され得、そして、DPP−IVインヒビターは、吸入により投与され得る。
別々に投与される場合、本発明によるGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの治療有効量は、異なるスケジュールで投与される。2回の投与間の時間が治療上有効な間隔の範囲内である限り、一方は、もう一方の前に投与され得る。治療上有効な間隔とは、(a)GPR119アゴニストまたは(b)DPP−IVインヒビターのいずれか一方が個体に投与される時点から始まり、(a)および(b)の組み合わせの処置における有益な作用の限界点で終わる期間である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組み合わせを特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組み合わせを特徴とする。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とうする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴等する。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において治療上有効ではない。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、この効果は相乗的な効果である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、こ
こで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において治療上有効ではない。
こで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において治療上有効ではない。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、その量のGPR119アゴニストとその量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストは、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、薬学的組成物を特徴とする。少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる.本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、被験体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみとは、個体におけるGIPレベルの増加において治療上有効ではない。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、この効果は相乗的な効果である。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、被験体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみとは、個体におけるGIPレベルの増加において治療上有効ではない。
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストと、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、被験体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、その量のGPR119アゴニストとその量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
本発明において使用するために適切な薬学的組成物としては、活性成分が、その意図される目的を達成するための量で含有される組成物が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、または、個体における骨質量の増加に有用であると理解される。低骨質量により特徴付けられる状態とは、本発明によるものである。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、個体におけるGIPレベルを増加させるのに有用であると理解される。本発明に関連して、本発明による意図される目的を達成するのに十分な、GPR119アゴニストの量、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせの量の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示を鑑みれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
動物実験(マウス、ラット、ウサギ、ブタおよび非ヒト霊長類を用いる実験が挙げられるがこれらに限定されない)から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を計算する際に使用され得る。一般に、当業者は、動物モデルの系において得られたインビボデータを、別の系(例えば、ヒト)に外挿する方法を理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に、別のモデル(例えば、ヒト)と比較した動物モデルの重量に基づくものであり得る;他の状況では、これらの外挿は、単に重量に基づくものではなく、種々の要因を組み込んでいる。代表的な要因としては、以下が挙げられる:患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および健康状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的な考慮(例えば、用いる特定の化合物の活性、効能、薬物動態プロフィールおよび毒性学的プロフィール)、薬物送達系が利用されているかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または、予防が行われているのか、あるいは、本発明の化合物に加えて、そして、薬物の組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されているかどうか。本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の処置のための投薬レジメンは、上に列挙された種々の要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の投薬レジメンは、大きく多様であり得、そしてそれゆえ、好ましい投薬レジメンから逸脱し得、当業者は、これらの代表的な範囲の外側の投薬および投薬レジメンが試され得、そして、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
例示的な動物モデルの系は、ラットの卵巣摘出(OVX)骨減少モデルである。卵巣摘出ラットは、エストロゲンが枯渇したヒトの骨格の重要な臨床上の特徴と、治療剤の応答とを正確に模倣する、優れた前臨床動物モデルである。このモデルにおいて、治療上の効能は、卵巣摘出に関連する減少が部分的もしくは完全に防止される場合に達成される(例えば、Bollagら,Mol Cell Endocrinol(2001)177:35−41;およびJeeら,J Musculoskel Neuron Interact(2001)1:193−207を参照のこと)。特定の実施形態では、治療上の効能は、卵巣摘出に関連する骨減少が、少なくとも約10%防止されるか、少なくとも約20%防止されるか、少なくとも約30%防止されるか、少なくとも約40%防止されるか、少なくとも約50%防止されるか、少なくとも約60%防止されるか、少なくとも約70%防止されるか、少なくとも約75%防止されるか、少なくとも約80%防止されるか、少なくとも約85%防止されるか、少なくとも約90%防止されるか、少なくとも約95%防止されるか、または、100%防止される場合に達成される。
さらなる例示的な動物モデルの系は、マウスにおけるグルコースチャレンジ後の血中GIPレベルの増加である。特定の実施形態では、血中GIPレベルは、血漿中GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、グルコース非依存性のGIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、グルコース依存性のGIPレベルである。特定の実施形態では、GIPは、総GIPである。特定の実施形態では、総GIPは、中心性またはC末端指向性のアッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、GIPは、生物活性型GIPである。特定の実施形態では、生物活性型GIPは、N末端特異的アッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、生物活性型GIPは、骨形成を促進する活性を有する。特定の実施形態では、治療の効能は、血中GIPレベルが、少なくとも約10%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、または少なくとも約500%増加する場合に達成される。
投薬の量と間隔とは、意図される治療効果を提供するために調節され得る。本発明によるGPR119アゴニストまたはDPP−IVインヒビターの正確な投薬量は、GPR119アゴニスト、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ、その効力、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに、処置される状態の重篤度に依存して変化することが理解される。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を鑑みて、個々の医師によって選択され得る。一例として、限定するものではないが、本発明によるGPR119アゴニストの量および/またはDPP−IVインヒビターの量は、体重1kgあたり約0.001mg未満、体重1kgあたり約0.005mg未満、体重1kgあたり約0.01mg未満、体重1kgあたり約0.05mg未満、体重1kgあたり約0.1mg未満、体重1kgあたり約0.5mg未満、体重1kgあたり約1mg未満、体重1kgあたり約5mg未満、体重1kgあたり約10mg未満、体重1kgあたり約50mg未満、または体重1kgあたり約100mg未満である。特定の実施形態では、本発明によるGPR119アゴニストの量および/またはDPP−IVインヒビターの量は、体重1kgあたり約0.001〜100mg未満、体重1kgあたり約0.00
1〜50mg未満、体重1kgあたり約0.001〜10mg未満、体重1kgあたり約0.001〜5mg未満、体重1kgあたり約0.001〜1mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.5mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.1mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.05mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.01mg未満または体重1kgあたり約0.001〜0.005mg未満である。
1〜50mg未満、体重1kgあたり約0.001〜10mg未満、体重1kgあたり約0.001〜5mg未満、体重1kgあたり約0.001〜1mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.5mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.1mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.05mg未満、体重1kgあたり約0.001〜0.01mg未満または体重1kgあたり約0.001〜0.005mg未満である。
GPR119アゴニスト、およびGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせが、個体における、骨減少を防止する方法(例えば、骨質量の減少を防止する方法)、骨減少を抑制する方法(例えば、骨質量の減少を抑制する方法)、骨質量を維持する方法および骨形成を促進する方法(例えば、骨質量を増加させる方法)において使用され得ることが、明白に企図される。
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得るGPR119アゴニストの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜100mg/kg(mpk)である。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜30mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜10mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜3.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜1.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.3mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.1mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.03mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.01mgである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得る、DPP−IVインヒビターと組み合わせて使用されるGPR119アゴニストの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜100mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜30mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜10mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜3.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜1.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.3mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.1mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.03mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.01mgである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得る、GPR119アゴニストと組み合わせて使用されるDPP−IVインヒビターの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜100mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜30mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜10mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜3.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜1.0mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.3mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.1mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.03mgである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量1kgあたり0.001〜0.01mgである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせが、個体におけるGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与され得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)、または、処置前の個体における血中GIPレベルの110%〜1000%、110%〜900%、110%〜800%、110%〜700%、110%〜600%、110%〜500%、110%〜400%、110%〜300%、110%〜200%または110%〜150%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの150%〜1000%、150%〜900%、150%〜800%、150%〜700%、150%〜600%、150%〜500%、150%〜400%、150%〜300%または150%〜200%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの200%〜1000%、200%〜900%、200%〜800%、200%〜700%、200%〜600%、200%〜500%、200%〜400%または200%〜300%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの250%〜1000%、250%〜900%、250%〜800%、250%〜700%、250%〜600%、250%〜500%、250%〜400%または250%〜300%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの300%〜1000%、300%〜900%、300%〜800%、300%〜700%、300%〜600%、300%〜500%または300%〜400%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの400%〜1000%、400%〜900%、400%〜800%、400%〜700%、400%〜600%または400%〜500%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中GIPレベル(例えば、正常な食前血漿中GIPレベル、または、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間の血漿中GIPレベル)または処置前の個体における血中GIPレベルの500%〜1000%、500%〜900%、500%〜800%、500%〜700%または500%〜600%の、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、総GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルである。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、血中(例えば、血漿中または血清中)の生物活性型(活性型)GIPレベルである。血中GIPレベルの増加のこの範囲は例示的な範囲であり、そして、本発明を限定することは意図されないことに留意すべきである。
GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体におけるGIPレベルの増加を達成するために毎日または定期的に投与され得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、個体における血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:100pg/ml〜2000pg/ml、100pg/ml〜1900pg/ml、100pg/ml〜1800pg/ml、100pg/ml〜1700pg/ml、100pg/ml〜1600pg/ml、100pg/ml〜1500pg/ml、100pg/ml〜1400pg/ml、100pg/ml〜1300pg/ml、100pg/ml〜1200pg/ml、100pg/ml〜1100pg/ml、100pg/ml〜1000pg/ml、100pg/ml〜900pg/ml、100pg/ml〜800pg/ml、100pg/ml〜700pg/ml、100pg/ml〜600pg/ml、100pg/ml〜500pg/ml、100pg/ml〜400pg/ml、100pg/ml〜300pg/mlまたは100pg/ml〜200pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:200pg/ml〜2000pg/ml、200pg/ml〜1900pg/ml、200pg/ml〜1800pg/ml、200pg/ml〜1700pg/ml、200pg/ml〜1600pg/ml、200pg/ml〜1500pg/ml、200pg/ml〜1400pg/ml、200pg/ml〜1300pg/ml、200pg/ml〜1200pg/ml、200pg/ml〜1100pg/ml、200pg/ml〜1000pg/ml、200pg/ml〜900pg/ml、200pg/ml〜800pg/ml、200pg/ml〜700pg/ml、200pg/ml〜600pg/ml、200pg/ml〜500pg/ml、200pg/ml〜400pg/mlまたは200pg/ml〜300pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:300pg/ml〜2000pg/ml、300pg/ml〜1900pg/ml、300pg/ml〜1800pg/ml、300pg/ml〜1700pg/ml、300pg/ml〜1600pg/ml、300pg/ml〜1500pg/ml、300pg/ml〜1400pg/ml、300pg/ml〜1300pg/ml、300pg/ml〜1200pg/ml、300pg/ml〜1100pg/ml、300pg/ml〜1000pg/ml、300pg/ml〜900pg/ml、300pg/ml〜800pg/ml、300pg/ml〜700pg/ml、300pg/ml〜600pg/ml、300pg/ml〜500pg/mlまたは300pg/ml〜400pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:400pg/ml〜2000pg/ml、400pg/ml〜1900pg/ml、400pg/ml〜1800pg/ml、400pg/ml〜1700pg/ml、400pg/ml〜1600pg/ml、400pg/ml〜1500pg/ml、400pg/ml〜1400pg/ml、400pg/ml〜1300pg/ml、400pg/ml〜1200pg/ml、400pg/ml〜1100pg/ml、400pg/ml〜1000pg/ml、400pg/ml〜900pg/ml、400pg/ml〜800pg/ml、400pg/ml〜700pg/ml、400pg/ml〜600pg/mlまたは400pg/ml〜500pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:500pg/ml〜2000pg/ml、500pg/ml〜1900pg/ml、500pg/ml〜1800pg/ml、500pg/ml〜1700pg/ml、500pg/ml〜1600pg/ml、500pg/ml〜1500pg/ml、500pg/ml〜1400pg/ml、500pg/ml〜1300pg/ml、500pg/ml〜1200pg/ml、500pg/ml〜1100pg/ml、500pg/ml〜1000pg/ml、500pg/ml〜900pg/ml、500pg/ml〜800pg/ml、500pg/ml〜700pg/mlまたは500pg/ml〜600pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:600pg/ml〜2000pg/ml、600pg/ml〜1900pg/ml、600pg/ml〜1800pg/ml、600pg/ml〜1700pg/ml、600pg/ml〜1600pg/ml、600pg/ml〜1500pg/ml、600pg/ml〜1400pg/ml、600pg/ml〜1300pg/ml、600pg/ml〜1200pg/ml、600pg/ml〜1100pg/ml、600pg/ml〜1000pg/ml、600pg/ml〜900pg/ml、600pg/ml〜800pg/mlまたは600pg/ml〜700pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:700pg/ml〜2000pg/ml、700pg/ml〜1900pg/ml、700pg/ml〜1800pg/ml、700pg/ml〜1700pg/ml、700pg/ml〜1600pg/ml、700pg/ml〜1500pg/ml、700pg/ml〜1400pg/ml、700pg/ml〜1300pg/ml、700pg/ml〜1200pg/ml、700pg/ml〜1100pg/ml、700pg/ml〜1000pg/ml、700pg/ml〜900pg/mlまたは700pg/ml〜800pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:800pg/ml〜2000pg/ml、800pg/ml〜1900pg/ml、800pg/ml〜1800pg/ml、800pg/ml〜1700pg/ml、800pg/ml〜1600pg/ml、800pg/ml〜1500pg/ml、800pg/ml〜1400pg/ml、800pg/ml〜1300pg/ml、800pg/ml〜1200pg/ml、800pg/ml〜1100pg/ml、800pg/ml〜1000pg/mlまたは800pg/ml〜900pg/ml。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:900pg/ml〜2000pg/ml、900pg/ml〜1900pg/ml、900pg/ml〜1800pg/ml、900pg/ml〜1700pg/ml、900pg/ml〜1600pg/ml、900pg/ml〜1500pg/ml、900pg/ml〜1400pg/ml、900pg/ml〜1300pg/ml、900pg/ml〜1200pg/ml、900pg/ml〜1100pg/mlまたは900pg/ml〜1000pg/ml。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、総GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルである。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、生体活性型(活性型)GIPの血中(例えば、血漿または血清)レベルである。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるGIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される:1000pg/ml〜2000pg/ml、1000pg/ml〜1900pg/ml、1000pg/ml〜1800pg/ml、1000pg/ml〜1700pg/ml、1000pg/ml〜1600pg/ml、1000pg/ml〜1500pg/ml、1000pg/ml〜1400pg/ml.1000pg/ml〜1300pg/ml、1000pg/ml〜1200pg/mlまたは1000pg/ml〜1100pg/ml。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、総GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルである。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、血中(例えば、血漿中または血清中)の生物活性型(活性型)GIPレベルである。血中GIP濃度のこの範囲は例示的な範囲であり、そして、本発明を限定することは意図されないことに留意すべきである。
特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、骨(例えば、大腿骨)におけるGIPレセプターのダウンレギュレーションもしくは実質的なダウンレギュレーション(GIPレセプタータンパク質レベルの減少)をもたらさない様式で、個体におけるGIPレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される(例えば、骨芽細胞において)。特定の実施形態では、骨中のGIPレセプタータンパク質のレベルは、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満または約2.5%未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のGIPレセプタータンパク質のレベルは、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満または約2.5%未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のGIPレセプタータンパク質のレベルは、約10%未満、約5%または約2.5%未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のGIPレセプタータンパク質のレベルは、減少しない。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、総GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルである。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、血中(例えば、血漿中または血清中)の生物活性型(活性型)GIPレベルである。骨中のGIPレセプターのダウンレギュレーションに対するGIPレベルの作用を評価するための適切な動物モデル(例えば、マウス、ラット)は、当該分野で公知である。骨中のGIPレセプターのダウンレギュレーションを決定するための方法は、当業者に公知であり、例えば、GIPレセプターに対する抗体を用いるウェスタンブロットが挙げられる。例えば、Xieら,Bone,2007を参照のこと。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、GPR119の部分アゴニストである。
特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、非内因性のGPR119アゴニストである。
特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせの投与は経口である。
GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせに関する特定の実施形態では、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与される。
特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、拍動性または一時的な様式で個体におけるGIPの上昇を達成する様式で投与される。GIPの拍動性または一時的な上昇とは、血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルが、少なくとも1日あたり1回、基線レベルからピークレベルまで上昇し、そして、基線レベルへと戻ることを意味する。特定の実施形態では、血漿中GIPの基線レベルは、おおよそ正常な食前血漿中GIPレベルである。特定の実施形態では、血漿中GIPの基線レベルは、正常な食前血漿中GIPレベルと食後血漿中GIPレベルとの間である。当業者は、個体においてGIPの拍動性または一時的な上昇を達成する方法を知っている。特定の実施形態では、拍動性または一時的な上昇は、次の用量が投与される前に前回の用量からのGIP上昇効果が完全に消失するような様式で、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを投与することによって達成される。特定の実施形態では、GIPの拍動性または一時的な上昇は、血漿中グルコースレベルが上昇するとき(例えば、食事の摂取後)にGPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせを投与することによって達成される。特定の実施形態では、血中(例えば、血漿中または血清中)のGIPレベルは、総GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルである。特定の実施形態では、GIPの血中(例えば、血漿中または血清中)レベルは、血中(例えば、血漿中または血清中)の生物活性型(活性型)GIPレベルである。
投薬間隔は、食事が摂取される時間と関連し得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前、食中または食後に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前120分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前90分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前60分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前30分以内に投与される。特定の実施形態で
は、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前15分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食中に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後120分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後90分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後60分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後30分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後15分以内に投与される。これらの時間間隔は、例示的な時間間隔であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態では、投与は経口である。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせに関する特定の実施形態では、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与される。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような毎日の食事である。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような規則正しく予定される毎日の食事である。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような1回以上の毎日の食事の前、食中、または食後に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような1回以上の規則正しく予定される毎日の食事の前、食中または食後に投与される。
は、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食前15分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食中に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後120分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後90分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後60分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後30分以内に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、食後15分以内に投与される。これらの時間間隔は、例示的な時間間隔であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態では、投与は経口である。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせに関する特定の実施形態では、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与される。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような毎日の食事である。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような規則正しく予定される毎日の食事である。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような1回以上の毎日の食事の前、食中、または食後に投与される。特定の実施形態では、GPR119アゴニスト、または、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような1回以上の規則正しく予定される毎日の食事の前、食中または食後に投与される。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸(無機塩基もしくは有機塩基および無機酸もしくは有機酸が挙げられる)から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特定の実施形態では、無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。固体形状の塩は、2以上の結晶構造で存在し得、そしてまた、水和物の形状であり得る。薬学的に受容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン(glucamine)、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメタミンなど)が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に受容可能な非毒性の酸(無機酸および有機酸が挙げられる)から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸(mucic acid)、硝酸、パモ酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態では、このような酸としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が挙げられる。
投薬の量と間隔とは、意図される治療効果を達成する、本発明によるGPR119アゴニストの血漿中レベルおよび/または本発明によるDPP−IVインヒビターの血漿中レベルを提供するために個々に調節され得る。例えば、単独で、または、DPP−IVインヒビターと組み合わせてのいずれかのGPR119アゴニストの投薬間隔は、1回以上の通常の食事時(例えば、朝食時および/または昼食時およびまたは夕食時など)など、個体により摂取される食事と合うように調節され得ることが明白に企図される。投薬間隔はまた、意図される治療効果を達成するように、GPR119アゴニスト濃度の選択される範囲についての値、または、DPP−IVインヒビター濃度の選択される範囲についての値を用いて決定され得る。GPR119アゴニストおよび/またはDPP−IVインヒビターは、時間の10〜90%にわたり、特定の実施形態では、時間の30〜99%にわたり、そして、さらに特定の実施形態では、時間の50〜90%にわたり、血漿中レベルを、それぞれ、GPR119アゴニスト濃度および/またはDPP−IVインヒビター濃度の選択される範囲内に維持するレジメンを用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合には、意図される治療効果を提供するGPR119アゴニスト濃度の範囲および/またはDPP−IVインヒビター濃度の範囲は、血漿中濃度とは関連しない場合がある。
投与される組成物の量は、当然のことながら、処置される個体、個体の体重、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断に依存する。
一局面では、したがって、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、本発明によるある量のGPR119アゴニストを含むかまたは本質的にこれからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、したがって、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のGPR119アゴニストのみ、およびその量のDPP−IVインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において治療上有効でない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果である、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみとは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において治療上有効でない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のGPR119アゴニストとその量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果が、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、本発明によるある量のGPR119アゴニストを含むかまたは本質的にこれからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与される、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与される、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、そして、その量のGPR119アゴニストのみ、およびその量のDPP−IVインヒビターのみでは、個体におけるGIPレベルの増加において治療上有効ではない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、そしてこの効果は相乗的な効果である、を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみ、およびその量のDPP−IVインヒビターのみでは、個体におけるGIPレベルの増加において治療上有効ではない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるGPR119アゴニストとある量の本発明によるDPP−IVインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターが、個体におけるGIPレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のGPR119アゴニストとその量のDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果が、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の総GIPレベルである。特定の実施形態では、GIPレベルは、血中または血漿中の生物活性型GIPのレベルである。
本発明の治療は、個体における骨形成の増加に有用である。
本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および個体における骨質量の増加において有用である。
特定の実施形態では、本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)を受ける個体は、ヒト、そして、薬物についての市販の認可を与える権限を持つ政府機関による審査を受けた研究の協力者である。特定の実施形態では、研究は、臨床治験である。特定の実施形態では、政府機関は、米国の食品医薬品局である。
低骨質量により特徴付けられる状態としては、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。低骨質量により特徴付けられる状態としてはまた、脊椎湾曲、身長の低下およびプロテーゼを用いた外科手術のような、骨粗しょう症の長期にわたる合併症が挙げられるがこれらに限定されない。低骨質量により特徴付けられる状態は、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、原発性骨粗しょう症である。
特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を1標準偏差より大きく下回る(T−スコア<−1)、もしくは1.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−1.5)、2標準偏差以上下回る(T−スコア<−1)、または、2.5標準偏差以上下回る(T−スコア<−2.5)骨塩密度(BMD)を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨折の処置を必要とする個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲、または身長の低下を有する。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨粗しょう症を有する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)は、さらに、骨折の処置においても有用である。特定の実施形態では、骨折の処置を必要とする個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。
本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)は、さらに、骨疾患の処置においても有用である。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲または身長の低下を有する。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨粗しょう症を有する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の治療、すなわち、必要に応じてGPP−IVインヒビターと組み合わされたGPR119アゴニストに関する治療(上記のようなGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせ治療を含む)は、さらに、個体における、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後の、骨治癒の増強においても有用である。
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、脊椎動物である個体は、魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳動物である。特定の実施形態では、個体すなわち脊椎動物は、哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物である個体すなわち脊椎動物は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトである。特定の実施形態では、個体はヒトである。特定の実施形態では、ヒトは、閉経後の女性または50歳より上の男性である。
キット
また、本発明により提供されるのは、上記のような本発明の方法を実施するためのキットである。
また、本発明により提供されるのは、上記のような本発明の方法を実施するためのキットである。
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、GPR119アゴニストを含有する組成物と、このキットの内容物を用いて本発明の方法(例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など)を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、GPR119アゴニストは、投薬形態である。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、GPR119アゴニストを含有する組成物と、DPP−IVインヒビターを含有する組成物と、キットの内容物を用いて本発明の方法(例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など)を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、GPR119アゴニストおよび/またはDPP−IVは、投薬形態である。特定の実施形態では、GPR119アゴニストを含有する組成物およびDPP−IVインヒビターを含有する組成物は、薬学的組成物である。
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、DPP−IVインヒビターと組み合わせてGPR119アゴニストを含有する組成物と、キットの内容物を用いて本発明の方法(例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など)を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストは、投薬形態である。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
説明書は、少なくとも、(別々の説明書または組み合わされた説明書として)投薬量の情報と、キットの内容物を用いて本発明の方法を実施するための教育的な情報との一方または両方を含み得ることが明白に企図される。この教育的な資料は、本発明の方法のより安全な実施、本発明の方法の実施に関するより高いコンプライアンスなどに関連し得る。本発明の方法を実施するための説明書は、一般に、適切な記録媒体上に記録される。例えば、説明書は、紙またはプラスチックなどのような基材上に印刷され得る。したがって、説明書は、パッケージ挿入物としてキット中に存在するか、キットの容器のラベルに存在するか、またはキットの他の内容物に存在する(すなわち、包装または内部包装に付随する)などであり得る。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体(例えば、CD−ROM、フロッピー(登録商標)ディスクなど)上に存在する、電子的に記憶されたデータファイルとして存在する。なお他の実施形態では、実際の説明書はキット中に存在せず、遠隔的なソースから(例えば、インターネットを介して)説明書を入手するための手段が提供される。この実施形態の一例は、説明書が閲覧可能なウェブアドレス、および/または、説明書がダウンロード可能なウェブアドレスを含むキットである。説明書に関して、説明書を入手するためのこの手段は、適切な基材上に記録される。
さらに詳述はしないが、当業者は、上記の説明を用いて、本発明をその全範囲まで実施し得るものと考えられる。本発明の範囲内の修正が当業者に明らかとなり得るので、上記の詳細な説明は、理解を明瞭にする目的のためだけに提供され、上記の詳細な説明から、不必要な制限は、理解されないはずである。
本願は、以下に記載する日付で、米国速達便により米国特許庁に出願された、以下の仮出願からの優先権の利益を主張する:米国仮出願番号60/791,613(2006年4月11日出願);米国仮出願番号60/834,737(2006年7月31日出願);および米国仮出願番号60/851,244(2006年12月12日出願);これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願の全体を通じて、種々の刊行物、特許および特許出願が引用される。本願において参照されるこれらの刊行物、特許および特許出願の開示は、その全体が、本開示へと参考として援用される。刊行物、特許または特許出願の、本出願人による本明細書中への援用は、上記刊行物、特許または特許出願の先行技術としての本出願人による承認ではない。
さらに詳述はしないが、当業者は、上記の説明を用いて、本発明をその全範囲まで実施し得るものと考えられる。以下の詳細な実施例は、単なる例示に過ぎず、そして、いかようにも上記開示の制限しないものとしてみなされるべきである。当業者は、即座に、手順からの適切なバリエーションを認識する。
実施例1:野生型マウスにおける血中GIPレベルに対するGPR119アゴニストの投与の効果の薬力学的解析
A.雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の14の群に無作為に割り当てた。図1Aに示すように、マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物1Z;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン)を、20mg/kgで経口投与した。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)、2分後、5分後、10分後、20分後、40分後および60分後に、血漿を採取した。Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[
Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定した。図1Aに示す結果から、GPR119アゴニストの投与が、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルの両方を増加させたことは明らかである。化合物1Zは、マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
A.雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の14の群に無作為に割り当てた。図1Aに示すように、マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物1Z;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン)を、20mg/kgで経口投与した。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)、2分後、5分後、10分後、20分後、40分後および60分後に、血漿を採取した。Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[
Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定した。図1Aに示す結果から、GPR119アゴニストの投与が、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルの両方を増加させたことは明らかである。化合物1Zは、マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
B.雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の14の群に無作為に割り当てた。図1Bに示すように、マウスに、ビヒクル(20% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD))、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物3Z)を、10mg/kgで経口投与した。処置から30分後に、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)、2分後、5分後、10分後、20分後、60分後および120分後に、血漿を採取した。Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定した。Excel(登録商標)プログラムを用いて統計解析を行った。GIP濃度の平均値を、各群における6匹のマウスからの結果に基づいて計算し、そして、平均±SEMとして示した。図1Bに示す結果から、GRP119アゴニストの投与が、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルの両方を増加させたことは明らかである。化合物3Zは、マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
C.雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の14の群に無作為に割り当てた。マウスに、ビヒクル(20% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD))、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物3Z)を、1mg/kg、3mg/kgもしくは10mg/kgで経口投与した。処置から30分後に、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)または5分後に、血漿を採取した。Linco
Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定した。Excel(登録商標)プログラムを用いて統計解析を行った。GIP濃度の平均値を、各群における6匹のマウスからの結果に基づいて計算し、そして、これを図1Cに示す。図1Cから、GRP119アゴニスト(化合物3Z)が、マウスにおける血漿中の総GIPを用量依存性の様式で刺激したことは明らかである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定した。Excel(登録商標)プログラムを用いて統計解析を行った。GIP濃度の平均値を、各群における6匹のマウスからの結果に基づいて計算し、そして、これを図1Cに示す。図1Cから、GRP119アゴニスト(化合物3Z)が、マウスにおける血漿中の総GIPを用量依存性の様式で刺激したことは明らかである。化合物3Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022327(WO 2005/007647として公開)に開示される化合物と同一である。
実施例2:野生型マウスと比較した、GPR119欠損(ノックアウト)マウスにおける血中GIPレベルに対するGPR119アゴニストの投与の効果
A.雄性のGPR119欠損マウスと野生型の同腹仔を、18時間にわたり絶食した。示すように、マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物1Z;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン)を、20mg/kgで経口投与した(n=5)。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg、経口)を与えた後に、眼の眼窩後部の静脈から血液(100μl)を採取した(時間 0分)。グルコースを送達してから5分後に、さらなる血液サンプル(100μl)を採取した(時間 5分)。遠心分離の後に血漿を集め、そして、Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、GIPレベルを決定した。図2Aに示す結果から、投与されたGPR119アゴニストが、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルを増加させるためには、機能的なGPR119レセプターが必須であったことは明らかである。化合物1Zは、野生型マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
A.雄性のGPR119欠損マウスと野生型の同腹仔を、18時間にわたり絶食した。示すように、マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物1Z;(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン)を、20mg/kgで経口投与した(n=5)。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg、経口)を与えた後に、眼の眼窩後部の静脈から血液(100μl)を採取した(時間 0分)。グルコースを送達してから5分後に、さらなる血液サンプル(100μl)を採取した(時間 5分)。遠心分離の後に血漿を集め、そして、Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、GIPレベルを決定した。図2Aに示す結果から、投与されたGPR119アゴニストが、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルを増加させるためには、機能的なGPR119レセプターが必須であったことは明らかである。化合物1Zは、野生型マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物1Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/001267(WO 2004/065380として公開)に開示される化合物と同一である。
B.雄性のGPR119欠損マウスと野生型の同腹仔を、18時間にわたり絶食した。示すように、マウスに、ビヒクル(40% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPCD))、または、本発明によるGPR119アゴニスト(化合物2Z)を、30mg/kgで経口投与した(n=5)。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg、経口)を与えた後に、眼の眼窩後部の静脈から血液(100μl)を採取した(時間 0分)。グルコースを送達してから5分後に、さらなる血液サンプル(100μl)を採取した(時間 5分)。遠心分離の後に血漿を集め、そして、Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、GIPレベルを決定した。GIP濃度の平均値を、各群における5匹のマウスからの結果に基づいて計算した。図2Bに示す結果から、投与されたGPR119アゴニストが、マウスの血中のグルコース依存性のGIPレベルおよびグルコース非依存性のGIPレベルを増加させるためには、機能的なGPR119レセプターが必須であったことは明らかである。化合物2Zは、野生型マウスにおける血漿中の総GIPを刺激した。化合物2Zは、国際特許出願番号PCT/US2004/022417(WO 2005/007658として公開)に開示される化合物と同一である。
実施例3:野生型マウスにおける血中GIPレベルに対する、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの投与の効果
ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボアッセイを用いて、個体の血中のGIPレベルを増加させることが示され得る。
ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボアッセイを用いて、個体の血中のGIPレベルを増加させることが示され得る。
雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の14の群に無作為に割り当てる。マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、ある量のDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGPR119アゴニストを経口投与する。実験群は、上記実施例1のものと同様である。GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせの各々は、体重1kgあたり0.001mgと体重1kgあたり100mgとの間の量で用いる。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)、2分後、5分後、10分後、20分後、40分後および60分後に、血漿を採取する。Linco Research Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中GIPレベルを決定する。
このアッセイは、関連のバージョンにおいて、マウスに上記量のGPR119アゴニストのみを注射するさらなる実験群、および/または、マウスに上記量のDPP−IVインヒビターのみを注射するさらなる実験群を含み得る。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中GIPレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、上述のインビボアッセイを用いた場合、個体における血中GIPレベルの増加において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中GIPレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、上述のインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中GIPレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、個体における血中GIPレベルの増加において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中GIPレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
実施例4:野生型マウスにおける血中GIPレベルに対する、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの投与の効果の薬力学的解析
ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGPR119アゴニストは、上述の実施例3のインビボアッセイを用いて、個体の血中GIPレベルを増加させることが示された。
ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGPR119アゴニストは、上述の実施例3のインビボアッセイを用いて、個体の血中GIPレベルを増加させることが示された。
雄性C57blk/6マウスを、18時間にわたり絶食し、そして、各群n=6の24の群に無作為に割り当てた。図3に示すように、マウスに、ビヒクル(PET;80% PEG400、10%エタノール、10% Tween80)、または、本発明によるDPP−IVインヒビター(AR247810)のみ(1mg/kg)、または、GPR119アゴニスト((2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−アミン)10mg/kgと本発明によるDPP−IVインヒビター(AR247810)1mg/kgとの組み合わせを経口投与した。処置から30分後、グルコース塊(3g/kg)を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから0分後(グルコース塊なし)、2分後、5分後、10分後、20分後、4
0分後、60分後および120分後に、血漿を採取した。Linco Research
Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中総GIPレベルを決定した。
0分後、60分後および120分後に、血漿を採取した。Linco Research
Laboratoryから購入したげっ歯類GIP ELISAキット[Rat/Mouse Gastric Inhibitory Polypeptide(Total)ELISA Catalog # EZRMGIP−55K]を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中総GIPレベルを決定した。
図3に示す結果から、ある量の本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせた、ある量のGRP119アゴニストの投与は、一貫して、マウスにおける血中GIPレベルの増加において、その量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい効果を与えたことは明らかである。
実施例5:卵巣摘出したラットにおける骨質量に対する、GPR119アゴニストの投与の効果
本発明によるGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出(OVX)ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る[例えば、Bollagら,Mol Cell Endocrinol(2001)177:35−41を参照のこと]。
本発明によるGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出(OVX)ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る[例えば、Bollagら,Mol Cell Endocrinol(2001)177:35−41を参照のこと]。
20匹の処女の雌性OVX Sprague−Dawleラットおよび20匹の処女の非OVX Sprague−Dawleyラット(150〜175g)、8週齢を、Harlan Sprague−Dawley,Inc.(Indianapolis,IN)から購入する。動物に、随意に通常の市販の固形試料であるTeklab Rodent試料(1.46%カルシウム)を与え、自由に水を与える。ラットを体重をマッチさせた4つの実験群に無作為に分け、そして、選択して、ビヒクルまたは本発明によるGPR119アゴニストの経口投与を行う。処置は、6週間にわたり、毎日継続する。
1.コントロール.10匹の非OVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
2.コントロール+処置.10匹の非OVXラットに、GPR119アゴニストを経口投与する。
3.OVX.10匹のOVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
4.OVX+処置.10匹のOVXラットに、GPR119アゴニストを経口投与する。ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、6週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と6週目に、Hologic QDR 1000/W(Waltham,MA)を用いた二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)を行い、そして、ソフトウェアRat Whole Bodyバージョン5.53を用いてデータを解析する。骨塩密度(BMD)は、椎骨において決定する。
1.コントロール.10匹の非OVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
2.コントロール+処置.10匹の非OVXラットに、GPR119アゴニストを経口投与する。
3.OVX.10匹のOVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
4.OVX+処置.10匹のOVXラットに、GPR119アゴニストを経口投与する。ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、6週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と6週目に、Hologic QDR 1000/W(Waltham,MA)を用いた二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)を行い、そして、ソフトウェアRat Whole Bodyバージョン5.53を用いてデータを解析する。骨塩密度(BMD)は、椎骨において決定する。
処置の6週後の脊椎骨密度における変化の割合を決定する。GPR119アゴニストの投与は、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用を減じることが示される。脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱は、その処置が、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効能を有することを示す。
実施例6:卵巣摘出したラットにおける骨質量に対する、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの投与の効果
本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出(OVX)ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る[例えば、Bollagら,Mol
Cell Endocrinol(2001)177:35−41を参照のこと]。
本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出(OVX)ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る[例えば、Bollagら,Mol
Cell Endocrinol(2001)177:35−41を参照のこと]。
20匹の処女の雌性OVX Sprague−Dawleラットおよび20匹の処女の非OVX Sprague−Dawleyラット(150〜175g)、8週齢を、Harlan Sprague−Dawley,Inc.(Indianapolis,IN)から購入する。動物に、随意に通常の市販の固形試料であるTeklab Rodent試料(1.46%カルシウム)を与え、自由に水を与える。ラットを体重をマッチさせた4つの実験群に無作為に分け、そして、選択して、ビヒクルまたは本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストの経口投与を行う。処置は、6週間にわたり、毎日継続する。
1.コントロール.10匹の非OVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
2.コントロール+処置.10匹の非OVXラットに、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。
3.OVX.10匹のOVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
4.OVX+処置.10匹のOVXラットに、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。
ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、6週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と6週目に、Hologic QDR 1000/W(Waltham,MA)を用いた二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)を行い、そして、ソフトウェアRat Whole Bodyバージョン5.53を用いてデータを解析する。
1.コントロール.10匹の非OVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
2.コントロール+処置.10匹の非OVXラットに、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。
3.OVX.10匹のOVXラットに、ビヒクルを経口投与する。
4.OVX+処置.10匹のOVXラットに、DPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。
ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、6週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と6週目に、Hologic QDR 1000/W(Waltham,MA)を用いた二重エネルギーX線吸光光度測定法(DXA)を行い、そして、ソフトウェアRat Whole Bodyバージョン5.53を用いてデータを解析する。
処置の6週後の脊椎骨密度における変化の割合を決定する。GPR119アゴニストの投与は、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用を減じることが示される。脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱は、その処置が、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および/または、個体における骨質量の増加において効能を有することを示す。
このアッセイは、関連のバージョンにおいて、マウスに上記量のGPR119アゴニストのみを注射するさらなる実験群、および/または、マウスに上記量のDPP−IVインヒビターのみを注射するさらなる実験群を含み得る。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、上述のインビボアッセイを用いた場合、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、上述のインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
実施例7:骨折治癒に対するGPR119アゴニストの投与の効果
本発明によるGPR119アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
本発明によるGPR119アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
骨折に関する技術
3ヶ月齢のSprague−Dawleyラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に1cmの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し2mm内側の脛骨粗面の遠位面に対して4mm近位の位置に、1mmの穴を開ける。0.8mmステンレス鋼管(最大負荷36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査)を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、3点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の2mm上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のX線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき10〜12匹の動物を含む以下の群に無作為に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはGPR119アゴニストを経口投与する。GPR119アゴニストは、体重1kgあたり0.001mgと100mgとの間の量で用いる。処置は、10日間、20日間、40日間および80日間にわたり継続する。
3ヶ月齢のSprague−Dawleyラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に1cmの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し2mm内側の脛骨粗面の遠位面に対して4mm近位の位置に、1mmの穴を開ける。0.8mmステンレス鋼管(最大負荷36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査)を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、3点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の2mm上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のX線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき10〜12匹の動物を含む以下の群に無作為に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはGPR119アゴニストを経口投与する。GPR119アゴニストは、体重1kgあたり0.001mgと100mgとの間の量で用いる。処置は、10日間、20日間、40日間および80日間にわたり継続する。
10日目、20日目、40日目および80日目に、各群からの10〜12匹のラットをケタミン麻酔し、そして、瀉血により屠殺する。切開して脛骨および腓骨の両方を取り出し、そして、全ての軟部組織を取り去る。各群につき5〜6匹のラットからの骨を、組織学的解析のために70%エタノール中に保存し、そして、各群につき別の5〜6匹のラットからの骨を、X線写真および生化学的試験を行うために、緩衝化リンガー溶液(+4℃、pH7.4)中に保存する。
組織学的解析
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にMosekildeおよびBakにより刊行されている[Bone(1993)14:19−27]。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから8mmの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Reichert−Jung Polycutミクロトームにて8μm厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Masson−Trichome染色した中央の前部切片(脛骨および腓骨の両方を含む)を用いる。Siriusレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う:(1)骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、(2)仮骨の長さおよび仮骨の直径、(3)仮骨の総骨容量領域、(4)仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、(5)仮骨における線維性組織、ならびに(6)仮骨における軟骨領域。
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にMosekildeおよびBakにより刊行されている[Bone(1993)14:19−27]。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから8mmの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Reichert−Jung Polycutミクロトームにて8μm厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Masson−Trichome染色した中央の前部切片(脛骨および腓骨の両方を含む)を用いる。Siriusレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う:(1)骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、(2)仮骨の長さおよび仮骨の直径、(3)仮骨の総骨容量領域、(4)仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、(5)仮骨における線維性組織、ならびに(6)仮骨における軟骨領域。
生化学的解析
生化学的解析のための方法は、以前にBakにおよびAndreassenにより刊行されている[Calcif Tissue Int(1989)45:292−297]。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のX線写真を撮影する。破壊的な3点もしくは4点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
生化学的解析のための方法は、以前にBakにおよびAndreassenにより刊行されている[Calcif Tissue Int(1989)45:292−297]。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のX線写真を撮影する。破壊的な3点もしくは4点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
実施例8:骨折治癒に対するDPP−IVインヒビターと組み合わせた、GPR119アゴニストの投与の効果
本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
本発明によるDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、個体における骨折の処置において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のGPR119アゴニストのみと、その量のDPP−IVインヒビターのみでは、個体における骨折の処置において、治療上有効ではない。
GPR119アゴニストおよびDPP−IVインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、GPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のGPR119アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のDPP−IVインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
骨折に関する技術
3ヶ月齢のSprague−Dawleyラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に1cmの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し2mm内側の脛骨粗面の遠位面に対して4mm近位の位置に、1mmの穴を開ける。0.8mmステンレス鋼管(最大負荷36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査)を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、3点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の2mm上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のX線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき10〜12匹の動物を含む以下の群に無作為
に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。組み合わせたGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの各々は、体重1kgあたり0.001mgと100mgとの間の量で用いる。処置は、10日間、20日間、40日間および80日間にわたり継続する。
3ヶ月齢のSprague−Dawleyラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に1cmの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し2mm内側の脛骨粗面の遠位面に対して4mm近位の位置に、1mmの穴を開ける。0.8mmステンレス鋼管(最大負荷36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で検査)を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、3点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の2mm上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のX線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき10〜12匹の動物を含む以下の群に無作為
に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはDPP−IVインヒビターと組み合わせたGPR119アゴニストを経口投与する。組み合わせたGPR119アゴニストとDPP−IVインヒビターとの各々は、体重1kgあたり0.001mgと100mgとの間の量で用いる。処置は、10日間、20日間、40日間および80日間にわたり継続する。
10日目、20日目、40日目および80日目に、各群からの10〜12匹のラットをケタミン麻酔し、そして、瀉血により屠殺する。切開して脛骨および腓骨の両方を取り出し、そして、全ての軟部組織を取り去る。各群につき5〜6匹のラットからの骨を、組織学的解析のために70%エタノール中に保存し、そして、各群につき別の5〜6匹のラットからの骨を、X線写真および生化学的試験を行うために、緩衝化リンガー溶液(+4℃、pH7.4)中に保存する。
組織学的解析
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にMosekildeおよびBakにより刊行されている[Bone(1993)14:19−27]。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから8mmの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Reichert−Jung Polycutミクロトームにて8μm厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Masson−Trichome染色した中央の前部切片(脛骨および腓骨の両方を含む)を用いる。Siriusレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う:(1)骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、(2)仮骨の長さおよび仮骨の直径、(3)仮骨の総骨容量領域、(4)仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、(5)仮骨における線維性組織、ならびに(6)仮骨における軟骨領域。
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にMosekildeおよびBakにより刊行されている[Bone(1993)14:19−27]。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから8mmの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Reichert−Jung Polycutミクロトームにて8μm厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Masson−Trichome染色した中央の前部切片(脛骨および腓骨の両方を含む)を用いる。Siriusレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う:(1)骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、(2)仮骨の長さおよび仮骨の直径、(3)仮骨の総骨容量領域、(4)仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、(5)仮骨における線維性組織、ならびに(6)仮骨における軟骨領域。
生化学的解析
生化学的解析のための方法は、以前にBakにおよびAndreassenにより刊行されている[Calcif Tissue Int(1989)45:292−297]。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のX線写真を撮影する。破壊的な3点もしくは4点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
生化学的解析のための方法は、以前にBakにおよびAndreassenにより刊行されている[Calcif Tissue Int(1989)45:292−297]。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のX線写真を撮影する。破壊的な3点もしくは4点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
実施例9:GPR119アゴニスト活性についてのメラニン保有細胞アッセイ
Potenzaら[Pigment Cell Research(1992)5:372−378]により報告されるように、メラニン保有細胞を培養中に維持し、そして、GPR119レセプター(例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子)をコードする発現ベクターを、エレクトロポレーションを用いてトランスフェクトする。エレクトロポレーションの後、アッセイのために、トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに入れる。次いで、エレクトロポレーション処置からの回復と、最大のレセプター発現レベルの獲得の両方の目的で、細胞を48時間増殖させる。
Potenzaら[Pigment Cell Research(1992)5:372−378]により報告されるように、メラニン保有細胞を培養中に維持し、そして、GPR119レセプター(例えば、ヒトGPR119、GenBank(登録商標)アクセッション番号AAP72125およびその対立遺伝子)をコードする発現ベクターを、エレクトロポレーションを用いてトランスフェクトする。エレクトロポレーションの後、アッセイのために、トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに入れる。次いで、エレクトロポレーション処置からの回復と、最大のレセプター発現レベルの獲得の両方の目的で、細胞を48時間増殖させる。
アッセイの日に、細胞上の増殖培地を、10nMのメラトニンを含有する無血清緩衝液で交換する。メラトニンは、メラニン保有細胞中の内因性のGi共役型GPCRを介して作用し、細胞内cAMPレベルを低下させる。cAMPレベルの低下に応答して、メラニン保有細胞は、その色素を細胞の中心へとトランスロケーションさせる。この正味の作用は、ウェル内の単層細胞の600〜650nMで測定した吸光度の読みにおける有意な減少である。
メラトニン中で1時間インキュベーションした後、細胞は、完全に色素が凝集する。この時点で、基線の吸光度の読みを集める。次いで、試験化合物の段階希釈をプレートに加え、そして、GPR119アゴニスト活性をもつ化合物は、細胞内cAMPレベルの増加をもたらす。これらのcAMPレベルの増加に応答して、メラニン保有細胞は、その色素をトランスロケーションさせて細胞の周縁部へと戻す。1時間後、刺激した細胞は、完全に色素が分散されている。この分散した状態の単層細胞は、600〜650nmの範囲のかなりより多くの光を吸収する。基線の読みと比較した、測定される吸光度における増加は、レセプターの重kの程度を定量し、そして、用量−応答曲線をプロットすることを可能にする。
メラニン保有細胞アッセイに関する材料および方法は、米国特許第5,462,856号および同第6,051,386号において見出され、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
実施例10:DPP−IV活性の阻害についてのインビトロアッセイ
化合物は、例えば、Leitingら(Biochem J(2003)371:525−532)により記載されるインビトロ蛍光アッセイを用いて、DPP−IV活性の阻害について評価され得る。このアッセイにおいて、DPP−IVは、総容量100μlの100mM Hepes緩衝液(pH7.5)および0.1mg/mlのBSA中で、37℃にて30分間継続してアッセイし、そして、Spectramax Geminiプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて読み取る。蛍光原性ペプチドGly−Pro−AMC(AMCは、7−アミノ−4−メチルクマリンを表す;Bachem,Torrance,CAから入手)を、DPP−IV基質として用いる。評価される化合物についてのIC50値は、50μMのGly−Pro−AMC、Gly−Pro−AMC濃度のKmレベルにおいて得る。
化合物は、例えば、Leitingら(Biochem J(2003)371:525−532)により記載されるインビトロ蛍光アッセイを用いて、DPP−IV活性の阻害について評価され得る。このアッセイにおいて、DPP−IVは、総容量100μlの100mM Hepes緩衝液(pH7.5)および0.1mg/mlのBSA中で、37℃にて30分間継続してアッセイし、そして、Spectramax Geminiプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて読み取る。蛍光原性ペプチドGly−Pro−AMC(AMCは、7−アミノ−4−メチルクマリンを表す;Bachem,Torrance,CAから入手)を、DPP−IV基質として用いる。評価される化合物についてのIC50値は、50μMのGly−Pro−AMC、Gly−Pro−AMC濃度のKmレベルにおいて得る。
試験化合物によるプロテアーゼ活性とその阻害とを測定するための適切なインビトロアッセイが公知であるので、DPP−IVインヒビターのプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で容易に決定され得る。
DPP−IV阻害についての別の例示的なインビトロアッセイにおいて、種々の濃度(<10mMの最終濃度)の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、次いで、以下を含有するアッセイ緩衝液中に希釈する:20mM Tris(pH7.4);20mM KCl;および0.1mg/mL BSA。ヒトDPP−IV(0.1nMの最終濃度)をこの希釈物に加え、そして、周囲温度にて10分間プレインキュベートし、その後、A−P−7−アミド−4−トリフルオロメチルクマリン(AP−AFC;10μMの最終濃度)で反応を開始させる。反応混合物の総容量は、使用するアッセイフォーマット(384ウェルプレートまたは96ウェルプレート)に依存して10〜100μLである。反応を、5〜10分間、速度論的に追跡するか(励起 λ=400nm;放射 λ=505nm)、または、10分後にエンドポイントを測定する。阻害定数(IC50)は、標準的な数学的モデルを用いて、酵素のプログレス曲線から算出する。
化合物はまた、サービスを提供する会社によりある料金で、DPP−IV活性の阻害について評価され得る。一例として、DPP−IV阻害についてのIC50値は、組換えヒトDPP−IVを用いるインビトロアッセイにおいて、MDS Pharma Services(Catalog # 163910;King of Prussia,PA)によってこのような化合物について得られ得る。
DPP−IVは、ヒトDPP−IVであり得る。DPP−IVは、組換えヒトDPP−IVであり得る。
実施例11:GPR119アゴニスト活性についての全細胞アデニリルシクラーゼアッセイ
サイクリックAMPの測定は、供給業者のプロトコルに従ってFlash PlateTM Adenylyl Cyclaseキット(New England Nuclear)を用いて行う。HEK293細胞を、通常の増殖培地(DMEM/10%FBS)中、1枚につき12×106細胞で、15cm組織培養皿にプレーティングする。次の日に、10μgの空のベクターDNAまたは発現プラスミドDNAのいずれかを、製造業者のプロトコルに従ってリポフェクタミン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて細胞中にトランスフェクトする。24時間の培養の後、トランスフェクトした細胞をGIBCO細胞分離緩衝液(Cat #13151−014)中に回収し、1,100rpmにて5分間の遠心分離によりペレット状にし、そして、適切な容量のアッセイ緩衝液(50% 1×PBSおよび50% 刺激緩衝液)中に注意深く再度懸濁して、1×106細胞/mlの最終細胞カウントを与える。試験化合物を、50μlのアッセイ緩衝液中に、示される所望のアッセイ濃度で調製し、そして、96ウェルのFlash Plateのウェルにピペットで入れる。次いで、上で調製した細胞懸濁液を加えた(1ウェルあたり50μl)。室温にて60分間インキュベートした後、次いで、微量の[125I]−cAMPを含有する100μlのDetection Mixをこれらのウェルに加える。プレートを、さらに2時間インキュベートし、その後、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターで計数する。1ウェルあたりのcAMPの値を、各アッセイプレート上に含まれるcAMPの標準曲線から外挿する。
サイクリックAMPの測定は、供給業者のプロトコルに従ってFlash PlateTM Adenylyl Cyclaseキット(New England Nuclear)を用いて行う。HEK293細胞を、通常の増殖培地(DMEM/10%FBS)中、1枚につき12×106細胞で、15cm組織培養皿にプレーティングする。次の日に、10μgの空のベクターDNAまたは発現プラスミドDNAのいずれかを、製造業者のプロトコルに従ってリポフェクタミン(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて細胞中にトランスフェクトする。24時間の培養の後、トランスフェクトした細胞をGIBCO細胞分離緩衝液(Cat #13151−014)中に回収し、1,100rpmにて5分間の遠心分離によりペレット状にし、そして、適切な容量のアッセイ緩衝液(50% 1×PBSおよび50% 刺激緩衝液)中に注意深く再度懸濁して、1×106細胞/mlの最終細胞カウントを与える。試験化合物を、50μlのアッセイ緩衝液中に、示される所望のアッセイ濃度で調製し、そして、96ウェルのFlash Plateのウェルにピペットで入れる。次いで、上で調製した細胞懸濁液を加えた(1ウェルあたり50μl)。室温にて60分間インキュベートした後、次いで、微量の[125I]−cAMPを含有する100μlのDetection Mixをこれらのウェルに加える。プレートを、さらに2時間インキュベートし、その後、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターで計数する。1ウェルあたりのcAMPの値を、各アッセイプレート上に含まれるcAMPの標準曲線から外挿する。
空のベクターでトランスフェクトしたHEK293細胞におけるcAMPレベルを上回る、GPR119でトランスフェクトしたHEK293細胞におけるcAMPレベルの増加は、試験化合物が、GPR119レセプター機能を刺激する化合物であることを示す。
上記の明細書は、本発明の原理を教示するが、実施例は例示の目的のために提供され、本発明の実施は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入る、ありふれた変更、適合または修正の全てを包含することが理解される。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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