KR100845445B1 - 안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 분말 약제학적 조성물및 그것의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

약물 전달용 금속 이온-지질 복합체를 함유하는 마이크로입자 조성물, 및 상기 마이크로입자 조성물의 제조 방법, 및 상기 마이크로입자 조성물을 투여함으로써 질병 상태 또는 특정 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 금속 이온-지질 복합체는 치료 투여를 위해 각종 약물 또는 활성제와 조합될 수 있다. 본 발명의 마이크로입자 조성물은 다른 마이크로입자 조성물보다 안정성이 우수하여, 마이크로입자 조성물의 저장 수명이 더 길고, 분산성이 향상된다. 본 발명의 마이크로입자 조성물은 약물 전달을 위한 권고 저장 온도 (TST) 보다 20 ℃ 이상 초과하는 전이 온도 (Tm) 을 가진다.

Description

안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 분말 약제학적 조성물 및 그것의 사용 방법{STABLE METAL ION-LIPID POWDERED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR DRUG DELIVERY AND METHODS OF USE}
본 발명은 조성물의 저장 수명 동안에 향상된 안정성 및 분산성을 나타내는 약물 전달용 분말 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 매우 안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 마이크로입자에 관한 것이다.
분말 제형물은 약물 전달의 주류이다. 약제학적 분말은 통상 현탁액, 건조 분말, 정제, 재구성용 분말 및 캡슐로 제형된다. 약제학적 분말은 사용의 용이성 및 유효 성분의 안정성 증가로 인해, 약물 전달을 도모한다. 그러나 지난 몇 년간, 용량 균일화에 대한 FDA 및 기타 기관에 의한 강경한 정책 및 통상 사용되는 부형제의 사용 억제는, 현재 시판 중인 특정 분말 제품을 위협하였다. 결과적으로, 이는 성공적인 분말 제형물을 배합함에 있어서의 어려움을 가중시켰다.
분말 제형물의 유동 및 분산 특성의 최적화 및 조절은 분말 제품, 특히 분말 흡입(inhalation) 제품의 개발에 있어 결정적으로 중요하다. 이 특성은 반데르발스 힘, 정전기력 및 흡수된 지질층의 각각의 표면장력과 같은 입자들 간의 주요 접착력의 작용이다. 이러한 힘들은 입자 밀도 및 크기 분포, 입자 형태학 (모양, 습성, 표면조도) 및 표면 조성 (흡수된 수분 포함)을 비롯한 몇가지 기본적 물리 화학적 성질에 의해 영향을 받는다. 유동성 및 분산성에 영향을 미치는 입자 간의 힘은 흡입에 필요한 마이크론화되거나 미소결정성인 분말에 특히 지배적이다. 약물을 담체와 배합하고, 부형제를 첨가하는 것과 같은 상기 힘들을 극복하기 위한 시도가 이루어졌으나, 만족스럽지 못했다. 예를 들어, 약물을 담체와 배합하는 것은 제형 규모를 증가시켜, 제조 단계, 또는 보관형 장치와 같은 전달 장치에서, 소량의 강한 약물의 정량을 용이하게 하는 것 등의 일부 이점을 제공한다. 그러나, 조성물의 투약 및 저장 수명에 심각히 큰 영향을 미치는 약물/부형제 분리와 같은 상당한 결점이 있다.
널리 연구되어 온 약물 전달에서의 또다른 접근법은, 동결건조 또는 분무건조에 의한 부형제의 약물 통합(incorporation)이다. 분무건조는 통상 항생제, 비타민, 백신, 효소, 플라즈마 및 기타 부형제와 같은 각종 물질, 또한 마이크로캡슐 및 서방성 제형물의 제조를 위한 약제 산업에 사용된다. 분무건조는 기술의 단순성, 낮은 비용, 다능성 및 전체적 효과성으로 인해 유익했다. 분무건조는 민감한 생물학적 물질에 해로울 수 있는 건조 기체의 고온으로 인해 동결건조에 비해 가혹한 방법으로 종종 간주된다. 그러나 분무건조법을 더욱 상세히 고려해볼 때, 분무소적(spray droplets) 및 건조된 분말 입자가 온도를 전체 공정에 걸쳐 건조 기체의 유입 온도보다 충분히 낮게 유지시킴이 명백하다. 물이 분무소적으로부터 증발되는 한, 냉각 효과가 달성되며, 이로써 생성물이 고온에 노출되는 것을 방지한다.
Millqvist-Fureby(Int. J. Pharm., 1999, 188, 243-253) 은 동결건조 대신에 분무건조될 때 트립신의 활성손실이 감소됨을 입증하는, 동결건조에 대한 트립신의 분무건조의 이점을 보여주었다. 이는, 매트릭스의 강성으로 인해 단백질의 모양 변경을 방지하는, 부형제의 비정형 또는 "유리질" 상태를 유지하는 것이 필수적이라고 기술하고 있는 "유리질화(vitrification)" 가설에 의해 설명되었다 (Franks, 1991, Biopharma 4, 38-55). 이 발견, 특히 탄수화물 (그 대부분이 동결 시 결정화되는 경향이 있음) 의 영향에 관한 발견과 표면 유효성분이, 특정 화합물 (단백질) 의 경우 그 화합물의 관능성에 해로운 (즉, 단백질의 활성 손실) 건조 공정에서 물리적 변화를 겪게 된다는 사실은 분무건조의 이점을 보여준다.
당업자는 분말이 본래 비정형인 경향을 가지며, 비정형 구조는 안정하지 않다는 것을 알고 있다. 비정형 형태의 많은 약물 및 부형제는 가공 중에 생성되어, 저장 시, 열역학적으로 안정한 결정형으로 전환될 수 있다. 비정형 형태는 상이한 물리적 성질들을 가지기 때문에, 결정형 형태에서와 다른 방식으로 다른 상 (즉, 분말 또는 액체와 상관없이, 다른 제형 성분) 과 상호작용할 것이다. 비정형 물질을 함유하는 부가적 시스템의 복잡성은, 비정형 구조가 변화하는 조건 하에서 변화할 수 있고, 습한 공기에 노출될 때 붕괴할 수 있다는 것이다. 또한 많은 해 동안, 비정형 물질은 하중 하 자체 중량을 지지하는 고무질 물질의 불능으로 인해 유리전이온도 초과 시, 붕괴할 수 있다는 것이 공지되었다. 예를 들어, 락토스는 비정형 상태 (마이크론화, 분무건조, 동결건조 등) 에서, 50% 상대습 도 ("RH") 하에서 구조적 붕괴도의 변화를 나타내는, 통상적으로 사용되는 부형제이다. Buckton (1995 Int. J. Pharm. 123, 265-271) 은, 물이 붕괴 이전에 구조에 의해 급속히 흡수되고 탈수되나, 붕괴된 구조의 안팎으로의 물 수착은 천천히 일어나고, 외부 상대습도에 의해서라기보다 고체 내 확산에 의해 조절된다는 것에 주목하였다.
비정형 물질 내 물의 존재는 2가지 중요 이유로 인해 중요하다. 첫 번째 이유는, 0.5% 비정형 물질 및 0.5% 연합수를 함유하는 샘플은 실제로 물 대부분이 비정형 구역 내 흡수된다고 하는 증폭 공정(amplification process)이라 불린다 (Ahlneck, 1990 Int. J. Pharm., 62, 87-95). 상기 비정형 부형제 물질이 입자의 강도 및 구조를 유지하는 작용을 할 경우, 생성물의 물리 화학적 안정성이 위험하다. 물이 중요한 두 번째 이유는 샘플의 비정형 구역 내에서의 물의 보유이다. 비붕괴 비정형 구조에 흡수된 물은 급속히 탈수되어 쉽게 건조되나, 물이 붕괴 구역 내에 있을 경우, 그것은 유효하지 않을 것이며, 물은 오직 그 구역을 통한 확산에 의해 천천히 제거될 수 있을 뿐이다. 일단 구조가 붕괴되었으면, 분말이 건조되더라도, 분말이 분말의 강도를 타협할 비가역적 변형을 겪었다. 따라서, 물은 건조 분말을 비롯한 대부분의 약물 제형물의 성능 및 물리 화학적 안정성에 있어 적으로 인지된다.
물의 존재에 대한 중요한 고려 사항은, 유리전이온도 ("Tg") 에 대한 유리질 약물 제형물에서의 수착된 물의 영향의 특성이다. 수 함량과 Tg 간의 관계는 약 제학적 문헌의 수많은 공보에서 제안되었다 (예컨대, Hancock, 1994, Pharm. Res. 11, 471-477). 물의 존재는 비정형 시스템의 Tg 를 낮추는 것으로 알려져 있고, 물의 존재가 호스트 물질을 가소하여, 물리 화학적 불안정성의 가능성을 높게 할 것이라는 것이 잘 확립되어 있다. Andoris (1998 Pharm. Res. 15, 835-842) 및 Hancock (1997, J. Pharm. Sci. 86, 1-12) 는 비정형 물질의 결정화 및 저장 온도 간의 관계의 문제를 제안하였다. 상기 저자들은 비정형 물질이 그것의 Tg 보다 약 50 ℃ 미만에서 저장되는 한, 비정형 물질은 분자 이동성이 감소되기 때문에, 물리적으로나 화학적으로 모두 안정하다고 제시하였다.
Tg 의 하락 정도는 수착된 물의 중량 분획과 관계될 수 있다. 수분 흡인(uptake) 과 Tg 간의 관계는 고든-테일러(Gordon-Taylor) 관계 (Gordon, 1952, J. Appl. Chem. 2, 493-500) 의 측면에서 기술될 수 있다. 성분들 간에 특정 상호작용이 없는 완전한 체적 부가(additivity)를 가정할 경우, 혼합물의 유리전이온도 Tgmix 가 하기 수학식에 의해 주어진다 :
Figure 112002037187967-pct00001
(식 중, φ는 체적 분획이고, 하첨자는 두 성분을 나타낸다). 중량 분획의 측면에서 방정식을 다시 정의하면, 다음 수학식과 같다 :
Figure 112002037187967-pct00002
(식 중, w1 및 w2 는 각기 물 및 약물의 중량 분획이고, K 는 두 성분의 유리 체적의 비로 간주될 수 있다). 물의 Tg 는 135。K (K 값 : 0.198) 인 것으로 공개되었다 (Sugisaki 1968, Bull. Chem. Soc. Jpn. 41, 2591-2599).
비교적 소량의 물이라도 비정형 물질의 안정성에 해로울 수 있고, 이는 얼마나 많은 물이 Tg 을 저장 온도 미만으로 낮추는데 필요한지의 문제를 야기하며, 이로써 생성물 실패의 위험을 상당히 증가시킨다. Tg 을 저장 온도 미만으로 낮추는데 필요한 물의 양은 심하-보이에르(Simha-Boyer) 법칙을 고려함으로써 평가될 수 있다 :
Figure 112002037187967-pct00003
(식 중, ρ1 및 ρ2 은 각기 두 물질의 밀도이고, Tg1 및 Tg2 는 각기 두 물질의 유리전이온도이다) (Simha, J. Chem. Phys. 1962, 37, 1003-1007).
Royall (Int. J. Pharm. 1999, 192, 39-46) 는 Tg 값을 상기 저장 온도보다 50。K 초과하는 값으로 낮추는 임계적 수 함량 (Wc)을 평가하는 방정식을 유도함으로써, 붕괴 구조의 가능성에 대해 안정성의 여지를 더 크게 하였다 :
Figure 112002037187967-pct00004
[식 중, TST 는 저장 온도이고, Tg2 는 건조 혼합물의 전이온도이며, ρ1 및 ρ2 은 각기 두 물질의 밀도이다].
분말 제형물 내 지질 (예컨대, 유리 지방산 및 그것의 염, 및 인지질) 의 사용은 지질의 생물학적 허용성 및 그것의 물리 화학적 특성으로 인해 약제학적 산업에 잘 허용된다. 지질의 극성 헤드기 및 표면적은 금속 이온-지질 결합과 관련하여 상이한 분자 수준에 기능적 역할을 한다. 전하량과 함께 지질 분자당 표면적은 막 표면 전위 ψ0 를 결정한다. 지질 분자의 전하는 지질-물 계면의 양이온 인력 또는 척력을 제어한다.
인지질 헤드기와의 수가지 배위 결합을 형성하는 금속 이온의 경향은 헤드기 간의 거리를 감축시킬 수 있어, 이에 따라 탄화수소 사슬을 올-트랜스(all-trans) 구조로 신장시킨다. 올-트랜스 구조의 탄화수소 사슬은 약 24 Å2 의 단면적을 가지며, 이에 따라 2 개의 탄화수소 사슬로서 결정형 인지질을 위한 약 48 Å2 의 최소 면적을 갖도록 한다. "결정화" 현상은, 특정 제형물의 불안정성의 원인인 양이온에 의해 유도된 분자 이동성을 감소시킬 것이다. 금속 양이온에 의한 구성의 부재 시, 탄화수소 사슬이 무질서해지고, 지질 막의 측면 팽창의 직접적 결과 를 갖게 된다. 액체-결정성 상태에서, 상기 지질에 대한 평균 단면적이 약 60 Å2 로 증가한다 (Bueldt, 1979, J. Mol. Biol., 134, 673).
사슬-용융 전이 ("결정화") 온도의 증가는 계면적 결합 이온이 계면으로부터 물 대부분을 교체하는 경우 50 ℃를 초과할 수 있다. 본질적으로, 과용액 중 무수 지질-이온 복합체는 예외가 아니다. 그것의 한 예가 디아실포스파티딜세린 이중층의 다가 금속-이온 복합체이다 (Hauser, 1981, Biochemistry, 23, 34-41). 이 이중층은 151 - 155 ℃ 범위의 매우 높은 유리전이온도를 갖는, 매우 무질서하고, 본질적으로 물이 없는 이중층을 형성한다. 그러나, 헤드기에 대한 단가 이온 또는 양자 결합을 갖는 디아실인지질 막에 대한 가장 높은 사슬-용융 상전이온도는 강한 분자 내 이온성 커플링의 부족으로 인해 100 ℃를 초과하지 않는다.
이온-유도된 상전이 변화는 어떠한 방향으로도 이동할 수 있다. 막-이온 복합체가 결합된 이온이 없는 막 표면보다 더욱 강하게 물과 결합할 때, 이중층 주요 전이온도의 이온-유도된 변화는 하향이다. 이는, 음이온의 존재 하의 포스파티딜콜린의 경우 또는 결합된 유기 짝이온을 갖는 포스파티딜세린의 경우에 그러하다. 그러므로 상기 시스템에 대한 사슬-용융 상전이온도는 벌크 전해질 농도가 증가함에 따라 감소한다.
양이온에 대한 인지질 친화도는 하기 순서를 따른다 :
란탄계 원소 > 전이금속 > 알칼리성 토금속 > 알칼리 금속
본 발명의 목적은, 조성물의 저장 수명 동안 향상된 안정성 및 분산성을 나타내는 약물 전달용 분말의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은, 조성물의 저장 수명을 감소시키는 부형제의 사용을 피하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은, 유효 화합물 분리를 막으면서 입자를 약물 또는 유효 성분과 통합하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 시간 경과에 따른 높은 수준의 분산성을 유지할 수 있는 신규 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 안정한 약물 전달용 건조 금속 이온-지질 마이크로입자 조성물, 및 그것의 제조 공정 및 방법에 관한 것이다. 그 기술은 전달하고자 하는 약물 또는 활성제를 통합하는 지질-금속 이온 복합체 매트릭스의 형성에 기초한다. 본 발명의 안정화된 입상물 또는 마이크로입자는 지질 농도가 25 - 98 %w/w 이고, 약물 또는 활성제 농도가 0 - 80 %w/w 이며, 금속 이온/지질의 비가 0 초과 - 2 이다. 본 발명은 또한 조성물이 약물에 대해 권장되는 저장 온도 ("TST") 보다 20 ℃ 이상 초과하는 전이온도 ("Tm") 을 가지고, 조성물의 저장 수명 동안 향상된 안정성 및 분산성을 나타내는 안정한 분말 금속 이온-지질 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 마이크로입자 조성물의 치료적 투여에 의한 특정 질병 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 금속 양이온과의 지질 복합으로써, 순차 증가로써, 또한 지질 헤 드기의 탈수로써, 지질 구조를 실질적으로 변화시킬 수 있는 원리에 기초한다. 그 결과, 전형적인 분무건조된 지질 및 약물 조합물보다 저장 시의 습도에 대한 감수성이 덜한 상당히 더욱 안정한 화합물을 얻는다. 본 발명의 마이크로입자의 물리 화학적 안정성은 물리 화학적 불안정성의 주요 원인인 분자 이동성을 결과적으로 감소시키는 지질의 무질서를 감소시킴으로써 증가된다. (분무건조, 마이크론화, 동결건조에 의해 생성된) 비정형 물질은 불안정하며, 더욱 더 안정한 구조 (즉, 결정)를 형성하기 위해 물을 흡수하는 경향이 있는 것으로 공지되어 있다. 안타깝게도, 물은 가소화제로서 작용함으로써, 분말의 유리전이온도를 감소시키고, 분자 이동성을 증가시키고, 핵형성 및 결정화와 같은 역학적 공정을 증가시킨다. 그 결과에 따른 낮은 점도의 환경은 화학적 분해를 촉진하는 화학적 반응을 촉진한다.
본 발명의 마이크로입자의 안정성 증가는 일부 금속 이온이 지질에 대해 갖는 강한 친화성에 기인한다. 지질-금속 이온 복합체는, 지질이 금속 이온과 상호작용할 때 초래된다. 그 상호작용은 지질 헤드기 간의 거리를 감소시키고, 그 결과 건조 분말 불안정성의 주요 원인인 물 흡인을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 마이크로입자는 다른 분무건조된 제형물에 비해 물 수착에 관해 매우 높은 안정성을 나타냈다.
본 발명의 방법 및 조성물은 (용액, 미셀, 리포좀 현탁액 또는 유화액 형태의) 지질-양이온 복합체, 및 금속 이온-지질 복합체와 통합된 약물 또는 치료적 혹은 생물학적 활성제 또는 화합물의 형성을 포함한다. "통합(incorporation)" 은 하나의 단위를 형성하기 위해 금속 이온-지질 복합체와 약물 또는 활성제를 조합함을 의미하는 것으로 한다. 약물 또는 활성제는 금속 이온-지질 복합체 내에 흡입될 수 있거나, 혹은 조성물의 표면 상에 우세하게 존재할 수 있다. 또한 통합은 약물 또는 활성제가 지질에 의해 가용화되거나, 용액 또는 현탁액으로 존재할 수 있음을 의미할 수 있다. 통합 공정은 동결전조, 플래쉬 증발에 의해, 가장 바람직하게는 분무건조에 의해 달성될 수 있다. 본 발명은 또한 인지질 및 유리 지방산 염과 같은, 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 지질의 사용을 포함한다. 또한 약물 또는 활성제가 일부 경우에 금속 또는 지질-금속 이온 복합체일 수 있음을 이해하는 것도 중요하다.
당업자는 지질-금속 이온 복합체인 부분적으로는, 오직 하나의 물질로써 전체 입자 구조를 형성함으로써 달성되는 마이크로입자 조성물의 안정성을 증가시키는 것을 인식할 것이다. 이 물질은, 비정형일 경우, 수분에 대한 감수성을 가지고, 그에 따라 불안정한, 통상 사용되는 작은 분자 (예컨대, 락토스, 수크로스 등) 에 비해, 향상된 물리 화학적 성질을 나타낸다. 본 발명의 마이크로입자는 퍼플루오로옥틸 브로마이드 (PFOB) 내에서, 또한 의료용으로 승인된 비-CFC 히드로플루오로알칸 추진제 HFA 134a 중에서 매우 높은 분산 안정성을 나타내었다. 입자 성분들의 (콜로이드 시스템의 콜로이드 매질과 분산 매질 간의 강한 인력을 그 특징으로 하는) 친액체성은 부분적으로는 금속 이온-지질 복합체의 비흡습성으로 인해, 입자 표면 상의 감소된, 흡수 물에 부가하여, 비수성 매질과 같은 분산 안정성에 기여한다.
염형성 이온과 조합된 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 및 철과 같은 본 발명의 금속 이온-지질 복합체에 각종 금속 이온이 사용될 수 있다. 금속 이온-지질 복합체의 형성에 사용되는 금속 이온에는, 란탄계 원소, 전이금속, 알칼리성 토금속, 또한 리튬 및 비독성 금속 이온, 또는 제 IIa, IIIb 족 비독성 수준의 임의의 금속 이온, 및 그것의 혼합물, 및 원소번호 21 - 30; 39 - 48, 57 - 80 및 89 - 106 의 모든 금속에서 선택되는 임의의 금속이 포함된다. 또한 VO+2 와 같은 이온을 포함하는 금속을 사용하는 것도 본 발명의 영역 내이다. 또한 인지질로 탈수화 복합체를 형성하는 유기 이온 또는 화합물을 사용하는 것도 가능하다.
또한 클로라이드, 니트레이트 및 기타 등의 염형성 이온과 조합하여 방사성 동위원소를 사용하는 것도 본 발명의 영역 내에 포함된다. 조건은, 금속 이온염이 지질과 상호작용하기 위해서 적당한 매질 중에 용해될 수 있어야 하며, 이는 염에 의존한다.
본 발명의 금속 이온-지질 조합물은 단일 지질을 포함할 수 있거나, 혹은 원하는 특성을 얻기 이해 다른 계면활성제와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 계면활성제의 일부는 에톡실화 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르, 지방산염, 당 에스테르, 인지질, 플루로닉, 테트로닉, 에틸렌 옥시드, 부틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, 양이온성 계면활성제, 화학식 Y[(A)n-E-H]x (식 중, A 는 폴리옥시알킬렌 부분이고, x 는 2 이상이며, Y 는 x 개 반응성 수소원자를 함유하는 유기 화합물 또는 물로부터 유도되며, E 는 폴리옥시에틸렌 부분이고, n 은 5 - 500 일 수 있 다) 의 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체이다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 군의 계면활성제에는, 포스파티딜콜린, 난(卵) 포스파티드, 콩 포스파티드, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 카르디오리핀, 중합성 인지질, 리소-포스파티딜콜린, 리소포스파티드, D-에리트로-스핑고신, 스핑고미엘린, 세라미드, 세레브로시드, 플라텔렛-활성화 인자 (PAF) [포스파티딜콜린의 에테르 에스테르 동족체], 아실 PAF 동족체, 수소첨가된 인지질, 크릴 포스파티드, 포스파티드산, 포스파티딜글리세롤, 각종 헤드기를 갖는 인지질 (포스파티딜메탄올, 포스파티딜에탄올, 포스파티딜프로판올, 포스파티딜부탄올 등), 디브로모 포스파티딜콜린, 모노 및 디피타노일 포스파티드, 모노 및 디아세틸렌성 포스파티드, PEG 포스파티드, 양극성 항원 포스파티드, 모노 및 디아실 글리세롤, 모노 및 디아실 에틸렌 글리콜, 모노 및 디아실 소르비톨, 모노 및 디아실 글리세롤 숙시네이트, 알킬 아실 포스파티드, 유리 지방산 및 염, 지방 알콜, 지방 아민 및 그것의 염, 지방 에테르, 지방 에스테르, 지방 아미드, 지방 카보네이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테롤 아미드 및 콜레스테롤 에테르가 포함된다.
사용될 수 있는 기타 계면활성제가 하기 표에 나와 있다 :
다른 약전 또는 특별 약전에 기입된 음이온성 또는 양이온성 계면활성제
계면활성제 분류 약전/특별약전
알루미늄 모노스테아레이트 암모늄 라우릴 술페이트 칼슘 스테아레이트 디옥틸 칼슘 술포숙시네이트 디옥틸 포타슘 술포숙시네이트 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 유화성 왁스 마그네슘 라우릴 술페이트 마그네슘 스테아레이트 모노,디,트리에탄올아민 라우릴 술페이트 포타슘 올레에이트 소듐 피마자유 소듐 세토스테아릴 술페이트 소듐 라우릴 에테르 술페이트 소듐 라우릴 술페이트 소듐 라우릴 술포아세테이트 소듐 올레에이트 소듐 스테아레이트 소듐 스테아릴 푸마레이트 소듐 테트라데실 술페이트 아연 올레에이트 아연 스테아레이트 벤잘코늄 클로라이드 세트리미드 세트리모늄 브로마이드 세틸피리디늄 클로라이드 음이온성 음이온성 음이온성 음이온성 음이온성 음이온성 음이온성 음이온성음이온성 음이온성 음이온성 음이온성음이온성 음이온성 음이온성 음이온성음이온성 음이온성 음이온성 음이온성음이온성 음이온성 음이온성 음이온성음이온성 음이온성 USP/NF 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 마틴데일 마틴데일 USP/NF BP 마틴데일 Eur.Ph. BP 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 마틴데일 마틴데일 마틴데일 Eur.Ph.BP 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 마틴데일 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF 마틴데일 BP 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 Eur.Ph. BP 마틴데일 BP 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일
다른 약전 또는 특별 약전에 기입된 비이온성 계면활성제
계면활성제 약전/특별 약전
폴리올 에스테르 글리세릴 모노스테아레이트 모노디글리세리드 글리세릴 모노올레에이트 글리세릴 베헤네이트 소르비탄 모노라우레이트 소르비탄 모노팔미테이트 소르비탄 모노올레에이트 소르비탄 모노스테아레이트 소르비탄 세스퀴올레이트 소르비탄 트리올레에이트 소르비탄 트리스테아레이트 폴리소르베이트-20 폴리소르베이트-40 폴리소르베이트-60 폴리소르베이트-65 폴리소르베이트-80 폴리소르베이트-85 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 자기유화성 글리세릴 스테아레이트 유화성 왁스 NF 폴리옥시에틸렌 에스테르 및 에테르 PEG-40 스테아레이트 PEG-50 스테아레이트 PEG-8 스테아레이트 폴리옥실-35 피마자유 폴리옥실-40 수소첨가된 피마자유 라우레트-2 라우레트-4 라우레트-9 세테아레트-20 스테아레트-20 올레트-10 폴록사머 폴록사머-188 폴록사머-407 기타 비이온성 계면활성제 논옥시돌-9 논옥시놀-10 논옥시놀-11 프로필렌 글리콜 디아세테이트 폴리비닐 알콜 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. BP 마틴데일 마틴데일 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF Eur.Ph. 마틴데일 BP USP/NF USP/NF* Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF*Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF*Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF*Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 Eur.Ph. 마틴데일 USP/NF*Eur.Ph. 마틴데일 UDP/NF BP 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF 마틴데일 USP/NF* 마틴데일 마틴데일 USP/NF* 마틴데일 USP/NF 마틴데일
(USP/NF* : USP 24/NF 19 가 아닌, USP 23/NF 18 에 존재함)
본 발명의 마이크로입자는 약물 전달에 있어 수많은 치료 용도를 가진다. 예를 들어, 폐 계면활성제 결핍 네오네이트는 또한 칼슘 결핍인 것으로 공지되어 있고, 칼슘은 정상적 호흡에 필요한 "미엘린" 구조의 형성에 필요하다. Ca-디팔미토일 포스파티딜콜린 ("DPPC") 와 같은 특정 금속 이온-지질 조합을 임의의 이용가능한 기술 (약액분무법(nebulization), 취입법, 건조 분말 흡입법, 주입법 등)을 이용하여 네오네이트에 투여함은, 지질을 칼슘 공급과 동일한 시간 함수로서 "바른" 구조 내에 지질을 전달할 것이다. 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자의 다른 치료적 용도에는, 폐렴 치료를 위한 토브라마이신과의 사용, 항결핵제로서 에탐부톨과의 사용, 세포 대사 억제를 위한 술폰아미드계 화합물과의 조합 사용, 치료 가스 전달을 위한 사용, 박테리아 세포벽 합성 억제를 위한 페니실린 및 세팔로스포린계 항생제와의 조합 사용, 플라스마 막과의 상호작용을 위한 폴리믹신 및 타이로트리신계의 항생제와의 조합 사용, 핵산 전사 및 복사 억제를 위한 리파마이신, 아미노글리코시드, 테트라사이클린 및 클로라페니콜과의 조합 사용이 포함된다. 본 발명의 금속 이온-지질 조합은, 또한 세포증식억제제 삽입을 위한 악티노마이신 D, 클로로퀸 및 퀴닌과 같은 DNA 에 대해 작용하는 약물과의 조합 사용, 머스타드계의 약물 및 시스-플라틴과의 조합 사용, 및 DNA 사슬 절단제로서의 사용을 위한 블레오마이신과의 조합 사용이 가능하다.
본 발명에 사용될 수 있는 기타 약물 또는 활성제가 하기 표에 나와 있다.
약제학적 현탁액의 일부 전형적 용도
치료 효과 유효 화합물 전형적 농도 (mg/mL)
항진균 항기생충 불안완화 칼슘 길항 산중화 항빈혈 항세균 항간질 기침 완화 항염증 항바이러스 코막힘 완화 면역 촉진(estimulation) 장 이동 촉진(estimulation) 장 이동 억제 케토콘졸 피란텔 파모에이트 티아벤졸 디아제팜 니카르디핀 알마게이트 알루미늄 히드록시드 마그네슘 히드록시드 엽산 제1철 글루셉테이트 날리딕스산 아목실린 암피실린 세팔렉신 세프라독실 클로람페니콜 팔미테이트 니트로푸란토인 디페닐히단토인 코데인 덱스트로메토르판 이부프로펜 아시클로비르 페닐프로판올아민 팔미드롤 시니타프리드 알부민 탄네이트 20 50 60 0.5 20 130 70 200 10 30 125 50 50 50 50 25 10 25 6 0.5 20 80 3 100 1 50
철, 구리, 리튬 및 특정 올리고원소와 같은 치료 가치가 있는 특정 비방사성 금속의 체 내 전달은 본 발명의 마이크로입자의 사용으로써 달성될 수 있다. 하기 방사성 동위원소는 또한 하기 나타낸 의료 목적을 위한 지질 또는 지질-금속 이온 복합체과 함께 사용될 수 있다 :
방사성 동위원소 기호 반감기 용도
탈륨-201 갈륨-67 인듐-111 요오드-123 팔라듐-103 몰리브덴-99 제논-133 요오드-131 요오드-125 불소-18 TI-201 Ga-67 In-111 I-123 Pd-103 Mo-99 Xe-133 I-131 I-125 F-18 3 일 3.26 일 2.8 일 13 시간 17 일 2.7 일 5.3 시간 8 일 59.4 일 110 분 진단 진단 진단 진단 진단 & 치료 진단 진단 & 치료 진단 & 치료 치료 진단
방사성 동위원소 기호 용도
게르마늄-68 코발트-57 아연-65 스트론튬-85 인-32 황-35 이트륨-90 사마륨-153 가돌리늄-153 이테르븀-169 크로뮴-51 망간-54 셀레늄-75 주석-113 Ge-68 Co-57 Zn-65 Sr-85 P-32 S-35 Y-90 Sm-153 Gd-153 Yb-169 Cr-51 Mn-54 Se-75 Sn-113 항체 라벨링 기구 측정 생화학 골 추적 골암 치료 DNA 라벨링 방사성면역치료 골암 치료 골다공증/진단 방사선치료 혈액 체적 간 진단 생화학 결장암 치료
본 발명에 기재된 분말 제형물은 그것의 독특한 분말 안정성으로 인해 흡입요법, 재구성용 분말, 건조 분말 및 현탁액에 적용될 수 있다. 흡입요법에는 비제한적으로, 약액분무법, 취입법, 건조 분말 흡입법, 및 정량식 흡입기를 포함한 에어로졸 흡입법과 같은 기법이 포함된다. 투여법에는 비제한적으로 순환기, 폐, 귀, 항문, 눈, 질, 근육내, 정맥내, 기관내, 복강내, 비강내, 인도내, 동(洞 : 도관) 내, 피하, 경막외, 조내, 흉막내 및 척수강내 전달이 포함될 수 있다.
본 발명의 특징은, 방출 역학을 변형시키고, 안정화제로 작용하거나, 또는 특정 용도에 필요할 수 있는 특정 표면성질을 제공하는, 문헌 내 기재된 공지된 화합물을 이용함으로써 변형될 수 있다. 상기 화합물의 예에는 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 블록 공중합체, 폴록사민, 테트로닉, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 카르보폴, 폴리아크릴산 (및 염), 가교 폴리아크릴산, 폴리악티드, 폴리글리콜리드, 전분, 메틸화 전분, 에틸화 전분, 가교 전분, 이뉼린, 덱스트린, 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 시클로덱스트린, 펩티드, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리알라닌, 폴리글리신 및 단백질, 예컨대 알부민 (소 알부민, 우유 알부민, 인간 알부민, 란(卵) 알부민) 이 포함된다. 입자 형태학은, 또한 분무건조 조건, 및 이 분말 제형물의 제조에 사용되는 성분에 의해 조종될 수 있다.
분말 제형물이 소수성 매질 (예컨대, 공기, CFC, HFC, PFC) 중에 우수한 현탁 특성을 나타내도록 하기 위해, 분말 표면이 친액체성이어야 함 (이는 입자의 표면이 현탁 매질과 상호작용할 수 있음을 의미함) 이 공지되어 있다. 안정성은, 친액체성 표면이 현탁 매질과 상호작용하고, 열역학적으로 안정하다는 사실에서 기인한다. 계면활성제는 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로알칸과 상호작용하고, 퍼플루오로카본과는 보다 적은 정도로 상호작용하는 것으로 알려져 있다. 이 상호작용은 다소 입자 표면 상의 성분 및 현탁 매질의 분극성 차이에 의해 나타난다. 표면 유효 화합물이 입자 표면에 존재하는 경향이 있기 때문에 (일부 약물 또는 활성제는 또한 표면을 소액체성으로 만듦으로써 현탁액을 불안정화시킬 수 있는 표면 활성을 나타냄), 현탁액의 안정성은 표면 상의 성분에 의해 지배될 수 있다. (락토스와 같은 소액체성인 작은 분자와는 대조적으로) 주요 구성단위로서 금속 이온-지질 복합체 형태의 계면활성제를 이용함은, 조성물의 현탁 특성을 향상시키고, 조성물이 수분량이 비교적 높은 환경에 노 출 시, "용융" 되기 쉬운 감수성을 감소시킨다.
현탁 안정성에 영향을 미치는 다른 기여 인자는 알려진 힘 필드를 받을 경우 구의 직경에 대한, 알려진 밀도 및 점도의 점성 유체 중 구의 최종 정착 속도에 관한 방정식인 스토크법(Stokes Law)에 의해 기술된다 :
Figure 112002037187967-pct00005
(식 중, V = 하락 속도 (cm s-1), g = 중력가속도 (cm sec-2), r = 입자의 "등가" 직경 (cm), d1 = 입자의 밀도 (g mL-1), d2 = 매질의 밀도 (g mL-1), 및 μ = 매질의 점도 (g cm-1 s-1)). (He 교체로 측정한) 밀도가 0.5 - 2.0 g cm-3 인 금속 이온-지질 복합체를 이용함으로써, 밀도 매칭에 의한 현탁 안정화는 통상 사용되는 비수성 현탁 매질의 대부분에서 일어난다. 이는 현탁된 분말의 침강 또는 크리밍의 속도를 감소시킨다.
본 발명에 기재된 분말 조성물의 입자 관성은, 입자의 구성단위에 사용된 지질의 밀도가 염에 비해 작기 때문에, 낮다. 낮은 관성은 입자를 "이동"시키는 힘이 더 작다는 것을 의미하며, 이는 그것의 공기역학적 성질에 대해 강한 영향을 미치게 된다.
상기 입자는 (부분적으로, 물을 흡수하는 금속 이온-지질의 경향이 낮다는 이유로) 적은 입자-입자 상호작용을 나타냈고, 이는 정량식 흡입기 ("MDI") 추진제 또는 공기 중 현탁될 때 더 큰 해체, 및 가공 중에, 또한 투여 장치에서 분말의 향상된 유동성을 초래한다.
다른 분무건조된 제형물에 대비되는 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자의 이점에는 하기 사항이 포함된다 :
a) 제조의 용이성 - 본 발명의 마이크로입자는 인지질 분산액, 금속 이온 용액 및 약물 제제를 조합한 후, 단순성 및 다능성이 유명한 잘 확립된 약제학적 공정인 분무건조를 함으로써 제조된다.
b) 본 발명의 마이크로입자는, 유화액 형성 또는 발포제로서의 오일 사용의 필요 없이 제조된다. 이는 최종 생성물의 비용에 대해 상당한 향상이다. 마이크로입자 내 임의의 잔류 발포제는 생성물의 방출 및 승인을 단축하는 문제의 원인일 수 있다.
c) 본 발명의 마이크로입자는 다른 유형의 마이크로입자와는 대조적으로 벽형성제의 필요 없이 제조된다. 전형적인 분무건조된 벽형성제 (예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 등) 은 매우 흡습성이어서, 생성물을 유용하지 못하도록 할 수 있는 물리 화학적 변화를 촉진한다.
d) 본 발명의 금속 이온-지질 복합체는 벽형제로 작용하고, 비흡습성이어서, 흡입용 제형물로서 이상적이다. 이 복합체는 벽형성제로 작용하고, 비흡습성이기 때문에, 생성물을 물의 역효과로부터 보호한다.
e) 본 발명의 마이크로입자의 제조에 사용되는 모든 바람직한 물질은 일반적으로 안전한 것으로 간주된다 (GRAS : Generally Regarded As Safe);
f) 분말 특성 및 공정의 다능성으로 인해, 다수의 약물 및 기타 물질이 통합될 수 있고, 이에는 감열성 단백질 및 기타 제제가 포함된다;
g) 발포제를 사용하는 다른 분무건조된 제형물에 필요한 단계인 잔류 용매 또는 발포제를 제거하기 위해 가열이 필요하지 않다. 최종 생성물의 가열은 유효 성분 및 분말 제형물 자체에 비가역적 손해를 입힐 수 있다.
도 1 은 본 발명의 금속 이온-인지질 마이크로입자 중 어느 하나의 전자현미경 사진이고;
도 2 는 저장 온도와 Tg 가 80 ℃ 인 샘플 및 Tg 가 120 ℃ 인 샘플의 수 함량 간의 관계를 보여주며, 이는 10% 수 함량은 Tg 를 80 ℃ 에서 20 ℃로, 또한 120 ℃ 에서 50 ℃ 로 감소시킴을 보여주고,
도 3 은 샘플 6 이 금속-지질 복합체과 경쟁하게 되는 짝이온의 음의(네가티브) 영향을 가지는 pMDI 에 대한 높은 스트레스 조건 (40 ℃ (75% RH)) 의 영향을 보여주며,
도 4 는 2 개의 상이한 제형물에 대한 40 ℃ 의 저장 온도에서 "건조" Tg 의 함수로서 Tg 가 저장 온도로 낮추어지는 도 4 로부터 계산된 임계 수 함량 (%) 의 이론적 관계를 보여주고,
도 5A - 5B 는 실시예 10 에서 논의된 샘플 8 의 전자현미경 사진을 나타내며, 높은 표면적 및 입자 표면 상의 공동(cavity)을 보여주고,
도 6A - 6B 는 실시예 10 에서 논의된 샘플 9 의 전자현미경 사진을 나타내며, 샘플 8 및 9 의 표면적의 차이, 및 샘플 9 에서의 큰 공동의 부재를 보여준다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 안정한 건조 약제학적 조성물은 바람직하게는 권장되는 TST 보다 20℃ 이상의 Tm 을 보일 마이크로입자로 구성된 건조 분말이다. 건조 분말은 비수성 현탁액, 재구성용 분말, 흡입용 건조분말, 정제, 캡슐, 연고, 좌약, 크림 및 샴푸의 제조에 사용될 수 있으나 이에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 안정한 분말화 조성물은 주로 금속 이온-지질 복합체로 이루어지며, 지질 성분은 단일 지질 또는 여러 지질의 혼합물일 수 있다. 바람직한 지질은 인지질이나 이에만 국한되는 것은 아니다. 금속은 안정한 또는 불안정한 방사선동위원소, 또는 하기와 같은 방사선동위원소를 포함하는 금속 이온-지질 복합체외 첨가된 동위원소로 치환될 수 있다 : Tc-93, Tc-94, Tc-95, 탈륨-201, 갈륨-67, 인듐-111, 요오드-123, 팔라듐-103, 몰리브덴-99, 요오드-131, 요오드-125, 플루오린-18, 게르마늄-68, 코발트-57, 아연-65, 스트론튬-85, 인-32, 황-35, 이트륨-90, 사마륨-153, 가돌리늄-154, 이터븀-169, 크롬-51, 망간-54, 셀레늄-75 및 주석-113. 금속 이온 또는 방사선동위원소는 용도에 따라 선택할 수 있다.
본 발명의 안정한 건조 약제학적 조성물은 동결건조, 플래쉬 증발, 분쇄 및 마이크론화, 가장 바람직하게는 분무 건조로 제조할 수 있다. 이 방법에는 지질-양이온 복합체 (용액, 미셀, 리포좀 또는 유화액의 형태) 및 지질-양이온 매트릭스 와 통합된 활성 화합물 또는 약물의 형성이 포함된다. 약물 또는 활성제는 항알러지제, 항균제, 기관지확장제, 폐 계면활성제, 진통제, 항생제, 모노클로날 항체, 류코트라이언 억제제 또는 안타고니스트, 항티스타민제, 항염증제, 항종양제, 항콜린작용제, 마취제, 항결핵제, 영상제, 항심혈관제, 렉틴, 효소, 스테로이드, 유전물질, 바이러스 벡터, 안티센스제, 단백질, 펩티드, 인슐린, 알부민, 효소, 유전적 물질 (예, DNA, RNA 및 이의 단편) 풀모자임, 임뮤노글로불린 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 일부 특별한 약물 또는 활성제에는 알부테롤, 알부테롤 클로라이드, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 신나포에이트, 포르모테롤 푸마레이트, 니코틴 클로라이드, 니코틴 니트레이트, 트리암시놀 아세토나이드, 덱사메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 겐타미신, 겐타미신 클로라이드, 겐타미신 술페이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 탁솔, 암포테리신, 아미카신, 아미카신 클로라이드, 토브라마이신, 토브라마이신 클로라이드, 토브라마이신 니트레이트가 포함된다.
비록 본 발명의 제조를 위해서는 필요하지 않으나, 통상의 첨가제 또는 기타 성분의 사용은 분말 제형물의 특성을 향상시킬 수 있으리라 예견된다. 이러한 특성의 일부는 하기와 같으나 이에만 국한되지 않는다 :
1) 착색제 및 향미제를 이용한 색, 맛 및 외관;
2) 붕해제, 폴록사머, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, PLURONIC 블록 중합체, 틸록사폴, 폴록사머, 폴록사민, 테트로닉스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록 시메틸셀룰로오스, 카풀, 폴리아크릴산(및 염), 가교 폴리아크릴산 폴리액티드, 폴리글리콜리이드, 전분, 시클로덱스트린, 메틸화 전분, 에틸화 전분, 가교 전분, 이눌린, 덱스트란, 덱스트란 술페이트, 화학식 Y[(A)n-E-H]x (식 중, A 는 폴리옥시알킬렌 부분이고, x 는 2 이상이며, Y 는 x 개 반응성 수소원자를 함유하는 유기 화합물 또는 물로부터 유도되며, E 는 폴리옥시에틸렌 부분이고, n 은 5 - 500 일 수 있다)의 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 이용한 입자의 방출 키네틱 개질제;
3) 펩티드, 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리알라닌, 폴리글리신 및 알부민과 같은 단백질(예, 소, 우유, 인간, 난(卵)) 및 지방산 금속염;
4) 입자 형태학 및 특성에 영향을 주는 화합물은 가소제, 습윤제 및 유리질화제이다;
5) BHT, THT, 산토필 및 토코페롤과 같은 산화방지제를 포함한 방부제; 및
6) 하기를 포함하나 이에만 국한되지 않는 계면활성제와 같은 표면 개질제 :
화학식 Y[(A)n-E-H]x (식 중, A 는 폴리옥시알킬렌 부분이고, x 는 2 이상이며, Y 는 x 개 반응성 수소원자를 함유하는 유기 화합물 또는 물로부터 유도되며, E 는 폴리옥시에틸렌 부분이고, n 은 5 - 500 일 수 있다)의 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체; 폴록사머; 폴록사민; 틸록사폴; 테트로닉스; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 및 임뮤노글로불린, 렉틴 및 리간드와 같은 신체내 특이 수용체와 결합할 생활성 화합물.
실시예 1 (약물 또는 활성제 없는 금속 이온-지질 마이크로입자)
본 실시예에는 본 기술을 이용하여 제조된 통상적인 금속 이온-지질 마이크로입자가 포함되나 마이크로입자에는 약물 또는 활성제가 없다. 본 실시예의 마이크로입자는 도 1 에 나타내었다. 입자의 주성분은 지질이고, 이는 통상적으로 사용하는 대부분의 부형제보다 물질적 특성에서 좀더 가소적인 경향이 있기 때문에, 입자의 표면은 상당히 불균일해지는 경향이 있다.
실시예 1 의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로입자 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 1.1g 의 Lipoid SPC-3(콩 유래의 수소화 포스파티딜콜린)을 25g 의 탈이온수 ("DI 수")에 분산시킨 리포좀 현탁액으로 구성된다. 사용할 수 있는 기타 유기 용매는 DMSO, DMF, EtOH, MeOH, Et2O 및 Me2O 이다. 리포좀 현탁액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 약 5 분간 분산시켜 제조하였다. 조 현탁액을 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다. 또한 비수소화 및 부분 수소화 콩 및 난(卵)포스파티딜콜린을 본 실시예에서 지질로 사용하는 것이 가능하다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.143 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.21g 의 락토스(락토스는 약물을 모방하기 위해 사용하였다)를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무 건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 62℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 본 발명의 실행시, 유입 온도는 약 -10 내지 200℃ 의 범위에서 변경될 수 있으며, 배출 온도는 약 -20 내지 150℃ 의 범위내에서 변경될 수 있다.
건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 2.48㎛ 이었으며, 이는 생성된 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다. 입자 크기 및 형태학의 가시화는 전자현미경으로 수행하였다. 마이크로입자는 처음에 오스뮴 테트라옥시드 증기로 처리한 후, 알루미늄 스터브에 딸린 이중 점성 흑연 테이프상에 부가시켰다. 샘플을 250Å 층의 금/백금으로 스퍼터-코팅시키고, 20 keV 의 가속전압 및 250pA 의 프로브 전류에서 작동하는 스테레오스캔 360 SEM (Cambrigde, UK Microscope) 으로 영상을 촬영하였다.
실시예 1 의 방법으로 수득한 마이크로입자의 예는 도 1 에 나타내었다. 통상적으로, 본 실시예의 마이크로입자는 약 75:15:10 의 인지질("PL") : 락토스 : 염화칼슘 (CaCl2·2H2O) 중량비를 가졌다.
실시예 2 (약물 또는 활성제가 없는 금속 이온-지질 마이크로입자)
실시예 2 는 본 발명의 마이크로입자를 완전하게 안정화시키기 위해서는, 모든 인지질이 금속 이온과 복합체를 형성하여야 함을 설명한다.
본 실시예의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로입자 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 1.07g 의 디스테아로일 포스파티딜콜린("DSPC")을 25g 의 DI 수에 분산시킨 리포좀 현탁액으로 구성된다. 리포좀 현탁액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시킨 후, 실시예 1 과 같이 균질화시켜 제조하였다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.143 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.21g 의 락토스(락토스는 약물을 모방하기 위해 사용하였다)를 포함한다. 지질 및 금속을 포함하는 제제는 통상적으로 개별적으로 제조하나, 지질 및 금속을 직접적으로 배합하는 것이 가능하다.
합쳐진 공급 제제 (제제 A 및 B)를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 100℃, 배출 온도 = 67℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 생성된 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 2.91㎛ 이었으며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다. Sympatec 입경 분석기로 측정시의 분말의 평균 기하학적 입자 크기는 약 2.76 ㎛ 이었다. MDI 현탁액은 HFA 134a 중의 분말 (0.55%) 로 제조하였다. 현탁액은 1 분 이상의 정치후 느슨한 3 차원의 솜처럼 뭉쳐진 물질의 외관을 가졌다. 입자 크기는 Aerosampler (Amherst) 를 이용하여 분석하였고, 평균 체적 공기역학적 직경은 약 3.48 ㎛ 이었다.
통상적으로, 본 실시예의 마이크로입자는 약 75:15:10 의 PL : 락토스: CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다.
실시예 3 (방출 키네틱 개질제를 갖는 금속 이온-지질 마이크로입자)
실시예 3 은 방출 키네틱 개질제, 폴리비닐 피롤리돈 ("PVP") 와 결합된 본 발명의 마이크로입자를 설명한다. PVP 와 같은 방출 키네틱 개질제의 사용은 통합된 약물을 완만하게 방출시킬 것이다.
실시예 3 의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 0.93g 의 DSPC 을 25g 의 DI 수에 분산시킨 리포좀 현탁액으로 구성된다. 리포좀은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시킨 후, 실시예 1 과 같이 균질화시켜 제조하였다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.214 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.21g 의 락토스(락토스는 약물을 모방하기 위해 사용하였다) 및 0.071 g 의 PVP 30K 를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 100℃, 배출 온도 = 67℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 3.24㎛ 이었으며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다. Sympatec 입경 분석기로 측정시의 분말의 평균 기하학적 입자 크기는 약 2.63 ㎛ 이었다.
실시예 3 의 마이크로입자는 약 65:15:15:5 의 PL : 락토스: CaCl2·2H2O : PVP 중량비를 가졌다.
실시예 4 (마이크로입자의 다양한 제형물의 비교)
실시예 4 에서, 세 개의 분무 건조 분말을 제형화하여 제형물의 효과, 조성 및 형태학을 비교하였다.
A) 샘플 1 (발포제를 가진 금속 이온 복합체)
본 샘플의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로 입자는 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 발포제인 29g 의 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 1.32g 의 디미리스토일 포스파티딜콜린("DMPC")유화제를 이용하여 27g 의 DI 수에 분산시킨 수중플루오로카본(fluorocarbon-in-water)으로 구성된다. 이 유화액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시켜 제조하였다. 이어서 플루오로카본은 혼합하면서 적가하였다. 조 유화액은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.164 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.164g 의 락토스를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 75℃, 배출 온도 = 55℃, 흡 입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h.
샘플 1 의 마이크로입자는 약 80:10:10 의 PL: 락토스: CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 2.3㎛ 이었으며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
B) 샘플 2 (금속 이온이 없는 발포제 및 지질 마이크로입자)
본 샘플의 지질 기재 마이크로입자 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 29g 의 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 1.32g 의 DMPC 유화제를 이용하여 27g 의 DI 수에 분산시킨 수중플루오로카본으로 구성된다. 이 유화액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시켜 제조하였다. 이어서 플루오로카본은 혼합하면서 적가하였다. 조 유화액은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.164 g 의 락토스를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 75℃, 배출 온도 = 55℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 3.0㎛ 이었으며, 이는 생성된 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분 산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
샘플 2 의 마이크로입자는 약 90:10:0 의 PL: 락토스: CaCl2 중량비를 가졌다.
C) 샘플 3 (발포제가 없는 금속 이온 지질 마이크로입자)
본 샘플의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로입자 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다.
제제 A 는 1.26g 의 DMPC를 뜨거운 DI 수 28g 중에 T-25 Ultraturrax (9000rpm)를 이용하여 5 분간 분산시킨 리포좀 현탁액으로 구성된다. 조 리포좀은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.164 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.164g 의 락토스를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 75℃, 배출 온도 = 55℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h.
샘플 3 의 마이크로입자는 약 80:10:10 의 PL: 락토스: CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 6.4㎛ 이었으며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
각 샘플의 약 200mg 을 10 mL 의 빈 바이알로 옮겨 샘플 1, 2 및 3 으로 표지하였다. 샘플 1 및 샘플 2 는 유사한 입자 형태학(발포제의 사용으로 인해 모두 매우 낮은 입자 밀도를 갖는다)를 가졌다. 샘플 2 (제형물내에 칼슘없음) 는 금속 이온-지질 복합체를 형성시키지 못했다. 샘플 3 (즉, 금속 이온-지질 복합체 형성)은 샘플 1 과 동일한 제형을 가졌으나, 발포제를 사용하지 않았다. 모든 바이알을 65℃ 로 설정된 진공오븐에 넣고, 샘플의 임의의 물리적 변화에 대하여 관찰하였다. 약 3 분후, 샘플 2 는 용융되기 시작하였고, 수 분이 더 지난후 전 샘플이 용융되었다(덩어리로 융합). 샘플 1 및 3 은 총 30 분간 가열하였으나 물리적 변화는 관찰되지 않았다. 샘플 1 및 2 는 동일한 입자 형태학을 가지나, 샘플 2 는 금속 이온-지질 복합체를 형성하지 못했다. 샘플 3 (즉, 금속 이온-지질 복합체 형성)은 샘플 1 과 동일한 제형을 가지나, 발포제는 사용하지 않았다. 세 개의 제형물은 안정성은 금속 이온-지질 복합체 형성에 의해서 영향을 받으나, 입자의 형태학에 의해서는 영향받지 않음을 보여준다. 형태학은 단지 입자의 공기역학적 크기 및 밀도에 영향을 미칠 것이다. 표 1 에는 입자 크기 및 안정성에 대한 형태학 및 금속 이온-지질 복합화의 영향이 요약되었다.
공기역학적평균체적크기(㎛)
샘플 ID 건조분말 65℃에서 30분간 열처리
샘플1i,ii 2.3 20
샘플2i 3.0 샘플융합>8㎛
샘플3ii 6.4 5.9
i)발포제사용 ii)칼슘-인지질복합체
실시예 5 (친유성 약물에 의해 영향받지 않는 금속 이온-지질 형성)
실시예 5 는 어떻게 친유성 약물이 금속 이온-지질 복합체의 형성에 영향을 미치지 않고 인지질과 통합될 수 있는지에 대하여 설명한다. 이는 또한 입자를 완전히 안정화시키기 위해서는 지질이 금속 이온과 복합체를 형성하여야 함을 보여준다.
수성 제제는 분무 건조 직전에 두 개의 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 인도메타신 및 SPC-3 을 5 mL 의 메탄올에 용해시킨후 증발건조시켜 0.57g 의 인도메타신(Sigma) 를 미리 2.0g 의 SPC-3 유화제 (수소화 콩 포스파티딜콜린)유화제와 통합한 리포좀 제제로 구성된다. 이 혼합물을 57g 의 DI 수에 분산시켰다. 리포좀은 처음에 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 을 이용하여 약 5 분간 뜨거운 DI 수에 인지질/약물을 분산시켜 제조하였다. 리포좀을 추가로 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다. 본 발명의 실행시, 약물 또는 활성제는 또한 통상의 수단에 의해서 이미 형성된 마이크로입자에 첨가될 수 있다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 5 g 중 0.286 g 의 CaCl2·2H2O 으로 구성된다. 제제 A 및 제제 B 를 합치고, 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 59℃, 흡입기 = 83%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 생성된 마이크로입자는 약 70:20:10 의 PL: 인도메타신: CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 2.150㎛ 이었다. 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
이어서 분무 건조 분말(50mg)을 수동으로 알루미늄 통(Presspart Inc.) 에 충전시킨 후, 진공오븐에서 40℃ (25mmHG) 로 24 시간동안 건조시켰다. pMDI 밸브(DF 30/50 Valois)를 통위에 쭈그려트려 밀봉시키고 (또 하나의 세트는 유리 바이알상에 쭈그려트렸다), 밸브 스팀을 통해 과압으로 10 g 의 HFA-134a (DuPont)을 통에 충전시켰다. 초기 입자 크기는 USP 프로토콜에 따라 8 단계 Andersen cascade impactor 를 이용하여 Andersen cascade impactor 의 각 단계에서 약물 농도를 측정함으로써 측정하였다. pMDI 의 입자 크기 분석은 61% 의 미립자 분획을 갖는 3.84㎛ 이었다. 미립자 분획은 장치에서 배출된 약물 (즉, 필터 F 를 통과한 단계 - 1)의 총량으로 나눈, 폐의 호흡가능한 영역으로 침적된 약물(즉, 필터[F]를 통과한 단계 - 2)의 퍼센티지로 정의된다. 현탁액은 1 분 이상 침전 이후에서 조차 매우 안정적이었으며, 우유의 양태를 닮았다.
이어서 100mg 의 건조 분말을 5mL 유리 바이알로 옮겨 90℃ 에서 30 분간 가열시켰다. 샘플을 냉각시키고 53mg 의 샘플을 알루미늄 통 (Presspart Inc.)에 옮기고, 진공오븐에서 40℃(25mmHg)로 24 시간동안 건조시켰다. pMDI 밸브(DF 30/50 Valois)를 통위에 쭈그려트려 밀봉시키고 (또 하나의 세트는 유리 바이알상에 쭈그려트렸다), 밸브 스팀을 통해 과압으로 10g의 HFA-134a (DuPont)을 통에 충전시켰다. pMDI 의 입자 크기 분석 결과는 49 % 의 미립자 분획을 갖는 3.84㎛ 이었다.
마이크로입자가 76:21:3 의 PL:인도메타신: CaCl2·2H2O 의 중량비를 갖는 것만 제외하고, 상기 실험과 유사한 실험을 실시하였다. 본 제형물에 대한 pMDI 의 입자크기는 56 % 의 미립자 분획을 갖는 3.93㎛ 이었다. 샘플을 90℃ 에서 30 분간 가열하는 경우 전 샘플이 3 분내에 모두 용융되었다.
실시예 6 (금속으로서 염화마그네슘)
실시예 6 은 기타 금속 이온이 금속 이온-지질 복합체의 형성을 통해 분말을 안정화시키는데 이용될 수 있음을 설명한다.
수성 제제는 분무 건조 직전에 두 개의 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 인도메타신 및 SPC-3 을 5 mL 의 메탄올에 용해시킨후 증발건조시켜 0.54g 의 인도메타신(Sigma)를 미리 1.92g 의 SPC-3 유화제 (수소화 콩 포스파티딜콜린)와 통합시킨 리포좀 제제로 구성된다. 이 혼합물을 57g 의 DI 수에 분산시켰다. 리포좀은 처음에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 을 이용하여 약 5 분간 뜨거운 DI 수에 분산시켜 제조하였다. 리포좀을 추가로 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 추가로 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 5 g 중 0.395 g 의 MgCl2·6H2O 으로 구성된다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 59℃, 흡입기 = 83%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h.
생성된 마이크로입자는 70:20:10 의 PL: 인도메타신: CaCl2·2H2O 중량비를 가졌다. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 2.390㎛ 이었으며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
분무 건조 분말(50mg) 을 수동으로 알루미늄 통(Presspart Inc.)에 충전시켜, 진공오븐에서 40℃ (25mmHg)로 24 시간동안 건조시켰다. pMDI 밸브(DF 30/50 Valois)를 통위에 쭈그려트려 밀봉시키고 (또 하나의 세트는 유리 바이알상에 쭈그려트렸다), 밸브 스팀을 통해 과압으로 10 g 의 HFA-134a (DuPont)을 통에 충전시켰다. 현탁액은 1 분 이상 동안 침전후에서 조차 매우 안정적이었으며, 우유의 양태를 닮았다. 초기 입자 크기는 USP 프로토콜에 따라 8 단계 Andersen cascade impactor 를 이용하여 Andersen cascade impactor 의 각 단계에서 약물 농도를 측정함으로써 측정하였다. pMDI 의 입자 크기 분석 결과는 56% 의 미립자 분획을 갖는 3.93㎛ 이었다. 미립자 분획은 장치에서 배출된 약물(즉, 필터 F 를 통과한 단계 - 1)의 총량으로 나눈, 폐의 호흡가능한 영역으로 침적된 약물(즉, 필터 F 를 통과한 단계 - 2)의 퍼센티지로 정의된다.
실시예 7 (안정성에 대한 금속 이온의 영향)
금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로입자의 2 개의 건조 약제학적 제제를 분무 건조 공정으로 제조하여, 두 조성물, 샘플 4 및 샘플 5 의 열안정성의 차이를 설명한다. 샘플 4 는 금속 이온-지질 복합체를 형성하는데 필요한 칼슘 양을 갖지 않는 반면 샘플 5 는 금속 이온-지질 복합체를 형성하였다.
A) 샘플 4 및 5
두 샘플 4 및 5 를 다음과 같이 제조하였다. 수성 제제는 분무 건조 직전에 두 개의 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 25g 의 DI 수중의 0.75g 의 DSPC 유화제로 구성된다. 제제는 처음에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 뜨거운 DI 중에 분산시켜 제조하였다. 조 리포좀은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.079 g 의 CaCl2·2H2O (샘플 4) 및 0.165g CaCl2·2H2O (샘플 5) 및 0.74g 의 락토스를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 100℃, 배출 온도 = 70℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h. 샘플 4 의 마이크로입자는 약 48:47:5 의 PL: 락토스: CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다. 샘플 5 의 마이크로입자는 약 45:45:10 의 PL: 락토스: CaCl2·2H2O 중량비를 가졌다.
각 건조 분말의 약 200mg 을 10 mL 의 빈 바이알로 옮겨 샘플 4 및 5 로 표지하였다. 샘플 4 는 가장 낮은 양의 염화칼슘을 가진 반면, 샘플 5 는 가장 높은 양을 가졌다. 두 바이알을 100℃ 로 설정된 진공오븐에 넣고, 샘플의 임의의 물리적 변화에 대하여 관찰하였다. 약 20 분후, 샘플 4 는 용융되기 시작하였고, 수분이 더 지난후 전 샘플이 용융되었다(덩어리로 융합). 샘플 (5)를 총 60 분간 가열하였으나, 물리적 변화는 관찰되지 않았다. 건조 분말 (샘플 5) 의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 가열 전후에 약 2.2 ㎛ 이었다. 이것은 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기를 이용하여 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
본 실시예는 금속 이온-지질 복합체의 형성에 의한 지질의 완전한 안정화의 중요성을 보여준다. 소량의 칼슘은 건조제로서 작용하고, 수착의 유해한 영향을 감소시키는 인지질의 팩키징을 변형시키지 않을 것이다. 증폭 공정 (Ahlneck 1990, Int. J. Pharm., 62, 87-95) 는 금속 이온-지질 복합체의 형성으로 지질을 완전하게 안정화시키는 두번째 이유이다.
실시예 8 (마이크로입자의 안정성에 대한 수분의 영향)
본 실시예는 만일 실시예 7 에 예시된 샘플이 물에 노출되어 수증기를 흡수하는 경우, 물의 가소화 효과는 대략적으로 하기의 Gordon-Taylor 방정식에 따라 이의 Tg 를 감소시킴을 설명한다 :
Figure 112002037187967-pct00006
도 2 에 있어서, 그래프는 저장온도와 수함량의 상관관계를 보여주며, 무엇이 흡수된 물의 양에 의한 Tg 에서의 감소의 영향일까에 대해서 예시하고 있다. 만일 10% 의 물이 두 분말에 의해서 흡수되면, 샘플 4 의 Tg 는 80℃ 에서 20℃ 로 감소될 것이다. 따라서, 생성된 입자는 만일 분말이 40℃ 에 저장되면 매우 불안정되기 쉬울 것이다. 반대로, 샘플 5 의 Tg 는 120℃ 에서 약 50℃ 로 감소될 것이고, 40℃의 저장에서조차 훨씬 더 안정적일 것이다.
실시예 9 (열안정성에 대한 짝이온의 영향)
실시예 9 에서, 2 개의 건조 약제학적 제제 마이크로입자를 분무건조 공정으로 제조하여 두 조성물 (하나는 금속-지질 복합체와 경쟁할 짝이온의 부정적 영향을 갖는 것인 반면 [샘플 6], 다른 샘플은 갖지 않는다 [샘플7])의 열안정성의 차이를 설명한다.
A) 샘플 6 (복합체 형성을 방해하는 짝이온을 가진 금속 이온-지질 마이크로입자)
수성 제제는 분무 건조 직전에 세개의 제제(제제 A, B 및 C)를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 191g 의 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 4.75g 의 DMPC 유화제를 이용하여 198g 의 DI 수에 분산시킨 수중플루오로카본으로 구성된다. 이 유화액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시켜 제조하였다. 이어서 플루오로카본을 혼합하면서 적가하였다. 조 유화액은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 5g 에 용해된 0.413 g 의 CaCl2·2H2O 를 포함한다. 제제 C 는 뜨거운 DI 수 46g 에 용해된 5.17 g 의 알부테롤 술페이트 USP ("AI")(기관지확장제)를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 61℃, 흡입기 = 82%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h. 샘플 6 의 생성된 마이크로입자는 약 46:50:4 의 PL:Al:CaCl2·2H2O 의 중량비를 가졌다. 샘플 6 은 문헌 [Dellamary, 2000, 17 Pharm. Res., 2, 168-174] 에 기재된 것과 동일한 제형물이다.
이 샘플은 제형물에 칼슘 첨가는 항상 금속 이온-지질 복합체의 형성을 가져오지 않을 것임을 보여준다. 만일 짝이온이 금속-이온 지질 복합체의 형성과 경쟁하면, 최종 생성물은 수착의 유해한 영향에 대한 분말의 안정성과 관련된 Tm 에서의 향상을 보이지 않을 것이다. 샘플내 황산칼슘의 형태의 칼슘은 단순히 건조제로서 작용하고, 수착의 유해한 영향을 감소시키는 인지질의 팩키징을 변형시키지 않는다.
B) 샘플 7 (짝이온이 없는 금속 이온-지질 마이크로입자)
수성 제제는 분무 건조 직전에 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조한다. 제제 A 는 5.174g 의 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 을 190g 의 DI 수에 분산시킨 리포좀 현탁액을 포함한다. 이 리포좀은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시켜 제조한다. 조 유화액을 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화 시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 16g 에 용해된/현탁된 0.95 g 의 CaCl2·2H2O 및 2.86g 의 미분말화된 알부테롤 유리 염기를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 61℃, 흡입기 = 85%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 샘플 7 의 생성된 마이크로입자는 약 60:30:10 의 PL:알부테롤:CaCl2·2H2O 중량비를 가졌다.
두 샘플을 임의 실험전에 60℃ 에서 1 시간동안 오븐에서 건조시킨다. 약 200mg 의 각 건조분말을 10 mL 의 빈 바이알로 옮겨 샘플 6 및 7 로 표지하였다. 샘플 6 은 인지질에 대한 칼슘의 효과적인 결합과 경쟁하는 알부테롤 술페이트를 가졌으나, 샘플 7 은 칼슘-인지질 복합체와 경쟁하는 화합물은 갖지 않았다. 샘플 6 을 100℃ 로 설정된 진공오븐에 넣고, 샘플의 임의의 물리적 변화에 대하여 관찰하였다. 약 25 분후, 샘플 6 은 용융되기 시작하였고, 수 분이 더 지난후 전 샘플이 용융되었다. 샘플 7 은 금속 이온-지질 복합체의 형성을 방해할 짝이온이 존재하지 않기 때문에, 100℃ 초과의 전이온도를 가질 것으로 예견된다. 위상차 열량계 분석 (Mettler Toledo Star) 를 58℃ 에서 전이온도를 보이는 샘플 6 에 대하여 시행하였다 (DSPC 의 젤-액체 결정 전이에 해당).
이어서 샘플 6 의 분무 건조 분말을 수동으로 알루미늄 통 (Presspart Inc.) 에 충전시키고, 진공오븐에서 40℃(25mmHg)로 3-4 시간동안 건조시켰다. pMDI 밸 브(BK RB700 Bespak Inc.)를 통위에 쭈그려트려 밀봉시키고, Pamasol(Pfaffikon)모델 2005 을 사용하여 밸브 스팀을 통해 과압으로 HFA-134a(DuPont)을 통에 충전시켰다. 초기 입자 크기는 USP 프로토콜에 따라 8 단계 Andersen cascade impactor 를 이용하여 Andersen cascade impactor 의 각 단계에서 약물의 농도를 측정함으로써 측정하였다. 캔은 인큐베이터에 저장하고 속성 안정화를 위해 USP 에 따라 40℃ 및 75%RH 에서 유지시켰다. 샘플을 1, 3 및 6 개월 되는 시점에서 채취하였다. 입자 크기는 Andersen cascade impactor 를 이용하여 측정하였다. 질량 중심 공기역학 직경(MMAD) 및 기하학적 표준 편차 (GSD)를 두 개의 파라미터 피팅 루틴 (Scientist, MicroMath)을 이용하여 실험 누적 데이터를 로그-노말 분포로 피팅하여 평가하였다:
Figure 112002037187967-pct00007
종속 변수는 주어진 단계에 침적된 약물의 질량이고, 독립 변수 Daer 은 제조에 따른 주어진 단계에 대한 공기역학적 직경값이다.
도 3 은 샘플 6 이 금속-지질 복합체와 경쟁할 짝이온의 부정적 영향을 갖는 pMDI 에 대한 고 스트레스 조건 (40℃/75%RH) 의 영향을 보여준다. 샘플 6 은 약 58℃ 의 Tm 을 가졌다. 금속 이온-인지질 복합체의 형성을 촉진시킴으로서 약 90℃ 이상으로 Tm 을 증가시키면, 제형물 6 에서 관찰되는 저장후 제형물 성능에서의 손실을 방지하는 것이 가능할 것이다. 도 4 는 두 개의 상이한 제형물에 대한 40℃ 의 저장 온도에서 "건조" Tm 의 함수로서 저장 온도로 Tm 이 저하되는 도 4 에서 계산된 임계 수함량 (%) 사이의 이론적 상관관계를 보여준다. 칼슘-인지질 복합체의 형성을 방해하는 알부테롤 술페이트 제형물은 구조가 40℃ 에서 붕괴되기 전에 3% 이하의 물만 흡수할 수 있는 반면, 칼슘-인지질 복합체를 방해하지 않는 알부테롤 유리 염기 제형물은 40℃ 에서 11 중량% 이하의 물에 견딜 수 있다(이론적으로 Gordon-Tayler 방정식에 근거하여).
더 많은 양의 고수용성 금속 이온의 사용은 짝이온의 부정적 영향을 극복할 것으로 예견된다. 알부테롤 술페이트(샘플 6) 대신에 알부테롤 유리 염기(샘플 7)를 갖는 제제를 제조함으로써, 칼슘 지질 복합체의 형성에 대한 짝이온의 부정적 작용을 제거할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 10 (발포제를 갖은 그리고 갖지 않은, 부데소나이드 함유 금속 이온-지질 마이크로입자)
실시예 10 은 발포제를 갖은 그리고 갖지 않은 칼슘-인지질 복합체에서 제형된 부데소나이드의 현탁액 안정성 및 분산성을 설명한다.
A) 샘플 8 (발포제를 가진 금속 이온-지질 마이크로입자)
수성 제제는 두 개의 제제 A 및 B 를 분무 건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 29g 의 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 1.30g 의 SPC-3 유화제 (수소화 콩 포스파티딜콜린)를 이용하여 33g 의 DI 수에 분산시킨 수중플루오로카본으 로 구성된다. 이 유화액은 처음에 뜨거운 DI 수에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 를 이용하여 5 분간 분산시켜 제조하였다. 이어서 플루오로카본을 혼합하면서 적가하였다. 조 유화액은 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 4g 에 용해된/현탁된 0.162 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.162g 의 부데소나이드를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 62℃, 흡입기 = 100%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 샘플 8 의 생성된 마이크로입자는 약 80:10:10 의 PL: 부데소나이드: CaCl2·2H2O 중량비를 갖는다. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 4.1㎛ 이며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다.
B) 샘플 9 (발포제가 없는 금속 이온-지질 마이크로입자)
수성 제제는 분무 건조 직전에 두 개의 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 1.90g 의 SPC-3 유화제(수소화 콩 포스파티딜콜린)이 47g 의 DI 수에 분산된 리포좀 현탁액으로 구성된다. 리포좀은 처음에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 을 이용하여 약 5 분간 뜨거운 DI 수에 분산시켜 제조하였다. 조 리포좀을 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 4g 에 용해된/현탁된 0.238 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.238g 의 부데소나이드를 포함한다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 62℃, 흡입기 = 100%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 건조 분말의 평균 체적 공기역학적 입자 크기는 약 4.2㎛ 이며, 이는 건조 분말을 활성 건조 분말 흡입기로 분산시켜 Amherst Aerosizer(Aerosampler module) 를 이용하여 측정하였다. 샘플 9 의 생성된 마이크로입자는 약 80:10:10 의 PL: 부데소나이드: CaCl2·2H2O 중량비를 가졌다.
이어서 분무 건조 분말 (50mg) 을 수동으로 알루미늄 통 (Presspart Inc.) 에 충전시키고, 진공오븐에서 40℃(25mmHg)로 24 시간동안 건조시켰다. pMDI 밸브(DF 30/50 Valois)를 통위에 쭈그려트려 밀봉시키고 (또 하나의 세트는 유리바이알상에 쭈그려트렸다), 밸브 스팀을 통해 과압으로 약 10mg 의 HFA-134a(DuPont)을 통에 충전시켰다. 초기 입자 크기는 USP 프로토콜에 따라 8 단계 Andersen cascade impactor 를 이용하여 Andersen cascade impactor 의 각 단계에서 약물의 농도를 측정함으로써 측정하였다.
미립자 분획은 장치에서 배출되는 약물(즉, 필터 F 를 통과한 단계 - 1)의 총량으로 나눈, 폐의 호흡가능한 영역으로 침적된 약물(즉, 필터 F 를 통과한 단계 - 2)의 퍼센티지로 정의된다.
Figure 112002037187967-pct00008
표 II 에는 HFA 134a 를 이용한 pMDI 에서 금속 이온-인지질 복합체에서 제형화된 부데소나이드의 입자 사이징이 요약되어 있다.
VMAD1(㎛) MMAD2(㎛) GSD3(㎛) FPF4(%)
샘플8 2.44 3.99 1.81 59
샘플9 3.87 4.57 1.94 48
1-체적평균공기역학적직경(Amherst Aerosizer) 2-평균질량공기역학적직경(Andersen Cascade) 3-기하학적표준편차(Andersen Cascade) 4-미립자분획(Andersen Cascade)
샘플 8 (발포제 함유)의 주사전자현미경 영상을 도 5A 및 5B 에 나타내었다. 높은 표면적 및 입자 표면상의 동공이 주목된다. 동공은 대략 반구형이다.
이어서 분말을 건조 분말 흡입기 (FlowCaps, Hovione Lisbon, Portugal) 에서 시험하였다. USP 프로토콜의 수정을 이용하여 입자 바운싱 및 비말동반을 최소화하였다. 플레이트 2 내지 7 을 역전시키고, Gelman#60010 A/E 유리섬유필터를 적하하고, 이에 4mL DI수를 분배하였다. 분말을 Hovione FlowCaps DPI 장치로부터 5 초간 28.3 L/min 진공원으로 움직이게 하였다. 이어서 Andersen impactor 를 분해하여 100% 메탄올로 추출하였다. 추출물을 14,000rpm 에서 30 분간 원심분리하여 분석을 방해할 수 있는 임의의 유리섬유를 분리하였다. 부데소나이드 정량화는 블랭크에 대해 242nm 의 파장에서 UV 분광계로 수행하였다. 표 II 에는 패시브(passive) 건조 분말 흡입기 (FlowCaps, Hovione) 를 이용한 금속 이온-인지질 복합체에서 제형된 부데소나이드의 입자 사이징이 요약되어 있다.
MMAD1(㎛) GSD2(㎛) FPF3(㎛) 방사량(%)
샘플8 4.81 2.09 57 92
샘플9 4.57 1.94 48 88
1-평균질량공기역학적직경(Andersen Cascade) 2-기하학적표준편차(Andersen Cascade) 3-미립자분획(Andersen Cascade)
샘플 9 (발포제 무함유)의 주사전자현미경 영상을 도 6A 및 6B 에 나타내었다. 도 5A 및 5B 에 나타낸 샘플 8 과 비교한 도 6A 및 6B 에서 샘플 9 에 대한 거대 동공의 부재 및 표면적이 주목된다.
샘플 8 및 9 사이의 유일한 차이는 샘플 8 은 입자 밀도를 줄이기 위해 발포제와 함께 제조된 점이다. 샘플 8 및 샘플 9 의 벌크 밀도 측정치는 각각 0.03 및 0.1 g/mL 이었다. 샘플 8 및 샘플 9 는 모두 pMDI 및 흡입제로 평가하는 경우 양호한 성능을 나타내었다. 양 입자사이에서 관찰된 주된 차이점은 이들의 벌크 밀도였으며, 이는 샘플 8 에서 보여지는 광범위한 동공화에 기인할 수 있다 (도 5A 및 5B). 도 6A 및 6B 에 나타낸 바와 같이 샘플 9 의 마이크로입자의 표면은 금속 이온-지질 복합체의 가소성질로 인해 다수의 개방성 기공없이 주름지어진다. 추진제 HFA 134a 중의 양 현탁액은 샘플이 1 분 이상 동안 침전된 후에서 조차 우유같은 외관을 닮았다.
실시예 11 (헤모시아닌을 가진 금속 이온-지질 마이크로입자)
실시예 11 은 거대 단백질을 함유하면서, 단백질의 활성을 유지하는 금속 이온-지질 복합체 마이크로입자의 제조 가능성을 설명한다.
본 실시예의 금속 이온-지질 복합체 기재 마이크로입자 조성물은 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 세개의 제제 A, B 및 C 를 분무건조 직전에 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 40 g 의 DI 수중의 0.75g 의 Lipoid EPC3 (수소화 난-포스파디딜콜린)유화제로 구성된다. 리포좀은 처음에 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 을 이용하여 약 5 분간 뜨거운 DI 수에 인지질을 분산시켜 제조하였다. 조 리포좀을 Avestin Emulsiflex C5 를 이용하여 불연속적으로 5 회 고압하 (18,000psi) 균질화시켰다.
제제 B 는 뜨거운 DI 수 10g 에 용해된 0.107 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.107g 의 락토스를 포함한다. 제제 C 는 2 mL 의 Dulbecco's PBS 버퍼에 용해된, 메가쓰라 크레눌라타(megathura crenulata (MW3x106-7.5x106) 유래의 키홀 림피트(keyhole limpet)인 헤모시아닌 10mg 을 포함한다. 제제 A 및 B 는 합치고, 이 제제의 분량(6.5g) 을 단백질 제제 C 와 혼합하였다. 합쳐진 공급 제제를 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 62℃, 흡입기 = 90%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2500L/h. 생성된 마이크로입자 는 약 80:10:10 의 PL: 헤모시아닌: CaCl2·2H2O 중량비를 가졌다. 단백질의 활성은 ELISPOT 생체검정 기술로 확인하였으며, 여기에서 사이토킨을 생산하는 T 세포 능력은 마이크로입자의 존재 및 부재에서 측정하였다. 결과는 새롭게 제조된 헤모시아닌과 비교하였고, 마이크로입자에 통합된 헤모시아닌의 활성은 표준 헤모시아닌 제제와 동일한 크기였다.
실시예 12 (인슐린을 가진 금속 이온-지질 마이크로입자)
실시예 12 는 당뇨병의 치료를 위한 본 발명의 인지질-금속 이온과 인슐린의 통합을 설명하며, 여기에서 인지질-금속 이온은 인슐린의 폐전달용 투과제 인핸서 역할을 수행한다. 인슐린은 이미 폐 계면활성제 형태의 매개체로 통합되어 있기 때문에, 폐 조직으로의 인슐린 흡수는 이러한 상황에 의해서 강화되어야 한다.
본 실시예의 금속 이온-지질 기재 마이크로입자의 안정한 건조 약제학적 제제 는 분무 건조 공정으로 제조하였다. 수성 제제는 분무 건조 직전에 두 개의 제제 A 및 B 를 혼합하여 제조하였다. 제제 A 는 1.71g 의 수소화 콩 포스파티딜콜린을 50g 의 DI 수에 분산시킨 리포좀 현탁액으로 구성된다. 리포좀 분산액은 처음에 인지질을 T-25 Ultraturrax (9000rpm) 을 이용하여 약 5 분간 뜨거운 DI 수에 분산시켜 제조하였다. 제제 B 는 DI 수 10g 중 0.286 g 의 CaCl2·2H2O 및 0.86g 의 인슐린 아연염(Sigma)를 포함한다. 인슐린 아연염은 1 M HCl 로 산성화시켜 용해시켰다. 합쳐진 공급 용액을 하기의 조건하에서 표준 B-191 미니 분무 건조기를 이용하여 분무건조시켰다 : 유입 온도 = 85℃, 배출 온도 = 63℃, 흡입기 = 85%, 펌프 = 2.2mL/min 및 질소 유동량 = 2400L/h. 생성된 마이크로입자는 60:10:30 의 PL: CaCl2·2H2O : 인슐린 중량비를 가졌다.
실시예 13 (단일 제제 원료)
실시예 10 의 입자인 샘플 9 는 합쳐진 51g 의 뜨거운 DI 수중에 모든 용질 (CaCl2·2H2O) 및 부데소나이드를 함유하는 단일 수성 제제중에 인지질(SPC-3) 을 분산시키고, 실시예 10, 샘플 9 에서와 같이 균질화 및 분무건조시켜 제조한다. 실시예 10 의 샘플 9 와 유사한 입자를 수득하였다.
실시예 14 (증가된 밀도 및 굴절률[분극률]입자)
실시예 10 의 방법, 샘플 9 를 이용하여 4 배 더 높은 CaCl2·2H2O 농도를 가지며, 선행의 실험에서 사용하는 0.238 g 의 부데소나이드 대신에 0.952 g 의 CaCl2·H2O 로 치환하여 약 61:30:9 의 PL:부데소나이드:CaCl2·2H2O 중량비를 가진 입자를 제조한다. 금속 이온-지질 복합체의 형성외에, 과도한 염화칼슘은 최종 입자의 농도를 MDI 추진제의 농도에 좀더 가깝게 일치되는 쪽으로 증가시키고, 크리밍 비율을 감소시켜, 좀더 정확한 도싱(dosing)을 산출시킨다. 유사한 효과가 0.714g 의 염화나트륨을 실시예 10 의 샘플 9 의 공식에 부가함으로써 수득될 수 있을 것으로 기대된다. 이러한 공식은 일관된 MDI 도싱이 가장 중요한 경우에 최상의 이점이 될 것이다.
실시예 15 (탄산칼슘의 형성을 이용한 입자의 완만한 방출)
실시예 11 의 입자는 4 배의 CaCl2·H2O 를 사용하고, 실시예 11 에서 사용한 0.107g 의 CaCl2·H2O 대신에 0.428g 의 CaCl2·H2O 로 대체하는 것만 제외하고 실시예 11 에서와 같이 제조한다. 이렇게 형성된 입자는 입자를 형성시키면서 분무 건조기 가스 스트림내의 이산화탄소 또는 입자가 형성된 후 가스/진공 쳄버내의 이산화탄소에 노출시킨다. 탄산칼슘의 완만한 용해는 입자내 존재하는 과도한 칼 슘이온과 이산화탄소의 반응에 의해서 입자의 표면상에서 형성된다. 이 탄산칼슘은 입자의 용해 및 생체내에서 입자로부터 헤모시아닌의 방출을 완만하게 한다. 입자상의 탄산칼슘의 형성의 대안적 방법은 이들을 분무 건조동안 또는 진공쳄버에서 탄산암모늄과 같은 휘발성 탄산염의 증기로 발현시키는 것일 것이다. 이것은 탄산암모늄이 염화칼슘과 반응하여 탄산칼슘 및 휘발성 염화암모늄을 만들기 때문에, 입자의 pH를 상당히 변경시키지 않는 장점을 가질 것이다.
실시예 16 (지방산 염 입자의 완만한 용해)
실시예 8 의 과도한 염화칼슘 공식은 추가로 스테아르산나트륨을 인지질에 첨가하고, 분산 및 균질화전에 10 중량% 의 인지질을 동량의 스테아르산나트륨으로 치환하여 수정할 수 있다. 분무건조시, 과도한 칼슘이온의 일부는 입자내 함유된 활성제의 용해 및 방출을 완만하게 할 수불용성 스테아르산칼슘을 입자내에 형성할 것이다. 또한 수불용성 염을 형성하는 기타 지방산 또는 지방산 염이 고려된다.
실시예 17 (침전회피 및 경쟁이온효과)
만일 입자의 염화칼슘 함량(몰)을 인지질의 총몰수 + 알부테롤 술페이트의 두 배 몰수 이상으로 증가시키고, 개질된 분무 건조 분무기 노즐을 사용하여 칼슘이온을 함유하는 용액 B 와 용액 A 및 C (인지질, 알부테로 술페이트함유 용액)의 배합 혼합물로 구성된 예비혼합 제제를 분무건조기에서 분무직전에 혼합하면 허용가능한 입자가 실시예 9, 샘플 6 의 공식으로부터 형성될 수 있음이 예견된다. 이렇게 형성된 안정한 입자는 과도한 칼슘 이온을 함유하여 술페이트 이온의 경쟁 효과를 극복하여 전술한 금속 이온-지질 복합체를 여전히 형성한다. 술페이트 함유 용액과 칼슘이온 함유 용액을 분무건조 직전에 혼합함으로써, 분무 공정 및 입자 크기 분포에 대한 칼슘 술페이트 침전의 부정적인 영향을 피하게 된다.
실시예 18 (금속 이온 지질 마이크로입자를 함유하는 인슐린에 의한 당뇨병의 치료)
실시예 18 은 어떻게 본 발명을 사용하여 인간 또는 동물 환자에서 I 형 당뇨병 및 II 형 당뇨병을 치료할 수 있는 지에 대해서 설명한다.
본 실시예에서, I 형 당뇨병 및 II 형 당뇨병 환자의 치료는 실시예 12 의 인슐린 함유 마이크로입자를 이용하여 설명한다. 형성후, 실시예 12 의 인슐린함유 마이크로입자 조성물을 DPI, pMDI, 네블라이저, 인서플레이터 또는 액체복용(dose)흡입기의 홀딩 쳄버로 도입하고, 임의의 통상적 수단으로 에어로졸화시킨다. 이어서 환자가 DPI 또는 pMDI 의 마우스피스를 통해 깊고 길게 숨을 들이 쉬도록 하여 에어로졸화 분산액을 폐로 끌어들여 인슐린 함유 마이크로입자를 환자의 폐로 도입시킨다.
당뇨병을 치료하기 위하여 환자의 폐로 에어로졸화 인슐린 함유 마이크로입자를 도입하는 상기 방법은 사용의 용이성, 신속한 인슐린 흡수 및 신속한 글루코스 반응과 같은 인슐린의 피하 주사보다 나은 많은 이점을 갖는다. 이러한 방법에 의한 전신 인슐린 전달의 효능은 약 40-60% 의 범위내인 것으로 생각된다. 흡입당 인슐린의 개별적 투여량은 특정 마이크로입자에서의 인슐린의 중량비에 좌우되나, 통상적으로 흡입당 0.25 mg 내지 5 mg 내이다. 통상적으로, 단일 호흡 투여동안 바람직한 인슐린의 총 투여량은 인슐린의 약 0.5 내지 약 20 mg 범위일 것이다.
항상 USP 단위로 나타내는 인슐린의 투여량은 혈액 및 소변 글루코오스 측정의 결과에 근거하여야 하며, 최적의 치료 효과를 얻기 위해서는 조심스럽게 개별화되어야한다. 단일 호흡 투여당 소아과 환자에서 소아 당뇨병의 치료를 위해 폐내로 투여되는 본 발명의 인슐린 함유 마이크로입자의 투여량에 대한 일반적 가이드라인은 피하주사에 의해 도입되는 인슐린의 중량에 대해 본 발명의 금속 이온-지질 입자로 의해 투여되는 인슐린의 약 1-1.5:1 중량이다. 성인 환자의 경우에는, 그 비율은 대략 2:1 이다.
실시예 19 (인간 성장 호르몬의 투여)
실시예 19 는 어떻게 본 발명을 이용하여 인간 및 동물 환자에서 인간 성장 호르몬을 투여할 수 있는지에 대해서 설명한다.
본 실시예에서는, 세르모렐린 아세테이트(아미드화 합성 29 아미노산 펩티드의 아세테이트 염, GRF1-29-NH2)의 투여를 성장 장애아에서 특발성 성장 호르몬 결핍의 치료를 위해 설명한다. 금속 이온-지질 마이크로입자는 실시예 12 의 교시에 따라(HCl에 의한 산성화 단계없이) 인슐린을 세르모렐린 아세테이트로 치환시켜 형성시킨다. 이어서, 세르모렐린 아세테이트 함유 마이크로입자 조성물을 DPI, pMDI, 네블라이저, 인서플레이터 또는 액체복용흡입기의 홀딩 쳄버로 도입하고, 임의의 통상적 수단으로 에어로졸화시킨다. 이어서, 세르모렐린 아세테이트를 함유 하는 마이크로입자 조성물을 환자가 DPI 또는 pMDI 의 마우스피스를 통해 깊고 길게 숨을 들이 쉬도록 하여 에어로졸화 분산액을 폐로 끌어들여 환자의 폐로 도입시킨다.
세르모렐린 아세테이트를 함유하는 마이크로입자의 투여량 범위는 통상적으로 취침전 1 일 1 회 0.02-0.04mg/kg(체중) 이다. 치료는 골단이 융합되는 경우에는 불연속되어야 한다. 키는 월마다 모니터닝되어야 하고, 어린이가 어린이의 나이에 비례하는 속도로 성장하도록 주의를 기울여야 한다. 반응이 없는 환자는 비반응의 원인을 측정하기 위하여 평가하여야 한다.
실시예 20 (토브라마이신의 투여)
실시예 20 은 어떻게 본 발명의 금속 이온-지질 기재 마이크로입자가 다양한 항생제의 투여를 위해서 사용될 수 있는 지에 대해서 설명한다.
인공호흡기 환자에 병원성 폐렴이 생기고, 전신 수준은 아닌 항생제의 고 폐농도가 요구되는 경우, DPI, pMDI, 인수플레이터, 액체복용흡입기 또는 네블라이저를 통한 항생제의 폐전달이 바람직할 수 있다. 항생제의 폐전달은 또한 독성 문제를 제공하는 광범위 항생제를 사용하는 경우에 유용할 수 있다. 아미노글리코시드 (예, 토브라마이신), 안사마이신 (예, 리파마이신), 페니실린, 클로르암페니콜군 항생제, 펩티드(예, 반코마이신), 리노사마이드(예, 린코마이신), 매크롤리드 (예, 에리트로마이신) 및 테트라시클린 (예, 테트라시클린)과 같은 항생제는 폐투여를 위한 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자과 배합시킬 수 있다. 제형물은 임상적 필요에 따라 전신 흡수를 허용하거나 불용하는 제형물을 제조할 수 있 을 것으로 여겨진다.
본 실시예에서, 토브라마이신의 투여는 세균성 폐렴의 치료를 위해 설명되었다. 금속 이온-지질 마이크로입자는 시판용 토브라마이신 유리염기를 락토스 대신 사용한 실시예 7, 샘플 5 의 교시에 따라 형성한다. 생성된 토브라마이신 금속 이온-인지질 복합체는 DPI, pMDI, 인수플레이터, 액체복용흡입기 또는 네블라이저의 홀딩 쳄버에 도입하고, 임의의 통상적 수단으로 에어로졸화시킨다. 이어서 토브라마이신 금속 이온 인지질 복합체는 환자가 DPI 또는 pMDI 의 마우스피스를 통해 깊고 길게 숨을 들이 쉬도록 하여 에어로졸화 분산액을 폐로 끌여들여 환자의 폐로 도입시킨다.
폐렴의 단계 및 심각성에 따라 그리고 정상 신장 기능을 추정하여, 성인의 투여량 범위는 매 8 시간 투여당 0.5-1mg/kg 의 토브라마이신일 수 있으며, 2.5mg/kg/day 을 초과하지 않는다.
실시예 21 (에탐부톨의 투여)
실시예 21 은 항결핵제로서 에탐부톨과 사용된 본 발명의 금속 이온-지질 기재 마이크로입자를 설명한다.
폐결핵환자에서, 감여부위에 직접적으로 항결핵제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 에탐부톨의 전신 투여는 눈의 광택타페툼의 탈색 및 임상적 시력 손실을 초래하여 유해할 수 있다. 감염의 폐부위에 직접적으로 약물을 투여하는 것은 전신적으로 투여하는 약물의 양을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 본 실시예에서, 에탐부톨의 투여는 폐결핵의 치료를 위해서 설명되었다. 금속 이온-지질 마이크로입자는 락토스가 시판용 에탐부톨 히드로클로라이드로 대체된 샘플 5, 실시예 7 의 교시에 따라 형성한다. 생성된 에탐부톨 금속 이온-인지질 복합체를 DPI, pMDI, 인수플레이터, 액체복용흡입기 또는 네블라이저의 홀딩 쳄버에 도입하고, 임의의 통상적 수단으로 에어로졸화시킨다. 이어서 에탐부톨 금속 이온-인지질 복합체는 환자가 DPI 또는 pMDI 의 마우스피스를 통해 깊고 길게 숨을 들이 쉬도록 하여 에어로졸화 분산액을 폐로 끌어들여 환자의 폐로 도입시킨다.
폐렴의 단계에 따라, 성인의 투여량 범위는 전에 항결핵치료를 받지 않은 환자에 대해서는 15mg/kg/day의 에탐부톨 히드로클로라이드이고, 전에 항결핵치료를 받은 성인 환자에 대해서는 25mg/kg/day의 에탐부톨 히드로클로라이드이다. 투여는 1 일 1 회이어야 한다. 에탐부톨 히드로클로라이드는 13 살이하의 어린이에게는 사용하여서는 안된다.
실시예 22 (이부프로펜의 투여)
본 실시예는 이부프로펜과 함께 사용된 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자를 설명한다.
폐내전달된 약물의 신속한 생이용성으로 인해, 진통제를 폐로 직접 전달하는 것이 바람직할 것이다. 또한 진통제를 폐로 직접 전달하여 종종 진통제의 경구전달로 인해 발생하는 GI 합병증을 피하는 것이 바람직할 것이다. 본 실시예에서, 비스테로이드성 항염증 및 진통제인 이부프로펜은 실시예 7, 샘플 5 의 교시에 따라 본 발명의 마이크로입자와 배합시킨다. 이부프로펜과 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자의 배합시, 시판용 이부프로펜을 사용할 수 있다. 생성된 이 브프로펜 금속 이온 인지질 복합체는 DPI, pMDI, 인수플레이터, 액체복용흡입기 또는 네블라이저의 홀딩 쳄버에 도입하고, 임의의 통상적 수단으로 에어로졸화시킨다. 이어서 이부프로펜 함유 마이크로입자 조성물을 환자가 DPI 또는 pMDI 의 마우스피스를 통해 깊고 길게 숨을 들이 쉬도록 하여 에어로졸화 분산액을 폐로 끌어들여 환자의 폐로 도입시킨다.
성인 투여량의 범위는 류마티스관절염 및 골다공증과 같은 염증 상태에 대한 단일 호흡 투여에서는 400-600 mg 를 초과하지 않으며, 성인 환자에 대해서는 흡입당 100-150mg 의 이부프로펜일 수 있다. 총 투여량은 1 일당 3g 을 초과하지 않도록한다. 소아 관절염에 대한 투여량은 20kg 미만 체중의 어린이에게는 1 일당 400mg, 20-30kg 미만 체중의 어린이에게는 1 일당 600mg, 및 30-40kg 미만 체중의 어린이에게는 1 일당 800mg 를 초과하지 않도록 하여야 한다. 가벼운 내지 보통의 고통의 완화를 위해서는, 통상의 성인의 투여량 범위는 매 4-6 시간마다 약 200mg 이고, 만일 고통이 지속된다면 증가시킬 수 있다. 생후 6 달 내지 12 살 어린이의 해열처치에 있어서, 투여량은 7.5mg/kg 를 초과해서는 안된다.
아세트아미노펜 및 아스피린과 같은 다른 진통제가 또한 실시예 7 및 실시예 22 의 교시에 따라 본 발명의 금속 이온-지질 마이크로입자와 배합시킬 수 있다.

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  28. 마이크로입자가 하기 공정에 의해 형성된 금속 이온-지질 복합체를 포함하는, 안정한 약물 전달용 마이크로입자 조성물 :
    - 인지질을 물 중에 분산시켜, 제 1 제제를 제조함;
    - 다가 금속 이온을 포함하는 금속 화합물 또는 염을 물 중 현탁시켜, 제 2 제제를 제조함;
    - 약물 또는 활성제를 첨가함;
    - 제 1 및 제 2 제제를 조합함; 및
    - 조합된 제제를 분무건조시켜, 금속 이온의 존재가 마이크로입자의 Tg 를 금속 이온이 없는 동일 마이크로입자의 Tg 보다 2 ℃ 이상 초과하도록 승온시키는 다가 금속 이온을 포함하는 금속 이온-지질 복합체의 조성물 및 추가로 약물 또는 활성제를 포함하는 복수의 마이크로입자를 제조함.
  29. 제 28 항에 있어서, 인지질이 콩 포스파티딜콜린, 란(卵) 포스파티딜콜린, DPPC, DSPC, DMPC, 디옥틸포스파티딜콜린, 및 부분 또는 전부 수소첨가된 포스파티드로 구성된 군에서 선택되는 마이크로입자 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서, 금속 이온이 칼슘염의 형태로 첨가되는 마이크로입자 조성물.
  31. 제 28 항에 있어서, 조합된 제제가 -10 내지 200 ℃ 범위 내의 유입 온도 및 -20 내지 150 ℃ 범위 내의 배출 온도로 분무건조되는 마이크로입자 조성물.
  32. 제 28 항에 있어서, 조합된 제제가 40 내지 100 ℃ 범위 내의 유입 온도 및 30 내지 85 ℃ 의 배출 온도로 분무건조되는 마이크로입자 조성물.
  33. 제 28 항에 있어서, 약물 또는 활성제가 제 1 제제, 제 2 제제, 및 제 1 제제와 제 2 제제의 조합물로 구성된 군에서 선택되는 제제들 중 하나에 첨가되는 마이크로입자 조성물.
  34. 제 28 항에 있어서, 형성된 금속 이온-지질 복합체에 약물 또는 활성제가 첨가되는 마이크로입자 조성물.
  35. 제 28 항에 있어서, 약물 또는 활성제가 알부테롤, 알부테롤 클로라이드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 진나포에이트, 포르모테롤 푸마레이트, 니코틴 클로라이드, 니코틴 니트레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 겐타미신, 겐타미신 클로라이드, 겐타미신 술페이트, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 탁솔, 암포테리신, 아미카신, 아미카신 클로라이드, 토브라마이신, 토브라마이신 클로라이드 및 토브라마이신 니트레이트로 구성된 군에서 선택되는 마이크로입자 조성물.
  36. 하기 단계들을 포함하는, 약물 또는 활성제 전달을 위한 안정한 금속 이온-지질 마이크로입자 조성물의 형성 방법 :
    - 물 중 인지질을 분산시키고, 금속을 현탁시킴;
    - 약물 또는 활성제를 첨가함;
    - 제제를 분무건조시켜, (ⅰ) 금속 이온의 존재가 마이크로입자의 Tg 를 금속 이온이 없는 동일 마이크로입자의 Tg 보다 2 ℃ 이상 초과하도록 승온시키는 다가 금속 이온 및 (ⅱ) 약물 또는 활성제를 포함하는 안정한 금속 이온-지질 마이크로입자 조성물을 제조함.
  37. 제 28 항에 있어서, 약물 또는 활성제의 방출을 느리게 하기 위해 지방산 또는 지방산염을 추가로 포함하는 조성물.
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  42. 제 28 항에 있어서, 마이크로입자의 형성 동안 또는 형성 후에 형성된 마이크로입자 내에 탄산칼슘을 추가로 포함하는 조성물.
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KR1020027015136A KR100845445B1 (ko) 2000-05-10 2001-05-08 안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 분말 약제학적 조성물및 그것의 사용 방법
KR1020087007331A KR20080031532A (ko) 2000-05-10 2001-05-08 안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 분말 약제학적 조성물및 그것의 사용 방법

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KR1020087007331A KR20080031532A (ko) 2000-05-10 2001-05-08 안정한 약물 전달용 금속 이온-지질 분말 약제학적 조성물및 그것의 사용 방법

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US (5) US7871598B1 (ko)
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MX (1) MXPA02011003A (ko)
WO (1) WO2001085137A2 (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US7141236B2 (en) 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
WO2002009674A2 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
ATE517607T1 (de) 2000-11-30 2011-08-15 Vectura Ltd Verfahren zur herstellung von partikeln zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
WO2002087542A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Novel methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
MXPA04005865A (es) 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Suministro de aminoglucosidos a los pulmones.
US8777011B2 (en) 2001-12-21 2014-07-15 Novartis Ag Capsule package with moisture barrier
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
KR20070026604A (ko) 2004-06-18 2007-03-08 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 기관지 감염의 치료 방법
JP2008503586A (ja) 2004-06-21 2008-02-07 ネクター セラピューティクス アンフォテリシンｂを含む組成物、方法、およびシステム
US8513204B2 (en) 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
CN101094651B (zh) * 2004-12-30 2011-03-09 多贝尔有限公司 含有胶原凝集素家族蛋白质或者其变体的喷雾干燥的组合物和其制备方法
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
EP2019672A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-04 Tika Läkemedel AB Unit dose formulations comprising an inhalable solution of albuterol
AU2007309412B2 (en) 2006-10-25 2011-10-20 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
JP5207359B2 (ja) * 2008-03-28 2013-06-12 独立行政法人産業技術総合研究所 金属配位型有機ナノチューブの大量製造法
AU2009246217B2 (en) 2008-05-15 2013-01-10 Novartis Ag Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
JP2012520890A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 インカーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド 経肺投与によって心疾患を治療するための単位用量、エアロゾル、キット、および方法
US20120058198A1 (en) * 2009-03-26 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
US20100310660A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Taipei Medical University Dry powder microparticles for pulmonary delivery
KR101214778B1 (ko) 2009-10-01 2012-12-21 주식회사 바이오드 철 이온/바이러스 벡터의 복합체를 이용한 세포 내 바이러스 벡터의 전달방법
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2464346A1 (en) 2010-08-30 2012-06-20 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
AU2011296343B2 (en) 2010-08-30 2015-12-10 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
CN107096014B (zh) 2010-09-29 2022-07-15 普马特里克斯营业公司 吸入用单价金属阳离子干粉剂
DK2621488T3 (en) 2010-09-29 2019-03-04 Pulmatrix Operating Co Inc CATIONIC DRY POWDER
CA2821992A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
JP2015501844A (ja) 2011-12-16 2015-01-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物
US9744318B2 (en) 2011-12-16 2017-08-29 Novartis Ag Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
EP2833923A4 (en) 2012-04-02 2016-02-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
EP2885419A4 (en) 2012-08-14 2016-05-25 Moderna Therapeutics Inc ENZYMES AND POLYMERASES FOR RNA SYNTHESIS
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
EP2945489B1 (en) * 2013-01-15 2023-03-08 Glanbia Nutritionals Limited Method for improving viscosity, solubility, and particle size of milk protein concentrates
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
AU2014229361B2 (en) 2013-03-14 2016-08-04 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
CN105324106A (zh) 2013-04-01 2016-02-10 普马特里克斯营业公司 噻托铵干粉
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US20160367520A1 (en) 2014-02-10 2016-12-22 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers for lung disease treatment
PL3104853T3 (pl) 2014-02-10 2020-05-18 Respivant Sciences Gmbh Leczenie stabilizatorami komórek tucznych zaburzeń ogólnoustrojowych
ES2922206T3 (es) * 2014-02-20 2022-09-09 Otitopic Inc Formulaciones de polvo seco para la inhalación
DK3179986T3 (da) * 2014-07-31 2023-05-01 Vectura Inc Tørpulverformuleringer til inhalation
EP3212212B1 (en) 2014-10-31 2020-09-23 Monash University Powder formulation
US9968125B2 (en) 2015-01-09 2018-05-15 Philip Morris Products S.A. Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same
WO2016142708A2 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN107847510A (zh) 2015-03-11 2018-03-27 辛辛那提大学 用于治疗细菌感染的组合物和方法
US11793783B2 (en) 2015-08-05 2023-10-24 Cmpd Licensing, Llc Compositions and methods for treating an infection
US11684567B2 (en) 2015-08-05 2023-06-27 Cmpd Licensing, Llc Compositions and methods for treating an infection
US11446236B2 (en) 2015-08-05 2022-09-20 Cmpd Licensing, Llc Topical antimicrobial compositions and methods of formulating the same
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
US11224594B2 (en) 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
US10149844B2 (en) 2015-09-16 2018-12-11 Philip Morris Products S.A. Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof
US20170071248A1 (en) 2015-09-16 2017-03-16 Sansa Corporation (Barbados) Inc. System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations
US9585835B1 (en) 2015-09-16 2017-03-07 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same
JP6990176B2 (ja) 2015-10-05 2022-02-03 モデルナティエックス インコーポレイテッド メッセンジャーリボ核酸薬物の治療投与のための方法
PE20181307A1 (es) 2016-01-19 2018-08-10 Novartis Ag Inhalador multidosis
IL260335B2 (en) 2016-02-01 2023-10-01 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy for the management of cardiac arrhythmia including atrial fibrillation
KR101938870B1 (ko) * 2016-05-04 2019-04-10 고려대학교 산학협력단 생물복합물질로서 분리 정제에 이용 가능한 실리카 코팅된 탄산칼슘입자
JP2019528320A (ja) 2016-08-31 2019-10-10 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物
CN109803724A (zh) 2016-10-07 2019-05-24 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗肺纤维化的色甘酸组合物
JP2020510002A (ja) * 2017-03-07 2020-04-02 フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム 吸入可能なニコチン製剤、およびその作製および使用方法
AU2018266199A1 (en) 2017-05-10 2019-11-07 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
US20200197311A1 (en) 2017-06-12 2020-06-25 Novartis Ag Amorphous nanostructured pharmaceutical materials
EP3768378A4 (en) 2018-03-22 2021-11-17 InCarda Therapeutics, Inc. INNOVATIVE METHOD OF SLOWING THE VENTRICULAR RATE
EP3910324A1 (en) * 2018-08-07 2021-11-17 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
CN109350747B (zh) * 2018-10-31 2022-03-01 南京医科大学 一种zl006环己酯聚合物纳米递药系统及其制备方法
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
MX2023001875A (es) 2020-08-14 2023-06-29 Norton Waterford Ltd Formulación inhalable de propionato de fluticasona y sulfato de albuterol.
WO2022189662A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alvarius Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt
WO2023158286A1 (ko) * 2022-02-21 2023-08-24 주식회사 툴바이오 칼시퀘스트린 기반의 금속이온 반응성 입자 및 이의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031346A1 (en) * 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5994318A (en) * 1993-10-04 1999-11-30 Albany Medical College Cochleate delivery vehicles

Family Cites Families (591)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE471490C (de) 1931-08-12 Karl Zeyen Vorrichtung zum Zerstaeuben mehlfoermiger Stoffe
US979993A (en) 1910-03-24 1910-12-27 Joseph Francis O'byrne Projectile.
US1855591A (en) 1926-02-03 1932-04-26 Wallerstein Co Inc Invertase preparation and method of making the same
US2457036A (en) 1946-04-10 1948-12-21 Albert A Epstein Coffee concentrate and the process of producing it
US2797201A (en) 1953-05-11 1957-06-25 Standard Oil Co Process of producing hollow particles and resulting product
BE556587A (ko) 1957-01-31 1957-04-11
DE1080265B (de) 1958-09-30 1960-04-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittel-zubereitungen mit protrahierter Wirkung aus Wirkstoffen und Schutzstoffen
US3362405A (en) 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3619294A (en) 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby
US3555717A (en) 1968-10-24 1971-01-19 Victor Comptometer Corp Artificial fishing lure
DE1812574A1 (de) 1968-12-04 1970-06-11 Riedel De Haen Ag Verfahren zur Herstellung biozider Granulate
GB1263780A (en) 1969-05-13 1972-02-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd Piezoelectric ceramic compositions
US3632357A (en) 1969-07-29 1972-01-04 Standard Brands Inc Method of producing hard candy
US3655442A (en) 1969-08-27 1972-04-11 California & Hawaiian Sugar Method of making sugar and sugar products
GB1265615A (ko) 1970-09-10 1972-03-01
US3975512A (en) 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
GB1410588A (en) 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
US3745682A (en) 1971-09-28 1973-07-17 Pneu Dart Inc Gun for propelling a drug or medicine projectile
US3811124A (en) 1972-06-12 1974-05-14 Ibm Solid state gas panel display circuits with non-inductive solid state isolation between low level logic and high level drive signal functions
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
US3812854A (en) 1972-10-20 1974-05-28 A Michaels Ultrasonic nebulizer
FR2238476A1 (en) 1973-07-23 1975-02-21 Aries Robert Double esters of zeranol and natural hormones - and their implants for livestock, have protein anabolism props
US3957964A (en) 1974-01-30 1976-05-18 Colgate-Palmolive Company Dentifrice containing encapsulated flavoring
DE2415159A1 (de) 1974-03-29 1975-10-09 Hoechst Ag Alkalialkansulfonathaltige spruehprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
US3948263A (en) 1974-08-14 1976-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Ballistic animal implant
JPS5134879A (en) 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US3964483A (en) 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US4102999A (en) 1975-02-10 1978-07-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for producing stable macromomycin powder
US4161516A (en) 1975-07-25 1979-07-17 Fisons Limited Composition for treating airway disease
JPS5733509Y2 (ko) 1976-04-19 1982-07-23
US4147766A (en) 1976-06-09 1979-04-03 Armour Pharmaceutical Company Macrospherical particles of anti-perspirants
GB1533012A (en) 1976-12-20 1978-11-22 Lloyd C Confectionery machines
NL7704348A (nl) 1977-04-21 1978-10-24 Philips Nv Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins.
US4180593A (en) 1977-04-29 1979-12-25 Cohan Allan N Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density
US4127502A (en) 1977-06-10 1978-11-28 Eastman Kodak Company Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
JPS5492951A (en) 1977-12-29 1979-07-23 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
US4244949A (en) 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
IT1108132B (it) 1978-07-12 1985-12-02 Fiat Trattori Spa Dispositivo atto a migliorare il controllo di attrezzi portati da trattori agricoli
US4158544A (en) 1978-07-17 1979-06-19 Beckman Instruments, Inc. Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis
US4253468A (en) 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4588744A (en) 1978-09-19 1986-05-13 Mchugh John E Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide
GB2037735B (en) 1978-12-21 1983-11-09 Standard Telephones Cables Ltd Glass composition
EP0036699B2 (en) 1979-02-21 1987-09-02 Imperial Chemical Industries Plc Extraction of poly-beta-hydroxybutyric acid
US4281031A (en) 1979-07-25 1981-07-28 Machine Technology, Inc. Method and apparatus for processing workpieces
GB2065659A (en) * 1979-12-21 1981-07-01 Nattermann A & Cie Calciumphosphatidylchlorine- chloride, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
DE2952115C2 (de) * 1979-12-22 1982-05-06 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex
ZA811942B (en) 1980-03-25 1983-02-23 H Malem Nebulising apparatus
EP0111216A3 (en) 1980-03-31 1985-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for enzyme immunoassay and peptide-enzyme conjugate, its lyophilizate, antibody and kit therefor
US4326524A (en) 1980-09-30 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Solid dose ballistic projectile
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
SE439599B (sv) 1981-01-14 1985-06-24 Kema Nord Ab Sett att torka och expandera i vetska dispergerade, termoplastiska mikrosferer innehallande, flyktiga, flytande jesmedel
EP0057989B1 (en) 1981-01-21 1985-10-02 Unilever Plc Lipid and protein containing material in particulate form and process therefor
US4371557A (en) 1981-01-21 1983-02-01 General Foods Corporation Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
US4327077A (en) 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
US4484577A (en) 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
EP0072046B1 (en) 1981-07-24 1986-01-15 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
DE3141498A1 (de) 1981-10-20 1983-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel enthaltend kallikrein und verfahren zu seiner herstellung
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
JPS58164683A (ja) 1982-03-25 1983-09-29 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固体組成物
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
JPS58216695A (ja) 1982-06-07 1983-12-16 Otsuka Shokuhin Kogyo Kk トレハロ−スの製造方法
JPS58215695A (ja) 1982-06-09 1983-12-15 株式会社デンソー 電気式警音器
US4457916A (en) 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
CA1221689A (en) 1982-09-10 1987-05-12 Mark E. Thompson Herbicidal ortho-alkyl- and ortho-alkenyl-substituted benzenesulfonamides
US4591552A (en) 1982-09-29 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide
JPS5995885U (ja) 1982-12-17 1984-06-29 日本擬餌鈎工業株式会社 うき
ES519619A0 (es) 1983-02-08 1984-03-16 Gandariasbeitia Aguirreche Man Procedimiento continuo para la produccion de enzimas proteoliticas y aminoliticas a partir de microorganismos vegetales.
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
JPS59168679U (ja) 1983-04-27 1984-11-12 三菱重工業株式会社 空気調和機
US4883762A (en) 1983-06-06 1989-11-28 Ciba Corning Diagnostics Corp. Stabilized isoenzyme control products
JPS6035263A (ja) 1983-08-05 1985-02-23 Wako Pure Chem Ind Ltd 不溶性担体に固定化された免疫活性物質の安定化法及び該物質を構成単位として含む生理活性物質測定用試薬
US4865871A (en) 1983-08-23 1989-09-12 Board Of Regents The University Of Texas System Method for cryopreparing biological tissue
GB8323094D0 (en) 1983-08-26 1983-09-28 Franks F Preservation of cells
EP0139286B1 (en) 1983-10-14 1991-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Prolonged sustained-release preparations
AU647890B2 (en) 1983-11-14 1994-03-31 University Of Kentucky Research Foundation, The Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4534343A (en) 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
GB2187191B (en) 1984-01-30 1989-11-01 Quadrant Bioresources Ltd Protection of proteins and the like
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
DD238305A3 (de) 1984-04-23 1986-08-20 Maisan Werke Barby Veb Verfahren zur herstellung von d-glucose und staerkehydrolysaten
US4617272A (en) 1984-04-25 1986-10-14 Economics Laboratory, Inc. Enzyme drying process
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
JPS60244288A (ja) 1984-05-18 1985-12-04 Ookura Seiyaku Kk 安定なセラペプタ−ゼ粉末の製造方法
JPH0239237B2 (ja) 1984-05-21 1990-09-04 Noda Sangyo Kagaku Kenkyusho Shusanokishidaazenoseizoho
US4620847A (en) 1984-06-01 1986-11-04 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov Device for administering powdered substances
JPS60258195A (ja) 1984-06-05 1985-12-20 Ss Pharmaceut Co Ltd α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
JPS60258125A (ja) 1984-06-06 1985-12-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
GB8421282D0 (en) 1984-08-22 1984-09-26 Connaught Lab Multispecific antigenic proteins
US4971787A (en) 1984-08-27 1990-11-20 Warner-Lambert Company Antacid chewing gum
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3445010A1 (de) 1984-12-10 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik
GB8500698D0 (en) 1985-01-11 1985-02-13 Unilever Plc Preparation of reagents
FR2575923B1 (fr) 1985-01-15 1988-02-05 Jouveinal Sa Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4942544A (en) 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
GB8508173D0 (en) 1985-03-28 1985-05-01 Standard Telephones Cables Ltd Controlled delivery device
FR2580087B1 (ko) 1985-04-03 1988-12-02 Hispano Suiza Sa
US4891319A (en) 1985-07-09 1990-01-02 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
FR2586587B1 (fr) 1985-08-30 1987-10-23 Adir Nouveaux surfactants artificiels, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GR862412B (en) 1985-09-25 1987-01-23 Oncogen Vaccines and immuinoassays for acquired immune deficiency syndrome
US4680027A (en) 1985-12-12 1987-07-14 Injet Medical Products, Inc. Needleless hypodermic injection device
JPS62174094A (ja) 1985-12-16 1987-07-30 Ss Pharmaceut Co Ltd α．α―トレハロース誘導体
JPH0710344B2 (ja) 1985-12-26 1995-02-08 株式会社林原生物化学研究所 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法
DE3600567C1 (de) 1986-01-10 1987-05-07 Automatik App Maschb Gmbh Vorrichtung zum Granulieren von Straengen aus thermoplastischen Kunststoffen
GB8601100D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8604983D0 (en) 1986-02-28 1986-04-09 Biocompatibles Ltd Protein preservation
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
JPS62228272A (ja) 1986-03-27 1987-10-07 Amano Pharmaceut Co Ltd 安定なペルオキシダ−ゼ製剤
US5017372A (en) 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
IL82245A (en) 1986-04-25 1990-07-26 Basf Ag Preparation of spray-dried granules of active ingredients
JPH0655678B2 (ja) 1986-04-26 1994-07-27 不二製油株式会社 オリゴペプチド輸液
US4739754A (en) 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US5160745A (en) 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
ES2032831T5 (es) 1986-08-19 2001-02-16 Genentech Inc Dispositivo y dispersion para suministro intrapulmonar de factores de crecimiento polipeptidos y citoquinas.
SE8603812D0 (sv) 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
DE3636669C2 (de) 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4851211A (en) 1986-11-25 1989-07-25 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
US4906463A (en) 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5032585A (en) 1987-02-17 1991-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy
US5089181A (en) 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
FR2611501B1 (fr) 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
CA1337268C (en) 1987-03-09 1995-10-10 Edmund P. Bass Canine distemper virus vaccine
US5718921A (en) 1987-03-13 1998-02-17 Massachusetts Institute Of Technology Microspheres comprising polymer and drug dispersed there within
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
US5387431A (en) 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
JP2656944B2 (ja) 1987-04-30 1997-09-24 クーパー ラボラトリーズ タンパク質性治療剤のエアロゾール化
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
US5690954A (en) 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5571499A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5069936A (en) 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
GB8715238D0 (en) 1987-06-29 1987-08-05 Quadrant Bioresources Ltd Food process
US5240712A (en) 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
US5043158A (en) 1987-08-21 1991-08-27 Chembiomed, Ltd. Immunogenic compositions containing ordered carriers
CA1327161C (en) 1987-09-01 1994-02-22 Mitsugu Kobayashi Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative
GB8722622D0 (en) 1987-09-25 1987-11-04 Halo Retail Systems Ltd Dot-matrix printers
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
EP0325936A3 (en) 1988-01-16 1990-01-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoguanidine derivatives and inhibitory agents on maillard reaction containing them as active ingredients
GB8801338D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Quadrant Bioresources Ltd Preservation of viruses
GB8802174D0 (en) 1988-02-01 1988-03-02 Quadrant Bioresources Ltd Method of drying macromolecules
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5045446A (en) 1988-08-26 1991-09-03 Cryopharm Corporation Lyophilization of cells
US4950477A (en) 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
US5049664A (en) 1988-08-26 1991-09-17 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Trehalose derivatives
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JP2733259B2 (ja) 1988-09-20 1998-03-30 旭化成工業株式会社 多孔性微小セルロース粒子
IT1230508B (it) 1988-10-11 1991-10-25 Italiana Sali C I S S P A Comp Composizione autodisperdente in acqua particolarmente adatta per il trattamento della cute
US4984158A (en) 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
GB8824897D0 (en) 1988-10-24 1988-11-30 Ici Plc Biocatalysts
GB8826429D0 (en) 1988-11-11 1988-12-14 Univ Leeds Ind Service Ltd Enzyme stabilisation systems
US5766573A (en) 1988-12-06 1998-06-16 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
CA2008176A1 (en) 1989-01-25 1990-07-25 John W. Palmour Silicon carbide schottky diode and method of making same
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
FR2645021A1 (fr) 1989-03-30 1990-10-05 Sanofi Sa Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome
WO1990011756A1 (en) 1989-04-12 1990-10-18 Aberdeen University Slow release vitreous systems
US5270048A (en) 1989-04-21 1993-12-14 Borden (Uk) Limited Controlled delivery devices
DE69005800T2 (de) 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US5069786A (en) 1989-06-15 1991-12-03 Cuno, Incorporated Filter apparatus snap lock cartridge retainer
FI84698C (fi) 1989-06-16 1992-01-10 Huhtamaeki Oy Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform.
JP2783848B2 (ja) * 1989-07-04 1998-08-06 晟 八木 新規ホスファチジルコリンカルシウムとその製法
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
GB8917470D0 (en) 1989-07-31 1989-09-13 Quadrant Bioresources Ltd Composition and method
US5725871A (en) 1989-08-18 1998-03-10 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid
US5240846A (en) 1989-08-22 1993-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Gene therapy vector for cystic fibrosis
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
US5208226A (en) 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
FR2651680B1 (fr) 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
FR2652497A1 (fr) 1989-09-29 1991-04-05 Mendolia Georges Prothese femoro-patellaire et ses dispositifs de mise en place.
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB2237510B (en) 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
JPH03161441A (ja) 1989-11-20 1991-07-11 Senjiyu Seiyaku Kk メイラード反応阻害剤
JP2854631B2 (ja) 1989-11-21 1999-02-03 千寿製薬株式会社 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤
GB8926643D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Unilever Plc Cleaning composition
FI98367C (fi) 1989-11-28 1997-06-10 Syntex Inc Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
NL9000207A (ko) 1990-01-29 1991-08-16 Duphar Int Res
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
EP0474874B1 (en) 1990-02-19 1995-10-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Maillard Reaction inhibitor compositions
FR2658418B1 (fr) 1990-02-20 1994-09-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base de phospholipides.
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
CA2036844A1 (en) 1990-02-22 1991-08-23 Hua-Pin Huang Procaterol microspheres controlled-release aerosol
US5925337A (en) 1990-03-01 1999-07-20 L'oreal Waterproof composition for covering the eyelashes, and process for the preparation thereof
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
JP2859919B2 (ja) 1990-03-15 1999-02-24 旭化成工業株式会社 難溶性薬物の溶出性改善方法
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5312909A (en) 1990-03-28 1994-05-17 Gist Brocades, N.V. Recombinant DNA encoding neutral trehalase
IN172208B (ko) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
AU646458B2 (en) * 1990-04-17 1994-02-24 Liposome Company, Inc., The Enzymatic synthesis of soluble phosphatides from phospholipids
US5145369A (en) 1990-04-23 1992-09-08 L. Paul Lustig Dental tool driving apparatus having rotating and roto-reciprocating motions
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
CA2081474A1 (en) 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5621094A (en) 1990-05-14 1997-04-15 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
GB9012663D0 (en) 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
EP0536204B1 (en) 1990-06-27 1994-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5126123A (en) 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
NZ238749A (en) 1990-06-28 1993-07-27 Glaxo Inc Aerosol inhalation drug formulations with 1,1,1,2-tetrafluoroethane as propellant and a perfluorinated surfactant
AU8055691A (en) 1990-06-29 1992-01-23 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions
IT1246350B (it) 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
WO1992001473A1 (en) 1990-07-19 1992-02-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce Improved immunotherapeutic method of preventing or treating viral respiratory tract disease
AU650678B2 (en) 1990-08-10 1994-06-30 Analytical Control Systems, Inc. Stabilization (using gelatin from a cold water fish) of enzymes in diagnostic controls
US4999384A (en) 1990-08-14 1991-03-12 General Electric Company Foamed blends of nylon 6,I/T and polycarbonate
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
CA2051092C (en) 1990-09-12 2002-07-23 Stephen A. Livesey Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5200399A (en) 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
FR2667072B1 (fr) * 1990-09-24 1993-08-13 Bioetica Sa Complexe ternaire de chitosane, d'ions calcium et de lipides, procede de preparation et leurs applications.
US5518731A (en) 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5173298A (en) 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5304125A (en) 1990-10-05 1994-04-19 The University Of North Carolina Apparatus for administering solid particulate aerosols to the lungs
US5149543A (en) 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
DE69105212T2 (de) 1990-10-18 1995-03-23 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält.
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE69127826T2 (de) 1990-12-17 1998-04-09 Minnesota Mining & Mfg Inhalationsgerät
JPH04230625A (ja) 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
US5616311A (en) 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
EP0495187B1 (en) 1991-01-15 1997-01-22 Hemosphere, Inc. Protein nanomatrixes and method of production
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JPH06506455A (ja) 1991-02-08 1994-07-21 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド 神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法
DE69229070T2 (de) 1991-02-09 1999-11-18 B.S.D. Bio Science Development Snc Di Omini C. & Zuccari G., Bussero Antireaktive antiasthmatische Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Inhalation
US5190029A (en) 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
US5182097A (en) 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
WO1994016759A1 (en) 1991-03-05 1994-08-04 Miris Medical Corporation An automatic aerosol medication delivery system and methods
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5450336A (en) 1991-03-05 1995-09-12 Aradigm Corporation Method for correcting the drift offset of a transducer
CA2082951C (en) 1991-03-15 1999-12-21 Robert M. Platz Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
DE59107894D1 (de) 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
GB9107628D0 (en) 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
SE9101090D0 (sv) 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
US5437272A (en) 1991-05-01 1995-08-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Perfluorocarbon associated gas exchange
DK0583358T3 (da) 1991-05-03 1999-08-16 Alliance Pharma Partiel væskerespiration af carbonfluorider
EP0512916B1 (en) 1991-05-07 1999-02-03 The Liposome Company, Inc. Liposomal prostaglandin formulations
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
NZ243061A (en) 1991-06-10 1993-09-27 Schering Corp Aerosol containing a medicament and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane
US6503482B1 (en) 1991-06-10 2003-01-07 Schering Corporation Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
US6681767B1 (en) 1991-07-02 2004-01-27 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
JP3230056B2 (ja) 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
WO1993000933A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
WO1993002834A1 (de) 1991-07-31 1993-02-18 Farros Blatter Ag Schleifgerät zum schleifen einer zylindrischen oder sphärischen oberfläche einer walze, insbesondere einer walze einer papiermaschine
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
TW221689B (ko) 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
GB9120005D0 (en) 1991-09-19 1991-11-06 Wellcome Found Method of administering phospholipid dispersions
US6123924A (en) 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
US6013638A (en) 1991-10-02 2000-01-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung
GB9123953D0 (en) 1991-11-12 1992-01-02 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
EP1208851A3 (en) 1991-11-14 2003-05-07 Alliance Pharmaceutical Corporation A medicament for pulmonary drug delivery
WO1993010758A1 (en) 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5736124A (en) 1991-12-12 1998-04-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
ATE171865T1 (de) 1991-12-12 1998-10-15 Glaxo Group Ltd Arzneimittel
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US5744123A (en) 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5683676A (en) 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
AU663906B2 (en) 1991-12-12 1995-10-26 Glaxo Group Limited Medicaments
US5658549A (en) 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
US5674471A (en) 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
CA2083676A1 (en) 1991-12-17 1993-06-18 Paul E. Naton Compositions containing hollow microspheres
AU3467193A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Regents Of The University Of California, The Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (CFTR)
DE69218455T2 (de) * 1991-12-18 1997-10-23 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
US5849700A (en) 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
FR2685857A1 (fr) 1992-01-06 1993-07-09 Jean Marcel Bombe a aerosols contenant des micro-capsules.
EP0621774B1 (en) 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
GB9202519D0 (en) 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2131442A1 (en) 1992-03-03 1993-09-04 Seishi Tsuchiya Oral vaccine
DE69306379T2 (de) 1992-03-10 1997-06-12 Fisons Plc Inhalierbare arzneimittel
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5912015A (en) * 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
AU2088992A (en) 1992-05-05 1993-11-11 Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The Stabilized live vaccine
IT1254359B (it) 1992-05-11 1995-09-14 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti il-6
NL9200844A (nl) 1992-05-13 1993-12-01 De Wijdeven Gijsbertus G P Van Inrichting en werkwijze voor het injecteren met een vaste stof.
US5292513A (en) 1992-05-18 1994-03-08 Anthony G. Gristina Method for nonspecific cellular immune stimulation
US5215079A (en) 1992-05-19 1993-06-01 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
ES2177544T3 (es) 1992-06-12 2002-12-16 Teijin Ltd Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion.
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
US5376359A (en) 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5284133A (en) 1992-07-23 1994-02-08 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means
MX9304585A (es) 1992-07-31 1994-03-31 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata.
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
EP0679088B1 (en) 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
HU217917B (hu) 1992-10-19 2000-05-28 Dura Pharmaceuticals Inc. Inhalálókészülék száraz porok inhalálásához
US5380473A (en) 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
US5422384A (en) 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
JPH08503950A (ja) 1992-12-02 1996-04-30 アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
JP3168550B2 (ja) 1992-12-02 2001-05-21 株式会社林原生物化学研究所 脱水剤およびそれを用いる含水物の脱水方法並びにその方法で得られる脱水物品
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
US5453514A (en) 1992-12-25 1995-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives and compositions and methods of use as maillard reaction inhibitors
DK0678034T3 (da) 1993-01-11 1999-11-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Induktion af cytotoksiske T-lymfocytreaktioner
JP3264537B2 (ja) 1993-01-22 2002-03-11 キヤノン株式会社 通信装置及びその制御方法
US5694919A (en) 1993-01-29 1997-12-09 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activated dispenser
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US5507277A (en) 1993-01-29 1996-04-16 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser
US5743250A (en) 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5354934A (en) 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
RU2075700C1 (ru) 1993-02-16 1997-03-20 Казанский инженерно-строительный институт Вентиляционное укрытие
US5589167A (en) 1993-02-23 1996-12-31 Genentech, Inc. Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents
US5437274A (en) 1993-02-25 1995-08-01 Gholam A. Peyman Method of visualizing submicron-size vesicles and particles in blood circulation
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
WO1994022473A1 (en) 1993-04-01 1994-10-13 University Of Washington Use of interleukin 7 to improve vaccine potency
DK42093D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Bukh Meditec Administrationsmetode
US5994314A (en) 1993-04-07 1999-11-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
US20020132787A1 (en) 1993-04-07 2002-09-19 Mohammed Eljamal Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
TW360548B (en) 1993-04-08 1999-06-11 Powderject Res Ltd Products for therapeutic use
US5492688A (en) 1993-04-28 1996-02-20 The Center For Innovative Technology Metered dose inhaler fomulations which include the ozone-friendly propellant HFC 134a and a pharmaceutically acceptable suspending, solubilizing, wetting, emulsifying or lubricating agent
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
ES2068151B1 (es) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Microespuma inyectable para esclerosis.
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
WO1995006126A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Mogen International N.V. Production of trehalose in plants
GB9313650D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9314886D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Production of a biological control agent
CA2164813C (en) 1993-07-30 2009-11-24 Ernest G. Schutt Stabilized microbubble compositions for ultrasound
SE9302550D0 (sv) 1993-07-30 1993-07-30 Ernst Hoerlin Powder inhaler
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US5508203A (en) * 1993-08-06 1996-04-16 Fuller; Milton E. Apparatus and method for radio frequency spectroscopy using spectral analysis
GB9316745D0 (en) 1993-08-12 1993-09-29 Medeva Holdings Bv Vaccine compositions
DE69413989T2 (de) 1993-08-18 1999-04-08 Fisons Plc, Ipswich, Suffolk Inhalator mit atemstromregelung
US5470885A (en) 1993-09-29 1995-11-28 The Research Foundation Of The State University Of New York Fluorocarbons as anti-inflammatory agents
DE4334071C1 (de) 1993-10-06 1995-02-09 Siemens Ag Verfahren zur Verminderung der Stickoxidkonzentration im Abgas einer Brennkraftmaschine oder einer Verbrennungsanlage
JP2828391B2 (ja) 1993-10-29 1998-11-25 東燃株式会社 オリゴ糖を表面に有するリポソーム
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
ATE233544T1 (de) 1993-12-02 2003-03-15 Abbott Lab Aerosole als darreichungsform mit cfc-freiem treibmittel
DK0735884T3 (da) 1993-12-20 2000-10-09 Minnesota Mining & Mfg Flunisolid-aerosolformuleringer
JPH07203396A (ja) 1993-12-28 1995-08-04 Sony Corp 字幕データ復号化装置
PT101450B (pt) 1994-02-02 1999-11-30 Hovione Produtos Farmaceuticos Novo dispositivo para inalacao
WO1995020979A1 (en) 1994-02-03 1995-08-10 The Picower Institute For Medical Research Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
US5502092A (en) 1994-02-18 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material
EP0748225B1 (en) 1994-03-04 2004-06-09 Genentech, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DNase FORMULATION
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US20030113273A1 (en) 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
AU709783B2 (en) 1994-03-14 1999-09-09 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing vitamin E
CN1078891C (zh) 1994-03-18 2002-02-06 花王株式会社 两性多孔性微粒子及其制法和用途
US5508023A (en) 1994-04-11 1996-04-16 The Center For Innovative Technology Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant
GB2288732B (en) 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
GB9408053D0 (en) 1994-04-22 1994-06-15 Nat Heart & Lung Inst Pharmaceutical preparation
PT1820512E (pt) 1994-05-10 2013-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Vacina viva modificada melhorada contra brsv
WO1995031182A1 (en) 1994-05-13 1995-11-23 Aradigm Corporation Narcotic containing aerosol formulation
CA2190502A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 Robert M. Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
ATE235919T1 (de) 1994-06-02 2003-04-15 Elan Drug Delivery Ltd Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
CA2126034A1 (en) 1994-06-16 1995-12-17 Amado Cordova Potted fiber optic gyro sensor coil for stringent vibration and thermal environments
US5591453A (en) 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6142216A (en) 1994-07-27 2000-11-07 Bradford White Corporation Indirect water heater
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
EP1138337A3 (en) 1994-08-04 2003-03-26 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5635159A (en) 1994-08-26 1997-06-03 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing polyglycolyzed glycerides
PT779806E (pt) 1994-09-09 2001-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido
ES2302332T3 (es) 1994-09-21 2008-07-01 Nektar Therapeutics Aparato y metodos para dispersar medicamentos en polvo seco.
DE4434629C1 (de) 1994-09-28 1996-06-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS
KR970705979A (ko) 1994-09-29 1997-11-03 디 히스 치료용 매개체로서의 분무-건조 미소입자 (Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles)
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
US5547696A (en) 1994-10-13 1996-08-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5631225A (en) 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5654278A (en) 1994-10-13 1997-08-05 Novo Nordisk A/S Composition and method comprising growth hormone and leucine
US5535089A (en) 1994-10-17 1996-07-09 Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. Ionizer
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
JPH08157491A (ja) 1994-11-30 1996-06-18 Hayashibara Biochem Lab Inc トレハロース誘導体の製造方法
CZ183797A3 (en) 1994-12-16 1997-11-12 Andaris Ltd Cross-linked micro-particles and their use as a therapeutic carrier
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EE9700138A (et) 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
AR002009A1 (es) 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5681746A (en) 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
US5705482A (en) 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5962424A (en) 1995-02-21 1999-10-05 Arch Development Corporation Methods and compositions for targeting selectins
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
WO1996027393A1 (en) 1995-03-07 1996-09-12 University Of Pittsburgh A dry powder formulation for gene therapy
DE19510690A1 (de) 1995-03-14 1996-09-19 Schering Ag Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie
US5659297A (en) 1995-03-27 1997-08-19 Eaton Corporation Display system
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5474059A (en) 1995-04-08 1995-12-12 Cooper; Guy F. Aerosol dispensing apparatus for dispensing a medicated vapor into the lungs of a patient
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
ATE287703T1 (de) 1995-04-14 2005-02-15 Nektar Therapeutics Pulverförmige pharmazeutische formulierungen mit verbesserter dispergierbarkeit
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US6190859B1 (en) 1995-04-17 2001-02-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method and kit for detection of dengue virus
GB9508691D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pafra Ltd Stable compositions
US5770585A (en) 1995-05-08 1998-06-23 Kaufman; Robert J. Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
DE19518196A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Zahnradfabrik Friedrichshafen Hilfskraftlenkung für Kraftfahrzeuge
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5811406A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Regents Of The University Of California Dry powder formulations of polynucleotide complexes
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
WO1996040066A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 The Governors Of The University Of Alberta A METHOD FOR ELICITING A Th1-SPECIFIC IMMUNE RESPONSE
EP0831932B1 (en) 1995-06-07 2004-05-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US6129934A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Ony, Inc. Modification of animal lung surfactant for treating respiratory disease due to lung surfactant deficiency or dysfunction
IL122482A (en) 1995-06-07 1999-10-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods for stably incorporating substances within dry foamed glass matrices and compositions obtained thereby
US5635161A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing vegetable oils
WO1996040277A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Brown University Research Foundation Spray dried polymeric microparticles containing imaging agents
US6248720B1 (en) 1996-07-03 2001-06-19 Brown University Research Foundation Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5807552A (en) 1995-08-04 1998-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for conferring immunogenicity to a substance and uses thereof
EP0862420A4 (en) 1995-10-13 1999-11-03 Penn State Res Found SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES
US6041777A (en) 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
US5955143A (en) 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
JP2000503565A (ja) 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
US5740064A (en) 1996-01-16 1998-04-14 Hewlett-Packard Co. Sampling technique for waveform measuring instruments
DE19601430C1 (de) 1996-01-17 1997-04-24 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Wirkstoffapplikation an Pflanzen und dafür geeignete Zubereitung
DE19602332A1 (de) 1996-01-24 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen
DK0877602T3 (da) 1996-01-24 2002-05-06 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fremgangsmåde til fremstilling af pulverformede lungesurfactant-præparater
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
CZ281298A3 (cs) 1996-03-05 1999-01-13 Acusphere, Inc. Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření
US5824133A (en) 1996-03-12 1998-10-20 Emr Microwave Technology Corporation Microwave treatment of metal bearing ores and concentrates
US5861175A (en) 1996-03-15 1999-01-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Use of fluorocarbons for diagnosis and treatment of articular disorders
GB9605628D0 (en) 1996-03-18 1996-05-22 Univ North Wales Apparatus for carrying out reactions
GB9606188D0 (en) 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
GB9606677D0 (en) 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
GB9607035D0 (en) 1996-04-03 1996-06-05 Andaris Ltd Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
ES2205210T3 (es) 1996-04-29 2004-05-01 Quadrant Technologies Ltd. Procedimientos de inhalacion de polvos secos.
AU702955B2 (en) 1996-05-17 1999-03-11 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Microparticles and their use in wound therapy
GB9610341D0 (en) 1996-05-17 1996-07-24 Andaris Ltd Formulation for inhalation
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5766520A (en) 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US5698537A (en) 1996-06-18 1997-12-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Method of lowering the viscosity of mucus
TW497974B (en) 1996-07-03 2002-08-11 Res Dev Foundation High dose liposomal aerosol formulations
DK0986404T3 (da) 1996-07-10 2002-05-13 West Pharm Serv Drug Res Ltd Genterapi-indgivelsessystem målrettet til endotel
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
US5853740A (en) 1996-08-07 1998-12-29 Abbott Laboratories Delivery system for pharmaceutical agents encapsulated with oils
CZ299790B6 (cs) 1996-08-22 2008-11-26 Skyepharma Canada Inc. Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic
IL128714A (en) 1996-08-29 2003-05-29 Schering Corp Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations
US5729948A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Levy; Tzadok Apparatus and method for rigidly joining construction elements to one another
US6017310A (en) 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
GB9621825D0 (en) 1996-10-19 1996-12-11 Andaris Ltd Microparticles and their use as therapeutic vehicles
SE507658C2 (sv) 1996-12-02 1998-06-29 Bofors Ab Sätt att lagra, transportera och leverera ammunition till artilleripjäser samt ett i enlighet därmed utformat transportfordon
US5875716A (en) 1996-12-05 1999-03-02 Markem Corporation Rotating ink cup
US6468782B1 (en) 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
US6068600A (en) 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US6096291A (en) 1996-12-27 2000-08-01 Biovector Therapeutics, S.A. Mucosal administration of substances to mammals
AU6014098A (en) 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Aerosolized hydrophobic drug
ZA9711732B (en) 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9700624D0 (en) 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
WO1998033487A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 Chiron Corporation Use of microparticles with adsorbed antigen to stimulate immune responses
US5921447A (en) 1997-02-13 1999-07-13 Glaxo Wellcome Inc. Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
US5829435A (en) 1997-02-24 1998-11-03 Aradigm Corporation Prefilter for prevention of clogging of a nozzle in the generation of an aerosol and prevention of administration of undesirable particles
US5843193A (en) 1997-03-18 1998-12-01 Revlon Consumer Products Corporation Hair dye compositions and process
GB9705588D0 (en) 1997-03-18 1997-05-07 Anglia Research Foundation Stable particle in liquid formulations
US5898028A (en) 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
EP0996451B1 (en) 1997-05-20 2005-01-05 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity
ES2162453T3 (es) 1997-06-20 2001-12-16 Coloplast As Revestimiento hidrofilo y metodo para la preparacion del mismo.
US20030035778A1 (en) 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
FR2766706B1 (fr) 1997-07-30 2001-05-25 Biovector Therapeutics Sa Complexes particulaires stables de charge globale neutre ou negative de structure multilamellaire composes par au moins une substance biologiquement active globalement anionique et un constituant cationique, leur preparation et utilisation
US6048546A (en) 1997-07-31 2000-04-11 Sandia Corporation Immobilized lipid-bilayer materials
US5925334A (en) 1997-08-27 1999-07-20 Rubin; Bruce K. Use of surface active agents to promote mucus clearance
CA2301587C (en) 1997-08-29 2008-07-08 Corixa Corporation Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of using thereof
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
IL135126A0 (en) 1997-09-29 2001-05-20 Inhale Therapeutic Syst Perforated microparticles and methods of use and preparation thereof
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
WO1999016420A1 (en) 1997-09-29 1999-04-08 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6423334B1 (en) 1997-10-01 2002-07-23 Elan Corporation, Plc Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers
US6391311B1 (en) 1998-03-17 2002-05-21 Genentech, Inc. Polypeptides having homology to vascular endothelial cell growth factor and bone morphogenetic protein 1
KR100295517B1 (ko) * 1997-12-19 2001-10-29 사까모도 마사모도 정전잠상현상용토너,정전잠상현상제및화상형성방법
AU2413399A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination of a ramba and a tocopherol
GB9727102D0 (en) 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
WO1999044583A2 (en) 1998-03-02 1999-09-10 Applied Vaccine Technologies Corp. Methods and devices for modulating the immune response
GB9805102D0 (en) 1998-03-10 1998-05-06 Ciba Geigy Ag Device
PL343276A1 (en) 1998-03-16 2001-08-13 Inhale Therapeutic Syst Aerosolized active agent delivery
US6284282B1 (en) 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
JP2002518432A (ja) 1998-06-24 2002-06-25 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 吸入器から放出される大多孔性粒子
WO2000000215A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US6165597A (en) 1998-08-12 2000-12-26 Swagelok Company Selective case hardening processes at low temperature
US6334182B2 (en) 1998-08-18 2001-12-25 Intel Corp Scheduling operations using a dependency matrix
ATE365547T1 (de) 1998-08-25 2007-07-15 Advanced Inhalation Res Inc Sprühgetrocknete proteinformulierungen
UA73924C2 (en) 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
DE69928279T2 (de) 1998-11-10 2006-08-17 Altana Pharma Ag Lungensurfactant zubereitungen enthaltendes behandlungset
CZ20012147A3 (cs) 1998-12-17 2003-01-15 Chiron Corporation Farmaceutický prostředek ve formě suchého práąku nebo rozpráąeného aerosolového prostředku pro léčení chronické bronchitidy
US6265384B1 (en) 1999-01-26 2001-07-24 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pediculostatic agents
GB9906695D0 (en) 1999-03-24 1999-05-19 Secr Defence Vaccine composition
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US20020090381A1 (en) 1999-04-09 2002-07-11 H. Kim Bottomly System for controlling immune system response to antigen
US6737066B1 (en) 1999-05-06 2004-05-18 The Immune Response Corporation HIV immunogenic compositions and methods
DE60041610D1 (de) 1999-05-28 2009-04-02 Nektar Therapeutics Gerät zum Abgeben von abgemessenen Mengen von Medikamente beinhaltendem Aerosol
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
EP1210069B1 (en) * 1999-08-25 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles obtainable by spray-drying and suitable for pulmonary administration
AU763041B2 (en) 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
DE60041413D1 (de) 1999-10-12 2009-03-05 Ca Nat Research Council Archaeosome als adjuvantien und träger für azelluläre impstoffe zur induktion einer zytotoxischen t-lymphozyten (ctl) immunantwort
HU229310B1 (en) 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
US20010035184A1 (en) 1999-12-17 2001-11-01 Carlos Schuler Systems and methods for treating packaged powders
US20020103165A1 (en) 2000-02-29 2002-08-01 Alliance Pharmaceutical Corp., Engineered spray-dried lipid-based microparticles for cellular targeting
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
GB0011807D0 (en) 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
WO2002009674A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
JP2004515467A (ja) 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6475468B2 (en) 2001-02-15 2002-11-05 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery
US6551578B2 (en) 2001-02-15 2003-04-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery
US6804260B2 (en) 2001-02-16 2004-10-12 Qualcomm, Incorporated Method for selectively maintaining and applying PPP compression in a wireless communication system
WO2003002834A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Sentry Protection Products, Inc. Apparatus for protecting a structural column
JP3620479B2 (ja) 2001-07-31 2005-02-16 株式会社島津製作所 イオン蓄積装置におけるイオン選別の方法
US6752893B2 (en) 2001-09-28 2004-06-22 Gentex Corporation Rimless spectacles and method for making the same
US20030096774A1 (en) 2001-11-21 2003-05-22 Igor Gonda Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same
WO2003077825A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Microdose Technologies, Inc. Site specific delivery of co-administered drugs via inhalation
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
KR20050095838A (ko) 2002-12-31 2005-10-04 넥타르 테라퓨틱스 폐 투여용 불용성 활성제를 갖는 약제학적 제형물
FR2853450B1 (fr) * 2003-04-04 2006-09-08 Thales Sa Grille de commande d'un tube electronique
US20050214224A1 (en) 2003-11-04 2005-09-29 Nektar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
JP2008503586A (ja) 2004-06-21 2008-02-07 ネクター セラピューティクス アンフォテリシンｂを含む組成物、方法、およびシステム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994318A (en) * 1993-10-04 1999-11-30 Albany Medical College Cochleate delivery vehicles
WO1998031346A1 (en) * 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001085137A2 (en) 2001-11-15
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