JPH07114718B2 - 鎖置換型増幅法 - Google Patents
鎖置換型増幅法Info
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- JPH07114718B2 JPH07114718B2 JP4016682A JP1668292A JPH07114718B2 JP H07114718 B2 JPH07114718 B2 JP H07114718B2 JP 4016682 A JP4016682 A JP 4016682A JP 1668292 A JP1668292 A JP 1668292A JP H07114718 B2 JPH07114718 B2 JP H07114718B2
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Description
に関し、特定すればエンドヌクレアーゼを介する鎖の置
換による増幅法および増幅された反応産物の検出法に関
する。本発明はさらに、本出願と同日出願のエキソヌク
レアーゼを介した鎖置換型増幅法のために共通に属する
使用法に関する。
たはリボ核酸(RNA)のいずれかの形態である。DN
AおよびRNAは、多数のヌクレオチド骨格から形成さ
れる高分子量ポリマーである。各ヌクレオチドは塩基
(プリンまたはピリミジン)、糖(リボースまたはデオ
キシリボース)およびリン酸分子からなる。DNAは、
糖デオキシリボースおよび塩基アデニン(A)、グアニ
ン(G)、シトシン(C)およびチミン(T)からな
る。
構成する。3つのヌクレオチド各々の配列は、翻訳の過
程において一つのアミノ酸のためのコードとして読まれ
うる。(DNAは転写の過程においてRNAに変換され
る。)それぞれの3つの塩基配列内の塩基の組み合わせ
を変えることにより、別のアミノ酸がコードされる。さ
まざまな3つの塩基配列の連結により、アミノ酸配列は
蛋白質を構成できる。一つの蛋白質の完全なコードユニ
ットは遺伝子と呼ばれる。ひとつまたは複数の遺伝子コ
ピーが一つの生物内に存在しうる。幾つかの遺伝子は数
百から数千コピー存在する。他の遺伝子は通常単一コピ
ーで存在する。
物内で連結されて、高等生物においては染色体と呼ばれ
るより高度な構造単位が構成される。幾つかの下等生物
においては、プラスミドと呼ばれる染色体外ユニットの
遺伝子が存在する。遺伝子は互いに直接末端同士で連結
される必要はない。特定の非コード領域(即ちアミノ酸
に翻訳されない塩基配列)が遺伝子間または遺伝子内に
おいて存在する。即ち、特定の生物のヌクレオチド配列
はゲノムと呼ばれるその生物の遺伝子構造を決定する。
(したがって、ひとつの生物から単離されたDNAはゲ
ノミックDNAと呼ばれる。)ほとんどの生物のDNA
は、二本鎖の形で形成されており、DNAの二本の鎖
は、接近した二重らせんにより対になっている。このモ
デルにおいて、対合している鎖同士はAとTおよびCと
Gの間で水素結合を形成している。即ち、一方の鎖の配
列がATCG(5’→3’)であれば相補鎖はTAGC
(3’→5’)となる。しかしながら、両方の鎖は相補
的な塩基対合様式においてのみ同じ遺伝子コードを含
む。したがって、いずれかのDNA鎖が読めれば、コー
ドしている方の遺伝子配列が決定される。
述はワトソン(Watson)、Molecular
Biology of the Gene、ベンジャミ
ン(W.J. Benjamin)、Inc.(第3
版、1977年)の特に6章−14章を参照せよ。
および決定は、多くの理由から重要である。第一に、多
くの疾患は正常な遺伝子のヌクレオチド配列が幾つかの
様式により変化を受けるという意味において遺伝的なも
のである。そのような変化は、ひとつの塩基が別の塩基
に置換されることにより生じる。3つの塩基が一つのア
ミノ酸を供給するので、一つの塩基の変化(点突然変異
とよばれる)が一つのアミノ酸の変更をもたらし、正常
な蛋白質の代わりに欠損蛋白質が細胞内で作られる。鎌
形赤血球貧血症は、一つの遺伝子内の一つの塩基の変化
により引き起こされる、そのような遺伝的欠損の古典的
な例である。一つの遺伝子の欠損により引き起こされる
疾患の例は、第IX因子欠損および第VIII因子欠
損、アデノシンデアミナーゼ欠損、プリンヌクレオチド
ホスホリラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラー
ゼ欠損、アルギニンスクシネートシンターゼ欠損、ベー
タサラセミア、α1抗トリプシン欠損、グルコセレブロ
シダーゼ欠損、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損
およびヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトラン
スフェラーゼ欠損を含む。さらに他の疾患、例えば癌
は、活性化、転座、転移、コピー数の増加および/また
はオンコジーンと呼ばれる、ゲノム内に存在することが
知られている遺伝子のサプレッションの除去により引き
起こされると信じられている。特定の癌について明らか
であると信じられているオンコジーンの例は、神経芽細
胞腫、網膜芽細胞腫および小細胞肺癌のN−mycおよ
び慢性骨髄性白血病のc−ablを含む。癌の診断に関
するオンコジーンの関連記述および特定のオンコジーン
のリストはワインバーグ(Weinberg)、Sc
i.Amer.,1983年11月、スラモン(Sla
mon)ら、Science,224:256(198
4)、米国特許第4,699,877号および第4,9
18,162号を参照せよ。
的なレベルで生じる遺伝的な変化がある。そのような変
化は、挿入、欠失および染色体内の転座を含み、また染
色体数の増加または減少を含む。前者の例として、その
ような変化は交さと呼ばれる現象によりもたらされ、一
つの染色体DNAの鎖がさまざまな長さの別の染色体D
NAと交換される。即ち、例えば正常な個体において、
蛋白質Xの遺伝子が第1染色体に存在する場合、交さ後
にその遺伝子が第4染色体に転座し(第4染色体から第
1染色体への同様な交換があってもなくても)、細胞は
Xを生産しない。
ploidyと呼ばれる)において、各々の正確な染色体コピ
ー数を有する正常な個体の代わりに(例えば、Xおよび
Y染色体以外の二本のヒト染色体)、違う数になる。例
えばヒトにおいては、ダウン症候群は正常な2コピーの
代わりに第21染色体を3コピー有する結果になる。他の
異数体状態は第13染色体と第18染色体を含むトリソミー
によりもたらされる。
よびウイルスにより引き起こされ、それらすべては自分
の核酸を有する。生物学的材料の試料中のこれら生物の
存在は、しばしば多くの慣用的な方法(例えば培養)に
より測定される。しかしながら、各々の生物は自分のゲ
ノムをもっているために、単一の種(幾つかの近縁種、
属またはより高いレベルの近縁種)に特定の核酸の遺伝
子または配列があれば、ゲノムはそれらの生物(または
種等々)に「跡(フィンガープリント)」を供給する。
本発明が適用されるウイルスの例はHIV,HPV,E
BV,HSV,B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイル
スおよびCMVを含む。本発明が適用される微生物の例
はバクテリアを含み、より特定すればヘモフィルスイン
フルエンザ、マイコプラズマ、レジュネラ、マイコバク
テリア、クラミジア、カンジダ、淋菌、赤痢菌およびサ
ルモネラを含む。
定の配列を同定することにより、その配列が存在すれば
試料から核酸を単離し、そして配列を決定できる。多く
の方法がこの目的のために開発されて来た。
の配列が同定されることが重要なことであっても、本発
明の実施において標的配列が何かということまたはそれ
が如何にして同定されるかということは重要でない。核
酸試料中の標的配列の存在を検出するためのもっとも直
接的な手段は、標的配列に相補的なプローブ配列を合成
することである。(装置としては例えばアプライドバイ
オシステムズ社(Applied Biosystem
s)380Bが、この目的のための比較的短い核酸配列
を合成するために使用される。)そして合成されたプロ
ーブ配列は核酸配列を含む試料に用いることができ、そ
して標的配列が存在すれば該プローブはそれと反応して
反応産物を生成する。標的配列がなく、そして非特異的
な結合も阻止すれば、反応産物は生成されない。合成プ
ローブを検出可能な標識物で標識すれば、反応産物は標
識物の存在量を測定することにより検出できる。サザン
ブロッティングは、この方法が使用される一つの例であ
る。
は、試料中に存在する標的配列のコピー数が少ない場合
に(即ち、107未満)容易に応用されないことであ
る。そのような場合、シグナルとノイズを区別すること
(即ち、プローブと標的配列間の真の結合と、プローブ
と非標的配列間の非特異的な結合を区別すること)が困
難である。この問題を解決するための一つの方法はシグ
ナルを増やすことである。したがって、試料中に存在す
る標的配列を増幅するために、多くの方法が述べられて
きた。
ラーゼチェインリアクション法(PCRと呼ばれる)が
あるが、それは米国特許第4,683,195号、第
4,683,202号および第4,800,159号に
詳細に記述されている。PCRにおいては、簡単に言え
ば標的配列の反対の相補鎖の領域に相補的な2つのプラ
イマーを調製することである。過剰量のデオキシヌクレ
オシド3リン酸をDNAポリメラーゼ(例えば、Taq
ポリメラーゼ)と共に反応混合物に加える。標的配列が
試料中に存在すれば、プライマーは標的配列に結合し、
そしてポリメラーゼは該プライマーから標的配列に沿っ
てヌクレオチドを付加することにより伸長合成反応を行
う。反応混合物の温度を上昇および低下させることによ
り、伸長合成されたプライマーは標的配列から解離する
ことにより反応産物を生成し、そして過剰量のプライマ
ーが標的配列および反応産物に結合することにより、反
応が繰り返される。
された欧州特許出願第320,308号に記述されてお
り、その内容はリガーゼチェインリアクション法(LC
Rと呼ばれる)である。LCRにおいて、二本の相補鎖
プローブの対が調製され、そして標的配列の存在下にお
いて、その対が、標的配列の反対の相補鎖と結合してと
なりあう。リガーゼの存在下において、2つのプローブ
の対が結合することにより、単一のユニットを生成す
る。PCRのように温度を上下させることにより、結合
していた連結ユニットは標的配列から解離し、そして過
剰量のプローブ対の連結のための標的配列として使用さ
れる。米国特許第4,883,750号は、LCRに類
似した、プローブ対を標的配列に結合させるための方法
を記述しているが、増幅段階は記述していない。
2日に公開されたPCT出願PCT/US87/008
80に記述されており、その方法はQベータレプリカー
ゼ法と呼ばれる。この方法によれば、標的配列に相補的
な領域を有するRNAの複製型配列をRNAポリメラー
ゼ存在下において試料に添加する。ポリメラーゼは複製
型配列をコピーし、これを次に検出できる。
日に公開された英国特許出願第2202 328号、お
よび1989年10月5日に公開されたPCT出願PC
T/US89/01025において記述されている。前
者の出願は、修飾されたプライマーを用いる、PCRに
類似の温度および酵素依存性合成である。プライマー
は、捕捉モイエティ(Moiety)(例えばビオチ
ン)および/または探知器モイエティ(例えば酵素)を
用いて標識することにより修飾される。後者の出願にお
いては、過剰量の標識プローブを試料に添加する。標的
配列の存在下において、プローブが結合し、そして酵素
により分解される。分解後、標的配列は過剰量のプロー
ブにより結合していたときのままで解離する。標識プロ
ーブの分解は、標的配列の存在を示す。
検出法が使用されるが、それらはどれも使用された増幅
法に特有なものでない。一つの方法は電気泳動により特
定の大きさを有する検出反応産物である。他の方法は、
32Pでプローブ配列を放射標識し、そして例えば反応産
物により発せられる放射活性をそのままあるいは電気泳
動により検出する。さらなる方法は、プライマーに結合
分子(例えばビオチン)、および酵素(例えばアルカリ
ホスファターゼ)、蛍光染色剤(例えばフィコビリ蛋白
質)またはそれらの組み合わせを添加することにより化
学的に修飾する。他の方法は、反応産物に結合し、そし
てポリメラーゼ存在下において伸長合成反応される検出
プライマーの開発である。この検出プライマーは上述の
ように放射標識により、または化学的に修飾できる。こ
れらの方法の多くは、固相法並びに液相系に使用され
る。これらの方法並びに他の方法の多くは、米国特許第
4,358,535号、第4,705,886号、第
4,743,535号、第4,777,129号、第
4,767,699号、および第4,767,700号
に記述されている。
法それぞれは、ひとつまたは複数の限界を有する。ほと
んどの増幅法において鍵となる限界は、反応産物が標的
から解離するときの温度の上げ下げの必要性である。こ
れは、増幅方法を実施するために使用する装置並びに反
応産物を生成するために必要な酵素の選択の両方の限界
を提起する。これら方法の他の限界は、内在性ヌクレア
ーゼの消化に感受性のRNA中間産物の生成、および関
連する酵素の生産が困難であることを含む。そのような
現存の増幅法にとって代わる別の方法が望まれる。
アーゼが介する二本鎖の置換による、試料中の標的核酸
配列(およびその相補鎖)の増幅法を提供する。該方法
は、(1)標的配列を含むと推定される核酸を試料から
単離し、(2)標的配列の一本鎖断片を生成し、(3)
(a)核酸ポリメラーゼ、(b)デオキシヌクレオシド
3リン酸のうちの少なくとも一つが置換された、複数の
デオキシヌクレオシド3リン酸、および(c)標的断片
の3’末端の領域に相補的で、さらに自己の5’末端に
制限酵素の認識配列を有する少なくとも一つのプライマ
ーからなる混合物を添加し、そして(4)反応産物を生
じるのに十分な時間混合物を反応させることを含む。該
断片が二本鎖核酸からなる場合は、該方法はさらに、核
酸断片を変成させることにより一本鎖の標的配列を生成
することからなる。核酸がRNAからなる場合は、RN
AをDNAに変換するために逆転写酵素を使用すること
が好ましい。
反応産物の分離法および/または検出法に関する。この
分離法は、磁気的な分離、膜による捕捉および固形支持
体上での捕捉を含む。各方法において、捕捉モイエティ
は磁気ビーズ、膜または固形支持体に結合される。そし
てビーズ、膜または固形支持体について、反応産物の存
在または不在をアッセイできる。捕捉モイエティの例
は、生成された反応産物に相補的な核酸配列およびプラ
イマーまたは反応産物に取り込まれるリセプターに対す
る抗体を含む。分離系は検出系と連動していてもしてい
なくてもよい。
は、分離を要しない均一な系(ホモジニアスシステム)
および不均一な系(ヘテロジニアスシステム)を含む。
各系において、ひとつまたは複数の検出マーカーが使用
され、好ましくは自動化された方法により、検出系から
の反応または放射が監視される。均一な系の例は、蛍光
偏光、酵素を介するイムノアッセイ、蛍光エネルギー転
移、ハイブリダイゼーション保護(例えばアクリジニウ
ムルミネッセンス)およびクローン化された酵素のドナ
ーイムノアッセイを含む。不均一な系の例は、酵素標識
(例えばペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼお
よびベータ−ガラクトシダーゼ)、蛍光標識(例えば酵
素標識および直接の蛍光標識[例えばフルオレセインお
よびローダミン])、ケミルミネッセンスおよびバイオ
ルミネッセンスを含む。リポソームまたは他の袋状粒子
も染色剤または他の検出可能なマーカーにより満たされ
て、そのような検出系において使用されうる。これらの
系において、検出可能なマーカーは直接または間接に捕
捉モイエティに結合でき、また反応産物はリガンドによ
り認識されうるリセプターの存在下において生成しう
る。
ブまた鋳型として機能できる増幅産物を生成する方法に
関する。このフォーマットにおいて、上述の方法および
段階を使用することにより、増幅産物を生成する。そし
て、増幅産物を処理することにより、例えば制限酵素を
使用して増幅産物からニッキング酵素認識配列を除去で
きる。このようにして、認識配列は除去され、そして残
った増幅産物は他の系において使用できるプローブから
なる。
マーはそれに相補的な標的鎖に結合する。ポリメラーゼ
の存在下において、ヌクレオチドおよび置換されたヌク
レオチドを、標的の残りの長さに沿ってプライマーの
3’末端に付加し、そしてヌクレオチドおよび置換され
たヌクレオチドを、プライマー配列に沿って標的の3’
末端に付加する。結果として得られる二本鎖産物は、標
的鎖の3’末端に結合した置換ヌクレオチドを含む一つ
の配列を有するが、プライマー鎖は標的配列に相補的
な、伸長合成された配列の5’末端に結合した未修飾の
配列を有する。
認識配列を切断し、標的配列の相補配列は切断しない
が、それはその配列が置換されたヌクレオチドを含むか
らである。ポリメラーゼはニックの3’を伸長合成する
と同時にニックの5’末端から下流を置換して、標的鎖
に相補的な反応産物を生成する。
機能でき、その場合一つのプライマーは標的配列の一つ
の鎖に結合し、そして他方のプライマーは標的配列の相
補鎖に結合する。この態様を使用すると、各反応産物が
他のプライマーのための標的物として機能できることは
明らかである。このようにして、増幅が対数的に続いて
起こる。
グという単語は、二本鎖の認識部位内に存在する2つの
鎖のうちの一つを選択的に切断することを意味する。
定されているどのような材料からも試料が単離される。
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおけ
るそのような材料源は、血液、骨髄、リンパ球、硬組織
(例えば、肝臓、脾臓、腎臓、肺、卵巣、等々)、唾
液、便および尿からなる。他の材料源は、生物学的有機
体を含むと推定されている、植物、土壌および他の材料
に由来する。
方法により行うことができる。そのような方法は、洗浄
剤による溶解物、音波処理、ガラスビーズを用いた振盪
撹拌およびフレンチプレスの使用を含む。幾つかの例に
おいて、単離された核酸を精製することが有利である
(例えば、内在性ヌクレアーゼが存在するとき)。これ
らの例において、核酸の精製はフェノール抽出、クロマ
トグラフィー、イオン交換、ゲル電気泳動または密度に
依存した遠心分離により実施される。
ゲノミックな核酸はDNAであり、二本鎖であると想定
する。そのような例において、試料中の核酸を約50b
pから約500bpの断片に分解することが好ましい。
これは例えば、制限酵素HhaI,FokIまたはDp
nIにより実施される。酵素の選択および配列の長さ
は、標的配列がその断片中に完全に含まれるか、または
標的配列の十分な部分が少なくとも断片中に存在するこ
とにより、プライマー配列の十分な結合を提供するよう
なものがよい。断片を生成する他の方法は、PCRおよ
び音波処理を含む。
通常25ヌクレオチドから100ヌクレオチドの長さを
有する。約35ヌクレオチドのプライマーが好ましい。
この配列は極めて激しい条件において結合が生じるよう
に、実質的に標的物の配列に相同であるべきである。プ
ライマーは後の段階で使用されるニッキング酵素により
認識される配列(5’末端付近に)をも含むべきであ
る。認識配列は通常、必然ではないがパリンドロームで
ある。選択された配列は、前の段階において断片を切断
するために使用された制限酵素が後の段階において使用
されるニッキング酵素と同じであるようにしてもよい。
して一本鎖にすることにより標的鎖へのプライマーの結
合を可能にさせる。反応温度を約95℃に上昇させるこ
とは、好ましい核酸変成法である。他の方法はpHの上
昇を含むが、プローブを標的物に結合させるためにpH
を低下させる必要がある。
少なくとも一つが置換されている、4つすべてのデオキ
シヌクレオシド3リン酸、ポリメラーゼおよびエンドヌ
クレアーゼからなる混合物を添加する。(高温により核
酸を変成し、高温耐性の酵素を使用しないのならば、変
成後に酵素を添加することが好ましい。)置換されたデ
オキシヌクレオシド3リン酸は、置換されたデオキシヌ
クレオチドを含む鎖の切断を阻害するが、他方の鎖の切
断を阻害しないように修飾されているべきである。その
ような置換されたデオキシヌクレオシド3リン酸の複数
の例は、2’デオキシアデノシン5’−O−(1−チオ
3リン酸)、5−メチルデオキシシチジン5’−3リン
酸、2’−デオキシウリジン5’−3リン酸および7−
デアザ−2’−デオキシグアノシン5’−3リン酸を含
む。
からなる混合物は、場合によりNMP(1−メチル2ピ
ロロリジノン)、グリセロール、ポリ(エチレングリコ
ール)、ジメチルスルフォキシドおよび/またはホルム
アミドを含みうる。そのような有機溶媒の含有はバック
グラウンドのハイブリダイゼーション反応を軽減する助
けとなると信じられている。
まれた後に実施することも可能であることは、認識され
るべきである。例えば、M.TaqIのようなメチラー
ゼを使用することにより、合成鎖にメチル基を付加でき
る。メチル基がヌクレオチドに付加されると置換され、
そしてチオ置換ヌクレオチドと同様に機能する。
リメラーゼは5’→3’エキソヌクレアーゼ活性を欠く
必要はないことも理解されるべきである。合成鎖のいた
るところでの置換体の存在は、系を不活性化することな
しにそのような活性を阻害するために作用する。
において記述されたように、この方法において使用され
るエンドヌクレアーゼは、認識配列の3’(または
5’)において鎖を切断するように選択するべきであ
る。さらにエンドヌクレアーゼは、ポリメラーゼの存在
により標的鎖内に生成する相補的な認識配列を切断しな
いように選択され、さらに合理的な速度でニックの入っ
た認識配列を解離させるように選択されるべきである。
高温耐性である必要はない。エンドヌクレアーゼはHi
ncII,HindII,AvaI,Fnu4HI,T
thlllI,およびNciIが好ましい。
加えて、幾つかの代わりのニッキング酵素系を想定する
ことができる。例えば、クラスIISの制限酵素(例え
ば、FokI)は一本のポリペプチドユニット内に2つ
のDNA切断中心を含む。例えば部位特異的変異導入法
により、切断中心の一つが不活性化されていれば、その
結果生成されるニッキング酵素は、修飾されたデオキシ
ヌクレオシド3リン酸を必要とせずに増幅系において使
用できるであろう。もう一つの例として、制限酵素Ec
oRIは、正規でない認識部位において、または正規の
認識部位がオリゴプリン領域によりはさまれている場合
に、一方の鎖を選択的に切断することが示された(チェ
ルキング(Thielking)ら、(1990)Bi
ochemistry 29,4682;レザー(Le
sser)ら、(1990)Science 250,
776;ベンディッティとウエルズ(Venditti
&Wells)(1990)J.Biol.Chem.
266,16786)。他の例として、制限酵素Dpn
I(ニューイングランドバイオラブズ社(New England
Biolabs)、ベバリ、MAから市販されている)は両鎖にm
e6dAを含む認識部位を切断する。DpnIまたは類
似の制限酵素は一方の鎖がメチル化された認識部位の鎖
を含むメチルにニックを入れることができる。このよう
な系は、未修飾のデオキシヌクレオシド3リン酸に沿っ
てメチル化された認識部位を含むSDAプライマー(P
1およびP2)を用いるであろう。別法として、特定の制
限酵素は、一方の鎖がメチル化された認識部位のメチル
化されていない鎖を切断することが知られている(例え
ば、MspIとme5dC)。このような系は、メチル
化されたデオキシヌクレオシド3リン酸を使用するであ
ろう。最終的には、複製蛋白質の複製開始点を使用して
認識部位の一方の鎖にニックを入れてもよい。
この方法に使用するための修飾されたdNTPを列挙し
たものである。
重合を開始するものを含む。ポリメラーゼはニック下流
の重合鎖の置換もすべきであり、そして重要なことはあ
らゆる5’→3’エキソヌクレアーゼ活性を欠いている
べきである。ポリメラーゼ、例えばDNAポリメラーゼ
Iのクレノー断片およびDNAポリメラーゼIのエキソ
ヌクレアーゼ欠損クレノー断片およびBstポリメラー
ゼ由来の同様の断片(バイオラッド社、リッチモンド、
CA)が有用である。シークエネース1.0およびシー
クエネース2.0(米国バイオケミカル社)、T5DN
Aポリメラーゼおよびφ29DNAポリメラーゼも使用
される。通常エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラ
ーゼは、その活性がブロッキング剤の添加によりブロッ
クされるとそのような活性を失ったと見なされうること
は認識すべきである。
温度を上げ下げする必要がないことである。多くの増幅
法は、温度を上下することにより合成鎖から標的物を解
離する必要がある。この方法においては、変成後に単一
の温度を使用することができる。非特異的な結合を最少
にするために反応温度を十分に高く、しかし標的鎖にプ
ローブが結合する時間を最少にするように反応温度を十
分に低く、ストリンジェンシーのレベルを設定すべきで
ある。さらに、適当な温度により酵素活性を十分に保護
すべきである。約37℃から約42℃が好ましい温度で
あることが分かった。
ている。この実施例において、鎖Pはプライマーを表
し、エンドヌクレアーゼNciIにより認識される配列
CCGGGを5’末端に含む。鎖Tは標的配列であり、
これはすでに断片化され、一本鎖にされている。この方
法において、プライマーは標的物に結合し、そしてポリ
メラーゼ、デオキシヌクレオシド3リン酸およびαチオ
置換デオキシヌクレオシド3リン酸の存在下においてプ
ライマーから標的物の長さの分伸長合成されるが、標的
物は認識配列を通って伸長合成される。エンドヌクレア
ーゼNciIの存在下において、プライマー鎖はC−G
残基間でニックを入れられる。5’→3’エキソヌクレ
アーゼ活性を欠くポリメラーゼの存在下において、3’
末端のニックから伸長合成され、プライマー鎖の下流
は、ニックから始まる標的鎖から解離することにより、
反応産物が生成され、そして新しい鎖が合成される。要
約すれば(示さない)、新たに合成された鎖もエンドヌ
クレアーゼにより消化され、そしてポリメラーゼがこの
鎖を置換合成する反応を停止させるかまたは試薬のうち
の一つが使い尽くされるかのいずれかまで繰り返され
る。
換型増幅法(SDA)を描写したものである。第一段階
は、規定された5’および3’末端を有する標的DNA
断片を生成するためのものである(例えば、制限酵素切
断により)。加熱変成後、2つの一本鎖標的断片(T1
およびT2)は、過剰に存在するSDA断片(P1および
P2)それぞれに結合する。P1およびP2の5’突出部
分はニッキング酵素の認識配列を含む。P1T1およびP
2T2の認識部位の一方の鎖をメチル化するために、DN
Aポリメラーゼは、3つの修飾されていないデオキシヌ
クレオシド3リン酸と1つの修飾されたデオキシヌクレ
オシド3リン酸を使用して、二本鎖の3’末端を伸長合
成する。ニッキング酵素は一方がメチル化された認識配
列の未保護のプライマー鎖にニックを入れ、修飾された
相補鎖を完全なまま残す。DNAポリメラーゼはT1P1
上のニックの3’末端から伸長合成し、T2と機能的に
等価な下流の鎖を置換する。同様にして、P2T2上のニ
ックからの伸長合成により、T1に機能的に等価な下流
の鎖が置換される。ニッキングおよび重合/置換段階
は、連続的にP1T1およびP2T2上で繰り返されるが、
それはニックからの置換合成がニックを入れるための認
識部位を生成するからである。標的物の増幅は対数的で
あるが、それはP1T1から置換された鎖がP2のための
標的として作用し、P2T2から置換された鎖がP1のた
めの標的として作用するからである。これらの段階は、
増幅が進行する間連続的に繰り返される。例えば、10
6倍の増幅は、理論上図2の段階の約20回の繰り返し
またはサイクルによる(220=106)。センスDNA
鎖とアンチセンスDNA鎖は細線と太線により区別され
る。
定のための一本鎖DNAプローブまたは一本鎖DNAプ
ライマーを生成できる。この目的のために、SDAは、
1つのプライマー(図1)または2つのプライマー(図
2)を使用して操作されるが、2つのプライマーを用い
る場合、一方のプライマー量を他方の量に対して過剰に
する。この結果、一方の鎖を置換した産物の量が、他方
の鎖を置換した産物の量に比べて過剰になる。
あらゆる方法により検出できる。一つの方法は、ゲル電
気泳動による特定のサイズの反応産物の検出である。こ
の方法は使用したヌクレオチドが32Pのような放射性標
識のときに特に有用である。他の方法はビオチンのよう
な物理的な標識を用いた標識ヌクレオチドの使用を含
む。そして反応産物を含むビオチンはペルオキシダーゼ
のようなシグナルを発する酵素に結合したアビジンによ
り同定されうる。
離を必要としない均一な系および不均一な系からなる。
各系において、ひとつまたは複数の検出可能なマーカー
が使用され、そして反応または検出系からの放射は、好
ましくは自動化された手段により監視される。均一な系
の複数の例は、蛍光分極、酵素を使用するイムノアッセ
イ、蛍光エネルギーの転移、ハイブリダイゼーション保
護(例えば、アクリジニウムルミネセンス)およびクロ
ーン化されたドナーイムノアッセイを含む。不均一な系
の複数の例は、酵素標識(例えば、ペルオキシダーゼ、
アルカリホスファターゼおよびベータ−ガラクトシダー
ゼ)、蛍光標識(例えば、酵素による標識および直接の
蛍光標識[例えば、フルオレセインおよびローダミ
ン])、ケミルミネセンスおよびバイオルミネセンスを
含む。リポソームまたは他の袋状粒子を染色剤および他
の検出可能なマーカーで満たし、そしてこのような検出
系に使用することもできる。これらの系において、検出
可能なマーカーは捕捉モイエティに直接的または間接的
に結合できるか、またはリセプターのリガンドにより認
識されうるリセプターの存在下において、増幅産物を生
成できる。
の特定の態様を例示する。当業者には明らかなとおり、
さまざまな変化および修飾は、記述された本発明の目的
の範囲内で可能であり、そして予想される。
るために、FokI制限段階を使用したSDAを例示す
る。アプライドバイオシステムズ社380B装置および
一次アミンを3’末端に取り込む3’−アミン−ON
CPGカラム(クロンテックラボラトリーズ社、パロア
ルト、CA)を使用して、2つのプライマーを合成し
た。ヌクレオチドをアンモニウム塩により脱保護し、そ
して変成ゲル電気泳動により精製した。プライマー配列
は、配列番号1および配列番号2であった。
M酢酸カリウム、10mM酢酸マグネシウム、1mM
DTT、12.5mM TRIS(pH7.9)によ
り、25℃において、プラスミドpBR322(ベーリ
ンガーマンハイム社(Boerhinger Mann
heim)、インディアナポリス、IN)を連続希釈し
た。1μgの大腸菌DNAとさまざまな量のpBR32
2を含む20μlの試料を、10ユニットのFokI
(ニューイングランドバイオラブス社(New Eng
land Biolabs)、Beverly、MA)
を用いて37℃において3時間消化した。pBR322
/大腸菌DNAのFokI消化物を12.5mM酢酸カ
リウム、10mM酢酸マグネシウム、1mM DTT、
25℃の12.5mM TRIS(pH7.9)、10
0μg/ml BSA、それぞれ0.3mMのdAT
P、dGTP、TTP、dCTP(∝S)(ファルマシ
ア社、ピスカタウエイ、NJ)および0.1μMのそれ
ぞれのプライマーにより100μlに希釈した。4ユニ
ットのDNAポリメラーゼIの5’→3’エキソヌクレ
アーゼ欠損クレノー断片(米国バイオケミカル社、クリ
ーブランド、OH)および48ユニットのNciI(ニ
ューイングランドバイオラブズ社(New Engla
nd Biolabs))を添加して、1セットの試料
を45℃において4時間、鎖置換型増幅させた。第二の
セットの試料は、未増幅の標準として、ポリメラーゼお
よびNciIを添加せずに反応させた。
に特異的な検出プローブ、配列番号3を調製し、ポリヌ
クレオチドキナーゼを用いて32Pで標識した。増幅およ
び未増幅のFokI/pBR322/大腸菌DNA試料
の10μlアリコートを、2μlの1.8μM 32P標
識プローブ、0.5ユニット/μlのTaq DNAポ
リメラーゼ(米国バイオケミカル社)と混合した。試料
を95℃において2分間、50℃において5分間加熱
し、50%尿素で急冷し、そして一部を変成10%ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動にて泳動した。増幅反応産
物の存在は、43または60ヌクレオチドの長さへの、
32P標識検出プローブの伸長合成により検出された。未
増幅のFokI/pBR322は40ヌクレオチドへの
伸長合成により示された。電気泳動の32P標識バンド
は、適当なバックグラウンドバンドを差し引いて、液体
シンチレーションカウンティングにより定量された。結
果を表1に示す。
DNAの量が減少すると共に1分あたりのカウント数
(CPM)も減少する。
を使用したSDAを例示する。合成核酸標的物は、配列
番号4を含んで構築された。制限酵素HincII(ニ
ューイングランドバイオラブズ社)を使用した鎖置換型
増幅のためのプライマーは、3’−アミン−オンCPG
カラムを使用して、3’−NH2キャップを供給するよ
うにして合成された。使用されたプライマーの配列は、
配列番号5および配列番号6であった。
番号7であった。すべての合成配列は、上記のアプライ
ドバイオシステムズ社380B装置により合成され、そ
して50%尿素を含む10%または15%ポリアクリル
アミドゲルにより精製された。切り出されたバンドは1
/2×TBE緩衝液中で電気的に溶出された。
ち、配列番号5および配列番号6)中に希釈することに
より、標的物/μlで600,000分子の最終保存濃
縮物が供給された。この混合物を3分間沸騰させ、37
℃において静置した。そして、プライマーの存在下にお
いてこの保存溶液の連続4倍の希釈液を調製した。(対
照には、増幅プライマーのみが存在する。) 20μlの希釈された保存溶液を混合物に添加すること
により、最終体積を60μlにした。成分の最終濃度は
以下のとおりである:20mM TRIS(pH7.
2)(25℃)、0.1μMのプライマー配列、20m
M硫酸アンモニウム、50mM塩化カリウム、50ユニ
ットのHincII、5ユニットのエキソヌクレアーゼ
欠損クレノーポリメラーゼ(米国バイオケミカル社)、
1mM DTT、5mM塩化マグネシウム、およびそれ
ぞれ300μMの5’dCTP,5’dGTP,5’d
TTPおよび5’dATP(∝S)。増幅反応は、37
℃において1時間または2時間行った。一つの反応セッ
トには、1時間後さらに50ユニットのHincIIを
添加し、さらに1時間反応させた。
リコートを氷上に静置した。この10μlに、32Pで標
識されたばかりの捕捉プローブの1μM保存溶液を添加
した。この混合物を3分間沸騰し、37℃に冷やし、同
時に1μlの1ユニットのシークエネース2.0(米国
バイオケミカル社)を添加した。(この酵素は、捕捉プ
ローブが反応産物に結合している場合、あらゆる反応産
物の完全長に沿って捕捉プローブを重合する。)この伸
長合成反応は37℃において15分間行った。この混合
物に、50%尿素中の泳動染色液を等量添加した。50
%尿素を含む10%ポリアクリルアミドゲルにより泳動
する前に、試料を再び3分間沸騰した。最初の60μl
の反応混合物のうちの2.5μlに相当する量の試料を
泳動した。ゲルを除去した後、59Wにおいて1時間か
ら1.5時間電気泳動を行い、そして−70℃において
一晩フィルム上に置いた。露出後バンドを可視化し、バ
ンドを切り出し、そして液体シンチレーションにより定
量した。
間はSDAがはっきりと違うことが理解できる。
化物を使用している。以下のプライマー配列が使用され
た:配列番号8および配列番号9。
され、プラスミドpBR322内の標的配列を検出する
ために使用された。
okIにより、37℃において2時間消化し、そして
0.05mg/mlのヒト胎盤DNAのHphI消化
物、50mM塩化カリウム、20mM硫酸アンモニウ
ム、1mM DTTおよび20mMTRIS(25℃に
おいてpH7.2)により連続的に希釈した。0.5μ
gのヒト胎盤DNAおよびさまざまな量のpBR322
を含む10μlの試料を、50mM塩化カリウム、5m
M塩化マグネシウム、20mM硫酸アンモニウム、1m
M DTTおよび20mM TRIS(25℃において
pH7.2)、100μg/ml BSA、それぞれ
0.1mMのdGTP、TTP、dCTP(ファルマシ
ア社)、0.5mMのdATP(∝S)(ファルマシア
社)および0.1μMの各プローブにより100μlに
希釈した。5ユニットのDNAポリメラーゼIの5’→
3’エキソヌクレアーゼ欠損クレノー断片および50ユ
ニットのHincIIを添加して、1セットの試料を3
9℃において3.5時間、鎖置換型増幅させた。第二の
セットの試料は、未増幅の標準として、ポリメラーゼお
よびHincIIを添加せずに反応させた。
含むpBR322検出プライマーを32Pで標識して使用
した。増幅および未増幅のFokI/pBR322/ヒ
ト胎盤DNA試料の10μlアリコートを、2μlの1
μM 32P標識検出プライマーと混合し、そして95℃
において2分間加熱した。そして2ユニットのシークエ
ネース2.0を添加し、試料を37℃において5分間イ
ンキュベートした。試料を50%尿素により急冷し、そ
して変成10%ポリアクリルアミドゲル電気泳動にて泳
動した。増幅反応産物の存在は、54または75ヌクレ
オチドの長さへの、32P標識検出プライマーの伸長合成
により検出された。未増幅のFokI/pBR322は
50ヌクレオチドへの伸長合成により示された。32P標
識バンドの電気泳動は、適当なバックグラウンドバンド
を差し引いて、液体シンチレーションカウンティングに
より定量された。結果を表3に示す。
意によるpBR322の混入により、標的物に特異的な
バンド(54マーおよび75マー)を僅かに生じた。
いて増幅されなかった場合の試料と、104および103
のpBR322分子を用いて増幅された場合の試料との
比較から、105以上の増幅率が示唆される。さらに、
緩衝液の組成とデオキシヌクレオシド3リン酸の濃度を
調整することにより、増幅効果が改良されることがわか
った。硫酸アンモニウムを含有し、相対的に低いpHお
よびdATP(∝S):dGTPの率が5:1のとき
に、増幅効果を高めることがわかった。
が、それらの詳細は限定されるものではなく、本発明の
精神および目的の範囲内でさまざまな相当物、変化およ
び修飾を用いてよいことは明らかであり、そのような相
当する態様はここに含まれるべきことが理解される。
特許出願は、本発明の属する分野の当業者のレベルを示
す。すべての刊行物および特許出願は、引用により本明
細書の一部をなす。
く、本発明の範囲において多くの変化および修飾がされ
ることは当業者には明らかである。
する方法の一例を示す工程のフローチャートである。
Aに対する方法の一例を示す工程のフローチャートであ
る。
Claims (10)
- 【請求項1】a)少なくとも一つが置換された過剰量の
デオキシヌクレオシド3リン酸、5’→3’エキソヌク
レアーゼ活性を欠くDNAポリメラーゼ、標的配列の一
本鎖に相補的で5’末端にエンドヌクレアーゼのための
認識配列を有する複数のプライマー、および前記認識配
列からなる二本鎖の一方の鎖が置換塩基を含む場合にい
ずれか一方の鎖を切断できるエンドヌクレアーゼからな
る反応混合物を標的核酸配列に添加し、そして b)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させる段階からなる、標的核酸配列の
増幅法。 - 【請求項2】標的配列が二本鎖であり、段階a)の前に
上記二本鎖を一本鎖にすることからなる、特許請求の範
囲第1項記載の方法。 - 【請求項3】ポリメラーゼが、DNAポリメラーゼIの
クレノー断片、DNAポリメラーゼIのエキソヌクレア
ーゼ欠損クレノー断片およびBstポリメラーゼのクレ
ノー断片からなるグループから選択される、特許請求の
範囲第1項記載の方法。 - 【請求項4】エンドヌクレアーゼが、NciI,Ava
I,HincIIおよびFnu4HIからなるグループ
から選択される、特許請求の範囲第3項記載の方法。 - 【請求項5】a)試料から核酸を単離し、 b)試料に制限酵素を添加することにより二本鎖核酸断
片を調製し、 c)試料を加熱することにより一本鎖核酸断片を生成
し、 d)少なくとも一つが置換された過剰量のデオキシヌク
レオシド3リン酸であって、dGTP(αS)またはd
ATP(αS)のいずれかである前記デオキシヌクレオ
シド3リン酸、DNAポリメラーゼIのクレノー断片、
標的配列の一本鎖に相補的で5’末端に認識配列5’G
TPyPuAC3’を有する複数のプライマー、および
前記認識配列からなる二本鎖の置換されていない方の鎖
のみを切断することができるHincIIからなる反応
混合物を添加し、 e)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させ、そして f)生産された反応産物の存在を検出する段階からな
る、ヒト由来の生物学的材料の試料中の標的核酸配列の
増幅法。 - 【請求項6】a)コピーすべき核酸配列のひとつまたは
複数の一本鎖断片を調製し、 b)少なくとも一つが置換された過剰量のデオキシヌク
レオシド3リン酸、5’→3’エキソヌクレアーゼ活性
を欠くDNAポリメラーゼ、標的配列の一本鎖に相補的
で5’末端にエンドヌクレアーゼのための認識配列を有
するプライマー、および前記認識配列からなる二本鎖の
一方の鎖が置換塩基を含む場合にいずれか一方の鎖を切
断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を標的
核酸配列に添加し、そして c)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させる段階からなる、一つの核酸配列
を高コピー数生成する方法。 - 【請求項7】a)過剰量のデオキシヌクレオシド3リン
酸、5’→3’エキソヌクレアーゼ活性を欠くDNAポ
リメラーゼ、標的配列の一本鎖に相補的で5’末端にエ
ンドヌクレアーゼのための認識配列を有する複数のプラ
イマー、および前記プライマー中の認識配列の一方の鎖
のみを切断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合
物を標的核酸配列に添加し、そして b)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させる段階からなる、標的核酸配列の
増幅法。 - 【請求項8】a)試料から核酸を単離し、 b)試料中の核酸の二本鎖核酸断片を調製し、 c)一本鎖核酸断片を生成し、 d)過剰量のデオキシヌクレオシド3リン酸、5’→
3’エキソヌクレアーゼ活性を欠くDNAポリメラー
ゼ、標的配列の一本鎖に相補的でエンドヌクレアーゼの
ための認識配列を含む5’末端を有する複数のプライマ
ー、および前記プライマー中の認識配列の一方の鎖のみ
を切断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を
標的核酸配列に添加し、 e)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させ、そして f)生産された反応産物の存在を検出する段階からな
る、生物学的材料の試料中の標的核酸配列の増幅法。 - 【請求項9】ポリメラーゼが、DNAポリメラーゼIの
クレノー断片、DNAポリメラーゼIのエキソヌクレア
ーゼ欠損クレノー断片およびBstポリメラーゼのクレ
ノー断片からなるグループから選択される、特許請求の
範囲第8項記載の方法。 - 【請求項10】a)コピーすべき核酸配列のひとつまた
は複数の一本鎖断片を調製し、 b)過剰量のデオキシヌクレオシド3リン酸、5’→
3’エキソヌクレアーゼ活性を欠くDNAポリメラー
ゼ、標的配列の一本鎖に相補的で5’末端にエンドヌク
レアーゼのための認識配列を有するプライマー、および
前記プライマー中の認識配列の一方の鎖のみを切断でき
るエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を標的核酸配
列に添加し、そして c)反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
一本鎖断片を反応させる段階からなる、一つの核酸配列
を高コピー数生成する方法。
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