JP4078074B2 - ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に関し、この化合物は、プロテインキナーゼ類、たとえば酵素ヤーヌスキナーゼ3(以後、JAK3という)の阻害剤であるので、臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに、免疫抑制が望ましい他の徴候に関する免疫抑制剤として有用な治療薬である。
【0002】
本発明は、哺乳類、特にヒトでの上記徴候の処置において、かかる化合物を用いる方法及び、それに有用な医薬組成物にも関する。
JAK3はプロテインキナーゼのヤーヌスファミリーの一員である。このファミリーの他のものは本質的に全ての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限定されている。これは、これらのマルチ鎖レセプターに共通のガンマ鎖とJAK3との非共有会合によって、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及びIL-15のレセプターを経由するシグナル伝達の本質的な役割と一致する。XSCID患者群では、共通のガンマ鎖の遺伝的欠陥またはJAK3タンパク質レベルがひどく低いことが同定され、このことから免疫抑制はJAK3経路のシグナル伝達の遮蔽に由来しなければならないことが示唆されている。動物での研究から、JAK3はB及びTリンパ球成熟で重要な役割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能を維持するのに本質的に必要とされていることが示唆されてきた。この新規メカニズムを経る免疫活性の調節は、移植の拒絶反応及び自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明した。
【0003】
発明の概要
本発明は、式:
【0004】
【化4】
[式中、R1は、式:
【0005】
【化5】
[式中、yは0、1または2であり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されているか;または
R4は、(C3〜C10)シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されており;
R5は、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、1〜5個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される);あるいは式:
【0006】
【化6】
〔式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
XはS(O)n(ここでnは0、1または2である)、酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(ここでnは0、1または2である)またはカルボニルであり;及び
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(ここでnは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで場合により置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m、(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここで、mは0、1または2であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)である〕の基で置換されていなければならない;]
の基であり;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3個の基で置換されているか;または
R2及びR3は、それぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールであり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により1〜3個のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている};
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【0007】
本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性酸付加塩、則ち医薬的に許容可能なアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[則ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]などを形成するようなものである。
【0008】
本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩基性塩(base salt)を製造するための試薬として使用し得る塩基性薬品は、かかる化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩としては、そのような医薬的に許容可能なカチオン類、たとえばアルカリ金属カチオン類(たとえばカリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン類(たとえば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、並びに低級アルカノールアンモニウム並びに医薬的に許容可能な有機アミン類の他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0009】
本明細書中で使用する「アルキル」なる用語としては、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐部分またはこれらの組合せをもつ飽和の一価炭化水素基が含まれる。
【0010】
本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語には、O-アルキル基が含まれ、ここで「アルキル」とは上記定義通りである。
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、他に記載しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【0011】
本発明の化合物は二重結合を含むことができる。かかる結合が存在する場合には、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、及びそれらの混合物として存在する。
【0012】
他に記載しない限り、本明細書中で参照するアルキル及びアルケニル基、並びに本明細書中で参照する他の基(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は、線状または分岐であることができ、これらは環状(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)または線状若しくは分岐であることもでき、環式部分を含むこともできる。他に記載しない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【0013】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【0014】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、ペテリジニル(pteridinyl)、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【0015】
本明細書中で使用する(C6〜C10)アリールとは、フェニルまたはナフチルを意味する。
式(I)の化合物は、単独でまたは哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と一緒に医薬的に許容可能な形態で投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンA[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス:tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート[たとえば、Cellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえば、lmuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる投与経路で、及び同一または異なる投与スケジュールで、同一または分離した剤形の一環として投与することができる。
【0016】
本発明の化合物は、全ての構造異性体(たとえばシス及びトランス異性体)を含むものとする。本発明の化合物は不斉中心をもつので、異なるエナンチオマー形及びジアステレオ形で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び構造異性体並びにそれらの混合物の利用、並びにそれらを使用するかまたはそれらを含有する処置方法及び全ての医薬組成物に関する。この点において、本発明はE及びZ配置のいずれをも含むものとする。式Iの化合物は互変体としても存在することができる。本発明は、かかる全ての互変体及びそれらの混合物の使用を含む。
【0017】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、酵素ヤーヌスキナーゼ3などのプロテインキナーゼ類の阻害によって処置または予防することができる疾患の処置または予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する2個以上の(たとえば2、3または4個の)アミノ酸残基のポリペプチド鎖またはアミノ酸残基の化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、3文字記号によって一般的に表される20個の天然アミノ酸が挙げられ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルブリン(norvlin)、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基に共有結合しているカーボネート類、カルバメート類、アミド類及びアルキルエステル類の化合物も挙げられる。
【0018】
式Iの好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0019】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが0であり、dが1であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0020】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0021】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xが-C(=N=シアノ)-であり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0022】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが0であり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが1であり、Zが-C(O)-O-である化合物である。
【0023】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0024】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが2であり、eが0であり、fが1であり、gが1であり、Zがカルボニルである化合物である。
【0025】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが2であり、eが0であり、fが1であり、gが0である化合物である。
【0026】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0027】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0028】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが1であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0029】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0030】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である化合物である。
【0031】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xが酸素であり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である化合物である。
【0032】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xが酸素であり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0033】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、fが0であり、gが0である化合物である。
【0034】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である化合物である。
【0035】
式Iの他の好ましい化合物としては、式中、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)mであり、ここでmが0、1または2である化合物が挙げられる。
【0036】
式Iの特に特に好ましい化合物は、
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン;
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル;
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド;
([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル;
3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル;
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン;
1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン;及び
N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【0037】
本発明は、(a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置または予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌスキナーゼ3(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症状に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物にも関する。
【0038】
本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるプロテインチプロシン(typrosine)キナーゼまたはヤーヌスキナーゼ3(JAK3)の阻害方法であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【0039】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状を処置または予防する方法であって、かかる症状を処置するのに有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【0040】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明する。他に記載しない限り、この反応スキーム及び議論中のR2、R3、R4及びR5は、上記定義の通りである。
【0041】
【化7】
【0042】
【化8】
【0043】
【化9】
【0044】
【化10】
【0045】
【化11】
製造例Aの反応1では、式XXI[式中、Rは水素または保護基、たとえばベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させることにより、式XX[式中、Yはクロロ、ブロモまたはヨードである]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応混合物をクロロホルム中、約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間、加熱して還流させる。あるいは、製造例Aの反応1では、式XXI[式中、Rは水素である]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンは、約−10℃〜約10℃、好ましくは約0℃の温度で、約5分〜約15分、好ましくは約10分間、硫酸中の硝酸と化合物XXIとを反応させることにより、式XX[式中、Yはニトロである]の対応する4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。式XXI[式中、Yはニトロである]の化合物は、パラジウム水素化分解または塩化錫(IV)及び塩酸などの当業者に公知の種々の条件下で化合物XXIを反応させることにより、式XX[式中、Yはアミノである]の対応する4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。
【0046】
製造例Aの反応2では、式XX[式中、Rは水素である]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、約−78℃の温度で化合物XXをN-ブチルリチウムで処理し、次いで形成したジアニオン中間体とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと、約−78℃〜室温の温度、好ましくは室温で反応させることにより、式XIX[式中、R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。あるいは、形成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式XIX[式中、R2はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。式XX[式中、Yは塩素またはヨウ素であり、Rはベンゼンスルホネートである]の化合物を、約−78℃の温度で化合物XXとN-ブチルリチウムで処理し、続いて約−78℃の温度で塩化亜鉛を添加することによって、式XIX[式中、R2は(C6〜C12)アリールまたはビニルである]の化合物に転換させる。このようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。この反応混合物を、約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間撹拌する。
【0047】
製造例Aの反応3では、式XIXの化合物を、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、約−78℃の温度で、N-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式XVIの対応する化合物に転換させる。このようにして形成したアニオン性中間体を(a) R3がアルキルまたはベンジルの時は、約−78℃〜室温、好ましくは−78℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと;(b) R3がアルコキシの時は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、アルデヒドまたはケトンと;(c) 約−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、塩化亜鉛とさらに反応させ、次いでこのようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間、撹拌する。あるいは、このようにして形成したアニオンを分子酸素と反応させて、式XVI[式中、R3はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
【0048】
製造例Bの反応1では、式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、製造例Aの反応3に記載の方法に従って、式XXIIの対応する化合物に転換させる。
【0049】
製造例Bの反応2では、式XXIIの化合物を、製造例Aの反応1及び2に記載の方法に従って、式XVIの対応する化合物に転換させる。
スキーム1の反応1では、式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムと、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルで化合物XVIIを処理することにより、式XVI[式中、Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。この反応混合物を約0℃〜約70℃の温度、好ましくは約30℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約2時間撹拌する。
【0050】
スキーム1の反応2では、式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XVIと式HNR4R5のアミンとをカップリングさせることにより、式XVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応は、約60℃〜約120℃の温度、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert-ブタノール、メタノールまたはエタノールあるいは他の高沸点有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジオクロロエタン中で実施する。典型的な反応時間は約2時間〜約48時間、好ましくは約16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基であるとき、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルによって保護されなければならない。R5保護基の除去は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン環上のR保護基に影響しないように、特定の保護基に好適な条件下で実施する。R5保護基の除去は、ベンジルの場合、水素と触媒、たとえば炭素上水酸化パラジウムの存在下、アルコール溶媒、たとえばエタノール中で実施する。このようにして形成したR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基はさらに、式IIの異なる求電子性物質と反応させることができる。尿素形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばイソシアネート類、カルバメート類及び塩化カルバモイル類を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド及びスルホンアミド形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえば塩化アシル及び塩化スルホニルを、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約12時間〜約24時間、溶媒、たとえば塩化メチレン中でヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド形成は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの存在下で、ヘテロアルキル基とカルボン酸とを反応させることによっても実施することができる。アルキル形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばα,β-不飽和アミド類、酸類、ニトリル類、エステル類及びα-ハロアミド類を、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アシル形成は、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基とアルデヒド類とを反応させることによっても実施することができる。
【0051】
スキーム1の反応3では、式Iの対応する化合物を与えるための式XV[式中、Rはベンゼンスルホニルである]の化合物からの保護基の除去は、アルコール溶媒、たとえばメタノール若しくはエタノール中、または混合溶媒、たとえばアルコール/テトラヒドロフラン若しくはアルコール/水中で、化合物XVをアルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって実施する。この反応は室温で、約15分〜約1時間、好ましくは30分間実施する。式XV[式中、Rはベンジルである]の化合物からの保護基の除去は、アンモニア中、約−78℃の温度で、約15分〜約1時間、化合物XVをナトリウムで処理することにより実施する。
【0052】
スキーム2の反応1では、式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、スキーム1の反応2の方法に従って、式XXIVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。
【0053】
スキーム2の反応2では、式XXIV[式中、Rはベンゼンスルホネートであり、Zは臭素またはヨウ素である]の4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIVと、(a) R2がアリールのとき、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50℃〜約100℃、好ましくは約70℃で、約2時間〜約48時間、好ましくは12時間、アリールボロン酸(arylboronic acid)と;(b)R2がアルキニルのとき、触媒量のヨウ化銅(I)及びパラジウム(0)と、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、室温で、約1時間〜約5時間、好ましくは約3時間、アルキン類と;及び(c) R2がビニルまたはスチレニルのとき、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100℃の温度、好ましくは約100℃、で、約2時間〜約48時間、好ましくは約48時間、アルケン類またはスチレン類とを反応させることにより、式XXIIIの対応する化合物に転換させる。
【0054】
スキーム2の反応3では、式XXIIIの化合物は、製造例Aの反応3に記載の方法に従って、式XVの対応する化合物に転換させる。
スキーム3の反応1では、式XVIIの化合物は、スキーム1の反応2に記載の方法に従って、式Iの対応する化合物に転換させる。
【0055】
塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなければならないが、医薬的に非許容可能な塩として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離し、その非許容可能な塩を続いてアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基化合物に単純に戻し、そしてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが、実際には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、この塩基性化合物を選択された鉱酸または有機酸の実質的に当量で処理することによって容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の塩が容易に得られる。この所望の塩は、好適な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、遊離塩基の有機溶媒中の溶液からも沈澱させることができる。
【0056】
酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て慣用法によって製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するのに試薬として使用する塩基性薬剤は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオンから誘導したものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸させることによって容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属のアルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発させることによっても製造することができる。いずれにしても、試薬の化学量論量を使用して反応を完全に実施して、最大量の所望の最終生成物を得るのが好ましい。
【0057】
本発明の組成物は、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内若しくは皮下)または直腸投与するために、あるいは吸入によって投与するのに好適な形態に配合することができる。本発明の活性化合物は、持続性輸送用にも配合することができる。
【0058】
経口投与に関しては、医薬組成物は、たとえば結合剤(たとえばプレゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー類(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(たとえばジャガイモスターチまたはナトリウムスターチグリコレート);または湿潤剤(たとえばナトリウムラウリルサルフェート)などの医薬的に許容可能な賦形剤を使用して慣用手段によって製造した錠剤またはカプセルなどの形態をとることができる。錠剤は当業界で公知の方法によりコーティングすることができる。経口投与の液体製剤は、たとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、あるいはこれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品とすることができる。かかる液体製剤は、医薬的に許容可能な添加剤、たとえば懸濁剤(たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪);乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア);非水性ビヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール);及び防腐剤(たとえばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート類またはソルビン酸)で、慣用手段により製造することができる。
【0059】
頬内投与に関しては、本組成物は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または輸液の使用を含む、注入によって非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤と一緒に、たとえばアンプルまたは多数回用の容器中の単位剤形に配合することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び/または分散剤などの製剤用の薬品を含むことができる。あるいは、この活性成分は、使用前に、たとえば滅菌の発熱物質を含まない水で再構築するための粉末形にすることができる。
【0060】
本発明の活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド類などの慣用の坐薬ベースを含有する、坐薬または持続性浣腸剤(retention enema)などの直腸組成物にも配合することができる。
【0061】
鼻腔内投与または吸入によって投与するには、本発明の化合物は、好適な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器またはネフライザーからのエーロゾルスプレーとして、または患者によって圧搾したり汲み上げるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で好都合に分配される。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計り取った量を輸送するためにバルブを備えることによって決定することができる。加圧容器またはネフライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、ラクトースまたはスターチなどの好適な粉末ベースと本発明の化合物との粉末混合物を含有して配合することができる。
【0062】
上記参照の症状(たとえばリウマチ様関節炎)の処置のために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための本発明の活性化合物の予定量は、単位用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これをたとえば1日当たり1〜4回投与する。
【0063】
平均的な成人ヒトで上記参照の症状(たとえば喘息)の処置のためのエーロゾル製剤は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または一吹き分が本発明の化合物20μg〜1000μgを含有するように準備するのが好ましい。エーロゾルを使用する一日分の用量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。一日数回、たとえば2、3、4または8回投与することができ、たとえば毎回1、2または3用量などが挙げられる。
【0064】
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて医薬的に許容可能な形態とすることができ、これらの薬剤としては、シクロスポリンA[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)]、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス:tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート(mycophenolate)[たとえばCellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえばImuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されず;かかる薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる錠剤の一環として、同一または異なる投与経路で、同一または異なる投与スケジュールで投与することができる。
【0065】
FK506(タクロリムス:tacrolimus)は、術後最初の48時間以内に、12時間毎に0.10〜0.15mg/体重kgで経口で与える。投与量は血清タクロリムストラフレベルでモニターする。
【0066】
シクロスポリンA[Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(登録商標)、経口溶液またはカプセル]を、術後48時間以内に、12時間毎に5mg/体重kgで経口で与える。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルでモニターする。
【0067】
活性薬剤は、当業者に公知の方法に従って持続輸送用に配合することができる。かかる製剤の例としては、米国特許第3,538,214号、同第4,060,598号、同第4,173,626号、同第3,119,742号、及び同第3,492,397号に知見することができる。
【0068】
ヤーヌスキナーゼ3を阻害し、従って、ヤーヌスキナーゼ3を特徴とする疾患または症状の処置に関し、有用性を示すための式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効性は、以下のin-vitroアッセイ試験によって示される。
【0069】
生物学的アッセイ
JAK3(JH1 : GST) 酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン-セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞中で発現させたタンパク質(GSTの融合タンパク質及びヒトJAK3の触媒的ドメイン)を使用する。この反応用の基質は、37℃で一晩、100μg/mlでNunc Maxi Sorpプレート上にコーティングした、ポリグルタミン酸−チロシン[PGT(4:1)、Sigmaカタログ#P0275]である。コーティングの翌朝、プレートを3回洗浄し、JAK3を、キナーゼ緩衝液[50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2+0.1uM ATP+1mM Naオルトバナデート]100μlを含有するウェルに添加した。反応を室温で30分間進行させて、プレートをさらに3回洗浄した。所定のウェル中のホスホリル化チロシンレベルを、抗-ホスホチロシン抗体(ICN PY20、カタログ#69-151-1)を使用する標準ELISAアッセイで定量する。
【0070】
ヒト IL-2 依存性 T- 細胞芽球 (blast) 増殖の阻害
このスクリーンでは、in-vitroでのIL-2依存性T-細胞芽球増殖における化合物の阻害効果を測定する。IL-2レセプターを介するシグナル伝達にはJAK-3が必要なので、JAK-3の細胞活性阻害剤はIL-2依存性T-細胞芽球増殖を阻害しなければならない。
【0071】
このアッセイ用の細胞を新鮮なヒト血液から単離する。Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma #A7054)を使用する単核細胞を分離した後、原発性(primary)ヒトT-細胞をLympho-KwikT(One Lambda,Inc.,カタログ#LK-50T)を使用する負の選択により単離する。T-細胞を培地[RPMI+10%熱-不活化ウシ胎児血清(Hyclone カタログ#A-1111-L)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)]中、1〜2×106/mlで培養し、10ug/ml PHA(Murex Diagnostics,カタログ#HA16)を添加して増殖を誘発させる。5%CO2中、37℃で3日後、細胞を培地中で3回洗浄し、培地+100単位/mlヒト組換え体IL-2(R&D Systems、カタログ#202-IL)中、1〜2×106細胞/mlの密度で再懸濁させる。1週間後、細胞はIL-2依存性であり、等容積の培地+IL-2 100単位/mlで1週間に2回栄養補給することによって3週間まで維持することができる。
【0072】
IL-2依存性T-細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするためには、IL-2依存性細胞を3回洗浄し、培地中に再懸濁させ、次いで平底96-ウェルミクロ滴定プレート(Falcon #353075)中にプレーティングした(50,000細胞/ウェル/0.1ml)。DMSO中の試験化合物の10mMストックから、化合物の連続2倍希釈物を10uMで出発する三重のウェルに添加する。1時間後、IL-2 10単位/mlをそれぞれの試験ウェルに添加する。次いでプレートを37℃、5%CO2で、72時間培養する。次いでプレートを3H-チミジン(0.5uCi/ウェル)(NENカタログ#NET-027A)でパルスにかけ、さらに18時間培養する。次いで培養プレートを96-ウェルプレートハーベスターで回収し、増殖性細胞に含まれる3H-チミジンの量を、Packard Top Countシンチレーションカウンター上で計測して決定する。増殖の%阻害対試験化合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(uM)をこのプロットから決定する。
【0073】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造について説明するものであるが、本発明をこの詳細に限定するものではない。融点は修正していない。NMRデータはppm(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載しない限り重クロロホルム)からの重水素ロックシグナルを参照する。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。低解像度マススペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用するHewlett Packard 5989(登録商標)か、またはイオン化試薬として0.1%蟻酸とアセトニトリル/水の50/50混合物を使用するFisons(若しくはMicro Mass)Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周囲温度とは、20〜25℃である。
【0074】
【実施例】
実施例1
1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
方法A
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル - アミン
Iorio,M.A.及びDamia,G.、Tetrahedron、26 巻、5519頁(1970年)及びGriecoら、Journal of the American Chemical Society、107 巻、1768頁(1985年)(いずれの文献も、その全体が参照として含まれる)の方法によって製造した1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-オン(2.3グラム、11.5mmol)のテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン23mLに溶解した撹拌溶液(補助溶媒として5%メタノールを使用して変更した)に、酢酸1.4mL(23mmol)を添加し、得られた混合物をシールした試験管中で、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、この新しい混合物をシールした試験管中で室温で24時間撹拌し、この時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止した。次いでこの反応混合物をエーテル(3×80mL)抽出し、混合したエーテル層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、白色固体状の表記化合物1.7グラム(69%)が得られた。LRMS:219.1(M+1)。
【0075】
方法B
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
Davoll、J.Am.Chem.Soc.82 巻、131頁(1960年)(その全体が参照として含まれる)の方法に従って製造した4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)と、方法Aからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)をトリエチルアミン2当量に溶解させた溶液を、シールした試験管中、100℃で3時間、加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中3%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物1.3グラム(50%)が得られた。LRMS:336.1(M+1)。
【0076】
方法C
メチル -(4- メチル - ピペリジン -3- イル )-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
エタノール15mL中に溶解した方法Bの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを添加し、反応混合物を窒素パージにより脱気した。次いでこの反応混合物に、炭素上20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を水素50psi雰囲気下、室温で2日間振盪(Parr-Shaker)した。セライトで濾過し反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中5%メタノール)で精製すると、表記化合物0.48グラム(90%)が得られた。LRMS:246.1(M+1)。
【0077】
方法D
1-[ メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
10:1のジクロロメタン/ピリジン5mLに溶解させた方法Cの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間で分配した。有機層を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ;ジクロロメタン中4%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物0.005mg(15%)が得られた。LRMS:288.1(M+1)。
【0078】
実施例2〜26の表記化合物は、実施例1の記載と類似の方法により製造した。
実施例2
[1-(2- アミノ - エタンスルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS:353。
【0079】
実施例3
(1- エタンスルホニル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS:338。
【0080】
実施例4
[1-( ブタン -1- スルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS:366。
【0081】
実施例5
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸イソブチルエステル
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル。LRMS:346。
【0082】
実施例6
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS:409。
【0083】
実施例7
(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピ ペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- カルバミン酸メチルエステル
[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル。LRMS:411。
【0084】
実施例8
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- イソブチルアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-イソブチルアミド。LRMS:423。
【0085】
実施例9
(1- メタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS:310。
【0086】
実施例10
(1- エタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS:324。
【0087】
実施例11
メチル -[1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-プロピルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS:338。
【0088】
実施例12
[1-( ブタン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-ブチルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS:352。
【0089】
実施例13
2,2- ジメチル -N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS:437。
【0090】
実施例14
3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピオニトリル
3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリル。LRMS:313。
【0091】
実施例15
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS:417。
【0092】
実施例16
メチル -[4- メチル -1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS:352。
【0093】
実施例17
3- アミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ] プロパン -1- オン
3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS:317。
【0094】
実施例18
2- メトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS:318。
【0095】
実施例19
2- ジメチルアミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS:331。
【0096】
実施例20
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS:417。
【0097】
実施例21
3,3,3- トリフルオロ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。
【0098】
実施例22
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-2- オキソ - エチル )- アセトアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド。LRMS:345。
【0099】
実施例23
3- エトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3-エトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS:346。
【0100】
実施例24
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸メチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS:303。
【0101】
実施例25
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸ジエチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS:345。
【0102】
実施例26
メチル -[4- メチル -1-(2- メチルアミノ - エタンスルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS:367。
Claims (21)
- 式I:
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されていてもよいか;または
R4は、(C3〜C10)シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換されていてもよく;
R5は、ピペリジニルであり、前記ピペリジニル基は、1〜5個の、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル、(ここでmは0、1または2であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される);あるいは式:
b、c、e、f及びgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
XはS(O)n(ここでnは0、1または2である)、酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(ここでnは0、1または2である)またはカルボニルであり;及び
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(ここでnは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキル若しくは(C1〜C6)アシルアミノで置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m、(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、またはR15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここで、mは0、1または2であり、R15及びR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)である〕の基で置換されている;]
の基であり;
R2及びR3は、それぞれ水素である}の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが0であり、dが1であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xが−C(=N−シアノ)−であり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが0であり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが1であり、Zが−C(O)−O−である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが2であり、eが0であり、fが1であり、gが1であり、Zがカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが0であり、dが2であり、eが0であり、fが1であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、nが2であり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが1であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが0であり、eが0であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、XがS(O)nであり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xが酸素であり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xが酸素であり、cが0であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、fが0であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- aが0であり、bが1であり、Xがカルボニルであり、cが1であり、dが1であり、eが1であり、YがS(O)nであり、nが2であり、fが1であり、gが0である、請求項1に記載の化合物。
- R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルキル−S(O)mであり、ここでmが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
({4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N’−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;及び
N−シアノ−4,N’,N’−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルまたはその医薬的に許容可能な塩。
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