JP4078074B2 - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に関し、この化合物は、プロテインキナーゼ類、たとえば酵素ヤーヌスキナーゼ３(以後、JAK3という)の阻害剤であるので、臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに、免疫抑制が望ましい他の徴候に関する免疫抑制剤として有用な治療薬である。
【０００２】
本発明は、哺乳類、特にヒトでの上記徴候の処置において、かかる化合物を用いる方法及び、それに有用な医薬組成物にも関する。
JAK3はプロテインキナーゼのヤーヌスファミリーの一員である。このファミリーの他のものは本質的に全ての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限定されている。これは、これらのマルチ鎖レセプターに共通のガンマ鎖とJAK3との非共有会合によって、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及びIL-15のレセプターを経由するシグナル伝達の本質的な役割と一致する。XSCID患者群では、共通のガンマ鎖の遺伝的欠陥またはJAK3タンパク質レベルがひどく低いことが同定され、このことから免疫抑制はJAK3経路のシグナル伝達の遮蔽に由来しなければならないことが示唆されている。動物での研究から、JAK3はB及びTリンパ球成熟で重要な役割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能を維持するのに本質的に必要とされていることが示唆されてきた。この新規メカニズムを経る免疫活性の調節は、移植の拒絶反応及び自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明した。
【０００３】
発明の概要
本発明は、式：
【０００４】
【化４】
Figure 0004078074
[式中、R1は、式：
【０００５】
【化５】
Figure 0004078074
［式中、ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されているか；または
Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されており；
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
【０００６】
【化６】
Figure 0004078074
〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されていなければならない；］
の基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されているか；または
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されている｝；
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性酸付加塩、則ち医薬的に許容可能なアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[則ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]などを形成するようなものである。
【０００８】
本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩基性塩(base salt)を製造するための試薬として使用し得る塩基性薬品は、かかる化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩としては、そのような医薬的に許容可能なカチオン類、たとえばアルカリ金属カチオン類(たとえばカリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン類(たとえば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、並びに低級アルカノールアンモニウム並びに医薬的に許容可能な有機アミン類の他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書中で使用する「アルキル」なる用語としては、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐部分またはこれらの組合せをもつ飽和の一価炭化水素基が含まれる。
【００１０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語には、O-アルキル基が含まれ、ここで「アルキル」とは上記定義通りである。
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、他に記載しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は二重結合を含むことができる。かかる結合が存在する場合には、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、及びそれらの混合物として存在する。
【００１２】
他に記載しない限り、本明細書中で参照するアルキル及びアルケニル基、並びに本明細書中で参照する他の基(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は、線状または分岐であることができ、これらは環状(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)または線状若しくは分岐であることもでき、環式部分を含むこともできる。他に記載しない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１４】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、ペテリジニル(pteridinyl)、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１５】
本明細書中で使用する(C6〜C10)アリールとは、フェニルまたはナフチルを意味する。
式(I)の化合物は、単独でまたは哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と一緒に医薬的に許容可能な形態で投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート[たとえば、Cellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえば、lmuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる投与経路で、及び同一または異なる投与スケジュールで、同一または分離した剤形の一環として投与することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、全ての構造異性体(たとえばシス及びトランス異性体)を含むものとする。本発明の化合物は不斉中心をもつので、異なるエナンチオマー形及びジアステレオ形で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び構造異性体並びにそれらの混合物の利用、並びにそれらを使用するかまたはそれらを含有する処置方法及び全ての医薬組成物に関する。この点において、本発明はE及びZ配置のいずれをも含むものとする。式Iの化合物は互変体としても存在することができる。本発明は、かかる全ての互変体及びそれらの混合物の使用を含む。
【００１７】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、酵素ヤーヌスキナーゼ３などのプロテインキナーゼ類の阻害によって処置または予防することができる疾患の処置または予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する２個以上の(たとえば２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖またはアミノ酸残基の化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、３文字記号によって一般的に表される20個の天然アミノ酸が挙げられ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルブリン(norvlin)、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基に共有結合しているカーボネート類、カルバメート類、アミド類及びアルキルエステル類の化合物も挙げられる。
【００１８】
式Iの好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００１９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが１であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが-C(=N=シアノ)-であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが０であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが１であり、Ｚが-C(O)-O-である化合物である。
【００２３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、nが２であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが１であり、Zがカルボニルである化合物である。
【００２５】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００２６】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２７】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２８】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが１であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３５】
式Iの他の好ましい化合物としては、式中、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)mであり、ここでｍが０、１または２である化合物が挙げられる。
【００３６】
式Iの特に特に好ましい化合物は、
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル；
3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン；
1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び
N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３７】
本発明は、(a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置または予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症状に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるプロテインチプロシン(typrosine)キナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害方法であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００３９】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状を処置または予防する方法であって、かかる症状を処置するのに有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００４０】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明する。他に記載しない限り、この反応スキーム及び議論中のR2、R3、R4及びR5は、上記定義の通りである。
【００４１】
【化７】
Figure 0004078074
【００４２】
【化８】
Figure 0004078074
【００４３】
【化９】
Figure 0004078074
【００４４】
【化１０】
Figure 0004078074
【００４５】
【化１１】
Figure 0004078074
製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素または保護基、たとえばベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させることにより、式XX[式中、Yはクロロ、ブロモまたはヨードである]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応混合物をクロロホルム中、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、加熱して還流させる。あるいは、製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素である]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンは、約−10℃〜約10℃、好ましくは約０℃の温度で、約５分〜約15分、好ましくは約10分間、硫酸中の硝酸と化合物XXIとを反応させることにより、式XX[式中、Yはニトロである]の対応する4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。式XXI[式中、Yはニトロである]の化合物は、パラジウム水素化分解または塩化錫(IV)及び塩酸などの当業者に公知の種々の条件下で化合物XXIを反応させることにより、式XX[式中、Yはアミノである]の対応する4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。
【００４６】
製造例Ａの反応２では、式XX[式中、Rは水素である]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、約−78℃の温度で化合物XXをN-ブチルリチウムで処理し、次いで形成したジアニオン中間体とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと、約−78℃〜室温の温度、好ましくは室温で反応させることにより、式XIX[式中、R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。あるいは、形成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式XIX[式中、R2はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。式XX[式中、Yは塩素またはヨウ素であり、Rはベンゼンスルホネートである]の化合物を、約−78℃の温度で化合物XXとN-ブチルリチウムで処理し、続いて約−78℃の温度で塩化亜鉛を添加することによって、式XIX[式中、R2は(C6〜C12)アリールまたはビニルである]の化合物に転換させる。このようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。この反応混合物を、約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間撹拌する。
【００４７】
製造例Ａの反応３では、式XIXの化合物を、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、約−78℃の温度で、N-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式XVIの対応する化合物に転換させる。このようにして形成したアニオン性中間体を(a) R3がアルキルまたはベンジルの時は、約−78℃〜室温、好ましくは−78℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと；(b) R3がアルコキシの時は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、アルデヒドまたはケトンと；(c) 約−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、塩化亜鉛とさらに反応させ、次いでこのようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、撹拌する。あるいは、このようにして形成したアニオンを分子酸素と反応させて、式XVI[式中、R3はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
【００４８】
製造例Bの反応１では、式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XXIIの対応する化合物に転換させる。
【００４９】
製造例Ｂの反応２では、式XXIIの化合物を、製造例Ａの反応１及び２に記載の方法に従って、式XVIの対応する化合物に転換させる。
スキーム１の反応１では、式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムと、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルで化合物XVIIを処理することにより、式XVI[式中、Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。この反応混合物を約０℃〜約70℃の温度、好ましくは約30℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００５０】
スキーム１の反応２では、式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XVIと式HNR4R5のアミンとをカップリングさせることにより、式XVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応は、約60℃〜約120℃の温度、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert-ブタノール、メタノールまたはエタノールあるいは他の高沸点有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジオクロロエタン中で実施する。典型的な反応時間は約２時間〜約48時間、好ましくは約16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基であるとき、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルによって保護されなければならない。R5保護基の除去は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン環上のR保護基に影響しないように、特定の保護基に好適な条件下で実施する。R5保護基の除去は、ベンジルの場合、水素と触媒、たとえば炭素上水酸化パラジウムの存在下、アルコール溶媒、たとえばエタノール中で実施する。このようにして形成したR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基はさらに、式IIの異なる求電子性物質と反応させることができる。尿素形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばイソシアネート類、カルバメート類及び塩化カルバモイル類を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド及びスルホンアミド形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえば塩化アシル及び塩化スルホニルを、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約12時間〜約24時間、溶媒、たとえば塩化メチレン中でヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド形成は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの存在下で、ヘテロアルキル基とカルボン酸とを反応させることによっても実施することができる。アルキル形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばα,β-不飽和アミド類、酸類、ニトリル類、エステル類及びα-ハロアミド類を、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アシル形成は、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基とアルデヒド類とを反応させることによっても実施することができる。
【００５１】
スキーム１の反応３では、式Iの対応する化合物を与えるための式XV[式中、Rはベンゼンスルホニルである]の化合物からの保護基の除去は、アルコール溶媒、たとえばメタノール若しくはエタノール中、または混合溶媒、たとえばアルコール/テトラヒドロフラン若しくはアルコール/水中で、化合物XVをアルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって実施する。この反応は室温で、約15分〜約１時間、好ましくは30分間実施する。式XV[式中、Rはベンジルである]の化合物からの保護基の除去は、アンモニア中、約−78℃の温度で、約15分〜約１時間、化合物XVをナトリウムで処理することにより実施する。
【００５２】
スキーム２の反応１では、式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、スキーム１の反応２の方法に従って、式XXIVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。
【００５３】
スキーム２の反応２では、式XXIV[式中、Rはベンゼンスルホネートであり、Zは臭素またはヨウ素である]の4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIVと、(a) R2がアリールのとき、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50℃〜約100℃、好ましくは約70℃で、約２時間〜約48時間、好ましくは12時間、アリールボロン酸(arylboronic acid)と；(b)R2がアルキニルのとき、触媒量のヨウ化銅(I)及びパラジウム(0)と、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、室温で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間、アルキン類と；及び(c) R2がビニルまたはスチレニルのとき、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100℃の温度、好ましくは約100℃、で、約２時間〜約48時間、好ましくは約48時間、アルケン類またはスチレン類とを反応させることにより、式XXIIIの対応する化合物に転換させる。
【００５４】
スキーム２の反応３では、式XXIIIの化合物は、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XVの対応する化合物に転換させる。
スキーム３の反応１では、式XVIIの化合物は、スキーム１の反応２に記載の方法に従って、式Iの対応する化合物に転換させる。
【００５５】
塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなければならないが、医薬的に非許容可能な塩として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離し、その非許容可能な塩を続いてアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基化合物に単純に戻し、そしてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが、実際には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、この塩基性化合物を選択された鉱酸または有機酸の実質的に当量で処理することによって容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の塩が容易に得られる。この所望の塩は、好適な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、遊離塩基の有機溶媒中の溶液からも沈澱させることができる。
【００５６】
酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て慣用法によって製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するのに試薬として使用する塩基性薬剤は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオンから誘導したものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸させることによって容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属のアルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発させることによっても製造することができる。いずれにしても、試薬の化学量論量を使用して反応を完全に実施して、最大量の所望の最終生成物を得るのが好ましい。
【００５７】
本発明の組成物は、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内若しくは皮下)または直腸投与するために、あるいは吸入によって投与するのに好適な形態に配合することができる。本発明の活性化合物は、持続性輸送用にも配合することができる。
【００５８】
経口投与に関しては、医薬組成物は、たとえば結合剤(たとえばプレゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；フィラー類(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム)；潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤(たとえばジャガイモスターチまたはナトリウムスターチグリコレート)；または湿潤剤(たとえばナトリウムラウリルサルフェート)などの医薬的に許容可能な賦形剤を使用して慣用手段によって製造した錠剤またはカプセルなどの形態をとることができる。錠剤は当業界で公知の方法によりコーティングすることができる。経口投与の液体製剤は、たとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、あるいはこれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品とすることができる。かかる液体製剤は、医薬的に許容可能な添加剤、たとえば懸濁剤(たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪)；乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア)；非水性ビヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール)；及び防腐剤(たとえばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート類またはソルビン酸)で、慣用手段により製造することができる。
【００５９】
頬内投与に関しては、本組成物は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または輸液の使用を含む、注入によって非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤と一緒に、たとえばアンプルまたは多数回用の容器中の単位剤形に配合することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤用の薬品を含むことができる。あるいは、この活性成分は、使用前に、たとえば滅菌の発熱物質を含まない水で再構築するための粉末形にすることができる。
【００６０】
本発明の活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド類などの慣用の坐薬ベースを含有する、坐薬または持続性浣腸剤(retention enema)などの直腸組成物にも配合することができる。
【００６１】
鼻腔内投与または吸入によって投与するには、本発明の化合物は、好適な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器またはネフライザーからのエーロゾルスプレーとして、または患者によって圧搾したり汲み上げるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で好都合に分配される。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計り取った量を輸送するためにバルブを備えることによって決定することができる。加圧容器またはネフライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、ラクトースまたはスターチなどの好適な粉末ベースと本発明の化合物との粉末混合物を含有して配合することができる。
【００６２】
上記参照の症状(たとえばリウマチ様関節炎)の処置のために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための本発明の活性化合物の予定量は、単位用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これをたとえば１日当たり１〜４回投与する。
【００６３】
平均的な成人ヒトで上記参照の症状（たとえば喘息)の処置のためのエーロゾル製剤は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または一吹き分が本発明の化合物20μg〜1000μgを含有するように準備するのが好ましい。エーロゾルを使用する一日分の用量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。一日数回、たとえば２、３、４または８回投与することができ、たとえば毎回１、２または３用量などが挙げられる。
【００６４】
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて医薬的に許容可能な形態とすることができ、これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)]、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート(mycophenolate)[たとえばCellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえばImuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されず；かかる薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる錠剤の一環として、同一または異なる投与経路で、同一または異なる投与スケジュールで投与することができる。
【００６５】
FK506(タクロリムス：tacrolimus)は、術後最初の48時間以内に、12時間毎に0.10〜0.15mg/体重kgで経口で与える。投与量は血清タクロリムストラフレベルでモニターする。
【００６６】
シクロスポリンＡ[Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(登録商標)、経口溶液またはカプセル]を、術後48時間以内に、12時間毎に５mg/体重kgで経口で与える。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルでモニターする。
【００６７】
活性薬剤は、当業者に公知の方法に従って持続輸送用に配合することができる。かかる製剤の例としては、米国特許第3,538,214号、同第4,060,598号、同第4,173,626号、同第3,119,742号、及び同第3,492,397号に知見することができる。
【００６８】
ヤーヌスキナーゼ３を阻害し、従って、ヤーヌスキナーゼ３を特徴とする疾患または症状の処置に関し、有用性を示すための式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効性は、以下のin-vitroアッセイ試験によって示される。
【００６９】
生物学的アッセイ
JAK3(JH1 ： GST) 酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン-セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞中で発現させたタンパク質(GSTの融合タンパク質及びヒトJAK3の触媒的ドメイン)を使用する。この反応用の基質は、37℃で一晩、100μg/mlでNunc Maxi Sorpプレート上にコーティングした、ポリグルタミン酸−チロシン[PGT(4:1)、Sigmaカタログ#P0275]である。コーティングの翌朝、プレートを３回洗浄し、JAK３を、キナーゼ緩衝液[50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2＋0.1ｕＭ ATP＋１mM Naオルトバナデート]100μlを含有するウェルに添加した。反応を室温で30分間進行させて、プレートをさらに３回洗浄した。所定のウェル中のホスホリル化チロシンレベルを、抗-ホスホチロシン抗体(ICN PY20、カタログ#69-151-1)を使用する標準ELISAアッセイで定量する。
【００７０】
ヒト IL-2 依存性 T- 細胞芽球 (blast) 増殖の阻害
このスクリーンでは、in-vitroでのIL-2依存性T-細胞芽球増殖における化合物の阻害効果を測定する。IL-2レセプターを介するシグナル伝達にはJAK-3が必要なので、JAK-3の細胞活性阻害剤はIL-2依存性T-細胞芽球増殖を阻害しなければならない。
【００７１】
このアッセイ用の細胞を新鮮なヒト血液から単離する。Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma #A7054)を使用する単核細胞を分離した後、原発性(primary)ヒトT-細胞をLympho-KwikＴ(One Lambda，Inc.,カタログ#LK-50T)を使用する負の選択により単離する。T-細胞を培地[RPMI＋10%熱-不活化ウシ胎児血清(Hyclone カタログ#A-1111-L)＋１%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)]中、１〜２×106/mlで培養し、10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，カタログ#HA16)を添加して増殖を誘発させる。５%CO2中、37℃で３日後、細胞を培地中で３回洗浄し、培地＋100単位/mlヒト組換え体IL-2(R&D Systems、カタログ#202-IL)中、１〜２×106細胞/mlの密度で再懸濁させる。１週間後、細胞はIL-2依存性であり、等容積の培地＋IL-2 100単位/mlで１週間に２回栄養補給することによって３週間まで維持することができる。
【００７２】
IL-2依存性T-細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするためには、IL-2依存性細胞を３回洗浄し、培地中に再懸濁させ、次いで平底96-ウェルミクロ滴定プレート(Falcon #353075)中にプレーティングした(50,000細胞/ウェル/0.1ml)。DMSO中の試験化合物の10mMストックから、化合物の連続２倍希釈物を10uMで出発する三重のウェルに添加する。１時間後、IL-2 10単位/mlをそれぞれの試験ウェルに添加する。次いでプレートを37℃、５%CO2で、72時間培養する。次いでプレートを3H-チミジン(0.5uCi/ウェル)(NENカタログ#NET-027A)でパルスにかけ、さらに18時間培養する。次いで培養プレートを96-ウェルプレートハーベスターで回収し、増殖性細胞に含まれる3H-チミジンの量を、Packard Top Countシンチレーションカウンター上で計測して決定する。増殖の%阻害対試験化合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(uM)をこのプロットから決定する。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造について説明するものであるが、本発明をこの詳細に限定するものではない。融点は修正していない。NMRデータはppm(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載しない限り重クロロホルム)からの重水素ロックシグナルを参照する。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。低解像度マススペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用するHewlett Packard 5989(登録商標)か、またはイオン化試薬として0.1%蟻酸とアセトニトリル/水の50/50混合物を使用するFisons(若しくはMicro Mass)Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周囲温度とは、20〜25℃である。
【００７４】
【実施例】
実施例１
1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
方法Ａ
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル - アミン
Iorio,M.A.及びDamia,G.、Tetrahedron、26 巻、5519頁(1970年)及びGriecoら、Journal of the American Chemical Society、107 巻、1768頁(1985年)(いずれの文献も、その全体が参照として含まれる)の方法によって製造した1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-オン(2.3グラム、11.5mmol)のテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン23mLに溶解した撹拌溶液(補助溶媒として５%メタノールを使用して変更した)に、酢酸1.4mL(23mmol)を添加し、得られた混合物をシールした試験管中で、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、この新しい混合物をシールした試験管中で室温で24時間撹拌し、この時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止した。次いでこの反応混合物をエーテル(３×80mL)抽出し、混合したエーテル層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、白色固体状の表記化合物1.7グラム(69%)が得られた。LRMS：219.1(M+1)。
【００７５】
方法Ｂ
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
Davoll、J.Am.Chem.Soc.82 巻、131頁(1960年)(その全体が参照として含まれる)の方法に従って製造した4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)と、方法Ａからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)をトリエチルアミン２当量に溶解させた溶液を、シールした試験管中、100℃で３時間、加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中３%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物1.3グラム(50%)が得られた。LRMS：336.1(M+1)。
【００７６】
方法Ｃ
メチル -(4- メチル - ピペリジン -3- イル )-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
エタノール15mL中に溶解した方法Ｂの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを添加し、反応混合物を窒素パージにより脱気した。次いでこの反応混合物に、炭素上20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を水素50psi雰囲気下、室温で２日間振盪(Parr-Shaker)した。セライトで濾過し反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中５%メタノール)で精製すると、表記化合物0.48グラム(90%)が得られた。LRMS：246.1(M+1)。
【００７７】
方法Ｄ
1-[ メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
10：１のジクロロメタン/ピリジン５mLに溶解させた方法Ｃの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間で分配した。有機層を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ；ジクロロメタン中４%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物0.005mg(15%)が得られた。LRMS：288.1(M+1)。
【００７８】
実施例２〜26の表記化合物は、実施例１の記載と類似の方法により製造した。
実施例２
[1-(2- アミノ - エタンスルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：353。
【００７９】
実施例３
(1- エタンスルホニル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８０】
実施例４
[1-( ブタン -1- スルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：366。
【００８１】
実施例５
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸イソブチルエステル
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル。LRMS：346。
【００８２】
実施例６
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：409。
【００８３】
実施例７
(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピ ペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- カルバミン酸メチルエステル
[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル。LRMS：411。
【００８４】
実施例８
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- イソブチルアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-イソブチルアミド。LRMS：423。
【００８５】
実施例９
(1- メタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：310。
【００８６】
実施例１０
(1- エタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：324。
【００８７】
実施例１１
メチル -[1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-プロピルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８８】
実施例１２
[1-( ブタン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-ブチルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：352。
【００８９】
実施例１３
2,2- ジメチル -N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：437。
【００９０】
実施例１４
3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピオニトリル
3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリル。LRMS：313。
【００９１】
実施例１５
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９２】
実施例１６
メチル -[4- メチル -1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：352。
【００９３】
実施例１７
3- アミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ] プロパン -1- オン
3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：317。
【００９４】
実施例１８
2- メトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：318。
【００９５】
実施例１９
2- ジメチルアミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：331。
【００９６】
実施例２０
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９７】
実施例２１
3,3,3- トリフルオロ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。
【００９８】
実施例２２
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-2- オキソ - エチル )- アセトアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド。LRMS：345。
【００９９】
実施例２３
3- エトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3-エトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：346。
【０１００】
実施例２４
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸メチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS：303。
【０１０１】
実施例２５
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸ジエチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS：345。
【０１０２】
実施例２６
メチル -[4- メチル -1-(2- メチルアミノ - エタンスルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：367。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004078074
    ｛式中、Ｒ１は、式：
    Figure 0004078074
    ［式中、ｙは０、１または２であり；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよいか；または
    Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ピペリジニルであり、前記ピペリジニル基は、１〜５個の、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
    Figure 0004078074
    〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
    ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
    ｄは０、１、２または３であり；
    ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
    ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
    Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、またはＲ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されている；］
    の基であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  5. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  6. ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  7. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  8. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、Ｚがカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  10. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  11. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  12. ａが１であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  13. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  14. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  15. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  16. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  17. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  18. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１２がシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、ここでｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、
    メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
    ４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    ４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    （｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
    ３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
    ３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    １−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
    １−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    １−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；及び
    Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. ３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその医薬的に許容可能な塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL198640B1 (pl) * 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
CN101353321A (zh) * 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
GB0302748D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
CN1812983A (zh) 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
CA2545192A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
MXPA06012663A (es) * 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
KR20070085433A (ko) * 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1844050B1 (en) * 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
DE602006019088D1 (de) 2005-05-13 2011-02-03 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
CN101233138A (zh) 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
CA2648250A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
TW200900061A (en) 2007-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc Condensed pyridine compound
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) * 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
MX2010005300A (es) 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
BRPI0908433A2 (pt) 2008-02-06 2019-09-24 Novartis Ag pirrolo[2,3-d]piridinas e empregos destas como inibidores tirosina cinase
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP2324020A2 (en) * 2008-08-01 2011-05-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
EP3026052A1 (en) * 2009-04-20 2016-06-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation of deuterated piperidine inhibitors of janus kinase 3
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
MX2012004180A (es) * 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
IN2012DN02577A (ja) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2011086053A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
EP2531508A1 (en) 2010-02-05 2012-12-12 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20140058402A (ko) 2011-01-07 2014-05-14 레오 파마 에이/에스 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 신규한 설파미드 피페라진 유도체 및 이의 약제학적 용도
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
WO2012135338A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN104610264A (zh) * 2011-04-08 2015-05-13 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
BR112014002472A2 (pt) 2011-08-12 2017-04-11 Nissan Chemical Ind Ltd "compostos heterocíclicos tricíclicos, seu uso, agente terapêutico para reumatismo articular e medicamento"
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013085802A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2791141B1 (en) 2011-12-15 2017-02-08 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-tartrate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
WO2014097150A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP3290421B1 (en) 2013-02-22 2019-01-02 Pfizer Inc Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak)
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
ES2654051T3 (es) 2013-12-05 2018-02-12 Pfizer Inc. Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas
MX362290B (es) 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015174376A1 (ja) 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
EA032488B1 (ru) 2014-05-23 2019-06-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
ES2928757T3 (es) 2015-05-01 2022-11-22 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
US10435428B2 (en) 2015-11-24 2019-10-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Prodrugs of a JAK inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
BR112019008812A2 (pt) * 2016-11-23 2019-07-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co método de preparação para e intermediário de derivado de pirrolo anel heteroaromático de seis elementos
US10774094B2 (en) 2016-11-23 2020-09-15 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Crystal forms and salt forms of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and preparation method thereof
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
WO2018165250A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2018215389A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
JP2020520955A (ja) 2017-05-23 2020-07-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ヤヌスキナーゼ阻害剤のグルクロニドプロドラッグ
EP3609903A1 (en) 2017-05-23 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019213562A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EA202092829A1 (ru) 2018-05-24 2021-05-20 Синтон Б.В. Композиции тофацитиниба с контролируемым высвобождением
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
EP3938370A4 (en) 2019-03-13 2022-12-21 Intas Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US12227478B2 (en) 2019-04-05 2025-02-18 Yuhan Corporation Processes for preparing (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN113939514B (zh) 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP4021451A1 (en) 2019-08-29 2022-07-06 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2020378151A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Cage Bio, Inc. Topical delivery of tofacitinib using ionic liquid
KR20220101150A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 화이자 인코포레이티드 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
BR112022009710A2 (pt) * 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
WO2022251253A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Provention Bio, Inc. Methods for treating type 1 diabetes
US20240285633A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4577194A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (ja) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
JPH10512896A (ja) 1995-11-14 1998-12-08 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CA2272705C (en) 1996-11-27 2003-03-18 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP0942732B1 (en) 1996-12-02 2004-11-17 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders
KR20000070751A (ko) 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2326383A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PL198640B1 (pl) * 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
EP1091739A1 (en) 1998-06-30 2001-04-18 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
HK1039326A1 (zh) 1998-09-18 2002-04-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4氨基吡咯并嘧啶作为激酶抑制剂
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
EA006227B1 (ru) * 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
CN1481377A (zh) 2000-03-17 2004-03-10 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 作为基质金属蛋白酶和TNF-α的抑制剂的环β-氨基酸衍生物
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CN101353321A (zh) 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
AU1295001A (en) 2001-06-18
MY130760A (en) 2007-07-31
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
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US7091208B2 (en) 2006-08-15
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
GEP20053479B (en) 2005-03-25
UY26477A1 (es) 2001-06-29
US7601727B2 (en) 2009-10-13
AP1905A (en) 2008-10-20
US7265221B2 (en) 2007-09-04
CN1195755C (zh) 2005-04-06
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
IL149616A0 (en) 2002-11-10
EE200200304A (et) 2003-06-16
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
PL355907A1 (en) 2004-05-31
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
PT1235830E (pt) 2004-04-30
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
GT200000208A (es) 2002-06-01
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
TWI248935B (en) 2006-02-11
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
CN1409712A (zh) 2003-04-09
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
TWI264305B (en) 2006-10-21
CA2393640C (en) 2006-09-05
NZ528905A (en) 2005-03-24
BG106855A (bg) 2002-12-29
NZ518884A (en) 2004-02-27
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
US6627754B2 (en) 2003-09-30
EE05351B1 (et) 2010-10-15
IS6383A (is) 2002-05-14
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
PT1382339E (pt) 2008-02-06
US7842699B2 (en) 2010-11-30
NO323378B1 (no) 2007-04-16
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
US6956041B2 (en) 2005-10-18
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
IS2173B (is) 2006-11-15
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
CU23220A3 (es) 2007-07-20
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
IL149616A (en) 2010-02-17
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
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AU777911B2 (en) 2004-11-04
ECSP003819A (es) 2001-06-11
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
HN2000000265A (es) 2001-04-11
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
HU229671B1 (en) 2014-04-28
CR6655A (es) 2003-11-07
AR026534A1 (es) 2003-02-12
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
BR0016263A (pt) 2002-08-13
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
EG24399A (en) 2009-04-29
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TW200427453A (en) 2004-12-16
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
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UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31

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