JP4078074B2 - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 - Google Patents

ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP4078074B2
JP4078074B2 JP2001543545A JP2001543545A JP4078074B2 JP 4078074 B2 JP4078074 B2 JP 4078074B2 JP 2001543545 A JP2001543545 A JP 2001543545A JP 2001543545 A JP2001543545 A JP 2001543545A JP 4078074 B2 JP4078074 B2 JP 4078074B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
methyl
amino
compound
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2001543545A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003516405A (ja
Inventor
ブルーメンコプフ，トッド・アンドリュー
フラナガン，マーク・エドワード
ムンチホフ，マイケル・ジョン
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4078074(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2003516405A publication Critical patent/JP2003516405A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4078074B2 publication Critical patent/JP4078074B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に関し、この化合物は、プロテインキナーゼ類、たとえば酵素ヤーヌスキナーゼ３(以後、JAK3という)の阻害剤であるので、臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに、免疫抑制が望ましい他の徴候に関する免疫抑制剤として有用な治療薬である。
【０００２】
本発明は、哺乳類、特にヒトでの上記徴候の処置において、かかる化合物を用いる方法及び、それに有用な医薬組成物にも関する。
JAK3はプロテインキナーゼのヤーヌスファミリーの一員である。このファミリーの他のものは本質的に全ての組織で発現されるが、JAK3の発現は造血細胞に限定されている。これは、これらのマルチ鎖レセプターに共通のガンマ鎖とJAK3との非共有会合によって、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及びIL-15のレセプターを経由するシグナル伝達の本質的な役割と一致する。XSCID患者群では、共通のガンマ鎖の遺伝的欠陥またはJAK3タンパク質レベルがひどく低いことが同定され、このことから免疫抑制はJAK3経路のシグナル伝達の遮蔽に由来しなければならないことが示唆されている。動物での研究から、JAK3はB及びTリンパ球成熟で重要な役割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能を維持するのに本質的に必要とされていることが示唆されてきた。この新規メカニズムを経る免疫活性の調節は、移植の拒絶反応及び自己免疫疾患などのT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明した。
【０００３】
発明の概要
本発明は、式：
【０００４】
【化４】
Figure 0004078074
[式中、R1は、式：
【０００５】
【化５】
Figure 0004078074
［式中、ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されているか；または
Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は場合により、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されており；
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
【０００６】
【化６】
Figure 0004078074
〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されていなければならない；］
の基であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３個の基で置換されているか；または
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルで置換されている｝；
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記塩基性化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するのに使用する酸は、非毒性酸付加塩、則ち医薬的に許容可能なアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[則ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)]などを形成するようなものである。
【０００８】
本発明は、式Iの塩基付加塩にも関する。酸性である式Iの化合物の医薬的に許容可能な塩基性塩(base salt)を製造するための試薬として使用し得る塩基性薬品は、かかる化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩としては、そのような医薬的に許容可能なカチオン類、たとえばアルカリ金属カチオン類(たとえばカリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン類(たとえば、カルシウム及びマグネシウム)から誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえばN-メチルグルカミン-(メグルミン)、並びに低級アルカノールアンモニウム並びに医薬的に許容可能な有機アミン類の他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書中で使用する「アルキル」なる用語としては、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐部分またはこれらの組合せをもつ飽和の一価炭化水素基が含まれる。
【００１０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語には、O-アルキル基が含まれ、ここで「アルキル」とは上記定義通りである。
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、他に記載しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は二重結合を含むことができる。かかる結合が存在する場合には、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、及びそれらの混合物として存在する。
【００１２】
他に記載しない限り、本明細書中で参照するアルキル及びアルケニル基、並びに本明細書中で参照する他の基(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は、線状または分岐であることができ、これらは環状(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)または線状若しくは分岐であることもでき、環式部分を含むこともできる。他に記載しない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルとは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１４】
本明細書中で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールとは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、ペテリジニル(pteridinyl)、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどを意味する。当業者は、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合が炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するだろう。
【００１５】
本明細書中で使用する(C6〜C10)アリールとは、フェニルまたはナフチルを意味する。
式(I)の化合物は、単独でまたは哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤若しくは抗炎症剤と一緒に医薬的に許容可能な形態で投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート[たとえば、Cellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえば、lmuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる投与経路で、及び同一または異なる投与スケジュールで、同一または分離した剤形の一環として投与することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、全ての構造異性体(たとえばシス及びトランス異性体)を含むものとする。本発明の化合物は不斉中心をもつので、異なるエナンチオマー形及びジアステレオ形で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び構造異性体並びにそれらの混合物の利用、並びにそれらを使用するかまたはそれらを含有する処置方法及び全ての医薬組成物に関する。この点において、本発明はE及びZ配置のいずれをも含むものとする。式Iの化合物は互変体としても存在することができる。本発明は、かかる全ての互変体及びそれらの混合物の使用を含む。
【００１７】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、酵素ヤーヌスキナーゼ３などのプロテインキナーゼ類の阻害によって処置または予防することができる疾患の処置または予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基をもつ式Iの化合物は、プロドラッグに転換することができる。プロドラッグとしては、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する２個以上の(たとえば２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖またはアミノ酸残基の化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、３文字記号によって一般的に表される20個の天然アミノ酸が挙げられ、また4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3-メチルヒスチジン、ノルブリン(norvlin)、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基に共有結合しているカーボネート類、カルバメート類、アミド類及びアルキルエステル類の化合物も挙げられる。
【００１８】
式Iの好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００１９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが０であり、dが１であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが-C(=N=シアノ)-であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが０であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが１であり、Ｚが-C(O)-O-である化合物である。
【００２３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、nが２であり、cが０であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが１であり、Zがカルボニルである化合物である。
【００２５】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが０であり、dが２であり、eが０であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００２６】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２７】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、ｎが２であり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２８】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが１であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが０であり、eが０であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００２９】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３０】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、ＸがS(O)nであり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３１】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３２】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘが酸素であり、cが０であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３３】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、fが０であり、gが０である化合物である。
【００３４】
式Iの他の好ましい化合物は、式中、aが０であり、bが１であり、Ｘがカルボニルであり、cが１であり、dが１であり、eが１であり、ＹがS(O)nであり、ｎが２であり、fが１であり、gが０である化合物である。
【００３５】
式Iの他の好ましい化合物としては、式中、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル-S(O)mであり、ここでｍが０、１または２である化合物が挙げられる。
【００３６】
式Iの特に特に好ましい化合物は、
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド；
([4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ)-酢酸エチルエステル；
3-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル；
3,3,3-トリフルオロ-1-[4-メチル-3-[メチル-(5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブト-3-イン-1-オン；
1-[3-[(5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
1-[3-[(5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1-オン；
N-シアノ-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-N'-プロピル-ピペリジン-1-カルボキサミジン；及び
N-シアノ-4,N',N'-トリメチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボキサミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３７】
本発明は、(a)臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状の処置または予防、あるいは(b)ヒトを含む哺乳類におけるプロテインキナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害の為の医薬組成物であって、かかる疾患または症状に有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、前記組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるプロテインチプロシン(typrosine)キナーゼまたはヤーヌスキナーゼ３(JAK3)の阻害方法であって、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００３９】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、臓器移植拒絶反応、異物移植術、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病並びに他の自己免疫性疾患から選択される疾患または症状を処置または予防する方法であって、かかる症状を処置するのに有効な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法にも関する。
【００４０】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造について説明する。他に記載しない限り、この反応スキーム及び議論中のR2、R3、R4及びR5は、上記定義の通りである。
【００４１】
【化７】
Figure 0004078074
【００４２】
【化８】
Figure 0004078074
【００４３】
【化９】
Figure 0004078074
【００４４】
【化１０】
Figure 0004078074
【００４５】
【化１１】
Figure 0004078074
製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素または保護基、たとえばベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIとN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドと反応させることにより、式XX[式中、Yはクロロ、ブロモまたはヨードである]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応混合物をクロロホルム中、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、加熱して還流させる。あるいは、製造例Ａの反応１では、式XXI[式中、Rは水素である]の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジンは、約−10℃〜約10℃、好ましくは約０℃の温度で、約５分〜約15分、好ましくは約10分間、硫酸中の硝酸と化合物XXIとを反応させることにより、式XX[式中、Yはニトロである]の対応する4-クロロ-5-ニトロピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。式XXI[式中、Yはニトロである]の化合物は、パラジウム水素化分解または塩化錫(IV)及び塩酸などの当業者に公知の種々の条件下で化合物XXIを反応させることにより、式XX[式中、Yはアミノである]の対応する4-クロロ-5-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジンに転換させる。
【００４６】
製造例Ａの反応２では、式XX[式中、Rは水素である]の4-クロロ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、約−78℃の温度で化合物XXをN-ブチルリチウムで処理し、次いで形成したジアニオン中間体とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと、約−78℃〜室温の温度、好ましくは室温で反応させることにより、式XIX[式中、R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。あるいは、形成したジアニオンを分子酸素と反応させて、式XIX[式中、R2はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-5-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。式XX[式中、Yは塩素またはヨウ素であり、Rはベンゼンスルホネートである]の化合物を、約−78℃の温度で化合物XXとN-ブチルリチウムで処理し、続いて約−78℃の温度で塩化亜鉛を添加することによって、式XIX[式中、R2は(C6〜C12)アリールまたはビニルである]の化合物に転換させる。このようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。この反応混合物を、約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間撹拌する。
【００４７】
製造例Ａの反応３では、式XIXの化合物を、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、約−78℃の温度で、N-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、式XVIの対応する化合物に転換させる。このようにして形成したアニオン性中間体を(a) R3がアルキルまたはベンジルの時は、約−78℃〜室温、好ましくは−78℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと；(b) R3がアルコキシの時は、−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、アルデヒドまたはケトンと；(c) 約−78℃〜室温、好ましくは−78℃で、塩化亜鉛とさらに反応させ、次いでこのようにして形成した対応する有機亜鉛中間体を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、撹拌する。あるいは、このようにして形成したアニオンを分子酸素と反応させて、式XVI[式中、R3はヒドロキシである]の対応する4-クロロ-6-ヒドロキシピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を形成する。
【００４８】
製造例Bの反応１では、式XXIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XXIIの対応する化合物に転換させる。
【００４９】
製造例Ｂの反応２では、式XXIIの化合物を、製造例Ａの反応１及び２に記載の方法に従って、式XVIの対応する化合物に転換させる。
スキーム１の反応１では、式XVIIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムと、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルで化合物XVIIを処理することにより、式XVI[式中、Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである]の対応する化合物に転換させる。この反応混合物を約０℃〜約70℃の温度、好ましくは約30℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００５０】
スキーム１の反応２では、式XVIの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XVIと式HNR4R5のアミンとをカップリングさせることにより、式XVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。この反応は、約60℃〜約120℃の温度、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert-ブタノール、メタノールまたはエタノールあるいは他の高沸点有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジオクロロエタン中で実施する。典型的な反応時間は約２時間〜約48時間、好ましくは約16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基であるとき、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルによって保護されなければならない。R5保護基の除去は、ピロロ[2,3-d]ピリミジン環上のR保護基に影響しないように、特定の保護基に好適な条件下で実施する。R5保護基の除去は、ベンジルの場合、水素と触媒、たとえば炭素上水酸化パラジウムの存在下、アルコール溶媒、たとえばエタノール中で実施する。このようにして形成したR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基はさらに、式IIの異なる求電子性物質と反応させることができる。尿素形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばイソシアネート類、カルバメート類及び塩化カルバモイル類を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド及びスルホンアミド形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえば塩化アシル及び塩化スルホニルを、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約12時間〜約24時間、溶媒、たとえば塩化メチレン中でヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド形成は、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドの存在下で、ヘテロアルキル基とカルボン酸とを反応させることによっても実施することができる。アルキル形成に関しては、式IIの求電子性物質、たとえばα,β-不飽和アミド類、酸類、ニトリル類、エステル類及びα-ハロアミド類を、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アシル形成は、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、ヘテロアルキル基とアルデヒド類とを反応させることによっても実施することができる。
【００５１】
スキーム１の反応３では、式Iの対応する化合物を与えるための式XV[式中、Rはベンゼンスルホニルである]の化合物からの保護基の除去は、アルコール溶媒、たとえばメタノール若しくはエタノール中、または混合溶媒、たとえばアルコール/テトラヒドロフラン若しくはアルコール/水中で、化合物XVをアルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって実施する。この反応は室温で、約15分〜約１時間、好ましくは30分間実施する。式XV[式中、Rはベンジルである]の化合物からの保護基の除去は、アンモニア中、約−78℃の温度で、約15分〜約１時間、化合物XVをナトリウムで処理することにより実施する。
【００５２】
スキーム２の反応１では、式XXの4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を、スキーム１の反応２の方法に従って、式XXIVの対応する4-アミノピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物に転換させる。
【００５３】
スキーム２の反応２では、式XXIV[式中、Rはベンゼンスルホネートであり、Zは臭素またはヨウ素である]の4-アミノ-5-ハロピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物は、化合物XXIVと、(a) R2がアリールのとき、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50℃〜約100℃、好ましくは約70℃で、約２時間〜約48時間、好ましくは12時間、アリールボロン酸(arylboronic acid)と；(b)R2がアルキニルのとき、触媒量のヨウ化銅(I)及びパラジウム(0)と、極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、室温で、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間、アルキン類と；及び(c) R2がビニルまたはスチレニルのとき、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100℃の温度、好ましくは約100℃、で、約２時間〜約48時間、好ましくは約48時間、アルケン類またはスチレン類とを反応させることにより、式XXIIIの対応する化合物に転換させる。
【００５４】
スキーム２の反応３では、式XXIIIの化合物は、製造例Ａの反応３に記載の方法に従って、式XVの対応する化合物に転換させる。
スキーム３の反応１では、式XVIIの化合物は、スキーム１の反応２に記載の方法に従って、式Iの対応する化合物に転換させる。
【００５５】
塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなければならないが、医薬的に非許容可能な塩として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離し、その非許容可能な塩を続いてアルカリ性試薬との処理によって遊離塩基化合物に単純に戻し、そしてその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に転換させることが、実際には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、この塩基性化合物を選択された鉱酸または有機酸の実質的に当量で処理することによって容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の塩が容易に得られる。この所望の塩は、好適な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、遊離塩基の有機溶媒中の溶液からも沈澱させることができる。
【００５６】
酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て慣用法によって製造する。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するのに試薬として使用する塩基性薬剤は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するようなものである。かかる非毒性塩基性塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオンから誘導したものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカチオン類を含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾涸させることによって容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属のアルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発させることによっても製造することができる。いずれにしても、試薬の化学量論量を使用して反応を完全に実施して、最大量の所望の最終生成物を得るのが好ましい。
【００５７】
本発明の組成物は、一種以上の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法で配合することができる。かくして、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口(たとえば静脈内、筋肉内若しくは皮下)または直腸投与するために、あるいは吸入によって投与するのに好適な形態に配合することができる。本発明の活性化合物は、持続性輸送用にも配合することができる。
【００５８】
経口投与に関しては、医薬組成物は、たとえば結合剤(たとえばプレゼラチン化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；フィラー類(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム)；潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤(たとえばジャガイモスターチまたはナトリウムスターチグリコレート)；または湿潤剤(たとえばナトリウムラウリルサルフェート)などの医薬的に許容可能な賦形剤を使用して慣用手段によって製造した錠剤またはカプセルなどの形態をとることができる。錠剤は当業界で公知の方法によりコーティングすることができる。経口投与の液体製剤は、たとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、あるいはこれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品とすることができる。かかる液体製剤は、医薬的に許容可能な添加剤、たとえば懸濁剤(たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪)；乳化剤(たとえばレシチンまたはアカシア)；非水性ビヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール)；及び防腐剤(たとえばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート類またはソルビン酸)で、慣用手段により製造することができる。
【００５９】
頬内投与に関しては、本組成物は、慣用法で配合した錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または輸液の使用を含む、注入によって非経口投与用に配合することができる。注射用製剤は、添加した防腐剤と一緒に、たとえばアンプルまたは多数回用の容器中の単位剤形に配合することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤用の薬品を含むことができる。あるいは、この活性成分は、使用前に、たとえば滅菌の発熱物質を含まない水で再構築するための粉末形にすることができる。
【００６０】
本発明の活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド類などの慣用の坐薬ベースを含有する、坐薬または持続性浣腸剤(retention enema)などの直腸組成物にも配合することができる。
【００６１】
鼻腔内投与または吸入によって投与するには、本発明の化合物は、好適な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器またはネフライザーからのエーロゾルスプレーとして、または患者によって圧搾したり汲み上げるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で好都合に分配される。加圧エーロゾルの場合には、単位用量は、計り取った量を輸送するためにバルブを備えることによって決定することができる。加圧容器またはネフライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ(たとえばゼラチン製)は、ラクトースまたはスターチなどの好適な粉末ベースと本発明の化合物との粉末混合物を含有して配合することができる。
【００６２】
上記参照の症状(たとえばリウマチ様関節炎)の処置のために平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内投与するための本発明の活性化合物の予定量は、単位用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これをたとえば１日当たり１〜４回投与する。
【００６３】
平均的な成人ヒトで上記参照の症状（たとえば喘息)の処置のためのエーロゾル製剤は、エーロゾルのそれぞれ計量した用量または一吹き分が本発明の化合物20μg〜1000μgを含有するように準備するのが好ましい。エーロゾルを使用する一日分の用量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。一日数回、たとえば２、３、４または８回投与することができ、たとえば毎回１、２または３用量などが挙げられる。
【００６４】
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳類の免疫系を調節する一種以上の追加の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて医薬的に許容可能な形態とすることができ、これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ[たとえば、Sandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)]、ラパマイシン、FK-506(タクロリムス：tacrolimus)、レフルノミド(leflunomide)、デオキシスペグアリン(deoxyspergualin)、マイコフェノレート(mycophenolate)[たとえばCellcept(登録商標)]、アザチオプリン[たとえばImuran(登録商標)]、ダクリズマブ(daclizumab)[たとえばZenapax(登録商標)]、OKT3[たとえば、Orthoclone(登録商標)]、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド剤(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)が挙げられるが、これらに限定されず；かかる薬剤は、標準的な医薬プラクティスに従って、同一または異なる錠剤の一環として、同一または異なる投与経路で、同一または異なる投与スケジュールで投与することができる。
【００６５】
FK506(タクロリムス：tacrolimus)は、術後最初の48時間以内に、12時間毎に0.10〜0.15mg/体重kgで経口で与える。投与量は血清タクロリムストラフレベルでモニターする。
【００６６】
シクロスポリンＡ[Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(登録商標)、経口溶液またはカプセル]を、術後48時間以内に、12時間毎に５mg/体重kgで経口で与える。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルでモニターする。
【００６７】
活性薬剤は、当業者に公知の方法に従って持続輸送用に配合することができる。かかる製剤の例としては、米国特許第3,538,214号、同第4,060,598号、同第4,173,626号、同第3,119,742号、及び同第3,492,397号に知見することができる。
【００６８】
ヤーヌスキナーゼ３を阻害し、従って、ヤーヌスキナーゼ３を特徴とする疾患または症状の処置に関し、有用性を示すための式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効性は、以下のin-vitroアッセイ試験によって示される。
【００６９】
生物学的アッセイ
JAK3(JH1 ： GST) 酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン-セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーによって精製したバキュロウイルス感染SF9細胞中で発現させたタンパク質(GSTの融合タンパク質及びヒトJAK3の触媒的ドメイン)を使用する。この反応用の基質は、37℃で一晩、100μg/mlでNunc Maxi Sorpプレート上にコーティングした、ポリグルタミン酸−チロシン[PGT(4:1)、Sigmaカタログ#P0275]である。コーティングの翌朝、プレートを３回洗浄し、JAK３を、キナーゼ緩衝液[50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2＋0.1ｕＭ ATP＋１mM Naオルトバナデート]100μlを含有するウェルに添加した。反応を室温で30分間進行させて、プレートをさらに３回洗浄した。所定のウェル中のホスホリル化チロシンレベルを、抗-ホスホチロシン抗体(ICN PY20、カタログ#69-151-1)を使用する標準ELISAアッセイで定量する。
【００７０】
ヒト IL-2 依存性 T- 細胞芽球 (blast) 増殖の阻害
このスクリーンでは、in-vitroでのIL-2依存性T-細胞芽球増殖における化合物の阻害効果を測定する。IL-2レセプターを介するシグナル伝達にはJAK-3が必要なので、JAK-3の細胞活性阻害剤はIL-2依存性T-細胞芽球増殖を阻害しなければならない。
【００７１】
このアッセイ用の細胞を新鮮なヒト血液から単離する。Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma #A7054)を使用する単核細胞を分離した後、原発性(primary)ヒトT-細胞をLympho-KwikＴ(One Lambda，Inc.,カタログ#LK-50T)を使用する負の選択により単離する。T-細胞を培地[RPMI＋10%熱-不活化ウシ胎児血清(Hyclone カタログ#A-1111-L)＋１%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)]中、１〜２×106/mlで培養し、10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，カタログ#HA16)を添加して増殖を誘発させる。５%CO2中、37℃で３日後、細胞を培地中で３回洗浄し、培地＋100単位/mlヒト組換え体IL-2(R&D Systems、カタログ#202-IL)中、１〜２×106細胞/mlの密度で再懸濁させる。１週間後、細胞はIL-2依存性であり、等容積の培地＋IL-2 100単位/mlで１週間に２回栄養補給することによって３週間まで維持することができる。
【００７２】
IL-2依存性T-細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするためには、IL-2依存性細胞を３回洗浄し、培地中に再懸濁させ、次いで平底96-ウェルミクロ滴定プレート(Falcon #353075)中にプレーティングした(50,000細胞/ウェル/0.1ml)。DMSO中の試験化合物の10mMストックから、化合物の連続２倍希釈物を10uMで出発する三重のウェルに添加する。１時間後、IL-2 10単位/mlをそれぞれの試験ウェルに添加する。次いでプレートを37℃、５%CO2で、72時間培養する。次いでプレートを3H-チミジン(0.5uCi/ウェル)(NENカタログ#NET-027A)でパルスにかけ、さらに18時間培養する。次いで培養プレートを96-ウェルプレートハーベスターで回収し、増殖性細胞に含まれる3H-チミジンの量を、Packard Top Countシンチレーションカウンター上で計測して決定する。増殖の%阻害対試験化合物の濃度をプロットすることによりデータを分析する。IC50値(uM)をこのプロットから決定する。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造について説明するものであるが、本発明をこの詳細に限定するものではない。融点は修正していない。NMRデータはppm(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載しない限り重クロロホルム)からの重水素ロックシグナルを参照する。市販の試薬をさらに精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。低解像度マススペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用するHewlett Packard 5989(登録商標)か、またはイオン化試薬として0.1%蟻酸とアセトニトリル/水の50/50混合物を使用するFisons(若しくはMicro Mass)Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周囲温度とは、20〜25℃である。
【００７４】
【実施例】
実施例１
1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
方法Ａ
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル - アミン
Iorio,M.A.及びDamia,G.、Tetrahedron、26 巻、5519頁(1970年)及びGriecoら、Journal of the American Chemical Society、107 巻、1768頁(1985年)(いずれの文献も、その全体が参照として含まれる)の方法によって製造した1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-オン(2.3グラム、11.5mmol)のテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン23mLに溶解した撹拌溶液(補助溶媒として５%メタノールを使用して変更した)に、酢酸1.4mL(23mmol)を添加し、得られた混合物をシールした試験管中で、室温で16時間撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、この新しい混合物をシールした試験管中で室温で24時間撹拌し、この時点で、1N水酸化ナトリウム(50mL)を添加して反応を停止した。次いでこの反応混合物をエーテル(３×80mL)抽出し、混合したエーテル層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、白色固体状の表記化合物1.7グラム(69%)が得られた。LRMS：219.1(M+1)。
【００７５】
方法Ｂ
(1- ベンジル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
Davoll、J.Am.Chem.Soc.82 巻、131頁(1960年)(その全体が参照として含まれる)の方法に従って製造した4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)と、方法Ａからの生成物(1.7グラム、7.95mmol)をトリエチルアミン２当量に溶解させた溶液を、シールした試験管中、100℃で３時間、加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中３%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物1.3グラム(50%)が得られた。LRMS：336.1(M+1)。
【００７６】
方法Ｃ
メチル -(4- メチル - ピペリジン -3- イル )-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
エタノール15mL中に溶解した方法Ｂの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを添加し、反応混合物を窒素パージにより脱気した。次いでこの反応混合物に、炭素上20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を水素50psi雰囲気下、室温で２日間振盪(Parr-Shaker)した。セライトで濾過し反応混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；ジクロロメタン中５%メタノール)で精製すると、表記化合物0.48グラム(90%)が得られた。LRMS：246.1(M+1)。
【００７７】
方法Ｄ
1-[ メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
10：１のジクロロメタン/ピリジン５mLに溶解させた方法Ｃの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間で分配した。有機層を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ；ジクロロメタン中４%メタノール)で精製すると、無色油状の表記化合物0.005mg(15%)が得られた。LRMS：288.1(M+1)。
【００７８】
実施例２〜26の表記化合物は、実施例１の記載と類似の方法により製造した。
実施例２
[1-(2- アミノ - エタンスルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(2-アミノ-エタンスルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：353。
【００７９】
実施例３
(1- エタンスルホニル -4- メチル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８０】
実施例４
[1-( ブタン -1- スルホニル )-4- メチル - ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
[1-(ブタン-1-スルホニル)-4-メチル-ピペリジン-3-イル]-メチル-アミン。LRMS：366。
【００８１】
実施例５
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸イソブチルエステル
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル。LRMS：346。
【００８２】
実施例６
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：409。
【００８３】
実施例７
(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピ ペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- カルバミン酸メチルエステル
[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル。LRMS：411。
【００８４】
実施例８
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- イソブチルアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-イソブチルアミド。LRMS：423。
【００８５】
実施例９
(1- メタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：310。
【００８６】
実施例１０
(1- エタンスルホニル - ピペリジン -3- イル )- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-エタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：324。
【００８７】
実施例１１
メチル -[1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-プロピルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：338。
【００８８】
実施例１２
[1-( ブタン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]- メチル (7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
(1-ブチルスルホニル-ピペリジン-3-イル)-メチル-アミン。LRMS：352。
【００８９】
実施例１３
2,2- ジメチル -N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- スルホニル ]- エチル )- プロピオンアミド
2,2-ジメチル-N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-スルホニル)-エチル]-プロピオンアミド。LRMS：437。
【００９０】
実施例１４
3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピオニトリル
3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピオニトリル。LRMS：313。
【００９１】
実施例１５
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９２】
実施例１６
メチル -[4- メチル -1-( プロパン -1- スルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：352。
【００９３】
実施例１７
3- アミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ] プロパン -1- オン
3-アミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：317。
【００９４】
実施例１８
2- メトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-メトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：318。
【００９５】
実施例１９
2- ジメチルアミノ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- エタノン
2-ジメチルアミノ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン。LRMS：331。
【００９６】
実施例２０
(3-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-3- オキソ - プロピル )- カルバミン酸 tert- ブチルエステル
[3-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。LRMS：417。
【００９７】
実施例２１
3,3,3- トリフルオロ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3,3,3-トリフルオロ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。
【００９８】
実施例２２
N-(2-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]-2- オキソ - エチル )- アセトアミド
N-[2-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アセトアミド。LRMS：345。
【００９９】
実施例２３
3- エトキシ -1-[4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル ]- プロパン -1- オン
3-エトキシ-1-(4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン。LRMS：346。
【０１００】
実施例２４
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸メチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸メチルアミド。LRMS：303。
【０１０１】
実施例２５
4- メチル -3-[ メチル -(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸ジエチルアミド
4-メチル-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ジエチルアミド。LRMS：345。
【０１０２】
実施例２６
メチル -[4- メチル -1-(2- メチルアミノ - エタンスルホニル )- ピペリジン -3- イル ]-(7H- ピロロ [2,3-d] ピリミジン -4- イル )- アミン
メチル-[4-メチル-1-(2-メチルアミノ-エタンスルホニル)-ピペリジン-3-イル]-アミン。LRMS：367。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004078074
    ｛式中、Ｒ１は、式：
    Figure 0004078074
    ［式中、ｙは０、１または２であり；
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよいか；または
    Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換されていてもよく；
    Ｒ５は、ピペリジニルであり、前記ピペリジニル基は、１〜５個の、カルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ここでｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）；あるいは式：
    Figure 0004078074
    〔式中、ａは０、１、２、３または４であり；
    ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０または１であり；
    ｄは０、１、２または３であり；
    ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）、酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
    ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）またはカルボニルであり；及び
    Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１２は、カルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、またはＲ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）である〕の基で置換されている；］
    の基であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  5. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  6. ａが０であり、ｂが０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが１であり、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  7. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  8. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが１であり、Ｚがカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
  9. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが０であり、ｄが２であり、ｅが０であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  10. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  11. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  12. ａが１であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが０であり、ｅが０であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  13. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  14. ａが０であり、ｂが１であり、ＸがＳ（Ｏ）ｎであり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  15. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  16. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘが酸素であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  17. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｆが０であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  18. ａが０であり、ｂが１であり、Ｘがカルボニルであり、ｃが１であり、ｄが１であり、ｅが１であり、ＹがＳ（Ｏ）ｎであり、ｎが２であり、ｆが１であり、ｇが０である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１２がシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍであり、ここでｍが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、
    メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
    ４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    ４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    （｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
    ３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
    ３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    １−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
    １−｛３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    １−｛３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
    Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；及び
    Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. ３−｛４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルまたはその医薬的に許容可能な塩。
JP2001543545A 1999-12-10 2000-11-23 ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 Expired - Lifetime JP4078074B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
US60/170,179 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003516405A JP2003516405A (ja) 2003-05-13
JP4078074B2 true JP4078074B2 (ja) 2008-04-23

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001543545A Expired - Lifetime JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2000-11-23 ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物

Country Status (53)

Country Link
US (7) US6627754B2 (ja)
EP (2) EP1235830B1 (ja)
JP (1) JP4078074B2 (ja)
KR (1) KR100477818B1 (ja)
CN (1) CN1195755C (ja)
AP (1) AP1905A (ja)
AR (1) AR026534A1 (ja)
AT (2) ATE380031T1 (ja)
AU (1) AU777911B2 (ja)
BG (1) BG65821B1 (ja)
BR (1) BRPI0016263B8 (ja)
CA (1) CA2393640C (ja)
CO (1) CO5271665A1 (ja)
CR (1) CR6655A (ja)
CU (1) CU23220A3 (ja)
CY (1) CY1108850T1 (ja)
CZ (1) CZ303875B6 (ja)
DE (2) DE60037345T2 (ja)
DK (2) DK1382339T3 (ja)
DZ (1) DZ3248A1 (ja)
EA (1) EA006227B1 (ja)
EC (1) ECSP003819A (ja)
EE (1) EE05351B1 (ja)
EG (1) EG24399A (ja)
ES (2) ES2295495T3 (ja)
GE (1) GEP20053479B (ja)
GT (1) GT200000208A (ja)
HN (1) HN2000000265A (ja)
HR (1) HRP20020509B1 (ja)
HU (1) HU229671B1 (ja)
IL (2) IL149616A0 (ja)
IS (1) IS2173B (ja)
MA (1) MA26851A1 (ja)
MX (1) MXPA02005675A (ja)
MY (1) MY130760A (ja)
NO (1) NO323378B1 (ja)
NZ (2) NZ528905A (ja)
OA (1) OA12118A (ja)
PA (1) PA8507301A1 (ja)
PE (1) PE20011096A1 (ja)
PL (1) PL218519B1 (ja)
PT (2) PT1382339E (ja)
RS (1) RS51574B (ja)
SI (1) SI1235830T1 (ja)
SK (1) SK287188B6 (ja)
SV (1) SV2002000236A (ja)
TN (1) TNSN00239A1 (ja)
TR (2) TR200201498T2 (ja)
TW (2) TWI264305B (ja)
UA (1) UA72290C2 (ja)
UY (1) UY26477A1 (ja)
WO (1) WO2001042246A2 (ja)
ZA (1) ZA200204535B (ja)

Families Citing this family (282)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
AU3951899A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
AU784297C (en) * 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
HRP20031049A2 (en) * 2001-06-23 2004-06-30 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2006514989A (ja) 2002-07-29 2006-05-18 ライジェル ファーマシューティカルズ ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
CN101353321A (zh) * 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
GB0302748D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
OA13174A (en) 2003-05-30 2006-12-13 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors.
AU2004265288A1 (en) 2003-07-30 2005-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
BRPI0416909A (pt) * 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
AU2004305317A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
RU2415678C2 (ru) * 2004-05-03 2011-04-10 Новартис Аг Комбинации, включающие агонист рецептора s1p и ингибитор киназы jak3
US7358250B2 (en) * 2004-06-29 2008-04-15 Amgen Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 activity
BRPI0517887A (pt) * 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
ES2320487T3 (es) * 2005-02-03 2009-05-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US7423043B2 (en) * 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
BRPI0610278A2 (pt) 2005-05-13 2010-06-08 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
NZ565363A (en) 2005-07-29 2010-03-26 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US8741912B2 (en) * 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2007296744A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CA2675288A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
EP3070090B1 (en) * 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2009007839A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
KR101580482B1 (ko) 2007-11-16 2015-12-28 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서의 ４－피라졸릴－ｎ－아릴피리미딘－２－아민 및 ４－피라졸릴－ｎ－헤테로아릴피리미딘－２－아민
JP5323095B2 (ja) 2008-02-06 2013-10-23 ノバルティス アーゲー ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびそのチロシンキナーゼ阻害剤としての使用
CA2715658C (en) 2008-02-15 2016-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
JP2011518836A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
WO2010014930A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
RU2539568C2 (ru) 2008-10-31 2015-01-20 Дженентек, Инк. Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CN104817561B (zh) 2009-04-20 2017-06-13 奥斯拜客斯制药有限公司 Janus激酶3的哌啶抑制剂
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP5690823B2 (ja) 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CN102574860A (zh) 2009-10-15 2012-07-11 辉瑞大药厂 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
EP2523957A1 (en) * 2010-01-12 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011097087A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d] pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094693A (ko) 2010-04-30 2013-08-26 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 피라졸 화합물
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
WO2012093169A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Leo Pharma A/S Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
CA2830882C (en) 2011-03-22 2021-03-16 Dinesh Barawkar Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
AU2012241018B2 (en) * 2011-04-08 2015-11-12 Pfizer Inc. Crystalline and non- crystalline forms of tofacitinib, and a pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
AU2012288892B2 (en) 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
UA114606C2 (uk) 2011-08-12 2017-07-10 Ніссан Кемікал Індастріз, Лтд. Трициклічні гетероциклічні сполуки та інгібітори jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
US9359308B2 (en) 2011-11-23 2016-06-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2013090490A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Ratiopharm Gmbh Tofacitinib salts
SI2796460T1 (sl) 2011-12-21 2018-10-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd Pirolni šestčlenski derivat heteroarilnega obroča, postopek priprave zanj in medicinske uporabe le-tega
CA2860095A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
EP2903970A4 (en) 2012-10-08 2016-11-30 Portola Pharm Inc SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
SG10202111768XA (en) 2012-11-15 2021-11-29 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2935216B1 (en) 2012-12-17 2018-06-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
WO2014123167A1 (ja) 2013-02-08 2014-08-14 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
KR101787858B1 (ko) 2013-02-22 2017-10-18 화이자 인코포레이티드 야누스-관련된 키나아제의 억제제로서의 피롤로 [2,3-d]피리미딘 유도체
PE20200298A1 (es) 2013-03-06 2020-02-06 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
WO2014195978A2 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Msn Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
CN114010611B (zh) 2013-08-07 2023-11-28 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
PE20161246A1 (es) 2013-12-05 2016-11-25 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinilo
PT3539965T (pt) 2013-12-09 2021-04-07 Unichem Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
US9260438B2 (en) 2014-02-06 2016-02-16 Apotex Inc. Solid forms of tofacitinib salts
EP3110820B1 (en) 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN106459050B (zh) 2014-05-14 2019-02-26 日产化学株式会社 三环化合物以及jak抑制剂
PE20170663A1 (es) 2014-05-23 2017-05-22 Hoffmann La Roche Compuestos de 5- cloro- 2- difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
ES2750655T3 (es) 2014-08-12 2020-03-26 Pfizer Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
RS61853B1 (sr) 2014-10-29 2021-06-30 Bicyclerd Ltd Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
KR102081272B1 (ko) * 2015-05-29 2020-02-25 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Janus 키나아제 억제제
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
ES2941969T3 (es) 2015-10-23 2023-05-29 Navitor Pharm Inc Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos
WO2017091681A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Aclaris Therapeutics, Inc. Selective kinase inhibitors
TWI703147B (zh) 2015-11-24 2020-09-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療胃腸發炎性疾病之jak抑制劑化合物之前藥
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
HRP20211220T1 (hr) 2016-03-09 2021-10-29 Raze Therapeutics Inc. Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
TWI771342B (zh) * 2016-11-23 2022-07-21 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吡咯并六員雜芳環類衍生物的製備方法及中間體
PT3511333T (pt) * 2016-11-23 2021-08-02 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Forma cristalina e forma de sal do composto 7hpirrolo[ 2,3-d]pirimidina e método de preparação para o mesmo
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
US10472366B2 (en) 2017-03-08 2019-11-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CA3061236A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
JP2020520955A (ja) 2017-05-23 2020-07-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ヤヌスキナーゼ阻害剤のグルクロニドプロドラッグ
CN110662755A (zh) 2017-05-23 2020-01-07 施万生物制药研发Ip有限责任公司 托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
FI3658557T3 (fi) 2017-07-28 2024-07-30 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2:n estäjiä ja niiden käyttötapoja
CN111183147B (zh) 2017-08-04 2024-07-05 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
RS63312B1 (sr) 2018-01-30 2022-07-29 Incyte Corp Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on)
CA3091775A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
BR112020017386A2 (pt) 2018-02-27 2020-12-15 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inibidores da interação de tcr-nck
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
BR112020020940A2 (pt) 2018-04-24 2021-03-02 Merck Patent Gmbh compostos antiproliferação e uso dos mesmos
EP3787664B1 (en) 2018-05-03 2024-02-28 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
WO2019224058A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
SI3813946T1 (sl) 2018-06-15 2024-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Analogi rapamicina in njihove uporabe
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AU2019389025B2 (en) 2018-11-30 2025-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
JP2022514618A (ja) 2018-12-21 2022-02-14 バイスクルテクス・リミテッド Ｐｄ－ｌ１に特異的な二環式ペプチドリガンド
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
JP7699052B2 (ja) 2019-01-23 2025-06-26 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
CA3132109A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
KR102890724B1 (ko) 2019-04-05 2025-11-25 주식회사유한양행 (3r,4r)-1-벤질-n,4-디메틸피페리딘-3-아민 또는 이의 염의 제조방법 및 이를 이용한 토파시티닙의 제조방법
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3140467C (en) 2019-06-05 2023-08-01 Wenyuan Qian Pyrrolopyrimidine compound and use thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
CN114502158A (zh) 2019-06-28 2022-05-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
US12215105B2 (en) 2019-09-13 2025-02-04 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
CA3161153A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
AU2020388638A1 (en) * 2019-11-22 2022-06-30 Incyte Corporation Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
US20210268115A1 (en) 2020-02-05 2021-09-02 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4121043A4 (en) 2020-03-19 2024-07-24 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
US20230149407A1 (en) 2020-04-04 2023-05-18 Pfizer Inc. Methods of Treating Coronavirus Disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021252917A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CN116348476A (zh) 2020-08-03 2023-06-27 拜斯科技术开发有限公司 基于肽的接头
TW202233612A (zh) 2020-10-23 2022-09-01 美商林伯士科羅索公司 Ctps1抑制劑及其用途
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
EP4301756A4 (en) 2021-03-05 2025-02-26 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
EP4313989A4 (en) 2021-03-29 2025-03-05 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
WO2022254017A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
CN118103368A (zh) 2021-08-25 2024-05-28 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
MX2024005138A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa-4 asociada al receptor de la interleucina-1 (irak-4) y sintesis de los mismos.
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20250381189A1 (en) 2022-08-26 2025-12-18 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
US20250059164A1 (en) 2023-06-23 2025-02-20 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (ja) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
BR9607089A (pt) 1995-11-14 1997-11-11 Pharmacia & Upjohn Spa Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos
ATE217873T1 (de) 1996-01-23 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
DE69738468T2 (de) 1996-08-23 2009-01-08 Novartis Ag Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
DE69731658T2 (de) 1996-12-02 2005-12-01 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
EP0972197A1 (en) 1997-03-24 2000-01-19 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
WO1999000368A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US6310063B1 (en) 1998-04-02 2001-10-30 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
AU3951899A (en) 1998-06-19 2000-01-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds
JP2004504259A (ja) 1998-06-30 2004-02-12 パーカー　ヒューズ　インスティテュート Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法
IL141434A0 (en) 1998-08-21 2002-03-10 Parker Hughes Inst Quinazoline derivatives
HUP0200403A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE60037345T2 (de) * 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
EP1263755A2 (en) 2000-03-17 2002-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
WO2004021979A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Smithkline Beecham Corporation PYRROLO[2, 3-d]PYRIMIDINE-4-YL AND PURIN-6-YL UREA COMPOUNDS
CN101353321A (zh) 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US7358250B2 (en) 2004-06-29 2008-04-15 Amgen Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ACK1 activity
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
US7091208B2 (en) 2006-08-15
TWI264305B (en) 2006-10-21
IS6383A (is) 2002-05-14
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
PT1235830E (pt) 2004-04-30
AU1295001A (en) 2001-06-18
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
PT1382339E (pt) 2008-02-06
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
CA2393640C (en) 2006-09-05
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
GEP20053479B (en) 2005-03-25
US7842699B2 (en) 2010-11-30
PL355907A1 (en) 2004-05-31
AP1905A (en) 2008-10-20
BG106855A (bg) 2002-12-29
EE05351B1 (et) 2010-10-15
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
GT200000208A (es) 2002-06-01
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
IL149616A (en) 2010-02-17
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
AU777911B2 (en) 2004-11-04
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
CN1195755C (zh) 2005-04-06
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
EG24399A (en) 2009-04-29
MY130760A (en) 2007-07-31
PL218519B1 (pl) 2014-12-31
YU41302A (sh) 2005-03-15
OA12118A (en) 2006-05-04
NZ528905A (en) 2005-03-24
US7265221B2 (en) 2007-09-04
US6956041B2 (en) 2005-10-18
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
IS2173B (is) 2006-11-15
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
NZ518884A (en) 2004-02-27
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
BR0016263A (pt) 2002-08-13
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
RS51574B (sr) 2011-08-31
CU23220A3 (es) 2007-07-20
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
SV2002000236A (es) 2002-06-07
UY26477A1 (es) 2001-06-29
TW200427453A (en) 2004-12-16
HU229671B1 (en) 2014-04-28
NO20022738L (no) 2002-06-07
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
CR6655A (es) 2003-11-07
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
TWI248935B (en) 2006-02-11
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
CN1409712A (zh) 2003-04-09
HN2000000265A (es) 2001-04-11
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
EE200200304A (et) 2003-06-16
US7601727B2 (en) 2009-10-13
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
AR026534A1 (es) 2003-02-12
NO323378B1 (no) 2007-04-16
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
IL149616A0 (en) 2002-11-10
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
ZA200204535B (en) 2003-09-29
ECSP003819A (es) 2001-06-11
EA006227B1 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4078074B2 (ja) ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US7250420B2 (en) Method of treatment of transplant rejection
US20050113395A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis
US20050159433A1 (en) Method treatment of transplant rejection

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060818

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061005

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070105

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070316

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070319

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070327

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080107

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080204

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 4078074

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120208

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130208

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130208

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140208

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

EXPY Cancellation because of completion of term