JP2019011373A

JP2019011373A - ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用

Info

Publication number: JP2019011373A
Application number: JP2018200506A
Authority: JP
Inventors: シュ，チン; Qing Xu; リ，チェ; Zhe Li; ザセカンド，ステファンエル．グワルトニー; L Gwaltney Ii Stephen
Original assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Current assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2018-10-25
Publication date: 2019-01-24
Anticipated expiration: 2034-03-10
Also published as: JP2016516696A; EP2970196A4; EA201591432A1; ZA201703791B; AP2015008721A0; JP6690861B2; JP2020105228A; BR112015021985B1; US11053195B2; AU2018260808A1; AU2014237340C1; CA2903220C; TWI695830B; MY191087A; CL2015002501A1; CA2903220A1; TW201518274A; US20190010121A1; AU2014237340A1; AU2020203882A1

Abstract

【課題】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。【解決手段】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。

鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。

ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。

本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。

本発明の特定の態様において、式（Ａ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式
中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＸとＹの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは、１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり
Ｒ^３、Ｂ、及びＣは、以下の通り定義される）。

一事例において、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、
式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、特定の好ましい置換基には、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒがあり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されている。

別の事例において、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、特定の好ましい置換基には、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒがあり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである。

本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌは、結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；
式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ^３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素；任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

本発明の特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物が提供される：

（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子でもその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それ
らが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

一実施形態において、環Ｂは、窒素原子を介してＬ^１又はＬ^２に結合している。別の実施形態において、Ｒ^３は、窒素原子を介してＬ^２に結合している。

本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。

本発明のなおさらなる態様において、対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

定義
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。

本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しな
い他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。

特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。

本明細書では、基の前に使用されるＣ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_８、又はＣ_１〜Ｃ_６などのＣ_ｍ〜Ｃ_ｎは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。シクロアルコキシは、−Ｏ−アルキルを指す。

用語「アルキル」は、１から３０の炭素原子（すなわちＣ_１〜Ｃ_３０アルキル）又は１から２２の炭素原子（すなわちＣ_１〜Ｃ_２２アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ_１〜Ｃ_８アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ_３−）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。

用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定的に、下記はアリール基である：

用語「−ＣＯ_２Ｈエステル」は、−ＣＯ_２Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ_２Ｒ^Ｅが含まれたが、式中、Ｒ^Ｅは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。

用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。

用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：

用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。

用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：

用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３つの二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：

用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、Ｒ^Ｈ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ^Ｈ−Ｏ−ＣＳ−、又はＲ^Ｈ−Ｏ−ＳＯ_２−部分をＲ^Ｈ−ＯＨに分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。

用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を指す。

用語「任意選択で置換されている」は、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ_２、−Ｎ_２＋、−ＣＯ_２Ｒ^１００、−ＯＲ^１００、−ＳＲ^１００、−ＳＯＲ^１００、−ＳＯ_２Ｒ^１００、−ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＣＯＮＲ^１０１Ｒ^１０２、−ＳＯ_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＣＲ^１００＝Ｃ（Ｒ^１００）_２、−ＣＣＲ^１００、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、及びＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ^１００は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル；Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール；若しくはＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ_１〜Ｃ_６アルキル、１〜３つのＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、又は１〜３つのＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ_３、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、及び−ＯＣＨＦ_２からなる群から選択される。

Ｒ^１０１及びＲ^１０２は、独立に、水素；−ＣＯ_２Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ^１０３＝Ｃ（Ｒ^１０３）_２、−ＣＣＲ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、又はＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ^１０３は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル；Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール；又はＣ_２〜Ｃ_１２ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのアルキル基又は１〜３つのハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ^１０１とＲ^１０２は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。

用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。

用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。

用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ_４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の
塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。

用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。

用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない対象に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある対象に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。

用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある対象への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。

本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。

本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。

化合物
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒ
であり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３、Ｂ、及びＣは以下の通り定義される）。

一事例において、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである。

別の事例において、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである。

特定の実施形態において、Ｌ^１は結合である。

特定の実施形態において、Ｌ^２はＣ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｌ^２はＳＯ_２である。

一実施形態において、環Ｃは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルである。

本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ^３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

特定の実施形態において、ｔは０である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。

本明細書では、Ｒ^６０は、ＣＯＯＲ^６０が窒素原子に結合していないという条件で、水素であり得る。

好ましくは、特定の実施形態において、Ｙ及びＺは、両方ともは、ヘテロ原子でも、ヘテロ原子含有部分でもない。好ましくは、ＹとＺの一方はメチレン又は置換されたメチレンであり、他方はヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分である。より好ましくは、Ｙはアルキレンであり、Ｚはヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分であるが、さらにより好ましくは酸素である。

好ましくは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：

。

いくつかの実施形態において、Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：

（式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯである）。

本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）のものである：

（式中、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、残りの置換基は本明細書に定義される通りである）。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４及び−ＣＨＯは、環Ｃ上の隣接する原子に結合している。

本発明の特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）のものである：

（式中、環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子又はＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシであり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。

いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、又はＩＩＩＤのものである：

（式中

は、本明細書に定義されている任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、１〜３つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^１５、又はＣＯＯＲ^１５により置換されており；且つ
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であ
り、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されている。

本発明の特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^１に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

特定の実施形態において、Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＨである。特定の実施形態において、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２である。好ましくは、ＺはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。

特定の実施形態において、Ｙは、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；式中、Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、ＹはＣＲ^１０Ｒ^１１であり、式中、Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。好ましくは、ＹはＣＨ_２であり、残りの変数は本明細書に定義されている。

好ましくは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。

特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２であり；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つＲ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。

特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ^４は、−ＯＲ^１９又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。

一実施形態において、Ｒ^４は−ＯＨである。

特定の実施形態において、Ｒ^３は、任意選択で置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ^３は、任意選択で置換されているピリジンである。特定の実施形態において、Ｒ^３は、任意選択で置換されているピラゾールである。

特定の実施形態において、Ｒ^３は、下記からなる群から選択される：

特定の実施形態において、

が、

である、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物が提供される。

一実施形態において、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員の複素環である。一実施形態において、環Ｂは、Ｎをヘテロ原子として含む５〜６員の複素環である。

特定の実施形態において、環Ｂは、下記からなる群から選択される：

特定の実施形態において、Ｌ^１は結合である。

いくつかの実施形態において、化合物は、下記からなる群

又はそのＮオキシドから選択される（式中、

は、単結合又は二重結合であり；
Ｐ及びＱのそれぞれは、ＣＨＲ^１７、ＮＣＯＲ^１５、ＮＣＯ_２Ｒ^１５；Ｎ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２から独立に選択され；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、任意選択で置換されており、Ｒ^１とＲ^２は共に、３〜７員の環、好ましくは１〜２つのヘテロ原子を含む４〜７員の環を形成でき；
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、
又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
且つ、ｒは、０、１、又は２である）。

本発明の特定の実施形態において、下記式の化合物：

若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。

本発明の特定の実施形態において、下記式の化合物：

本明細書に提供される化合物には、実施例の項にあるものが含まれる。

プロドラッグ部分
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくは
プロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。

一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ^９０、ＣＯ_２Ｒ^９１、又はＣＯＮＲ^９２Ｒ^９３であり、式中、Ｒ^９０及びＲ^９１は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ^９２及びＲ^９３は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ^９２とＲ^９３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、又はジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。

特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、又はＣＯＮ（Ｒ^１３）_２であり、
各Ｒ^３１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
各Ｒ^１３は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、２つのＲ^１３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、又はジＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。

一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ^３１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３１、又はＣＯＲ^３１であり、式中、Ｒ^３１は本明細書に定義される通りである。

一実施形態において、Ｒ^３１は、式（ＣＲ^３２Ｒ^３３）_ｅＮＲ^３４Ｒ^３５の基であり、式中、Ｒ^３２及びＲ^３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ^３２とＲ^３３は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ^３２部分又は２つの隣接するＲ^３３部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ^３４及びＲ^３５のそれぞれは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ^３４とＲ^３５は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル環系を形成し；
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。

いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ^３４及びＲ^３５は水素であり得る。

一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ^３２及びＲ^３３のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ_３、及びＲ^３２とＲ^３３が共に、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ^６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。

プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ^３４Ｒ^３５がモルホリノである化合物である。

一実施形態において、Ｒは

であり、式中、
Ｒ^３２及びＲ^３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール環系を形成する。

この実施形態の中で、Ｒ^３２及びＲ^３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ_３であるか、或いは共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ^６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する。

好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。

本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。

Ｒの例には、非限定的に下記がある：

別の実施形態において、Ｒは以下で表にされた通りである。

そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。

別の態様において、Ｒは

であり、式中、Ｒ^３６は、低級アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。

さらに別の態様において、Ｒは、

であり、式中、Ｘ^１、Ｙ^１、及びＸ^２は本明細書に定義される通りである。

一実施形態において、Ｘ^１は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^３７からなる群から選択され、式中、Ｒ^３７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｙ^１は、−Ｃ（Ｒ^３８）_２又は糖部分であり、式中、各Ｒ^３８は、独立に、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであり；
Ｘ^２は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、
Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ
_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ^２）Ｘ^３、ＰＯ（Ｘ^３）_２、及びＳＯ_２Ｘ^３からなる群から選択され；
式中、Ｗ^２は、Ｏ又はＮＲ^３９であり、
式中、Ｒ^３９は、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ^３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＲ^４０）ＣＨ_２Ｘ^４Ｒ^４０であり、
式中：
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ_２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ^４０は、独立に、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、又はＣ_１〜Ｃ_８ヘテロアルキレンである。

複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。

一実施形態において、本発明は、以下のＹ^１基を利用する：ＣＨ_２、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）_２、Ｃ（Ｅｔ）_２、Ｃ（イソプロピル）_２、及びＣ（プロピル）_２。

別の実施形態において、本発明は、以下のＸ^２基を利用する：

−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ_２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ^４１）−ＣＯ_２Ｅｔ（式中、Ｒ^４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）_２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）_２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）_２。各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。

別の実施形態において、一実施形態において、Ｒは

である（式中、
Ｘ^３は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ^４２は、独立に、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールである）。

各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。

一実施形態において、Ｒは

である（式中、
各Ｘ^３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＲ^４０）ＣＨ_２Ｘ^４Ｒ^４０であり、
式中：
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ_２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ^４０は、独立に、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、又はＣ_１〜Ｃ_８ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ^４２は、独立に、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールである）。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４２は、独立に、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ^３は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ
_３〜Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオである。

いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：

（式中、上記の例において、Ｒ^４３は、Ｃ_１０〜Ｃ_２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ^４４は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、且つＲ^４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；

（式中、Ｒ^４６は（ＣＨ_２）_ｎであり、ｆ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ^４７−ＮＨ_２はアミノアシル基を表す）；又は

（式中、Ｒ^４６は（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ^４７は（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ^４９はＯ又はＮＭｅである）。

一実施形態において、Ｒは

である。

一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ^２００Ｒ^２０１）Ｏ（Ｒ^２０２Ｒ^２０３）Ｐ（Ｏ）ＯＲ^２０４ＮＲ^２０５Ｒ^２０６であり、式中、各Ｒ^２００、Ｒ^２０１、Ｒ^２０２、Ｒ^２０３、Ｒ^２０４、Ｒ^２０５、及びＲ^２０６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ^２０１）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｏ）ＯＲ^２０４ＮＨＲ^２０６であり、式中、Ｒ^２０１はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^２０４は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ^２０６は−ＣＨＲ^２０７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０８であり、式中、Ｒ^２０７は、天然のアミノ酸側鎖及びその−ＣＯ_２Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ^２０８はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。一実施形態において、Ｒ^２０６は、１〜３つの、ＣＯ_２Ｈ、ＳＨ、ＮＨ_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、及びＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアリールにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

一実施形態において、Ｒは

である。

一実施形態において、Ｒは

である（式中、Ｙ^１は−Ｃ（Ｒ^３８）_２であり、式中、各Ｒ^３８は、独立に、水素、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、若しくはＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールである）。

種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載されている。

一実施形態において、Ｒは

である（式中、
Ｒ^５０は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ^５１は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｗ^１であり；
式中、Ｗ^１は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^５２）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５２）（ＯＨ）、及びＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ^５２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールである）。

複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３つのＣ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。

一実施形態において、Ｒは

である（式中、Ｒ^５３は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。

別の態様において、ＲはＳＯ_３Ｈである。

別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ^＊−Ｃ（＝Ｘ^＊）Ｘ^＊−Ｃ^＊（式中、Ｃ^＊は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ^＊はＳ又はＯである）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ^＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ^＊結合を有する。一実施形態において、切断可
能なリンカーは、少なくとも１つのＣ^＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ^＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ^＊−Ｃ^＊−ＳＯ_２−Ｎ^＊−結合を有する（式中、Ｎ^＊は、−ＮＨ−又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノである）。一実施形態において、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。

一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍｅｔａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。

医薬組成物
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。

そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１６^ｔｈｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏｅｄｉｔｏｒ，ＥａｓｔｏｎＰａ．１９８０を参照されたい）。

薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。

本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。

固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、
アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。

一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。

本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。

治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

本発明の態様において、対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。

合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、^１Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知であ
る種々の方法により精製される。

式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。以下のスキームにおいて、

及び

は、本明細書に記載される環Ｂ及びＣを指し；
Ｌ、Ｒ^３、及びＲ^７０は、本明細書に記載される通りであり；
Ａ^５及びＢ^５は、独立に、ＮＲ^１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＮＢｏＣ、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１４、Ｃ（Ｒ^１４）_２であるが、但し、Ａ^５とＢ^５が両方とも１つの環に存在する場合、両方が同時に、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１４、Ｃ（Ｒ^１４）_２ではなく、且つＡ^５かＢ^５の一方のみが１つの環に存在する場合、Ａ^５又はＢ^５が、ＣＨ_２、ＣＨＲ^１４、Ｃ（Ｒ^１４）_２ではないものとし；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^１５、又はＣＯＯＲ^１５であり；式中、Ｒ^１５は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｘ及びＸ^５のそれぞれは脱離基を表し、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択される。
Ｘ^６は、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘを表し；式中、ｘは、０、１、又は２であり；
Ｙ^５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２Ｒ^７１、及びＯＳＯ_２Ａｒから選択される脱離基を表し；
Ｒ^７１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ａｒは、１〜３つのハロ及び／又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基により任意選択で置換されているフェニルであり；
ｎは、０、１、又は２である。
上記の構造中に既に使用された変数がスキーム中で使用される場合、変数が何を指すのかに関して、文脈がそれを明瞭にする。

全般的な合成スキーム

置換されたメチレンアルコール（１）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ａ。無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の置換されたメチレンアルコール（１）（０．８から１．２当量）及びＰＰｈ_３（１〜１．５当量）との、ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空（ｈｉｇｈｖａｃ）で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ｂ。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ_４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加えると、ｐＨおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。

置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ_３ＰＢｒ_２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで、濃縮乾固させる。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。

複素環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３を調製する全般的方法Ｅ。ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８のエステル基を、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、対応するアルコール９−ＯＨを与える（工程４）。アルコール９−ＯＨを、塩化チオニル、Ｐｈ_３ＰＢｒ_２（又はＣＢｒ_４−Ｐｈ_３Ｐ若しくはＰＢｒ_３）、又はアルキル／アリールスルホニル（ｓｕｆｏｎｙｌ）クロリドによりさらに還元すると、対応する１０−Ｘクロリド、ブロミド、又はスルホナートが生じる（工程５）。

或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサン１１−シスカルボキシラートを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３
−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ_３ＰＢｒ_２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９の条件を適用して達成される。

全般的方法Ａ又はＢにより、（ヘテロ）環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ｃ及び４ｄ）を与える。

複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１を調製する全般的方法Ｆ。ケトンエステル１４を、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下で、トリフラート化剤（例え
ば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）による処理により、トリフラート中間体１５に転化する（工程１）。トリフラート１５をボロン酸又はエステルと鈴木カップリングすると、ヘテロシクロカルボキシラート１６を与える（工程２）。その後にエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると対応するアルコール１８を与える（工程３）。アルコール１８を、塩化チオニル、Ｐｈ_３ＰＢｒ_２（又はＣＢｒ_４−Ｐｈ_３Ｐ若しくはＰＢｒ_３）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応する１９クロリド、ブロミド、又はスルホナートが生じる（工程４）。

或いは、１６の二重結合を、パラジウム触媒による水素化条件下で還元すると、飽和複素環式アナログ１７を与える（工程５）。１７のエステル基を、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、アルコール２０が生じる（工程７）。アルコール２０のそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）２１への転化は、塩化チオニル、又はＰｈ_３ＰＢｒ_２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド、又はトシルクロリドなど）との反応により達成できる（工程８）。

全般的方法Ａ又はＢにより、（ヘテロ）環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４ｅ及び４ｆ）を与える。

キラルなピロリジンメチレン誘導体２５及び２６は、本明細書に描かれる反応シーケンスに従って調製できる。ピロリジンエステル２４は、アルケン２２と、ホルムアルデヒドとアミノ酸２３アルケンからインサイチュで発生したアゾメチンイリドとの１，３−双極子付加環化により生じる（工程１）。その後のエステルのアルコール２４への還元、及びさらなる転化２５は、本明細書に記載される類似の方法により達成される。キラルなオキサゾリジノン誘導体２２ａなどのキラルな補助基が使用される場合、光学活性なピロリジン誘導体２５及び２６を得ることもできる。全般的方法Ａ又はＢにより２５及び２６をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングすると、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４）を与える。

本明細書に記載されるテトラヒドロチオフェン（すなわち２０及び２１、Ａ＝Ｓ）の全般的な合成とは別に。このクラスのアナログに至る異なる合成手法も記載される。

Ｃ−Ｎ連結を有する他の複素環式アナログ（化合物５）は、ブッフバルト／ハートウィグアミノ化条件を適用して合成される。多くの環式アミン（１）が市販されている（例えば、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、及び１ｅ）。

式−ＣＯＮＨＲ^９５及び−ＣＯＮＨＯＲ^９５の保護されたアミドを、転化することができ、例えば、当業者に公知である方法に従って対応するアミドに加水分解することができる。

構造４の化合物は、全般的な合成スキーム１により合成できる。カルボン酸誘導体１の還元は、ヒドロキシメチルアナログ２を与え、それを、銅触媒によるＮ−アリール化反応（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）によりＮ誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｔｉｚｅｄ）して、重要なヒドロキシメチル中間体３を与えることができる。３とフェノールアルデヒド４をカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを利用する典型的な光延条件により、所望のアルデヒドアナログ５が生じる。Ａ_１は、ヘテロ原子又は本明細書に定義されるヒドロカルビル部分である。

全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１のメチルアルコール２への還元：カルボン酸１（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、濃縮して溶媒を全て除き、高真空下で乾燥させると対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物２を与えた。

全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート１ａ（Ｒ^１＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１ｂ（Ｒ_１＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ_２ＣＯ_３（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応（ｒｅａｃｔｉｏｎ）適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。

全般的な方法工程３−２ａから２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジ
オール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ_３ＰＯ_４（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。

或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。

両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−アリール／ヘテロアリール化合物２ｃを与えた。

全般的方法Ｃ−光延条件。置換されたメチレンアルコール（３）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）ＰＰｈ_３（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

構造５の化合物を、全般的合成スキーム１により合成できる。カルボン酸誘導体１の還元は、ヒドロキシメチルアナログ２を与えるが、それを、銅触媒によるＮ−アリール化反応（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）により、単純なハロゲン化アルキル（塩基、Ｒ_１Ｘ、熱）又はアリールハライド（ＡｒＸ）によりＮ−アルキル化して、重要なヒドロキシメチル中間体３を与えることができる。３をフェノールアルデヒド４とカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを利用する典型的な光延条件により所望のアルデヒドアナログ５が生じる。Ａ_１は、ヘテロ原子又は本明細書に定義されるヒド
ロカルビル部分である。

全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１のメチルアルコール２への還元：カルボン酸１（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ_２（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、それを濃縮して全溶媒を除き、高真空下で乾燥させると、対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢＨ_４（１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物２を与えた。

全般的な方法工程２−銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）及びＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ_３ＰＯ_４（１．３当量）を加え、次いでそれを脱気して、８８℃で６〜２４時間加熱した。或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．７当量）を加え、次いでそれを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。

両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−アリール／ヘテロアリール化合物３を与えた。

全般的方法工程２ｂ−Ｎ−アルキル化：カルボキシラート１を、最初にアルキル化し、次いで還元するとＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ３を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これにＮａＨ又はＣｓ_２ＣＯ_３（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。

プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙｅｔａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。

三級アミンを有する好適な遊離酸は、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンなど市販されている。市販されていない酸は、標準的な文献手順により直接的に合成できる。

カーボナート及びカルバマートプロドラッグは、同様の方法で調製できる。例えば、アミノアルコール及びジアミンを、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により活性化して、活性化されたカーボナートを与えることができ、それを本明細書で利用される化合物上のアルコール及び／又はフェノール性ヒドロキシ基と反応させると、カーボナート及びカルバマートプロドラッグを与えることができる。

本発明の化合物の製造に利用又は改変できる種々の保護基及びそれらに関連する合成方法を、参照文献、Ｔｅｓｔａｅｔａｌ．，ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ２００３，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から改変できる。

参照文献、Ｓｏｂｏｌｅｖｅｔａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法の改変により、アシルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。

Ｒ^５１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｍａｎｔｙｌａｅｔａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法の改変により、ホスホノオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。

アルキルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法が本明細書に与えられる。

Ｒ^５２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又はＣ_３〜Ｃ_９ヘテロアリールである。

以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を説明する目的で与えられ、本発明を決して限定するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態を現在表しており、例示的であり、本発明の範囲に対する限定であるとは意図されない。請求項の範囲により定義される本発明の趣旨の中に包含されるその中の変化及び他の用途を、当業者は見い出すであろう。

以下の実施例並びに本願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
℃＝セルシウス度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｐｐｍ＝百万分率
ａｔｍ＝気圧
ＭＳ＝質量分析法
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｓａｔ．／ｓａｔ．飽和
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
Ａｃ_２Ｏ＝無水酢酸
Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＰＢｒ_３＝三臭化リン
Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｈ_３ＰＢｒ_２＝トリフェニルホスフィンジブロミド
ＣＢｒ_４テトラブロモメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＬＡＨ／ＬｉＡｌＨ_４＝水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、錯体

以下の代表的なＢ−環及びＣ−環中間体を、当業者に公知である方法により本発明の化合物に組み込むことができる。

５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド）の調製

６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、クロロメチルメチルエーテル（０．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）に加え、０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ_（飽和）溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．１ｇ、８７％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＥｔＯＨ中の２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．８ｇ、８．７１ｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。混合物にＨ_２（１５ｐｓｉ）を飽和させ、室温で４５分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、定量的収率）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ１５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）とＫ_２ＣＯ_３（６．０１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２７％）を無色の油として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．３４ｇ、６．３ｍｏｌ、１当量）とジイソプロピルアミン（１７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、７ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続け、再び−４０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．８３ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）にゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ）とＴＨＦ（２８ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に温め、水（２０ｍＬ）に加えた。混合物のｐＨを、固体のＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８〜９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒドと２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ニコチンアルデ
ヒドの混合物（５／１、１．２７ｇ、８３．６％）を薄黄色の油として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）及び ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，Ｊ＝５．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（１．２７ｇ、５．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、４ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ_２ＣＯ_３でｐＨ７〜８に中和し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を使用してシリカゲルで精製すると、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（６３０ｍｇ、６０％）及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒド（１２０ｍｇ、１１％）を与えた。及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒドのデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ１９８．１．及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒドのデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドの調製

３０００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ_３（２４０ｇ、１．８０ｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（１２００ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、６０１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を、反応混合物に０℃で滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、２００ｍＬの希ＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチした。生じた溶液を、２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００−１：５０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、４０ｇ（４８％）の２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドを黄色の固体として与えた。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２５（ｓ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒドの調製

工程１：６−メトキシピリジン−３−オール（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、それに続いて、クロロメチルメチルエーテルを加えた。混合物を０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ_（飽和）水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで精製すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２４．１ｇ、８９．３％）を無色の油として与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（５０７μＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、２００ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を再び−４０℃に冷却し、それに続いてＤＭＦ（２４．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２０ｍＬ）とＴＨＦ（２８０ｍＬ）の混合物でクエンチした。水（２００ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを固体のＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、９５．７％）を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ_３ＯＤ）７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、２５０ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ_２ＣＯ_３でｐＨ７〜８に中和した。薄黄色の固体を回収し、水で洗浄し、真空オーブン（４０℃）中で一晩乾燥させると、５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒドを与えた（１７．９ｇ、７４．６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ＝１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＧＢＴ９１５

ＧＢＴ９１５−（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．８０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、それをＤＣＭでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＥｔＯＡｃ０〜１００％）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分後、それを濃縮して、残渣をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１：１）により精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−ヒドロキシベンズアルデヒド（６５ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ）．Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_４に対するＭＳ実測値：３２６．５．

ＧＢＴ９５２

ＧＢＴ９５２−（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０：１００）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（８４ｍｇ）を与えた。

工程２：２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（３１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、それを室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）により精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンゾイルピペリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド６２ｍｇを与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４に対するＭＳ実測値：３４０．２．

ＧＢＴ９６１

ＧＢＴ９６１−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてニコチニルクロリド（０．９２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から９０：１０）により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６８ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．７２（ｍ
，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対するＭＳ実測値：３２７．４．

ＧＢＴ９６２

ＧＢＴ９６２−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてニコチニルクロリド（０．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣をカラム（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から９０：１０）により精製すると、生成物の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−イソニコチノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３６ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，１Ｈ）．Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対するＭＳ実測値：３２７．４．

ＧＢＴ９７９

ＧＢＴ９７９−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ピコリノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイソニコチニルクロリド（０．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（９００ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアル
デヒド（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（ポリマー担持、６００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ピコリノイルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１５ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝４０．７，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８３（ｍ，４Ｈ）．Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対するＭＳ実測値：３２７．３．

ＧＢＴ１０６４

ＧＢＴ１０６４−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を完了まで撹拌し、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ
）溶液に、ＰＰｈ_３（ポリマー担持、６４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、それをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４６ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝３０．４，１２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４：３５８．３．

ＧＢＴ１１１８

ＧＢＴ１１１８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１及び２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の固体試料に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。３０分間撹拌した後、それを濃縮すると（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールＨＣｌ塩を与えた。（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールＨ
Ｃｌ塩の０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びニコチニルクロリド（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１３０ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（ポリマー担持、０．７４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−ニコチノイルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対するＭＳ実測値：３４１．３．

ＧＢＴ００１５７９

ＧＢＴ１５７９−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（６−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１及び２：６−メチルニコチン酸（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）
中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それに続いて一滴のＤＭＦを加え、２時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮すると、粗製の酸クロリドを与えた。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記の粗製の酸クロリドに、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡをさらに加えて、反応が完了するように促進した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、所望の（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ）を与えた。

工程３：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（４３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、４時間室温で撹拌した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（６−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２９ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４：３５５．３．

ＧＢＴ００１５８０

ＧＢＴ１５８０−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１及び２：２−メチルニコチン酸（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間室温でさらに撹拌し、次いで溶液を濃縮すると、粗製の酸クロリドを与えた。

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸クロリドに、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩（２５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間室温でさらに撹拌し、溶液を、ＤＣＭでさらに希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製すると、（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（２００ｍｇ）を与えた。

工程３：（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で撹拌した後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メチルニコチノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１２９ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．３５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４：３５５．３．

ＧＢＴ１１２４

ＧＢＴ１１２４−（Ｓ）−２−（（４−ベンゾイルモルホリン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド

工程１及び２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の固体試料に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。３０分間撹拌した後、それを濃縮すると、（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノンをＨＣｌ塩として与えた。（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノンＨＣｌ塩の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．０８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノン（１２０ｍｇ）を与えた。工程３。（Ｒ）−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）（フェニル）メタノン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（ポリマー担持、０．４５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（４−ベンゾイルモルホリン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．６１−６．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，１Ｈ）．Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_５に対するＭＳ実測値：３４２．３．

ＧＢＴ１１２６

ＧＢＴ１１２６−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．０４ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてベンゼンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムにより、（Ｓ）−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノールに精製した。

工程２：（Ｓ）−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれを濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_５Ｓに対するＭＳ実測値：３６２．４．

ＧＢＴ１１２８

ＧＢＴ１１２８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド

工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．９７ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（０．６８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムにより精製すると、（Ｓ）−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６６ｍｇ）を与えた。

工程２：（Ｓ）−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（ポリマー担持、０．３７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌し、その後にそれをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）を与えた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｆｏｕｎｄｆｏｒＣ_１７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５Ｓ：３６３．４．

上記のことから、本発明の具体的な実施形態が説明のために本明細書に記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに種々の改良がなされ得ることを認識するであろう。

本発明の記載全体にわたって、種々の特許出願及び刊行物が参照されるが、そのそれぞれは引用により本明細書にその全体として組み込まれる。

別の実施形態において、Ｒは

である（式中、
Ｘ³は、独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₉ヘテロシクリル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、又はＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ⁴²は、独立に、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₉ヘテロシクリル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、若しくはＣ₃〜Ｃ₉ヘテロアリールである）。

（式中、上記の例において、Ｒ⁴³は、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₂アルキル又はアルキレンであり、Ｒ⁴⁴は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、且つＲ⁴⁵は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；

（式中、Ｒ⁴⁶は（ＣＨ₂）_nであり、ｎ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ⁴⁷−ＮＨ₂はアミノアシル基を表す）；又は

（式中、Ｒ⁴⁶は（ＣＨ₂）_nであり、ｎ＝２−４、Ｒ⁴⁷は（ＣＨ₂）_nであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ⁴⁹はＯ又はＮＭｅである）。

本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。

或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサンカルボキシラート１１−シスを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ₃ＰＢｒ₂、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９の条件を適用して達成される。

複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０、及び２１を調製する全般的方法Ｆ。ケトンエステル１４を、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下で、トリフラート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）による処理により、トリフラート中間体１５に転化する（工程１）。トリフラート１５をボロン酸又はエステルと鈴木カップリングすると、ヘテロシクロカルボキシラート１６を与える（工程２）。その後にエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると対応するアルコール１８を与える（工程３）。アルコール１８を、塩化チオニル、Ｐｈ₃ＰＢｒ₂（又はＣＢｒ₄−Ｐｈ₃Ｐ若しくはＰＢｒ₃）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応するクロリド、ブロミド、又はスルホナート１９が生じる（工程４）。

全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート１ａ（Ｒ¹＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１ｂ（Ｒ₁＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ₂ＣＯ₃（１〜１．２当量）などの塩基を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を室温で、又は４０から１１５℃に加熱して０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ₄Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配して、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘ
キサン）を用いて精製した。

全般的な方法工程３−２ａから２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ₃ＰＯ₄（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。

或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とヘテロアリールヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ₃ＰＯ₄（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。

プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロリドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙｅｔａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒を、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化して、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗生成物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。

Claims

式（Ｉ）の化合物

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；或いは
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；或いは
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０
であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^３に対してα又はβ置換されており；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；或いは
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
式（ＩＩ）の化合物

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、又は−ＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、それぞれ５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されており、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている４〜７員の複素環を形成し；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−ＬＣＯＲ^３に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、又は１〜３つの窒素原子若しくはＮの酸化された形態を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ、又はＯ−Ｒであり、式中、Ｒはプロドラッグ部分であり、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されている）。
Ｖ^１及びＶ^２が、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑが、１又は２であり；各Ｖ^５が、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０が、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔが、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２がＣ＝Ｖであり、式中、ＶがＯである、請求項２に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）の、請求項２に記載の化合物：

（式中、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、残りの置換基は請求項２の通りに定義されている）。
Ｒ^４及び−ＣＨＯが、環Ｃ上の隣接する原子に結合している、請求項４に記載の化合物。
式ＩＩＩＡの、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物：

（式中、環Ｂは、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、１〜３つの窒素原子又はＮの酸化された形態を有する任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；且つ
ｐは、０、１、２、又は３である）。
前記化合物が、式ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、又はＩＩＩＤのものである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物：

（式中、

は、請求項１で定義された任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｒ^６は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
ｐは、０、１、２、又は３である）。
環Ｂが、１〜３つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^１５、又はＣＯＯＲ^１５により置換されており；且つ
Ｒ^１５が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、下記

からなる群又はそのＮオキシドから選択される、請求項３に記載の化合物（式中、

は、単結合又は二重結合であり；
Ｐ及びＱのそれぞれは、ＣＨＲ^１７、ＮＣＯＲ^１５、ＮＣＯ_２Ｒ^１５；Ｎ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２から独立に選択され；
Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは任意選択で置換されており；且つ、ｒは、０、１、又は２である）。
式（ＩＶ）の、請求項１に記載の化合物

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ^１０Ｒ^１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＮＲ^１０であり；Ｒ^１０及びＲ^１１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又はＣＲ^１０Ｒ^１１はＣ＝Ｏであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
式中、Ｙは、−Ｌ^１Ｌ^２Ｒ^１に対してα又はβ置換されており；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；且つ
式中、Ｚ及び−ＣＶ^１Ｖ^２Ｈは、環Ｃ上の隣接する原子に結合しており；
Ｖ^１及びＶ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか；或いは、Ｖ^１とＶ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：

式中、Ｖ^３とＶ^４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ^３とＶ^４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ^３とＶ^４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；各Ｖ^５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＯ_２Ｒ^６０であり、式中、各Ｒ^６０は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ^１Ｖ^２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ^８０、又はＮＮＲ^８１Ｒ^８２であり；
Ｒ^８０は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^８１及びＲ^８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＲ^８３、及びＣＯ_２Ｒ^８４からなる群から選択され；
Ｒ^８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；且つ
Ｒ^８４は、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）。
式（Ｖ）の、請求項１０に記載の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２であり；
環Ｃは、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ^１９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び／又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
式（ＶＩ）の、請求項１０に記載の化合物：

若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｒ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式
中、前記アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｌ^１は結合であるか、又はＮＲ^７０、Ｏ、Ｓ、若しくは（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｄであり；式中、Ｒ^７０、Ｒ^７１、及びＲ^７２のそれぞれは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｄは、１、２、又は３であり；
Ｌ^２は、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり；
環Ｂは、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｒ^４は、−ＯＲ^１９又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；且つ
Ｒ^１９は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
Ｒ^３が下記：

からなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
環Ｂが下記

からなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ^１が結合であり、Ｌ^２が、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
下記式の、請求項１に記載の化合物：

若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
下記式の、請求項１に記載の化合物：

若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項３〜９及び１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。