JP2014525430A - 神経変性疾患の治療に使用するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(AD)は、特に連合新皮質(associative neocortex)および海馬における皮質ニューロンの喪失を生じ、これにより、次に認知機能の遅延および進行性喪失をもたらし、最終的に認知症および死に至る神経変性障害である。この疾患の主な特徴は、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集および沈着(非特許文献1;非特許文献2):(1)細胞外の老人性または神経炎の「斑(plaques)」としての凝集ベータアミロイド(Aβ)ペプチド、および(2)細胞内の神経原線維の「もつれ(tangles)」(NFT)としての過リン酸化タウタンパク質である。
パーキンソン病(PD)は、一般に黒色線条体ニューロンの選択的変性、ドーパミン合成能の大幅な低下およびそれに伴う線条体ドーパミン受容体との係合不全を特徴とする、筋運動の慢性神経変性障害である(非特許文献15)。この疾患が臨床的に明らかになる前には、おそらく、アポトーシス、興奮毒性、フリーラジカルが介在する神経炎症性事象が同時発生的に起こる結果として、黒質緻密部(SNc)では黒色線条体ニューロンが静かに死に至る。PDの病理を停止するための治癒をもたらす治療戦略、またはそのための手段は、依然としてわかっていない。確立された薬物療法は本質的に待期的であり、すべての患者において有効なわけではない。アポトーシス細胞死は、選択的黒色線条体ニューロン死の中心となる構成要素の1つであるため(非特許文献16)、将来の治療戦略は、抗アポトーシス性を有する生体分子の標的設定された使用を含むことがありうる。別法として、神経栄養性またはドーパミン作動性表現型を有する細胞の神経発生を刺激する能力を有する分子によってプラスの治療効果を生じることがありうる。最近、興奮毒性ストレスにかけたPC12細胞の培養液中で、グルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1)アゴニストエキセンジン−4が神経栄養的(neurotrophic)(非特許文献17)および神経保護的(neuroprotective)(非特許文献18)性質を示すことが観察されている。近年では、2つのPDマウスモデルで確立されると、エキセンジン−4は、黒質病変の進行を停止するか、または回復させることさえあることが示されている(非特許文献19)。さらに、エキセンジン−4処置は、PDの1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)マウスモデルにおいて、ドーパミン作動性ニューロンを変性に対して保護し、ドーパミンレベルを保ち、かつ運動機能を改善したことが示されている(非特許文献20)。
ハンチントン病(HD)は、不随意の身体運動、ならびに精神医学的異常および認知異常を特徴とする遺伝性の神経変性障害である。HDの原因となる遺伝的欠陥としては、HD遺伝子のエキソン1中のCAGトリヌクレオチドリピートの伸長によりハンチンチン(htt)タンパク質中のポリグルタミン伸長を生じることが挙げられる。これにより異常処理および有害な細胞内凝集に至る。最近、エキセンジン−4処置は、膵臓および脳における突然変異体(htt)包含物(inclusions)の発生を抑制し、代謝効果および運動機能障害を改善し、かつHDマウスの生存を延長することが示されている(非特許文献21)。
脳卒中の病態生理学としては、アポトーシスを経た皮質および線条体ニューロンの死が挙げられる(非特許文献22)。最近、エキセンジン−4の投与は、一過性中大脳動脈閉塞脳卒中マウスモデルにおいて脳損傷を軽減し、かつ機能性結果を改善したことが示されている(非特許文献20)。スナネズミにおける脳虚血モデルでは、エキセンジン−4を用いたGLP−1受容体刺激は、一過性脳虚血性損傷に対してミクログリアの活性化を妨げることによって虚血関連のニューロン死を弱めたことがさらに示されている(非特許文献23)。非特許文献24は、エキセンジン−4が脳虚血再灌流障害マウスモデルにおいて有効であることを示した。エキセンジン−4処置は、梗塞体積を著しく低減し、かつ機能障害を改善した。
糖尿病の個体の約60〜70%は、ある程度の神経学的損傷、特に手および/または足の感覚障害、胃運動性の低下または手根管症候群を生じるニューロパシーを有する。長期にわたる高血糖および関連する代謝性障害によって生じる神経学的損傷を回復させることが立証された療法は、今のところない。GLP−1発現は、節状神経節のニューロン中で確認されており、末梢神経伝達におけるGLP−1の役割が示唆されている(非特許文献24)。糖尿病にかかっていない齧歯動物においてピリドキシンに誘導された末梢ニューロパシーの齧歯動物モデルでは、GLP−1およびs.c.エキセンジン−4により、ピリドキシンに誘導されたいくつかの機能的および形態学的欠陥に対して部分的に保護されることと、軸索寸法の正常化を促進することとが示された(非特許文献26)。
GLP−1受容体アゴニストは、モリス水迷路中の測定のとおり齧歯動物において認知機能を増強することができる。GLP−1受容体ノックアウトマウスは、海馬GLP−1受容体遺伝子導入後に回復する学習障害(learning deficiency)を特徴とする表現型を有する(非特許文献27)。近年では、非特許文献28は、成体齧歯動物における海馬に関連する認知行動および気分関連行動において長期にわたるエキセンジン−4処置の効果を示した。別の研究では、糖尿病のマウスモデルの脊髄神経節に見いだされた多発性ニューロパシーは、エキセンジン−4によって回復した(非特許文献29)。高脂肪食により誘導された肥満およびインスリン抵抗性を有するマウスの認知機能および海馬シナプス可塑性においては、別のGLP−1類似体、リラグルチドが有益な効果を及ぼすことが示されている(非特許文献30)。
グルカゴン様ペプチド1、GLP−1またはGLP−1(7−36)は、プログルカゴン遺伝子中にコードされた30アミノ酸ペプチドホルモンである。それは主に腸の腸内分泌L細胞中で産生され、そして脂肪、タンパク質加水分解産物および/またはグルコースを含む食物が十二指腸に入ると血流中に分泌される。GLP−1によって活性化される最も広範に研究された細胞は、膵臓のインスリン分泌性ベータ細胞であり、ここで、その決定的な作用は、グルコースに誘導されたインスリン分泌の増大である。ベータ細胞中でGLP−1受容体(GLP−1R)が活性化されると、アデニリルシクラーゼ(AC)が活性化されてcAMPが産生され、次に、セカンドメッセンジャー経路、たとえばプロテインキナーゼA(PKA)およびEpac経路のcAMP依存性活性化に至る。グルコースに誘導されたインスリン分泌を増強する短期効果と同様に、持続的なGLP−1R活性化もまた、インスリン合成、ベータ細胞増殖および新生を高める(非特許文献31)。さらにまた、GLP−1は、一般にグルカゴンの濃度を調節し、胃排出を遅らせ、(Pro−)インスリンの生合成を刺激し、インスリンに対する感受性を高め、そしてインスリンに依存しないグリコーゲンの生合成を刺激する(非特許文献32;非特許文献33;非特許文献34)。
配列番号:1:リキシセナチド(44AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2
配列番号:2:エキセンジン−4(39AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2
配列番号:3:GLP−1(7−36)(30AS)
H−A−E−G−T−F−T−S−D−V−S−S−Y−L−E−G−Q−A−A−K−E−F−I−A−W−L−V−K−G−R
(a)驚くべきことに、リキシセナチドは血液脳関門を通過することができる。本発明のデータは、高濃度での輸送速度が最大レベルに限定されるため、この輸送が調節されることを示している。さらにまた、リキシセナチドは、リラグルチドと比較してより少ない非経口用量で脳内に取り込まれる。
(b)リキシセナチドは脳においてGLP−1受容体を活性化するおよびcAMP製造を誘導する。驚くべきことに、リキシセナチドは、リラグルチドよりも高いレベルのcAMPを産生し、同じ用量でGLP−1受容体を活性化する際により高い有効性を示す。
(c)リキシセナチドは、歯状回において前駆細胞の増殖を誘導することができる。同じ用量で投与した場合、エキセンジン−4またはリラグルチドと比較して、リキシセナチドは増強された効果をもたらす。神経変性疾患において、これらの効果は、疾患修飾性効果(disease-modifying effect)を構成することができる。
(d)リキシセナチドは、リラグルチドと比較したときに、歯状回における優れた神経保護効果(細胞ストレスに対して)を示した。
(e)驚くべきことに、1200μMメチルグリオキサールストレスからSH−SY5Y神経芽細胞腫細胞を保護するには、10nMリキシセナチドの用量を用いた前処置で十分であった。1200μMメチルグリオキサールストレスから細胞を保護するには、200nMリラグルチドの用量が必要であり、保護を誘導するには、より低用量のリキシセナチドで十分であることを示している(また、GLP−1アゴニストを用いた前処置によって得られた実施例2のデータを参照のこと)。
リキシセナチドは、通常、非経口的に投与されるペプチド薬物である。アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症または脳卒中のような神経変性疾患に対して活性を誘発するためには、リキシセナチドは、血液脳関門を通過しなければならない。リキシセナチドは、特に非経口的に投与したとき、リキシセナチドが、以下の特徴の1つ又はそれ以上を提供する場合、神経変性疾患の治療または/および予防に適している:
(a)リキシセナチドが血液脳関門を通過することができる、
(b)リキシセナチドが脳のGLP−1受容体を活性化し、受容体活性化によって生理学的効果を誘導する、
(c)リキシセナチドが、適したモデルにおいて疾患修飾効果を提供する、
(d)リキシセナチドが、適したモデルにおいて神経保護する、および
(e)リキシセナチドは、リラグルチドまたはエキセナチドのような他のGLP−1受容体アゴニストを超える利点を提供する。
本実施例では、GLP−1受容体アゴニストリキシセナチドが血液脳関門(BBB)を通過したかどうかを記述する。3つの用量(2.5nmol/kg bw、25nmol/kg bwおよび250nmol/kg bw、ip.)を試験し、注射後30分および3時間のマウス脳組織中に見いだされたレベルを検査した。リキシセナチドレベルは、すべての用量での送達30分後に増強され、また、低レベル(2.5nmol/kg bw)および中レベル(25nmol/kg bw)の両方では検出されたが、しかし、リキシセナチド250nmol/kg bwの高用量では検出されなかった。この違いは、脳へのリキシセナチドの輸送が調節されており、ここで試験した高濃度のリキシセナチドの流入が制限されていることを示唆している(図1)。
リキシセナチドについての上の結果をGLP−1アゴニスト、リラグルチド(Novo Nordiskによるビクトーザ)についての結果と比較した。上で議論し、図1および2に示すように、リキシセナチドレベルは、2.5nmol/kg bw ip.の最も低い用量で脳における有意な増加を示したのに対して、リラグルチドは、この用量で増加を示さず(図2)、リキシセナチドがリラグルチドよりも低い濃度で脳に取り込まれることを示唆している。
予備的な研究は、リキシセナチドがcAMPレベルの強化と関連のある膵臓GLP−1受容体を活性化することを示している(総説については、たとえば、非特許文献31を参照のこと)
本実施例では、初めてリキシセナチドのi.p.注射が脳のcAMPの量を高めることを初めて示しており、これはリキシセナチドが脳のGLP−1受容体を活性化することを示している(図3b)。GLP−1受容体におけるリキシセナチド(25nmol/kg bw i.p.)の効果とリラグルチド(25nmol/kg bw i.p.、結果については図3aを参照のこと)の効果との直接比較を図3cに示す。リキシセナチドは、同じ用量でリラグルチドよりも有意に高いレベルのcAMPを産生し(*=p<0.05)、リキシセナチドのより高い有効性を示している。
ニューロン前駆体幹細胞増殖におけるリキシセナチドi.p.エキセンジン−4 i.p.およびリラグルチドi.p.の3週間の長期的注射の効果を調べた。歯状回において増強された幹細胞増殖が見いだされた(BrdU染色、図4および5)。驚くべきことに、エキセンジン−4またはリラグルチドと比較したときに、リキシセナチドは細胞増殖(*=p<0.05)を有意に増強し、これは、同じ用量で注射したときに、リキシセナチドが、エキセンジン−4およびリラグルチドよりも脳においてより有効であることを示している。
神経細胞培養研究では、リキシセナチドが細胞ストレス条件で神経保護効果を有するかどうかを調べるため、リキシセナチドを試験してきた。毒性の薬物メチルグリオキサールを用いて細胞生存率を低減させた。リキシセナチドの添加は、用量依存的に神経保護効果を示し(図6a)、最も低い濃度のメチルグリオキサールを用いたすべての用量で100%の保護が得られ、試験した最も高い濃度のメチルグリオキサールででさえ保護が維持された。1200μMメチルグリオキサールストレスから細胞を保護するには10nMリキシセナチドの用量で十分であった。
脳におけるcAMPの測定
動物
一群当たり5匹の雌野生型(C57BL/6バックグラウンド)マウスを用いた。cAMP測定のため、25nmol/kg体重(bw)のリラグルチド、リキシセナチドまたは2つの別々の実験における対照として生理食塩水(0.9%w.v.)を用いてマウスにi.p.注射した。注射後30分のマウス脳を直ちに摘出し、瞬間凍結した。
0.1M HClを用いてそれぞれの脳を抽出した。組織1g当たり10mlの0.1M HClを加えた。試料を超音波処理し、次いで4℃、10,000rpmで15分間遠心分離した。上清を洗い流し、ダイレクトcAMP ELISAキット(Enzo Life Sciences)による測定に直接用いた。キット中に提供された0.1M HClを用いて希釈液を作った。
ペントバルビトン(0.3ml;Euthanal, Bayer AG, Leverkusen, ドイツ)で麻酔をかける18時間前に、動物にBrdU(180mg/kg bw;i.p.)を投与し、PBS、続いて4%パラホルムアルデヒドを用いて経心臓的に(transcardially)灌流させた。脳を摘出し、PBS中の30%スクロース中に一夜置いた。BrdUまたはダブルコルチン(DCX)について免疫組織化学を45μm浮遊性切片(free floating sections)において実施した。3%過酸化水素中の切片のインキュベーションによって内因性ペルオキシダーゼ活性をクエンチした。DNAの変性には、2N HCl、続いて0.1Mホウ砂中の10分間のインキュベーションが含まれる。切片を、BrdU(1:200、マウスモノクローナル抗BrdU、Sigma)またはDCx痛風ポリクローナル抗ダブルコルチン(1:200、Santa Cruz、米国、sc−710)についての一次抗体中、4℃で一夜インキュベートした。次いで、二次抗体(1:200、ウマ抗マウス、Vector elite ABCキット、マウス、Vector laboratories)を適用した。切片を、アビジンビオチン酵素試薬中でインキュベートし、そしてベクターSG基質色素原中でインキュベートし、詳細については(Gengler et al. 2010を参照のこと)。
切片は、オリンパスCX40顕微鏡を用い、立体解析学的技術を用いて分析した。これは、ランダムにセクショニングを開始することと、歯状回(DG)の顆粒細胞層(GCL)を通して第5切片ごとに集めることとを含む。分析は、×40対物レンズを用いて実施し、5.1MPixデジタルカメラを用いて代表的な画像を撮影した。各薬物群について、4〜6匹のマウス脳を分析した。各脳について8〜12個の切片を取り出した。分析した脳領域は、ブレグマの−1.3mmから−2.5mmまでの範囲であった。lmageJソフトウェア(NIHのフリーウェア、http://rsbweb.nih.govl/ij/)を用いてDG中のすべての陽性細胞を計数した。GCLでは、BrdUまたはDCXについて陽性の細胞を計数した。
SH−SY5Yは、1970年に4歳女児の転移性神経芽細胞腫部位の骨髄生検から樹立された、3回クローニングされたヒト神経芽細胞腫細胞系統である。この細胞は、ドーパミンベータ水酸化酵素活性、アセチルコリン作動性、グルタミン酸作動性かつアデノシン作動性である。SH−SY5Y細胞は、浮遊細胞と接着細胞との混合物として増殖する他に、多数の短くて細かい細胞突起(cell processes)により神経芽細胞のクラスターを形成する。レチノイン酸およびコレステロール処置は、細胞に樹状突起の成長および分化を強いることができる。
10%熱不活性化(56℃で20分間加熱した)ウシ胎児血清およびペニシリンおよびストレプトマイシンを補充した、F12(1:1)およびGlutamax入りのダルベッコ最少必須培地中でSH−SY5Y細胞を培養し、5%CO2、37℃の加湿されたインキュベーター中でインキュベートした。細胞を集密度80%でトリプシン処理し、トリパンブルー排除方法(Countess, Invitrogen)により細胞を計数した後、ラミニンコートした96−ウエルプレート(Nunc, Inc)において細胞生存率95%で2×104の細胞を培養した。細胞付着の12時間後、10nM、100nMおよび200nMの異なる用量でリキシセナチドまたはリラグルチドを用いて細胞を前処置し、続いて濃度300μM、600μM(および1200μM(図6Aおよび6B)。データは、PRISM 5.0C(GraphPad Software, Inc.)によって分析した)で無血清培地中のストレッサーメチルグリオキサールを添加し、有意性は<0.05またはそれより小さいp値として定義した。
細胞を10nMおよび100nMのリラグルチドまたはリキシセナチドで前処置し、続いて濃度200μM、400μMおよび800μMで無血清培地中のストレッサー過酸化水素を添加した。
細胞培地は、高感度乳酸脱水素酵素(LDH)アッセイ(Sigmaによる)を用いて分析した。LDHアッセイは、全細胞質LDHを介して、または培地中に放出された細胞質LDHの量の関数として膜完全性によって死細胞数の指標を提供する。放出されたLDHの測定は、LDHの作用によるNADの還元に基づく。生成した還元されたNAD(NADH)は、テトラゾリウム色素の化学量論的変換に用いられる。最終的に着色された化合物を、比色分析によって測定する。
本実施例のデータは、リキシセナチドが、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症または脳卒中のような神経変性疾患の治療または/および予防に適していることを示す。さらにまた、リキシセナチドは、いずれも現在2型糖尿病の治療剤として用いられているGLP−1類似体リラグルチドおよびエキセンジン−4と比較して優れた性質を有する。
(a)驚くべきことに、リキシセナチドは血液脳関門を通過することができる。本発明のデータは、高い濃度での輸送速度が最大レベルに制限されるため、輸送が調節されることを示す。さらにまた、リラグルチドと比較して、リキシセナチドはより低い非経口用量で脳に取り込まれる。
(b)リキシセナチドは、脳においてGLP−1受容体を活性化し、cAMP産生を誘導する。驚くべきことに、リキシセナチドは、リラグルチドより高いレベルのcAMPを産生し、同じ用量でGLP−1受容体を活性化する際により高い有効性を示している。
(c)リキシセナチドは、歯状回において前駆細胞の増殖を誘導することができる。エキセンジン−4またはリラグルチドと比較して、同じ用量で投与したときに、リキシセナチドは驚くべきことに増強された効果を提供する。神経変性疾患において、これらの効果は、疾患修飾効果を構成することができる。
(d)驚くべきことに、リキシセナチドは、リラグルチドと比較したときに歯状回において優れた神経保護の効果(細胞ストレスに対して)を示した。
(e)驚くべきことに、SH−SY5Y神経芽細胞腫細胞を1200μMメチルグリオキサールストレスから保護するには、10nMリキシセナチドの用量を用いた前処置で十分であった。200nMリラグルチドの用量が必要であり細胞を1200μMメチルグリオキサールストレスから保護するには、保護を誘導にはより低い用量のリキシセナチドで十分であることを示している。
メチルグリオキサール(MG)および過酸化水素(H2O2)処置後のリキシセナチドまたはリラグルチドを用いたストレス後処置
SHSY−5Y細胞を96ウェルプレート中に播種し、血清飢餓12時間後、600μMおよび1mMのH2O2ならびに1mMおよび2mMのMGで3時間ストレスをかけた。細胞を、0、1、10、50および100nMのリキシセナチドならびに0、10、50、100および200nMのリラグルチドで処置した。24時間後、XTT試薬50μLを加え、8時間インキュベートした。アッセイ体積は100μLであった。
SHSY−5Y細胞を96ウェルプレート中に播種し、血清飢餓12時間後、0、1、10、50および100nMのリキシセナチドならびに0、10、50、100および200nMのリラグルチドおよびエキセンジン−4で4時間処置し、400μMおよび600μMのMGで14時間ストレスをかけた後、XTT試薬50μLを加え、プレートを8時間インキュベートした。
ストレッサーとしてメチルグリオキサールを用い、SHSY−5Y細胞を用いた前処置アッセイ
1.SHSY−5Y細胞を、10%FBS(Cat No. 10437, Invitrogen Inc.)および1%Penn Strep(Cat No. 15070063, Invitrogen Inc.)入りのDMEM+F12グルタマックス培地(Cat No. 313310, Invitrogen Inc.)中に維持した。
2.0.25×トリプシンEDTA溶液を用いて80〜90%集密培養物をトリプシン処理し、CO2インキュベーター中37℃で2時間、1μg/cm2の濃度でラミニン(L2020, Sigma)により予めコーティングし、滅菌再蒸留水で2回洗浄した96ウェルプレート(Cat No. 55301, Orange Scientific)中に播種した。
3.12〜15時間後、次の12時間は、培地を10%FBS含有から無血清培地(SFM)に変えた。
4.細胞をインクレチンで4時間前処理し、異なる濃度の150μlの体積フォーマットでアッセイを実施し、対照にはそれぞれ新たなSFMを4時間加えた。
5.ウェルを1×HBSSおよび600μMメチルグリオキサール(Cat No. M0252, Sigma)150μlで洗浄し、試験ウェルおよび対照のそれぞれにSFMを12時間加えた。
6.上清を集めてLDHアッセイを実施し、−20℃で保存した。
7.残っている細胞にXTT溶液(Cat No. 11465015001, Roche Inc.)(カップリング試薬含有)75μlを加え、37℃で4時間インキュベートした。本アッセイは、テトラゾリウム塩XTTを着色化合物に還元する代謝活性細胞の能力に基づいており、これは吸光度測定によって決定することができる。増大した吸光度は、代謝活性細胞数の増加を示す。
8.吸光度は、各ウェルについて492nmおよび690nmで測定し、A492からA690を減算することによって得られた。
9.LDH(Cat No. G1780, Promega)アッセイでは、基質50μlと共に上清50μlを96ウェルプレートに加え、暗所にて室温で60分間インキュベートした。
10.停止液50μlを加え、吸光度を490nmで測定した。
11.Prism Vを用いてXTTおよびLDHアッセイのデータを分析した。
実施例2のデータは、リキシセナチドがアルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症または脳卒中のような神経変性疾患の治療または/および予防に適していることを示している。さらにまた、リキシセナチドは、GLP−1類似体リラグルチドおよびエキセナチドと比較して優れた性質を有する。
グルカゴン様ペプチド−1受容体(GLP−1R)アゴニストリキシセナチドで治療は、ヒト神経細胞をロテノン毒性から保護する。
本実施例では、細胞モデルの神経保護実験を記述しており、パーキンソン病、パーキンソン病認知症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症およびレビー小体型認知症の治療におけるリキシセナチドの使用を支持している。本実施例は、リキシセナチドが、この疾患で傷つきやすいニューロンを保護することによってパーキンソン病、パーキンソン病認知症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症およびレビー小体型認知症の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させることができることを示している。これらの疾患は、神経伝達物質としてドーパミンを用いるニューロンの喪失と関連している。
ロテノンに対する神経保護を評価するため、LUHMES細胞を、標準細胞培地において95%加湿空気、5%CO2雰囲気中37℃で増殖させた。プラスチックフラスコ中で2日培養した後、増殖因子を含む分化培地を加え、細胞をさらに2日間インキュベートした。細胞を解離し、コーティングされたマルチウェルプレートに播種し、さらに4日間、新たな分化培地を加えた。分化6日目に、ロテノン(0.75μM)を用いた処置の1時間前、さまざまな濃度のリキシセナチド、エキセナチド(エキセンジン−4)またはリラグルチドで細胞を処置した。細胞の酸化還元により蛍光生成物を産生する代謝活性細胞の指標、リザズリンベースのアッセイを用いて、72時間後に神経保護を測定した。産生された蛍光は、培養物中の生細胞の数に比例するため、処置によって提供されたニューロンのLUHMES細胞の保護度の尺度となる。n=12の測定からのデータは、ロテノンなしの対照に関して細胞生存率読取りの標準化に従って比較した。実験群間の統計的比較にはダネットの試験に従った一元配置分散分析を用いた。p<0.05の値を有意であるとみなし、以下のようにアスタリスクを用いてグラフ中に表した:*=p<0.05;**=p<0.01;***=p<0.001;NS=有意でない。神経保護は、ロテノンにより誘導された生存率減少のパーセント反転(percent reversal)として表した。
実施例3のデータは、リキシセナチドがパーキンソン病、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症または脳卒中のような神経変性疾患の治療または/および予防に適していることを示している。さらにまた、リキシセナチドは、GLP−1類似体リラグルチドおよびエキセンジン−4と比較して優れた性質を有する。
APPswe/PS1ΔE9トランスジェニックマウスにおけるリキシセナチドの効果
アルツハイマー病のような神経変性疾患を治療するためのリキシセナチドの重要性をさらに実証するため、本実施例では、脳にアミロイド斑を有するトランスジェニックマウスにおけるリキシセナチド処置の効果を記述する。APPswe/PS1ΔE9トランスジェニックマウスは、アミロイド脳病理を示すアルツハイマー病の十分に特徴づけられたモデルである。アミロイド斑が脳にすでに発生し、70日間持続したときに、月齢で7ヵ月齢のAPP/PS1トランスジェニックマウスにおいて、リキシセナチド処置(毎日10nmol/kg、i.p.)を開始した。
C57Bl/6のバックグラウンドを有するAPPswe/PS1ΔE9マウスを、Jackson
lab (http://research.jax.org/repository/alzheimers.html)から入手した。ヘテロ接合雄を、地元で購入した野生型C57/Bl6雌(Harlan、英国)と交配させた。子孫に耳パンチし、APP配列に特異的なプライマー(フォワード「GAATTCCGACATGACTCAGG、配列番号:4」、リバース:「GTTCTGCTGCATCTTGGACA、配列番号:5」)によるPCRを用いて遺伝子型を決定した。導入遺伝子を発現しないマウスを野生型対照として用いた。すべての研究で雄の動物を用いた。動物を個別にケージに入れ、温度制御室(T:21.5℃±1)中で12/12明暗サイクル(08時00に照光、20時00に消光)を維持した。食物および水は、自由に摂取可能であった。動物は、本研究の開始前の2週間、毎日馴らした。
処置を開始したとき、マウスは7ヵ月齢であった。その時点で、マウスはアミロイド脳病理をすでに示した。マウスに、リキシセナチド(10nmol/kg体重)または生理食塩水(0.9%w/v)を1日1回70日間、腹腔内(i.p.)注射した。実験は、1986年の動物(科学的処置)法(Animal (scientific procedures) Act)に従って英国内務省(UK home office)により認可された。
動物に、PBS緩衝液、続いてPBS中の氷冷4%パラホルムアルデヒドを経心臓的に灌流させた。脳を摘出し、4%パラホルムアルデヒド中に少なくとも24時間固定した後、30%ショ糖溶液に一夜移した。次いで、EnvirofreezTMを用いて脳を瞬間凍結し、ライカクライオスタットを用いて−2〜−3ブレグマの深さで40ミクロン厚の冠状切片を切断した。第1の切片をランダムに、その後、第6の切片ごとに取り、立体解析学的規則に従って切片を選択した。
処置開始時にアミロイド脳病理をすでに有するAPPswe/PS1ΔE9トランスジェニックマウスでは、70日間のリキシセナチド処置により、ベータアミロイド免疫反応性で測定したベータアミロイド斑負荷が生理食塩水処置マウスと比較して62%(p<0.0039;t検定反復測定値)減少した(図12)。
2つの独立した技術を用いたこれらのデータは、アルツハイマー病の動物モデルにおいてリキシセナチドが脳アミロイド病理を低減できることを示している。このデータは、リキシセナチドが、脳アミロイド斑病理を低減することによってアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療または/および予防に適していることを示している。したがって、リキシセナチドは、その神経保護的性質に加えて、アミロイド斑のような病理学的病変を低減することができ、したがって、アルツハイマー病にとって魅力的な治療または/および予防となる。さらにまた、実施例1のデータから予想されるように、GLP−1類似体リラグルチドについて以前に記述されるものよりも低い用量で活性が達成される。
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Claims (13)
- 神経変性疾患の予防または/および治療における使用のための医薬組成物であって、desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2または/およびその薬学的に許容しうる塩、ならびに場合により薬学的に許容しうる担体、補助剤または/および補助物質を含む組成物。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2または/およびその薬学的に許容しうる塩が非経口投与のために製造された、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 神経変性疾患が、酸化的ストレス、神経突起完全性の喪失、アポトーシス、ニューロン喪失または/および炎症反応を含む、請求項1または2に記載の使用のための医薬組成物。
- 神経変性疾患が認知障害と関連する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症てんかん、脳卒中、ハンチントン舞踏病、脳低酸素、多発性硬化症および末梢ニューロパシーからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 末梢ニューロパシーが真性糖尿病と関連している、請求項5に記載の使用のための組成物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中からなる群から選択される、請求項5に記載の使用のための組成物。
- アルツハイマー病が初期段階のアルツハイマー病である、請求項5に記載の使用のための組成物。
- パーキンソン病が初期段階のパーキンソン病である、請求項5に記載の使用のための組成物。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2または/およびその薬学的に許容しうる塩が10μg〜20μgの範囲から選択される日用量で投与するために製造される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を予防または/および治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 組成物が疾患修飾性反応を誘発する、請求項11または12に記載の方法。
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