MX2014002155A - Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. - Google Patents
Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.Info
- Publication number
- MX2014002155A MX2014002155A MX2014002155A MX2014002155A MX2014002155A MX 2014002155 A MX2014002155 A MX 2014002155A MX 2014002155 A MX2014002155 A MX 2014002155A MX 2014002155 A MX2014002155 A MX 2014002155A MX 2014002155 A MX2014002155 A MX 2014002155A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- disease
- lixisenatide
- parkinson
- composition
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
Description
Composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
Descripción
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, donde la composición comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un vehículo, adyuvante y/o sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo que produce la pérdida de neuronas corticales, especialmente en la neocorteza y en el hipocampo que a su vez conduce a pérdida lenta y progresiva de las funciones cognitivas, y en última instancia a demencia y muerte. Los indicios principales de la enfermedad son la agregación y deposición de proteínas mal plegadas (Bertram et al 2010; Mancuso et al 2010): (1) el péptido beta-amiloide (?ß) agregado como 'placas' extracelulares seniles o neuríticas, y (2) proteína tau hiperfosforilada como 'enredos' neurofibrilares intracelulares (NFT).
Genéticamente, la AD se divide en dos formas: (1) AD familiar de inicio temprano (<60 años), y (2) AD esporádica de inicio tardío (>60 años). Se sabe que mutaciones poco comunes que causan la enfermedad en los genes de la proteína precursora Amiloide (APP), Presenilina 1 (PSEN1) y Presenilina 2 (PSEN2) ocasionan AD familiar de inicio temprano, mientras que APOE (alelo 4) es el factor de riesgo individual más importante para AD de inicio tardío (Bertram er a/ 2010).
La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, demostrados por la oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos, son característicos de un cerebro con AD. Un desequilibrio entre la producción de especies de oxígeno reactivo (ROS) y descomposición de las especies químicamente reactivas por antioxidantes conduce al estrés oxidativo. ?ß tiene efectos oxidativos directos pero también puede romper la actividad de oxidorreducción mitocondrial que produce un incremento de los radicales libres. Las neuronas son menos capaces de defenderse contra un incremento en ROS,
ya que tienen bajos niveles de antioxidantes en relación con otros tipos de células mamíferas y por lo tanto se consideran altamente susceptibles a estrés oxidativo. La adición de ?ß a cultivos neuronales primarios resultó en la inhibición de ATPasas, cambios en el potencial celular y flujo de Ca2+ (Varadarajan et al 2000; Higginsa et al 2010).
No existe actualmente una cura para esta devastadora enfermedad y los pocos tratamientos aprobados por la Federación de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (US Food and Drug Administraron o FDA) no detienen el avance de AD, en cambio son solamente parcialmente eficaces en mejorar los síntomas (Wollen 2010, Aderinwale et al 2010). Actualmente, las terapias farmacéuticas autorizadas contra la AD son los inhibidores de acetilcolinesterasa tales como Tacrine, Donepizil, Rivastigmine, Galantamine y el antagonista de los receptores de NMDA memantina. El efecto de estos fármacos es muy limitado, y la acción principal nuevamente consiste en reducir los síntomas en vez de prevenir el desarrollo de la enfermedad. Se pueden administrar otros fármacos de 'uso extraoficial', tales como estatinas (agentes reductores del nivel de colesterol), antihipertensivos, fármacos antiinflamatorios u otros. No se ha comprobado que ninguno de éstos reduzca el avance de la AD (Kaduszkiewicz et al 2005; Hólscher, 2005). Otras estrategias para tratar la AD se encuentran en investigación. Se ha descubierto que el Factor de Crecimiento Neuronal a (NGF) puede reducir las placas seniles y mejorar la función cognitiva (De Rosa eí al 2005). Ya que se sabe ahora que la resistencia a insulina es uno de los problemas principales en la AD (Hólscher y Li, 2010), en lugar de la insulina propiamente dicha, otros factores de crecimiento tales como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) de la hormona incretina están demostrando buenos efectos en estudios preclínicos. El análogo de incretina GLP-1 , liraglutida, redujo el número de placas amiloides, redujo los niveles de beta-amiloide, previno el deterioro cognitivo y la disfunción sináptica, redujo la respuesta de inflamación y potenció el crecimiento de sinapsis y la neurogénesis en los cerebros de un modelo de ratón transgénico de AD (McCIean eí al 2011). Las placas amiloides y la respuesta de inflamación asociada en el cerebro son indicadores clave de AD. Se hallaron efectos protectores similares con otro agonista del receptor del análogo de GLP-1 en un modelo de ratón transgénico de AD (Li eí al 2010).
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (PD) es un trastorno neurodegenerativo crónico de movimiento muscular caracterizado por la degeneración selectiva de neuronas nigroestriatales, gran reducción de la capacidad sintética para dopamina y una falla consecuente de unir los receptores de dopamina estriatales. (Gandhi eí al 2005). Antes de que se presente la enfermedad clínicamente, ocurre silenciosamente la muerte de neuronas nigroestriatales en la substatia nigra pars compacta (SNc), probablemente como consecuencia de la aparición de episodios neuroinflamatorios concurrentes apoptóticos, excitotóxicos, mediados por radicales libres. Sigue siendo evasiva una estrategia terapéutica que ofrezca la cura, o un medio para detener la patología de PD. Las terapias con fármacos consolidadas son esencialmente paliativas y no eficaces en todos los pacientes. Ya que la muerte celular apoptótica es uno de los componentes centrales en la muerte neuronal de la sustacia negra estriada (Schapira 2001) las estrategias terapéuticas futuras podrían implicar el uso dirigido de bio-moléculas con propiedades anti-apoptóticas. Alternativamente, podría producirse un efecto terapéutico positivo por moléculas con propiedades neurotróficas o con la capacidad de estimular la neurogénesis de células con un fenotipo dopaminérgico. Se ha observado recientemente que el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) exendina-4 demuestra propiedades neurotróficas (Perry eí al 2002) y neuroprotectoras (Perry eí al 2002) en cultivos de células PC12 sometidas a estrés excitotóxico. Recientemente, se ha demostrado (Harkavyi eí al 2008) que la exendina-4 cesa el avance, o incluso revierte, las lesiones en la sustancia negra, una vez consolidadas en dos modelos de ratón de PD. Además, se ha demostrado que el tratamiento con exendina-4 protegió las neuronas dopaminérgicas contra degeneración, conservó los niveles de dopamina y mejoró la función motora en el modelo de ratón de PD 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) PD (Li eí al 2009).
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo heredado tipificado por movimiento corporal involuntario, como también por anomalías psiquiátricas y cognitivas. El defecto genético que subyace a la HD implica la expansión de repeticiones de trinucleótidos CAG en el exón 1 del gen de HD,
provocando la expansión de poliglutamina en la proteína huntingtina (htt). Esto conduce al procesamiento anormal y a la agregación intracelular perjudicial. Se ha demostrado recientemente que el tratamiento con exendina-4 suprime el desarrollo de inclusiones de htt muíante, en el páncreas y el cerebro, alivia los efectos metabólicos y la disfunción motora y extiende la supervivencia de ratones con HD (Martin er al 2008).
Ictus
La patofisiología del accidente cerebrovascular incluye muerte de las neuronas corticales y estriatales mediante apoptosis (Mattson, 2007).
Se ha demostrado recientemente que la administración de exendina-4 redujo el daño cerebral y mejoró la evolución funcional en un modelo de ratón de accidente cerebrovascular transitorio de oclusión de la arteria cerebral media (Li et al 2009). En un modelo de isquemia cerebral en el jerbo, se demostró además que la estimulación del receptor de GLP-1 con exendina-4 atenuó la muerte neurona! relacionada con isquemia, interfiriendo con la activación microglial contra daño isquémico cerebral transitorio. (Lee et al 2011). Teramoto et al (2011) demostraron que la exendina-4 es eficaz en el modelo de ratón de lesión por reperfusión de isquemia cerebral. El tratamiento con exendina-4 redujo significativamente el volumen de infarto y mejoró el déficit funcional.
Neuropatía sensorial periférica
Aproximadamente 60-70% de las personas con diabetes padecen algún grado de daño neurológico, específicamente neuropatías que causan obstaculización de sensibilidad en las manos y/o los pies, demora de la movilidad gástrica o síndrome del túnel carpiano. Actualmente no existe una terapia comprobada para revertir el daño neurológico causado por la hiperglucemia prolongada y las alteraciones metabólicas asociadas. Se ha identificado la expresión de GLP-1 en neuronas en el ganglio nodoso, indicando una función de GLP-1 en la neurotransmisión periférica (Nakagawa 2004). En un modelo de roedor de neuropatía periférica inducida por piridoxina en roedores no diabéticos, se demostró que GLP-1 y exendina-4 s.c. protegen parcialmente contra varios defectos funcionales y morfológicos inducidos por piridoxina y facilitan la normalización del tamaño axonal (Perry er al 2007).
Función cognitiva, estado emocional y memoria:
Los agonistas de los receptores de GLP-1 son capaces de potenciar la función cognitiva en roedores, según lo medido en el laberinto de agua de Morris; el ratón con genes inactivados del receptor de GLP-1 tiene un fenotipo caracterizado por una deficiencia en el aprendizaje que se restaura después de la transferencia génica del receptor de GLP-1 en el hipocampo (During et al 2003). Recientemente, Isacson et al (2010) demostraron un efecto del tratamiento de exendina-4 crónico en la conducta asociada con el hipocampo y asociada con el estado emocional cognitivo en roedores adultos. En otro estudio, la polineuropatía encontrada en el ganglio de la raíz dorsal de un modelo de ratón de diabetes se revirtió mediante exendina-4 (Himeno et al 2011). Otro análogo de GLP-1 , liraglutida, ha demostrado que ejerce efectos beneficiosos sobre la función cognitiva y la plasticidad sináptica del hipocampo en ratones con obesidad y resistencia a insulina inducidas por una dieta con alto contenido de grasa (Porter ef a/2010)
Péptido 1 similar al glucagón
El péptido 1 similar al glucagón, GLP-1 o GLP-1 (7-36) es una hormona peptídica de 30 aminoácidos codificada en el gen de proglucagón. Se produce principalmente en células L enteroendocrinas del intestino y se segrega en el torrente circulatorio cuando ingresan en el duodeno alimentos que contienen grasa, hidrolizados de proteína y/o glucosa. La célula más ampliamente estudiada activada por GLP-1 es la célula beta secretora de insulina en el páncreas, donde la acción que la define es el aumento de secreción de insulina inducida por glucosa. Tras la activación del receptor de GLP-1 (GLP-1 R) en las células beta, se activa la adenilil ciclasa (AC) y se genera cAMP, conduciendo, a su vez, a la activación dependiente de cAMP de las vías del segundo mensajero, como las vías de proteína cinasa A (PKA) y Epac. Además de los efectos a corto plazo de potenciar la secreción de insulina inducida por glucosa, la activación continua de GLP-1 R también aumenta la síntesis de insulina, la proliferación de células beta y la neogénesis (Doyle et al 2007). Asimismo, GLP-1 en general regula las concentraciones de glucagones, demora el vaciamiento gástrico, estimula la biosíntesis de (Pro-)insulina, incrementa la sensibilidad hacia la insulina y estimula la biosíntesis de glucógeno dependiente de
insulina (Holst (1999); Curr. Med. Chem 6: 1005; Nauck et al (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187; Lopez-Delgado et a/ (1998) Endocrinology 139:2811).
Los efectos particulares de GLP-1 sobre la secreción de insulina y glucagón han generado una actividad de investigación durante los últimos 20 años que ha culminando en un agonista del receptor de GLP-1 natural (GLP-1 R), exendina 4, que se usa ahora para tratar la diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) (Doyle ef al 2007).
En tejidos distintos del páncreas (cerebro, riñon, pulmón, corazón y los principales vasos sanguíneos) GLP-1 puede activar un receptor acoplado a la proteína de unión a guanina nucleótido específica (proteína G).
GLP-1 ha mostrado tener propiedades de tipo factor de crecimiento como también neuroprotectoras (McCIean et a/ 2010). GLP-1 reduce además la inducción de apoptosis de las neuronas del hipocampo y mejora el aprendizaje espacial y asociativo (During et al 2003). Perry ef al (2002) describieron que GLP-1 podría proteger por completo las neuronas hipocámpicas de rata cultivadas contra apoptosis inducida por glutamato. Los análogos de GLP-1 (Val8)GLP-1 y N-acetil-GLP-1 han demostrado efectos prominentes en la potenciación a largo plazo de transmisión sináptica (LTP) en el hipocampo (McCIean ef al 2010). El análogo de GLP-1 liraglutida redujo el número de placas amiloides, redujo los niveles de beta-amiloide, previno el deterioro cognitivo y la depresión de LTP, redujo la respuesta de inflamación y potenció el crecimiento de sinapsis y la neurogénesis en el hipocampo de un modelo de ratón transgénico de AD (McCIean et al 2011).
GLP-1, liraglutida y exendina-4 han demostrado atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) (Kastin et al 2001; McCIean et al 2011). Perry et al (2003) descubrieron que GLP-1 y exendina-4 redujeron los niveles de beta amiloide en el cerebro y la proteína precursora de amiloide en las neuronas. El tratamiento crónico con exendina-4 o liraglutida afecta la proliferación celular y la diferenciación de neuroblastos en el giro dentado hipocámpico de ratón adulto (Li et al 20 0; Hamilton ef al 2011).
Liraglutida es un análogo de GLP-1 que tiene la fórmula Arg34,Lys25(Ne(Y-glutamil(Na-hexadecanoil)))GLP-1(7-37). La liraglutida por lo general se administra por vía parenteral.
El compuesto desPro36-Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un análogo de la exendina-4. En el documento WO 01/04156, se describe lixisenatida como la SEC ID N°: 93:
SEC ID N°: 1: Lixisenatida (44 AA)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L- -N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEC ID N°: 2: Exendina-4 (39 AA)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
SEC ID N°: 3: GLP-1 (7-36) (30 AA)
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-l-A-W-L-V-K-G-R
Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden reducir la concentración de la glucosa en sangre. Las exendinas tienen una identidad de secuencia de aminoácidos de solo aproximadamente 50% con GLP-1 (7-36). Por lo tanto, las exendinas en general no se consideran análogos de GLP-1.
La lixisenatida se caracteriza por el truncamiento C-terminal de la secuencia de exendina-4 nativa. La lixisenatida comprende seis residuos de lisina en el extremo C que no están presentes en la exendina-4. Hasta el momento, la lixisenatida no se ha considerado un fármaco adecuado para el tratamiento de trastornos del SNC, en particular de enfermedades neurodegenerativas, ya que los residuos de lisina C-terminales pueden prevenir que el fármaco atraviese la barra hematoencefálica. En la actualidad, no existe una indicación de que la lixisenatida pueda ser transportada a través de la barrera hematoencefálica por un mecanismo específico y/o regulado.
En el ejemplo 1 de la presente invención, se ha demostrado que la lixisenatida tiene propiedades superiores en comparación con el análogo de GLP-1 liraglutida y con la exendina-4, ambos actualmente utilizados como tratamientos para la diabetes de tipo 2:
(a) Sorprendentemente, la lixisenatida puede atravesar la barrera hematoencefálica. Los datos de la presente invención indican que el transporte es regulado, ya que la velocidad de transporte a altas concentraciones se limita a un nivel máximo. A su vez, la lixisenatida se absorbe en el cerebro con una dosis parenteral inferior a la liraglutida.
(b) La lixisenatida activa los receptores de GLP-1 en el cerebro e induce la producción de cAMP. Sorprendentemente, la lixisenatida produce niveles más altos de cAMP que la liraglutida, demostrando eficacia superior para activar el receptor de GLP-1 en la misma dosis.
(c) La lixisenatida puede inducir la proliferación de células progenitoras en el
giro dentado. En comparación con la exendina-4 o con la liraglutida, la lixisenatida ofrece efectos potenciados cuando se administra en la misma dosis. En enfermedades neurodegenerativas, estos efectos pueden constituir un efecto modificador de la enfermedad.
(d) La lixisenatida demostró efectos neuroprotectores superiores (contra estrés celular) en el giro dentado en comparación con la liraglutida.
(e) Sorprendentemente, un pretratamiento con una dosis de lixisenatida 10 nM fue suficiente para proteger las células de neuroblastoma SH-SY5Y de estrés provocado por 1200 µ? de metil glioxal. Una dosis de 200 nM de liraglutida fue suficiente para proteger a las células de estrés provocado por 1200 µ? de Metil
Glioxal, indicando que una dosis inferior de lixisenatida es suficiente para inducir protección (véanse también los datos del Ejemplo 2 obtenido por pretratamiento con agonistas de GLP-1).
El Ejemplo 2 demuestra que un post-tratamiento con lixisenatida fue suficiente para proteger a las células de neuroblastoma SH-SY5Y del estrés por Metil Glioxal 2 mM o H202 1 mM. En contraste, la Liraglutida no protegió a las células del estrés provocado por MG o H202.
En el Ejemplo 3, la Lixisenatida exhibió efectos neuroprotectores significativos en células LUHMES tratadas con rotenona contra neurodegeneración. La lixisenatida ofrece ventajas en comparación con otros agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1 R). En células LUHMES tratadas con rotenona, la Lixisenatida es significativamente activa en concentraciones tres veces más pequeñas que la Liraglutida, un resultado que consolida el inesperado efecto de actividad superior observado en el modelo de Metil Glioxal del Ejemplo 1. La exenatida no produjo un efecto significativo en concentraciones de 0,3 y 1 µ?. En contraste, la lixisenatida provee una mejoría de la viabilidad dependiente de dosis a esas concentraciones.
En el Ejemplo 4, se demuestra que el tratamiento con lixisenatida in vivo conlleva una reducción de la carga de placa amiloide cerebral en el cerebro de ratones transgénicos, modelos animales de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, además
de sus propiedades neuroprotectoras, la lixisenatida tiene la capacidad de reducir lesiones patológicas cerebrales tales como placas amiloides y representa por lo tanto una prevención atractiva y/o tratamiento atractivo para la enfermedad de Alzheimer. Se observa activivad a dosis más baja (10 nmol/kg) que aquellas descritas previamente para la liraglutida (25 nmol/kg) por McLean et al (2011).
Por lo tanto, la lixisenatida es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa, como se describe en la presente memoria, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y/o accidentes cerebrovasculares.
Un primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, donde la composición comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un vehículo, adyuvante y/o sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, donde la composición comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un vehículo, adyuvante y/o sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
La enfermedad neurodegenerativa puede ser cualquier enfermedad neurodegenerativa, en particular una enfermedad neurodegenerativa asociada con estrés oxidativo, pérdida de integridad de las neuritas, apoptosis, pérdida neuronal y/o respuesta inflamatoria.
En la presente invención, la pérdida de integridad de neuritas incluye pérdida espinal dendrítica, pérdida de plasticidad sináptica y/o pérdida de nuevos brotes de neuritas compensatorios.
La enfermedad neurodegenerativa puede estar asociada con deterioro cognitivo.
En particular, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (MSA), demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, corea de Huntington, hipoxia cerebral, esclerosis múltiple y neuropatía periférica. La neuropatía periférica puede estar asociada con diabetes mellitus.
Se prefiere que la enfermedad neurodegenerativa se seleccione del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular.
También se prefiere que la enfermedad neurodegenerativa se seleccione del grupo que consiste en parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y demencia por enfermedad de Parkinson. Cualquiera de estas enfermedades puede estar asociada con parkinsonismo.
La parálisis supranuclear progresiva y la atrofia multisistémica se conocen colectivamente como síndromes Parkinson-plus.
En la presente invención, el parkinsonismo es un síndrome neurológico caracterizado por una combinación de síntomas específicos tales como temblores, hipocinesia, rigidez y/o inestabilidad postural.
En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer puede estar asociada con estrés oxidativo y pérdida neuronal.
En otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson puede estar asociada con estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, apoptosis, pérdida neuronal, en particular pérdida de neuronas dopaminérgicas, por ejemplo pérdida neuronal en la sustancia negra que resulta en una falta de dopamina.
La pérdida neuronal puede estar causada por apoptosis.
En otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es parálisis supranuclear progresiva. La parálisis supranuclear progresiva puede estar asociada con pérdida neuronal, en particular pérdida de neuronas dopaminérgicas.
En otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es atrofia multisistémica. La atrofia multisistémica puede estar asociada con pérdida neuronal, en particular pérdida de neuronas dopaminérgicas.
En otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia de cuerpos de Lewy. La demencia de cuerpos de Lewy puede estar asociada con pérdida neuronal, en particular pérdida de neuronas dopaminérgicas. La demencia de cuerpos de Lewy puede estar asociada con enfermedad de Parkinson.
En otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es demencia por enfermedad de Parkinson. La demencia por enfermedad de Parkinson puede estar
asociada con pérdida neuronal, en particular pérdida de neuronas dopaminérgicas. En particular, la demencia por enfermedad de Parkinson se asocia con enfermedad de Parkinson.
Incluso en otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular puede estar asociado con pérdida neuronal causada por isquemia, donde la isquemia puede estar causada por bloqueo (tal como trombosis o embolia arterial) o hemorragia.
Incluso en otra realización, la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple, que puede estar asociada con procesos inflamatorios en el SNC.
Los datos de la presente invención demuestran que (a) la lixisenatida provee efectos neuroprotectores y/o neurogenerativos, y (b) la lixisenatida es superior comparada con otros agonistas de GLP-1 , tales como exendina-4 o liraglutida. Por lo tanto, la lixisenatida puede ofrecer un efecto modificador de la enfermedad en enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular. En particular, la administración de lixisenatida es adecuada para el tratamiento en una etapa temprana de una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, la neuroprotección y la neurogeneración podrían demorar el avance de la enfermedad y mejorar así la calidad de vida.
Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, la enfermedad neurodegenerativa se encuentra en una etapa temprana. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer puede ser una enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. La enfermedad de Alzheimer (AD) en etapa temprana también se denomina enfermedad prodrómica o enfermedad de Alzheimer con predemencia. (Dubois et al. 2010). La enfermedad de Alzheimer en etapa temprana puede definirse como: pacientes que presentan síntomas de memoria objetiva asociados con datos de un biomarcador de soporte o patología de la enfermedad de Alzheimer: en líquido cefalorraquídeo (CSF) se observan niveles bajos de péptido ß-amiloide 42 (Ab42) en relación con la proteína Tau, o se detecta placa amiloide en el cerebro mediante agente de PET (tomografía por emisión de positrones) amiloide tal como AmyVid™ de E. Lilly (Avid).
En otro ejemplo, la enfermedad de Parkinson puede ser una enfermedad de
Parkinson en etapa temprana. En otro ejemplo, la parálisis supranuclear progresiva puede ser incluso una parálisis supranuclear progresiva en etapa temprana. Incluso en otro ejemplo, la atrofia multisistémica puede ser una atrofia multisistémica en etapa temprana. En otro ejemplo, la demencia de cuerpos de Lewy puede ser una demencia
de cuerpos de Lewy en etapa temprana. En otro ejemplo, la demencia por enfermedad de Parkinson puede ser una demencia por enfermedad de Parkinson en etapa temprana.
Además, la lixisenatida es adecuada en la prevención de una enfermedad neurodegenerativa, en particular en aquellos pacientes que se sospecha que padecen una enfermedad neurodegenerativa sin tener un diagnóstico certero. En otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica, según se describe en la presente memoria, es para uso en la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.
En el contexto de la presente invención, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2
(lixisenatida) incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El experto en la técnica conoce sales de lixisenatida farmacéuticamente aceptables. Una sal preferida de lixisenatida farmacéuticamente aceptable empleada en la presente invención es el acetato.
En la presente invención, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar a un paciente que lo requiera, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.
En la presente invención, puede formularse desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal de la misma farmacéuticamente aceptable con excipientes, adyuvantes y/o sustancias auxiliares adecuadas farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de la presente invención provee un efecto modificador de la enfermedad mediante sus efectos neuroprotectores y neurorregenerativos, como se describe en la presente memoria, en una enfermedad neurodegenerativa, como se describe en la presente memoria. En particular, una respuesta modificadora de la enfermedad puede obtenerse en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa como se describe en la presente memoria, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, Corea de Huntington, hipoxia cerebral, esclerosis múltiple y neuropatía periférica, como se describe en la presente memoria.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía parenteral, p. ej., por inyección (tal como por inyección intramuscular o subcutánea). Son conocidos dispositivos adecuados para inyección, por ejemplo, las
llamadas "plumas", que comprenden una cápsula que comprende el ingrediente activo, y una aguja para inyección. El compuesto desPro^Exendina-^l-SÍÍJ-Lyse-NHa y/o una sal famacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 1 a 50 pg por dosis, 5 a 40 pg por dosis, 10 a 30 pg por dosis, 10 a 15 pg por dosis o 15 a 20 pg por dosis.
En la presente invención, el compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal famacéuticamente aceptable de la misma pueden administrarse en una dosis diaria en el intervalo de 1 a 50 pg, en el intervalo de 5 a 40 pg, en el intervalo de 10 a 30 pg, en el intervalo de 10 a 20 pg, en el intervalo de 10 a 15 pg, o en el intervalo de 15 a 20 pg. La composición de la presente invención puede administrarse mediante una inyección diaria.
En la presente invención, la composición de la presente invención puede proporcionarse como una composición líquida. El experto conoce las composiciones líquidas de lixisenatida adecuadas para administración parenteral. Una composición líquida de la presente invención puede poseer un pH ácido o un pH fisiológico. Un pH ácido está, preferiblemente, en los intervalos de pH 1-6,8, pH 3,5-6,8, o pH 3,5-5. Un pH fisiológico está, preferiblemente, en los intervalos de pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5 o pH 6,0-8,5. El pH puede ajustarse mediante un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (típicamente HCI) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH).
La composición líquida de la presente invención puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado puede seleccionarse de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y un éster del ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es el m-cresol.
La composición líquida de la presente invención puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado puede seleccionarse de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, calcio o magnesio conteniendo compuestos tales como CaCI2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el intervalo de 100 - 250 mM. La concentración de NaCI puede ser de hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es el glicerol.
La composición líquida de la presente invención puede comprender metionina en una concentración de 0,5 pg/mL a 20 pg/mL, preferiblemente de 1 pg/mL a 5 pg/mL. Preferiblemente, la composición líquida comprende L-metionina.
Incluso otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la prevención y/o el tratamiento de una indicación médica, como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, el método puede comprender la administración de la composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. El método puede ser un método para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, como se describe en la presente memoria.
En particular, el método, como se describe en la presente memoria, produce una respuesta modificadora de la enfermedad, por ejemplo por neuroprotección y/o neurogeneración.
En el método de la presente invención, se provee una terapia modificadora de la enfermedad mediante sus efectos neuroprotectores y neurorregenerativos por administración de la composición farmacéutica, como se describe en la presente invención, en una enfermedad neurodegenerativa, como se describe en la presente invención. En particular, una respuesta modificadora de la enfermedad puede obtenerse en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa como se describe en la presente memoria, por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson , parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, Corea de Huntington, hipoxia cerebral, esclerosis múltiple y neuropatía periférica, como se describe en la presente memoria.
En el método de la presente invención, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica, como se describe en la presente memoria.
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de la composición tal y como se describe en esta memoria, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación médica, tal y como se describe en esta memoria. Por ejemplo, la composición de la presente invención se puede utilizar para elaborar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, como se describe en la presente memoria.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y figuras.
Leyendas de las figuras
Figura 1A Concentración de lixisenatida total (pmol/L) medida en los cerebros de ratones hembra silvestres (n=5, edad promedio 24 semanas) 30 min después de la inyección de vehículo salino i.p. (0,9 % p.v NaCI) o i.p. de lixisenatida (2,5, 25 o 250 nmol/kg de peso corporal). Los valores son el error estándar de la media. *p<0,05,**p<0, 01. Figura 1B Concentración de lixisenatida total (pmol/L) medida en los cerebros de ratones hembra silvestres (n=5, edad promedio 24 semanas) 3 h después de la inyección de vehículo salino i.p. (0,9 % p,v NaCI) o lixisenatida i.p. (2,5, 25 o 250 nmol/kg de peso corporal). Los valores son el error estándar de la media. * p< 0,05.
Figura 2A Concentración de liraglutida total (pmol/L) medida en los cerebros de ratones hembra silvestres (n= 5) 30 min después de la inyección de vehículo salino i.p. (0,9 % p,v NaCI) o i.p. de liraglutida (2,5, 25 o 250 nmol/kg de peso corporal). Los valores son el error estándar de la media.*p<0,05,**p<0,01. Figura 2B Concentración de liraglutida total (pmol/L) medida en los cerebros de ratones hembra silvestres 3 h después de la inyección de vehículo salino i.p. (0,9 % p,v NaCI) o de liraglutida i.p. (2,5, 25 o 250 nmol/kg de peso corporal). Los valores son el error estándar de la media. * p< 0,05.
Figura 3A La inyección de 25 nmol/kg de peso corporal de liraglutida ip. 30 min antes del análisis demostró un incremento significativo de cAMP en el cerebro comparado con los controles (p<0,05; prueba de la t). Figura 3B La inyección de 25 nmol/kg de peso corporal de lixisenatida ip. 30 min antes del análisis demostró un incremento significativo de cAMP en el cerebro comparado con los controles (p<0,01 ; prueba de la t). Figura 3C Al comparar directamente los efectos de la liraglutida con la lixisenatida, se puede hallar una diferencia significativa entre los fármacos (p<0,05; prueba de la t).
Figura 4. Efecto de la inyección diaria o bien de exendina-4, liraglutida o lixisenatida de 25 nmol/kg de peso corporal durante 3 semanas sobre la proliferación celular en el giro dentado (tinción BrdU). Los valores son el error estándar de la media. * p< 0,05, ** p< 0,01. La lixisenatida demuestra un aumento de la actividad proliferativa de las células, comparada con la exendina-4 y con la liraglutida (p<0,05) y los controles (p<0,01 ).
Figura 5. Análisis histológico de inyección crónica de lixisenatida ip. una vez al día durante 3 semanas (25 nmol/kg de peso corporal (bw) ip.). En un análisis
inmunohistológico BrdU, se demostraron más células nuevas en el área del cerebro del giro dentado. Además, se hallaron más neuronas jóvenes (tinción de doblecortina). Los valores son el error estándar de la media. *=p<0,05, **=p<0,01.
Figura 6A Ensayo de LDH. Pretratamiento de células SH-SY5Y con lixisenatida seguido de estrés provocado por metil glioxal. (***<0,0001). Una dosis de 10 nM de lixisenatida fue suficiente para proteger a las células de 1200 µ? de estrés provocado por metil glioxal. Figura 6B Ensayo de LDH. Pretratamiento de células SH-SY5Y con liraglutida seguido de estrés provocado por metil glioxal. * p< 0,05. **"p<0,001 , ***p<0,0001 ). Una dosis de 200 nM de liraglutida fue suficiente para proteger a las células de 1200 µ? de estrés por metil glioxal. Las dosis inferiores de 10 nM o 100nM no demostraron ningún efecto.
Figuras 7A y 7B. Tratamiento post-estrés con Lixisenatida o Liraglutida después del tratamiento con Metil Glioxal (MG) y Peróxido de Hidrógeno (H202). El eje X se refiere a diversas condiciones de ensayo y el eje Y representa la absorbancia. *=p<0,05, **=p<0,01. Figura 7A Post-tratamiento de lixisenatida, Figura 7B Posttratamiento de liraglutida.
Figuras 8A a 8C. Pre-tratamiento con Lixisenatida o Liraglutida seguido de estrés provocado por Metil Glioxal (MG). El eje X se refiere a diversas condiciones de ensayo y el eje Y representa la absorbancia. *=p<0,05, ***=p<0,001. Efecto del pretratamiento de figura 8A Lixisenatida, figura 8B Liraglutida y figura 8C Exendina-4.
Figura 9. Neuroprotección de células LUHMES (expresada como porcentaje de reversión de la reducción de viabilidad celular normalizada inducida por exposición a rotenona) en presencia de diversas concentraciones de Lixisenatida. Rot. = rotenona. NS= not significant; *=p<0,05, ***=p<0,001.
Figura 10. Neuroprotección de células LUHMES (expresada como porcentaje de reversión de la reducción de viabilidad celular normalizada inducida por exposición a rotenona) en presencia de diversas concentraciones de Exendina-4/Exenatida. Rot. = rotenona. NS= not significant; *=p<0,05.
Figura 11. Neuroprotección de células LUHMES (expresada como porcentaje de reversión de la reducción de viabilidad celular normalizada inducida por exposición a rotenona) en presencia de diversas concentraciones de Liraglutida. Rot. = rotenona. NS= not significant; *=p<0,05, ***=p<0,001.
Figura 12. El tratamiento con Lixisenatida reduce la carga de placa amiloide en el cerebro de ratones transgénicos con Enfermedad de Alzheimer. Tratamiento con Lixisenatida en ratones transgénicos APP/PS1 de 7 meses de edad durante 70 días (10 nmol/kg, i.p. diario) reduce la carga de placa amiloide en el cerebro, según lo cuantificado por inmunohistoquímica con rojo Congo y determinación del % área positiva para rojo Congo en cortes transversales de la corteza cerebral. Los valores son medias +/- SEM (*=p<0.05)
Figura 13. El tratamiento con Lixisenatida reduce la carga de placa amiloide en el cerebro de ratones transgénicos con Enfermedad de Alzheimer. Tratamiento con Lixisenatida en ratones transgénicos APP/PS1 (modelos de Enfermedad de Alzheimer) de 7 meses de edad durante 70 días (10 nmol/kg, i.p. diario) reduce la carga de placa amiloide madura en el cerebro, según lo cuantificado por inmunohistoquímica con rojo Congo y determinación del % área positiva para rojo Congo en cortes transversales de la corteza cerebral. Los valores son medias +/- SEM (*=p<0.05).
Ejemplo 1
La lixisenatida es un fármaco peptídico que típicamente se administra por vía parenteral. Para producir una actividad contra enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson o accidente cerebrovascular, la lixisenatida debe atravesar la barrera hematoencefálica. La lixisenatida, en particular cuando se administra por vía parenteral, es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas si la lixisenatida ofrece una o más de las siguientes características:
(a) la lixisenatida puede atravesar la barrera hematoencefálica,
(b) la lixisenatida activa los receptores de GLP-1 en el cerebro e induce efectos fisiológicos por activación de los receptores,
(c) la lixisenatida provee efectos modificadores de la enfermedad en modelos
adecuados,
(d) la lixisenatida es neuroprotectora en modelos adecuados, y.
(e) la lixisenatida ofrece ventajas sobre otros agonistas de los receptores de
GLP-1 , como liraglutida o exenatida.
Absorción de lixisenatida por el cerebro
En el presente Ejemplo, se describe si el agonista de los receptores de GLP-1 , lixisenatida, atravesó la barrera hematoencefálica (BBB). Se ensayaron 3 dosis (2,5 nmol/kg de peso corporal, 25 nmol/kg de peso corporal y 250 nmol/kg de peso corporal, ip.), y se examinaron los niveles hallados en tejido cerebral de ratón 30 min y 3 h post inyección. Los niveles de lixisenatida aumentaron 30 min después de la administración con todas las dosis, y también se detectaron tanto con el nivel bajo (2,5 nmol/kg de peso corporal) como con el nivel medio (25 nmol/kg de peso corporal), pero no con la dosis alta de 250 nmol/kg de peso corporal de lixisenatida. Esta diferencia indica que el transporte de lixisenatida hacia el cerebro está regulado, lo que limita la entrada de las altas concentraciones de lixisenatida ensayadas aquí (Figura 1 ).
Comparación de absorción de Lixisenatida con absorción de Liraglutida en el cerebro
Los resultados anteriormente expuestos para lixisenatida se compararon con aquellos para el agonista de GLP-1 , liraglutida (Victoza por Novo Nordisk). Como se analizó anteriormente y se indicó en las Figuras 1 y 2, los niveles de lixisenatida demostraron un incremento significativo en el cerebro en la dosis más baja de 2,5 nmol/kg de peso corporal ip., mientras que la liraglutida no demostró un incremento en esta dosis (Figura 2), lo que indica que la lixisenatida es absorbida al cerebro a concentraciones inferiores que la liraglutida.
A partir de este hallazgo se concluye que la lixisenatida requiere que una dosis inferior de lixisenatida atraviese la barrera hematoencefálica, en comparación con liraglutida, de modo que puede ejercer un efecto terapéutico sobre las enfermedades neurodegenerativas, como se describe en la presente memoria, a una dosis inferior, en comparación con la liraglutida.
Activación de los receptores de GLP-1 en el cerebro/producción de cAMP
Los estudios preliminares han demostrado que la lixisenatida activa el receptor de GLP-1 en el páncreas que se asocia con la potenciación de los niveles de cAMP (para una revisión, véase, por ejemplo, Doyle et al., 2007)
En el presente ejemplo, se ha demostrado por primera vez que inyectar lixisenatida i.p. aumentó la cantidad de cAMP en el cerebro, indicando que la lixisenatida activa los receptores de GLP-1 en el cerebro (Figura 3b). Una comparación directa de los efectos de lixisenatida (25 nmol/kg de peso corporal i.p.)
y liraglutida (25 nmol/kg de peso corporal i.p., para resultados véase la Figura 3a) sobre el receptor de GLP-1 se indica en la Figura 3c. La lixisenatida produce niveles significativamente más altos de cA P que la liraglutida (*=p<0,05) a la misma dosis, lo que demuestra una efectividad superior de la lixisenatida.
Efectos neurodegenerativos/efectos modificadores de enfermedad de lixisenatida en el cerebro
Se investigaron los efectos de la inyección crónica de lixisenatida i.p., exendina-4 i.p. y liraglutida i.p. durante 3 semanas tras la proliferación de células madre progenitoras neuronales. Se descubrió una proliferación potenciada de células madre en el giro dentado (tinción BrdU, Figuras 4 y 5). Sorprendentemente, la lixisenatida tuvo una proliferación celular significativamente potenciada (*=p<0,05) comparada con la exendina-4 o la liraglutida, indicando que la lixisenatida es más eficaz en el cerebro que la exendina-4 y la liraglutida cuando se inyectan en la misma dosis.
Además, el número de neuronas jóvenes en el giro dentado aumentó después de la inyección de lixisenatida en comparación con liraglutida (tinción de doble cortina, no se muestran los datos), lo que indica que las células progenitoras se diferencian en las neuronas. Esto demuestra que la lixisenatida induce mejoras duraderas.
Estos efectos de la lixisenatida sobre las células madre (proliferación y diferenciación) son un aspecto importante para la reparación cerebral, de modo que estos efectos pueden proporcionar un efecto modificador de la enfermedad en enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular.
Efectos neuroprotectores de lixisenatida en el cerebro
En estudios de cultivo celular neuronal, se ha ensayado la lixisenatida para investigar si posee efectos neuroprotectores en condiciones de estrés celular. Se usó el fármaco tóxico Metil Glioxal para reducir la viabilidad celular. La adición de lixisenatida demostró efectos neuroprotectores en un modo dependiente de la dosis (Figura 6a), proporcionando 100% de protección en todas las dosis con la
concentración más baja de Metil Glioxal y manteniendo la protección incluso con la concentración más alta de Metil Glioxal ensayada. Una dosis de 10 nM de lixisenatida fue suficiente para proteger a las células de 1200 µ? de estrés provocado por metil glioxal.
Además, la lixisenatida demostró protección superior comparada con la liraglutida. En la Figura 6b, se demuestra que la liraglutida no fue capaz de proteger las células en una dosis de 10 nM. Fue necesaria una dosis de 200 nM de liraglutida con el fin de proteger las células del estrés de 1200 µ? de Metil Glioxal, las dosis inferiores de 10 o 100nM no exhibieron ningún efecto.
Materiales y métodos
Medición de cAMP en el cerebro
Animales
Se usaron ratones hembra de tipo silvestre (fondo C57BL/6), 5 por grupo. Para la medición de cAMP, los ratones recibieron inyecciones i.p. de 25 nmol/kg de peso corporal (bw) de liraglutida, lixisenatida o disolución salina (0,9 % p.v.) como control en dos experimentos por separado. 30 min después de la inyección, los cerebros de los ratones fueron inmediatamente extraídos e instantáneamente congelados .
Extracción de tejido de cAMP
Cada cerebro se extrajo usando HCI 0,1 M. Se añadieron 10 mi de HCI 0,1 M por g de tejido. Las muestras se sonicaron y luego se centrifugaron a 10.000 rpm durante 15 min a 4°C. El sobrenadante se vertió y se usó directamente para medición por kit ELISA de cAMP (Enzo Life Sciences). Las diluciones se realizaron usando el HCI 0,1 M provisto en el kit.
Inmunohistoquímica
A los animales se les administró BrdU (180 mg/kg de peso corporal; i.pj 18 h antes de ser anestesiados con pentobarbitona (0,3 mi; Euthanal, Bayer AG,
Leverkusen, Alemania) y se perfundieron transcardíacamente con PBS seguido por paraformaldehído al 4%. Se extrajeron los cerebros y se dispusieron en sacarosa al 30% en PBS durante la noche. La inmunohistoquímica para BrdU o doblecortina (DCX) se realizó en secciones flotando libremente de 45 pm. Se inactivo la actividad de peroxidasa endógena por incubación de secciones en 3% peróxido de hidrógeno. La desnaturalización de DNA implicó la incubación en HCI 2N, seguida de bórax 0,1 durante 10 min. Las secciones se incubaron en un anticuerpo primario para BrdU (1 :200, anti-BrdU monoclonal de ratón, Sigma) o para anti-doblecortina policlonal de cabra DCX (1 :200, Santa Cruz, EE. UU. sc-710) durante una noche a 4°C. Luego se aplicó anticuerpo secundario (1:200, anti-ratón de caballo, Vector élite ABC kit, mouse, Vector laboratories). Las secciones se incubaron en un reactivo enzimático de avidina biotina y se incubaron en el cromógeno de sustrato Vector SG (véase Gengler et al. 2010) para más detalles.
Microscopía
Las secciones se analizaron usando un microscopio Olympus CX 40, usando técnicas estereológicas. Esto implica comenzar a seccionar aleatoriamente y recoger cada quinta sección a través de la capa celular granular (GCL) del giro dentado (DG). El análisis se realizó usando un objetivo x40 y se tomaron imágenes representativas usando una cámara digital de 5,1 MPix. Para cada grupo de fármaco, se analizaron 4-6 cerebros de ratón. Se tomaron entre 8 y 12 secciones por cada cerebro. Las regiones del cerebro analizadas oscilaron entre -1,3 y -2,5 mm del bregma. Todas las células positivas en DG se contaron usando el software ImageJ (freeware de NIH, http://rsbweb.nih.govl/ij/). En el GCL, se contaron las células positivas para BrdU o DCX.
Línea celular SH-SY5Y
SH-SY5Y es una línea celular de neuroblastoma humano clonada tres veces que fue establecida en 1970 a partir de una biopsia de médula ósea de un sitio de neuroblastoma metastásico en una niña de cuatro años. Estas células son dopamina beta hidroxilasa activas, acetilcolinérgicas, glutamatérgicas y adenosinérgicas. Las células SH-SY5Y se desarrollan como una mezcla de células flotantes y adherentes y
también como racimos de células neuroblásticas con múltiples procesos celulares finos y cortos. El tratamiento con ácido retinoico y colesterol puede forzar a estas células a desarrollar dendritas y diferenciarse.
Pretratamiento de células SH-SY5Y con lixisenatida o liraglutida seguido de estrés provocado por Metil Glioxal
Se cultivaron células SH-SY5Y en medio esencial mínimo de Dulbecco con F12 (1 :1) y Glutamax enriquecido con suero bovino fetal termo-inactivado al 10% (calentado a 56°C durante 20 min) y penicilina y estreptomicina, y se incubó en un incubador humidificado, 5% C02, 37eC. Las células se tripsinizaron a 80% de confluencia y después de contar las células con el método de exclusión de trypan blue (Countess, Invitrogen), 2 x 104 células se dispusieron en una placa de 96 pocilios recubierta Laminin (Nunc, Inc) a 95% de viabilidad celular. Después de 12 horas de fijación celular, las células se pre-trataron con lixisenatida o liraglutida en diferentes dosis de 10 nM, 100 nM y 200 nM, seguidas de la adición de estresante Metil Glioxal en el medio libre de suero a concentraciones de 300 µ?, 600 µ? (y 1200 µ? (Figuras 6A y 6B). Los datos se analizaron con PRISM 5.0C (GraphPad Software, Inc.) y se definió la significación como valores p de <0,05 o más pequeños.
Efecto del pre-tratamiento de lixisenatida o liraglutida sobre células SH-SY5Y estresadas con peróxido de hidrógeno
Las células se pre-trataron con liraglutida o lixisenatida 10nM y 100 nM, seguidas de la adición de estresante de peróxido de hidrógeno en el medio libre de suero a concentraciones de 200 µ?, 400 µ? y 800 µ?.
Ensayo de LDH
Se analizaron los medios de cultivo celular usando un ensayo de lactato-deshidrogenasa (LDH) sensible (de Sigma). El ensayo de LDH proporciona una medición del número de células muertas vía LDH citoplásmica total o por integridad de la membrana como una función de la cantidad de LDH citoplásmica liberada en el medio. La medición de LDH liberada se basa en la reducción de NAD por la acción de
LDH. La NAD reducida resultante (NADH) se utiliza en la conversión estequiométrica de un tinte de triazolio. El compuesto coloreado final se mide por colorimetría.
Sumario
Los datos de la presente invención demuestran que la lixisenatida es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson o accidente cerebrovascular. Asimismo, la lixisenatida tiene propiedades superiores comparada con el análogo de GLP-1 liraglutida y con exendina-4, ambas actualmente utilizadas como tratamientos para la diabetes de tipo 2.
En particular, los datos del presente ejemplo demuestran que
(a) Sorprendentemente, la lixisenatida puede atravesar la barrera hematoencefálica. Los datos de la presente invención indican que el transporte es regulado, ya que la velocidad de transporte a altas concentraciones se limita a un nivel máximo. A su vez, la lixisenatida se absorbe en el cerebro con una dosis parenteral inferior a la liraglutida.
(b) La lixisenatida activa los receptores de GLP-1 en el cerebro e induce la producción de cAMP. Sorprendentemente, la lixisenatida produce niveles más altos de cAMP que la liraglutida, demostrando eficacia superior para activar el receptor de GLP-1 en la misma dosis.
(c) La lixisenatida puede inducir la proliferación de células progenitoras en el giro dentado. En comparación con la exendina-4 o con la liraglutida, sorprendentemente la lixisenatida ofrece efectos potenciados cuando se administra en la misma dosis. En enfermedades neurodegenerativas, estos efectos pueden constituir un efecto modificador de la enfermedad.
(d) Sorprendentemente, la lixisenatida demostró efectos neuroprotectores superiores (contra estrés celular) en el giro dentado en comparación con la liraglutida.
(e) Sorprendentemente, un pretratamiento con una dosis de lixisenatida 10 nM fue suficiente para proteger las células de neuroblastoma SH-SY5Y de estrés provocado por 1200 µ? de metil glioxal. Una dosis de 200 nM de liraglutida fue
suficiente para proteger a las células de estrés provocado por 1200 µ? de Metil Glioxal, lo que indica que una dosis inferior de lixisenatida es suficiente para inducir protección.
Ejemplo 2
Tratamiento post-estrés con Lixisenatida o Liraglutida después del tratamiento con Metil Glioxal (MG) y Peróxido de Hidrógeno (H202)
Se sembraron células SHSY-5Y en placas de 96 pocilios y después de 12 horas de carencia de suero, se estresaron con 600 µ? y 1 mM de H202 y 1 mM y 2 mM de MG durante 3 h. Las células se trataron con 0, 1 , 10, 50 y 100 nM de Lixisenatida y 0, 10, 50, 100 y 200 nM de Liraglutida. Después de 24 h, se añadieron 50 µ? de reactivo XTT y se incubó durante 8 horas. El volumen de ensayo fue 100 iL.
La Figura 7 demuestra que el post-tratamiento con Lixisenatida aumentó significativamente el número de células sobrevivientes después del estrés con MG o H202 en un modo dependiente de la dosis (véanse en particular los datos obtenidos con 600 µ? H202 y 2 mM MG en la Figura 7A). La Liraglutida rió protegió a las células del estrés provocado por MG o H202 (Figura 7B).
Pre-tratamiento con Lixisenatida o Liraglutida seguido de estrés provocado por Metil Glioxal (MG)
Se sembraron células SHSY-5Y en placas de 96 pocilios y después de 12 horas de carencia de suero se trataron con 0, 1 , 10, 50 y 100 nM de Lixisenatida y 0, 10, 50, 100 y 200 nM de Liraglutida y Exendina-4 durante 4 horas, después de someterse a estrés con 400 µ? y 600 µ? de MG durante 14 horas, se añadieron 50 }L de reactivo XTT y las placas se incubaron durante 8 horas.
La Figura 8 demuestra que el pre-tratamiento con Lixisenatida antes del estrés con MG o H202 aumentó significativamente el número de células sobrevivientes en un modo dependiente de la dosis, comenzando con la dosis más baja de 1 nM con los mejores resultados a 50 nM (Figura 8A). La liragutida también protegió a las células, pero solamente en una dosis superior de 100 nM (Figura 8B). La exendina-4 no protegió a las células del estrés provocado por MG o H2Q2 (Figura 8C).
Materiales y Métodos
Ensayo de pretratamiento con células SHSY-5Y usando metil glioxal como estresante
1. Se mantuvieron células SHSY-5Y en medio DMEM+F12 Glutamax (Cat No.
313310, Invitrogen Inc.) con FBS al 10% (Cat No. 10437, Invitrogen Inc.) y Penn Strep al 1% (Cat No. 15070063, Invitrogen Inc.).
2. Se tripsinizaron cultivos con 80-90% de confluencia usando disolución de 0,25x tripsina EDTA, y se sembraron en placas de 96 pocilios (Cat No. 55301, Orange Scientific) que se recubrieron previamente con Laminin (L2020, Sigma) en una concentración de 1 g/cm2 durante 2 horas a 37 °C en un incubador de C02 y se lavaron 2 veces con agua destilada estéril doble.
3. Después de 12-15 horas, se cambió el medio de 10% FBS a medio libre de suero (SFM) durante las siguientes 12 horas.
4. Las células se pretrataron con incretinas durante 4 horas, el ensayo se realizó en un formato de 150 µ? de volumen de diferentes concentraciones y se añadió SFM nuevo a los controles respectivamente, durante 4 horas.
5. Los pocilios se lavaron con 1x HBSS y 150 µ? de 600 µ? Metil Glioxal (Cat No.
M0252, Sigma) y se añadió SFM a los pocilios de ensayo y a los controles respectivamente durante 12 horas.
6. Se recogió el sobrenadante para realizar el ensayo LDH y se conservó a
-20°C.
7. Se añadieron 75 µ? de disolución XTT (Cat No. 11465015001, Roche Inc.) (que contenía el reactivo de acoplamiento) al resto de las células y se incubó a 37 °C durante 4 horas. El ensayo se basó en la capacidad de las células activas metabólicas de reducir XTT de la sal de tetrazolio a compuestos coloreados, que puede determinarse por medición de la absorbencia. Una mayor absorbancia indica un mayor número de células activas metabólicas.
8. La absorbancia se obtuvo midiendo a 492 nm y 690 nm para cada pocilio y restando Asgo de A492.
9. Para el ensayo de LDH (Cat No. G1780, Promega), los 50 µ? del sobrenadante
se añadieron a una placa de 96 pocilios junto con 50 µ? del sustrato y se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 minutos.
10. Se añadieron 50 µ? de disolución Stop y se midió la absorbancía a 490nm.
11. Los datos para los ensayos de XTT y LDH se analizaron usando Prism V.
Sumario
Los datos del ejemplo 2 demuestran que la lixisenatida es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson o accidente cerebrovascular. Asimismo, la lixisenatida posee propiedades superiores comparada con los análogos de GLP-1 liraglutida y exenatida.
Un pretratamiento con una dosis de lixisenatida 10 nM fue suficiente para proteger a las células de neuroblastoma SH-SY5Y de estrés provocado por 600 µ? de metil glioxal. Una dosis de 100-200 nM de liraglutida fue suficiente para proteger a las células de estrés provocado por 600 µ? de Metil Glioxal, lo que indica que una dosis inferior de lixisenatida es suficiente para inducir protección. La lixisenatida es por lo tanto adecuada para la prevención de las enfermedades anteriormente indicadas. Estos datos concuerdan con los datos obtenidos en el Ejemplo 1 (Figura 6A y B), demostrando que la lixisenatida demostró efectos neuroprotectores superiores (contra estrés celular) en neuroblastoma de SH-SY5Y en comparación con la liraglutida.
Asimismo, un post-tratamiento con lixisenatida fue suficiente para proteger a las células de neuroblastoma SH-SY5Y después del estrés provocado por Metil Glioxal 2 mM o H202 1 mM. En contraste, la Liraglutida no protegió a las células del estrés provocado por MG o H202.
Ejemplo 3
El tratamiento con el agonista de los receptores del péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1 R) Lixisenatida protege a las células neuronales humanas contra toxicidad por rotenona
En este Ejemplo, los experimentos de neuroprotección en modelos celulares se describen dando soporte al uso de Lixisenatida en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia por enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica y demencia de cuerpos de Lewy. El Ejemplo demuestra que la Lixisenatida podría demorar, detener o revertir el avance de la enfermedad de Parkinson, demencia por enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica y demencia de cuerpos de Lewy protegiendo a las neuronas vulnerables en esta enfermedad. Estas enfermedades se asocian con pérdida de neuronas, utilizando la dopamina como neurotransmisor.
El Ejemplo se refiere a ensayos de cultivo in vitro que usan la línea celular humana que es dopaminérgica por naturaleza llamada neuronas mesencefálicas humanas Lund (células LUHMES). Estas células se describen en Lotharius et al. (2002). Los cultivos de estas células se expusieron in vitro a rotenona conocida por exterminar las células dopaminérgicas y asociada con la enfermedad de Parkinson tras la exposición accidental o ambiental a seres humanos. La asociación de rotenona con la enfermedad de Parkinson se describe en Sherer et al., 2003 y Tanner et al., 2011. La rotenona puede causar parkinsonismo, exterminando las neuronas que producen la dopamina y por lo tanto reproduciendo experimentalmente las características principales de la enfermedad de Parkinson humana.
En el presente Ejemplo, el agonista de los receptores del péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1 R) Lixisenatida exhibe efectos neuroprotectores significativos en células LUHMES contra neurodegeneración inducida por rotenona (Figura 9). La lixisenatida ofrece ventajas en comparación con otros agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1R). El efecto neuroprotector de la Lixisenatida contra rotenona en células LUHMES es significativamente activo en concentraciones tres veces más bajas que la Liraglutida (Figuras 9 y 11), un resultado reconfortante para el efecto de actividad superior inesperada de Lixisenatida observado previamente en el modelo de Metil Glioxal del Ejemplo 1.
La exenatida no induce una mejor viabilidad en una concentración de 0,3 µ? o 1 µ?. En contraste, la Lixisenatida provee una mejora significativa de la viabilidad en estas concentraciones (Figuras 9 y 10).
Materiales y Métodos
Para evaluar la neuroproteccion contra rotenona, se desarrollaron células LUHMES a 37°C en atmósfera de 5% C02 con aire humidificado 95% en medio de cultivo celular estándar. Después de 2 días, a los matraces de plástico se les añadió medio de diferenciación que contenía factores de crecimiento, y las células se incubaron por dos días más. Las células se disociaron y sembraron en placas de múltiples pocilios recubiertas y se añadió medio de diferenciación nuevo durante otros 4 días. En el día 6 de diferenciación, las células se trataron con diversas concentraciones de Lixisenatida, Exenatida (Exendina-4) o Liraglutida 1 hora antes del tratamiento con rotenona (0,75 µ?). La neuroproteccion se midió después de 72 horas con un ensyao basado en resazurina, un indicador de células metabólicamente activas, generando un producto fluorescente a través de la oxidación-reducción celular. La fluorescencia producida es proporcional al número de células viables en los cultivos y por lo tanto mide el grado de protección de las células LUHMES neuronales divididas por los tratamientos. Se compararon los datos de n=12 mediciones después de la normalización de las lecturas de viabilidad celular con respecto a los controles sin rotenona. Se usó un análisis unidireccional de varianza seguido de una prueba de Dunnett para comparaciones estadísticas entre grupos experimentales. Los valores de p<0,05 se consideraron significativos y se indican en los gráficos con asteriscos de la siguiente manera: *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001; NS=no significativo. La neuroproteccion se expresó como el porcentaje de reversión de disminución de la viabilidad inducida por rotenona.
Sumario
Los datos del ejemplo 3 demuestran que la lixisenatida es adecuada para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (MSA), demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson o accidente cerebrovascular. Asimismo, la lixisenatida posee propiedades superiores comparada con el análogo de GLP-1 liraglutida y exendina-4.
En el presente Ejemplo, la Lixisenatida exhibe efectos neuroprotectores significativos en células LUHMES contra neurodegeneracion inducida por rotenona
(Figura 9). La lixisenatida ofrece ventajas en comparación con otros agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1R). En células LUHMES tratadas con rotenona, la Lixisenatida es significativamente activa en concentraciones tres veces menores que la Liraglutida. En una concentración de 0,3 µ? o 1 µ? Exenatida, no se observó ningún efecto significativo. En contraste, la lixisenatida provee una mejoría de la viabilidad dependiente de la dosis en estas concentraciones.
Ejemplo 4: El efecto de la Lixisenatida en ratones transgénicos APPSM,e/PS1¿E9.
Para demostrar en mayor medida el interés de la lixisenatida para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como Enfermendad de Alzheimer, en el presente ejemplo, se describe el efecto del tratamiento con lixisenatida en ratones transgénicos que portan placas amiloides en sus cerebros. Los ratones transgénicos APPslve/PS1AE9 son un modelo bien caracterizado de la enfermedad de Alzheimer que muestran una patología de cerebro amiloide. El tratamiento con lixisenatida (10 nmol/kg, i.p. diario) se inició en ratones trasgénicos APP/PS1 de 7 meses de edad, a una edad a la que se ha desarrollado ya placas amiloides, y duró 70 días.
Animales transgénicos
Ratones APPslve/PSlAE9 con un fondo de C57BI/6 se obtuvieron del laboratorio Jackson (http://research.jax.org/repository/alzheimers.html). Se cruzaron machos heterocigóticos con hembras silvestres C57/BI6 adquiridas localmente (Harían, Reino Unido). Se punzó la oreja de las crías y se definió su genotipo usando PCR con cebadores específicos para la secuencia APP (Directo "GAATTCCGACATGACTCAGG, SEC ID NO:4", Reverso:
"GTTCTGCTG C ATCTTG G AC A, SEC ID NO:5"). Los ratones que no expresaban el transgen se usaron como controles silvestres. Se usaron machos en todos los estudios. Los animales se dispusieron en jaulas y se mantuvieron en un ciclo de luz oscuridad de 12/12 horas (luces encendidas a las 08h00 y apagadas a las 20h00), en un ambiente de temperatura controlada (T:21 ,5°C±1). El alimento y el agua estuvieron disponibles a voluntad. Los animales fueron manipulados diariamente durante dos semanas antes del comienzo del estudio.
Tratamiento con Lixisenatida
Los ratones tenían 7 meses de vida cuando comenzó el tratamiento. En ese momento, los ratones ya exhibían patología cerebral amiloide. Los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) diaria de Lixisenatida (10 nmol/kg de peso corporal) o de disolución salina (0,9% p/v) durante 70 días. Los experimentos fueron autorizados por el Ministerio del Interior del Reino Unido de acuerdo con la Ley de Animales (procedimientos científicos) de 1986.
La lixisenatida fue suministrada por Sanofi. Se reconstituyó el péptido liofilizado en agua Milli-Q a una concentración de 1 mg/ml. Se conservaron alícuotas en el congelador y se reconstituyeron en disolución salina al 0,9% para inyección.
Preparación histológica
Los animales fueron perfundidos transcard tacamente con tampón PBS seguido de paraformaldehído al 4% enfriado con hielo en PBS. Se extrajeron los cerebros y se fijaron en paraformaldehído al 4% durante por lo menos 24 h antes de ser transferidos a disolución al 30% de sacarosa durante una noche. Los cerebros luego se congelaron usando Envirofreez™' y se cortaron secciones coronales de 40 micrómetros de espesor con una profundidad de 2 a 3 usando un crióstato Leica. Las secciones se eligieron conforme a las normas estereológicas con la primera sección tomada aleatoriamente y cada sexta sección sucesivamente.
Usando métodos standard (ver Mclean et al . 2011 para los detalles), se tiñó beta amiloide usando el péptido anti beta amiloide policlonal de conejo (1 :200, Invitrogen, Reino Unido, 71-5800), y placas de núcleo denso se tiñeron usando rojo congo. Beta amiloide y rojo congo se analizaron tomando 2 imágenes (usando un objetivo de 10x) de corteza por sección (con 7-10 secciones por cerebro; n=6 para Lixisenatida 10 nmol/kg de peso corporal, n=12 para disolución salina). Toda la tinción se visualizó con Axio Scope 1 (Zeiss, Alemania) y se analizó usando un plug-in de umbral múltiple con Image J (NIH, EE. UU.).
Resultados
En ratones transgénicos APPsvve PSlAE9 que ya presentan la patología cerebral amíloide al inicio del tratamiento, el tratamiento con lixisenatida durante 70 días condujo a una reducción de la carga de placa beta amíloide según lo medido por inmunorreactividad de beta amíloide por 62% (p<0,0039; medidas repetidas con la prueba de la t), en comparación con los ratones tratados con disolución salina (Figura 12).
De modo similar, el tratamiento con lixisenatida redujo la placa de amíloide de núcleo denso según lo cuantificado por tinción histológica rojo Congo en 52% (p=0,0419; mediciones repetidas con la prueba-t) en comparación con los respectivos ratones APP/PS1 tratados con disolución salina (Figura 13).
Sumario
Estos datos, que usan dos técnicas independientes, demuestran que la lixisenatida tiene la capacidad de reducir la patología amiloide cerebral en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer. Los datos demuestran que la lixisenatida es adecuada en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer, mediante la reducción de la patología de placa amiloide cerebral. Por lo tanto, además de sus propiedades neuroprotectoras, la lixisenatida tiene la capacidad de reducir las lesiones patológicas tales como las placas amiloides y representa por ello un atractivo tratamiento y/o atractiva prevención contra la enfermedad de Alzheimer. Además, se alcanza actividad a dosis más bajas de lo esperado, aquellas previamente descritas para el análogo de GLP-1 liraglutida, como se deriva de los datos del Ejemplo 1.
Referencias
1. Bertram L, Lili CM y Tanzi RE, 2010. The Genetics of Alzheimer Disease: Back to the Future, Neuron, 68, 270-281.
2. Mancuso M, Orsucci D, LoGerfo A, Calsolaro V, Siciliano G, 2010, Clinical features and pathogenesis of Alzheimer's disease: involvement of mitochondria and mitochondrial DNA, Adv Exp Med Biol., 685, 34-44.
3. Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M y Butterfield DA, 2000, Review: Alzheimer's Amyloid b-Peptide-Associated Free Radical Oxidative Stress and Neurotoxicity, Journal of Structural Biology, 130, 184-208.
4. Higginsa GC, Beart PM, Shin YS, Chene MJ, Cheunge NS y Nagley P, 2010, Oxidative Stress: Emerging Mitochondrial and Cellular Themes and Variations in
Neuronal Injury, Journal of Alzheimer's Disease, 20, S453 - S473.
5. Wollen KA, 2010, Alzheimer's disease: the pros and cons of pharmaceutical, nutritional, botanical, and stimulatory therapies, with a discussion of treatment strategies from the perspective of patients and practitioners, Altern Med Rev., 15(3), 223-44.
6. Aderinwale OG, Ernst HW, Mousa SA, 2010, Current therapies and new strategies for the management of Alzheimer's disease, Am J Alzheimers Dis Other Demen., 25(5), 414-24.
7. Kaduszkiewicz, H., Thomas Zimmermann' Hans-Peter Beck-Bornholdt, Hendrik van den Bussche (2005). Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical triáis. BMJ 331 : 321 doi: 10.1136/bmj.331.7512.321
8. Hólscher C, 2005, Development of Beta-Amyloid-induced neurodegeneration in Alzheimer's disease and novel neuroprotective strategies, Reviews in Neuroscience, 16, 181-212.
9. De Rosa, García R, Braschi AA, Capsoni C, Maffei S, Berardi L, Cattaneo N, 2005, Intranasal administration of nerve growth factor (NGF) rescues recognition memory déficits in AD11 anti-NGF transgenic mice. Proc Nati Acad Sci., 102, 3811-3816.
10. Hólscher C, Li L, 2010, New roles for insulin-like hormones in neuronal signaling and protection: New hopes for novel treatments of Alzheimer's disease? Neurobiology of Aging, 31 , 1495-1502.
11. Hólscher C, (2010b), The role of GLP-1 in neuronal activity and neurodegeneration, Vitamins and hormones, 84, 331-54.
12. McCIean PL, Parthsarathy V, Faivre E, Hólscher C (2011): The diabetes drug Liraglutide prevenís degenerative processes in a mouse model of Alzheimer's disease. J Neurosci., 31 : 6587-6594.
13. Li H, Lee CH, Yoo KY, Choi JH, Park OK, Yan BC. Byun K, Lee B, Hwang JK.Won MH (2010) Chronic treatment of exendin-4 affects cell proliferation and
neuroblast differentiation ¡n the adult mouse hippocampal dentate gyrus.Neurosci Lett 19: 1205-1219.
14. L¡ Y, Duffy K, Ottinger M, Ray B, Bailey J, Holloway H, Tweedie D, Perry T, Mattson M, Kapogiannis D, Sambamurti K, Lahiri D, Greig N (2010) GLP-1 Receptor Stimulation Reduces Amyloid-beta Peptide Accumulation and Cytotoxicity in Cellular and Animal Models of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 19:1205-1219.
15. Gandhi S, Wood NW (2005) Molecular pathogenesis of Parkinson's disease. Hum Mol Genet 14: 2749-2755.
16. Schapira AH (2001) Causes of neuronal death in Parkinson's disease. Adv Neurol 86: 155-162.
17. Perry T, Lahiri DK, Chen D, Zhou J, Shaw KTY, Egan JM, Grieg NH (2002) A novel neurotrophic property of glucagon-like peptide 1 : a promoter of nerve cell growth factor mediated differentiation on PC12 cells. J Pharmacol exp 300: 958-966.
18. Perry TA, Haughey NJ, Mattson MP, Egan JM, Grieg NN (2002) Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide -1 and exendin-4. J
Pharmacol Exp Ther 302: 881-888.
19. Harkavyi A, Abuirmeileh A, Lever R, ingsbury AE, Biggs CS. Whitton PS. (2008) Glucagon-like peptide I receptor stimulation reverses key déficits in distinct rodent models of Parkinson's disease. J Neuroinflamm 5: 19, 1-9.
20. Li A, Perry TA, Kindy MS, Harvey BK, Tweedie D, Holloway HW, Powers K, Shen H, Egan JM, Sambamurti K, Brossi A, Lahiri DK, Mattson MP, Hoffer BJ, Wang Y, Greig NH (2009) GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsons. PNAS 106: 4 1285-1290.
21. Martin B, Golden E, Carlson OD, Pistell P, Zhou J, Kim W, Frank BP, Thomas S, Chadwick A, Greig NH, Bates GP, Sathasivam K, Bernier M, Maudsley S, Mattson MP, Eagn JM (2009) Exendin-4 improves glycemic control, ameliorates brain and pancreatic pathologies and extends survival in a mouse model of Huntington's Disease. Diabetes 58: 2, 318-328.
22. Mattson MP (2007) Calcium and neurodegeneration. Aging Cell 6: 337-350
23. Lee CH, Yan B, Yo KY, Choi JH, Kwon SH, Her S, Hwang IK, Cho JH, Kim YM, Won MH (2011) Ischemia-induced changes in glucagon-like peptide-1 receptor and neuroprotective effect of its agonist exendin-4, in experimental transient cerebral ischemia. J Neuroso Res 89: 1103-1113.
24. Teramoto S, Miyamoto N, Yatomi K, Tanaka Y, Oishi H, Arai H, Hattori N, Urabe T (2011) Exendin-4, a glucagon-like peptide -1 receptor agonist, provides neuroprotection in mice transient focal cerebral ischemia. J Cerebr Blood Flow Metab 31:8, 1696-1705.
25. Nakagawa A, Satake H, Nakabayashi H (2004) Receptor gene expression of glucagon-like peptide-1 , but not of glucose-dependent insulinotropic polypeptide, in rat nodose ganglion cells. Auton Neurosci 10: 36-43.
26. Perry TA, Holloway H, Weerasuriya A, Mouton PR, Duffy K, Mattison JA, Greig NH (2007) Evidence of GLP-1-mediated neuroprotection in an animal model of pyridoxine-induced peripheral sensory neuropathy. Exp Neurol 203: 2, 293-301.
27. During MH, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, Bland RJ, Klugmann M, Banks WA, Drucker DJ, Haile CN (2003) Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med 9: 1 173-1179.
28. Isacson R, Nielsen E, Dannaeus K, Bertilsson G, Patrine C, Zachrisson O, Wikstrom L (2009) The glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 improves reference memory performance and decreases immobility in the forced swim test. Eur J Pharmacol 10: 650, 249-55.
29. Himeno T, Kamiya H, Naruse K, Harada N, Ozaki N, Seino Y, Shibata T, Kondo M, Kato J, Okawa T, Fukami A, Hamada Y, Inagaki N, Drucker DJ, Oiso Y, Nakamura J (2011) Beneficial effects of exendin-4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice. Diabetes 60:2397-2406.
30. Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Hólscher C, Gault VA (2010) Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diab Obes Metab 12: 891-899, 2010.
31. Doyle ME, Egan JM., Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the páncreas. Pharmacol Ther. 2007 Mar;113(3):546-93. Epub 2006 Dic 28.
32. Holst (1999), Curr. Med. Chem 6: 1005
33. Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187
34. Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811.
35. McCIean PL, Gault VA, Harriott P, Hólscher C, 2010, Glucagon-like peptide-1 analogues enhance synaptic plasticity ¡n the brain: A link between diabetes and Alzheimer's disease, European Journal of Pharmacology, 630, 158-162.
36. Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W, 2001, Interactions of Glucagon-like peptide (GLP-1) with blood brain barrier, Journal of Molecular Neuroscience, 18(2), 7-14.
37. Perry T and Greig N, 2003, The glucagon-like peptides: a double-edged therápeutic sword? Trends in Pharmacological Sciences, 24, 377-383.
38. Li H, Lee CH, Yoo KY, Choi JH, Park OK, Yan BC. Byun K, Lee B, Hwang JK.Won MH (2010) Chronic treatment of exendin-4 affects cell proliferation and neuroblast differentiation in the adult mouse hippocampal dentate gyrus.Neurosci Lett 19: 1205-1219.
39. Hamilton A., S. Patterson, D. Porter, V. A. Gault and C. Hólscher (2011): Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. J Neurosci Res, 89:481-489.
40. Gengler S, McCIean P, McCurtin R, Gault V, Hólscher C (2010) Val(8)GLP-1 rescues synaptic plasticity and reduces dense core plaques in APP/PS1 mice. Neurobiol Aging Dol:l0.1016/j.neurobiolaging.2010.1002.1014.
41. Sherer, T.B. Kim, J.-H, Betarbet, R. and Greenamyre, J.T., Subcutaneous Rotenone Exposure Causes Highly Selective Dopaminergic Degeneration and a-Synuclein Aggregation, 2003, Experimental Neurology, 179: 9-16.
42. Lotharius, J., Barg, S., Wiekop, P., Lundberg, C, Raymon, H.K. y Brundin, P., Effect of Mutant a-Synuclein on Dopamine Homeostasis in a New Human Mesencephalic Cell Une, 2002, Journal of Biológica! Chemistry, 277: 38884-38894.
43. Lotharius, J., Falsig, J., van Beek, J., Payne, S., Dringen, R., Brundin, P. y Leist, ., Progressive Degeneration of Human Mesencephalic Neuron-Derived Cells Triggered by Dopamine-Dependent Oxidative Stress Is Dependent on the Mixed-Lineage Kinase Pathway, 2005, Journal of Neuroscience, 25: 6329-6342.
44. Tanner, C.M., Kamel, F., Ross, G.W. Hoppin, JA, Goldman, S.M., orell, M., Marras, C, Bhudhikanok, G.S., Kasten, M., Chade, A.R. Comyns, K., Richards, M.B., Meng, C, Priestley, B., Fernandez, H.H., Cambi, F., Umbach, D.M., Blair, A., Sandler, D.P. y Langston, J.W., Rotenone, Paraquat, and Parkinson's Disease, 2011 , Environmental Health Perspectives, 119: 866-872.
45. Kim, S., Moon, M. y Park, S., Exendin-4 protects dopaminergic neurons by inhibition of microglial activation and matrix metalloproteinase-3 expression in an animal model of Parkinson's disease, 2009, J. Endocrinology, 202: 431-439.
46. Dubois B. et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicón. Lancet Neurol. 2010; 9: 1118-27.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, donde la composición comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal famacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un vehículo, adyuvante y/o sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que la desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración por vía parenteral.
3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad neurodegenerativa implica estrés oxidativo, pérdida de integridad de neuritas, apoptosis, pérdida neuronal y/o respuesta inflamatoria.
4. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad neurodegenerativa se asocia con deterioro cognitivo.
5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (MSA), demencia de cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular, Corea de Huntington, hipoxia cerebral, esclerosis múltiple y neuropatía periférica.
6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la neuropatía periférica se asocia con diabetes mellitus.
7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular.
8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad de Alzheimer en etapa temprana.
9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad de Parkinson en etapa temprana.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que desPro36Exendina-4(1-39)-Lyse-NH2 y/o una sal famacéuticamente aceptable de la misma es preparada para administración en una dosis diaria seleccionada del intervalo de 10 pg a 20 pg.
11. Un método para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que comprende la administración de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, a un paciente que lo requiera.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y accidente cerebrovascular;
13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en el que la composición produce una respuesta modificadora de la enfermedad. Resumen La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11179784 | 2011-09-01 | ||
PCT/EP2012/067144 WO2013030409A1 (en) | 2011-09-01 | 2012-09-03 | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014002155A true MX2014002155A (es) | 2014-08-22 |
MX349224B MX349224B (es) | 2017-07-19 |
Family
ID=46755008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014002155A MX349224B (es) | 2011-09-01 | 2012-09-03 | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9364519B2 (es) |
EP (1) | EP2750698B1 (es) |
JP (1) | JP6185914B2 (es) |
KR (1) | KR101986486B1 (es) |
CN (2) | CN103813801A (es) |
AR (1) | AR087744A1 (es) |
AU (1) | AU2012300796B2 (es) |
BR (1) | BR112014005025A2 (es) |
CA (1) | CA2842133C (es) |
CY (1) | CY1120094T1 (es) |
DK (1) | DK2750698T3 (es) |
ES (1) | ES2583782T3 (es) |
HK (1) | HK1196282A1 (es) |
HR (1) | HRP20160914T1 (es) |
HU (1) | HUE029294T2 (es) |
LT (1) | LT2750698T (es) |
MX (1) | MX349224B (es) |
PL (1) | PL2750698T3 (es) |
PT (1) | PT2750698T (es) |
RS (1) | RS55115B1 (es) |
RU (1) | RU2618412C2 (es) |
SI (1) | SI2750698T1 (es) |
TW (1) | TWI559929B (es) |
WO (1) | WO2013030409A1 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR122013025625B1 (pt) | 2008-10-17 | 2021-08-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composição farmacêutica, seu uso e método de preparação da mesma, kit e dispositivo |
MY159565A (en) | 2009-11-13 | 2017-01-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
WO2017112889A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | The Johns Hopkins University | Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions |
WO2017182873A2 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Ureka Sarl | Peptide-oligourea foldamer compounds and methods of their use |
GB201620611D0 (en) * | 2016-12-05 | 2017-01-18 | Univ Of Lancaster | Treatment of neurological diseases |
JP2020533948A (ja) * | 2017-08-03 | 2020-11-26 | アレクトル エルエルシー | 抗trem2抗体及びその使用方法 |
JP7137184B2 (ja) | 2018-05-09 | 2022-09-14 | 内山工業株式会社 | 密封装置 |
KR102282240B1 (ko) | 2018-12-06 | 2021-07-28 | 경상국립대학교산학협력단 | 지속형 엑센딘-4 및 이의 용도 |
CN111378733A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 康多富国际有限公司 | 神经退化疾病保健食品组合确定方法及其可机读存储介质 |
Family Cites Families (389)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB835638A (en) | 1956-12-01 | 1960-05-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal suspensions having a protracted effect |
GB840870A (en) | 1957-08-03 | 1960-07-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to insulin preparations |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3984696A (en) | 1974-12-11 | 1976-10-05 | Medi-Ray, Inc. | Radiation guard for X-ray table |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
US4367737A (en) | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
JPS58501125A (ja) | 1981-07-17 | 1983-07-14 | ノルデイスク・インスリンラボラトリウム | 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法 |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3333640A1 (de) | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
ATE50502T1 (de) | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
EP0200383A3 (en) | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
JPS6399096U (es) | 1986-12-18 | 1988-06-27 | ||
ES2053723T3 (es) | 1987-02-25 | 1994-08-01 | Novo Nordisk As | Nuevos derivados de insulina. |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
DK0471036T4 (da) | 1989-05-04 | 2004-07-19 | Southern Res Inst | Indkapslingsfremgangsmåde |
US5006718A (en) | 1989-07-21 | 1991-04-09 | Lenhart Mark J | X-ray shield for X-ray examination table |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
GR1005153B (el) | 1989-08-29 | 2006-03-13 | The General Hospital Corporation | Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους. |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
JP3219096B2 (ja) | 1990-05-10 | 2001-10-15 | ニコメド ファーマ エイエス | n―グリコフロール類及びn―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
ATE148710T1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von proinsulin mit korrekt verbundenen cystinbrücken |
AU680462B2 (en) | 1992-12-18 | 1997-07-31 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
ES2130428T3 (es) | 1993-06-21 | 1999-07-01 | Novo Nordisk As | Cristales de insulina asp-b28. |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
EP0998917A1 (en) | 1993-11-19 | 2000-05-10 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
CN1157562A (zh) | 1994-09-09 | 1997-08-20 | 武田药品工业株式会社 | 含有一种肽金属盐的缓释制剂 |
US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
US5535488A (en) | 1995-02-22 | 1996-07-16 | China Textile Institute | Carding and drawing system for spinning process |
AR002976A1 (es) | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
IL118127A0 (en) | 1995-05-05 | 1996-09-12 | Lilly Co Eli | Single chain insulin with high bioactivity |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
JP2002514892A (ja) | 1995-06-08 | 2002-05-21 | コブラ セラピューティクス リミテッド | 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用 |
WO1997001331A2 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
BR9710452A (pt) | 1996-06-05 | 1999-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Anïïlogos de exendina processos para sua prepara-Æo e medicamentos contendo os mesmos |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
WO1997048414A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Novo Nordisk A/S | INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl |
DE69737995T2 (de) | 1996-06-20 | 2008-04-24 | Novo Nordisk A/S | INSULINPREPARATION MIT MAnnitol |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
ATE493998T1 (de) | 1996-08-08 | 2011-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
CA2264243C (en) | 1996-08-30 | 2004-10-05 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
ATE304864T1 (de) | 1997-01-07 | 2005-10-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
AU5850798A (en) | 1997-02-05 | 1998-08-26 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
JP3764174B2 (ja) | 1997-03-20 | 2006-04-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肺用組成物において使用するための亜鉛非含有のインスリン結晶 |
PE79099A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
WO1998056418A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
JP2001513512A (ja) | 1997-08-08 | 2001-09-04 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規なエキセンディン作動剤化合物 |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
US6268335B1 (en) | 1997-10-24 | 2001-07-31 | Eli Lilly And Company | Insoluble insulin compositions |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
WO1999024015A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Alza Corporation | Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery |
DE69839021T3 (de) | 1997-11-14 | 2013-08-08 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Neuartige exendin agonisten |
DE69838916T2 (de) | 1997-11-14 | 2008-12-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Neuartige exendin agonisten |
WO1999029336A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US5981964A (en) | 1997-12-22 | 1999-11-09 | Bruce J. McAuley | Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same |
WO1999034821A1 (en) | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
AU759058C (en) | 1998-02-13 | 2005-09-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
TR200003048T2 (tr) | 1998-02-23 | 2000-12-21 | Neurocrine Biosciences, Inc. | İnsülinin peptit analoglarının diyabet tedavisi için kullanımı. |
AU3247799A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
WO1999046283A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
AU762626B2 (en) | 1998-06-05 | 2003-07-03 | Nutrinia Ltd | Insulin supplemented infant formula |
EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
PT1121145E (pt) | 1998-10-16 | 2002-09-30 | Novo Nordisk As | Preparacoes de insulina contendo mentol e destinadas a administracao via pulmonar |
ATE218364T1 (de) | 1998-10-16 | 2002-06-15 | Novo Nordisk As | Stabile konzentrierte insulin präparationen zur pulmonaren verabreichung |
EP1131089B1 (en) | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
PT1140145E (pt) | 1999-01-14 | 2005-11-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Formulacoes novas de agonistas de exendina e metodos para a sua administracao |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
CN1372570A (zh) | 1999-04-30 | 2002-10-02 | 安米林药品公司 | 修饰的exendin和exendin激动剂 |
EA003922B1 (ru) | 1999-05-17 | 2003-10-30 | Конджачем, Инк. | Продолжительно действующие инсулинотропные пептиды |
EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
JP2003503356A (ja) | 1999-06-25 | 2003-01-28 | メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド | 多剤糖尿病治療 |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
KR100801588B1 (ko) | 1999-09-21 | 2008-02-05 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물 |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
HUP0203133A3 (en) | 1999-10-04 | 2005-07-28 | Chiron Corp Emeryville | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
ATE390140T1 (de) | 1999-11-03 | 2008-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Arzneimittel, umfassend eine kombination aus metformin und glibenclamide |
EA004631B1 (ru) | 1999-12-16 | 2004-06-24 | Эли Лилли Энд Компани | Полипептидные композиции, обладающие повышенной стабильностью |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US20010012829A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
EP1250126A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
JP3799924B2 (ja) | 2000-01-11 | 2006-07-19 | 株式会社日立製作所 | 電力用遮断器および発電所電気回路装置 |
WO2001052937A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
WO2001093837A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
AU2002213925A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Osteometer Biotech As | Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
US6852694B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
WO2002067868A2 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
DE60233722D1 (de) | 2001-04-02 | 2009-10-29 | Novo Nordisk As | Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
US7156877B2 (en) | 2001-06-29 | 2007-01-02 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
AU2002317599B2 (en) * | 2001-07-31 | 2008-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
WO2003020201A2 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
WO2003035051A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
WO2003035028A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
DE60236014D1 (de) | 2001-11-19 | 2010-05-27 | Novo Nordisk As | Verfahren zur herstellung von insulinverbindungen |
EP1455815A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-11-02 | Millennium Pharm Inc | MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF |
US20050014679A1 (en) | 2001-12-20 | 2005-01-20 | Beals John Michael | Insulin molecule having protracted time action |
AU2002351756A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
AU2003203146A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
WO2003094956A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
JP2005526126A (ja) | 2002-05-07 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤 |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
ES2327328T3 (es) | 2002-07-04 | 2009-10-28 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes. |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
AU2003272738B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-04-01 | Martek Biosciences Corporation | Docosahexaenoic acid for improved glycemic control |
AU2003268621B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-01-15 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US20050209142A1 (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
DE60335743D1 (de) | 2002-11-20 | 2011-02-24 | Neuronova Ab | Verbindungen und verfahren zur erhöhung der neurogenese |
US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
AU2003283216A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
KR20060015472A (ko) | 2003-03-04 | 2006-02-17 | 더 테크놀로지 디벨로프먼트 컴퍼니 리미티드 | 약물전달 시스템 및 세포 치료법 |
WO2004080480A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin |
US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
KR20050121748A (ko) | 2003-04-29 | 2005-12-27 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 연장된 시간 작용을 갖는 인슐린 유사체 |
PL1633390T3 (pl) | 2003-06-03 | 2012-06-29 | Novo Nordisk As | Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1 |
DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
EP1667718A4 (en) | 2003-08-29 | 2007-05-02 | Centocor Inc | METHOD FOR STIMULATING THE SURVIVAL OF A GRAFT WITH ANTI-TISSUE FACTOR ANTIBODY |
WO2005021022A2 (en) | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
WO2005028516A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
JP4800959B2 (ja) | 2003-11-13 | 2011-10-26 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 糖尿病及び過食症を治療するためのglp−1ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物 |
WO2005048950A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomune, Inc. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
ATE483580T1 (de) | 2003-12-22 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Durchsichtiger, flexibler, undurchlässiger kunststoffbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten |
US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
CN1276731C (zh) | 2004-03-15 | 2006-09-27 | 吕南董 | 一种饮料 |
BRPI0509528A (pt) | 2004-03-31 | 2007-08-07 | Centocor Inc | corpos imitação de glp-1 humana, composições, processos e usos |
AU2005245240B2 (en) | 2004-05-20 | 2010-04-29 | Scimar Ltd. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
BRPI0510527A (pt) | 2004-06-01 | 2007-10-30 | Ares Trading Sa | método de estabilização de proteìnas |
BRPI0512535A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-25 | Incyte Corp | compostos de piperidinas n-substituìdas, suas composições e métodos de modulações |
WO2006000567A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function |
WO2006091231A2 (en) | 2004-07-21 | 2006-08-31 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
ATE400647T1 (de) | 2004-08-13 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | C-terminale modifikation von polypeptiden |
DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
JP2008513384A (ja) | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物 |
JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−2組成物 |
JP5248113B2 (ja) | 2004-11-12 | 2013-07-31 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | ペプチドの安定な処方 |
BRPI0517341A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-07 | Novo Nordisk As | composição farmacêutica estável em prateleira, métodos para a preparação de uma composição farmacêutica, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de obesidade, deficiência de célula beta, igt ou dislipidemia, para a preparação de uma solução estável de um composto glp-1, para a preparação de um composto glp-1 estável e para a preparação de uma composição farmacêutica estável em prateleira de um composto glp-1, solução estável de um composto glp-1, e, uso de uma solução estável de um composto glp-1 |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
EA200701362A1 (ru) | 2004-12-22 | 2008-08-29 | Сентокор, Инк. | Агонисты glp-1, композиции, способы и применения |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
AU2006235183B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-02-10 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent |
WO2006125763A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
CN101217940B (zh) | 2005-06-06 | 2013-03-27 | 卡穆鲁斯公司 | Glp-1类似物制剂 |
US7902254B1 (en) | 2005-06-27 | 2011-03-08 | Newtree Co., Ltd. | Method for treating conditions mediated by PPAR using macelignan |
EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
DK1971362T3 (en) | 2005-08-19 | 2015-01-26 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
US20090181887A1 (en) | 2005-09-08 | 2009-07-16 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort |
US7981635B2 (en) | 2005-09-14 | 2011-07-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin |
BRPI0616195A2 (pt) | 2005-09-20 | 2011-06-14 | Novartis Ag | uso de um inibidor de dpp-iv para reduzir eventos hipoglicÊmicos |
US20070078510A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Ryan Timothy R | Prosthetic cardiac and venous valves |
DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20090264732A1 (en) | 2005-10-11 | 2009-10-22 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
CA2626398C (en) | 2005-10-24 | 2011-04-19 | Nestec S.A. | Dietary fiber formulation and method of administration |
JP2009517410A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経口吸収される医薬製剤および投与方法 |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
ES2390286T3 (es) | 2005-12-16 | 2012-11-08 | Nektar Therapeutics | Conjugados poliméricos de GLP-1 |
US8178495B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-05-15 | Duke University | Therapeutic agents comprising a GLP-1 receptor agonist and elastin-like peptide |
EP2545933A3 (en) | 2006-01-05 | 2013-04-24 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system |
US8343914B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
US20090324701A1 (en) | 2006-01-20 | 2009-12-31 | Diamedica, Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
US20070191271A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
EP1986674A4 (en) | 2006-02-13 | 2009-11-11 | Nektar Therapeutics | PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME |
WO2007098479A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
EP1996224B1 (en) | 2006-03-15 | 2012-11-07 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of amylin and insulin |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
WO2007113205A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
EP2015769A4 (en) * | 2006-04-13 | 2013-12-25 | Ipsen Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES |
JP2009539778A (ja) | 2006-06-08 | 2009-11-19 | ダイアベコア メディカル インコーポレイテッド | インスリンオリゴマー誘導体 |
DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
US8900555B2 (en) | 2006-07-27 | 2014-12-02 | Nektar Therapeutics | Insulin derivative formulations for pulmonary delivery |
CA2660835A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable propperties |
WO2008023050A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Novo Nordisk A/S | Acylated exendin-4 compounds |
MEP8509A (en) | 2006-09-07 | 2011-12-20 | Combination treatment for diabetes mellitus | |
PL2074141T3 (pl) | 2006-09-22 | 2017-02-28 | Novo Nordisk A/S | Analogi insuliny oporne na proteazę |
WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
CN101715340A (zh) | 2007-04-23 | 2010-05-26 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
JP2010528791A (ja) | 2007-06-14 | 2010-08-26 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 付属部品を有する二重チャンバーカルプル |
CN101678174A (zh) | 2007-06-14 | 2010-03-24 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 双室卡普耳 |
US9173991B2 (en) | 2007-07-02 | 2015-11-03 | Roche Diabetes Care, Inc. | Device for drug delivery |
WO2009023566A2 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
US8575096B2 (en) | 2007-08-13 | 2013-11-05 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
CN101366692A (zh) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽制剂 |
GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
WO2009046850A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Cgrp as a therapeutic agent |
EA019432B1 (ru) | 2007-11-01 | 2014-03-31 | Мерк Сероно С.А. | Жидкие композиции lh |
ES2543393T3 (es) | 2007-11-08 | 2015-08-18 | Novo Nordisk A/S | Derivado de insulina |
CN101861333A (zh) * | 2007-11-16 | 2010-10-13 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物 |
CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
WO2009075859A2 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
US20090175840A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
CA2711752A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
WO2009087081A2 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit-/wirkungsprofil |
DE202009009905U1 (de) | 2008-02-08 | 2009-10-29 | Biogenerix Ag | Flüssig-Formulierung von FSH |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2009104199A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Biocon Limited | A method of obtaining purified heterologous insulins expressed in yeast |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
EP2288918A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-03-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist bioassays |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
JP5854836B2 (ja) | 2008-08-30 | 2016-02-09 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | カートリッジ及びそのための針システム |
WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
EP2684570A1 (en) | 2008-09-10 | 2014-01-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
CA2738715C (en) | 2008-10-15 | 2013-07-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof |
BR122013025625B1 (pt) | 2008-10-17 | 2021-08-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composição farmacêutica, seu uso e método de preparação da mesma, kit e dispositivo |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
RU2540922C2 (ru) | 2008-10-30 | 2015-02-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день |
JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Pthの安定化水溶液注射剤 |
BR122020016567B1 (pt) | 2009-02-04 | 2021-09-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Sistema médico para proporcionar controle glicêmico |
MX2011008416A (es) | 2009-02-13 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Int | Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos. |
EP2435061A4 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS |
US20120241356A1 (en) | 2009-07-06 | 2012-09-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heat- and vibration-stable insulin preparations |
TWI520745B (zh) | 2009-07-06 | 2016-02-11 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 含甲硫胺酸之胰島素製劑 |
US20120232002A1 (en) | 2009-07-06 | 2012-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Slow-acting insulin preparations |
US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
AU2010277560B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-12-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Long acting insulin composition |
WO2011017554A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
DK2498802T3 (en) * | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine |
MY159565A (en) | 2009-11-13 | 2017-01-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
DK2324853T3 (en) | 2009-11-13 | 2015-11-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatide as an add-on to metformin to treat diabetes type 2 |
PT2329848E (pt) | 2009-11-13 | 2013-01-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatida como terapia de extensão à insulina glargina e à metformina para tratar a diabetes do tipo |
US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
CN102933200B (zh) | 2009-12-18 | 2015-11-25 | 莱迪杜德制药公司 | 包含磷脂的单相凝胶组合物 |
EP2460527A1 (en) * | 2010-01-21 | 2012-06-06 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
CN102770153B (zh) | 2010-02-22 | 2014-05-07 | 卡斯西部储备大学 | 呈可溶和结晶形式的长效胰岛素类似物制剂 |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
AR080884A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-05-16 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
WO2011160066A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
WO2012012352A2 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Amidebio, Llc | Modified peptides and proteins |
HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
PL2632478T3 (pl) | 2010-10-27 | 2020-03-31 | Novo Nordisk A/S | Leczenie cukrzycy z zastosowaniem zastrzyków insuliny podawanych w różnych odstępach czasu |
WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
EP2651432A1 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Novo Nordisk A/S | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin |
AU2012213435B2 (en) | 2011-02-02 | 2017-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
US9987356B2 (en) | 2011-03-11 | 2018-06-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof |
US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
PL2707017T3 (pl) | 2011-05-13 | 2016-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Liksisenatyd i metformina do leczenia cukrzycy typu 2 |
US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20140220134A1 (en) * | 2011-06-24 | 2014-08-07 | Astrazeneca Pharamceuticals LP | Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists |
KR101983982B1 (ko) | 2011-08-29 | 2019-05-30 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물 |
EP2763691A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-13 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
EP2763690B1 (en) | 2011-10-04 | 2015-11-25 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Lixisenatide for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system |
MX359329B (es) | 2011-10-28 | 2018-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2. |
US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
US20140371141A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素(insulin glulisine)的穩定調配物 |
-
2012
- 2012-08-30 AR ARP120103212A patent/AR087744A1/es unknown
- 2012-08-30 TW TW101131466A patent/TWI559929B/zh active
- 2012-09-03 BR BR112014005025A patent/BR112014005025A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-03 PT PT127558534T patent/PT2750698T/pt unknown
- 2012-09-03 CN CN201280038987.5A patent/CN103813801A/zh active Pending
- 2012-09-03 JP JP2014527694A patent/JP6185914B2/ja active Active
- 2012-09-03 LT LTEP12755853.4T patent/LT2750698T/lt unknown
- 2012-09-03 DK DK12755853.4T patent/DK2750698T3/en active
- 2012-09-03 PL PL12755853.4T patent/PL2750698T3/pl unknown
- 2012-09-03 ES ES12755853.4T patent/ES2583782T3/es active Active
- 2012-09-03 WO PCT/EP2012/067144 patent/WO2013030409A1/en active Application Filing
- 2012-09-03 KR KR1020147005574A patent/KR101986486B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-03 HU HUE12755853A patent/HUE029294T2/en unknown
- 2012-09-03 MX MX2014002155A patent/MX349224B/es active IP Right Grant
- 2012-09-03 CN CN201810718316.2A patent/CN108969756A/zh active Pending
- 2012-09-03 EP EP12755853.4A patent/EP2750698B1/en active Active
- 2012-09-03 RU RU2014112370A patent/RU2618412C2/ru active
- 2012-09-03 AU AU2012300796A patent/AU2012300796B2/en active Active
- 2012-09-03 CA CA2842133A patent/CA2842133C/en active Active
- 2012-09-03 SI SI201230653A patent/SI2750698T1/sl unknown
- 2012-09-03 RS RS20160576A patent/RS55115B1/sr unknown
- 2012-09-04 US US13/602,913 patent/US9364519B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-29 HK HK14109775.6A patent/HK1196282A1/zh unknown
-
2016
- 2016-05-04 US US15/146,255 patent/US9987332B2/en active Active
- 2016-07-19 CY CY20161100704T patent/CY1120094T1/el unknown
- 2016-07-20 HR HRP20160914TT patent/HRP20160914T1/hr unknown
-
2018
- 2018-04-25 US US15/962,770 patent/US20190070265A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9987332B2 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease | |
Simsir et al. | Glucagon like peptide-1 (GLP-1) likes Alzheimer’s disease | |
Athauda et al. | The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson's disease: mechanisms of action | |
Lafferty et al. | Proglucagon-derived peptides as therapeutics | |
Tramutola et al. | Modulation of GLP-1 signaling as a novel therapeutic approach in the treatment of Alzheimer’s disease pathology | |
Reed et al. | Recent advances in understanding the role of glucagon-like peptide 1 | |
Moreira et al. | Type 2 Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease: from physiopathology to treatment implications | |
Li et al. | Incretin-based therapy for type 2 diabetes mellitus is promising for treating neurodegenerative diseases | |
Stemmer et al. | CNS-targeting pharmacological interventions for the metabolic syndrome | |
Yang et al. | Exendin-4 reduces tau hyperphosphorylation in type 2 diabetic rats via increasing brain insulin level | |
Cariou | Harnessing the incretin system beyond glucose control: potential cardiovascular benefits of GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes | |
Zhang et al. | The pleiotropic of GLP-1/GLP-1R axis in central nervous system diseases | |
Zhang et al. | Liraglutide improved the cognitive function of diabetic mice via the receptor of advanced glycation end products down-regulation | |
Kaneko | Tirzepatide: a novel, once-weekly dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes | |
Conlon et al. | Dual-agonist incretin peptides from fish with potential for obesity-related Type 2 diabetes therapy–A review | |
CA2884386C (fr) | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues | |
Fedele et al. | Glucagon-like peptide 1, neuroprotection and neurodegenerative disorders | |
WO2008062420A2 (en) | Use of glucagon and insulin in methods and compositions for the treatment of acute brain injury and neurodegenerative disorders | |
Khroud et al. | Moderate preventative effect with intraperitoneal liraglutide injection in high-fat diet induced C57BL/6J obese mouse model | |
UNE et al. | T kmmmmTS kykk (11) GG 0 000 000 LS0 | |
Pal et al. | Recent clinical and pharmacological advancements of incretin-based therapy and the effects of incretin on physiology | |
Mansouri et al. | Exendin-4 protects neural progenitor cells from glucolipoapoptosis | |
van Bloemendaal | GLP-1 and the neuroendocrine control of feeding in obesity and type 2 diabetes: food for thought | |
McGrath et al. | Steroids & Hormonal Science | |
Hall | Pharmacology of the GLP-1 Analog Liraglutide in Healthy Cats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |