JP2014231515A - 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 - Google Patents
細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014231515A JP2014231515A JP2014154941A JP2014154941A JP2014231515A JP 2014231515 A JP2014231515 A JP 2014231515A JP 2014154941 A JP2014154941 A JP 2014154941A JP 2014154941 A JP2014154941 A JP 2014154941A JP 2014231515 A JP2014231515 A JP 2014231515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lag
- cells
- antibody
- monoclonal antibody
- fragment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 16
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims abstract 8
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims abstract 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 17
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 113
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 25
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 25
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 21
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 19
- 230000034994 death Effects 0.000 description 19
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 18
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 7
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 4
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 3
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000629635 Homo sapiens Signal recognition particle receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 101001137985 Rattus norvegicus Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026900 Signal recognition particle receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000410367 Clerodendrum thomsoniae Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101001137986 Mus musculus Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- -1 OCT compound Chemical class 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 101100339604 Rattus norvegicus Hprt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006943 Uracil-DNA Glycosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010072685 Uracil-DNA Glycosidase Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、LAG−3タンパク質に結合し、LAG−3+活性化T細胞の欠乏を引き起こす分子に関する。詳細には、かかる分子は、細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片である。本発明は、哺乳動物における臓器移植拒絶もしくは自己免疫疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の該抗体を該哺乳動物に投与することからなる方法にも関する。
【選択図】なし
Description
性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片を投与することからなる。
(最大の死 − 自発的な死)
サンプルの死は、各条件における7−AAD陽性細胞の割合である。自発的な死は、モノクローナル抗体がない場合の7−AAD陽性細胞の割合である。最大の死は、10μg/mlモノクローナル抗体を用いた場合の7−AAD陽性細胞の割合である。
/ml、SBA社)と4℃で30分間インキュベートした。洗浄後、細胞をFACSCanto(BD Biosciences社)を使用して、フローサイトメトリーにより分析し、蛍光強度の測定値を抗体濃度の関数としてプロットした。
(最大の死 − 自発的な死)
サンプルの死は、各条件における7−AAD陽性細胞の割合である。自発的な死は、抗体がない場合の7−AAD陽性細胞の割合である。最大の死は、1μg IMP731を用いた場合の7−AAD陽性細胞の割合である。
g/mlのIMP731またはhIgG1とインキュベートした。その後、エフェクター細胞と標的細胞を図示したE:T比(E:T、エフェクタ:標的)で混合し、37℃で16時間インキュベートした。細胞を、7−AADで染色し、その直後にフローサイトメトリーにより分析してCFSE陽性集団中の7−AAD陽性細胞の割合を決定した。データは、死細胞の割合を表す。
日から平均27日に延長した。
反応性の高い系統であり、H−2b(例えばC57BL/6マウス)が最も反応しない系
統であった。しかしながら、いくつかの研究によると、CIAに対する反応性は以前に考えられていた程にはMHCクラスIIによっては制限されない可能性があり、免疫条件によるのと同じ程度である可能性があることが示された(13)。異なる種由来の種々のII型コラーゲン(CII)と、種々の濃度のヒト結核菌を含む完全フロイントアジュバント(CFA)準備は、関節炎発達の重要なパラメータであった。イングリス(Inglis)らは、ウシではなくニワトリのCIIがC57BL/6マウスで疾患を誘発できると共に、発生率が50%から75%であることを証明した。これは、ウシ、マウスおよびニワトリのCIIのすべてが疾患を誘発し、発生率が80%から100%であるDBA/1マウスとは対照的である。関節炎の発現型は、C57BL/6マウスではDBA/1マウスより穏やかであり、膨潤が少なく臨床スコアが徐々に増大した(14)。さらに、関節炎の発生率が雌マウスより雄マウスの方が幾分高いので、CIA研究には雄マウスが好まれることが多い。
本発明の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片は、強いCDCまたはADCC特性を与えるマウスIgG2aまたはヒトIgG1 Fc領域を備えた抗体を含む。
(i)0.1μg/ml未満のモノクローナル抗体濃度で最大CDC活性の50%を超える活性、または
(ii)0.1μg/ml未満のモノクローナル抗体濃度で最大ADCC活性の50%を超える活性
のうちの少なくとも一方を示す。
31G11と称される本発明の第2のモノクローナル抗体は、アクセス番号CNCM1−3756の下CNCMに2007年4月27日に寄託されたハイブリドーマによって生産される。
本発明の医薬組成物は、単一用量で30〜300mgの上述の細胞傷害活性モノクローナル抗体と、哺乳動物への投与用の1または複数の医薬として許容される担体および/または希釈剤とを含む。本発明の医薬組成物は、固体か液体の形式で投与用に特に調剤されてもよい。
材料および方法
動物と移植
MHC領域全体がそれぞれ異なる、8−12週例の雄Lewis.1W(LEW.1W(ハプロタイプRT1U))およびLewis.1A(LEW.1A(ハプロタイプRT
1a))の同属ラット(Centre d’Elevage Janvier、Le G
enest−Isle、フランス)。LEW.1Wの異所的心臓移植を、以前に記述されている(11)ように行った。移植生存率を腹壁を介した触診により評価した。
ラットLAG−3タンパク質のエキストラループ領域に対応する合成ペプチド(NCBIアクセッション番号 DQ438937;ペプチドDQPASIPALDLLQGMPSTRRHPPHR)をオボアルブミンに結合し、2羽のウサギの免疫に使用した。免疫前血清と、4回目の免疫後63日目に採取した免疫血清とを、免疫原およびペプチドに対するELISAにより、およびCon−A活性化ラット脾臓細胞に対するフローサイトメトリーにより分析した。
補体媒介性の抗体依存性細胞傷害活性を、Lewis 1AラットT細胞に対するウサギ血清を使用して51Cr放出アッセイで試験した。合計2×106のLewis 1A
T細胞を、10%FCSを含むRPMI(GIBCO)溶液中で、30μCiの51Crで37℃、90分標識した。3回洗浄した後、T細胞を96 V字底プレートに分配し、ウサギ補体および熱で不活性化させたウサギ血清の系列希釈とインキュベートした。37℃で4時間後、シンチレーション計数器を使用して、51Crの放出を上澄みで測定した。細胞傷害活性比を以下の式に従って計算した:
(実験による放出 − 自発的放出) ×100/(最大放出 − 自発的放出)。
LAG−3+細胞に対する抗LAG−3抗体の細胞傷害活性を、インビボで評価した。ConA活性化(48時間)LEW.1W脾細胞をCFSEで標識し、抗LAG−3抗体と共に、放射線照射した(4.5Gy、−3日)LEW.1Aレシピエントへ移した(108細胞)。1日目に、レシピエントを屠殺し、リンパ器官中および血液中のCFSE陽
性細胞の存在をフローサイトメトリーにより評価した。
移植片サンプルを、Tissue Tek(OCT化合物、Torrance、アメリカ合衆国カリフォルニア)に埋設し、液体窒素で瞬間凍結し、5μm切片に切断し、アセトンで固定した。Dakoビオチンブロックシステム(Dako、Trappes、フランス)を使用して内因性ビオチン活性をブロックした。その後、切片を3段階の間接的免疫ペルオキシダーゼ顕色により標識した。各免疫ペルオキシダーゼ標識組織切片の細胞浸潤領域を、定量的形態測定分析により決定した。
[グリッドの目の下にある陽性細胞の数/(グリッドの目の合計数=121)×100]。
破断した心臓を、37℃で10分、コラゲナーゼD(2mg/ml、Boehringer Mannheim)で消化した。その後、細胞をステンレス鋼メッシュに通過させて抽出により収集した。得られた懸濁液をフィコール分離により清澄化した。
リアルタイム定量的PCRを、SYBR Green Core Reagents(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティ所在)を用いてApplied Biosystems GenAmp 7700 Sequence Detection Systemで行った。本研究には以下のオリゴヌクレオチドを使用した:
ラットLAG−3:
上流プライマー 5’−ATATGAATTCACAGAGGAGATGAGGCAG−3’
下流プライマー 5’−ATATGAATTCTCCTGGTCAGAGCTGCCT−3’
ラットINF−g:
上流プライマー 5’−TGGATGCTATGGAAGGAAAGA−3’
下流プライマー 5’−GATTCTGGTGACAGCTGGTG−3’
ラットHPRT:
上流プライマー 5’−CCTTGGTCAAGCAGTACAGCC−3’
下流プライマー 5’−TTCGCTGATGACACAAACATGA−3’。
;0.625 AmpliTaq Gold DNAポリメラーゼ)に入れて増幅した。混合物は40サイクル増幅させた。リアルタイムPCRのデータを、ΔRn蛍光シグナル
対サイクル数としてプロットした。ΔRn値は、以下の式を使用してApplied B
iosystems 7700配列検出ソフトウェアにより計算した:ΔRn=(Rn +
)−(Rn −)、式中、Rn +は所定時間の生成物の蛍光シグナルであり、Rn −はサイクル3−13の間の平均蛍光シグナルで、ベースラインと呼ばれる。Ct値はΔRnが閾値を超えたときのサイクル数として定義される。閾値は、陽性反応の増幅曲線の指数関数部分と交差するようバックグラウンド蛍光を超えるよう設定される。CtはPCR内のテンプ
レートのlog量に反比例する。
統計学的有意差を、2群比較のためのaa Mann−Whitneyアッセイを使用して評価した。移植片の生存率はlog rankアッセイを用いたKaplan−Meier分析により評価した。
拒絶された同種移植片およびリンパ器官でのLAG−3 mRNAの発現
LAG−3は、炎症を起こしたリンパ器官および組織中の活性化T細胞により発現される(7)。LAG−3が拒絶された同種移植片でも発現されているかどうかを確認するために、LEW.1WからLEW IW.1Aラットレシピエントへの心臓移植片を5日目(6日目に拒絶が生じている)に分析した。LAG−3の伝令RNAを分析し、寛容誘導剤(抗CD28抗体+CSA、文献(16)に記載)を受けた同種移植片(アログラフト)および同系移植片(アイソグラフト)と比較した。拒絶された同種移植片は、寛容移植片および同系移植片と比較してそれぞれ7倍および25倍のLAG−3 mRNA蓄積を示した(図1A)。このような蓄積は、拒絶レシピエントのリンパ節(図1B)または脾臓(図1C)では検知されなかった。
抗LAG−3抗体を、クラスIIとのLAG−3の相互作用に関連する(PNAS Huard 1997を参照)LAG−3 Ig様 N末端領域のエキストラループ由来の合成ペプチドで免疫することにより、ウサギで生産した。免疫後血清は、IgG分画と同様に、ラット脾臓細胞の1%未満を染色し、40%のラット脾臓細胞をConA、PMA+イオノマイシン、またはPHAで48時間活性化させた。免疫前血清は陰性であった(データは図示しない)。LAG−3+細胞に対する抗LAG−3抗体の作用を特徴付けるために、補体およびADCC依存性細胞傷害活性をインビトロで分析した。15%のConA活性化脾臓細胞が補体依存性細胞傷害活性分析で溶解された(図2)。ConA活性化標的細胞の40%しかLAG−3を発現していないことを考えると、この分析により、調製物中のLAG−3+脾臓細胞の約37%が補体活性化の結果、インビトロで溶解されたことが明らかとなった。
かった(図3)。
予備的薬物動態学的観察から、発明者らは0日目と3日目に600μlの抗LAG−3ウサギ血清を2回静脈注射したところ、少なくとも2週間、レシピエントの血清中で抗LAG−3の結合活性が維持された。この処理は、心臓の同種移植の拒絶反応を、未処理レシピエントおよび対照処理レシピエントの6日から、平均27日へと遅延させた。しかしながら、レシピエントはすべて、最終的には10週以内に移植片を拒絶した(図4)。5日目に、対照処理レシピエントの移植片は活性化T細胞により重度に浸潤されていたが、この浸潤は抗LAG−3処理レシピエントではそれほど重要ではなかった。しかしながら、CD25+細胞およびNK細胞による浸潤はこの処理によっては変化しなかった。発明者らの抗LAG−3抗体は免疫組織化学ではLAG−3を認識しないため、移植浸潤細胞(GIC)によるLAG−3発現を、摘出後にフローサイトメトリーにより分析した。対照拒絶移植片から平均8.5 106±0.76個のGICを回収できた。抗LAG−3
処理レシピエントの心臓同種移植からは、3.16±0.44 106 GICしか回収
できなかった(n=3、p<0.005)。GICは、対照では41.17±1%のLAG−3+細胞(すなわち3.5 106細胞)を含むのに対し、処理動物では22.2±
0.9%のLAG−3+細胞(つまり0.7 106細胞、n=3、p<0.0005、
図5)しか含んでいなかった。mRNA転写物の分析により、発明者らは処理移植片では4倍より少ないINFγ mRNA分子を測定したため、単核細胞により心臓移植片の浸潤が減少されるという上記知見が補強された。
進行中の急性同種移植拒絶の治療剤として機能するか否かを調べるために、発明者らはLEW.1Wの心臓を、治療せずに3日または4日間維持しておいたLEW.1A同種レシピエントに移植した。その時、レシピエントは、600mlの対照または抗LAG−3ウサギ血清の注射を受けた。対照処理レシピエントは5日目に同種移植片を拒絶したが、抗LAG−3抗体処理レシピエントは11日目になって拒絶した(表1)。
材料および方法
マウスを、hLAG−3トランスフェクトCHO細胞(107個の細胞、復腔内注射)
で3回免疫し、10μg IMP321(臨床グレードのhLAG−3Ig組換えタンパク質)でブースト静脈注射した。ブーストの3日後、脾臓細胞をX63.AG8653融合パートナーと融合し、ハイブリドーマ細胞を産出した。ハイブリドーマからの上澄みを、hLAG−3トランスフェクトCHO対野生型CHO細胞に対するその特異的結合についてスクリーニングした(FACS分析)。
Fc領域が異種細胞(つまりCHO細胞またはヒトPBMC)でもCDC(補体依存性細胞傷害活性)およびADCC(抗体依存性細胞性細胞傷害活性)という活性を伝達するのにマウスでは最も効率的であることが公知であることに鑑みてCDCおよびADCCを介してLAG−3+細胞を欠乏させるその能力を特徴付けた。
最初に、A9H12の用量依存的結合を、hLAG−3トランスフェクトCHO細胞に対する、およびLAG−3+インビトロ 17B4活性化ヒトT細胞に対する参照LAG−3特異的17B4モノクローナル抗体と比較した(図6)。A9H12は、いずれの細胞型に対する参照17B4モノクローナル抗体よりも大きな結合を示した。例えば、活性化ヒトT細胞へのA9H12の有意な結合が、0.01μg/mlという低い濃度で観察された。
で標識した。A9H12の存在下で、PBMCはLAG−3+CHO細胞の有意な割合を死滅させることができ、この作用はエフェクター細胞数と共に増大した(図8A)。17B4が存在すると、E:T比が高くても低い割合の標的細胞しか死滅しなかったが(図8A)、これはすべてのLAG−3モノクローナル抗体がこのバイオアッセイで細胞傷害活性を引き起こすとは限らない可能性を示している。低濃度の抗体でADCCを誘導する抗体の効力を決定するために、A9H12 LAG−3モノクローナル抗体の力価を測定した。A9H12は、0.01μg/mlという低い濃度で効率的にLAG−3+CHO細胞死を誘発した(図8B)。
材料および方法
動物と材料
8−10週齢の雄DBA/1(H−2q)マウスをJanvier研究所から得た。動
物実験は当局のガイドラインに従って行なった。ウシCII(関節軟骨)をBioColから購入した。不完全フロイントアジュバントはシグマから提供されたものである。加熱殺菌した結核菌H37RaをDifco研究所から購入した。
2つの刊行物(13,15)に以前に記載されている通りに、CIAの誘発および評価を行なった。完全フロイントアジュバントを、13.3ml IFAに100mgの加熱殺菌結核菌(最終濃度7.5mg/ml)を混合することにより調製した。ウシCIIを、10mM酢酸中に3mg/mlとなるように4℃で一晩溶解させた。2体積のCIIを1体積のCFAと混合することにより、エマルジョンを形成した。CII溶液と、CFAのエマルジョンは、常に新しく調製した。雄DBA/1マウスに、200μgのCIIと250μgの結核菌を含む合計100μlのエマルジョンを、尾の基部に1日目(D1)に皮内注射した。係る注射を21日目(D21)に繰り返した。対照として、3匹のマウスにCIIを含まないCFAのエマルジョンを注射した。
22日目から、一週間に3回、関節炎の徴候についてマウスを試験した。疾患の重度を各肢について以下のスコアシステムで決定した:
スコア0=正常、
スコア1=足蹠または関節の腫れ、
スコア2=足蹠の腫れと、1または2箇所の関節の腫れ
スコア3=足蹠の腫れと、3または4箇所の関節の腫れ
スコア4=足蹠の腫れと、すべての関節の腫れ。
CIAが、250μgの結核菌を含むCFAで乳化されたウシII型コラーゲン(CII)の皮内注射により引き起こされた。1回の注射後、22匹のマウスのうち4匹のマウスが21日目に関節炎になった。2回目の注射の2週間後、35日目には、80−90%のマウスが関節炎の臨床症状を呈した(図9)。マウスは、1から16までの全範囲の応答を包含する臨床スコアを示し、いくつかの肢では足蹠、足首/手首の関節ならびに指が重度に腫れていた(表2)対照動物(CIIを含まないCFAを注射)はいずれも関節炎の症状を呈しなかった(データは示さない)。
材料および方法
欠乏特性を有する新規なマウスモノクローナル抗体A9H12は、ヒヒおよびマカクザルのLAG−3+細胞をも高い親和力で認識することが示されており、発明者らのリード治療用モノクローナル抗体として選択した(Immu.Tu.ne IMP731)。
AG−3+標的細胞を死滅させる能力について、CDCおよびADCC実験で試験した。
最初に、IMP731の用量依存的結合を、hLAG−3トランスフェクトCHO細胞(図13A)に対して、およびLAG−3+インビトロ活性化ヒトT細胞(図13B)に対して評価した。IMP731は、活性化T細胞の対して0.01μg/mlという低濃度でいずれの細胞のタイプに対しても有意な結合を示した。
5C)。
参考文献
1. Waldmann H. The new immunosuppression: just kill the T cell. Nat Med 2003; 9 (10): 1259.
2. Monk NJ, Hargreaves RE, Marsh JE, et al. Fc- dependent depletion of activatedT cells occurs through CD40L-specific antibody rather than costimulation blockade. Nat Med 2003; 9 (10): 1275.
3. Andre P, CityplacePrasad StateKS, Denis CV, et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism. Nat Med 2002; 8 (3): 247.
4. Avice MN, Sarfati M, Triebel F, Delespesse G, Demeure CE. Lymphocyte activation gene-3, a MHC class II ligand expressed on activated T cells, stimulates TNF-alpha and IL-12 production by monocytes and dendritic cells. J. Immunol. 1999; 162: 2748.
5. Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F. Maturation and activation of dendritic cells induced by lymphocyte activation gene-3 (CD223). J Immunol 2002; 168 (8): 3874.
6. Andreae S, Buisson S, Triebel F. MHC class II signal transduction in human dendritic cells induced by a natural ligand, the LAG-3 protein (CD223). Blood 2003; 102 (6): 2130.
7 . Triebel F. LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination. Trends Immunol 2003; 24 (12): 619.
8. Macon-Lemaitre L, Triebel F. The negative regulatory function of the lymphocyte-activation gene-3 co- receptor (CD223) on human T cells. Immunology 2005; 115
(2): 170.
9. Kohler and Milstein. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of
predefined specificity. Nature. 1975; 256(5517): 495-497.
10. Kozbor et al., 1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96.
11. Ono et al, Improved technique of heart transplantation in rats. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 57, 225-229.
12. Stasiuk et al, Collagen-induced arthritis in DBA/1 mice: Cytokine gene activation following immunization with type II collagen. Cellular Immunol. 1996; 173:269-275.
13. Campbell et al, Collagen-induced arthritis in C57BL/6 (H-2b) mice: new insights into an important disease model of rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunol. 2000; 30: 1568-1575.
14. Inglis et al, Collagen-induced arthritis in C57BL/6 is associated with a robust and sustained T-cell response to type II collagen. Arthritis Research & Therapy. 2007; 9: R113.
15. Hiroaki et al, A tumor necrosis factor receptor loop peptide mimic inhibits bone destruction to the same extent as anti-tumor necrosis factor monoclonal ntibody in lurine collagen-induced arthritis, arthritis & Rheumatism. 2007; 56(4): 1164-1174.
Claims (10)
- LAG−3タンパク質に結合し、LAG−3+活性化T細胞の欠乏を引き起こす分子。
- 前記分子は、末梢血リンパ球数の変化により測定されるLAG−3+活性化T細胞の欠乏を引き起こす細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体または該抗体の断片であり、前記抗体は、ヒトIgG1もしくはIgMまたはマウスIgG2aのサブクラスのFc断片と、LAG−3タンパク質に結合するFAb断片とを有し、
前記抗体は補体依存性細胞傷害活性(CDC)および抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)のうちの少なくとも一方を示す、請求項1に記載のLAG−3タンパク質に結合する分子。 - 前記モノクローナル抗体は、LAG−3+活性化T細胞の30%よりも多く、好ましくは50%よりも多くの欠乏を引き起こす、請求項2に記載の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片。
- 前記モノクローナル抗体は、
(i)0.1μg/ml未満のモノクローナル抗体濃度で最大CDC活性の50%を超える活性、または
(ii)0.1μg/ml未満のモノクローナル抗体濃度で最大ADCC活性の50%を超える活性を示す、請求項2または3に記載の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片。 - アクセス番号CNCM1−3755の下CNCMに2007年4月27日に寄託されたハイブリドーマにより生産される請求項2〜4のいずれか一項に記載の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片。
- アクセス番号CNCM1−3756の下CNCMに2007年4月27日に寄託されたハイブリドーマにより生産される請求項2〜4のいずれか一項に記載の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片。
- 臓器移植拒絶を治療もしくは予防するかまたは自己免疫疾患を治療するための、医薬の製造のための請求項2〜6のいずれか一項に記載の細胞傷害活性抗LAG−3モノクローナル抗体またはその断片の使用方法。
- 哺乳動物における臓器移植拒絶もしくは自己免疫疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項2〜6のいずれか一項に記載の抗体を該哺乳動物に投与することからなる方法。
- 患者から得たサンプルからLAG−3+活性化T細胞を欠乏させる方法であって、該サンプルを、請求項2〜6のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体組成物と反応させることからなる方法。
- 単一用量で30〜300mgの請求項2〜6のいずれか一項に記載の細胞傷害活性モノクローナル抗体と、
哺乳動物への投与用の医薬として許容される担体および希釈剤の少なくとも一方と、
を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07290545.8 | 2007-04-30 | ||
EP07290545A EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2007-04-30 | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010504896A Division JP5936818B2 (ja) | 2007-04-30 | 2008-04-30 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016219664A Division JP2017048235A (ja) | 2007-04-30 | 2016-11-10 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014231515A true JP2014231515A (ja) | 2014-12-11 |
JP6177735B2 JP6177735B2 (ja) | 2017-08-09 |
Family
ID=38529404
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010504896A Active JP5936818B2 (ja) | 2007-04-30 | 2008-04-30 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
JP2014154941A Active JP6177735B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-07-30 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
JP2016219664A Withdrawn JP2017048235A (ja) | 2007-04-30 | 2016-11-10 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010504896A Active JP5936818B2 (ja) | 2007-04-30 | 2008-04-30 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016219664A Withdrawn JP2017048235A (ja) | 2007-04-30 | 2016-11-10 | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100233183A1 (ja) |
EP (3) | EP1987839A1 (ja) |
JP (3) | JP5936818B2 (ja) |
CN (1) | CN101720227B (ja) |
CA (1) | CA2685584C (ja) |
ES (2) | ES2959413T3 (ja) |
WO (1) | WO2008132601A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020250940A1 (ja) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | 小野薬品工業株式会社 | 免疫抑制剤 |
Families Citing this family (322)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1987839A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
CN102636655B (zh) * | 2012-05-10 | 2014-07-23 | 苏州大学附属第一医院 | 一种荧光原位微量淋巴毒检测方法和试剂盒 |
UY34887A (es) * | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
US10280221B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
JP2016531907A (ja) | 2013-08-02 | 2016-10-13 | アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップAduro Biotech Holdings, Europe B.V. | 免疫刺激のためのcd27アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ |
EP3508502B1 (en) | 2013-09-20 | 2023-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
DK3466949T3 (da) | 2013-12-24 | 2021-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | Tricyklisk forbindelse som anticancermidler |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
EP3116909B1 (en) * | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
KR102433464B1 (ko) | 2014-05-28 | 2022-08-17 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-gitr 항체 및 이의 사용 방법 |
BR112016028255A2 (pt) | 2014-06-06 | 2017-08-22 | Flexus Biosciences Inc | agentes imunorreguladores |
SG10201810507WA (en) | 2014-06-06 | 2018-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JO3663B1 (ar) * | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
EP3925622A1 (en) | 2014-09-13 | 2021-12-22 | Novartis AG | Combination therapies |
CA2964155A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors |
JP2017538678A (ja) | 2014-11-05 | 2017-12-28 | フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドFlexus Biosciences, Inc. | 免疫調節剤 |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
UY36391A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen |
AR103232A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | ANTAGONISTAS DE TGFbR |
MA41463A (fr) * | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
US10983128B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy |
KR20170122799A (ko) | 2015-03-02 | 2017-11-06 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | TGF-β 억제제 |
WO2016146143A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Amal Therapeutics Sa | Cell penetrating peptides and complexes comprising the same |
PE20180117A1 (es) | 2015-04-03 | 2018-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de indolamina-2,3-dioxigenasa para el tratamiento de cancer |
WO2016162505A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | F-Star Biotechnology Limited | Her2 binding agent therapies |
CN114681608A (zh) | 2015-04-13 | 2022-07-01 | 戊瑞治疗有限公司 | 癌症组合疗法 |
ES2905525T3 (es) | 2015-05-06 | 2022-04-11 | Snipr Tech Ltd | Alteración de poblaciones microbianas y modificación de la microbiota |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
EP3307740B1 (en) | 2015-05-12 | 2019-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
PE20180926A1 (es) | 2015-05-29 | 2018-06-08 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra el miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (ox40) y sus usos |
TWI773646B (zh) * | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
KR20180034548A (ko) | 2015-07-28 | 2018-04-04 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tgf 베타 수용체 길항제 |
IL297090A (en) | 2015-07-30 | 2022-12-01 | Macrogenics Inc | Molecules that bind pd-1 and methods of using them |
CN108349976A (zh) | 2015-08-25 | 2018-07-31 | 百时美施贵宝公司 | TGFβ受体拮抗剂 |
EP3798234A1 (en) * | 2015-09-02 | 2021-03-31 | Immutep S.A.S. | Anti-lag-3 agonistic antibodies |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
JP6936221B2 (ja) | 2015-11-02 | 2021-09-15 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Cd80細胞外ドメインポリペプチドと、がん治療でのそれらの使用 |
MA43186B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
CA3004530A1 (en) | 2015-11-07 | 2017-05-11 | Multivir Inc. | Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer |
JP6945456B2 (ja) * | 2015-11-13 | 2021-10-06 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | Lag‐3結合分子及びその使用方法 |
WO2017087678A2 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
RU2021107536A (ru) | 2015-11-23 | 2021-07-02 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака |
CN116063542A (zh) | 2015-12-02 | 2023-05-05 | 阿吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
TWI758267B (zh) | 2015-12-14 | 2022-03-21 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法 |
JP6856648B2 (ja) | 2015-12-15 | 2021-04-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
RU2018123481A (ru) | 2015-12-16 | 2020-01-20 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Анти-lag3 антитела и антигенсвязывающие фрагменты |
SG10201601719RA (en) * | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
KR102413037B1 (ko) | 2016-03-15 | 2022-06-23 | 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Napi2b 표적화된 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법 |
US20190175748A1 (en) | 2016-03-16 | 2019-06-13 | Amal Therapeutics Sa | Combination of an immune checkpoint modulator and a complex comprising a cell penetrating peptide, a cargo and a tlr peptide agonist for use in medicine |
EA201892362A1 (ru) | 2016-04-18 | 2019-04-30 | Селлдекс Терапьютикс, Инк. | Агонистические антитела, которые связываются с cd40 человека, и варианты их применения |
CN109348714A (zh) | 2016-05-04 | 2019-02-15 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
WO2017192813A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2017192815A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN109414421A (zh) | 2016-05-04 | 2019-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
CN109789177A (zh) | 2016-05-27 | 2019-05-21 | 德那翠丝有限公司 | 腺病毒和免疫调节剂组合治疗 |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
WO2017218533A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
EP3471754A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 antibodies |
ES2915410T3 (es) | 2016-06-23 | 2022-06-22 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo contra LAG-3, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación farmacéutica del mismo |
RU2758007C2 (ru) | 2016-06-30 | 2021-10-25 | Онкорус, Инк. | Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов |
SG11201900026TA (en) | 2016-07-14 | 2019-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against tim3 and uses thereof |
WO2018017633A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
KR102340687B1 (ko) | 2016-08-15 | 2021-12-16 | 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 | 항 lag-3 항체 |
US11351164B2 (en) | 2016-08-26 | 2022-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US20190202911A1 (en) * | 2016-09-08 | 2019-07-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody for treating autoimmune diseases |
US20190255165A1 (en) | 2016-09-21 | 2019-08-22 | Amal Therapeutics Sa | Fusion Comprising A Cell Penetrating Peptide, A Multi Epitope And A TLR Peptide Agonist For Treatment Of Cancer |
AU2017335732A1 (en) | 2016-09-27 | 2019-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for enhancing immune checkpoint blockade therapy by modulating the microbiome |
KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
JP7041136B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-03-23 | ボード オブ リージェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Tusc2免疫療法のための方法および組成物 |
MX2019004241A (es) * | 2016-10-13 | 2019-08-05 | Symphogen As | Composiciones y anticuerpos anti-gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3). |
US10660909B2 (en) | 2016-11-17 | 2020-05-26 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
WO2018099539A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Horst Lindhofer | Combination of t-cell redirecting multifunctional antibodies with immune checkpoint modulators and uses thereof |
CN110381997A (zh) | 2016-12-12 | 2019-10-25 | 茂体外尔公司 | 用于治疗和预防癌症和感染性疾病的包含病毒基因治疗和免疫检查点抑制剂的方法和组合物 |
US10961239B2 (en) | 2017-01-05 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF beta receptor antagonists |
EP3570844B1 (en) | 2017-01-20 | 2023-09-06 | Arcus Biosciences, Inc. | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
SG11201907208XA (en) | 2017-02-10 | 2019-09-27 | Regeneron Pharma | Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging |
WO2018152687A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-30 | I-Mab | Anti-lymphocyte activation gene-3 (lag-3) antibodies and uses thereof |
TW201834697A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | Her2標靶抗體-藥物結合物之組合療法 |
CA3057687A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
PE20191741A1 (es) | 2017-04-05 | 2019-12-12 | Symphogen As | Terapias combinadas dirigidas a pd-1, tim-3, y lag-3 |
MX2019012431A (es) | 2017-04-21 | 2020-08-03 | Ikena Oncology Inc | Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) de indol y usos de los mismos. |
KR20190137911A (ko) | 2017-04-21 | 2019-12-11 | 신라젠(주) | 항암 백시니아 바이러스와 관문 저해제 병용 요법 |
CN110799541A (zh) * | 2017-04-27 | 2020-02-14 | 特沙诺有限公司 | 针对淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体药剂及其用途 |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
EP3628070B1 (en) | 2017-04-28 | 2021-09-08 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Cd80 extracellular domain polypeptides for use in increasing central memory t cells |
US11066392B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP7189155B2 (ja) | 2017-05-17 | 2022-12-13 | アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド | 癌関連障害の治療のためのキナゾリン-ピラゾール誘導体 |
WO2018219956A1 (en) | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Gamamabs Pharma | Cancer-associated immunosuppression inhibitor |
AU2018277824A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of LAG-3 positive tumors |
MX2019012076A (es) | 2017-05-30 | 2019-12-09 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1). |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
JP2020524694A (ja) | 2017-06-22 | 2020-08-20 | ノバルティス アーゲー | がんの処置における使用のためのIL−1β結合性抗体 |
WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
PE20200717A1 (es) | 2017-06-22 | 2020-07-21 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas |
EP3645037A1 (en) | 2017-06-27 | 2020-05-06 | Novartis AG | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
IL271601B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors |
EP3652212A4 (en) * | 2017-07-13 | 2021-04-14 | Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. | LAG-3 BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
KR20200032180A (ko) | 2017-07-28 | 2020-03-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
KR20200051646A (ko) | 2017-08-17 | 2020-05-13 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Ahr 억제제 및 이의 용도 |
JP2020536495A (ja) | 2017-08-30 | 2020-12-17 | フェインズ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 抗lag−3抗体及びその使用 |
US10953032B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
JP7316263B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-07-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド |
US10947263B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Mcl-1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl-2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
MX2020003190A (es) | 2017-09-22 | 2020-11-11 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de proteinas y usos de los mismos. |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
TW201927336A (zh) * | 2017-10-05 | 2019-07-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 細胞毒性t細胞耗竭用組成物 |
WO2019074822A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11203592B2 (en) | 2017-10-09 | 2021-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
CN111344297B (zh) | 2017-10-10 | 2023-10-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
KR20200065065A (ko) | 2017-10-16 | 2020-06-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
KR20200074214A (ko) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체 |
JP7167146B2 (ja) | 2017-11-06 | 2022-11-08 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Hpk1阻害剤として有用なイソフラノン化合物 |
MX2020004756A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Terapias de combinacion. |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
BR112020010579A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | Novartis Ag | receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo |
CN111757757A (zh) | 2017-12-21 | 2020-10-09 | 梅尔莎纳医疗公司 | 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物 |
CN111356476B (zh) | 2017-12-22 | 2023-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Lag-3抗体药物组合物及其用途 |
JP2021508703A (ja) | 2017-12-26 | 2021-03-11 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
EP3731850A4 (en) | 2017-12-29 | 2021-12-01 | Oncorus, Inc. | ONCOLYTIC VIRUS DELIVERY OF THERAPEUTIC POLYPEPTIDES |
WO2019136112A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN112218651A (zh) | 2018-01-08 | 2021-01-12 | 诺华公司 | 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna |
US11485743B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
CN111886255A (zh) | 2018-01-12 | 2020-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 抗tim3抗体及其用途 |
TW201940481A (zh) | 2018-01-29 | 2019-10-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | Gcn2抑制劑及其用途 |
US10988477B2 (en) | 2018-01-29 | 2021-04-27 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
WO2019165315A1 (en) | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination |
JP7250808B2 (ja) | 2018-03-08 | 2023-04-03 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
KR20200135986A (ko) | 2018-03-19 | 2020-12-04 | 멀티비르 인코포레이티드 | 종양 억제인자 유전자 치료 및 cd122/cd132 작용제를 포함하는 암 치료를 위한 방법 및 조성물 |
CN111971304A (zh) | 2018-03-21 | 2020-11-20 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH结合至VISTA的抗体 |
EP4066851A1 (en) | 2018-03-25 | 2022-10-05 | SNIPR Biome ApS. | Treating & preventing microbial infections |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
CN110343179B (zh) * | 2018-04-02 | 2024-03-08 | 上海博威生物医药有限公司 | 结合淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体及其用途 |
JP7104458B2 (ja) * | 2018-04-02 | 2022-07-21 | 上海博威生物医薬有限公司 | リンパ球活性化遺伝子-3(lag-3)結合抗体およびその使用 |
CN110343178B (zh) * | 2018-04-03 | 2022-07-22 | 上海开拓者生物医药有限公司 | 抗人lag-3单克隆抗体及其应用 |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
CN112292128A (zh) | 2018-04-16 | 2021-01-29 | 阿瑞斯医疗有限公司 | Ep4抑制剂和其用途 |
JP2021521784A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15RaFc融合タンパク質とPD−1抗原結合ドメインを含むPD−1標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用 |
CN112105645A (zh) | 2018-04-18 | 2020-12-18 | Xencor股份有限公司 | Il-15/il-15ra异二聚体fc融合蛋白及其用途 |
WO2019213340A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Entpd2抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
FI3814348T3 (fi) | 2018-06-27 | 2023-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Substituoituja naftyridinoniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia t-solun aktivoijina |
EP3814347B1 (en) | 2018-06-27 | 2023-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
EP3820904A2 (en) | 2018-07-09 | 2021-05-19 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ilt4 |
CR20210001A (es) | 2018-07-10 | 2021-04-19 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2) |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
JP2022513421A (ja) | 2018-07-11 | 2022-02-08 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 酸性pHでVISTAと結合する抗体 |
MX2021000745A (es) | 2018-07-20 | 2021-03-26 | Surface Oncology Inc | Composiciones anti-cd112r y metodos. |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US20210299126A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
CN113164419A (zh) | 2018-09-07 | 2021-07-23 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂和其用途 |
WO2020072821A2 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
US11377477B2 (en) | 2018-10-12 | 2022-07-05 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted IL-15/IL-15RALPHA fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof |
CA3117050A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
CA3119773A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
EP3890749A4 (en) | 2018-12-04 | 2022-08-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
EP3897853A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains |
WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
AU2019409139A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Use of IL-1β binding antibodies |
JP2022516850A (ja) | 2018-12-21 | 2022-03-03 | ノバルティス アーゲー | 骨髄異形成症候群の治療又は予防におけるIL-1β抗体の使用 |
JP2022514702A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗pd-1/il-7分子 |
WO2020128613A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
AU2019408408A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Valerio Therapeutics | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
KR20210146290A (ko) | 2019-02-12 | 2021-12-03 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제 |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2020187998A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundació Privada Institut D'investigació Oncològica De Vall Hebron | Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
WO2020198077A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
AU2020253990A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Bicycletx Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
TW202106676A (zh) | 2019-04-05 | 2021-02-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Stat降解劑及其用途 |
US20220289854A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents |
WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
US12012374B2 (en) | 2019-05-13 | 2024-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonists of ROR GAMMAt |
BR112021021713A2 (pt) | 2019-05-13 | 2022-04-19 | Regeneron Pharma | Método de tratamento de câncer ou inibição do crescimento de um tumor |
CN114502540A (zh) | 2019-05-31 | 2022-05-13 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂和其用途 |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
CN110320352A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-11 | 上海轩锋生物科技有限公司 | 基于抗体依赖的细胞介导细胞毒性的抗体效价检测方法 |
US20220306630A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
WO2021050964A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
JP2022548292A (ja) | 2019-09-19 | 2022-11-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 酸性pHでVISTAと結合する抗体 |
US11851466B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-12-26 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
WO2021079195A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Tim-3 inhibitors and uses thereof |
BR112022007376A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-07-05 | Novartis Ag | Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3 |
JP2023503052A (ja) | 2019-11-19 | 2023-01-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Heliosタンパク質の阻害剤として有用な化合物 |
EP4065582A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic carbazole derivatives and uses thereof |
IL293357A (en) | 2019-11-26 | 2022-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Salts/crystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide |
WO2021113644A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Multivir Inc. | Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer |
US11779578B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-10-10 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
TW202136287A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 法商Ose免疫治療公司 | 包含il-7變體之雙官能分子 |
WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
CN114846015A (zh) | 2019-12-23 | 2022-08-02 | 百时美施贵宝公司 | 用作t细胞激活剂的经取代的杂芳基化合物 |
IL294269A (en) | 2019-12-23 | 2022-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substitute quinolinyl piperazine compounds are useful as t-cell activators |
BR112022012179A2 (pt) | 2019-12-23 | 2022-09-06 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
KR20220120624A (ko) | 2019-12-23 | 2022-08-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 피페라진 유도체 |
EP4087874A1 (en) | 2020-01-06 | 2022-11-16 | HiFiBiO (HK) Limited | Anti-tnfr2 antibody and uses thereof |
MX2022008421A (es) | 2020-01-07 | 2022-09-23 | Hifibio Hk Ltd | Anticuerpo anti-galectina-9 y usos del mismo. |
AR121047A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
JP2023510393A (ja) | 2020-01-17 | 2023-03-13 | ノバルティス アーゲー | 骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の処置に使用するためのtim-3阻害剤と低メチル化剤とを含む組合せ |
KR20220164706A (ko) | 2020-03-03 | 2022-12-13 | 피아이씨 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Eif4e 억제제 및 이의 용도 |
MX2022011534A (es) | 2020-03-19 | 2022-10-13 | Arcus Biosciences Inc | Compuestos de tetralina y tetrahidroquinolina como inhibidores de hif-2alfa. |
JP2023518423A (ja) | 2020-03-19 | 2023-05-01 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Mdm2分解剤およびそれらの使用 |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
JP2023528036A (ja) | 2020-06-02 | 2023-07-03 | アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド | Tigitに対する抗体 |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
WO2021245071A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Mv Biotherapeutics Sa | Combination of an atp-hydrolyzing enzyme and an immune checkpoint modulator and uses thereof |
WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
AR122644A1 (es) | 2020-06-19 | 2022-09-28 | Onxeo | Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos |
CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
AU2021306613A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-02-02 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV-positive cancer |
US11857535B2 (en) | 2020-07-30 | 2024-01-02 | Kymera Therapeutics, Inc. | Methods of treating mutant lymphomas |
US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2022033419A2 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Shanghai Xbh Biotechnology Co., Ltd. | Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8 |
EP4196792A1 (en) | 2020-08-17 | 2023-06-21 | BicycleTX Limited | Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
AU2021341521A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterologous prime boost vaccine |
WO2022074206A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Affimed Gmbh | Trispecific binders |
CA3198456A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
KR20230104651A (ko) | 2020-11-06 | 2023-07-10 | 노파르티스 아게 | Cd19 결합 분자 및 이의 용도 |
WO2022112198A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Worldwide Innovative Network | Method to select the optimal immune checkpoint therapies |
KR20230131189A (ko) | 2020-12-02 | 2023-09-12 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Tead 억제제 및 이의 용도 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CN116964050A (zh) | 2020-12-16 | 2023-10-27 | 戈萨默生物服务公司 | 可用作t细胞激活剂的化合物 |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022148781A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Institut Curie | Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors |
EP4274597A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | BicycleTX Limited | Methods for treating cancer |
US20230091528A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-03-23 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
AU2022216810A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-08-24 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022169921A1 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
AU2022220869A1 (en) | 2021-02-15 | 2023-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak4 degraders and uses thereof |
WO2022187856A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2022192145A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
IL307338A (en) | 2021-04-05 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy |
US11718601B2 (en) | 2021-04-06 | 2023-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
US20240182572A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-06-06 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctional molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
AU2022253351A1 (en) | 2021-04-09 | 2023-10-12 | Ose Immunotherapeutics | New scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
JP2024514879A (ja) | 2021-04-16 | 2024-04-03 | イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド | Mek阻害剤及びその使用 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
TW202313602A (zh) | 2021-05-21 | 2023-04-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | Axl化合物 |
CN117337288A (zh) | 2021-05-21 | 2024-01-02 | 艾库斯生物科学有限公司 | Axl抑制剂化合物 |
WO2023285552A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
AR126442A1 (es) | 2021-07-14 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
CN117940406A (zh) | 2021-07-15 | 2024-04-26 | 缆图药品公司 | Map4k1抑制剂 |
AU2022320948A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-01-18 | Affimed Gmbh | Duplexbodies |
US20230134932A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-05-04 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
US20230159466A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof |
WO2023111203A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
US20240124490A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof |
WO2024020034A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Cbl-b inhibitors and methods of use thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024059142A1 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Arcus Biosciences, Inc. | Dispersions of etrumadenant |
WO2024081385A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Hpk1 inhibitors and methods of use thereof |
WO2024086718A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Lyophilized formulations of cd73 compounds |
US20240208961A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-06-27 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000508226A (ja) * | 1995-07-21 | 2000-07-04 | アプライド リサーチ システムズ アース ホールディング エヌ.ヴィ. | Lag−3タンパク質によるth1リンパ球を検出、同定、単離並びに選択的に標識およびターゲッティングする方法 |
JP2000509015A (ja) * | 1996-03-27 | 2000-07-18 | シーアールシー フォー バイオファーマシューティカル リサーチ ピーティーワイ.リミテッド | T細胞及びb細胞リンパ腫及び白血病の治療のためのcd48に対する抗体の使用 |
WO2006012508A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjögren's syndrome |
JP2010504896A (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-18 | コリネス ソシエタ ペル アチオニ | プラスチックフィルム、特に伸長性プラスチックフィルムの製造ラインで使用するための巻取りプラント、及びプラスチックフィルムロールの巻取り方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5976877A (en) * | 1990-01-08 | 1999-11-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses |
AU2004217526B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital Inc. | T cell regulation |
WO2005103086A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Bundesrepublik Deutschland letztvertreten durch das Robert-Koch-Institut vertreten durch seinen Präsidenten | Method for the treatment of t cell mediated conditions by depletion of icos-positive cells in vivo |
EP1987839A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
-
2007
- 2007-04-30 EP EP07290545A patent/EP1987839A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-04-30 JP JP2010504896A patent/JP5936818B2/ja active Active
- 2008-04-30 ES ES16183212T patent/ES2959413T3/es active Active
- 2008-04-30 CA CA2685584A patent/CA2685584C/en active Active
- 2008-04-30 EP EP08750865.1A patent/EP2142210B1/en active Active
- 2008-04-30 EP EP16183212.6A patent/EP3202418B1/en active Active
- 2008-04-30 CN CN200880021927.6A patent/CN101720227B/zh active Active
- 2008-04-30 WO PCT/IB2008/001072 patent/WO2008132601A1/en active Application Filing
- 2008-04-30 US US12/598,128 patent/US20100233183A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-30 ES ES08750865.1T patent/ES2602581T3/es active Active
-
2014
- 2014-07-30 JP JP2014154941A patent/JP6177735B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-10 JP JP2016219664A patent/JP2017048235A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000508226A (ja) * | 1995-07-21 | 2000-07-04 | アプライド リサーチ システムズ アース ホールディング エヌ.ヴィ. | Lag−3タンパク質によるth1リンパ球を検出、同定、単離並びに選択的に標識およびターゲッティングする方法 |
JP2000509015A (ja) * | 1996-03-27 | 2000-07-18 | シーアールシー フォー バイオファーマシューティカル リサーチ ピーティーワイ.リミテッド | T細胞及びb細胞リンパ腫及び白血病の治療のためのcd48に対する抗体の使用 |
WO2006012508A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjögren's syndrome |
JP2010504896A (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-18 | コリネス ソシエタ ペル アチオニ | プラスチックフィルム、特に伸長性プラスチックフィルムの製造ラインで使用するための巻取りプラント、及びプラスチックフィルムロールの巻取り方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MOL. CELLS, 2005, 20(1), PP.17-29, JPN6013002980, ISSN: 0003148422 * |
NAT. MED., 2003, 9(10), PP.1275-1280, JPN5010008692, ISSN: 0003148421 * |
TRENDS MOL. MED., 2004, 10(3), PP.130-135, JPN6013002981, ISSN: 0003148420 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020250940A1 (ja) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | 小野薬品工業株式会社 | 免疫抑制剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010526052A (ja) | 2010-07-29 |
CA2685584A1 (en) | 2008-11-06 |
EP3202418C0 (en) | 2023-08-23 |
WO2008132601A1 (en) | 2008-11-06 |
CN101720227B (zh) | 2022-10-18 |
EP1987839A1 (en) | 2008-11-05 |
EP3202418A1 (en) | 2017-08-09 |
US20100233183A1 (en) | 2010-09-16 |
EP3202418B1 (en) | 2023-08-23 |
ES2959413T3 (es) | 2024-02-26 |
JP2017048235A (ja) | 2017-03-09 |
JP5936818B2 (ja) | 2016-06-22 |
CN101720227A (zh) | 2010-06-02 |
JP6177735B2 (ja) | 2017-08-09 |
EP2142210A1 (en) | 2010-01-13 |
ES2602581T3 (es) | 2017-02-21 |
CA2685584C (en) | 2018-07-24 |
EP2142210B1 (en) | 2016-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6177735B2 (ja) | 細胞傷害活性抗lag−3モノクローナル抗体および臓器移植拒絶および自己免疫疾患の治療または予防における該抗体の使用方法 | |
US20210317210A1 (en) | Cytotoxic anti-lag-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease | |
KR100912994B1 (ko) | Nkg2d의 조절 | |
RU2656183C2 (ru) | Связывающие mica агенты | |
WO2020228824A1 (en) | Immune cell receptors comprsing cd4 binding moieties | |
KR20210116562A (ko) | Gprc5d 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 세포 | |
AU2018297248A1 (en) | Fusion molecules targeting immune regulatory cells and uses thereof | |
JP2015120724A (ja) | ICOS陽性細胞のinvivo枯渇によるT細胞介在病態の治療方法 | |
JP2021524264A (ja) | 感染性疾患の治療のための共受容体システム | |
JP2021519063A (ja) | 異種ターゲティング構築物を発現するリンパ球 | |
US20230242666A1 (en) | Methods and Compositions for the Reduction of Chimeric Antigen Receptor Tonic Signaling | |
WO2008014035A2 (en) | Modulation of nkg2d and method for treating or preventing solid organ allograft rejection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150908 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161110 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20161226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170524 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170620 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170712 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6177735 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |