ES2602581T3 - Anticuerpo monoclonal anti-LAG-3 citotóxico y su uso en el tratamiento o prevención del rechazo de órganos trasplantados y enfermedad autoinmunitaria - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal anti-LAG-3 citotóxico o fragmento del mismo capaz de producir el agotamiento de los linfocitos T activados por LAG-3+, en el que dicho anticuerpo se produce por el hibridoma depositado en la CNCM el 27 de abril de 2007 con el número de acceso CNCM I-3755, y además en el que dicho anticuerpo o fragmento del mismo presenta citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y/o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC).

Description

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(dilución para la señal del 50 %) de 1/60000 por ELISA y de 1/1000 por FACS, y presentaba una especificidad por linfocitos T activados.
Ensayo de citotoxicidad dependiente de complemento
La citotoxicidad dependiente de complemento se ensayó utilizando sueros de conejo contra los linfocitos T de Lewis 1A en un ensayo de liberación de 51Cr. Se marcaron un total de 2 x 106 linfocitos T de Lewis 1A con 30 µCi de 51Cr durante 90 min a 37 ºC en RPMI (GIBCO) con un 10 % de FCS. Tras tres lavados, los linfocitos T se distribuyeron en placas con fondo en V 96 y se incubaron con complemento de conejo y diluciones seriadas de suero de conejo inactivado por calor. Tras 4 h a 37 ºC, se midió la liberación de 51Cr en los sobrenadantes utilizando un contador de centelleo. Se calculó la citotoxicidad específica de acuerdo con la siguiente fórmula: (liberación experimental liberación espontánea) x 100/ (liberación máxima – liberación espontanea).
Citotoxicidad inducida por anticuerpo in vivo
La actividad citotóxica de los anticuerpos anti-LAG-3 contra las células LAG-3+ se evaluaron in vivo. Los esplenocitos de LEW.W1 activados con ConA (48 h) se marcaron con CSFE y se transfirieron (108 células) a receptores LEW.1W radiados (4,5 Gy, día -3), junto con anticuerpos anti-LAG-3. El día 1, los receptores se sacrificaron y se evaluó la presencia de células positivas a CSFE por citometría de flujo en órganos linfoides y en la sangre.
Inmunotinción
Se embebieron las muestras de injerto en Tissue Tek (Compuesto OCT, Torrance, CA, EE. UU.), se sometieron a congelación rápida en nitrógeno líquido, se cortaron en secciones de 5 µm y se fijaron con acetona. Se bloqueó la actividad de biotina endógena utilizando el sistema de bloqueo de biotina Dako (Dako, Trappes, Francia). Las secciones se marcaron entonces con una revelación de inmunoperoxidasa indirecta en tres etapas. El área de cada sección de tejido marcada con inmunoperoxidasa infiltrada por células se determinó por un análisis morfométrico cuantitativo. Las células teñidas positivamente en cada portaobjetos se contaron por análisis morfométrico utilizando un análisis de recuento puntual (14) con una rejilla cuadriculada con 121 intersecciones en el campo del microscopio. En resumen, el porcentaje del área de cada sección de injerto ocupado por células de una especificidad antigénica particular (área de infiltrado) se calculó de la siguiente manera: [número de células positivas bajo la intersección de la rejilla/(número total de intersecciones de la rejilla = 121)] x 100. Las secciones de injerto se examinaron con una magnificación de 400x. La precisión de la técnica es proporcional al número de puntos que se cuentan. Por lo tanto, para mantener una SE de < 10 %, se contaron 15 campos para cada sección marcada. Los resultados se expresan como el porcentaje del área de una sección de tejido infiltrada con leucocitos (determinado con marcado OX1, OX30) y la composición fenotípica del infiltrado y las subpoblaciones que se relaciona con el porcentaje de leucocitos totales y se expresa como el porcentaje de leucocitos.
Tinción de extracción celular del infiltrado en el injerto
Los corazones dilacerados se digirieron con colagenasa D (2 mg/ml; Boehringer Mannheim) durante 10 min a 37 ºC. Las células se recolectaron por extracción mediante una malla de acero inoxidable. La suspensión resultante se clarificó entonces por aislamiento en Ficoll.
RT-PCR cuantitativa
Se llevó a cabo la PCR cuantitativa en tiempo real en un Sistema de Detección de secuencia GenAmp 7700 de Applied Biosystems utilizando Reactivos Core PCR verde SYBR (Applied Biosystems, Foster City, CA). Se utilizaron los siguientes oligonucleótidos en este estudio: LAG-3 de rata: el cebador superior era 5’-ATATGAATTCACAGAGGAGATGAGGCAG-3’ y el cebador inferior era 5’-ATATGAATTCTCCTGGTCAGAGCTGCCT3’. INF-g de rata: el cebador superior era 5’-TGGATGCTATGGAAGGAAAGA-3’ y el cebador inferior era 5’-GATTCTGGTGACAGCTGGTG-3’. HPRT de rata: el cebador superior era 5’-CCTTGGTCAAGCAGTA-CAGCC-3’ y el cebador inferior era 5’-TTCGCTGATGACACAAACATGA-3’. Se amplificó una cantidad constante de ADNc que se corresponde con la transcripción inversa de 100 ng de ARN total en 25 µl de mezcla PCR que contenía 300 nM de cada cebador; 200 µM de dATP, dGTP, dCTP; 400 µM de dUTP; 3 mM de MgCl2; 0,25 U de uracil-N-glucosilasa; 0,625 U de AmpliTaq Gold ADN polimerasa. La mezcla se sometió a 40 ciclos de amplificación. Los datos de PCR en tiempo real se representaron como el ΔRn de la señal fluorescente frente al número de ciclo. Los valores de ΔRn se calcularon con el software de detección de secuencia 7700 de Applied Biosystems utilizando la fórmula: ΔRn= (Rn+) – (Rn-), donde Rn+ es la señal de fluorescencia del producto en un tiempo determinado, Rn-es la señal de fluorescencia media durante los ciclos 3-13 y al que se hace referencia como la línea base. El valor de Ct se define como el número de ciclo en el que el ΔRn cruza un umbral. El umbral se fija por encima de la fluorescencia de fondo en la intersección de la parte exponencial de la curva de amplificación de una reacción positiva. El Ct es inversamente proporcional a la cantidad logarítmica de la matriz de la PCR.
Análisis estadístico
La significación estadística se evaluó utilizando un ensayo de Mann-Whitney para la comparación de dos grupos. Se evaluó la supervivencia del injerto por un análisis de Kaplan-Meier utilizando un ensayo de rango logarítmico.
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Resultados
Expresión de ARNm LAG-3 en aloinjertos rechazados y órganos linfoides
Se expresa LAG-3 en linfocitos T activados en los órganos linfoides y tejidos inflamados (7). Con el fin de ver si también se expresaba LAG-3 en los aloinjertos rechazados, los injertos de corazón de las ratas LEW.1W en LEW.1A receptoras se analizaron el día 5 (el rechazo se producía el día 6). Se analizó el ARN mensajero para LAG-3 y se comparó con los aloinjertos que recibieron un régimen inductor de tolerancia (anticuerpo anti-CD28 + CSA, como se ha descrito (16)) y con isoinjertos. Los aloinjertos rechazados presentaban una acumulación de 7 y 25 veces de ARNm LAG-3 en comparación con los injertos tolerados y singénicos, respectivamente (Figura 1A). Dicha acumulación no se detectó en los ganglios linfáticos (Figura 1B) o en el bazo de los receptores con rechazo (Figura 1C).
Mecanismo de acción de anticuerpo anti-LAG-3
Los anticuerpos anti-LAG-3 se produjeron en conejos por inmunización con un péptido sintético del bucle extra del dominio del extremo N tipo Ig LAG-3, implicado en la interacción de LAG-3 con la Clase II (ref. PNAS Huard 1997). El suero post-inmune, así como la fracción de IgG, teñía < 1 % de células esplénicas de rata y un 40 % de células esplénicas de rata activadas durante 48 h con ConA, PMA + ionomicina o PHA. El suero pre-inmune era negativo (datos no mostrados). Con el fin de caracterizar el efecto de los anticuerpos anti-LAG-3 contra las células LAG-3+, se ensayó in vitro la citotoxicidad dependiente ADCC y de complemento. El quince % de las células esplénicas activadas con ConA se lisaron en el ensayo de citotoxicidad dependiente de complemento (Figura 2). Debido a que solo un 40 % de las células diana activadas con ConA expresaban LAG-3, este ensayo reveló que aproximadamente el 37 % de las células esplénicas LAG-3+ presentes en la preparación se lisaban in vitro como resultado de la activación del complemento.
In vivo, la actividad de agotamiento de los anticuerpos anti-LAG-3 se estimó midiendo la muerte de los linfocitos T activados marcados con CFSE transferidos adoptivamente a ratas receptoras radiadas. Un día tras la inyección de dosis terapéuticas de suero inmune anti-LAG-3, solo la mitad de la cantidad de células CFSE+/CD4+ y CFSE+/CD8+ se podía recuperar del bazo en comparación con inyecciones similares de suero pre-inmune (Figura 3).
Los anticuerpos anti-LAG-3 retrasan el rechazo del aloinjerto
A partir de las observaciones farmacocinéticas preliminares, los inventores establecieron que dos inyecciones i.v. de 600 µl de suero anti-LAG-3 de conejo los días 0 y 3 daban como resultado el mantenimiento de la actividad de unión anti-LAG-3 en el suero del receptor durante al menos 2 semanas. Este tratamiento retrasaba el rechazo del aloinjerto cardiaco desde 6 días en los receptores no tratados y tratados con el control hasta una media de 27 días. Todos los receptores, sin embargo, eventualmente rechazaban su injerto en 10 semanas (Figura 4). El día 5, los injertos de los receptores tratados de control tenían una carga importante de linfocitos T activados y este infiltrado era menos importante en los receptores tratados con anti-LAG-3. La infiltración con células CD25+ y células NK, sin embargo, no se modificaba por el tratamiento. Ya que los anticuerpos anti-LAG-3 de los inventores no reconocían el LAG-3 en inmunohistología, se analizó la expresión de LAG-3 por las células infiltradas del injerto (GIC) por citometría de flujo tras la extracción. Se podía recuperar una media de 8,5 x 106 ± 0,76 GIC de los injertos rechazados de control. De los aloinjertos de corazón de los receptores tratados con anti-LAG-3, solamente se podían recuperar 3,16 ± 0,44 x 106 GIC (n = 3; p < 0,005). Las GIC contenían 41,17 ± 1 % de células LAG-3+ en los controles (es decir, 3,5 x 106 células) frente a 22,2 ± 0,9 % en animales tratados (es decir 0,7 x 106 células; n = 3; p < 0,0005; Fig. 5). El análisis de la transcripción de ARNm reforzaba estas observaciones de que la infiltración del injerto cardiaco por células mononucleares estaba reducida ya que los inventores midieron cuatro veces menos de moléculas de ARNm INFγ en los injertos tratados (Figura 5).
Los anticuerpos anti-LAG-3 inhiben el rechazo agudo en desarrollo del aloinjerto cardiaco
Con el fin de investigar si los anticuerpos anti-LAG-3 podían servir como un tratamiento de un rechazo agudo de injerto cardiaco, los inventores injertaron corazones de LEW.1W en receptores LEW.1A alogénicos que se mantuvieron sin tratar durante 3 o 4 días. En ese momento, los receptores recibieron una inyección de 600 microlitros del control o suero de conejo anti-LAG-3. Los receptores tratados con el control rechazaron los aloinjertos el día 5 mientras que los receptores tratados con anticuerpos anti-LAG-3 los rechazaron solamente el día 11 (Tabla 1).
Tabla 1
Tratamiento
Día de rechazo Supervivencia media
Suero de control el día 3
5, 5, 5 5
Suero de control el día 4
5, 5, 5 5
Suero anti-LAG-3 el día 3
12, 13, 9 12 (p < 0,05 vs. control)
Suero anti-LAG-3 el día 4
10, 13, 13, 19 12.5 (p < 0,05 vs. control)
Tabla 1: Los receptores de injerto cardiaco se trataron el día 3 o 4 con anticuerpos de control o anti-LAG-3. El rechazo se controló por palpación cardiaca diaria.
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Ejemplo 2: Generación de nuevos mAb hLAG-3 de alta afinidad
Materiales y procedimientos
Los ratones se inmunizaron 3 veces con células CHO transfectadas con hLAG-3 (107 células, inyección intraperitoneal), seguido por una inyección i.v. de refuerzo con 10 µg de IMP321, la proteína recombinante Ig hLAG-3 de calidad clínica. Tres días después del refuerzo, se fusionaron los esplenocitos con la pareja de fusión X63.AG8653 para producir las células de hibridoma. Los sobrenadantes del hibridoma se exploraron en cuanto a su unión específica (por análisis FACS) con las células CHO transfectadas con hLAG-3 frente a las células CHO de tipo silvestre (ts).
Se seleccionó un anticuerpo IgG2a murino (580.1E9H3A9H12, llamado A9H12), se subclonó para producir una línea celular estable y además caracterizarla por su potencia para agotar las células LAG-3+ por medio de CDC (citotoxicidad dependiente de complemento) y ADCC (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo), debido a que la región Fc de IgG2a murina se conoce por ser el isotipo de Fc más eficaz en ratones para suministrar estas actividades, incluso en células heterólogas (es decir, células CHO o PBMC humanas). De manera similar, se seleccionó también un segundo anticuerpo IgM (31G11E8, llamado 31G11).
Resultados
Se comparó en primer lugar la unión dependiente de la dosis de A9H12 con la del mAb 17B4 específico de LAG-3 de referencia en células CHO transfectadas con LAG-3 y en linfocitos T humanos activados LAG-3+ in vitro (Figura 6). El A9H12 presentaba una mayor unión que el mAb 17B4 de referencia en ambos tipos celulares. Por ejemplo, la unión significativa de A9H12 a los linfocitos T humanos activados se observaba con una concentración tan baja como 0,01 µg/ml.
Para el ensayo CDC, las células diana que se utilizaron en este ensayo eran células CHO LAG-3+ en comparación con células CHO ts (Figura 7A). Ambos tipos de células se incubaron durante 1 hora a 37 ºC con A9H12, su control negativo IgG2a murino coincidente en isotipo, 31G11, su control negativo IgM murino coincidente en isotipo o el mAb 17B4 (IgG1) de referencia y suero de conejo que contenía el complemento activo. Entonces se evaluó la viabilidad celular utilizando 7-Amino-Actinomicina D (7-AAD), un colorante fluorescente que marca las células que han perdido su integridad de membrana, un fenómeno que aparece rápidamente tras la muerte. El porcentaje de células CHO positivas a 7-AAD (es decir, las células diana muertas) se determinó por un análisis de citometría de flujo. El A9H12 presentaba una actividad citotóxica potente y específica en este ensayo de CDC, destruyendo solo células CHO LAG-3+ en presencia de complemento (Figura 7B). El Ab anti-LAG-3 se tituló para determinar la eficacia del anticuerpo para activar la CDC a baja concentración de anticuerpo. El A9H12 inducía la destrucción de células CHO LAG-3+ eficazmente a una concentración tan baja como 0,01 µg/ml (Figura 7C). El anticuerpo 17B4 IgG1 también se ensayó en este ensayo y no tenía efecto (Figura 7D, panel de la izquierda), demostrando que no todos los mAb LAG-3 podían inducir citotoxicidad en este bioensayo. Como se observa con el A9H12, el segundo mAb específico de LAG3 31G11 también inducía destrucción de células CHO LAG-3+ (Figura 7D, panel de la derecha).
El bioensayo de CDC se llevó a cabo también en PBMC estimuladas con el súper-antígeno SEB. Se analizó la citotoxicidad de A9H12 y 31G11 en ambos linfocitos T citotóxicos CD8+ y T auxiliares CD4+ tanto activados (a saber células CD25+/ LAG-3+) como no activados (a saber células CD25-/ LAG-3+). Solo los linfocitos T activados CD4+ y CD8+ se destruían específicamente por A9H12 y 31G11 (Figura 7E), demostrando que los linfocitos T humanos activados son susceptibles a la destrucción específica por A9H12 o 31G11 en presencia de complemento.
Para el ensayo ADCC, se estimularon las PBMC durante un día con IL-2 para que funcionaran como células efectoras y se marcaron las células CHO LAG-3+ con el colorante vital CFSE para que funcionaran como células diana. En presencia del A9H12, las PBMC eran capaces de destruir un porcentaje significativo de células CHO LAG-3+ y este efecto aumentaba con el número de células efectoras (Figura 8A). En presencia de 17B4, solo se destruía un pequeño porcentaje de células diana incluso con una relación E:D alta (Figura 8A), demostrando que no todos los mAb LAG-3 podían inducir citotoxicidad en este bioensayo. El mAb LAG-3 A9H12 se tituló para determinar la eficacia del anticuerpo para inducir ADCC a baja concentración de anticuerpo. El A9H12 inducía eficazmente la destrucción de las células CHO LAG-3+ a una concentración tan baja como 0,01 µg/ml (Figura 8B).
Ejemplo 3: Ensayo de agotamiento por los anticuerpos LAG-3 en un modelo de ratón de artritis inducida por colágeno
Materiales y procedimientos
Animales y materiales
Se obtuvieron ratones machos DBA/1 (H-2q), de 8-10 semanas de edad en Janvier Laboratories. Todos los experimentos animales se llevaron a cabo con las instrucciones locales. Se adquirió el CII bovino (cartílago articular) en BioCol. El adyuvante incompleto de Freund fue proporcionado por Sigma. La M. tuberculosis H37Ra inactivada por calor se adquirió en Difco Laboratories.
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Inducción de la artritis inducida por colágeno (CIA)
La inducción y evaluación de CIA se llevó a cabo como se había descrito anteriormente en dos publicaciones (13, 15). Se preparó el adyuvante incompleto de Freund mezclando 100 mg de Mycobacterium tuberculosis inactivada por calor en 13,3 ml de IFA (concentración final de 7,5 mg/ml). El CII bovino se disolvió a 3 mg/ml en 10 mM de ácido acético durante una noche a 4 ºC. Se formó una emulsión mezclando 2 volúmenes de CII con 1 volumen de CFA. La solución de CII y la emulsión con CFA siempre se prepararon en el momento. Los ratones DBA/1 machos se inyectaron por vía intradérmica en la base de la cola con un total de 100 µl de emulsión que contenía 200 µg de CII y 250 µg de M. tuberculosis el día 1 (D1). Se repitió la inyección el día 21 (D21). Como control se inyectaron tres ratones con la emulsión de CFA sin CII.
Evaluación clínica de la artritis
Se examinaron los ratones por signos de artritis tres veces a la semana desde el día 22. La gravedad de la enfermedad se determinó con el siguiente sistema de valoración para cada extremidad: puntuación 0 = normal; puntuación 1 = hinchazón de la almohadilla plantar o articular; puntuación 2 = hinchazón de la almohadilla plantar y 1
o 2 articulaciones; puntuación 3 = hinchazón de la almohadilla plantar y 3 o 4 articulaciones; puntuación 4 = hinchazón de la almohadilla plantar y todas las articulaciones. Se estableció un grado para cada garra, y las 4 puntuaciones se sumaron de manera que la puntuación máxima posible era 16 por ratón. La incidencia se expresó como el porcentaje de ratones con una puntuación de artritis ≥ 1.
Resultados
Se indujo la CIA por inyecciones i.d. de colágeno bovino tipo II (CII) emulsionado en CFA que contenía 250 µg de M. tuberculosis. Tras una inyección, 4 de los 22 ratones habían desarrollado artritis el D21. Dos semanas después de la segunda inyección, el D35, el 80-90 % de los ratones habían desarrollado signos clínicos de artritis (Figura 9). Los ratones presentaban puntuaciones clínicas que cubrían el intervalo completo de respuestas de 1 a 16 presentando en algunas extremidades hinchazón severa de la almohadilla plantar, articulación del tobillo/codo y dedos (Tabla 2).
Ninguno de los animales de control (inyectados
con CFA sin CII) desarrollaron signos de artritis (datos no
mostrados).
Tabla 2
Días
Media SEM
25
2,2 0,9
27
2,7 0,8
29
5,7 1,0
32
9,2 1,5
34
10,5 1,5
36
10,9 1,6
39
10,8 1,7
41
10,9 1,6
43
11,2 1,5
46
11,7 1,3
53
13,1 1,2
55
13,3 1,1
Tabla 2: Puntuaciones clínicas medias (±SEM) durante 55 días. Los ratones DBA/1 machos (n = 10) se inyectaron por vía i.d. con colágeno bovino tipo II (200 mg) emulsionado con CFA que contenía 250 mg de M. tuberculosis el D1 y D21.
Los resultados de los inventores demuestran que con el protocolo de CIA que se utiliza, es posible obtener un alto porcentaje (80-90 %) de ratones que presentan signos de artritis. El protocolo experimental proporciona un procedimiento para evaluar el efecto terapéutico de agotamiento por el anticuerpo LAG-3 (específico de LAG-3 de ratón) en enfermedades autoinmunitarias.
Se inyectaron 200 µg de mAb LAG-3 de agotamiento (A9H12 o 31G11) por vía i.p. o i.v. los días 15 y 25. Ambos estaban implicados en la disminución de la incidencia de artritis y la disminución significativa de las puntuaciones clínicas medias
imagen7

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