CN116963771A - 桥粒芯蛋白2-定向嵌合抗原受体(car)构建体和使用方法 - Google Patents
桥粒芯蛋白2-定向嵌合抗原受体(car)构建体和使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及Dsg2结合分子、编码Dsg2结合分子的核酸分子和包含它们的组合物及其用于治疗或预防癌症的使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月2日提交的美国临时申请号63/120,356的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
CAR-T细胞疗法是进入癌症临床的最强大且最成功的新疗法之一(Brudno andKochenderfer，2018，Nat Rev Clin Oncol，15(1):31-46)。在这种方法中，收集患者T细胞，进行基因工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)，扩增至非常大的数量，并且给药至患者。显著地，CAR-T细胞疗法对～75％的患有难治性进行性白血病的患者有效，从而产生了三种FDA批准的CAR-T细胞疗法(Brudno and Kochenderfer，2018，Nat Rev Clin Oncol，15(1):31-46)。然而，这种疗法对实体癌(肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等)尚未取得成功，反映出每种疾病以及患者、肿瘤和免疫因素都需要合适的抗原靶(Baybutt et al.,2019，ClinPharmacol Ther，105(l):71-78)。目前，CAR-T细胞疗法通常靶向由癌症来源的细胞表达的组织-特异性表面受体。相比之下，不受理论的束缚，提出实体癌典型的组织解体通过细胞间连接(粘附连接、紧密连接、桥粒等)的变化将揭示癌症表面的新治疗靶，但正常细胞则不会，从而允许通过通用靶治疗几乎所有实体癌类型。此外，虽然患者T细胞一直是细胞疗法的主要来源，但供体来源的NK细胞可能是一种“现成”方法，排除了对患者来源的材料的需求。将几乎通用的靶与供体来源的细胞源相结合，可能会创造出通用的“现成”CAR-NK细胞疗法，其对于美国每年死于癌症的～100万人来说是安全、有效、可大规模生产且价格低廉的。
因此，本领域需要用于治疗和预防包括癌症在内的疾病和病症的组合物和方法。本发明解决了本领域中这一未满足的需求。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及一种特异性结合Dsg2的抗体或其片段。在一个实施方式中，该抗体包含以下中的至少一种：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列、SEQ ID NO:4的HC CDR2序列、SEQ ID NO:6的HC CDR3序列、SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列、SEQ IDNO:12的LC CDR2序列、SEQ ID NO:14的LC CDR3序列、SEQ ID NO:18的HC CDR1序列、SEQ IDNO:20的HC CDR2序列、SEQ ID NO:22的HC CDR3序列、SEQ ID NO:26的LC CDR1序列、SEQ IDNO:28的LC CDR2序列和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
在一个实施方式中，抗体或其片段包含scFv抗体片段。
在一个实施方式中，抗体或其片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含SEQID NO:2、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6的CDR序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:14的CDR序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含可变重链序列，该可变重链序列包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:22的CDR序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含可变轻链序列，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:30的CDR序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:24的可变重链序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含与SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:32的可变轻链序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含片段，该片段包含至少80％的SEQ ID NO:8和SEQ IDNO:24的全长序列。在一个实施方式中，抗体或其片段包含片段，该片段包含至少80％的SEQID NO:16或SEQ ID NO:32的可变轻链序列的全长序列。
在一个实施方式中，本发明涉及一种包含嵌合抗原受体(CAR)分子的组合物，嵌合抗原受体(CAR)分子包含特异性结合Dsg2的结构域。一种特异性结合Dsg2的结构域。在一个实施方式中，特异性结合Dsg2的结构域包含scFv抗体片段。在一个实施方式中，特异性结合Dsg2的结构域包括Dsg2、抗Dsg2抗体或其片段。
在一个实施方式中，CAR包含含有可变重链序列的Dsg2结合分子，该可变重链序列包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6的CDR序列。在一个实施方式中，CAR包含含有可变轻链序列的Dsg2结合分子，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12和SEQID NO:14的CDR序列。在一个实施方式中，CAR包含含有可变重链序列的Dsg2结合分子，该可变重链序列包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:22的CDR序列。在一个实施方式中，CAR包含含有可变轻链序列的Dsg2结合分子，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:26、SEQID NO:28和SEQ ID NO:30的CDR序列。在一个实施方式中，CAR包含含有选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列的Dsg2结合分子。在一个实施方式中，CAR包含含有选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列的Dsg2结合分子。在一个实施方式中，CAR包含Dsg2结合分子，Dsg2结合分子包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:24的可变重链序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，CAR包含Dsg2结合分子，Dsg2结合分子包含与SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:32的可变轻链序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，CAR包含含有片段的Dsg2结合分子，该片段包含至少80％的SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24的全长序列。在一个实施方式中，CAR包含含有片段的Dsg2结合分子，该片段包含至少80％的SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:32的可变轻链序列的全长序列。在一个实施方式中，CAR包含SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36所示的序列。在一个实施方式中，CAR包含与SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，CAR包含序列片段，该序列片段包含至少80％的SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36的全长序列。
在一个实施方式中，该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、佐剂或其组合。
在一个实施方式中，本发明涉及一种编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子。在一个实施方式中，该核酸分子编码包含以下至少一种的抗体：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列、SEQ ID NO:4的HC CDR2序列、SEQ ID NO:6的HC CDR3序列、SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列、SEQ ID NO:12的LC CDR2序列、SEQ ID NO:14的LC CDR3序列、SEQ IDNO:18的HC CDR1序列、SEQ ID NO:20的HC CDR2序列、SEQ ID NO:22的HC CDR3序列、SEQ IDNO:26的LC CDR1序列、SEQ ID NO:28的LC CDR2序列和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
在一个实施方式中，核酸分子编码包含可变重链序列的抗体，该可变重链序列包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6的CDR序列。在一个实施方式中，核酸分子编码包含可变轻链序列的抗体，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12和SEQ IDNO:14的CDR序列。在一个实施方式中，核酸分子编码包含可变重链序列的抗体，该可变重链序列包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:22的CDR序列。在一个实施方式中，核酸分子编码包含可变轻链序列的抗体，该可变轻链序列包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:30的CDR序列。在一个实施方式中，核酸分子编码包含选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列的抗体。在一个实施方式中，核酸分子编码包含选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列的抗体。在一个实施方式中，核酸分子编码包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:24的可变重链序列具有至少95％同一性的序列的抗体。在一个实施方式中，核酸分子编码包含与SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:32的可变轻链序列具有至少95％同一性的序列的抗体。在一个实施方式中，核酸分子编码包含至少80％的SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:32的全长序列的片段。
在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸包含以下至少一种：编码HC CDR1的SEQ ID NO:1的核苷酸序列；编码HC CDR2的SEQ ID NO:3的核苷酸序列；编码HC CDR3的SEQ ID NO:5的核苷酸序列；编码LC CDR1的SEQ ID NO:9的核苷酸序列；编码LC CDR2的SEQ ID NO:11的核苷酸序列；编码LC CDR3的SEQ ID NO:13的核苷酸序列；编码HC CDR1的SEQ ID NO:17的核苷酸序列；编码HC CDR2的SEQ ID NO:19的核苷酸序列；编码HC CDR3的SEQ ID NO:21的核苷酸序列；编码LC CDR1的SEQ ID NO:25的核苷酸序列；编码LC CDR2的SEQ ID NO:27的核苷酸序列；和编码LC CDR3的SEQ ID NO:29的核苷酸序列。
在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:5的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:13的CDR序列，其编码可变轻链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:21的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组，其编码可变轻链序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含与选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含与选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含片段，该片段包含至少80％的选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列的全长序列。在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子包含片段，该片段包含至少80％的选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列的全长序列。
在一个实施方式中，编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子编码包含scFv抗体片段的CAR分子。
在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQID NO:1、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:5的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11和SEQID NO:13的CDR序列，编码可变轻链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:21的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29的CDR序列，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列选自由SEQ ID NO:7和SEQID NO:23组成的组，编码可变重链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含核苷酸序列，该核苷酸序列选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组，编码可变轻链序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含与选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含与选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含片段，该片段包含至少80％的选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列的全长序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含片段，该片段包含至少80％的选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列的全长序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含与选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列。在一个实施方式中，编码CAR的核酸分子包含片段，该片段包含至少80％的选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列的全长序列。
在一个实施方式中，核酸分子包含表达载体。在一个实施方式中，核酸分子被掺入到病毒颗粒中。
在一个实施方式中，本发明涉及一种组合物，其包含：编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子，或包含特异性结合Dsg2的抗体或其片段的CAR分子。
在一个实施方式中，该组合物包含药学上可接受的赋形剂、佐剂或其组合。
在一个实施方式中，本发明涉及一种分离的细胞，其表达编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子或包含特异性结合Dsg2的抗体或其片段的CAR分子。
在一个实施方式中，细胞是免疫细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是T辅助细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞、效应T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh(滤泡辅助)细胞、T调节细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞(MAIT)、γδT细胞、TCR-转基因T细胞、重新定向用于普遍细胞因子介导杀伤的T细胞(TRUCK)、肿瘤浸润T细胞(TIL)或CAR-T细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞。
在一个实施方式中，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予包含特异性结合Dsg2的抗体或其片段的组合物。在一个实施方式中，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予包含编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子的组合物。在一个实施方式中，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予分离的细胞，该分离的细胞包含编码特异性结合Dsg2的抗体或其片段的核酸分子。
在一个实施方式中，疾病或病症是癌症，或与癌症相关的疾病或病症。
在一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌(ACC)；膀胱尿路上皮癌(BLCA)；乳腺浸润性癌(BRCA)；宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌(CESC)；胆管癌(CHOL)；结肠腺癌(COAD)；淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；食管癌(ESCA)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肾嫌色细胞癌(KICH)；肾透明细胞癌(KIRC)；肾乳头状细胞癌(KIRP)；急性髓样白血病(LAML)；脑低级别胶质瘤(LGG)；肝细胞肝癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)；肺鳞状细胞癌(LUSC)；间皮瘤(MESO)；多发性骨髓瘤(MM)；卵巢浆液性囊腺癌(OV)；胰腺腺癌(PAAD)；嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)；前列腺腺癌(PRAD)；直肠腺癌(READ)；肉瘤(SARC)；皮肤黑色素瘤(SKCM)；胃腺癌(STAD)；睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)；甲状腺癌(THCA)；胸腺瘤(THYM)；子宫体子宫内膜癌(UCEC)；子宫癌肉瘤(UCS)；或葡萄膜黑色素瘤(UVM)。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解以下对本发明实施方式的详细描述。应当理解的是，本发明不限于附图中所示实施方式的精确布置和手段。
图1是在过继性T细胞免疫疗法中使用Dsg2特异性CAR-T细胞的策略和基本原理示意图。T细胞被工程化以表达Dsg2结合和T细胞激活结构域(CAR)的嵌合体。在正常细胞中，Dsg2定位于桥粒复合体并且CAR-T细胞无法接近。表达高水平的无桥粒Dsg2的肿瘤细胞被CAR-T细胞可靶向。
图2A至图2E描绘了示例性实验结果，证明Dsg2在大多数实体癌中过度表达并与不良预后相关。图2A描绘了患有各种癌症的患者的比例，其肿瘤表现出中等或高Dsg2蛋白表达(来自人类蛋白图谱)。图2B描绘了针对Dsg2染色的前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌的代表性免疫组织化学，显示出整个癌症中的丰富表达(来自人类蛋白图谱)。图2C通过mRNA量化(使用TCGA和GTEx项目数据由GEPIA2编译)描述了代表性癌症(前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌)中的上调。图2D和图2E通过Dsg2表达(使用TCGA和GTEx项目数据由GEPIA2编译)分别描述了胰腺癌和肺癌患者的5年生存概率。
图3A至图3C描绘了示例性实验结果，证明Dsg2mAB阻断了肿瘤发展。图3A描述的数据证明使用表达-GFP或-Dsg2/GFP的A431cSCC细胞在SCID小鼠中建立了异种移植肿瘤。使用以下公式计算了肿瘤体积：V＝0.5(L*W2)。数据表示为平均值±SEM。双向重复测量ANOVA。*P<0.05。图3B和3C描绘的数据证明了使用A431cSCC细胞建立了异种移植肿瘤。1周后，每周两次用5mg/kg的mAB 6D8(图3B)或mAB 10D2(图3C)治疗小鼠。
图4描绘了代表性图像，其描绘了来自原代人类SCC细胞的肿瘤异种移植物表达Dsg2。向SCID Balb/c小鼠的胁腹皮下注射1-4×106个原代人类SCC肿瘤细胞。切除异种移植肿瘤并对小鼠表皮(左)和肿瘤块(右)中的Dsg2进行免疫染色。在皮肤中几乎没有检测到Dsg2的表达。
图5A至图5C描绘了展示Dsg2特异性单克隆抗体(mAb)的示例性实验的结果。图5A描绘了Dsg2结构域的示意图。P，Pro-区域；EC，细胞外结构域；TM，跨膜；IA，细胞内锚定；ICS，细胞内钙粘蛋白片段；LD，接头结构域；RUD，重复单元结构域；TD，末端结构域。10D2识别EC1，而6D8识别EC4。对于图5B和图5C，使用mAb 6D8和10D2对A431SCC进行免疫印迹(图5B)或免疫染色(图5C)。
图6描绘了示例性实验的结果，展示了四个CRISPR/Cas9构建体的单个克隆以敲除Dsg2(n＝20)。
图7描绘了选定的实体癌中的Dsg2表达。由TCGA和GTEx项目编译RNAseq数据，并使用GEPIA(gepia.cancer-pku.cn)进行分析和展示。ACC，肾上腺皮质癌；BLCA，膀胱尿路上皮癌；BRCA，乳腺浸润性癌；CESC，宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌；CHOL，胆管癌；COAD，结肠腺癌；DLBC，淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤；ESCA，食管癌；GBM，多形性胶质母细胞瘤；HNSC，头颈部鳞状细胞癌；KICH，肾嫌色细胞癌；KIRC，肾透明细胞癌；KIRP，肾乳头状细胞癌；LAML，急性髓样白血病；LGG，脑低级别胶质瘤，LIHC，肝细胞癌，LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鳞状细胞癌；MESO，间皮瘤；OV，卵巢浆液性囊腺癌；PAAD，胰腺腺癌；PCPG，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤；PRAD，前列腺腺癌；READ，直肠腺癌；SARC，肉瘤；SKCM，皮肤黑色素瘤；STAD，胃腺癌；TGCT，睾丸生殖细胞肿瘤；THCA，甲状腺癌；THYM，胸腺瘤；UCEC，子宫体子宫内膜癌；UCS，子宫癌肉瘤；UVM，葡萄膜黑色素瘤。
图8描绘了示例性实验的结果，展示了用于Dsg2靶向的“机会窗口”。基于初步数据，假设是在正常细胞中，Dsg2定位于桥粒复合体，并且CAR-T或CAR-NK细胞无法接近。相比之下，肿瘤细胞表达高水平的非桥粒相关Dsg2，它可被CAR-T/NK细胞靶向。
图9描绘了与Dsg2-mAb衍生的scFv组合的第3代CAR构建体骨架。CAR的当前迭代并入小鼠CD8+ T细胞中，用于在后续图中测试Dsg2抗原刺激和效应子功能。从左到右：(mBIP-SS)鼠ER配偶体和信号序列，(5xHIS)五组氨酸重复，(VL)Dsg2mAb衍生的可变轻链，(接头)scFv(G4S)4柔性接头，(VH)Dsg2mAb衍生的可变重链，(CD8铰链)非信号细胞外柔性模块，(CD28TM)CD28共刺激跨膜结构域，(CD28ICD)CD28共刺激细胞内信号结构域，(4-IBB ICD)CD137共刺激细胞内信号结构域，(CD3ζ)细胞内信号结构域。
图10A和图10B描绘了示例性实验的结果，其展示了抗原刺激的Dsg2特异性CAR-T细胞的细胞内细胞因子染色。对IFNγ和TNFα细胞因子(抗原检测和T细胞活化的标志物)双阳性的活CD8+、GFP+ T细胞的百分比。图10A描绘了无PMA/离子霉素阴性对照、非特异性蛋白(BSA)刺激对照、重组人类Dsg2蛋白、抗五HIS抗体(CAR构建体特异性阳性对照)、PMA/离子霉素(抗原/CAR非依赖性阳性对照)。图10B描绘了人类A431cSCC细胞系变体：具有GFP的A431亲代，具有Dsg2的棕榈酰化突变体的A431，具有Dsg2过表达的A431，A431Dsg2CRISPR/Cas9敲除，(DLD-1)人类结直肠腺癌细胞系，非特异性PMA/离子霉素阳性控制。
图11A和图11B描绘了示例性实验的结果，其展示了表达表面Dsg2的SCC细胞系的CAR-T细胞杀伤，但在Dsg2敲除的SCC细胞中不存在。xCELLigence实时细胞分析(RTCA)展示了A431SCC亲本细胞中Dsg2特异性CAR-T细胞的细胞毒性(图11A)，但在A431Dsg2CRISPR/Cas9敲除细胞中不存在(图11B)。
图12A至图12C描绘了示例性实验的结果，其展示了体内CAR-T细胞在治疗A431cSCC肿瘤中的功效。体内生物发光图像(图12A)和肿瘤大小测量(图12B)展示了对照治疗的肿瘤进展和Dsg2CAR-T治疗的肿瘤消退。生存分析表明，对照治疗的动物快速和完全死亡，而Dsg2CAR-T治疗的动物几乎100％治愈(图12C)。
图13A至13C描绘了示例性实验的结果，其展示了Dsg2定向的CAR-T细胞的体内持久性。之前治疗过的小鼠(图12中初次肿瘤挑战后100天)对用A431细胞的二次挑战具有体内抗性，而对于Dsg2敲除A431细胞的第二次挑战则不具有体内抗性(图13A)。骨髓和脾脏的流式细胞术分析展示了具有记忆和效应表型(图13C)的CAR+(GFP+)T细胞(图13B)持久性。
图14A描绘了示例性实验，其展示了用6D8和10D2scFv产生的Dsg2CAR-T细胞对A431SCC细胞的CAR-T细胞杀伤。未转导的(无CAR)和1D3CAR转导的T细胞是阴性对照。
图14B描绘了示例性实验，其展示了10D2Dsg2CAR-T细胞在小鼠中的安全性。体重分析表明接受由10D2scFv产生的Dsg2CAR-T细胞的小鼠体重没有变化。
图14C至14E描绘了示例性实验，其验证了表达人类Dsg2转基因的小鼠模型(hDsg2Tg小鼠)以及CAR-T细胞在这些小鼠中的安全性。hDsg2Tg小鼠在大多数组织中表达Dsg2，模仿人类(图14C中所示的选定组织)。此外，从hDsg2Tg小鼠分离的角质细胞在培养皿中激活Dsg2CAR-T细胞(图14D)，反映了桥粒的破坏(图8)。尽管hDsg2在组织中稳健表达(图14C)，但给予hDsg2Tg小鼠的10D8和6D8CAR-T细胞没有产生毒性(图14E)。
图15A和图15B描绘了示例性实验的结果，其展示了体外CAR-T细胞对多种实体癌类型的功效。将各种人类癌症类型(包括鳞状细胞癌(A431)、结直肠癌(HT-29、Caco-2、SW480、T84和DLD-1)、肺癌(A549)、胰腺癌(PANC-1)和黑色素瘤(TJU-UM001))与6D8Dsg2CAR-T细胞一起温育，并且通过流式细胞术对效应细胞因子(IFNγ和TNFα)的产生进行量化(图15A)。“无抗原”和“PMA/IONO”分别作为阴性和阳性对照。将各种人类癌症类型(包括鳞状细胞癌(A431)、结直肠癌(DLD-1和T84)、肺癌(A549)和胰腺癌(BxPC-3、PANC-1、MIA PaCa-2和AsPC-1))与6D8Dsg2CAR-T细胞一起温育，并通过RTCA对其裂解进行定量(图15B)。Dsg2敲除A431是阴性对照。测试的所有细胞系均导致效应细胞因子产生(图15A)和裂解(图15B)，但其中使用CRISPR-Cas9缺失Dsg2的那些细胞(Dsg2-KO)除外。
图16描绘了示例性实验的结果，其展示了体内CAR-T细胞在治疗DLD-1结直肠肿瘤中的功效。体内肿瘤大小测量表明了在肿瘤生长第17天给药的6D8Dsg2CAR-T细胞快速和完全消除DLD-1肿瘤(图16)。
具体实施方式
本发明涉及包含Dsg2结合分子(例如抗体)、其片段、其变体的组合物，并且涉及编码它们的核酸分子，以及用于在有需要的受试者中诊断或治疗疾病和病症的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及包含Dsg2结合分子、其片段、其变体的嵌合抗原受体(CAR)分子；或编码它们的核酸分子。
在一些实施方式中，本发明涉及表达包含Dsg2结合分子、其片段或其变体的CAR分子的免疫细胞。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，包括给予该受试者Dsg2结合分子、其片段、其变体，编码Dsg2结合分子、其片段、其变体的核酸分子，包含Dsg2结合分子、其片段、其变体的CAR分子，或编码该CAR分子的核酸分子，或表达包含Dsg2结合分子、其片段或其变体的CAR分子的免疫细胞。
在一个实施方式中，疾病或病症是癌症。在一个实施方式中，癌症是实体瘤。在一个实施方式中，癌症选自由以下组成的组：肾上腺皮质癌(ACC)；膀胱尿路上皮癌(BLCA)；乳腺浸润性癌(BRCA)；宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌(CESC)；胆管癌(CHOL)；结肠腺癌(COAD)；淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；食管癌(ESCA)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肾嫌色细胞癌(KICH)；肾透明细胞癌(KIRC)；肾乳头状细胞癌(KIRP)；急性髓样白血病(LAML)；脑低级别胶质瘤(LGG)；肝细胞肝癌(LIHC)；肺腺癌(LUAD)；肺鳞状细胞癌(LUSC)；间皮瘤(MESO)；多发性骨髓瘤(MM)；卵巢浆液性囊腺癌(OV)；胰腺腺癌(PAAD)；嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)；前列腺腺癌(PRAD)；直肠腺癌(READ)；肉瘤(SARC)；皮肤黑色素瘤(SKCM)；胃腺癌(STAD)；睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)；甲状腺癌(THCA)；胸腺瘤(THYM)；子宫体子宫内膜癌(UCEC)；子宫癌肉瘤(UCS)；和葡萄膜黑色素瘤(UVM)。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所用，每个以下术语在本节中具有与之相关的含义。
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指代冠词的语法对象的一个或多个(即至少一个)。例如，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
如本文所用，当提及诸如量、时距等可测量值时，“约”意在涵盖指定值±20％、±10％、±5％、±1％或±0.1％的变化，因为这样的变化适合于执行所公开的方法。
如本文所用，术语“抗体”是指与抗原特异性结合的免疫球蛋白分子。抗体可以是源自天然来源或重组来源的完整免疫球蛋白，并且可以是完整免疫球蛋白的免疫反应性部分。抗体通常是免疫球蛋白分子的四聚体。本发明中的抗体可以多种形式存在，包括例如多克隆抗体、单克隆抗体、Fv、Fab和F(ab)2，以及单链抗体和人源化抗体(Harlow et al.,1999,In:Using Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,NY；Harlow et al.,1989,In:Antibodies:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor,New York；Houston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；Birdet al.,1988,Science 242:423-426)。
术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分，并且是指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体、scFv抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，“抗体重链”是指以其天然存在构象存在于所有抗体分子中的两种类型的多肽链中较大的一条。
如本文所用，“抗体轻链”是指以其天然存在构象存在于所有抗体分子中的两种类型的多肽链中较小的一条，κ和λ轻链是指两种主要的抗体轻链同种型。
本文所用的术语“合成抗体”是指使用重组DNA技术产生的抗体，例如如由噬菌体表达的抗体。该术语还应该被解释为指通过编码抗体的DNA分子的合成产生的抗体并且该DNA分子表达抗体蛋白，或指定抗体的氨基酸序列，其中该DNA或氨基酸序列是使用合成DNA或氨基酸序列技术获得的，该技术是本领域可用的和公知的。该术语还应被解释为是指通过编码抗体的RNA分子的合成而产生的抗体。RNA分子表达抗体蛋白，或指定抗体的氨基酸序列，其中RNA是通过转录DNA(合成或克隆)或本领域可用并且公知的其它技术获得的。
本文所用的术语“抗原”或“Ag”定义为激起适应性免疫响应的分子。这种免疫响应可能涉及抗体产生或特定免疫原性感受态细胞的激活，或两者。本领域技术人员将理解，任何大分子，包括几乎所有的蛋白或肽，都可以用作抗原。此外，抗原可源自重组或基因组DNA或RNA。本领域技术人员将理解，包含编码引发适应性免疫响应的蛋白的核苷酸序列或部分核苷酸序列的任何DNA或RNA因此编码本文使用的术语“抗原”。此外，本领域技术人员将理解，抗原不需要仅由基因的全长核苷酸序列编码。显而易见的是，本发明包括但不限于使用多于一种基因的部分核苷酸序列，并且这些核苷酸序列以各种组合排列以引发所需的免疫响应。此外，本领域技术人员将理解，抗原根本不需要由“基因”编码。显而易见的是，抗原可以合成产生或可以源自生物样品。此类生物样品可以包括但不限于组织样品、肿瘤样品、细胞或生物流体。
本文所用的术语“佐剂”定义为增强抗原特异性适应性免疫响应的任何分子。
“疾病”是动物的健康状态，其中动物不能维持体内平衡，并且其中如果疾病没有改善，则动物的健康继续恶化。相比之下，动物中的“病症(disorder)”是一种健康状态，在这种状态下动物能够维持体内平衡，但动物的健康状态不如没有病症时的健康状态。如果不加以治疗，病症不一定会导致动物健康状态进一步下降。
如本文所用，“有效量”是指提供治疗或预防益处的量。
“编码”是指多核苷酸(例如基因、cDNA或mRNA)中特定核苷酸序列在生物过程中用作合成其它聚合物和大分子的模板的固有特性，这些聚合物和大分子具有定义的核苷酸序列(即rRNA、tRNA和mRNA)或定义的氨基酸序列和由此产生的生物学特性。因此，如果对应于该基因的mRNA的转录和翻译在细胞或其它生物系统中产生蛋白，则该基因编码蛋白。编码链(其核苷酸序列与mRNA序列相同，并且通常在序列表中提供)和非编码链(用作基因或cDNA转录的模板)均可称为编码该基因或cDNA的蛋白或其它产物。
“表达载体”是指包含重组多核苷酸的载体，该重组多核苷酸包含可操作地连接至待表达的核苷酸序列的表达控制序列。表达载体包含足够的用于表达的顺式作用元件；用于表达的其它元件可由宿主细胞或在体外表达系统中提供。表达载体包括本领域已知的所有那些，例如掺入重组多核苷酸的粘粒、质粒(例如裸质粒或包含在脂质体中)RNA和病毒(例如慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
“免疫原”是指引入体内以产生免疫响应的任何物质。该物质可以是物理分子，例如蛋白，或可以由载体编码，例如DNA、mRNA或病毒。
如本文所用，术语“免疫响应”是指刺激和/或激活免疫细胞的可检测结果。
如本文所用的术语“免疫响应”是指导致T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和/或抗原呈递细胞(APC)中效应子功能激活和/或调用的过程。因此，如本领域技术人员所理解的，免疫响应包括但不限于辅助T细胞或细胞毒性T细胞响应、抗体的产生、T细胞介导的过敏反应激活、巨噬细胞浸润等的任何可检测的抗原特异性或同种异体激活。
如本文所用的术语“免疫细胞”是指参与免疫响应产生的任何细胞。此类细胞包括但不限于T细胞、B细胞、NK细胞、抗原呈递细胞(例如树突细胞和巨噬细胞)、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等。
“分离的”是指改变或脱离自然状态。例如，天然存在于活体动物体内的核酸或肽不是“分离的”，但与其自然状态的共存物质部分或完全分离的同一核酸或肽是“分离的”。分离的核酸或蛋白可以基本上纯化的形式存在，或者可以存在于非原生环境中，诸如例如宿主细胞。
在本发明的上下文中，使用以下常见核苷的缩写(通过N-糖苷键与核糖或脱氧核糖糖结合的核碱基)。“A”指腺苷，“C”指胞苷，“G”指鸟苷，“T”指胸苷，并且“U”指尿苷。
除非另有说明，否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括相互为简并版本并且编码相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白或RNA的短语核苷酸序列也可以包括内含子，其程度是编码蛋白的核苷酸序列可以在一些版本中含有内含子。
如本文所用的术语“调制”是指与不存在治疗或化合物时受试者中的响应水平相比，和/或与其它方面相同但未经治疗的受试者中的响应水平相比，介导受试者中响应水平的可检测增加或降低。该术语包括扰乱和/或影响原生信号或响应，从而在受试者中介导有益的治疗响应。
术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文中可互换使用，并且是指适用于本文所述的方法的任何动物或其细胞，无论是在体外还是在原位。在一些非限制性实施方式中，患者、受试者或个体是人类。
如本文所用的术语“多核苷酸”被定义为核苷酸链。此外，核酸是核苷酸的聚合物。因此，本文使用的核酸和多核苷酸是可互换的。本领域技术人员公知核酸是多核苷酸，其可以水解成单体“核苷酸”。单体核苷酸可水解成核苷。如本文所用，多核苷酸包括但不限于通过本领域可用的任何手段获得的所有核酸序列，包括但不限于重组手段(即使用普通的克隆技术和PCRTM等从重组文库或细胞基因组克隆核酸序列)和通过合成手段。
如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白”可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基组成的化合物。蛋白或肽必须包含至少两个氨基酸，并且对可能构成蛋白或肽序列的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白。如本文所用，该术语是指短链(在本领域通常也被称为例如肽、寡肽和寡聚体)和更长的链(在本领域通常被称为蛋白，其中有种类很多)。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽变体、修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
如本文所用的关于抗体的术语“特异性结合”是指识别特定抗原但基本上不识别或结合样品中其它分子的抗体。例如，特异性结合来自一个物种的抗原的抗体也可以结合来自一个或多个其它物种的抗原。跨物种反应性本身不会改变抗体的特异性分类。在另一个例子中，特异性结合抗原的抗体也可以结合抗原的不同等位基因形式。然而，这种交叉反应性本身并不会改变抗体的特异性分类。在某些情况下，术语“特异性结合”或“特异性地结合”可用于指代抗体、蛋白或肽与第二化学物种的相互作用，意味着该相互作用取决于化学物种上存在的特定结构(例如抗原决定簇或表位)；例如，抗体识别并结合特定的蛋白结构，而不是一般的蛋白。如果抗体对表位“A”具有特异性，则在含有标记“A”和抗体的反应中，含有表位A(或游离的、未标记的A)的分子的存在将减少与抗体结合的标记A的量。
如本文所用，术语“治疗性”是指治疗和/或预防。通过抑制、减轻、缓解或根除疾病或病症状态的至少一种体征或症状来获得治疗效果。
术语“治疗有效量”是指会引起研究者、兽医、医生或其它临床医生正在寻找的组织、系统或受试者的生物学或医学响应的主题化合物的量。术语“治疗有效量”包括当施用时足以防止正在治疗的病症或疾病的一种或多种体征或症状的发展或在一定程度上缓解正在治疗的病症或疾病的一种或多种体征或症状的化合物的量。治疗有效量将取决于化合物、疾病及其严重程度以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。
如本文所用的术语“治疗”疾病是指降低受试者经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性。
如本文所用，术语“转染的”或“转化的”或“转导的”是指将外源核酸转移或引入宿主细胞的过程。“转染的”或“转化的”或“转导的”细胞是用外源核酸转染、转化或转导的细胞。细胞包括原代受试者细胞及其后代。
“载体”是物质的组合物，其包含分离的核酸并且可用于将分离的核酸递送至细胞内部。许多载体在本领域是已知的，包括但不限于线性多核苷酸、与离子或两性化合物相关的多核苷酸、质粒和病毒。因此，术语“载体”包括自主复制的质粒或病毒。该术语还应解释为包括促进核酸转移到细胞中的非质粒和非病毒化合物，例如聚赖氨酸化合物、脂质体等。病毒载体的实例包括但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体等。
范围：贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并不应理解为对本发明范围的僵化限制。因此，范围的描述应被视为已经具体公开了该范围内的所有可能子范围以及个别数值。例如，对诸如1至6等范围的描述应被视为具有具体公开了子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
描述
本发明部分地基于结合Dsg2的组合物的开发，Dsg2在癌细胞中高度表达。在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防癌症的组合物，其包含本发明的Dsg2结合分子。在一些实施方式中，该组合物是诱导免疫响应的免疫原性组合物(例如疫苗)。在一个实施方式中，该组合物是针对疾病或病症的治疗剂。例如，在一个实施方式中，该组合物是特异性结合Dsg2的抗体或抗体片段。
在一个实施方式中，本发明的组合物和方法可用于治疗或预防实体癌，包括但不限于肾上腺皮质癌(ACC)；膀胱尿路上皮癌(BLCA)；乳腺浸润性癌(BRCA)；宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌(CESC)；胆管癌(CHOL)；结肠腺癌(COAD)；淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；食管癌(ESCA)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肾嫌色细胞癌(KICH)；肾透明细胞癌(KIRC)；肾乳头状细胞癌(KIRP)；急性髓样白血病(LAML)；脑低级别胶质瘤(LGG)；肝细胞肝癌(LIHC)；肺腺癌(LUAD)；肺鳞状细胞癌(LUSC)；间皮瘤(MESO)；多发性骨髓瘤(MM)；卵巢浆液性囊腺癌(OV)；胰腺腺癌(PAAD)；嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)；前列腺腺癌(PRAD)；直肠腺癌(READ)；肉瘤(SARC)；皮肤黑色素瘤(SKCM)；胃腺癌(STAD)；睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)；甲状腺癌(THCA)；胸腺瘤(THYM)；子宫体子宫内膜癌(UCEC)；子宫癌肉瘤(UCS)；和葡萄膜黑色素瘤(UVM)。
组合物
本发明的一个方面涉及一种药剂，其特征为其结合Dsg2或其表位的能力。能够结合Dsg2的药剂或Dsg2结合分子的非限制性实例包括抗体、适体、分子探针、肽、拟肽、小分子及其缀合物。在一个实施方式中，Dsg2结合分子包含特异性结合Dsg2的抗Dsg2纳米抗体。在一个实施方式中，Dsg2结合分子包含Dsg2相互作用蛋白或其片段。Dsg2形成同源二聚体，因此，在一个实施方式中，Dsg2结合分子包含与另一个Dsg2分子二聚化的Dsg2或其片段。
在一个实施方式中，Dsg2结合分子是多克隆抗体。在另一个实施方式中，Dsg2结合分子是单克隆抗体。在一些实施方式中，Dsg2结合分子是嵌合抗体。在一些实施方式中，Dsg2结合分子是人源化抗体。在一些实施方式中，Dsg2结合分子包含抗体片段。在一些实施方式中，Dsg2结合分子包含scFv抗体片段。
在一些实施方式中，Dsg2结合分子是完整的单克隆或多克隆抗体，或其免疫学部分或活性片段。因此，在各种实施方式中，本发明的Dsg2结合分子是多克隆抗体、单克隆抗体、细胞内抗体(“胞内抗体”)、Fv、Fab、Fab’、F(ab)2和F(ab’)2、单链抗体(scFv)、重链抗体(例如骆驼抗体)、合成抗体、嵌合抗体或人源化抗体(参见例如Harlow et al.,1999,UsingAntibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY；Harlowet al.,1989,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,New York；Houston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；Bird et al.,1988,Science 242:423-426)。可以使用含有目的免疫抗原的完整多肽或片段来制备抗体。用于免疫动物的多肽或寡肽可获自RNA的翻译或化学合成，并且如果需要，可以与载体蛋白缀合。可与肽化学偶联的合适载体包括牛血清白蛋白和甲状腺球蛋白、匙孔血蓝蛋白。然后，偶联的多肽可用于免疫动物(例如小鼠、大鼠或兔)。
在一个实施方式中，本发明涉及包含至少一种Dsg2抗体或其片段的组合物。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:4的HC CDR2序列，SEQ ID NO:6的HC CDR3序列，SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:12的LC CDR2序列和SEQ ID NO:14的LC CDR3序列。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:18的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:20的HC CDR2序列，SEQ ID NO:22的HC CDR3序列，SEQ ID NO:26的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:28的LC CDR2序列和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含具有SEQ ID NO:8所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含具有如SEQ ID NO:16所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含SEQ ID NO:8的重链可变区序列或其片段或变体，以及SEQ ID NO:16的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含具有SEQ ID NO:24所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含具有SEQ ID NO:32所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，抗Dsg2抗体或其片段包含SEQID NO:24的重链可变区序列或其片段或变体以及SEQ ID NO:32的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一些实施方式中，在指定区域与限定的氨基酸序列相比时，本文所述的氨基酸序列的变体包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。在一些实施方式中，本文所述的氨基酸序列的变体相对于SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:32的氨基酸序列全长包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
在一些实施方式中，本文所述的氨基酸序列的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的限定氨基酸序列的全长序列。在一些实施方式中，本文所述的氨基酸序列的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:32的全长序列。
如本文所用，术语“抗体”或“免疫球蛋白”是指蛋白的免疫球蛋白(Ig)超家族的蛋白(包括糖蛋白)。抗体或免疫球蛋白(Ig)分子可以是四聚体，包含两条相同的轻链多肽和两条相同的重链多肽。两条重链通过二硫键连接在一起，并且每条重链通过二硫键连接到轻链。每个全长Ig分子含有针对特定靶或抗原的至少两个结合位点。
制备和使用抗体的方法是本领域众所周知的。例如，本发明有用的多克隆抗体是根据本领域熟知的标准免疫学技术通过免疫兔产生的(参见例如Harlow et al.,1988，In:Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor，NY)。此类技术包括用嵌合蛋白对动物进行免疫，该嵌合蛋白包含另一种蛋白的一部分，例如麦芽糖结合蛋白或谷胱甘肽(GSH)标签多肽部分，和/或使得目的抗原蛋白具有免疫原性的部分(例如与匙孔血蓝蛋白(KLH)缀合的目的抗原)以及包含相应抗原蛋白氨基酸残基的部分。通过将编码标志物蛋白的适当核酸克隆到适合此目的的质粒载体(例如但不限于pMAL-2或pCMX)中来产生嵌合蛋白。
然而，本发明不应被解释为仅限于包括这些抗体的方法和组合物或抗原的这些部分。相反，本发明应该被解释为包括针对抗原的其它抗体(如该术语在本文别处定义的那样)或其部分。此外，本发明应被解释为涵盖尤其是结合特定目的抗原的抗体，并且例如它们能够结合蛋白印迹、酶联免疫测定的溶液中、荧光激活细胞分选(FACS)测定中、磁性亲和细胞分选(MACS)测定中以及用编码抗原蛋白至少一部分的核酸瞬时转染的细胞的免疫荧光显微术中存在的抗原。
基于本文提供的公开，本领域技术人员将理解，抗体可以与抗原的任何部分特异性结合，并且因此全长蛋白可以用于产生因此特异性的抗体。然而，本发明不限于使用全长蛋白作为免疫原。相反，本发明包括使用蛋白的免疫原性部分来产生与特定抗原特异性结合的抗体。也就是说，本发明包括使用抗原的免疫原性部分或抗原决定簇对动物进行免疫。
基于本文提供的公开，本领域技术人员将理解，本发明包括使用识别单个抗原表位的单个抗体，但本发明不限于使用单个抗体。相反，本发明涵盖使用至少一种抗体，其中抗体可针对相同或不同的抗原蛋白表位。
通过用抗原接种所需的动物，并且使用诸如例如Harlow et al.(1988,In:Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY)中描述的那些标准抗体生产方法从中分离出特异性结合该抗原的抗体来实现多克隆抗体的产生。
可以使用诸如例如Harlow et al.(1988，In:Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor，NY)和Tuszynski et al.(1988，Blood，72:109-115)中描述的那些众所周知的单克隆抗体制备程序来制备针对蛋白或肽的全长或肽片段的单克隆抗体。也可以使用化学合成技术合成一定量的所需肽。或者，可以从适合产生大量肽的细胞中的适当启动子序列克隆和表达编码所需肽的DNA。使用本文参考的标准程序从用该肽免疫的小鼠中产生针对该肽的单克隆抗体。
可以使用本领域可用的并且在例如Wright et al.(1992，CriticalRev.Immunol.12:125-168)及其中引用的参考文献中描述的技术来克隆和测序本文所述的编码Dsg2结合分子的核酸分子。此外，可以使用例如Wright et al.及其中引用的参考文献以及Gu et al.(1997，Thrombosis and Hematocyst77:755-759)中描述的技术和本领域熟知或待开发的其它抗体人源化方法将本发明的抗体“人源化”。
本发明还包括与Dsg2特异性反应的人源化抗体的用途。本发明的人源化抗体具有人类框架并且具有一个或多个来自抗体(通常是小鼠抗体)的与目的抗原特异性反应的互补决定区(CDR)。当本发明中使用的抗体被人源化时，可以如Queen,et al.(美国专利号6,180,370)、Wright et al.(如上)以及其中引用的参考文献、或Gu et al.(1997，Thrombosis and Hematocyst77(4):755-759)中描述的产生抗体。Queen et al.中公开的方法部分地针对设计人源化免疫球蛋白，其通过表达附接到编码受体人类框架区的DNA片段的重组DNA片段而产生，该重组DNA片段编码来自能够结合所需抗原(例如目的抗原上的表位)的供体免疫球蛋白的重链和轻链互补决定区(CDR)。一般而言，Queen专利中的发明对几乎任何人源化免疫球蛋白的设计都具有适用性。Queen解释说，DNA片段通常包括表达控制DNA序列，其可操作地连接到人源化免疫球蛋白编码序列并，包括天然相关或异源启动子区域。表达控制序列可以是能够转化或转染真核宿主细胞的载体中的真核启动子系统，或者表达控制序列可以是能够转化或转染原核宿主细胞的载体中的原核启动子系统。一旦载体被整合到合适的宿主中，就将宿主维持在适合高水平表达引入的核苷酸序列的条件下，并可根据需要随后收集和纯化人源化轻链、重链、轻链/重链二聚体或完整抗体、结合片段或其它免疫球蛋白形式(Beychok，Cells of Immunoglobulin Synthesis，AcademicPress，New York，(1979)，其通过引用并入本文)。
本发明还包括本文所述的抗体的功能等同物。功能等同物具有与抗体相当的结合特性，并且包括例如杂交抗体和单链抗体及其片段。PCT申请WO 93/21319和PCT申请WO 89/09622中公开了生产此类功能等同物的方法。
功能等同物包括具有与抗体的可变区或高变区的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列的多肽。“基本上相同”的氨基酸序列在本文中定义为与另一个氨基酸序列具有至少70％(优选至少约80％、更优选至少约90％、甚至更优选至少约95％并且最优选至少99％(或70和99之间的任何整数))同源性的序列，这根据Pearson and Lipman，1988Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444-2448的FASTA搜索方法所确定的。嵌合抗体或其它杂交抗体具有基本上或完全源自人类抗体恒定区的恒定区以及基本上或完全源自来自每个稳定杂交瘤的单克隆抗体的可变区序列的可变区。
单链抗体(scFv)或Fv片段是由使用或未使用互连接头连接到轻链可变区的抗体重链可变区组成的多肽。因此，Fv包含抗体结合位点。
本发明抗体的功能等同物进一步包括与完整抗体具有相同或基本相同结合特性的抗体片段。此类片段可以含有一个或两个Fab片段或F(ab')2片段。抗体片段含有整个抗体的所有六个补体决定区，尽管含有少于所有这些区域(例如三个、四个或五个补体决定区)的片段也具有功能性。功能等同物是IgG免疫球蛋白类别及其亚类的成员，但可以是任何一种以下免疫球蛋白类别或可以与任何一种以下免疫球蛋白类别组合：IgM、IgA、IgD或IgE及其亚类。各种亚类(如IgG亚类)的重链负责不同的效应子功能，并且因此通过选择所需的重链恒定区，产生了具有所需效应子功能的杂交抗体。示例性恒定区是γ1(IgG1)、γ2(IgG2)、γ3(IgG3)和γ4(IgG4)。轻链恒定区可以是κ或λ类型。
本发明的免疫球蛋白可以是单价的、二价的或多价的。单价免疫球蛋白是由通过二硫键与杂交轻链关联的杂交重链形成的二聚体(HL)。二价免疫球蛋白是由通过至少一个二硫键关联的两个二聚体形成的四聚体(H2L2)。
通过与无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等)或有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、苯磺酸和甲苯磺酸)反应，可以将本发明的肽和嵌合蛋白转化为药物盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种组合物，其包含编码本发明的Dsg2结合分子的分离的核酸或其生物学功能片段。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:4的HC CDR2序列，SEQ ID NO:6的HC CDR3序列，SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:12的LC CDR2序列和SEQID NO:14的LC CDR3序列。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:1的重链(HC)CDR1编码序列，SEQ ID NO:3的HC CDR2编码序列，SEQ ID NO:5的HC CDR3编码序列，SEQ ID NO:9的轻链(LC)CDR1编码序列，SEQID NO:11的LC CDR2编码序列和SEQ ID NO:13的LC CDR3编码序列。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:18的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:20的HC CDR2序列，SEQ ID NO:22的HC CDR3序列，SEQ ID NO:26的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:28的LC CDR2序列，和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:17的重链(HC)CDR1编码序列，SEQ ID NO:19的HC CDR2编码序列，SEQ ID NO:21的HC CDR3编码序列，SEQ ID NO:25的轻链(LC)CDR1编码序列，SEQ ID NO:27的LC CDR2编码序列和SEQ ID NO:29的LC CDR3编码序列。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码具有SEQ ID NO:8所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码具有SEQ ID NO:16所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码SEQ ID NO:8的重链可变区序列或其片段或变体以及SEQ ID NO:16的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:7所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码重链可变区。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:15所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码轻链可变区。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:7所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码重链可变区，和SEQ ID NO:15所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码轻链可变区。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码具有SEQ ID NO:24所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码具有SEQ ID NO:32所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段编码SEQ ID NO:24的重链可变区序列或其片段或变体以及SEQ ID NO:32的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:23所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码重链可变区。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:31所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码轻链可变区。在一个实施方式中，编码抗Dsg2抗体的核酸分子或其片段包含SEQ ID NO:23所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码重链可变区，和SEQ ID NO:31所示的核苷酸序列或其片段或变体，编码轻链可变区。
在一些实施方式中，在指定区域与限定的核苷酸序列相比时，本文所述的核苷酸序列的变体包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。在一些实施方式中，本文所述的核苷酸序列的变体相对于SEQ IDNO:7、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:31的核苷酸序列全长包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
在一些实施方式中，本文所述的核苷酸序列的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的限定的核苷酸序列的全长序列。在一些实施方式中，本文所述的核苷酸序列的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:31的全长核苷酸序列。
可以使用本领域已知的许多重组方法中的任一种来获得编码抗原性蛋白或肽的分离的核酸序列，例如如通过筛选来自表达该基因的细胞的文库、通过从已知包括该基因的载体中衍生该基因、或通过使用标准技术从含有该基因的细胞和组织中直接分离。或者，目的基因可以合成产生，而不是克隆。
分离的核酸可包含任何类型的核酸，包括但不限于DNA和RNA。例如，在一个实施方式中，组合物包含分离的DNA分子，包括例如分离的cDNA分子，编码抗原性蛋白或肽，或其功能片段。在一个实施方式中，组合物包含分离的RNA分子，其编码抗原性蛋白或肽，或其功能片段。
可以修饰本发明的核酸分子以改善血清或细胞培养物生长培养基中的稳定性。可以添加修饰以增强稳定性、功能性和/或特异性并使本发明的核酸分子的免疫刺激特性最小化。例如，为了增强稳定性，3’-残基可以被稳定以防止降解，例如它们可以被选择为使得它们由嘌呤核苷酸组成，特别是腺苷或鸟苷核苷酸。或者，用修饰的类似物取代嘧啶核苷酸，例如，用2’-脱氧胸苷取代尿苷是可以容忍的，并且不会影响分子的功能。
在本发明的一个实施方式中，核酸分子可以含有至少一种修饰的核苷酸类似物。例如，可以通过掺入修饰的核苷酸类似物来稳定末端。
核苷酸类似物的非限制性实例包括糖和/或主链修饰的核糖核苷酸(即包括对磷酸酯-糖主链的修饰)。例如，天然RNA的磷酸二酯键可以被修饰以包括氮或硫杂原子中的至少一个。在一些主链修饰的核糖核苷酸中，连接到相邻核糖核苷酸的磷酸酯基团被修饰基团取代，例如硫代磷酸酯基团。在一些糖修饰的核糖核苷酸中，2’OH-基团被选自H、OR、R、卤素、SH、SR、NH2、NHR、NR2或ON的基团取代，其中R是C1-C6烷基、烯基或炔基并且卤素是F、Cl、Br或I。
修饰的其它例子是核碱基修饰的核糖核苷酸，即含有至少一个非天然存在的核碱基而不是天然存在的核碱基的核糖核苷酸。可以修饰碱基以阻断腺苷脱氨酶的活性。示例性修饰的核碱基包括但不限于在5-位修饰的尿苷和/或胞苷，例如5-(2-氨基)丙基尿苷、5-溴尿苷；在8位修饰的腺苷和/或鸟苷，例如8-溴鸟苷；脱氮核苷酸，例如7-脱氮-腺苷；O-和N-烷基化核苷酸，例如N6-甲基腺苷是合适的。应当注意，以上修饰可以组合。
在一些实施方式中，核酸分子包含以下化学修饰中的至少一种：一个或多个核苷酸的2’-H、2’-O-甲基或2’-OH修饰。在某些实施方式中，本发明的核酸分子可具有增强的核酸酶抗性。为了增加核酸酶抗性，核酸分子可以包括例如2’-修饰的核糖单元和/或硫代磷酸酯键。例如，2’羟基(OH)可以被许多不同的“含氧”或“脱氧”取代基修饰或替换。为了增加核酸酶抗性，本发明的核酸分子可以包括2’-O-甲基、2’-氟、2’-O-甲氧基乙基、2’-O-氨基丙基、2’-氨基和/或硫代磷酸酯键。包含锁核酸(LNA)、乙烯核酸(ENA)，例如2’-4’-乙烯桥接核酸，以及某些核碱基修饰，例如2-氨基-A、2-硫代(例如2-硫代-U)、G-夹修饰，也可以增加与靶的结合亲和力。
在一个实施方式中，核酸分子包括2’-修饰的核苷酸，例如2’-脱氧、2’-脱氧-2’-氟、2’-O-甲基、2’-O-甲氧基乙基(2’-O-MOE)、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)、2’-O-二甲基氨基乙基(2’-O-DMAOE)、2’-O-二甲基氨基丙基(2’-O-DMAP)、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)或2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)。在一个实施方式中，核酸分子包括至少一个2’-O-甲基修饰的核苷酸，并且在一些实施方式中，核酸分子的所有核苷酸包括2’-O-甲基修饰。
本文讨论的核酸试剂还包括未修饰的RNA和DNA以及修饰的RNA和DNA(例如改善功效以及核苷替代物的聚合物)。未修饰的RNA是指一种分子，其中核酸的组分，即糖、碱基和磷酸酯部分与自然界中存在的(例如如人体中天然存在的)相同或基本相同。本领域将罕见或不寻常但天然存在的RNA称为经修饰的RNA，参见例如Limbach et al.(Nucleic AcidsRes.，1994，22:2183-2196)。这种罕见或不寻常的RNA，通常称为修饰的RNA，通常是转录后修饰的结果，并且在本文使用的术语未修饰RNA的范围内。如本文所用，修饰的RNA是指这样的分子，其中核酸的一种或多种组分，即糖、碱基和磷酸酯部分与自然界中存在的不同，例如与人体中存在的不同。虽然它们被称为“修饰的RNA”，但由于修饰，它们当然包括严格来说不是RNA的分子。核苷替代物是其中核糖磷酸酯主链被非核糖磷酸酯构建体代替的分子，非核糖磷酸酯构建体允许碱基以正确的空间关系呈现，使得杂交与核糖磷酸酯主链所见基本相似，例如不带电的磷酸核糖酯主链的模拟物。
本发明核酸的修饰可存在于磷酸酯基团、糖基团、主链、N-末端、C-末端或核碱基中的一个或多个处。
本发明还包括其中插入了本发明的分离的核酸的载体。本领域存在很多可用于本发明的合适的载体。
在一些实施方式中，通常通过将编码抗原性蛋白或肽或其部分的核酸可操作地连接至启动子并将构建体掺入表达载体中来实现编码Dsg2结合分子的天然或合成核酸的表达。要使用的载体适合于复制，并且任选地适合于真核细胞中的整合。典型的载体含有转录和翻译终止子、起始序列和可用于调节所需核酸序列表达的启动子。
使用标准基因递送协议，本发明的载体还可用于核酸免疫和基因疗法。用于基因递送的方法是本领域已知的。参见例如美国专利号5,399,346、5,580,859、5,589,466，它们的全部内容通过引用并入本文。在另一个实施方式中，本发明提供了一种基因疗法载体。
可以将本发明的分离的核酸克隆到多种类型的载体中。例如，可以将核酸克隆到载体中，包括但不限于质粒、噬菌粒、噬菌体衍生物、动物病毒和粘粒。特别令人感兴趣的载体包括表达载体、复制载体、探针生成载体和测序载体。
此外，可以将载体以病毒载体的形式提供给细胞。病毒载体技术在本领域中是众所周知的并且例如在Sambrook et al.(2012，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，New York)以及其它病毒学和分子生物学手册中有描述。可用作载体的病毒包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒和慢病毒。通常，合适的载体含有在至少一种生物体中起作用的复制起点、启动子序列、方便的限制性核酸内切酶位点和一个或多个可选择标志物(例如WO 01/96584；WO 01/29058；和美国专利号6,326,193)。
已经开发了许多基于病毒的系统用于将基因转移到哺乳动物细胞中。例如，逆转录病毒为基因递送系统提供了方便的平台。可以使用本领域已知的技术将选定的基因插入载体中并包装在逆转录病毒颗粒中。然后，可以分离重组病毒并将其在体内或离体递送至受试者的细胞。许多逆转录病毒系统是本领域已知的。在一些实施方式中，使用腺病毒载体。许多腺病毒载体是本领域已知的。在一个实施方式中，使用慢病毒载体。
例如，源自诸如慢病毒等逆转录病毒的载体是实现长期基因转移的合适工具，因为它们允许转基因长期稳定整合并在子细胞中增殖。慢病毒载体相比于源自致癌逆转录病毒(如鼠白血病病毒)的载体具有更多优势，因为它们可以转导非增殖细胞(如肝细胞)。它们还具有低免疫原性的附加优势。在一个实施方式中，该组合物包括源自腺相关病毒(AAV)的载体。腺相关病毒(AAV)载体已成为治疗各种病症的强大基因递送工具。AAV载体具有许多使得它们非常适合基因疗法的特征，包括缺乏致病性、最小的免疫原性以及以稳定有效的方式转导有丝分裂后细胞的能力。通过选择AAV血清型、启动子和递送方法的适当组合，AAV载体内含有的特定基因的表达可以特异性靶向一种或多种类型的细胞。
在某些实施方式中，载体还包括可操作地连接到转基因的常规控制元件，其方式是以允许该转基因在用质粒载体转染或用本发明产生的病毒感染的细胞中转录、翻译和/或表达。如本文所用，“可操作连接的”序列包括与目的基因邻接的表达控制序列和以反式或以一定距离起作用以控制目的基因的表达控制序列。表达控制序列包括适当的转录起始、终止、启动子和增强子序列；高效的RNA处理信号，例如剪接和聚腺苷酸化(polyA)信号；稳定细胞质mRNA的序列；增强翻译效率的序列(即Kozak共有序列)；增强蛋白稳定性的序列；和当需要时，增强编码产物分泌的序列。大量的表达控制序列，包括原生的、组成型、诱导型和/或组织特异性的启动子，是本领域已知的并且可以被利用。
附加的启动子元件，例如增强子，调节转录起始的频率。通常，这些位于起始位点上游30-110bp的区域，尽管最近显示许多启动子也含有起始位点下游的功能元件。启动子元件之间的间距通常是灵活的，因此当元件相对于彼此倒置或移动时，启动子功能得以保留。在胸苷激酶(tk)启动子中，启动子元件之间的间距可以在活性开始下降之前增加到50bp。取决于启动子，似乎单个元件可以协同地或独立地发挥作用以激活转录。
合适启动子的一个例子是立即早期巨细胞病毒(CMV)启动子序列。该启动子序列是一种强组成型启动子序列，能够驱动与其可操作连接的任何多核苷酸序列的高水平表达。合适的启动子的另一个例子是延伸生长因子-1α(EF-1α)。然而，也可以使用其它组成型启动子序列，包括但不限于猿猴病毒40(SV40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)长末端重复序列(LTR)启动子、MoMuLV启动子、禽白血病病毒启动子、Epstein-Barr病毒立即早期启动子、Rous肉瘤病毒启动子，以及人类基因启动子，例如但不限于肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、血红蛋白启动子和肌酸激酶启动子。此外，本发明不应限于组成型启动子的使用。诱导型启动子也被视为本发明的一部分。诱导型启动子的使用提供了一种分子开关，能够在需要这种表达时开启与其可操作连接的多核苷酸序列的表达，或者在不需要这种表达时关闭表达。诱导型启动子的实例包括但不限于金属硫氨酸(metallothionine，金属硫蛋白)启动子、糖皮质激素启动子、孕酮启动子和四环素启动子。
在载体上发现的增强子序列也调节其中含有的基因的表达。通常，增强子与蛋白因子结合以增强基因的转录。增强子可以位于它调节的基因的上游或下游。增强子也可以是组织特异性的，以增强特定细胞或组织类型中的转录。在一个实施方式中，本发明的载体包含一种或多种增强子以促进载体中存在的基因的转录。
为了评估Dsg2结合分子的表达，待引入细胞中的表达载体还可以含有可选择标记基因或报告基因或两者，以促进从寻求通过病毒载体转染或感染的细胞群中鉴定和选择表达细胞。在其它方面，可选择标志物可以携带在单独的DNA片段上并用于共转染程序。可选择标志物和报告基因的两侧都可以有适当的调节序列，以实现在宿主细胞中的表达。有用的可选择标志物包括例如抗生素抗性基因，例如neo等。
报告基因用于识别潜在转染的细胞和用于评估调控序列的功能。通常，报告基因是受体生物体或组织中不存在或不由受体生物体或组织表达的基因，并且它编码一种多肽，该多肽的表达表现为一些容易检测的特性，例如酶活性。在将DNA引入到受体细胞后适当时间时，测定报告基因的表达。合适的报道基因可以包括编码荧光素酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶、分泌型碱性磷酸酶的基因或绿色荧光蛋白基因(例如，Ui-Tei et al.,2000FEBS Letters 479:79-82)。合适的表达系统是众所周知的并且可以使用已知技术制备或商购获得。通常，具有显示报告基因最高表达水平的最小5’侧翼区的构建体被鉴定为启动子。此类启动子区域可以与报告基因连接并且用于评估药剂调节启动子驱动的转录的能力。
将基因引入和表达到细胞中的方法是本领域已知的。在表达载体的背景下，可以通过本领域的任何方法将该载体容易地引入宿主细胞，例如哺乳动物、细菌、酵母或昆虫细胞。例如，可以通过物理、化学或生物学手段将表达载体转移到宿主细胞中。
将多核苷酸引入宿主细胞的物理方法包括磷酸钙沉淀、脂质转染、粒子轰击、显微注射、电穿孔等。用于产生包含载体和/或外源核酸的细胞的方法是本领域众所周知的。参见例如Sambrook et al.(2012，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory，New York)。在一个实施方式中，将多核苷酸引入宿主细胞的方法是磷酸钙转染。
将目的多核苷酸引入宿主细胞的生物学方法包括使用DNA和RNA载体。病毒载体，尤其是逆转录病毒载体，已成为将基因插入哺乳动物细胞(例如人类细胞)中最广泛使用的方法。其它病毒载体可以来源于慢病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒I、腺病毒和腺相关病毒等。参见，例如，美国专利号5,350,674和5,585,362。
用于将多核苷酸引入宿主细胞的化学方式包括胶体分散系统，例如大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。用作体外和体内递送载体的示例性胶体系统是脂质体(例如人工膜囊泡)。
在使用非病毒递送系统的情况下，示例性递送载体是脂质体。考虑使用脂质配制品将核酸引入宿主细胞(体外、离体或体内)。另一方面，核酸可以与脂质相关联。与脂质关联的核酸可以被封装在脂质体的水内部，散布在脂质体的脂质双层内，通过与脂质体和寡核苷酸相关联的连接分子附着到脂质体，包埋在脂质体中，与脂质体复合，分散在含有脂质的溶液中，与脂质混合，与脂质组合，作为悬浮液包含在脂质中，包含胶束中或与胶束复合，或以其它方式与脂质相关联。脂质、脂质/DNA或脂质/表达载体相关组合物不限于溶液中的任何特定结构。例如，它们可以存在于双层结构中，作为胶束，或具有“塌陷”结构。它们也可以简单地散布在溶液中，可能形成大小或形状不均匀的聚集体。脂质是脂肪物质，其可以是天然存在的或合成的脂质。例如，脂质包括天然存在于细胞质中的脂肪滴以及含有长链脂肪烃及其衍生物的一类化合物，例如脂肪酸、醇、胺、氨基醇和醛。
适用的脂质可从商业来源获得。例如，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(“DMPC”)可以获自Sigma，St.Louis，MO；磷酸二鲸蜡酯(“DCP”)可以获自K&K Laboratories(Plainview，NY)；胆固醇(“Choi”)可获自Calbiochem-Behring；二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(“DMPG”)和其它脂质可以获自Avanti Polar Lipids，Inc.(Birmingham，AL)。氯仿或氯仿/甲醇中脂质的储备溶液可在约-20℃下保存。氯仿用作唯一的溶剂，因为它比甲醇更容易蒸发。“脂质体”是一个通用术语，涵盖通过产生封闭的脂质双层或聚集体而形成的各种单层和多层脂质载体。脂质体的特征在于具有带磷脂双层膜和内部水介质的囊泡结构。多层脂质体具有由水性介质分隔的多个脂质层。当磷脂悬浮在过量的水溶液中时，它们会自发形成。脂质组分在形成封闭结构之前进行自我重排，并在脂质双层之间截留水和溶解的溶质(Ghosh et al.,1991Glycobiology 5:505-10)。然而，也涵盖在溶液中具有与正常囊泡结构不同的结构的组合物。例如，脂质可以呈现胶束结构或仅作为脂质分子的不均匀聚集体存在。还考虑了Lipofectamine-核酸复合物。
不管用于将外源核酸引入宿主细胞的方法，为了确认重组DNA序列在宿主细胞中的存在，可以进行多种测定。此类测定包括例如本领域技术人员熟知的“分子生物学”测定，例如Southern和Northern印迹、RT-PCR和PCR；“生化”测定，例如检测特定肽的存在或不存在，例如通过免疫学手段(ELISA和蛋白印迹)或通过本文描述的测定来鉴定落入本发明范围内的试剂。
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含Dsg2结合分子的递送载体，或编码Dsg2结合分子的核酸分子。示例性的递送载体包括但不限于微球、微粒、纳米颗粒、聚合物囊泡(polymerosome)、脂质体和胶束。例如，在某些实施方式中，递送载体装载有Dsg2结合分子或编码Dsg2结合分子的核酸分子。在某些实施方式中，递送载体提供了其装载货物的受控释放、延迟释放或连续释放。在某些实施方式中，递送载体包含将递送载体靶向治疗部位的靶向部分。
免疫治疗组合物
在一些实施方式中，本发明涉及免疫疗法，并且具体地涉及基于基因工程免疫细胞以在所需条件下表达转基因的靶向细胞疗法。在一些实施方式中，转基因编码Dsg2结合分子或其片段。本文描述了一种通过将治疗性转基因靶向整合到免疫细胞的基因组中从而使转基因置于内源启动子的控制之下产生用于免疫疗法的免疫细胞的方法。应当理解的是，除非上下文另有说明，否则本文所述的提及转基因(单数)也适用于一种或多种转基因(复数)。本发明提供了一种用于免疫细胞疗法的策略，其利用基因组编辑将一个或多个治疗性转基因置于一个或多个内源启动子的控制之下，以在治疗性免疫细胞中提供受控的时空表达。本发明提供了一种免疫细胞，其被工程化以表达治疗性转基因或多种治疗性转基因，其中转基因的表达可以依赖于免疫细胞的位置(例如仅在肿瘤附近表达转基因)进行，或通过使用提供相应表达的内源启动子在规定的时间点(例如在结合肿瘤细胞之前或之后)进行。因此，本发明的细胞和方法可用于提高治疗性免疫细胞的功效和安全性。
在一个实施方式中，本发明的免疫细胞是T细胞、B细胞、NK细胞、抗原呈递细胞(例如树突细胞或巨噬细胞)、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞。
在一些实施方式中，本发明涉及将治疗性转基因置于内源启动子的控制之下以在免疫细胞中实现所需的转基因表达谱。选择内源启动子以调节转基因的表达特性，例如转基因表达的时间和/或转基因表达的水平。通过置于内源启动子的控制之下来调节转基因的表达消除了给予小分子药物来诱导转基因、免疫原性组分以及编码内部启动子和转基因的病毒载体表达的需要。通过利用内源启动子，免疫细胞被工程化为自主调节转基因的表达，使得例如在转基因表达被激活的地点和时间，转基因表达优选地发生在依赖于免疫细胞对环境线索(例如接近靶抗原、细胞因子和/或共刺激配体)的协调内源性响应的确定程序中。因此，在一个特定的实施方式中，免疫细胞被工程化成使用响应微环境线索的内源启动子，导致由内源启动子控制的在空间和时间上可预测的转基因表达。
在具体实施方式中，治疗性转基因编码治疗性蛋白。在另一个具体实施方式中，治疗性转基因编码治疗性RNA。
免疫细胞
在一个实施方式中，本发明提供了一种包含本发明的Dsg2结合分子的免疫细胞。在一个实施方式中，本发明提供了一种免疫细胞(例如T细胞)，其包含编码嵌合抗原受体(CAR)的重组核酸序列。在一个实施方式中，重组细胞可用于增强或提供针对Dsg2表达细胞的免疫响应。在一些实施方式中，细胞来源于人类(在被重组之前是人类来源的)(并且人类源性细胞特别优选用于在本发明的治疗方法中给予人类)。
在一些实施方式中，用作本发明的免疫细胞的T细胞可以是CD4+或CD8+，并且可以包括但不限于T辅助细胞(CD4+)、细胞毒性T细胞(也称为细胞毒性T淋巴细胞，CTL；CD8+ T细胞)和记忆T细胞，包括中央记忆T细胞(TCM)、干记忆T细胞(TSCM)、干细胞样记忆T细胞(或干细胞样记忆T细胞)和效应记忆T细胞，例如TEM细胞和TEMRA(CD45RA+)细胞、效应T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh(滤泡辅助)细胞、T调节细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞(MAIT)和γδT细胞。主要的T细胞亚型包括TN(原生)、TSCM(干细胞记忆)、TCM(中央记忆)、TTM(过渡记忆)、TEM(效应子记忆)和TTE(末端效应)、TCR转基因T细胞、重新定向用于通用细胞因子介导杀伤的T细胞(TRUCK)、肿瘤浸润性T细胞(TIL)、CAR-T细胞或可用于治疗疾病或病症的任何T细胞。
在一个实施方式中，本发明的T细胞是免疫刺激细胞，即介导免疫响应的细胞。具有免疫刺激作用的示例性T细胞包括但不限于T辅助细胞(CD4+)、细胞毒性T细胞(也称为细胞毒性T淋巴细胞，CTL；CD8+T细胞)和记忆T细胞，包括中央记忆T细胞(TCM)、干记忆T细胞(TSCM)、干细胞样记忆T细胞(或干细胞样记忆T细胞)和效应记忆T细胞，例如TEM细胞和TEMRA(CD45RA+)细胞、效应T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh(滤泡辅助)细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞(MAIT)和γδT细胞。
免疫细胞可以任选地从胚胎干细胞或诱导多能干细胞(iPSC)产生。在一些实施方式中，可以使用的重组表达本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)的免疫细胞的前体细胞是例如造血干细胞和/或祖细胞。造血干细胞和/或祖细胞可以通过本领域已知的方法来源于细胞因子动员后的骨髓、脐带血、成人外周血等，然后通过基因工程重组表达本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)。在一些实施方式中，前体细胞是可以分化成淋巴谱系的那些细胞，例如可以分化成所需免疫细胞类型的淋巴谱系的造血干细胞或祖细胞。在一个实施方式中，iPSC可用作表达本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)的细胞。
免疫细胞可以通过本领域熟知的方法分离，包括市售的分离方法。免疫细胞的来源包括但不限于外周血、脐带血、骨髓或造血细胞的其它来源。可以采用多种技术来分离细胞，以分离或富集所需的免疫细胞，例如T细胞。例如，阴性选择方法可用于去除不是所需免疫细胞的细胞。此外，阳性选择方法可用于分离或富集所需的T细胞，或可以采用阳性和阴性选择方法的组合。单克隆抗体(MAb)特别适用于鉴定与特定细胞谱系和/或阳性和阴性选择的分化阶段相关的标志物。如本领域所熟知的，如果要分离特定类型的T细胞，可以使用各种细胞表面标志物或标志物的组合，包括但不限于CD3、CD4、CD8、CD34(用于造血干细胞和祖细胞)等，来分离细胞。
用于分离细胞的程序包括但不限于密度梯度离心、与改变细胞密度的颗粒偶联、用抗体包被的磁珠进行磁分离、亲和层析；与单克隆抗体(mAb)结合或联合使用的细胞毒剂，包括但不限于补体和细胞毒素，以及用附着在固体基质(例如板或芯片)上的抗体淘选、淘洗、流式细胞术或任何其它方便的技术。
免疫细胞对于在本发明的治疗方法中给予它们的受试者可以是自体的或非自体的。自体细胞是从要给予工程化免疫细胞的受试者中分离出来的。在一个实施方式中，自体细胞分离自将被给予重组表达CAR的工程化细胞的受试者。任选地，细胞可以通过白细胞去除术获得，其中白细胞被选择性地从抽取的血液中取出，进行重组，然后重新输注到供体中。或者，可以使用来自非受试者的非自体供体的同种异体细胞。在非自体供体的情况下，细胞被分型并与人类白细胞抗原(HLA)匹配，以确定合适的相容性水平，这在本领域中是众所周知的。对于自体和非自体细胞，可以任选地冷冻保存细胞直到准备好用于基因操作和/或使用本领域熟知的方法给予受试者。
先前已经描述并且可以使用的可用于重组表达CAR的免疫细胞的各种方法包括但不限于使用外周供体淋巴细胞(Sadelain et al.,Nat.Rev.Cancer 3:35-45(2003)；Morgan et al.,Science 314:126-129(2006))，使用来源于肿瘤活检中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的淋巴细胞培养物(Panelli et al.,J Immunol.164:495-504(2000)；Panelli etal.,J Immunol.164:4382-4392(2000))，和使用采用人工抗原呈递细胞(AAPC)或树突状细胞的选择性体外扩增的抗原特异性外周血白细胞(Dupont et al.,Cancer Res.65:5417-5427(2005)；Papanicolaou et al.,Blood 102:2498-2505(2003))。在使用干细胞的情况下，可以通过本领域熟知的方法分离细胞(参见，例如Klug et al.,Hematopoietic StemCell Protocols，Humana Press，New Jersey(2002)；Freshney et al.,Culture of HumanStem Cells，ohn Wiley&Sons(2007))。
在一个实施方式中，分离的免疫细胞是离体基因工程化的，用于重组表达本发明的Dsg2结合分子。在一个实施方式中，分离的免疫细胞是离体基因工程化的，用于重组表达CAR。可以通过本领域熟知的方法对细胞进行基因工程化以用于重组表达。
免疫细胞可经受有利于细胞维持或扩增的条件。可以在离体基因工程之前或之后扩增细胞。细胞的扩增对于增加给予受试者的细胞数量特别有用。这种用于扩增免疫细胞(例如T细胞)的方法是本领域众所周知的。此外，细胞可以在分离和/或基因工程和/或扩增基因工程化细胞后冷冻保存。用于冷冻保存细胞的方法是本领域众所周知的。
重组细胞
在一些实施方式中，本发明提供了在内源启动子的控制下重组表达本发明的Dsg2结合分子的免疫细胞。在一个实施方式中，将编码本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)的核酸引入免疫细胞中。传统上，此类方法利用合适的表达载体，在这种情况下，用转基因(例如编码CAR的核酸)转导免疫细胞。在一个实施方式中，将本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)克隆到靶向构建体中，它提供了转基因在基因组内位点的靶向整合。例如，可以将编码本发明的CAR的多核苷酸克隆到合适的靶向构建体或合适的载体(如逆转录病毒载体)中，并使用众所周知的分子生物学技术引入免疫细胞中。
可以使用适合在本发明的免疫细胞(例如人类T细胞)中表达的任何合适的靶向构建体。在一个特定的实施方式中，靶向构建体兼容与同源重组系统一起使用，该同源重组系统适用于将核酸序列(转基因)靶向整合到细胞基因组内的位点。示例性同源重组系统是本领域众所周知的，并且包括但不限于利用核酸酶的技术，例如转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)、锌指核酸酶(ZFN)、成簇的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)系统，例如CRISPR相关蛋白9(Cas9)和Cpf1，和/或大范围核酸酶或Mega-Tal(Tal结构域和大范围核酸酶的融合物)等，它们提供同源重组。这样的方法在本领域中是众所周知的并且是可商购的。其它基于CRISPR的系统包括热原和金黄色葡萄球菌。此类方法可用于进行或促进同源重组。
载体和靶向构建体
可用于本发明方法的病毒载体包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、慢病毒和腺相关病毒载体、痘苗病毒、牛乳头瘤病毒衍生载体和疱疹病毒载体，例如Epstein-Barr病毒(参见，例如Miller,Hum.Gene Ther.1(1):5-14(1990)；Friedman,Science 244:1275-1281(1989)；Eglitis et al.,BioTechniques 6:608-614(1988)；Tolstoshev et al.,CurrentOpin.Biotechnol.1:55-61(1990)；Sharp,Lancet 337:1277-1278(1991)；Cometta etal.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.36:311-322(1989)；Anderson,Science226:401-409(1984)；Moen,Blood Cells 17:407-416(1991)；Miller et al.,Biotechnology 7:980-990(1989)；Le Gal La Salle et al.,Science 259:988-990(1993)；和Johnson,Chest 107:77S-83S(1995)；Rosenberg et al.,N.Engl.J.Med.323:370(1990)；Andersonet al.,美国专利号5,399,346；Scholler et al.,Sci.Transl.Med.4:132-153(2012)；Parente-Pereira et al.,J.Biol.Methods1(2):e7(l-9)(2014)；Larners et al.,Blood117(l):72-82(2011)；Reviere et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:6733-6737(1995)；Wang et al.,Gene Therapy 15:1454-1459(2008))。
在一些实施方式中，载体是重组腺相关病毒(rAAV)、重组非整合慢病毒(rNILV)、重组非整合γ-逆转录病毒(rNIgRV)、单链DNA(线性或环状)等。
在使用内源启动子来控制整合在细胞基因组中的位点内的转基因的表达的本发明方法中，靶向构建体优选地是无启动子的。
在一些实施方式中，可以使用这样的载体，该载体采用用于在免疫细胞中表达本发明的Dsg2结合分子(例如CAR)的合适启动子。该启动子可以是诱导型启动子或组成型启动子。
在一些实施方式中，本发明的构建体可以被设计成包括直接位于编码转基因的核酸序列上游的P2A序列。在一个实施方式中，靶向构建体可以任选地被设计成包括直接位于编码CAR的核酸序列上游的P2A序列。P2A是一种自切割肽序列，其可用于蛋白序列的双顺反子或多顺反子表达(参见Szymczak et al.,Expert Opin.Biol.Therapy 5(5):627-638(2005))。如果需要，构建体可以任选地设计成包括报告分子，例如提供用于鉴定转导细胞的报告蛋白。示例性报告蛋白包括但不限于荧光蛋白，例如mCherry，绿色荧光蛋白(GFP)，蓝色荧光蛋白例如EBFP、EBFP2、Azurite和mKalamal，青色荧光蛋白例如ECFP、Cerulean和CyPet，以及黄色荧光蛋白例如YFP、Citrine、Venus和YPet。
在一些实施方式中，构建体包含转基因的聚腺苷酸化(polyA)序列3’。例如，在一个实施方式中，构建体包含编码CAR的核酸序列的聚腺苷酸化(polyA)序列3’。
使用常规分子生物学技术，可以使用测定法来确定转基因(优选编码CAR)的转导效率。可以通过荧光激活细胞分选(FACS)分析量化转导免疫细胞的分数和/或通过定量PCR，监测基因转移效率。使用完善的共培养系统(Gade et al.,Cancer Res.65:9080-9088(2005)；Gong et al.,Neoplasia1:123-127(1999)；Latouche et al.,Nat.Biotechnol.18:405-409(2000))，可以确定表达癌症抗原的成纤维细胞AAPC(相对于对照)是否直接从表达CAR的转导免疫细胞中释放细胞因子(用于IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ、TNF-α和GM-CSF的细胞上清液LUMINEX(Austin Tex.)测定法)、免疫细胞增殖(通过羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记)和免疫细胞存活(通过膜联蛋白V染色)。表达CAR的免疫细胞可以暴露于靶抗原阳性细胞的重复刺激，并且可以确定免疫细胞增殖和细胞因子响应是否在重复刺激的情况下保持相似或减弱。在一个实施方式中，表达CAR的免疫细胞可以暴露于癌抗原阳性靶细胞的重复刺激，并且可以确定免疫细胞增殖和细胞因子响应是否在重复刺激的情况下保持相似或减弱。可以使用铬释放测定法进行具有多个E:T比率的细胞毒性测定。
在一些实施方式中，本发明涉及通过将转基因整合到免疫细胞基因组内的位点，使得转基因置于免疫细胞内源启动子的控制之下，以在免疫细胞中表达治疗性转基因。通过利用内源启动子，免疫细胞被工程化为表达治疗性转基因，或在不同内源启动子的控制下表达多种治疗性转基因。在具体实施方式中，转基因的表达取决于免疫细胞的微环境。例如，通过使用当免疫细胞处于特定位置时诱导的内源启动子(例如，当免疫细胞位于肿瘤位置处并通过与肿瘤抗原结合而被激活时，从而诱导内源启动子)，可以使治疗性转基因的表达依赖于免疫细胞的位置(例如仅在肿瘤附近表达转基因)，或者治疗性转基因的表达可以在确定的时间点(例如通过使用在规定时间点诱导的内源启动子，例如通过在遇到肿瘤细胞时激活免疫细胞)。例如，可以基于在免疫细胞遇到抗原后多久被激活或被抑制、表达有多强烈以及表达持续多长时间来选择启动子。选择启动子以适应其调节表达的转基因的药理学(例如，一些转基因在低水平下更有效，其它转基因在高水平表达下更有效等)。应当理解的是，本公开中关于使用控制免疫细胞中转基因表达的内源启动子(单一的)的描述将同样适用于使用多于一个内源启动子，每个启动子控制一种转基因(可以与其它转基因相同或不同)在免疫细胞中的表达，除非上下文另有说明。本领域技术人员可以容易地选择合适的内源启动子，以提供一种或多种转基因的所需表达和/或调节，以增强用于免疫细胞疗法的免疫细胞的有效性。
内源免疫细胞启动子可以是组成型的或诱导型的。在一个具体实施方式中，内源启动子对免疫细胞亚群具有特异性。在免疫细胞中表达多于一种转基因的情况下，该转基因(它们可以彼此不同)可以分别置于组成型和诱导型启动子的组合的控制之下，启动子中的一个或多个可以例如对免疫细胞的子集具有特异性。
在一个实施方式中，内源免疫细胞启动子是组成型的。在另一个实施方式中，内源免疫细胞启动子是诱导型的。在具体实施方式中，内源免疫细胞启动子在免疫细胞子集中具有活性。在一个实施方式中，两个或更多个转基因被整合到免疫细胞的基因组中，使得每个转基因的表达处于免疫细胞的不同内源启动子的控制之下。在具体实施方式中，两个转基因因此被整合。在一个特定实施方式中，两个转基因中的每一个的表达都在不同的组成型内源启动子的控制之下。在另一个特定实施方式中，两个转基因中的每一个的表达都在不同诱导型内源启动子的控制下。在另一个特定实施方式中，第一转基因的表达在组成型内源启动子的控制下，并且第二转基因的表达在诱导型内源启动子的控制下。在另一个特定实施方式中，三个转基因被整合到免疫细胞的基因组中，使得每个转基因的表达在免疫细胞的不同内源启动子的控制下，其中第一转基因的表达在组成型内源启动子的控制下，并且第二和第三转基因的表达分别在两个不同诱导型内源启动子的控制下。应当理解的是，取决于要在免疫细胞中表达的转基因，可以选择启动子以提供合适的表达水平、表达时间、当免疫细胞在特定微环境中时表达等。例如，转基因1的表达可以在组成型启动子的控制下，转基因2的表达可以在诱导型启动子的控制下，该诱导型启动子在与免疫细胞识别的抗原接触后不久被激活，并且转基因3的表达可以在不同的诱导型启动子的控制下，该诱导型启动子在较晚的时间或在与转基因2不同的水平上被激活。在此特定示例中，转基因1被组成型表达，而转基因2和3受具有不同特性的诱导型启动子的控制。
工程化本发明的免疫细胞以从内源免疫细胞启动子表达转基因提供了由免疫细胞对转基因表达的自主调节。因此，免疫细胞的微环境可用于协调多个转基因的表达，以提供转基因免疫细胞的优化活性，特别是当至少一个基因受诱导型启动子的控制时。例如，免疫细胞疗法可以伴随免疫细胞刺激性细胞因子的给予(参见Sadelain et al.,CancerDisc.3:388-398(2013))。在一个实施方式中，本发明的免疫细胞可以被工程化以共表达CAR和第二转基因，例如免疫细胞活化细胞因子。例如，CAR可以置于组成型启动子的控制之下，并且第二转基因如免疫细胞激活细胞因子(例如白细胞介素12(IL 12))可以置于诱导型启动子的控制之下，使得当免疫细胞接近例如肿瘤上被CAR识别的抗原时，例如当免疫细胞通过结合CAR来接合靶肿瘤抗原时，发生控制第二转基因的诱导型启动子的激活。在这个例子中，此类构建体避免了对全身或局部给予免疫细胞激活细胞因子(可能导致毒性)的需要。此外，在免疫细胞被工程化为在可通过给予药物来调节的诱导型启动子的控制下表达免疫细胞激活细胞因子的情况下，此类构建体避免了对给予药物的需要。在这种情况下，代替需要给予药物来诱导转基因的表达，转基因表达的调节受内源启动子的控制，这提供了转基因的表达。相反，免疫细胞本身在与靶抗原结合后，激活免疫细胞激活细胞因子的表达，提供了细胞因子的局部表达，并因此提供转基因表达的时空调节，以优化要用于免疫疗法的免疫细胞的有效性。
在另一个例子中，表达CAR的免疫细胞有时会表现出毒性。为了减少这种毒性，在具体实施方式中，编码CAR的转基因因此可以置于诱导型启动子的控制之下，使得启动子不被诱导，并且CAR的表达不发生，直到免疫细胞与CAR识别的靶(例如靶肿瘤)接合。在又一个实施方式中，免疫细胞可以被工程化以对特定靶具有更高的选择性。例如，在某些情况下，肿瘤上的靶抗原可不仅仅在肿瘤上表达。因此，将免疫细胞靶向靶抗原可能会导致针对表达相同抗原的非靶细胞或组织的免疫响应。因此，在一个实施方式中，本发明的免疫细胞被工程化为识别靶肿瘤上的两种抗原，这提供了对靶肿瘤更高的选择性。例如，免疫细胞可以被工程化，以表达对两种不同肿瘤抗原具有特异性的两种CAR。在这种情况下，免疫细胞与携带两种靶抗原的靶的选择性结合可以与在诱导型内源启动子(例如如上所述的免疫细胞激活细胞因子)控制下的第三转基因偶联，从而仅在与靶选择性接合时用细胞因子刺激免疫细胞的激活。本领域技术人员将容易理解，选择要在合适内源免疫细胞启动子(无论是组成型的、对免疫细胞亚型具有特异性的、诱导型的、还是它们的组合)的控制下表达的治疗性转基因，可以用于产生自主调节的转基因表达，以提供更有效的免疫细胞疗法。在一个实施方式中，代替使用靶向一种抗原的完全感受态CAR，需要接合靶向两种不同抗原的两种次优CAR以用于全面的抗肿瘤响应。如果健康组织表达一种或另一种抗原，则健康组织将不会完全参与CAR免疫细胞响应。如果肿瘤表达这两种抗原，则它会触发完整的CAR免疫细胞活性。
在一些实施方式中，本发明的转基因免疫细胞包含组成型和诱导型启动子，因为免疫细胞可以被工程化为特异性地响应特定的分子线索以在选定的位置和时间产生新的治疗分子。例如，编码抗原特异性细胞表面受体(例如本发明的Dsg2结合分子)的转基因可以从组成型启动子表达，并且将仅在与该特定抗原相互作用时发出信号。然后，这种相互作用会诱导控制治疗性分子表达的特定启动子的激活。这种特殊工程化免疫细胞的治疗益处取决于组成型和诱导型启动子的功能。例如，在这种情况下，转基因将在CAR激活时表达，并在肿瘤中特异性表达。
在一个实施方式中，本发明涉及表达3个或更多个转基因。例如，转基因1可以是组成型的，并且2个或更多个额外的转基因可以在与抗原接触后不久进入。在特定实施方式中，转基因1编码对Dsg2特异的CAR。在与Dsg2结合后，表达一个或多个额外的转基因。在一个实施方式中，一个或多个额外的转基因编码对也在肿瘤细胞上或肿瘤微环境内的其它细胞上表达的抗原具有特异性的另一种CAR。这个例子是“组合靶向”的形式，其使用同一免疫细胞对不同CAR的时间/顺序表达。在另一个具体实施方式中，转基因1编码对Dsg2具有特异性的CAR；转基因2编码细胞因子，并且转基因3编码另一种细胞因子或共刺激配体或scFv，例如识别表达抗原A的相同细胞(例如肿瘤细胞)或相同微环境中的细胞上的抗原。这是顺序基因激活的例子，设计为通过将基因表达限制在诸如肿瘤微环境等微环境中来提高免疫细胞的效力和安全性。
在一个实施方式中，诱导型启动子由免疫细胞的激活诱导。在一个实施方式中，诱导型启动子通过嵌合抗原受体(CAR)或由免疫细胞表达的嵌合共刺激受体(CCR)与其各自的结合配偶体的结合而诱导，例如，在与其相应抗原相互作用时。CAR和CCR都含有细胞内信号结合域。在CAR的情况下，细胞内信号结构域激活免疫细胞，并且可选地含有共刺激结构域(在第二代和第三代CAR的情况下)(参见Sadelain et al.,Cancer Discov.3(4):388-398(2013))。在CCR的情况下，其含有共刺激信号但不具有免疫细胞激活信号(Sadelain etal.,同上，2013)。相应抗原与CAR或CCR的结合导致免疫细胞信号结构域和/或共刺激结构域的激活。这些信号结构域的激活导致信号传播到细胞核并激活免疫细胞中的某些内源启动子。CAR或CCR的细胞内信号结构域包括但不限于CD28、4-1BB、CD27、ICOS、CD3ζ等的细胞内结构域，以及本文公开的其它细胞内信号结构域。信号也可能在这些结构域的突变(例如突变的ITAM)、截断或融合版本的情况下发生。
在另一个实施方式中，诱导型启动子是通过由免疫细胞表达的T细胞受体(TCR)、CD28、CD27、4-1BB等与其各自的结合配偶体的结合而诱导的。这些分子含有细胞内信号结构域。激活后，信号结构域导致信号传播到细胞核并激活免疫细胞中的某些内源启动子。在另一个实施方式中，诱导型启动子通过结合iCAR(具有抑制性细胞内结构域如PD1、CTLA4的CAR)或截短的CAR(无细胞内结构域)来诱导。在一个实施方式中，iCAR在通过CTLA4或PD1细胞内结构域的信号遇到靶标时充当免疫细胞激活的“中断”。因此，受PD1或CTLA4调节的启动子可用于在iCAR遇到抗原时表达转基因。
在另一个实施方式中，诱导型启动子通过配体与免疫细胞上表达的抑制性受体的结合而被诱导。示例性抑制性受体包括但不限于受体程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)、淋巴细胞活化蛋白3(LAG-3)、肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡诱导配体(TRAIL、受体1和2)、Fas、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)和2B4(CD244)。这些抑制性受体的相应配体包括例如PD-L1(用于PD-1)；PD-L2(用于PD-1)；CD80、CD86(用于CTLA-4)；HVEM(用于BTLA)；半乳凝素-9、HMGB1(用于TIM-3)；MHC II(用于LAG-3)；TRAIL(用于TRAIL受体1和TRAIL受体2)；Fas配体(FasL)(用于Fas)等(参见Chen et al.,Nat.Rev.Immunol.13(4):227-242(2013)；Tollefson et al.,J.Virol.75:8875-8887(2001)；Waring et al.,Immunol.Cell Biol.77:312-317(1999))。
在另一个实施方式中，诱导型启动子通过细胞因子与免疫细胞表达的细胞因子受体的结合而被诱导。在一个实施方式中，细胞因子是选自由白细胞介素2(IL2)、白细胞介素7(IL7)、白细胞介素15(IL15)和白细胞介素21(IL21)组成的组中的免疫刺激性细胞因子。
在另一个实施方式中，诱导型启动子由代谢物诱导。在特定的实施方式中，代谢物选自由以下组成的组：丙酮酸盐、谷氨酰胺、β-羟基丁酸盐、乳酸盐和丝氨酸。这些代谢物是在免疫细胞激活过程中产生或吸收的，这转化为免疫细胞中的代谢变化。
在另一个实施方式中，诱导型启动子由代谢变化诱导。这是指细胞的代谢状态。例如，当幼稚T细胞依赖氧化磷酸化产生能量时，并且当它们被激活并分化为效应T细胞时，它们会转向糖酵解以产生能量。缺氧和低pH也会引起代谢变化(Chang et al.,Nat.Immunol17:364-368(2016)；McNamee et al.,Immunol.Res.55:58-70(2013))。
在另一个实施方式中，诱导型启动子由离子诱导，例如特定离子浓度。在一个实施方式中，离子是钾离子或钙离子。由离子诱导的示例性启动子包括但不限于IL2、TNFα和IFNγ的启动子，它们以NFAT依赖性方式被激活。NFAT被细胞内钙离子水平升高激活。
治疗性转基因
本发明涉及用于在免疫细胞中表达治疗性转基因的组合物。治疗性转基因是编码治疗性蛋白或治疗性核酸的核苷酸(例如DNA或其修饰形式)序列。当由免疫细胞表达时，治疗性蛋白或治疗性核酸具有用于治疗疾病或病症的用途。治疗性蛋白可以是RNA、肽或多肽。
应当理解的是，转基因可以编码例如cDNA、基因、miRNA或lncRNA等。此外，转基因可以是多顺反子信使(message)，即排列的cDNA或排列的miRNA。一种示例性的多顺反子转基因是TCR链。可以在免疫细胞中工程化多顺反子信使，以在相同内源启动子的控制下表达多个转基因。因此，通过敲除3个选定基因座的3个双顺反子转基因，可以在工程化免疫细胞中表达6种基因产物。因此，可以在免疫细胞中表达许多转基因(1、2、3、4、5、6等，根据需要)，每个都在单独的内源启动子的控制下，或者与一些转基因(即多顺反子转基因)在相同内源启动子的控制下。多个转基因可以独立地置于组成型启动子或诱导型启动子的控制之下。因此，组成型和/或诱导型启动子的组合可用于免疫细胞中以在同一细胞中表达多个转基因。
在一个实施方式中，转基因是多顺反子的，例如双顺反子。在一个实施方式中，转基因是多顺反子的并且编码多于一种治疗性蛋白或治疗性RNA，其中两者的表达受免疫细胞的相同内源启动子的控制。在具体的实施方式中，转基因是双顺反子的并且编码两种治疗性蛋白(例如scFvs)，其中scFvs的表达都受免疫细胞的相同内源启动子的控制。
嵌合抗原受体(CAR)
在一个实施方式中，本发明的Dsg2结合分子包含嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方式中，CAR包含结合Dsg2的抗原结合结构域。
在各种实施方式中，CAR可以是任何CAR分子，包括但不限于“第一代”、“第二代”、“第三代”、“第四代”或“第五代”CAR(参见例如Sadelain et al.,Cancer Discov.3(4):388-398(2013)；Jensen et al.,Immunol.Rev.257:127-133(2014)；Sharpe et al.,Dis.Model Meeh.8(4):337-350(2015)；Brentjens et al.,Clin.Cancer Res.13:5426-5435(2007)；Gade et al.,Cancer Res.65:9080-9088(2005)；Maher et al.,Nat.Biotechnol.20:70-75(2002)；Kershaw et al.,J.Immunol.173:2143-2150(2004)；Sadelain et al.,Curr.Opin.Immunol.(2009)；Hollyman et al.,J.Immunother.32:169-180(2009))。
用于本发明的“第一代”CAR包含与跨膜结构域融合的Dsg2结合结构域，例如单链可变片段(scFv)，其与T细胞受体链的细胞质/细胞内结构域融合。“第一代”CAR通常具有来自CD3ζ链的细胞内结构域，它是来自内源性T细胞受体(TCR)信号的主要传递者。“第一代”CAR可以提供从头抗原识别，并通过单个融合分子中的CD3ζ链信号结构域激活CD4+和CD8+T细胞，而不依赖于HLA介导的抗原呈递。
用于本发明的“第二代”CAR包含Dsg2结合结构域，例如单链可变片段(scFv)，其融合到能够激活T细胞的细胞内信号结构域和设计用于增强T细胞效力和持久性的共刺激结构域(Sadelain et al.,Cancer Discov.3:388-398(2013))。因此，CAR设计可以将抗原识别与信号转导相结合，这两种功能在生理上由两个独立的复合物TCR异二聚体和CD3复合物承担。“第二代”CAR在CAR的细胞质尾部中包括来自各种共刺激分子的细胞内结构域，例如CD28、4-1BB、ICOS、OX40等，以向细胞提供额外的信号。
“第二代”CAR提供共刺激(例如通过CD28或4-1BB结构域)和激活(例如通过CD3ζ信号结构域)。临床前研究表明，“第二代”CAR可以改善T细胞的抗肿瘤活性。例如，在针对患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中CD19分子的临床试验中证明了“第二代”CAR修饰的T细胞的强大功效(Davila et al.,Oncoimmunol.1(9):1577-1583(2012))。
“第三代”CAR提供多重共刺激(例如通过包含CD28和4-1BB结构域)和激活(例如通过包含CD3ζ激活结构域)。
“第四代”CAR提供共刺激(例如通过CD28或4-1BB结构域)和激活(例如除了组成型或诱导型趋化因子组分之外，通过CD3ζ信号结构域)。
“第五代”CAR提供共刺激(例如通过CD28或4-1BB结构域)和激活(例如，通过CD3ζ信号结构域、组成型或诱导型趋化因子组分以及细胞因子受体的细胞内结构域，例如IL-2Rβ)。
在各种实施方式中，CAR可以包括在多价CAR系统中，例如DualCAR或“TandemCAR”系统。多价CAR系统包括包含多个CAR的系统或细胞以及包含靶向多于一种抗原的二价/双特异性CAR的系统或细胞。
在本文公开的实施方式中，CAR通常包含Dsg2抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，如上所述。在特定的非限制性实施方式中，Dsg2结合结构域是scFv。
如本文所公开，本发明的方法涉及给予被工程化为表达CAR的细胞。CAR的细胞外抗原结合结构域通常来源于单克隆抗体(mAb)或来源于受体或其配体。
可以使用用于设计CAR的众所周知的方法(包括本文所述的那些方法)生成针对Dsg2的CAR。通过将抗原结合结构域或Dsg2结合分子(例如Dsg2-scFv抗体)融合到免疫细胞信号结构域(例如T细胞受体胞质/胞内结构域)，可以容易地设计CAR(无论是第一代、第二代、第三代、第四代还是第五代CAR)。如上所述，CAR通常具有融合到跨膜结构域的细胞表面受体(具有抗原结合活性，例如scFv)的结构作为细胞外结构域的至少一部分，其融合到在T细胞中具有细胞信号活性的细胞内结构域。如本文所述，CAR可以包括共刺激分子。本领域技术人员可以容易地选择本文所述和本领域已知的合适的跨膜结构域以及细胞内结构域以在T细胞中提供所需的信号能力。
在一个实施方式中，本发明的CAR的抗原结合结构域或Dsg2结合分子包含抗体或其片段。抗体可以表达为免疫球蛋白，例如IgG，或表达为双特异性T细胞接合剂(BiTE)、双抗体、双亲和力重新靶向抗体(DART)、Fab、F(ab’)、单链可变片段(scFv)、纳米抗体、双特异性抗体等。
在一些实施方式中，抗原结合结构域或Dsg2结合分子可以是scFv或Fab，或抗体的任何合适的抗原结合片段(参见Sadelain et al.,Cancer Discov.3:38-398(2013))。许多抗体或源自与抗原如癌抗原结合的抗体的抗原结合结构域是本领域已知的。或者，此类抗体或抗原结合结构域可通过常规方法产生。产生抗体的方法是本领域熟知的，包括产生单克隆抗体或筛选文库以获得抗原结合多肽的方法，包括筛选人类Fabs的文库(Winter andHarris,Immunol.Today 14:243-246(1993)；Ward et al.,Nature 341:544-546(1989)；Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1988)；Hilyard et al.,Protein Engineering:A practical approach(IRL Press1992)；Borrabeck,Antibody Engineering,2nd ed.(Oxford University Press 1995)；Huse et al.,Science 246:1275-1281(1989))。对于CAR，根据需要，源自抗体的抗原结合结构域可以是人类的、人源化的、嵌合的、CDR接枝的等。例如，如果小鼠单克隆抗体是用于产生CAR的抗原结合结构域的源抗体，则可以通过将小鼠抗体的CDR接枝到人类框架上来使这种抗体人源化(参见Borrabeck，同上，1995)，这可以有利于将CAR给予人类受试者。在优选的实施方式中，抗原结合结构域是scFv。scFv的产生是本领域众所周知的(参见，例如Huston,et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(1988)；Ahmad et al.,Clin.Dev.Immunol.2012:ID980250(2012)；美国专利号5,091,513、5,132,405和4,956,778；和美国专利申请号20050196754和20050196754))。
如本文所公开的，众所周知的方法可用于生成和筛选结合Dsg2的抗体，包括生成结合Dsg2的scFv，这在CAR中特别有用。
在一个实施方式中，本发明涉及包含Dsg2定向的CAR分子或其片段的组合物。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:4的HC CDR2序列，SEQ ID NO:6的HC CDR3序列，SEQ IDNO:10的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:12的LC CDR2序列，和SEQ ID NO:14的LC CDR3序列。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQID NO:18的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:20的HC CDR2序列，SEQ ID NO:22的HC CDR3序列，SEQ ID NO:26的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:28的LC CDR2序列，和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含具有SEQ ID NO:8所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含具有SEQ ID NO:16所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含SEQ ID NO:8的重链可变区序列或其片段或变体以及SEQ ID NO:16的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含具有SEQ ID NO:24所示序列的重链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含具有SEQ ID NO:32所示序列的轻链可变区或其片段或变体。在一个实施方式中，Dsg2定向的CAR分子或其片段包含SEQ ID NO:24的重链可变区序列或其片段或变体以及SEQ ID NO:32的轻链可变区序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，本发明涉及一种编码Dsg2定向的CAR分子的核酸分子或其片段。在一个实施方式中，编码Dsg2定向的CAR分子的核酸分子或其片段编码以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列，SEQ ID NO:4的HC CDR2序列，SEQ ID NO:6的HC CDR3序列，SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列，SEQ ID NO:12的LC CDR2序列，和SEQID NO:14的LC CDR3序列。在一个实施方式中，编码Dsg2定向的CAR分子的核酸分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:1的重链(HC)CDR1编码序列、SEQ ID NO:3的HC CDR2编码序列、SEQ ID NO:5的HC CDR3编码序列、SEQ ID NO:9的轻链(LC)CDR1编码序列、SEQ ID NO:11的LC CDR2编码序列和SEQ ID NO:13的LC CDR3编码序列。
在一个实施方式中，编码Dsg2定向的CAR分子的核酸分子或其片段编码以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:18的重链(HC)CDR1序列、SEQ ID NO:20的HC CDR2序列、SEQID NO:22的HC CDR3序列、SEQ ID NO:26的轻链(LC)CDR1序列、SEQ ID NO:28的LC CDR2序列和SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。在一个实施方式中，编码Dsg2定向的CAR分子的核酸分子或其片段包含以下的1、2、3、4、5或全部6个：SEQ ID NO:17的重链(HC)CDR1编码序列、SEQID NO:19的HC CDR2编码序列、SEQ ID NO:21的HC CDR3编码序列、SEQ ID NO:25的轻链(LC)CDR1编码序列、SEQ ID NO:27的LC CDR2编码序列和SEQ ID NO:29的LC CDR3编码序列。
如上所述，CAR还含有在表达CAR的免疫细胞中发挥作用的信号结构域。此类信号结构域可以例如源自CD3ζ或Fc受体γ(参见Sadelain et al.,Cancer Discov.3:288-298(2013))。通常，信号结构域会在转导的免疫细胞或其前体细胞中诱导持久性、贩运和/或效应子功能(Sharpe et al.,Dis.Model Meeh.8:337-350(2015)；Finney et al.,J.Immunol.161:2791-2797(1998)；Krause et al.,J.Exp.Med.188:619-626(1998))。在CD3ζ或Fc受体γ的情况下，信号结构域对应于相应多肽的细胞内结构域，或足以发信号的细胞内结构域的片段。下面更详细地描述了示例性信号结构域。
在一个实施方式中，CAR分子包含SEQ ID NO:34所示的序列或其片段或变体。在一个实施方式中，CAR分子包含SEQ ID NO:36所示的序列或其片段或变体。
在一些实施方式中，相对于SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36的氨基酸序列的全长，本文所述的CAR分子的变体包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
在一些实施方式中，本文所述的CAR分子的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:36的全长氨基酸序列。
在一个实施方式中，编码CAR分子的核酸分子编码SEQ ID NO:34所示的序列或其片段或变体。在一个实施方式中，编码CAR分子的核酸分子编码SEQ ID NO:36所示的序列或其片段或变体。
在一个实施方式中，编码CAR分子的核酸分子包含SEQ ID NO:33所示的核苷酸序列或其片段或变体。在一个实施方式中，编码CAR分子的核酸分子包含SEQ ID NO:35所示的核苷酸序列或其片段或变体。
在一些实施方式中，相对于SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:35的核苷酸序列的全长，编码本文所述的CAR分子的核苷酸序列的变体包含至少约60％的同一性、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
在一些实施方式中，编码本文所述的CAR分子的核苷酸序列的片段包含至少约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:35的全长核苷酸序列。
CD3ζ
在非限制性实施方式中，CAR可以包含源自CD3ζ多肽的信号结构域，例如源自CD3ζ的细胞内结构域的信号结构域，其可以激活或刺激免疫细胞。CD3ζ包含3个基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，并在抗原结合后，将激活信号传递至细胞，例如淋巴谱系的细胞，例如T细胞。应当理解的是，“CD3ζ核酸分子”是指编码CD3ζ多肽的多核苷酸。
在某些非限制性实施方式中，CAR的细胞内结构域可进一步包含至少一个共刺激信号结构域。这种共刺激信号结构域可以提供增强的免疫细胞活化。共刺激信号结构域可源自CD28多肽、4-1BB多肽、OX40多肽、ICOS多肽、DAP10多肽、2B4多肽等。在一些实施方式中，CAR的细胞内结构域可包含共刺激信号区，其包含两个共刺激分子，例如CD28和4-1BB，或CD28和OX40，或共刺激配体的其它组合，如本文所公开的。
信号肽
在一些实施方式中，CAR的抗原结合结构域可以融合至引导初生蛋白进入内质网并随后易位至细胞表面的前导肽或信号肽。应当理解，一旦含有信号肽的多肽在细胞表面表达，则信号肽通常在内质网中的多肽加工过程中被蛋白水解去除并易位到细胞表面。因此，在一些实施方式中，诸如CAR的多肽在细胞表面表达为缺乏信号肽的成熟蛋白，而多肽的前体形式包括信号肽。信号序列或前导序列是一种肽序列，通常存在于新合成蛋白的N端，引导它们进入分泌途径。信号肽作为融合蛋白共价接合到CAR的细胞外抗原结合结构域的N端。如本领域众所周知的，任何合适的信号肽都可以应用于CAR以在免疫细胞中提供细胞表面表达(参见Gierasch Biochem.28:923-930(1989)；von Heijne,J.Mol.Biol.184(1):99-105(1985))。示例性信号肽可源自在免疫细胞中天然表达的细胞表面蛋白，包括本文公开的多肽的任何信号肽。因此，可以利用任何合适的信号肽来引导CAR在免疫细胞的细胞表面表达。
在一个实施方式中，CAR分子包含
接头
在某些非限制性实施方式中，CAR的抗原结合结构域可以包含连接抗原结合结构域的重链可变区和轻链可变区的接头序列或肽接头。在某些非限制性实施方式中，CAR还可包含将CAR的结构域彼此连接的间隔区或序列。例如，在信号肽和抗原结合结构域之间、在抗原结合结构域和跨膜结构域之间、在跨膜结构域和细胞内结构域之间、和/或细胞内结构域之间的结构域之间，例如在刺激结构域和共刺激结构域之间，可以包括间隔子。间隔区可以是足够柔性的以允许各种结构域与其它多肽相互作用，例如允许抗原结合结构域在取向上具有柔性以促进抗原识别。间隔区可以是例如来自IgG的铰链区、免疫球蛋白的CH2CH3(恒定)区和/或CD3的部分(分化簇3)或适合作为间隔子的一些其它序列。
在一些实施方式中，CAR的跨膜结构域包含跨越至少一部分膜的疏水性α螺旋。不同的跨膜结构域导致不同的受体稳定性。抗原识别后，将受体簇和信号传递至细胞。在一个实施方式中，CAR的跨膜结构域可以源自在免疫细胞中天然表达的另一种多肽。在一个实施方式中，CAR可以具有源自CD8、CD28、CD3、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、BTLA或表达于免疫细胞中的具有跨膜结构域的其它多肽的跨膜结构域，包括本文公开的或本领域熟知的其它跨膜结构域。任选地，跨膜结构域可以源自在免疫细胞中非天然表达的多肽，只要跨膜结构域可以在将信号从结合至CAR的抗原转导至细胞内信号和/或共刺激结构域中起作用。应当理解的是，包含多肽的跨膜结构域的多肽部分可以包括来自多肽的额外序列，例如与跨膜结构域的N-末端或C-末端相邻的额外序列，或根据需要，多肽的其它区域。
应当理解的是，本文描述的多肽的结构域可用于癌抗原CAR，因为可用于提供所需的功能，例如信号肽、抗原结合结构域、跨膜结构域、细胞内信号结构域和/或共刺激结构域。例如，可以根据需要选择结构域，例如信号肽、跨膜结构域、细胞内信号结构域或其它结构域，以向本发明的CAR提供特定功能。可能的需要的功能可包括但不限于提供信号肽和/或跨膜结构域。
嵌合共刺激受体(CCR)
在一些实施方式中，本发明提供了一种嵌合共刺激受体(CCR)。嵌合共刺激受体(CCR)是嵌合受体，类似于CAR，其包含抗原结合细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号结构域(Sadelain et al.,Cancer Discov.3(4):388-398(2013))。CCR不具有T细胞激活结构域，但包含共刺激结构域，例如上文针对CAR描述的共刺激结构域之一，例如CD28、4-1BB、OX40、ICOS、DAP10、2B4、CD70等。CCR可与T细胞受体或CAR结合使用，以增强T细胞对表达双抗原的T细胞的反应性(Sadelain et al.,同上,，2013)。CCR也可用于增强选择性肿瘤靶向(Sadelain et al.,同上，2013)。CCR是一种抗原特异性共刺激受体，其模拟4-1BB、OX40、ICOS或CD70(取决于CCR的共刺激结构域)在与其结合配偶体(即靶抗原)结合后的作用。
显性阴性iCAR
在一个实施方式中，本发明的Dsg2结合分子包含刺激或维持本发明T细胞活化的显性阴性分子。示例性显性阴性分子包括但不限于抑制性嵌合抗原受体(iCAR)、可分泌的可溶性细胞因子受体(例如对于TGFβ、IL10)、可分泌的可溶性T细胞抑制性受体(例如源自PD1、CTLA4、LAG3或TIM-3)等。在一些实施方式中，iCAR是由与源自抑制性T细胞受体(例如PD1、CTL4)的细胞内信号结构域融合的Dsg2结合分子(例如Dsg2-scFv)组成的细胞表面受体。工程化的T细胞在与靶细胞相互作用后受到抑制。
基因回路
在一个实施方式中，本发明的Dsg2结合分子、CAR或CCR被整合到基因回路中。基因回路是一组功能连接的基因表达单元。
在一个实施方式中，基因回路包含组成型转录单元，其表达细胞表面配体特异性合成转录因子(TF)，其中在配体结合后，TF部分被释放并易位到细胞核。然后，TF在细胞核中结合其同源DNA序列，这激活基因表达。在一个实施方式中，细胞表面配体特异性合成转录因子(TF)特异性结合Dsg2。
可以并入本发明的Dsg2结合分子、CAR或CCR的遗传电路的实例包括但不限于SynNotch回路、NFAT回路和HIFlα回路。
在另一个实施方式中，本发明的Dsg2结合分子、CAR或CCR被整合到逻辑门控系统中。可包含本发明的Dsg2结合分子、CAR或CCR的逻辑门控CAR系统在国际专利申请公开WO2015075469A1中有描述，其通过引用整体并入本文。
融合分子
在一个实施方式中，Dsg2结合分子与其它蛋白、核酸分子或小分子缀合以制备融合分子。这可以例如通过合成N-末端或C-末端融合蛋白来实现，条件是所得融合蛋白保留如本文所述的结合Dsg2的功能。包含与至少一种其它分子缀合的本发明的肽或蛋白的N-末端或C-末端融合蛋白可以通过重组技术融合肽或蛋白的N-末端或C-末端以及具有所需生物学功能的选定蛋白或选择标记的序列来制备。所得融合蛋白含有与本文所述的选定蛋白或标记蛋白融合的本发明的肽。
本发明进一步涵盖融合蛋白，其中本发明的蛋白或其片段与异源蛋白(即不相关的蛋白或其部分，例如多肽的至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100个氨基酸)重组融合或化学缀合(包括共价和非共价缀合)以产生融合蛋白。融合不一定需要是直接的，但是可以通过接头序列发生。
因此，在一些实施方式中，本发明包括融合分子，其包含与一种或多种治疗性分子融合的本发明的Dsg2结合分子。在一个实施方式中，本发明的融合分子是包含本发明的Dsg2结合分子的抗体-药物缀合物。在一个实施方式中，治疗性分子包含用于治疗癌症的药剂。
使用方法
在一些实施方式中，本发明的Dsg2结合分子(例如抗体等)表现出检测和结合盐、化合物和其它多肽的复杂混合物中的Dsg2的高能力。本领域技术人员将理解，本文所述的Dsg2结合分子(例如抗体等)可用于如下程序和方法中，其包括但不限于免疫层析测定、免疫点测定、Luminex测定、ELISA测定、ELISPOT测定、蛋白微阵列测定、蛋白印迹测定、质谱分光光度测定、放射免疫测定(RIA)、放射免疫扩散测定、液相色谱串联质谱测定、Ouchterlony免疫扩散测定、反相蛋白微阵列、火箭免疫电泳测定、免疫组化染色测定、免疫沉淀测定、补体固定测定、FACS、蛋白芯片测定、分离和纯化方法以及亲和层析(另见，2007，Van Emon,Immunoassay and Other Bioanalytical Techniques，CRC Press；2005，Wild，Immunoassay Handbook，Gulf Professional Publishing；1996，Diamandis andChristopoulos，Immunoassay，Academic Press；2005，Joos，Microarrays in ClinicalDiagnosis，Humana Press；2005，Hamdan and Righetti，Proteomics Today，John Wileyand Sons；2007)。
在一些实施方式中，本发明涉及给予受试者本发明的Dsg2结合分子或编码本发明的Dsg2结合分子的核酸分子的方法。在一个实施方式中，将本发明的Dsg2结合分子给予受试者以诊断或治疗癌症。
以下是可以通过所公开的方法和组合物诊断或治疗的癌症的非限制性实例：急性淋巴细胞白血病，急性髓样白血病，肾上腺皮质癌，阑尾癌，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑和脊髓肿瘤，脑干胶质瘤，脑肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，类癌瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，中枢神经系统胚胎肿瘤，中枢神经系统淋巴瘤，小脑星形细胞瘤，脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，宫颈癌，儿童视觉通路肿瘤，脊索瘤，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因家族肿瘤、颅外癌、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、肝外癌、眼癌、蕈样肉芽肿、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(间质瘤)、生殖细胞瘤、妊娠癌、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、下丘脑肿瘤、眼内(眼)癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性骨纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈部癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病、髓性白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤及骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌症、肾盂和输尿管癌、涉及15号染色体上nut基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤肿瘤(黑色素瘤)、皮肤肿瘤(非黑色素瘤)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤及松果体母细胞瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和威尔姆氏瘤。
本发明还涉及用免疫疗法治疗受试者的方法，其中受试者需要这种疗法。在一些实施方式中，免疫疗法促进免疫响应。在一些实施方式中，接受治疗的受试者可能患有癌症或初癌，并且给予本发明的重组免疫细胞是为了治疗癌症或预防癌症的进展。免疫细胞可以通过重组表达Dsg2结合分子(例如CAR或抗体)来靶向癌症。在一些实施方式中，CAR结合在肿瘤细胞上表达的Dsg2并且给予本发明的重组免疫细胞治疗癌症。在一个实施方式中，重组免疫细胞是T细胞。T细胞可以是CD8+、CD4+、TSCM、TCM、效应记忆T细胞、效应T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh(滤泡辅助)细胞或如本文所公开的其它T细胞。
应当理解的是，治疗癌症的方法可以包括改善与癌症相关的体征或症状的任何作用。此类体征或症状包括但不限于减少癌细胞数量、减轻肿瘤负荷，包括抑制肿瘤生长、减缓肿瘤生长速度、减小肿瘤的大小、减少肿瘤的数量、消除肿瘤，所有这些都可以使用本领域熟知的常规肿瘤成像技术来测量。与癌症相关的其它体征或症状包括但不限于疲劳、疼痛、体重减轻以及与各种癌症相关的其它体征或症状。因此，给予本发明的细胞可以减少受试者中的肿瘤细胞数量、减小肿瘤大小和/或根除肿瘤。肿瘤可以是血癌或实体瘤。本发明的方法还可提供增加或延长患有癌症的受试者的存活。此外，本发明的方法可以在受试者中提供增强的免疫响应，例如增强的针对癌症的免疫响应。
在一些实施方式中，将包含本发明细胞的药物组合物给予受试者以引发免疫响应。在一个实施方式中，将本发明的细胞给予受试者，例如人类受试者，以诱导针对Dsg2的免疫响应。
在一些实施方式中，癌症可涉及实体瘤。要使用本发明的细胞治疗的癌症包含通常对免疫疗法有响应的癌症。示例性类型的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌(ACC)；膀胱尿路上皮癌(BLCA)；乳腺浸润性癌(BRCA)；宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌(CESC)；胆管癌(CHOL)；结肠腺癌(COAD)；淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；食管癌(ESCA)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肾嫌色细胞癌(KICH)；肾透明细胞癌(KIRC)；肾乳头状细胞癌(KIRP)；急性髓样白血病(LAML)；脑低级别胶质瘤(LGG)；肝细胞肝癌(LIHC)；肺腺癌(LUAD)；肺鳞状细胞癌(LUSC)；间皮瘤(MESO)；多发性骨髓瘤(MM)；卵巢浆液性囊腺癌(OV)；胰腺腺癌(PAAD)；嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)；前列腺腺癌(PRAD)；直肠腺癌(READ)；肉瘤(SARC)；皮肤黑色素瘤(SKCM)；胃腺癌(STAD)；睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)；甲状腺癌(THCA)；胸腺瘤(THYM)；子宫体子宫内膜癌(UCEC)；子宫癌肉瘤(UCS)；和葡萄膜黑色素瘤(UVM)。
对于治疗，给药量是有效产生所需效果的量。有效量或治疗有效量是足以在治疗时提供有益或所需临床结果的量。可在单次给药或一系列给药(一次或多个剂量)中提供有效量。有效量可以通过推注或连续灌注提供。就治疗而言，有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转或减缓疾病进展或以其它方式减少疾病的病理后果的量。有效量可由医师针对特定受试者确定。在确定达到有效量的适当剂量时，通常会考虑多个因素。这些因素包括受试者的年龄、性别和体重、所治疗的病况、病况的严重程度以及给予的本发明细胞的形式和有效浓度。
本发明的细胞通常以基于每千克体重的细胞数(细胞数/kg)的剂量给予。通常，细胞剂量在约104至约1010个细胞/kg体重的范围内，例如约105至约109、约105至约108、约105至约107、或约105至106，这取决于给予的模式和位置。通常，在全身给予的情况下，使用比区域给予更高的剂量，其中将本发明的免疫细胞给予在区域、器官或肿瘤中。示例性剂量范围包括但不限于1×104至1×108、2×104至1×108、3×104至1×108、4×104至1×108、5×104至1×108、6×104至1×108、7×104至1×108、8×104至1×108、9×104至1×108、1×105至1×108等。这样的剂量范围对于区域给予特别有用。在特定实施方式中，细胞以1×105至5×106个(特别是1×105至3×106或3×105至3×106个)细胞/kg的剂量提供以用于区域给予，例如胸膜内给予。也可以调整剂量以说明是给予单剂量还是给予多剂量。可以根据每个受试者的个体因素(包括他们的尺寸、年龄、性别、体重)和特定受试者的病况来精确确定被认为什么是有效剂量，如上所述。基于本文的公开内容和本领域的知识，本领域技术人员可以容易地确定剂量。
本发明的细胞可以通过本领域已知的任何方法给予，包括但不限于胸膜给药、静脉内给药、皮下给药、结节内给药、瘤内给药、鞘内给药、胸膜内给药、腹膜内给药、颅内给药和直接给予胸腺。在一个实施方式中，本发明的细胞可以使用众所周知的方法区域递送至器官、肿瘤或自身免疫性疾病部位或传染病部位，这些方法包括但不限于肝泵或主动脉泵；四肢、肺或肝脏灌注；在门静脉中；通过静脉分流；在肿瘤附近的空腔或静脉中等。在另一个实施方式中，本发明的细胞可以全身给予。在又一个实施方式中，将细胞在所需治疗的部位区域，例如肿瘤部位给予。在肿瘤的情况下，细胞也可以肿瘤内给药，例如通过将细胞直接注射到肿瘤部位和/或肿瘤脉管系统中。本领域技术人员可以根据靶组织或靶区域的类型和/或待治疗的靶组织或靶区域的位置来选择合适的给予方式。可以通过注射或导管引入细胞。任选地，扩增剂和/或分化剂可以在给予细胞之前、期间或之后给予受试者，以增加体内本发明细胞的产生。
在一些实施方式中，本发明的细胞的增殖在给予受试者之前离体进行，或在给予受试者之后在体内进行(参见Kaiser et al.,Cancer Gene Therapy 22:72-78(2015))。
本发明的方法可以进一步包含与本发明的细胞治疗之前、期间或之后相结合的辅助疗法。因此，本发明的细胞疗法方法可以与其它标准护理和/或疗法一起使用，这些标准护理和/或疗法与本发明的细胞是相容的。
药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的Dsg2结合分子、CAR或细胞的药物组合物。在一个实施方式中，该药物组合物包含有效量的本发明的Dsg2结合分子、CAR或细胞以及药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以方便地以无菌液体制品形式提供，例如通常是含有细胞悬浮液的等渗水溶液，或任选地作为乳液、分散液等，其通常被缓冲至选定的pH。该组合物可包含载体，例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水等，适用于细胞的完整性和活力，并且适用于给予细胞组合物。
无菌可注射溶液可通过将本发明的组合物掺入适量的适当溶剂中并根据需要加入不同量的其它成分来制备。此类组合物可以包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，例如无菌水、生理盐水、葡萄糖、右旋糖等，它们适合与细胞组合物一起使用并且适合给予受试者例如人类。用于提供细胞组合物的合适缓冲液是本领域众所周知的。使用的任何载体、稀释剂或添加剂都与保持本发明细胞的完整性和活力相容。
在一些实施方式中，组合物是等渗的，即它们具有与血液相同的渗透压。本发明的细胞组合物所需的等渗性可以使用氯化钠或其它药学上可接受的试剂如右旋糖、硼酸、酒石酸钠或其它无机或有机溶质来实现。对于含有钠离子的缓冲液，氯化钠特别优选。一种特别有用的缓冲液是盐水，例如生理盐水。本领域的技术人员将认识到，组合物的组分应该被选择为化学惰性的并且不会影响本发明细胞的活性或功效并且对于给予受试者例如人类将是兼容的。本领域技术人员可以容易地确定在本发明的方法中待给予的组合物中细胞和任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。
本发明的组合物可以在任何生理上可接受的载体中给予。本文描述了合适的给予剂量。
包含本发明细胞的细胞群可以包含纯化的细胞群。如本文所述，本领域技术人员可以使用各种众所周知的方法容易地确定细胞在细胞群中的百分比。包含本发明的基因修饰细胞的细胞群的纯度范围可以是约25％至约50％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％约85％；约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至约100％。应当理解的是，此类群可以用本发明的方法有效地产生，如本文所公开的，或对于表达Dsg2结合分子的遗传修饰细胞可选地被富集，如本文所公开的。在一个实施方式中，Dsg2结合分子包含CAR。
化合物可以每天多次的频率给予动物，或者可以较低频率给予，例如每天一次、每周一次、每两周一次、每月一次，或甚至更低频率，例如每数月一次甚至每年一次或更少。剂量的频率对技术人员而言将是显而易见的，并且将取决于许多因素，例如但不限于所治疗疾病的类型和严重程度、动物的类型和年龄等。本文公开的药物组合物的配制品可以通过药理学领域已知的或以后开发的任何方法来制备。一般而言，此类制备方法包括将活性成分与载体或一种或多种其它辅助成分结合的步骤，然后如果需要或期望，将产品成型或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合对人类进行伦理给予的药物组合物，但本领域技术人员将理解此类组合物通常适合对所有种类的动物进行给予。为使组合物适合给予各种动物而对适于给予人类的药物组合物进行修饰是众所周知的，并且普通熟练的兽药药理学家仅通过普通的(如果有的话)实验就可以设计和进行这样的修饰。考虑给予本发明的药物组合物的受试者包括但不限于人类和其它灵长类动物、哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，例如非人类灵长类动物、牛、猪、马、羊、猫和狗。
可用于本发明方法的药物组合物可以以适合眼科、口服、直肠、阴道、肠胃外、局部、肺部、鼻内、口腔(buccal)或其它给药途径的配制品形式制备、包装或出售。其它预期的配制品包括投射的纳米颗粒(projected nanoparticle)、脂质体制品、含有活性成分的重新密封的红细胞和基于免疫学的配制品。
本发明的药物组合物可以散装、作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量来制备、包装或销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将给予受试者的活性成分的剂量或该剂量的方便分数，例如该剂量的二分之一或三分之一。
本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的载体和任何附加成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、尺寸和病况以及进一步根据组合物的给药途径而变化。举例而言，该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
除了活性成分之外，本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种附加的药物活性剂。用于治疗纤维化的其它活性剂包括抗炎药，包括皮质类固醇和免疫抑制剂。
可以使用常规技术制备本发明药物组合物的控释或缓释配制品。
如本文所用，药物组合物的“肠胃外给药”包括任何给药途径，其特征在于物理破坏受试者的组织并通过组织中的缺口给予药物组合物。因此，肠胃外给药包括但不限于通过注射组合物给予药物组合物、通过手术切口施用组合物、通过组织穿透性非手术伤口施用组合物等。特别地，考虑肠胃外给药包括但不限于眼内、玻璃体内、皮下、腹膜内、肌内、胸骨内注射、瘤内和肾透析输注技术。
适用于肠胃外给药的药物组合物的配制品包含与药学上可接受的载体(例如无菌水或无菌等渗盐水)组合的活性成分。此类配制品可以以适合推注给药或连续给药的形式制备、包装或出售。可注射配制品可以以单位剂量形式制备、包装或销售，例如在安瓿中或在含有防腐剂的多剂量容器中。用于肠胃外给药的配制品包括但不限于悬浮液、溶液、在油性或水性媒介物中的乳液、糊剂和可植入的持续释放或可生物降解的配制品。此类配制品可以进一步包含一种或多种附加成分，包括但不限于助悬剂、稳定剂或分散剂。在用于肠胃外给药的配制品的一个实施方式中，活性成分以干燥(即粉末或颗粒)形式提供，在肠胃外给予重构组合物之前用于用合适的媒介物(例如无菌无热原水)重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性悬浮液或溶液的形式制备、包装或销售。该悬浮液或溶液可根据已知技术配制，并且除活性成分外可包含附加成分，例如本文所述的分散剂、润湿剂或助悬剂。这种无菌可注射配制品可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如水或1,3-丁二醇制备。其它可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和固定油如合成甘油单酯或甘油二酯。其它有用的可肠胃外给予的配制品包括以微晶形式、脂质体配制品或作为生物可降解聚合物系统的组分包含活性成分的那些。用于持续释放或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合材料或疏水材料，例如乳液、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
本发明的药物组合物可以以适合经口腔肺部给药的配制品制备、包装或销售。此类配制品可包含含有活性成分且直径在约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围内的干颗粒。此类组合物方便地以干粉形式给药，其使用包含干粉贮存器的装置，推进剂流可被引导至该干粉贮存器中以分散粉末，或使用自推进溶剂/粉末分配容器(例如在密封容器中包含溶解或悬浮在低沸点推进剂中的活性成分的装置)。在一个实施方式中，此类粉末包含颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径并且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。在一个实施方式中，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径并且按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。在一些情况下，干粉组合物包括固体细粉稀释剂例如糖并且方便地以单位剂量形式提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下沸点低于65°F的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50％至99.9％(w/w)，并且活性成分可占组合物的0.1％至20％(w/w)。推进剂可以进一步包含附加成分，例如液体非离子或固体阴离子表面活性剂或固体稀释剂(在某些情况下具有与包含活性成分的颗粒相同数量级的粒径)。
配制用于肺部递送的本发明的药物组合物还可以提供溶液或悬浮液的液滴形式的活性成分。此类配制品可以作为含水或稀释的醇溶液或悬浮液制备、包装或出售，其任选地是无菌的，包含活性成分，并且可以使用任何气化或雾化装置方便地给药。此类配制品可以进一步包含一种或多种附加成分，附加成分包括但不限于调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。在一个实施方式中，通过这种给药途径提供的液滴具有在约0.1至约200纳米范围内的平均直径。
本文描述的可用于肺部递送的配制品也可用于鼻内递送本发明的药物组合物。
适合鼻内给药的另一种配制品是包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均颗粒的粗粉。此类配制品以鼻吸的方式给予，即从靠近鼻孔的粉末容器通过鼻道快速吸入。
例如，适用于鼻腔给药的配制品可包含约低至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的活性成分，并且可进一步包含一种或多种本文描述的附加成分。
本发明的药物组合物可以以适合口腔给药的配制品制备、包装或销售。此类配制品例如可以是使用常规方法制成的片剂或含片(lozenge)的形式，并且可以例如包含0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶解或可降解的组合物和任选地一种或多种本文所述的附加成分。或者，适用于口腔给药的配制品可以包含含有活性成分的粉末或气溶胶化或雾化溶液或混悬液。在一个实施方式中，此类粉末状、气溶胶化或雾化配制品在分散时具有在约0.1至约200纳米范围内的平均颗粒或液滴尺寸，并且可以进一步包含一种或多种本文所述的附加成分。
如本文所用，“附加成分”包括但不限于以下中的一种或多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；造粒剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；可生理降解的组分例如明胶；水性媒介物和溶剂；油性媒介物和溶剂；助悬剂；分散剂或润湿剂；乳化剂、缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合物材料或疏水材料。可以包括在本发明的药物组合物中的其它“附加成分”是本领域已知的并且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(1985，Genaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton，PA)中有描述，其通过引用并入本文。
试剂盒
本发明还提供了包含本发明组合物的试剂盒。在一个实施方式中，该试剂盒在一个或多个容器中包含：一种或多种用于产生本发明的基因工程免疫细胞的载体。在一个实施方式中，载体包含CAR。在一个实施方式中，该试剂盒可用于从源自受试者的自体细胞或从待给予相容受试者的非自体细胞产生基因工程免疫细胞。在另一个实施方式中，试剂盒可以包含用于自体或非自体给予受试者的本发明的细胞。在特定实施方式中，试剂盒在一个或多个容器中包含本发明的免疫细胞。
癌症疗法
本发明的组合物可用于在人类和动物中预防、减轻、最小化、控制和/或减小癌症。本发明的组合物也可用于减缓原发性肿瘤的生长速率。当给予需要治疗的受试者时，本发明的组合物可用于停止癌细胞扩散。因此，有效量的本发明的Dsg2结合分子、编码本发明的Dsg2结合分子的核酸分子或被修饰为表达本发明的Dsg2结合分子的细胞可以作为与一种或多种药物或其它药用试剂的联合疗法的一部分给予。当用作联合疗法的一部分时，由本发明的组合物提供的转移减少和原发性肿瘤生长减少使得更有效和高效地使用用于治疗患者的任何药用或药物疗法。此外，通过本发明的组合物控制转移为受试者提供更大的能力将疾病集中在一个位置。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗癌症转移的方法，包括在用本发明的组合物治疗之前、同时或之后，用针对癌症的补充疗法(例如手术、化学疗法、化学治疗剂、放射疗法或激素疗法或其组合)来治疗受试者。
因此，在一个实施方式中，本发明的组合物包含本发明的Dsg2结合分子、编码本发明的Dsg2结合分子的核酸分子或被修饰为表达本发明的Dsg2结合分子的细胞与一种或多种附加治疗剂的组合。在一些实施方式中，治疗剂包含肽、核酸分子、小分子、抗体等。在一些实施方式中，附加治疗剂用于治疗癌症。
在一个实施方式中，治疗剂包含检查点抑制剂。在一些实施方式中，抗原与免疫检查点抗体的组合比仅包含抗原的免疫原性组合物更有效地诱导免疫系统。这种更有效的免疫响应提供了增加的治疗和/或预防癌症的功效。在一个实施方式中，检查点抑制剂抑制PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT和CEACAM1中的至少一种。可用于本发明的组合物和方法的示例性检查点抑制剂包括但不限于易普利姆玛、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、阿替利珠单抗、BMS-986016、BMS-936559、MPDL3280A、MDX1105-01、MEDI4736、TSR-022、CM-24和MK-3475。
在一个实施方式中，附加治疗剂包含治疗性抗体或抗体片段。治疗性抗体或抗体片段包括本领域已知的任何抗体，其结合肿瘤细胞、诱导杀死肿瘤细胞或防止肿瘤细胞增殖或转移。在一个实施方式中，治疗剂包含抗体-药物缀合物。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗癌症转移的方法，包括在用本发明的组合物治疗之前、同时或之后，用针对癌症的补充疗法(例如手术、化学疗法、化学治疗剂、放射疗法或激素疗法或其组合)来治疗受试者。
化学治疗剂包括细胞毒性剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、柔红霉素、多柔比星、长春新碱、长春花碱、氧柔比星(oxorubicin)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿糖胞苷USP、环磷酰胺、雌粘碱磷酸钠(estramucine phosphate sodium)、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、丙卡巴肼、丝裂霉素、白消安、环磷酰胺、米托蒽醌、卡铂、顺铂、干扰素α-2a重组体、紫杉醇、替尼泊苷和链脲佐菌素)，细胞毒性烷化剂(例如白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑或乙基磺酸)，烷化剂(例如亮氨酸溶肉瘤素(asaley)、AZQ、BCNU、白消安、双舒泛(bisulphan)、羧基邻苯二甲酸铂、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯乙链脲菌素、顺铂、克罗米松(clomesone)、氰吗啉代多柔比星、甲基二磺酸乙二醇脂、环磷酰胺、去水卫矛醇、氟多潘、海斯法姆(hepsulfam)、海恩酮、异环磷酰胺、美法仑、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪、哌嗪二酮、胍血生、泊非霉素、螺乙内酰脲芥、链脲佐菌素、特洛西酮、四铂、噻替派、三乙烯三聚氰胺、尿嘧啶氮芥和Yoshi-864)，抗有丝分裂剂(例如别秋水仙碱、软海绵素M、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10、美登素、根霉素、紫杉醇衍生物、紫杉醇、硫代秋水仙碱、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱和硫酸长春新碱)，植物生物碱(例如放线菌素D、博来霉素、L-天冬酰胺酶、伊达比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、光神霉素、丝裂霉素、道诺霉素、VP-16-213、VM-26、长春瑞滨和泰素帝)，生物制品(例如α干扰素、BCG、G-CSF、GM-CSF和白细胞介素-2)，拓扑异构酶I抑制剂(如喜树碱、喜树碱衍生物和吗啉代多柔比星)，拓扑异构酶II抑制剂(如米托蒽醌、氨萘非特、m-AMSA、蒽吡唑衍生物、吡唑并吖啶、比生群HCL、道诺霉素、脱氧多柔比星、美诺立尔、N,N-二苄基道诺霉素、烷噻唑(oxanthrazole)、苯甲酰腙柔红霉素(rubidazone)、VM-26和VP-16)和合成物(例如羟基脲、丙卡巴肼、o,p’-DDD、达卡巴嗪、CCNU、BCNU、顺式二氨二氯合铂、米托蒽醌、CBDCA、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺、全反式维甲酸、格列达(gliadel)和卟吩姆钠)。
抗增殖剂是降低细胞增殖的化合物。抗增殖剂包括烷化剂、抗代谢剂、酶、生物响应调节剂、杂项剂(miscellaneous agent)、激素和拮抗剂、雄激素抑制剂(例如氟他胺和醋酸亮丙瑞林)、抗雌激素(例如柠檬酸他莫昔芬及其类似物、托瑞米芬、屈洛昔芬和罗洛昔芬)。具体抗增殖剂的附加实例包括但不限于左旋咪唑、硝酸镓、格拉司琼、沙格司亭氯化锶-89、非格司亭、毛果芸香碱、右雷佐生和昂丹司琼。
本发明的化合物可以单独给予或与其它抗肿瘤剂联合给予，其它抗肿瘤剂包括细胞毒性/抗肿瘤试剂和抗血管生成剂。细胞毒性/抗肿瘤试剂被定义为攻击和杀死癌细胞的药剂。一些细胞毒性/抗肿瘤试剂是烷化剂，它使肿瘤细胞中的遗传物质烷基化，例如顺铂、环磷酰胺、氮芥、三亚甲基硫代磷酰胺、卡莫司汀、白消安、苯丁酸氮芥、Belustine、尿嘧啶芥、Chlomaphazin和达卡巴嗪。其它细胞毒性/抗肿瘤试剂是针对肿瘤细胞的抗代谢药，例如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、硫唑嘌呤和丙卡巴肼。其它细胞毒性/抗肿瘤试剂是抗生素，例如多柔比星、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、光神霉素、丝裂霉素、丝裂霉素C和柔红霉素。这些化合物有多种脂质体配制品可商购。还有其它细胞毒性/抗肿瘤试剂是有丝分裂抑制剂(长春花生物碱)。这些包括长春新碱、长春花碱和依托泊苷。杂项细胞毒性/抗肿瘤试剂包括紫杉醇及其衍生物、L-天冬酰胺酶、抗肿瘤抗体、达卡巴嗪、氮杂胞苷、安吖啶、美法仑、VM-26、异环磷酰胺、米托蒽醌和长春地辛。
抗血管生成剂是本领域技术人员众所周知的。用于本发明方法和组合物的合适抗血管生成剂包括抗VEGF抗体，包括人源化和嵌合抗体、抗-VEGF适体和反义寡核苷酸。其它已知的血管生成抑制剂包括血管抑制素、内皮抑素、干扰素、白细胞介素1(包括α和β)、白细胞介素12、维甲酸以及金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制剂(TIMP-1和TIMP-2)。也可以使用小分子，包括拓扑异构酶，例如雷佐生，一种具有抗血管生成活性的拓扑异构酶II抑制剂。
可与本发明的组合物组合使用的其它抗癌剂包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；阿司匹林；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克司那醇；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；依托普林；盐酸法屈唑；法扎拉宾；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II，或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利罗唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法兰；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；美托洛林；美乌替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂霉素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；胍血生；哌泊舒凡；盐酸吡咯蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊菲霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司帕膦酸钠；稀疏霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链霉黑素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替考加仑钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊夫；替尼泊苷；特罗西酮；睾酮内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡萄糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶芥末；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春新碱；伏罗唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。其它抗癌药物包括但不限于：20-表-l,25二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷瑞克(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦；阿曲霉素；阿昔那他汀(axinastatin)1；阿昔那他汀2；阿昔那他汀3；阿扎司琼；氮杂毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉诺；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并卟吩；苯甲酰星孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-阿迪宁(β-alethine)；倍他霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双萘法德；双特拉泰恩(bistratene A)；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明；布多坦；丁硫氨酸亚砜亚胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕素B；西曲瑞克；卟吩；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A；碰撞霉素B；考布他汀A4；康普他汀类似物；寇内吉宁(conagenin)；Crambescidin 816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；库拉素(curacin A)；环戊蒽醌类；环普兰姆(cycloplatam)；环霉素；阿糖胞苷烷磷酯；细胞溶解因子；细胞抑素；达克昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；Didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇，9-；二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；氟胺嘧啶；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普立特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉宾；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟唑斯汀；氟斯特酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸道诺尼辛；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆特沙芬；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海斯法姆(hepsulfam)；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘柔比星；4-甘薯苦醇(ipomeanol,4-)；伊罗普拉；伊索拉定；异苯唑；异类黑立寇顶B(isohomhalicondrin B)；伊他司琼；加司普拉基诺里(jasplakinolide)；卡哈利德(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸酯；兰瑞肽；雷拉霉素；利诺格拉司；硫酸香菇多糖；立托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide 7)；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥泰克萨菲瑞(lutetium texaphyrin)；利斯菲林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛；甘露抑素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；米替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司汀；不匹配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂霉素成纤维细胞生长因子皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；多种肿瘤抑制因子1-基疗法；芥末抗癌剂；美卡普罗(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米粒亚普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛；纳帕维；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼触里恩(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；冲蒽酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；欧拉辛(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥艘诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副肌动蛋白；帕泽利汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；喷卓唑(pentrozole)；潘氟隆；过磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普雷司亭A(placetinA)；普雷司亭B(placetin B)；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊菲霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酶体C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆氧基化血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；根霉素；核酶；RII视黄酸酰胺；罗列亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁比津酮B1；卢巴克西尔(ruboxyl)；沙芬戈；圣托平；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调制剂；单链抗原结合蛋白；西唑呋喃(sizofuran)；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索维龙(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕膦酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯替匹酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；硫诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪司塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲基碘；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替考加仑钠；替加氟；铁碌拉皮立(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四氮唑胺；沙利巴斯汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基依替嘌呤；替拉扎明；二茂钛二氯化物；托森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；替顶林(variolin B)；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷醇；黎芦胺；维丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；长春沙汀；维塔克辛(vitaxin)；伏罗唑；扎诺特酮；折尼铂；亚节维(zilascorb)；和净司他丁斯酯。在一个实施方式中，抗癌药是5-氟尿嘧啶、紫杉醇或亚叶酸。
实验例
通过参考以下实验例对本发明作进一步详细说明。提供这些实施例仅用于说明目的，并且除非另有说明，否则无意限制。因此，本发明不应以任何方式被解释为限于以下实施例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
在没有进一步描述的情况下，可以相信的是，本领域的普通技术人员可以使用前面的描述和下面的示例性实施例来实现和利用本发明并实践要求保护的方法。以下工作例不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例1：针对实体癌的Dsg2定向的CAR-T细胞疗法
桥粒钙粘蛋白，桥粒芯蛋白2(Dsg2)是参与各种细胞群中细胞增殖和迁移的信号通路的重要调节因子(Kant et al.2015；Eshkind et al.,2002；Eur J Cell Biol.81:592-598)。此外，Dsg2在几乎所有实体癌中都被上调，并且表达与不良预后相关(Kamekuraet al.,2013,Oncogene.33(36):4531-4536；Brennan,Hu et al.,2007,J Cell Sci.120(5):758-771；Brennan-Crispi et al.,2015,Oncotarget.6(11):6(11):8593-8605；Brennan-Crispi et al.,2019,J Invest Dermatol.139(2):300-307；Tan et al.2016,Oncotarget.7(29):46492-46508)，使其成为靶向疗法的新候选者。Dsg2在许多组织中的表达及其在各种组织中的重要作用表明它不是一个可行的免疫治疗靶，反映了自身免疫毒性的高风险。然而，不受理论的束缚，假设在癌症的Dsg2过表达和失调以及正常细胞中桥粒中Dsg2隔离的情况下，存在用Dsg2靶向的CAR-T或CAR-NK细胞疗法消除特定癌细胞的“机会窗口”而在正常组织中无附带毒性。事实上，本文提供的数据表明，几乎所有实体癌类型都可以被Dsg2CAR-T细胞靶向和消除，而在小鼠模型中没有毒性，这表明Dsg2靶向的CAR-T/CAR-NK细胞疗法是用于癌症的潜在通用“现成的”细胞疗法。
这项工作聚焦于钙粘蛋白桥粒芯蛋白2(Dsg2)，它是各种干细胞群中参与细胞增殖和迁移的信号通路的重要调节因子。Dsg2在13种最常见癌症中的10种中被上调，并且其表达与不良预后相关，使Dsg2成为一系列人类癌症靶向治疗的新型候选者。
已经证明，人类SCC异种移植物可以通过Dsg2特异性单克隆抗体治疗进行靶向。这项工作证明，Dsg2的异常细胞表面呈递为CAR-T细胞免疫疗法提供了一个机会性治疗靶点。将Dsg2特异性杂交瘤用于获得人类Dsg2特异性抗体序列并产生人类Dsg2特异性CAR和CAR-T细胞。本文展现的工作证明了它们在体外杀死cSCC和HNSCC细胞以及在体内消除患者肿瘤异种移植物方面的有效性。
桥粒是在经历机械应力的组织(例如皮肤和心脏)中大量表达的粘附连接物(Kowalczyk and Green，2013，Prog Mol Biol Transl Sci.116:95-118)。它们通过将跨膜粘附组分连接到中间细胞骨架角蛋白丝来提供拉伸强度。钙粘蛋白(桥粒芯蛋白和桥粒胶蛋白)的细胞外结构域介导细胞-细胞粘附，而细胞内细胞质结构域结合接头蛋白的犰狳(斑珠蛋白和亲斑蛋白)信号蛋白并募集血小板溶素(桥粒斑蛋白和周斑蛋白)家族。在人类中，桥粒功能的破坏是影响多种组织(包括皮肤、指甲、头发和心脏)的多种自身免疫、传染性和遗传性病症的基础(Najor，2018，Annu Rev Pathol.13:51-70)。存在4种不同的桥粒芯蛋白基因(Dsg 1-4)，而Dsg1、3和4主要限于复层上皮，例如皮肤和口腔粘膜，Dsg2也存在于简单上皮细胞和心脏中。人类Dsg2基因中的突变是经常导致猝死的一些致心律失常性右心室心肌病的基础(Lombardi and Marian,2010，Curr Opin Cardiol.25:222-228)。Dsg2还充当参与呼吸道和尿路感染并与阿尔茨海默氏病相关的腺病毒的受体(Wang，Li etal.2011，Nat Med.17(1):96-104)。有趣的是，在人类多能干细胞中，已被证明Dsg2对自我更新、胚胎体和畸胎瘤形成至关重要，并通过β-连环蛋白/蛞蝓通路介导上皮-间质转化(Park，Son et al.,2018，Stem Cell Reports.11(1):115-127)。在小鼠中，Dsg2基因的消融导致胚泡中滋养外胚层的丢失和胚胎致死性以及Dsg2-/-胚胎干细胞在培养物中不能存活，这表明Dsg2在细胞生长和存活中起关键作用(Eshkind，Tian et al.,2002，Eur J CellBiol.81:592-598)。
Dsg2在恶性上皮细胞系和两种最常见的皮肤癌、基底细胞癌(BCC)和SCC中高度表达(Biedermann，Vogelsang et al.,2005，J Pathol.207(2):199-206；Brennan andMahoney，2009，Cell Adh Migr.3(2):148-154)。此外，Dsg2促进血管生成模拟以增加肿瘤血液供应，并与恶性黑色素瘤的不良预后相关(Tan，Mintoff et al.,2016，Oncotarget.7(29):46492-46508)。Dsg2的过表达也发生在前列腺癌和结肠癌中，这表明Dsg2在各种上皮衍生组织中肿瘤发生的作用(Barber，Castillo-Martin et al.,2014，PLoS One.9(6):e98786)。敲除结肠上皮癌细胞中的Dsg2会降低小鼠中的增殖并抑制异种移植肿瘤的生长(Kamekura，Kolegraff et al.,2013，Oncogene.33(36):4531-4536)。此外，Dsg2在转基因小鼠表皮中的强制表达促进表皮增生并增加对肿瘤发展的易感性(Brennan，Hu et al.,2007，J Cell Sci.120(5):758-771；Brennan，Peltonen et al.,2012，Oncogene.31(13):1636-1648；Overmiller，McGuinn et al.,2016，Oncotarget，7(25):37536-37555)。通过Stat3，Dsg2上调Hh信号通路的靶基因Gli1和Ptch1，并且化合物Dsg2/Ptc1+/lacZ小鼠加速了BCC和SCC的发展以及响应于化学致癌物的肿瘤发生(Brennan-Crispi et al.2015，Oncotarget.6(11):6(11):8593-8605；Brennan-Crispi et al.,2019，J InvestDermatol.139(2):300-307)。
检查了通过SCC的Dsg2过表达和正常细胞中桥粒中Dsg2的隔离是否可以为在正常组织中没有附带毒性的情况下通过Dsg2特异性CAR-T细胞疗法特异性消除SCC创造“机会窗口”(图1)。
Dsg2在HNSCC中上调节
在任何正常口腔粘膜(n＝12)中均未检测到Dsg2，而16个HNSCC中有15个Dsg2呈阳性(图2A)。这类似于先前使用cSCC组织阵列获得的结果(Wahl 2002，HybridHybridomics.21(1):37-44；Biedermann，Vogelsang et al.,2005，J Pathol.207(2):199-206；Brennan and Mahoney，2009，Cell Adh Migr.3(2):148-154)。计算机(In silico)分析将Dsg2表达与HNSCC中差的总体存活概率相关联(proteinatlas.org)(图2B)。这些发现表明Dsg2可作为高危cSCC和HNSCC中疗法的极佳靶，并且该方法可应用于其它高Dsg2表达癌症，包括肺癌、前列腺癌和结肠癌。
肿瘤生长中的Dsg2
为了进一步评估Dsg2在肿瘤生长中的作用，使用逆转录病毒表达载体LZRS-ms-neo生成稳定表达外源GFP或Dsg2/GFP的A431cSCC细胞(Brennan，Hu et al.,2007，J CellSci.120(5):758-771；Brennan，Peltonen et al.,2012，Oncogene.31(13):1636-1648；Overmiller，McGuinn et al.2016，Oncotarget.7(25):37536-37555)。将细胞(1X106)植入免疫功能低下的SCID小鼠内，并测量植入后肿瘤体积长达27天。cSCC-GFP肿瘤的平均体积达到662mm3，而cSCC-Dsg2/GFP线在实验结束时达到了1428mm3的明显更大的体积(图3A)。这些结果表明，Dsg2在恶性肿瘤的异种移植模型中是促肿瘤发生的。为了进一步评估SCC肿瘤异种移植物生长和进展中的Dsg2，使用了mAb 6D8，它靶向Dsg2的第四个细胞外结构域上的表位并促进Dsg2内化(Biedermann，Vogelsang et al.,2005，J Pathol.207(2):199-206；Brennan and Mahoney，2009，Cell Adh Migr.3(2):148-154)。纯化的mAb 6D8每周两次(5mg/kg)腹膜内递送，持续20天。源自治疗小鼠的肿瘤(133mm3)显著小于未治疗小鼠(756mm3)(图3B)。发现mAb 10D2的结果相似(图3C)。分析Ki67+癌细胞的数量，mAb 6D8治疗的异种移植物具有明显很少的在异种移植物的健康层中活跃分裂的细胞。与PBS治疗的肿瘤相比，mAb 6D8治疗的肿瘤也表达显著较少的Dsg2、EGFR和c-Src。
Dsg2作为抑制SCC肿瘤发展的治疗手段
使用原代人类cSCC细胞生成异种移植物。肿瘤的免疫染色显示了高水平的Dsg2(图4)。靶向mAb疗法通常会诱导癌细胞死亡，阻碍血管生成进入生长的肿瘤中，并抑制癌细胞的生长。由于Dsg2定向的mAb的主要关注点是在各种Dsg2表达器官中的脱靶效应，因此在一组长期使用单独的mAb 6D8和10D2以5mg/kg(～100μg)每两天一次治疗长达4周的小鼠中评估了mAb结合和各种组织的组织病理学(Sewell，Chapman et al.2017，MAbs.9:742-755)。这些小鼠，与PBS治疗的对照一样，在延长的mAb治疗后具有结肠、心脏、皮肤和口腔粘膜的正常组织组织学，并且直接应用抗小鼠二抗Ab在这些组织中未检测到结合的mAb 6D8或10D2。经mAb未因治疗而失去治疗的小鼠，它们也没有任何可观察到的与治疗相关的副作用。这表明Dsg2被隔离在正常细胞中的桥粒复合体内，防止被Dsg2mAb结合和脱靶毒性。这些结果证明了抗Dsg2疗法对SCC治疗的有效性和耐受性，包括Dsg2mAb和免疫疗法，例如Dsg2定向的CAR-T细胞。
表征对人类Dsg2特异的mAb
图3B中的数据显示，mAb 6D8在使用cSCC A431减少异种移植肿瘤生长方面极为有效。设计实验以证明mAb 6D8在消除UM-SCC1异种移植肿瘤方面的有效性，特别是在允许异种移植和CAR-T细胞转移的NOD.Cg-Rag1tm1MomIl2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)小鼠中。简而言之，接种后一周，肿瘤达到～40mm3，此时通过每两天腹腔注射一次(5mg/kg每种mAb)，长达4周，用纯化的mAb 6D8或无关的mAb(IgG2b；Sigma)治疗小鼠。IgG2b不识别任何人类蛋白，并且用作同种型对照。对照肿瘤达到约600mm3。通过游标卡尺测量肿瘤，并且将肿瘤体积评分为(长×宽)2x 0.5(单位：mm3)。将数据表示为每个治疗组的平均肿瘤体积±SE(每组n>5)。收集肿瘤并分析Dsg2以及其它致癌标记物(如EGFR)的表达。这些实验确立了使用mAb 6D8靶向Dsg2的可行性。
CAR的产生
使用第三代密码子优化的CAR，其含有BiP(GRP-78)信号肽、scFv、CD8α铰链区、CD28跨膜和细胞内结构域以及pLVX-IRES-ZsGreen1(Clontech)慢病毒载体中的4-1BB(CD137)和CD3ζ细胞内结构域(Magee et al.2016，Oncoimmunology 5:e1227897；Magee，Abraham et al.2018，Cancer Immunol Res.6:509-516)。使用简并引物通过RT-PCR从mAb6D8和mAb 10D2杂交瘤克隆VL和VH可变区，并通过重叠延伸PCR与甘氨酸-丝氨酸接头(G4S)4连接(Kochenderfer et al.,2009，J Immunother.32:689-702；Magee et al.2016，Oncoimmunology 5:e1227897)。
Dsg2 CAR-T细胞功能测试(体外)
在体外检查了Dsg2定向的6D8-28BBz CAR-T细胞的靶识别、细胞因子产生和细胞溶解(图10和图11)。6D8CAR-T细胞在人类Dsg2刺激和阳性对照(抗-His；PMA/Iono)刺激后产生TNFα和IFNγ，但在没有刺激的情况下不会产生(图10A)。此外，表达Dsg2的A431SCC细胞而非CRISPR-Cas9介导的Dsg2-敲除A431细胞诱导细胞因子产生(图10B)并被6D8CAR-T细胞裂解(图11)。对照CAR-T细胞在细胞存在的情况下不产生细胞因子，也不裂解A431细胞(图11)。
在细胞系来源的异种移植物(CDX)中测试Dsg2 CAR-T细胞
在体外成功特异性识别表达Dsg2的A431SCC细胞后(图10和图11)，在NSG小鼠皮下建立了表达荧光素酶的A431肿瘤(图12)。当肿瘤平均为500mm3时，在第12天给予对照或6D8CAR-T细胞。虽然肿瘤在对照动物中迅速发展(图12A和B)，导致在给药后10天内100％死亡率(图12C)，但在几乎所有6D8-28BBz CAR-T细胞治疗的动物中都消除了肿瘤(图12A和B)，其存活>80天而没有复发(图12C)。
Dsg2 CAR-T细胞长期存在
在体内成功特异性消除表达Dsg2的A431SCC肿瘤后(图12)，在NSG小鼠中皮下用A431或Dsg2敲除A431癌细胞再次挑战存活的动物(图13)。再次挑战的小鼠抵抗A431细胞，但不抵抗Dsg2敲除A431细胞(图13A)。此外，这些动物的脾脏和骨髓含有CAR-T细胞(GFP+细胞；图13B)，具有中枢和效应记忆表型的混合物(图13C)。
10D2CAR-T细胞
除了6D8CAR-T细胞外，还生产了10D2CAR-T细胞并探索了它们的活性。10D2CAR-T细胞在Dsg2识别后产生IFNγ和TNFα，并裂解表达Dsg2的A431SCC细胞，尽管裂解小于6D8CAR-T细胞(图14A)。
10D2CAR-T细胞安全性
与仅识别人类Dsg2的6D8mAb(和CAR-T)不同，10D2mAb识别人类和鼠类Dsg2，(Brennan and Mahoney，2009，Cell Adh Migr.3(2):148-154；Gupta et al.2015，PlosOne，10(3):e0120091)允许在传统小鼠中进行安全评估。10D2CAR-T细胞成功裂解A431SCC细胞(图14A)，但在小鼠中没有产生毒性(图14B)。接收107个CAR-T细胞的动物在～2周内没有表现出毒性(图14B)，在这个时间框架内，CAR-T细胞疗法在患者(Hay et al.,2017，Blood，130:2295-2306；Morgan et al.,2010，Mol Ther，18:843-851)和小鼠(3-4天内体重减轻20％)(Yang et al.2019，Journal for immunotherapy of cancer，7:171)中产生了严重的毒性和死亡。
10D2和6D8 CAR-T细胞在人类Dsg2转基因小鼠中的安全性
从人类Dsg2基因座的BAC产生的人类Dsg2转基因小鼠(hDsg2Tg)是从华盛顿大学获得的。这些小鼠产生的hDsg2具有与人类相似的组织和细胞分布(图14C)，并且是hDsg2研究的优秀模型(Wang et al.,2012，J Virol，86(11):6286-6302)。重要的是，这些小鼠的皮肤具有强大的Dsg2表达，其被CAR-T细胞可识别。从hDsg2Tg(而不是野生型)小鼠中分离为单细胞悬液的角质细胞成功地体外刺激了6D8CAR-T细胞细胞因子分泌(图14D)。将对照、6D8或10D2CAR-T细胞(107个CAR-T细胞)给予hDsg2Tg小鼠。尽管在组织(图14C)(包括皮肤(图14D))中表达hDsg2，但动物在4周的体重(图14E)和组织学观察中没有表现出毒性，但在该时间框架内，CAR-T细胞疗法已经在患者(Hay et al.,2017，Blood，130:2295-2306；Morganet al.,2010，Mol Ther，18:843-851)和小鼠(Castellarin et al.,2020，CI Insight，5:e136012；Qin et al.,2020，Oncoimmunology，9(1):1806009)中产生了严重的毒性和死亡。
针对其它癌症的Dsg2定向的CAR-T细胞疗法
检查了导致效应细胞因子产生(图15A)和杀伤(图15B)的6D8CAR-T细胞对许多其它癌细胞的识别。所有测试的癌细胞系都成功激活了6D8CAR-T细胞并被它们杀伤。此外，在肿瘤生长第17天给予的6D8CAR-T细胞成功治愈了具有DLD-1结直肠癌异种移植物的小鼠(图16)。
实施例2：Dsg2-CAR
实体瘤恶性肿瘤总体上仍然是癌症相关死亡率的主要原因。然而，过继细胞疗法已成为免疫肿瘤学库中的强大工具，能够直接解决当前的障碍。先前的展示利用了过继转移的嵌合抗原受体(CAR)工程化的T细胞，其靶向1B细胞特异性抗原CD19，已证明对于治疗某些淋巴瘤和白血病非常有效。与CD19不同，CD19仅限于液体肿瘤的子集和类似的实体肿瘤靶(PSMA仅在前列腺中，GUCY2C仅在GI癌症中等)，桥粒芯蛋白-2(Dsg2)是一种肿瘤相关抗原，其在许多健康组织中表达并且在几乎所有实体瘤细胞类型中普遍过表达(图7)。
Dsg2是一种桥粒钙粘蛋白，在基础水平表达并且隔离在正常上皮细胞的细胞与细胞连接物之间，但在转化的和恶性上皮细胞的表面上极大地过表达。虽然最初作为反映在许多重要组织(如心脏)中广泛表达的CAR靶标是违反直觉的，但这种独特的亚细胞表达谱暗示了一种可利用的范例，其中Dsg2的去隔离在实体瘤中可以被靶向，而在正常上皮细胞中没有附带毒性(图8和图14B)。已经开发出含有改编自专有单克隆抗体(mAb)的单链可变片段(scFv)的CAR构建体(图9)，其能够靶向人类Dsg2蛋白。这些构建体在T细胞中的表达(产生Dsg2定向的CAR-T细胞)赋予了在各种癌细胞系上以及通过板-包被的Dsg2蛋白检测表面Dsg2的能力(图10)。Dsg2定向的CAR-T细胞在体外杀死实体瘤细胞，而在Dsg2敲除细胞中没有细胞溶解，这表明了Dsg2特异性(图11)。此外，给予靶向小鼠Dsg2的Dsg2CAR-T细胞在给予小鼠后没有产生毒性(图13B)。总体上，当在T细胞中表达时，Dsg2靶向的CAR提供了有效的细胞溶解效应功能和抗肿瘤功效。此外，其它细胞类型可能会提供类似的益处(如NK细胞)，并且CAR-T/NK细胞可以被修饰和/或与其它策略相组合以提高安全性和功效，包括但不限于下面列出的那些(潜在的修饰、组合和/或变体)。
其最基本的形式：
1.从患者身上采集T细胞，将Dsg2CAR(图9)工程化到细胞中，并将新形成的CAR-T细胞给予同一患者。
或者
2.从集中来源(血库或脐带血库)采集NK细胞，经修饰以大规模表达Dsg2CAR，产生CAR-NK细胞，将这些细胞储存并给予患有表达Dsg2的实体瘤的任何患者。这是一种用于通用现成Dsg2CAR-NK细胞疗法的大规模制造方法，该疗法可用于几乎所有癌症患者，这与现在使用的定制癌症限制性、患者特异性CAR-T细胞方法形成对比。
CAR可以在各种T细胞(例如αβ、γδ；CD4+、CD8+)、自然杀伤细胞(例如NK-92、NK-92MI、NKL)、巨噬细胞(例如M1、M2)和其它细胞类型中表达。
CAR可以是第1代CAR(scFV+CD3ζ)、第2代CAR(scFv+CD28/4-1BB/OX40/ICOS+CD3ζ)、第3代CAR构建体(第2代CAR骨架+附加CD28/4-1BB/OX40/ICOS)、第4代CAR构建体或重新定向用于通用细胞因子介导杀伤的T细胞(TRUCK)(第2代CAR骨架+组成型/诱导型趋化因子[例如IL-2、IL-12、IL-15等]组分)或第5代CAR(第4代CAR+细胞因子受体的细胞内结构域[例如IL-2Rβ])构建体。
Dsg2CAR可与自杀基因组合使用：诱导型半胱天冬酶9(“iCasp9”)、单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)等。
Dsg2CAR可以是“DualCAR”(每个免疫细胞多于一个CAR)和/或“TandemCAR”(靶向多于一个抗原的单个二价/双特异性CAR)格式。
Dsg2CAR可以是逻辑门控CAR(“或”、“与”和“非”布尔门控安全开关)格式。
Dsg2CAR可以与“iCAR”(与PD-1、CTLA-4等缀合的正常组织抗原特异性抑制性CAR)组合使用。
Dsg2CAR可以是“SynNotch”(合成Notch受体)CAR。
免疫细胞可以是CRISPR/Cas9修饰的免疫细胞(例如去除PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等)。
Dsg2CAR可以与免疫检查点阻断疗法(抗PD-l/PD-L1、抗CTLA-4、抗TIM-3等)组合使用。
Dsg2CAR可以与在过继转移之前/期间/之后添加细胞因子(IL-2、IL-15、IL-18等)组合使用。
Dsg2CAR可以与疫苗接种或溶瘤病毒组合使用。
Dsg2CAR可以用于靶向Dsg2的肿瘤特异性变异(突变、切割产生、差异糖基化等)。
Dsg2CAR可以用于修饰CAR-T细胞归巢(IV相对IP相对局部/区域递送、归巢分子的CRISPR靶向、归巢分子转基因递送)等。
实施例3：序列：
表1：6D8抗体
/>
表2：10D2抗体
/>
SEQ ID NO:33-6D8-28BBz_CAR_(DNA)
CD8前导序列(nt 1-63)；6D8scFv(nt 64..798)；6D8κ轻链(nt 64..384)；6D8κ轻链CDR1(nt 142..159)；6D8κ轻链CDR2(nt 211..219)；6D8κ轻链CDR3(nt 328..354)；接头(nt 385..447)；6D8重链(nt 448..798)；6D8重链CDR1(nt 523..546)；6D8重链CDR2(nt598..621)；6D8重链CDR3(nt736..765)；CD8铰链(nt 799..933)；CD8跨膜(nt 934..1005)；CD28ICD(nt1006..1128)；4-1BB ICD(nt 1129..1254)；CD3ζICD(nt 1255..1590)
SEQ ID NO:34-6D8-28BBz_CAR_(氨基酸)
CD8前导序列(残基1..21)；6D8scFV(残基22..266)；6D8κ轻链(残基22..128)；6D8κ轻链CDR1(残基48..53)；6D8κ轻链CDR2(残基71..73)；6D8κ轻链CDR3(残基110..118)；接头(残基129..149)；6D8重链(残基150..266)；6D8重链CDR1(残基175..182)；6D8重链CDR2(残基200..207)；6D8重链CDR3(残基246..255)；CD8铰链(残基267..311)；CD8跨膜(残基312..335)；CD28ICD(残基336..376)；4-1BB ICD(残基377..418)；CD3ζICD(残基419..530)
SEQ ID NO:35 10D2-28BBz_CAR_(DNA)
CD8前导序列(nt 1..63)；10D2scFv(nt 64..816)；10D2κ轻链(nt64..399)；10D2κ轻链CDR1(nt 133..183)；10D2κ轻链CDR2(nt 229..249)；10D2κ轻链CDR3(nt 346..369)；接头(nt 400..462)；10D2重链(nt 463..816)；10D2重链CDR1(nt 553..567)；10D2重链CDR2(nt 610..660)；10D2重链CDR3(nt 760..774)；CD8铰链(nt 817..951)；CD8跨膜(nt952..1023)；CD28ICD(nt 1024..1146)；4-1BB ICD(nt 1147..1272)；CD3ζICD(nt1273..1608)
SEQ ID NO:36 10D2-28BBz_CAR_(氨基酸)
CD8前导序列(残基1..21)；10D2scFv(残基22..272)；10D2κ轻链(残基22..133)；10D2κ轻链CDR1(残基45..61)；10D2κ轻链CDR3(残基77..83)；10D2κ轻链CDR3(残基116..123)；接头(残基134..154)；10D2重链(残基155..272)；10D2重链CDR1(残基185..189)；10D2重链CDR2(残基204..220)；10D2重链CDR3(残基254..258)；CD8铰链(残基273..317)；CD8跨膜(残基318..341)；CD28ICD(残基342..382)；4-1BB ICD(残基383..424)；CD3ζICD(残基425..536)
本文引用的每项专利、专利申请和出版物的公开内容在此均通过引用整体并入本文。虽然已参照具体实施方式公开了本发明，但显而易见的是，本领域其它技术人员可以在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下可以设想出本发明的其它实施方式和变型。所附权利要求旨在解释为包括所有此类实施方式和等同变型。
序列表
<110> 托马斯杰弗逊大学（Thomas Jefferson University）
亚当·尤金·斯努克（Snook, Adam Eugene）
米·乔治亚·马奥尼（Mahoney, My Georgia）
罗伯特·德夫林·卡尔森（Carlson, Robert Devlin）
<120> 桥粒芯蛋白2-定向嵌合抗原受体(CAR)构建体和使用方法
<130> 205961-0037-00WO
<150> US 63/120,356
<151> 2020-12-02
<160> 36
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC CDR1
<400> 1
ggctacacgt tcaccaacta cggt 24
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC CDR1
<400> 2
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC CDR2
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<210> 4
<211> 8
<212> PRT
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<212> DNA
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<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC CDR3
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gctcgcgaca ggggcaactc cttcgactat 30
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<211> 10
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<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC CDR3
<400> 6
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体HC
<400> 7
cagatccagc ttgtgcagag cggccccgag ctgaagaagc ccggggagac tgtcaagatc 60
tcttgcaagg cgtccggcta cacgttcacc aactacggta tgaactgggt gaagcaggcc 120
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<211> 117
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20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Asp Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR1
<400> 9
gagaacatct actcgaac 18
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR1
<400> 10
Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR2
<400> 11
atcgccatt 9
<210> 12
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR2
<400> 12
Ile Ala Ile
1
<210> 13
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR3
<400> 13
cagcactttt ggggcactcc gcgcacc 27
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC CDR3
<400> 14
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 15
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC
<400> 15
gacatccaga tgacccagag ccctgctagt ctctccgtgt ccgttggcga gacggtgacc 60
atcacctgcc gcgcatccga gaacatctac tcgaacctgg cctggtacca gcagaagcag 120
ggcaagagcc ctcagctgct ggtgtacatc gccattaacc tggcggacgg cgtaccctct 180
cggttttcag ggagcggctc ggggacccag tacagtctaa aaattaattc ccttcagtcc 240
gaagatttcg gcaactatta ctgtcagcac ttttggggca ctccgcgcac cttcggcgga 300
ggtaccaagc tggagatcaa g 321
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8抗体LC
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ile Ala Ile Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR1
<400> 17
agctacatct tgcat 15
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR1
<400> 18
Ser Tyr Ile Leu His
1 5
<210> 19
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR2
<400> 19
tatattaacc cgtacaacga cgccaccaag tacaacgaga aatttaaggg c 51
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR2
<400> 20
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 21
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR3
<400> 21
acaccacagc ctat 14
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC CDR3
<400> 22
Ile Thr Thr Ala Tyr
1 5
<210> 23
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC
<400> 23
gaggtgcagc tgcagcagag cgggcccgag ctggtgaatc caggcgcgtc agtgaagatg 60
tcatgcaaag cttctggcta ctccttcacc agctacatct tgcattgggt caagcagaag 120
cctggacagg gtctggagtg gatcggttat attaacccgt acaacgacgc caccaagtac 180
aacgagaaat ttaagggcaa ggccacgctc actagcgata aaagctcgtc cacggcctac 240
atggaattga gttccgtcac ctccgaggac agcgcggtgt actactgttg ctctatgatc 300
accacagcct attgggcgta ctggggccag ggcactcttg ttacagtatc tgct 354
<210> 24
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体HC
<400> 24
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Asn Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ile Leu His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Cys Ser Met Ile Thr Thr Ala Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 25
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR1
<400> 25
aaatcctctc aatctatcct gtacggctcg acccagaaga actacctggc a 51
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR1
<400> 26
Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Gly Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR2
<400> 27
tgggcttcca ctcgtgagag c 21
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR2
<400> 28
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR3
<400> 29
caccagtacc tttcgagcta cacc 24
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC CDR3
<400> 30
His Gln Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr
1 5
<210> 31
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC
<400> 31
aacatcatga tgacccagag cccgtcgtcc ctcaccgtgt ccgctggcga gaaggtgacc 60
atgtcttgca aatcctctca atctatcctg tacggctcga cccagaagaa ctacctggca 120
tggtaccagc agaagcccgg gcagagccct aagctgctga tttattgggc ttccactcgt 180
gagagcgggg tccccgaccg cttcaccggc tccggctccg gcaccgactt caccctgacc 240
atctcttccg tgcaggccga agatctggcc gtgtattact gtcaccagta cctttcgagc 300
tacaccttcg gcggtggcac taagttagag atcaag 336
<210> 32
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2抗体LC
<400> 32
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Gly
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 33
<211> 1593
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8-28BBz_CAR
<400> 33
atggcattgc ctgttacagc tctgctgctg cccctggctc tgcttctgca tgctgccaga 60
cctgacatcc agatgaccca gagccctgct agtctctccg tgtccgttgg cgagacggtg 120
accatcacct gccgcgcatc cgagaacatc tactcgaacc tggcctggta ccagcagaag 180
cagggcaaga gccctcagct gctggtgtac atcgccatta acctggcgga cggcgtaccc 240
tctcggtttt cagggagcgg ctcggggacc cagtacagtc taaaaattaa ttcccttcag 300
tccgaagatt tcggcaacta ttactgtcag cacttttggg gcactccgcg caccttcggc 360
ggaggtacca agctggagat caagtcgggc ggaggaggca gcggcggcgg gggttccggt 420
ggaggcggct ctggcggcgg gggttctcag atccagcttg tgcagagcgg ccccgagctg 480
aagaagcccg gggagactgt caagatctct tgcaaggcgt ccggctacac gttcaccaac 540
tacggtatga actgggtgaa gcaggccccg gggcgtggct tgaaatggat gggttggatc 600
aatacttaca ccggtaatcc aacctacgcg gatgacttca agggccgctt cgatttttcg 660
ctggagacct ccgctagcac tgcctacctg caaattaaca acctcaaaaa cgaggacatg 720
gccatctatt tctgtgctcg cgacaggggc aactccttcg actattgggg ccagggtacc 780
acactgaccg tctcttctac aacaacccct gctcctcggc ctcctacacc agctcctaca 840
attgccagcc agcctctgtc tctgaggccc gaagcttgta gacctgctgc tggcggagcc 900
gtgcatacaa gaggactgga tttcgcctgc gacatctaca tctgggctcc tctggccgga 960
acatgtggcg tgctgctgct gagcctggtc atcaccctgt actgccggtc caagagaagc 1020
agactgctgc acagcgacta catgaacatg acccctagac ggcccggacc taccagaaag 1080
cactaccagc cttacgctcc tcctcgggac ttcgctgcct acagaagcaa gcggggcaga 1140
aagaagctgc tgtacatctt caagcagccc ttcatgcggc ccgtgcagac cacacaagag 1200
gaagatggct gctcctgcag attccccgag gaagaagaag gcggctgcga gctgagagtg 1260
aagttcagca gatccgctga cgcccctgcc tacaagcagg gacagaacca gctgtacaac 1320
gagctgaacc tggggagaag agaagagtac gacgtgctgg acaagcggag aggcagagat 1380
cctgagatgg gcggcaagcc cagacggaag aatcctcaag agggcctgta taatgagctg 1440
cagaaagaca agatggccga ggcctacagc gagatcggaa tgaagggcga gcgcagaaga 1500
ggcaagggac acgatggact gtaccagggc ctgagcaccg ccaccaagga tacctatgat 1560
gccctgcaca tgcaggccct gcctccaaga tag 1593
<210> 34
<211> 530
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的6D8-28BBz_CAR
<400> 34
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu
20 25 30
Ser Val Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu
35 40 45
Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Gln Leu Leu Val Tyr Ile Ala Ile Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile
85 90 95
Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe
100 105 110
Trp Gly Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu
145 150 155 160
Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
165 170 175
Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Arg
180 185 190
Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asn Pro Thr
195 200 205
Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Asp Phe Ser Leu Glu Thr Ser
210 215 220
Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Met
225 230 235 240
Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
275 280 285
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
290 295 300
Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
305 310 315 320
Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Arg
325 330 335
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
340 345 350
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
355 360 365
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
370 375 380
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
385 390 395 400
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
405 410 415
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
420 425 430
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
435 440 445
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
450 455 460
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
465 470 475 480
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
485 490 495
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
500 505 510
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
515 520 525
Pro Arg
530
<210> 35
<211> 1611
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2-28BBz_CAR
<400> 35
atggcattgc ctgttacagc tctgctgctg cccctggctc tgcttctgca tgctgccaga 60
cctaacatca tgatgaccca gagcccgtcg tccctcaccg tgtccgctgg cgagaaggtg 120
accatgtctt gcaaatcctc tcaatctatc ctgtacggct cgacccagaa gaactacctg 180
gcatggtacc agcagaagcc cgggcagagc cctaagctgc tgatttattg ggcttccact 240
cgtgagagcg gggtccccga ccgcttcacc ggctccggct ccggcaccga cttcaccctg 300
accatctctt ccgtgcaggc cgaagatctg gccgtgtatt actgtcacca gtacctttcg 360
agctacacct tcggcggtgg cactaagtta gagatcaagt cgggcggggg aggaagtggc 420
gggggtggtt ctggcggcgg tggttccggc ggaggagggt ccgaggtgca gctgcagcag 480
agcgggcccg agctggtgaa tccaggcgcg tcagtgaaga tgtcatgcaa agcttctggc 540
tactccttca ccagctacat cttgcattgg gtcaagcaga agcctggaca gggtctggag 600
tggatcggtt atattaaccc gtacaacgac gccaccaagt acaacgagaa atttaagggc 660
aaggccacgc tcactagcga taaaagctcg tccacggcct acatggaatt gagttccgtc 720
acctccgagg acagcgcggt gtactactgt tgctctatga tcaccacagc ctattgggcg 780
tactggggcc agggcactct tgttacagta tctgctacaa caacccctgc tcctcggcct 840
cctacaccag ctcctacaat tgccagccag cctctgtctc tgaggcccga agcttgtaga 900
cctgctgctg gcggagccgt gcatacaaga ggactggatt tcgcctgcga catctacatc 960
tgggctcctc tggccggaac atgtggcgtg ctgctgctga gcctggtcat caccctgtac 1020
tgccggtcca agagaagcag actgctgcac agcgactaca tgaacatgac ccctagacgg 1080
cccggaccta ccagaaagca ctaccagcct tacgctcctc ctcgggactt cgctgcctac 1140
agaagcaagc ggggcagaaa gaagctgctg tacatcttca agcagccctt catgcggccc 1200
gtgcagacca cacaagagga agatggctgc tcctgcagat tccccgagga agaagaaggc 1260
ggctgcgagc tgagagtgaa gttcagcaga tccgctgacg cccctgccta caagcaggga 1320
cagaaccagc tgtacaacga gctgaacctg gggagaagag aagagtacga cgtgctggac 1380
aagcggagag gcagagatcc tgagatgggc ggcaagccca gacggaagaa tcctcaagag 1440
ggcctgtata atgagctgca gaaagacaag atggccgagg cctacagcga gatcggaatg 1500
aagggcgagc gcagaagagg caagggacac gatggactgt accagggcct gagcaccgcc 1560
accaaggata cctatgatgc cctgcacatg caggccctgc ctccaagata g 1611
<210> 36
<211> 536
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的10D2-28BBz_CAR
<400> 36
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Thr Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Ile Leu Tyr Gly Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln
145 150 155 160
Ser Gly Pro Glu Leu Val Asn Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys
165 170 175
Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Ile Leu His Trp Val Lys
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr
195 200 205
Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu
210 215 220
Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Val
225 230 235 240
Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Cys Ser Met Ile Thr Thr
245 250 255
Ala Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
260 265 270
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
275 280 285
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
290 295 300
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
305 310 315 320
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
325 330 335
Ile Thr Leu Tyr Cys Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
340 345 350
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
355 360 365
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg
370 375 380
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
385 390 395 400
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
405 410 415
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
420 425 430
Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
435 440 445
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
450 455 460
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
465 470 475 480
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
485 490 495
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
500 505 510
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
515 520 525
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
530 535
Claims (24)
1.一种组合物，包含嵌合抗原受体(CAR)分子，所述分子包含特异性结合Dsg2的结构域。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中特异性结合Dsg2的所述结构域包含scFv抗体片段。
3.根据权利要求1所述的组合物，特异性结合Dsg2的所述结构域包含Dsg2、抗Dsg2抗体或它们的片段。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中特异性结合Dsg2的所述结构域包含抗体或其片段，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组中的至少一个CDR序列：
a)SEQ ID NO:2的重链(HC)CDR1序列；
b)SEQ ID NO:4的HC CDR2序列；
c)SEQ ID NO:6的HC CDR3序列；
d)SEQ ID NO:10的轻链(LC)CDR1序列；
e)SEQ ID NO:12的LC CDR2序列；
f)SEQ ID NO:14的LC CDR3序列；
g)SEQ ID NO:18的HC CDR1序列；
h)SEQ ID NO:20的HC CDR2序列；
i)SEQ ID NO:22的HC CDR3序列；
j)SEQ ID NO:26的LC CDR1序列；
k)SEQ ID NO:28的LC CDR2序列；和
l)SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述抗体包含选自由以下组成的组中的至少一种氨基酸序列：
a)包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6的CDR序列的可变重链序列；
b)包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:14的CDR序列的可变轻链序列；
c)包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:22的CDR序列的可变重链序列；
d)包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:30的CDR序列的可变轻链序列；
e)选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列；
f)选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列；
g)与选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列具有至少95％同一性的序列；
h)与选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列具有至少95％同一性的序列；
i)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列的全长序列的片段；和
j)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列的全长序列的片段。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述CAR包含选自由以下组成的组中的序列：
a)选自由SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:36组成的组中的序列；
b)与选自由SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:36组成的组中的序列具有至少95％同一性的序列；和
c)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:36组成的组中的序列的全长序列的片段。
7.根据权利要求1所述的组合物，进一步包含选自由药学上可接受的赋形剂和佐剂组成的组中的至少一种。
8.一种组合物，包含编码CAR分子的核酸分子，所述CAR分子包含特异性结合Dsg2的结构域。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中特异性结合Dsg2的所述结构域包含scFv抗体片段。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中特异性结合Dsg2的所述结构域包含抗体或其片段，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组中的至少一个CDR序列：
a)SEQ ID NO:2的HC CDR1序列；
b)SEQ ID NO:4的HC CDR2序列；
c)SEQ ID NO:6的HC CDR3序列；
d)SEQ ID NO:10的LC CDR1序列；
e)SEQ ID NO:12的LC CDR2序列；
f)SEQ ID NO:14的LC CDR3序列；
g)SEQ ID NO:18的HC CDR1序列；
h)SEQ ID NO:20的HC CDR2序列；
i)SEQ ID NO:22的HC CDR3序列；
j)SEQ ID NO:26的LC CDR1序列；
k)SEQ ID NO:28的LC CDR2序列；和
l)SEQ ID NO:30的LC CDR3序列。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述核酸分子编码抗体或其片段，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组中的至少一种氨基酸序列：
a)包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6的CDR序列的可变重链序列；
b)包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:14的CDR序列的可变轻链序列；
c)包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:22的CDR序列的可变重链序列；
d)包含SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:30的CDR序列的可变轻链序列；
e)选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列；
f)选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列；
g)与选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列具有至少95％同一性的序列；
h)与选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列具有至少95％同一性的序列；
i)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:24组成的组中的可变重链序列的全长序列的片段；和
j)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:32组成的组中的可变轻链序列的全长序列的片段。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述核酸分子包含选自由以下组成的组中的编码至少一个CDR的核苷酸序列：
a)编码HC CDR1的SEQ ID NO:1的核苷酸序列；
b)编码HC CDR2的SEQ ID NO:3的核苷酸序列；
c)编码HC CDR3的SEQ ID NO:5的核苷酸序列；
d)编码LC CDR1的SEQ ID NO:9的核苷酸序列；
e)编码LC CDR2的SEQ ID NO:11的核苷酸序列；
f)编码LC CDR3的SEQ ID NO:13的核苷酸序列；
g)编码HC CDR1的SEQ ID NO:17的核苷酸序列；
h)编码HC CDR2的SEQ ID NO:19的核苷酸序列；
i)编码HC CDR3的SEQ ID NO:21的核苷酸序列；
j)编码LC CDR1的SEQ ID NO:25的核苷酸序列；
k)编码LC CDR2的SEQ ID NO:27的核苷酸序列；和
l)编码LC CDR3的SEQ ID NO:29的核苷酸序列。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述核酸分子包含选自由以下组成的组中的至少一种核苷酸序列：
a)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:5的核苷酸序列；
b)包含SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:13的核苷酸序列；
c)包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:21的核苷酸序列；
d)包含SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:29的核苷酸序列；
e)选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列，编码可变重链序列；
f)选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列，编码可变轻链序列；
g)与选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列；
h)与选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列；
i)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:23组成的组中的核苷酸序列的全长序列的片段；和
j)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:31组成的组中的核苷酸序列的全长序列的片段。
14.根据权利要求8所述的组合物，其中编码CAR的所述核酸分子包含选自由以下组成的组中的序列：
a)选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列；
b)与选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列具有至少95％同一性的序列；和
c)包含至少80％的选自由SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:35组成的组中的核苷酸序列的全长序列的片段。
15.根据权利要求8所述的组合物，其中所述核酸分子包含表达载体。
16.根据权利要求8所述的组合物，其中所述核酸分子被掺入病毒颗粒中。
17.根据权利要求8所述的组合物，进一步包含选自由药学上可接受的赋形剂和佐剂组成的组中的至少一种。
18.根据权利要求8所述的组合物，包含分离的细胞，所述分离的细胞包含编码CAR分子的所述核酸分子，所述CAR分子包含特异性结合Dsg2的结构域。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述分离的细胞包含免疫细胞。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述免疫细胞选自由以下组成的组中：T辅助细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞、效应T细胞、Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh(滤泡辅助)细胞、T调节细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞(MAIT)、γδT细胞、TCR转基因T细胞、重新定向用于通用细胞因子介导杀伤的T细胞(TRUCK)、肿瘤浸润性T细胞(TIL)和CAR-T细胞。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述免疫细胞包含自然杀伤细胞。
22.一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括给予权利要求1-21中任一项所述的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，或与癌症相关的疾病或病症。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组中：肾上腺皮质癌(ACC)；膀胱尿路上皮癌(BLCA)；乳腺浸润性癌(BRCA)；宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌(CESC)；胆管癌(CHOL)；结肠腺癌(COAD)；淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBC)；食管癌(ESCA)；多形性胶质母细胞瘤(GBM)；头颈部鳞状细胞癌(HNSC)；肾嫌色细胞癌(KICH)；肾透明细胞癌(KIRC)；肾乳头状细胞癌(KIRP)；急性髓样白血病(LAML)；脑低级别胶质瘤(LGG)；肝细胞肝癌(LIHC)；肺腺癌(LUAD)；肺鳞状细胞癌(LUSC)；间皮瘤(MESO)；多发性骨髓瘤(MM)；卵巢浆液性囊腺癌(OV)；胰腺腺癌(PAAD)；嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)；前列腺腺癌(PRAD)；直肠腺癌(READ)；肉瘤(SARC)；皮肤黑色素瘤(SKCM)；胃腺癌(STAD)；睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)；甲状腺癌(THCA)；胸腺瘤(THYM)；子宫体子宫内膜癌(UCEC)；子宫癌肉瘤(UCS)；和葡萄膜黑色素瘤(UVM)。
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