JP6898060B2 - Dna抗体構築物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年12月13日出願の米国仮特許出願第61/737,094号、2013年9月23日出願の米国仮特許出願第61/881,376号、および2013年10月28日出願の米国仮特許出願第61/896,646号に対する優先権を主張するものである。この全ての出願は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた契約番号HHSN272200800063Cおよび5−P30−AI−045008−13の下での政府支援に基づいて達成されたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有するものである。
特に定義していない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書が優先となる。本発明の実施または試験において、本明細書中に記載されたものと同様または同等の方法および材料を用いることはできるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は、引用によりそれらの全体が組み入れられる。尚、本明細書で開示した材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図していない。
本発明は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする組み換え核酸配列を含む組成物に関する。組成物は、それを必要とする対象に投与された場合、対象内で合成抗体の生成をもたらし得る。合成抗体は、対象内に存在するターゲット分子(すなわち、抗原)に結合することができる。かかる結合は、抗原を中和し、別の分子、例えば、タンパク質または核酸によって抗原の認識をブロックし、抗原に免疫応答を引き起こすかまたは誘発することができる。
上述したように、組成物は、組み換え核酸配列を含んでいてもよい。組み換え核酸配列は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードし得る。以下により詳細に抗体について記載する。
組み換え核酸配列は、1つ以上の組み換え核酸配列構築物を含んでいてもよい。組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素を含んでいてもよい。以下により詳細に記載する。
組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチド、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする異種核酸を含んでいてもよい。重鎖ポリペプチドは、可変重鎖(VH)領域および/または少なくとも1つの定常重鎖(CH)領域を含んでいてもよい。少なくとも1つの定常重鎖領域は、定常重鎖領域1(CH1)、定常重鎖領域2(CH2)、定常重鎖領域3(CH3)、および/またはヒンジ領域を含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、軽鎖ポリペプチド、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。軽鎖ポリペプチドは、可変軽鎖(VL)領域および/または定常軽鎖(CL)領域を含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、プロテアーゼ切断部位をコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。プロテアーゼ切断部位は、プロテアーゼまたはペプチダーゼによって認識することができる。プロテアーゼは、エンドペプチダーゼまたはエンドプロテアーゼであってもよく、フリン、エラスターゼ、HtrA、カルパイン、トリプシン、キモトリプシン、トリプシンおよびペプシンが挙げられるが、これらに限定されない。プロテアーゼは、フリンであってもよい。他の実施形態において、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、または内部ペプチド結合を切断する(すなわち、N−末端またはC−末端ペプチド結合を切断しない)任意のプロテアーゼであってもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のリンカー配列を含んでいてもよい。リンカー配列は、本明細書に記載の1つ以上の構成要素を空間的に分離もしくは連結することができる。他の実施形態において、リンカー配列は、2つ以上のポリペプチドを空間的に分離もしくは連結するアミノ酸配列をコードすることができる。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のプロモーターを含んでいてもよい。1つ以上のプロモーターは、遺伝子発現を推進し、かつ、調節することが可能な任意のプロモーターであってもよい。かかるプロモーターは、DNA依存RNAポリメラーゼ経由の転写に要するシス作用配列要素である。遺伝子発現の指示に用いられるプロモーターは、特定の用途に依って選択される。プロモーターは、組み換え核酸配列構築物の転写開始部から、これがその天然の設定における転写開始部位からの距離であるのとほぼ同じ距離に配置される。しかしながら、この距離の変動は、プロモーター機能の喪失を伴うことなく、適合されることができる。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のイントロンを含んでいてもよい。各イントロンは、機能的スプライスドナー部位および機能的スプライスアクセプター部位を含んでいてもよい。イントロンは、スプライシングのエンハンサーを含んでいてもよい。イントロンは、効率のよいスプライシングに必要な1つ以上のシグナルを含んでいてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の転写終結領域を含んでいてもよい。転写終結領域は、効率よい終結を提供するためにコード配列の下流であってもよい。転写終結領域は、上述のプロモーターと同じ遺伝子から得てもよいし、あるいは、1つ以上の異なる遺伝子から得てもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の開始コドンを含んでいてもよい。開始コドンは、コード配列の上流に位置してもよい。開始コドンは、コード配列と共にインフレームであってもよい。開始コドンは、効率のよい翻訳開始に必要な1つ以上のシグナルと関連していてもよく、例えば、リボソーム結合部位と関連していてもよいが、これに限定されない。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の終結または終止コドンを含んでいてもよい。終結コドンは、コード配列の下流であってもよい。終結コドンは、コード配列と共にインフレームであってもよい。終結コドンは、効率のよい翻訳終結に必要な1つ以上のシグナルと関連していてもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のポリアデニル化シグナルを含んでいてもよい。ポリアデニル化シグナルは、効率のよい転写産物のポリアデニル化に必要な1つ以上のシグナルを含んでいてもよい。ポリアデニル化シグナルは、コード配列の下流に位置してもよい。ポリアデニル化シグナルは、SV40ポリアデニル化シグナル、LTRポリアデニル化シグナル、ウシ成長ホルモン(bGH)ポリアデニル化シグナル、ヒト成長ホルモン(hGH)ポリアデニル化シグナル、またはヒトβ−グロビンポリアデニル化シグナルであってもよい。SV40ポリアデニル化シグナルは、pCEP4プラスミド(インビトロジェン、サンディエゴ、カリフォルニア州)からのポリアデニル化シグナルであってもよい。
組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のリーダー配列を含んでいてもよい。リーダー配列は、シグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリン(Ig)シグナルペプチドであってもよく、例えば、IgGシグナルペプチドおよびIgEシグナルペプチドであるが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、リーダー配列は、IgEリーダー配列であり、配列番号65のatggactgga cttggattct gttcctggtc gccgccgcaa ctcgcgtgca tagcである。これは、タンパク質の配列番号66のMet Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val His Serをコードする。
上述したように、組み換え核酸配列は、1つ以上の組み換え核酸配列構築物を含んでいてもよく、各々の組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素を含んでいてもよい。1つ以上の構成要素は、先に詳しく説明した通りである。1つ以上の構成要素は、組み換え核酸配列構築物に含まれる場合、互いに任意の順序で配置してもよい。いくつかの実施形態において、1つ以上の構成要素は、後述の組み換え核酸配列構築物に配置される。
一つの配置構成において、第1の組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよく、第2の組み換え核酸配列構築物は、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。
第2の配置構成において、前記組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列および軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列は、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列の上流(または5’)に位置してもよい。あるいは、軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列は、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列の上流(または5’)に位置してもよい。
上述したように、組み換え核酸配列構築物は、1つ以上の構成要素の中で、重鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列および/または軽鎖ポリペプチドをコードする異種核酸配列を含んでいてもよい。従って、組み換え核酸配列構築物は、重鎖ポリペプチドおよび/または軽鎖ポリペプチドを発現し易くすることができる。
上述の組み換え核酸配列構築物は、1つ以上のベクターに配置し得る。1つ以上のベクターは、複製起点を含んでいてもよい。1つ以上のベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であってもよい。1つ以上のベクターは、自己複製過剰染色体ベクターまたは宿主ゲノムに組み込むベクターのいずれかであってもよい。
1つ以上のベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸であってもよい。環状プラスミドおよび線状核酸は、適切な対象細胞中で特定のヌクレオチド配列の発現を誘導することができる。組み換え核酸配列構築物を含む1つ以上のベクターは、キメラであってもよい。これは、その構成要素のうちの少なくとも1つが、他の構成要素のうちの少なくとも1つに対して異種であることを意味する。
1つ以上のベクターは、プラスミドであってもよい。プラスミドは、組み換え核酸配列構築物を備えた細胞をトランスフェクトするのに有用であり得る。プラスミドは、組み換え核酸配列構築物を対象に導入するのに有用であり得る。プラスミドは、調節配列も含んでもよく、これは、プラスミドを投与された細胞中での遺伝子発現に十分に適していてもよい。
1つ以上のベクターは、環状プラスミドであってもよく、これは、標的細胞を統合によって細胞性ゲノムに形質転換してもよく、あるいは、染色体外に存在してもよい(例えば、複製起点をもつ自律複製プラスミド)。ベクターは、pVAX、pcDNA3.0、provax、または、組み換え核酸配列構築物によってコードされる重鎖ポリペプチドおよび/または軽鎖ポリペプチドを発現可能な任意の他の発現ベクターであってもよい。
本明細書で提供されるのは、組み換え核酸配列構築物が配置されている1つ以上のベクターを調製する方法である。最終的なサブクローニングステップの後、ベクターを、当該技術分野で公知の方法を用いて、大規模発酵タンクで細胞培養物に接種するのに用いることができる。
上述したように、組み換え核酸配列は、抗体、その断片、その変異体、またはその組み合わせをコードすることができる。抗体は、抗原に結合できるかあるいは抗原と反応することができ、これは、以下により詳細に記載する。
合成抗体は、抗原またはその断片あるいはその変異体に向けられるものである。抗原は、核酸配列、アミノ酸配列、またはその組み合わせであってもよい。核酸配列は、DNA、RNA、cDNA、その変異体、その断片、またはその組み合わせであってもよい。アミノ酸配列は、タンパク質、ペプチド、その変異体、その断片、またはその組み合わせであってもよい。
いくつかの実施形態において、抗原は外来である。外来抗原は、体内に導入された場合、免疫応答を刺激することが可能な任意の非自己物質(すなわち、対象の外部由来)である。
外来抗原は、ウイルス抗原、またはその断片、またはその変異体であってもよい。ウイルス抗原は、以下の科:アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、またはトガウイルス科の一つからであってもよい。ウイルス抗原は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、チクングニヤウイルス(CHIKV)、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ポリオウイルス、肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、E型肝炎ウイルス(HEV)、天然痘ウイルス(大痘瘡および小痘瘡)、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトT−細胞白血病ウイルス(HTLV−I)、毛様細胞白血病ウイルス(HTLV−II)、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス(出血熱)、狂犬病ウイルス、エボラ出血熱ウイルス、マールブルグ・ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、1型単純ヘルペスウイルス(口腔ヘルペス)、2型単純ヘルペスウイルス(陰部ヘルペス)、帯状疱疹(水痘帯状疱疹、a.k.a.、水痘)、サイトメガロウイルス(CMV)(例えば、ヒトCMV)、エプステイン・バー・ウイルス(EBV)、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、ラッサ熱ウイルス、アレナウイルス、または発がん性ウイルス由来であってもよい。
ウイルス抗原は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)ウイルス由来であってもよい。いくつかの実施形態において、HIV抗原は、サブタイプAエンベロープタンパク質、サブタイプBエンベロープタンパク質、サブタイプCエンベロープタンパク質、サブタイプDエンベロープタンパク質、サブタイプB Nef−Revタンパク質、GagサブタイプA、B、C、またはDタンパク質、MPolタンパク質、核酸、またはEnv A、Env B、Env C、Env D、B Nef−Rev、Gag、またはその任意の組み合わせのアミノ酸配列であってもよい。
ウイルス抗原は、チクングニヤウイルス由来であってもよい。チクングニヤウイルスは、トガウイルス科のアルファウイルス属に属する。チクングニヤウイルスは、ヤブカ属などの感染蚊の刺咬によってヒトに伝染する。
ウイルス抗原は、デングウイルス由来であってもよい。デングウイルス抗原は、ウイルス粒子を形成する3つのタンパク質またはポリペプチド(C、prM、およびE)の1つであってもよい。デングウイルス抗原は、ウイルスの複製に関わる7つの他のタンパク質またはポリペプチド(NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5)の1つであってもよい。デングウイルスは、DENV−1、DENV−2、DENV−3、およびDENV−4を含む、ウイルスの5つの株または血清型の1つであってもよい。抗原は、複数のデングウイルス抗原の任意の組み合わせであってもよい。
ウイルス抗原は、肝炎ウイルス抗原(すなわち、肝炎抗原)、またはその断片、またはその変異体を含んでいてもよい。肝炎抗原は、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、および/またはE型肝炎ウイルス(HEV)の1つ以上由来の抗原または免疫原であってもよい。
ウイルス抗原は、HPV由来の抗原を含んでいてもよい。HPV抗原は、子宮頸癌、直腸癌、および/またはその他の癌を引き起こすHPV型16、18、31、33、35、45、52、および58由来であってもよい。HPV抗原は、性器疣贅を引き起こし、かつ、頭部癌および頸部癌の原因としても知られるHPV型6および11由来であってもよい。
ウイルス抗原は、RSV抗原を含んでいてもよい。RSV抗原は、ヒトRSV融合タンパク質(本明細書では、「RSV F」、「RSV Fタンパク質」、および「Fタンパク質」と称することもある)、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。ヒトRSV融合タンパク質は、RSVサブタイプAおよびBの間で保存されてもよい。RSV抗原は、RSV長株(ジェンバンク(GenBank)AAX23994.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV A2株(ジェンバンクAAB59858.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV Fタンパク質の単量体、二量体、三量体、またはその断片あるいはその変異体であってもよい。
ウイルス抗原は、インフルエンザウイルス由来の抗原を含んでいてもよい。インフルエンザ抗原は、1つ以上のインフルエンザ血清型に対して哺乳動物中で免疫応答を引き起こすことができるものである。抗原は、全長翻訳産物HA0、サブユニットHA1、サブユニットHA2、その変異体、その断片、またはその組み合わせを含んでいてもよい。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、複数株のA型インフルエンザ血清型H1、複数株のA型インフルエンザ血清型H2由来であっても、異なる複数株セットのA型インフルエンザ血清型H1由来のハイブリッド配列であっても、あるいは、複数株のB型インフルエンザ由来であってもよい。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、B型インフルエンザ由来であってもよい。
ウイルス抗原は、エボラウイルス由来であってもよい。エボラウイルス疾患(EVD)またはエボラ出血熱(EHF)としては、5つの公知のエボラウイルス、ブンディブギョウイルス(BDBV)、エボラウイルス(EBOV)、スーダンウイルス(SUDV)、およびタイフォレストウイルス(TAFV、コートジボワールエボラウイルス(象牙海岸エボラウイルス、CIEBOV)とも呼ばれる)の任意の4つが挙げられる。
外来抗原は、細菌性抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。細菌は、以下の門:アシドバクテリウム門、アクチノバクテリア門、アクウィフェクス門、バクテロイデス門、カルディセリクム門、クラミジア門、クロロビウム門、クロロフレクサス門、クリシオゲネス門、シアノバクテリア門、デフェリバクター門、デイノコックス・テルムス門、ディクチオグロムス門、エルシミクロビウム門、フィブロバクター門、フィルミクテス門、フソバクテリウム門、ゲマティモナス門、レンティスファエラ門、ニトロスピラ門、プランクトミケス門、プロテオバクテリア門、スピロヘータ門、シネルギステス門、テネリクテス門、サーモデスルフォバクテリア門、テルモトガ門、およびウェルコミクロビウム門の任意の1つ由来であってもよい。
細菌性抗原は、結核菌抗原(すなわち、TB抗原またはTB免疫原)、またはその断片、またはその変異体であってもよい。TB抗原は、TB抗原のAg85科、例えば、Ag85AおよびAg85B由来であってもよい。TB抗原は、TB抗原のEsx科、例えば、EsxA、EsxB、EsxC、EsxD、EsxE、EsxF、EsxH、EsxO、EsxQ、EsxR、EsxS、EsxT、EsxU、EsxV、およびEsxW由来であってもよい。
外来抗原は、寄生虫抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。寄生虫は、原虫、寄生蠕虫、または外部寄生虫であってもよい。寄生蠕虫(すなわち、蠕虫)は、扁虫(例えば、吸虫および条虫)、鉤頭虫、または回虫(例えば、蟯虫)であってもよい。外部寄生虫は、シラミ、ノミ、マダニ、およびダニであってもよい。
外来抗原は、マラリア抗原(すなわち、PF抗原またはPF免疫原)、またはその断片、またはその変異体であってもよい。抗原は、マラリアの原因となる寄生虫由来であってもよい。マラリア病原性の寄生虫は、熱帯熱マラリア原虫であってもよい。熱帯熱マラリア原虫抗原は、スポロゾイト周囲(CS)抗原を含んでいてもよい。
外来抗原は、真菌抗原またはその断片あるいはその変異体であってもよい。真菌は、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属酵母(例えば、カンジダ・アルビカンス)、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム属種、ヒストプラスマ‐カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・イロベチ、スポロトリックス‐シェンキィ、エクセロヒルム、またはクラドスポリウムであってもよい。
いくつかの実施形態において、抗原は、自己抗原である。自己抗原は、免疫応答を刺激することが可能な対象自身の体の構成要素であってもよい。いくつかの実施形態において、自己抗原は、対象が疾患状態、例えば、自己免疫疾患でなければ、免疫応答を誘発しない。
自己抗原は、ウィルムス腫瘍抑制遺伝子1(WT1)、その断片、その変異体、またはその組み合わせであってもよい。WT1は、プロリン/グルタミンリッチDNA−結合領域をN−末端に、かつ、4つの亜鉛フィンガーモチーフをC−末端に含む転写因子である。WT1は、泌尿生殖器系の正常な発達に関与しており、多くの因子、例えば、腫瘍抑制因子として知られるp53、および細胞毒性薬による治療後に多数の部位でWT1を切断するセリンプロテアーゼHtrA2と相互作用する。WT1の突然変異により、腫瘍または癌形成、例えば、WT1を発現するウィルムス腫瘍または腫瘍がもたらされる。
自己抗原は、上皮成長増殖因子受容体(EGFR)、またはその断片あるいはその変異体を含んでいてもよい。EGFR(ErbB−1およびHER1とも呼ばれる)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮細胞増殖因子ファミリー(EGFファミリー)メンバーの細胞表面受容体である。EGFRは、受容体のErbBファミリーメンバーであり、4つの密接に関連した受容体チロシン・キナーゼであるEGFR(ErbB−1)、HER2/c−neu(ErbB−2)、Her3(ErbB−3)、およびHer4(ErbB−4)を含む。EGFR発現または活性に影響を及ぼす突然変異は癌になり得る。
自己抗原は、コカイン受容体抗原であってもよい。コカイン受容体は、ドーパミン輸送体を含む。
自己抗原は、プログラム死1(PD−1)を含んでいてもよい。プログラム死1(PD−1)およびそのリガンドであるPD−L1およびPD−L2は、T細胞活性化、耐性、および免疫病理学間のバランスを調節する抑制シグナルを送達する。PD−1は、膜貫通領域および細胞内尾部に続く細胞外IgV領域を含む288アミノ酸細胞表面タンパク質分子である。
自己抗原は、4−1BBリガンドを含んでいてもよい。4−1BBリガンドは、TNF上科に属する2型の膜貫通糖タンパク質である。4−1BBリガンドは、活性化Tリンパ球上で発現されてもよい。4−1BBは、活性化誘発性T細胞共刺激分子である。4−1BB経由のシグナル伝達により、生存遺伝子が上方制御され、細胞分裂が高められ、サイトカイン産生が誘発され、T細胞の活性化誘発性細胞死が防止される。
自己抗原は、CD152(分化152のクラスター)としても知られるCTLA−4(細胞毒性Tリンパ球抗原4)を含んでいてもよい。CTLA−4は、T細胞の表面上に見られるタンパク質受容体であり、抗原への細胞性免疫攻撃をもたらす。抗原は、細胞外V領域、膜貫通領域、細胞質尾部、またはその組み合わせなどのCTLA−4の断片であってもよい。
自己抗原は、インターロイキン6(IL−6)を含んでいてもよい。IL−6は、限定されないが、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鬱病、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、多発性骨髄腫、癌、ベーチェット病、および関節リウマチを含む多くの疾患において炎症および自己免疫プロセスを刺激する。
自己抗原は、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)を含んでいてもよい。MCP−1は、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド2(CCL2)または小誘導性サイトカインA2とも呼ばれる。MCP−1は、CCケモカインファミリーに属するサイトカインである。MCP−1は、組織傷害または感染のいずれかによって産生された炎症部位に、単球、記憶T細胞、および樹枝状細胞を補充する。
自己抗原は、アミロイドベータ(Aβ)またはその断片あるいはその変異体を含んでいてもよい。Aβ抗原は、Aβ(X−Y)ペプチドを含み、XおよびY両方を含むヒト配列Aβタンパク質のアミノ酸位置Xからアミノ酸位置Yのアミノ酸配列であり、特に、アミノ酸配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVI(アミノ酸位置1〜47に対応;ヒトクエリ配列)のアミノ酸位置Xからアミノ酸位置Yのアミノ酸配列またはその変異体である。Aβ抗原は、Aβ(X−Y)ポリペプチドのAβポリペプチドを含んでいてもよく、Xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、または32であってもよく、Yは、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、または15であってもよい。Aβポリペプチドは、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、または少なくとも46アミノ酸である断片を含んでいてもよい。
自己抗原は、インターフェロン(IFN)ガンマ誘発タンパク質10(IP−10)を含んでいてもよい。IP−10は、小誘導性サイトカインB10またはC−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)としても知られる。CXCL10は、IFN−γに応答して、単球、内皮細胞、および線維芽細胞などのいくつかの細胞型から分泌される。
自己抗原は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)を含んでいてもよい。PSMAは、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII(GCPII)、N−アセチル−L−アスパルチル−L−グルタミン酸ペプチダーゼI(NAALADase I)、NAAGペプチダーゼ、または葉酸加水分解酵素(FOLH)としても知られる。PMSAは、前立腺癌細胞によって高発現される内在性膜タンパク質である。
いくつかの実施形態において、抗原は、外来抗原および/または自己抗原以外の抗原である。
他の抗原は、HIV−1 VRC01であってもよい。HIV−1 VCR01は、HIVの中和CD4結合部位抗体である。HIV−1 VCR01は、HIV−1のgp120ループD、CD4結合ループ、およびV5領域内をはじめとするHIV−1の一部分と接触する。
他の抗原は、HIV−1 PG9であってもよい。HIV−1 PG9は、HIV(HIV−1)エンベロープ(Env)糖タンパク質(gp)三量体に優先的に結合し、かつ、ウイルスを広く中和するグリカン依存ヒト抗体の拡大ファミリーの創立メンバーである。
他の抗原は、HIV−1 4E10であってもよい。HIV−1 4E10は、中和抗HIV抗体である。HIV−1 4E10は、HIV−1の膜近接外部領域(MPER)にマップした線状エピトープに対するものであり、gp41細胞外ドメインのC末端に位置する。
他の抗原は、DV−SF1であってもよい。DV−SF1は、4つのデングウイルス血清型のエンベロープタンパク質に結合する中和抗体である。
他の抗原は、DV−SF2であってもよい。DV−SF2は、デングウイルスのエピトープに結合する中和抗体である。DV−SF2は、DENV4血清型に特異的であり得る。
他の抗原は、DV−SF3であってもよい。DV−SF3は、デングウイルスエンベロープタンパク質のEDIII A鎖に結合する中和抗体である。
組成物は、薬学的に許容しうる賦形剤をさらに含んでいてもよい。薬学的に許容しうる賦形剤は、ビヒクル、担体、または希釈剤としての機能的分子であり得る。薬学的に許容しうる賦形剤は、界面活性剤を含みうるトランスフェクション促進剤、例えば免疫刺激複合体(ISCOMS)、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリル脂質AをはじめとするLPS類似体、ムラミルペプチド、キノン類似体、スクアレンおよびスクアレンなどの小胞、ヒアルロン酸、脂質、リポソーム、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、もしくはナノ粒子、または他の公知のトランスフェクション促進剤であり得る。
また、本発明は、合成抗体の生成方法に関する。本方法は、組成物を、以下により詳細に記載の送達方法を用いてそれを必要とする対象に投与することを含んでいてもよい。従って、合成抗体は、組成物を対象に投与した際に、対象内もしくはin vivoで生成される。
さらに、本発明は、上述の抗原に反応するかもしくは結合する上述の抗体の特定方法またはスクリーニング方法に関する。抗体を特定またはスクリーニングする本方法を当業者に公知の方法論で抗原に用いて、抗体を特定またはスクリーニングすることができる。かかる手法としては、ライブラリ(例えば、ファージディスプレイ)からの抗体の選択、動物の免疫化、続いて、抗体の単離および/または精製が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Rajan,S.とSidhu,S.、酵素学における方法(Methods in Enzymology)、502巻、1章「簡易化された合成抗体ライブラリ(Simplified Synthetic Antibody Libraries)(2012)」に記載の方法を参照されたい。その内容は、全体として本明細書に組み入れられる。
また、本発明は、組成物をそれを必要とする対象に送達する方法に関する。送達方法は、組成物を対象に投与することを含んでいてもよい。投与としては、in vivo電気穿孔付きおよび無しのDNA注射、リポソーム介在送達、およびナノ粒子促進送達が挙げられるが、これらに限定されない。
電気穿孔による組成物の投与は、細胞膜に可逆的な孔を形成させるのに効果的なエネルギーパルスを哺乳動物の所望の組織に送達するように構成することができる電気穿孔装置を用いて達成され得、好ましくは、エネルギーパルスは、ユーザーにより入力されたプリセット電流に近い定電流である。電気穿孔装置は、電気穿孔構成要素および電極アセンブリまたはハンドルアセンブリを含んでいてもよい。電気穿孔構成要素は、制御器、電流波形発生器、インピーダンステスタ、波形ロガー、入力要素、ステータス報告要素、コミュニケーションポート、メモリー成分、電源、および電源スイッチをはじめとする電気穿孔装置の1種以上の様々な要素を含み、それらを組み込んでいてもよい。電気穿孔は、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを容易化するin vivo電気穿孔装置、例えばCELLECTRA(登録商標) EPシステム(VGXファーマシューティカルズ社製、ペンシルベニア州ブルーベル)またはElgenエレクトロポレーター(ジェネトロニクス社(Genetronics)製、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて達成され得る。
また、本明細書で提供されるのは、合成抗体を対象内で生成することで、疾患に対する治療、防御、および/または予防を、それを必要とする対象において行う方法である。本方法は、組成物を対象に投与することを含んでいてもよい。対象への組成物の投与は、上述の送達方法を用いて行うことができる。
in vivo免疫グロブリン(Ig)生成の高発現システムを構築した。具体的には、完全に組み立てられたIg分子のin vivo発現を改善するために、2つの重鎖ポリペプチドおよび2つの軽鎖ポリペプチドを含むIg重鎖および軽鎖配列を修飾した。gp120IgG−重鎖分子および軽鎖分子の構築物を作成し、pVAX1ベクター(ライフテクノロジーズ社、カリフォルニア州カールズバッド)に別々に挿入した。この抗体は、後述の特徴付け研究に用いることが可能な規定の特性を持つ。Ig発現を最適化する構築物を作成する際にいくつかの修飾を含んだ。最適化には、コドン最適化およびkozak配列(GCCACC)の導入を含んでいた。Igの重鎖および軽鎖について最適化された構築物の核酸配列は、配列番号6および配列番号7にそれぞれ記載されている(それぞれ図1および図2)。図1および図2において、下線および二重下線は、構築物をpVAX1ベクターにクローニングするのに用いたBamHI(GGATCC)およびXhoI(CTCGAG)制限酵素部位を示し、太字は、開始(ATG)および終止(TGATAA)コドンを示す。配列番号6は、配列番号46に記載のアミノ酸配列、すなわち、IgG重鎖のアミノ酸配列(図42)をコードする。配列番号7は、配列番号47に記載のアミノ酸配列、すなわち、IgG軽鎖のアミノ酸配列(図43)をコードする。
実施例3〜7の材料および方法
細胞および試薬。293T細胞およびTZM−Bl細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および抗生物質を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco:インビトロジェン社製、カリフォルニア州)中で維持し、コンフルエンス時に継代させた。組み換えHIV−1 p24およびgp120 Env(rgp120)タンパク質をプロテインサイエンス社(Protein Science Inc.)から取得し、ペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジンをジャクソン研究所(Jackson Laboratory)から取得した。記載されている細胞株および他の試薬は、AIDS研究および参照用試薬プログラム(AIDS Research and Reference Reagent Program)、Division of AIDS、NIAID、NIHから入手した。
抗HIV−1 Env−Fab発現構築物の生成
ヒトmAb VRC01を広く中和する抗HIV−1エンベロープのVHおよびVL−Ig(免疫グロブリン)鎖コード配列の両方のcDNAを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Program経由でVRC(ワクチンリサーチセンター、NIH)から入手し、pVax1ベクターにクローニングした。上記の実施例2に示すように、生物活性のあるIg分子の産生を最大化および最適化するために、いくつかの修飾を発現ベクターに組み込んだ。すなわち、これらの修飾により、コドンおよびRNAの最適化および安定化がもたらされ、リーダー配列の活用が増強され、プラスミドが高濃度で産生され、EP経由でin vivoプラスミド送達が促進された。生成された構築物をヒトサイトメガロウイルス(CMV)由来の前初期プロモーターの制御下に置いた。これは、哺乳類細胞および組織中で適切かつ効率のよい発現に重要である。この研究に用いた構築物の模式的なマップを図5Aおよび図5Bに示す。
トランスフェクト細胞によるIg産生
pHIV−1Env−Fabの発現を評価するため、構築物を293T細胞にトランスフェクトした。コンセンサスHIV−1クレードB gp120タンパク質を用いたELISA免疫測定により、トランスフェクション後早ければ24時間でトランスフェクト293T細胞由来の上清中に抗HIV−1 Env−Fabの存在が確認された(図5C)。トランスフェクション後24〜72時間で高OD450nm値(すなわち、約0.5〜0.8の範囲)が細胞抽出物中で検出され、48時間でピークおよび平坦域に到達した。HIV Env糖タンパク質に対する抗HIV−1 Env Fabの特異性が、これらの結果により確認された。図5Cに示したデータの統計解析は以下の通りであった:pHIV−1 Env−Fab投与されたマウスの血清のOD450nm値は、22〜72時間の時点における測定において、pVax1対照と比較して有意(p<0.05、スチューデントt検定)であった。
HIV−1 Env Fabのin vivo特性
DNAプラスミドからのin vivo Fab産生を実証するため、マウスにpHIV−1 Env Fabを筋肉内経路で投与し、次いでEPを介して送達を増強させた。DNAプラスミドを単回注入で送達し、投与してから12時間、1日、2日、3日、4日、7日、および10日後に血清を回収した。その後、図6Aに示すように、ELISA分析により血清(1:100の希釈)のIg/Fabレベルを評価した。図6Aのデータ(pVax1およびHIV−1 Env−Fab両方の群からの個体マウスから)は、OD450nmとして示され、Ig/Fabレベルに比例していた。pHIV−1Env−Fabの単回投与後のFabの相対レベルは、1日目に検出可能となり、その後、経時的に増大したことが、これらのデータにより実証された。比較の目的で、実施例2に記載されているようにrgp120の単回投与/免疫化をBalb/Cマウスに施した後、血清を回収し、特定の抗gp120抗体レベルの程度および寿命を判断するために、ELISAで経時的な分析(1:100希釈物)を行った。その結果を図6Bに示す。
異なるHIV−1 Envタンパク質を発現する細胞へのFab/Igsの結合:FACSベース分析
pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清を用いて、生成されたFabの、293T細胞によって一時的に発現された異なるHIV− Envタンパク質への結合について試験した。天然型のVRC01−mAbを陽性対照として用いて、細胞の表面上にEnvタンパク質を適切に発現させ、確実に検出した。先に示した通り、「無関係な/無関連な」Ig(Ig−E1M2)を陰性対照として用いた。図7Aおよび図7Bに示した通り、基本的に、異なるIgs/FabsでpVax1(すなわち、Envインサートを欠いた)トランスフェクト細胞に背景染色しただけであった。しかしながら、精製VRC01 mAbと、pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清との両方において、コンセンサスクレードA Envプラスミド(pCon−Env−A)、または、一次HIV−1単離体であるpQ23Env17からEnvを発現する最適化クレードCプラスミド(pOpt−Env−A)のいずれかを発現するトランスフェクト細胞で著しい正の染色があった。さらに、pIg−E1M2投与されたマウスの血清では、HIV1 Envトランスフェクト細胞のいずれにおいてもバックグラウンドレベルを上回る染色が示されなかった。これらの結果を示すFACS分析を図7Aに示す。この実験のFACS分析(すなわち、図7A)からのデータを示す代表的なグラフを図7Bに示した。
pHIV−1 Env Fabによって産生されたIgのHIV中和活性
pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清を用いて、HIV−Env Fabの、トランスフェクト293T細胞によって一時的に発現されるHIV−1 Envタンパク質への結合について試験した。pHIV−1Env−Fabの投与6日後のマウスの血清を入手した。具体的に、クレードA、B、またはC株由来のHIV−1 Envを発現するプラスミドで細胞をトランスフェクトした。クレードA、B、およびC株は、92RW020、SF162、およびZM197であった。図12に示すように、pHIV−1Env−Fab投与されたマウスの血清が、クレードA、B、およびC HIV−1株由来のHIV−1 Envに結合したことで、HIV−1の多数のサブタイプ由来のHIV−1 Envと交差反応した抗体(すなわち、HIV−Env Fab)を血清が含んでいたことが示された。
ヒトIg抗体をコードするプラスミドの構築
上述したように、Fabは、VRC01抗体、すなわち、HIV−Env Fabから生成され、これは、コード化核酸を対象に投与した際にin vivo生成された。これらの研究をさらに拡張するため、VRC01抗体由来のIgG1抗体をコードする核酸配列を作成した。図13の模式図に示すように、IgG重鎖および軽鎖をコードする核酸配列を、フリン切断部位とP2Aペプチド配列をコードする核酸配列とで分離した。P2Aペプチド配列は、プロテアーゼによって切断効率が増すため、別々のポリペプチドが切断後にもたらされた。
2つのプラスミドによってコードされたHIV−1 VRC01 IgG
上記の実施例2〜8に記載したように、Fab(各鎖は別々のプラスミドから発現)は、VRC01抗体、すなわち、HIV−Env Fabから生成され、IgG(単一プラスミドから発現)は、VRC01抗体、すなわち、VRC01 IgGから生成された。これらの研究をさらに拡張するため、IgGは、VRC01抗体から生成され、ここで、重鎖(すなわち、可変重領域(VH)、定常重領域1(CH1)、ヒンジ領域、定常重領域2(CH2)、および定常重領域3(CH3))および軽鎖(すなわち、可変軽領域(VL)および定常軽領域(CL))は、別々の構築物によってコードされた(図50および図51)。本明細書では、このIgGのことを「HIV−1 VRC01 IgG」と呼ぶ。
HIV−1 Env−PG9 Ig
VRC01 IgGに加えて、HIV−1 Envに反応性のあるIgGをコードする別の構築物を作成した。この構築物はHIV−1 Env−PG9であり、これを最適化し、発現ベクター内でクローニングした(図16Aおよび図16B)。最適化には、kozak配列(例えば、GCCACC)、リーダー配列の導入およびコドン最適化を含んでいた。HIV−1 Env−PG9 Igをコードする核酸配列を含む発現ベクターが作成されたことが、図16Cに示すような制限酵素消化によって確認された。図16Cにおいて、レーン1は未消化の発現ベクターであり、レーン2はBamHIおよびXho1で消化された発現ベクターであり、レーンMはマーカーであった。
HIV−1 PG9一本鎖Fab(scFab)
上述のHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、一本鎖Fab(すなわち、単一転写産物に転写され、単一ポリペプチドに翻訳される核酸配列によってコードされたVH/CH1およびVL/CL)をPG9抗体(本明細書では、「HIV−1 PG9 scFab」と呼ぶ)に基づいて作成した。HIV−1 PG9 scFabをコードする核酸配列は、配列番号50および図46に記載されている。図46において、下線および二重下線は、この核酸配列をpVAX1ベクターにクローニングするのに用いたBamHI(GGATCC)およびXhoI(CTCGAG)を示し、太字は、開始(ATG)および終止(TGATAA)コドンを示す。配列番号50に記載の核酸配列は、kozak配列(GCCACC)、コドン最適化、およびリーダー配列を含む最適化核酸配列であった。リーダー配列は、構築物の5’末端、すなわち、一本鎖Fabの前に位置していたため、リンカー配列によってコードされたシグナルペプチドは、一本鎖Fabのアミノ末端にペプチド結合で結合された。配列番号50に記載の核酸配列は、VH/CH1をコードする核酸配列と、VL/CLをコードする核酸配列との間に位置するリンカー配列も含んでいた。従って、配列番号50によってコードされるポリペプチドにおいて、アミノ酸配列は、VH/CH1およびVL/CLを一緒にするリンカー配列によってコードされた。配列番号50は、配列番号51および図47に記載のアミノ酸配列、すなわち、HIV−1 PG9 scFabのアミノ酸配列をコードする。
HIV−1 Env−4E10 Ig
VRC01 IgGおよびHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、HIV−1 Envに反応性のあるIgGをコードする別の構築物を作成した。この構築物はHIV−1 Env−4E10であり、これを最適化し、発現ベクター内でクローニングした(図17Aおよび図17B)。最適化には、kozak配列(例えば、GCCACC)、リーダー配列の導入およびコドン最適化を含んでいた。HIV−1 Env−4E10 Igをコードする核酸配列を含む発現ベクターが作成されたことが、図17Cに示すような制限酵素消化によって確認された。図17Cにおいて、レーン1は未消化の発現ベクターであり、レーン2はBamHIおよびXho1で消化された発現ベクターであり、レーンMはマーカーであった。
HIV−1 4E10 ScFab
上述のHIV−1 Env−PG9 Igに加えて、一本鎖Fab(すなわち、単一転写産物に転写され、単一ポリペプチドに翻訳される核酸配列によってコードされたVH/CH1およびVL/CL)を4E10抗体(本明細書では、「HIV−1 4E10 scFab」と呼ぶ)に基づいて作成した。HIV−1 4E10 scFabをコードする核酸配列は、配列番号52および図48に記載されている。図48において、下線および二重下線は、この核酸配列をpVAX1ベクターにクローニングするのに用いたBamHI(GGATCC)およびXhoI(CTCGAG)を示し、太字は、開始(ATG)および終止(TGATAA)コドンを示す。配列番号52に記載の核酸配列は、kozak配列(GCC ACC)、コドン最適化、およびリーダー配列を含む最適化核酸配列であった。リーダー配列は、構築物の5’末端、すなわち、一本鎖Fabの前に位置していたため、リンカー配列によってコードされたシグナルペプチドは、一本鎖Fabのアミノ末端にペプチド結合で結合された。配列番号52に記載の核酸配列は、VH/CH1をコードする核酸配列と、VL/CLをコードする核酸配列との間に位置するリンカー配列も含んでいた。従って、配列番号52によってコードされるポリペプチドにおいて、アミノ酸配列は、VH/CH1およびVL/CLを一緒にするリンカー配列によってコードされた。配列番号52は、配列番号53および図49に記載のアミノ酸配列、すなわち、HIV−1 4E10 scFabのアミノ酸配列をコードした。
CHIKV−Env−Fab
上述したように、HIV−1Env Fabの重(VH−CH1)鎖および軽(VL−CL)鎖をコードする核酸配列を細胞またはマウスに送達する際に、HIV−1 Envに反応性のあるFabをin vivoで組み立てたかもしくは生成した。コード化核酸配列を細胞または対象に送達する際に、他の抗原に反応性のあるFabs をin vivo生成することができるか判定するため、チクングニヤウイルス(CHIKV)のエンベロープタンパク質(Env)に反応性のある抗体の重(VH−CH1)鎖および軽(VL−CL、ラムダ型)鎖をコードする構築物を作成した。各構築物は、図20A、図20B、および図21に示すようにリーダー配列およびkozak配列を含んでいた。VH−CH1およびVL−CLをコードする構築物を発現ベクター内でクローニングしたことで、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター(図21)の制御下に置いた。VH−CH1およびVL−CLをコードする構築物を含む発現ベクターは、それぞれ、CHIKV−HおよびCHIV−Lとして知られている。CHIKV−HおよびCHIKV−Lベクターの混合物は、pCHIKV−Env−Fabとして知られており、これは、in vivo(すなわち、細胞または対象内に導入時)生成されたCHIKV−Env−Fabである。換言すれば、以下により詳細に記載のCHIKV−Env−Fabをin vivo生成するには両方のベクターが必要であった。
抗Her−2 Fab
上述したように、HIV−1Env FabまたはCHIKV Env−Fabの重(VH−CH1)鎖および軽(VL−CL)鎖をコードする核酸配列を細胞またはマウスに送達する際に、HIV−1 EnvまたはCHIKV Envに反応性のあるFab(すなわち、VH/CH1およびVL/CL)をin vivo組み立てまたはin vivo生成した。コード化核酸配列を細胞または対象に送達する際に、自己抗原(すなわち、Fabをコードする核酸配列を投与された対象における内因性の抗原)に反応性のあるFabs をin vivo生成することができるか判断するため、ヒト上皮成長増殖因子受容体2(Her−2;Erb2としても知られる)に反応性のある抗体の重(VH−CH1)鎖および軽(VL−CL、カッパ型)鎖をコードする構築物を作成した。各構築物は、リーダー配列およびkozak配列(GCCACC)を含み、これらは、図28、図30、および図31示すように抗Her−2FabのVH−CH1またはVL−CLをコードする核酸配列の前に来た。従って、これらの構築物は、リーダー配列およびkozak配列の導入により最適化され、コドン使用にさらに最適化された。
抗デングウイルスヒトIgG
単一プラスミド系を作成して、抗デングウイルス(DENV)ヒトIgG抗体をin vivo生成した。具体的には、図37に模式的に示すように構築物を生成した。すなわち、リーダー配列を、IgG重鎖(すなわち、可変重領域(VH)、定常重領域1(CH1)、ヒンジ領域、定常重領域2(CH2)、および定常重領域3(CH3))をコードする核酸配列の上流に位置づけた。次に、プロテアーゼ切断部位をコードする配列を、IgG重鎖をコードする核酸配列の下流に位置づけた。IgG軽鎖(すなわち、可変軽領域(VL)および定常軽領域(CL))をコードする核酸配列を、プロテアーゼ切断部位(すなわち、フリン切断部位)をコードする配列の後に置いた。この構築物によってコードされるシグナルペプチドは、同種のシグナルペプチドであるため、発現時に抗体の適切な分泌をもたらした。さらに、発現時に、単一転写産物は単一ポリペプチドに翻訳され、これは、プロテアーゼによって、抗DENVヒトIgGの重鎖および軽鎖に対応するポリペプチドに処理される。これらの重鎖および軽鎖ポリペプチドを、その後、機能性抗DENVヒトIgG、すなわち、その同種抗原に結合する抗体に組み立てる。
Claims (24)
- 抗体またはその断片をコードする組み換え核酸配列を含む単離された核酸分子を含む、哺乳動物内で合成抗体を生成するための組成物であって、ここで前記組成物が、前記哺乳動物に投与され、そして前記組み換え核酸配列が、前記哺乳動物内で発現して前記合成抗体を生成し、前記組み換え核酸配列が、
(a)配列番号6の核酸分子と配列番号7の核酸分子との組み合わせ、
(b)配列番号3の核酸分子と配列番号4の核酸分子との組み合わせ、
(c)配列番号58の核酸分子と配列番号60の核酸分子との組み合わせ、
(d)配列番号40の核酸分子と配列番号42の核酸分子との組み合わせ、または
(e)配列番号44の核酸分子、
を含む、組成物。 - 前記抗体が重鎖ポリペプチドまたはその断片、および軽鎖ポリペプチドまたはその断片を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記重鎖ポリペプチドまたはその断片が第1の核酸配列によってコードされ、かつ、前記軽鎖ポリペプチドまたはその断片が第2の核酸配列によってコードされる、請求項2に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が前記第1の核酸配列および前記第2の核酸配列を含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が、前記第1の核酸配列および前記第2の核酸配列を単一転写産物として前記哺乳動物内で発現するプロモーターをさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記プロモーターがサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである、請求項5に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が、プロテアーゼ切断部位をコードする第3の核酸配列をさらに含み、前記第3の核酸配列が前記第1の核酸配列および前記第2の核酸配列間に位置する、請求項5に記載の組成物。
- 前記哺乳動物のプロテアーゼが前記プロテアーゼ切断部位を認識し、切断する、請求項7に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が前記哺乳動物内で発現されて抗体ポリペプチド配列を生成し、前記抗体ポリペプチド配列が、前記重鎖ポリペプチドまたはその断片、前記プロテアーゼ切断部位、および前記軽鎖ポリペプチドまたはその断片を含み、前記哺乳動物によって産生されたプロテアーゼが前記抗体ポリペプチド配列のプロテアーゼ切断部位を認識し、切断することで、開裂重鎖ポリペプチドおよび開裂軽鎖ポリペプチドを生成し、前記合成抗体が前記開裂重鎖ポリペプチドおよび該開裂軽鎖ポリペプチドによって生成される、請求項8に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が、第1の転写産物として前記第1の核酸配列を発現する第1のプロモーターと、第2の転写産物として前記第2の核酸配列を発現する第2のプロモーターとを含み、前記第1の転写産物が第1のポリペプチドに翻訳され、前記第2の転写産物が第2のポリペプチドに翻訳され、前記合成抗体が前記第1および第2のポリペプチドによって生成される、請求項4に記載の組成物。
- 前記第1のプロモーターと前記第2のプロモーターが同一の種類である、請求項10に記載の組成物。
- 前記プロモーターがサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである、請求項11に記載の組成物。
- 前記重鎖ポリペプチドが可変重領域および定常重領域1を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記重鎖ポリペプチドが、可変重領域、定常重領域1、ヒンジ領域、定常重領域2、および定常重領域3を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記軽鎖ポリペプチドが可変軽領域および定常軽領域を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列がKozak配列をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組み換え核酸配列が免疫グロブリン(Ig)シグナルペプチドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記IgシグナルペプチドがIgEまたはIgGシグナルペプチドを含む、請求項17に記載の組成物。
- 哺乳動物内の疾患を予防し、または治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記合成抗体が外来抗原に特異的である、請求項19に記載の組成物。
- 前記外来抗原がウイルス由来である、請求項20に記載の組成物。
- 前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)、チクングニヤウイルス(CHIKV)、またはデングウイルスである、請求項21に記載の組成物。
- 前記合成抗体が自己抗原に特異的である、請求項19に記載の組成物。
- 前記自己抗原がHer2である、請求項23に記載の組成物。
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