JP2021519063A - 異種ターゲティング構築物を発現するリンパ球 - Google Patents
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Abstract
Description
癌は、体の他の部位に転移する可能性のある、細胞の異常増幅を伴う疾患群である。癌の種類が多様であることはよく知られており、多くの種類の癌は、患者間でその遺伝子構成が大きく異なることがある。こうした差異は、特定の癌を標的とするための効果的な治療戦略を見極める上で重い負担をもたらす。具体的には、所与のいかなる癌標的に対しても個別化された治療戦略の策定が必要とされている。その結果、異質細胞もしくは病因細胞を認識して破壊するために免疫系の細胞を利用することができるとの認定に基づいて、T細胞免疫療法へのより高い関心が浮上している。これまで、T細胞免疫療法には、キメラ抗原受容体(CAR)を発現させるために、αβ T細胞を遺伝子操作することが必要であった。このようなCAR T細胞は、キメラ抗原受容体によって認識される標的抗原(例えば、腫瘍関連抗原)の発現に基づいて、癌の標的を識別することができる。その標的抗原に結合すると、CARの1以上の細胞内ドメインは、シグナル1活性化および/またはシグナル2活性化(共刺激)を伝達して、CAR T細胞を活性化し、それによって標的細胞の脱顆粒および溶解を引き起こす。しかしながら、このようなCAR T細胞アプローチには、一部の問題が残っている。例えば、標的抗原が健康な細胞によってある程度発現されているため、CAR T細胞が標的外の細胞傷害性を与える恐れがある。したがって、この分野において、治療の安全性および有効性を高めながら、これらの免疫系の強力な構成要素を遺伝子改変するための改良された方法が必要とされている。
本明細書で提供されるのは、異種ターゲティング構築物を発現する遺伝子改変リンパ球(例えば、γδ T細胞、NK細胞、NK様T細胞、リンパ球系細胞、または粘膜関連インバリアントT細胞等の、自然免疫型エフェクター機能を有するリンパ球)の組成物である。異種ターゲティング構築物は、細胞外抗原結合ドメイン、および抗原結合ドメインに機能しうるように連結された膜貫通ドメイン(例えば、直接連結されているか、またはストークドメインを介して連結されている)を含む。このような遺伝子改変リンパ球(例えば、γδ T細胞)は、癌またはウイルス感染症等の疾患の治療に使用することができる。本発明の異種構築物は、T細胞活性化を伝達することができる機能的な細胞内ドメインを欠いているため、αβ T細胞に欠落しているγδ T細胞に特徴的な内因性MHC非依存性活性化経路に依存している。したがって、本明細書に記載の異種構築物は、リンパ球、例えば、γδ T細胞(例えば、Vδ1細胞、Vδ2細胞、Vδ3細胞、Vδ5細胞、およびVδ8細胞)の表面上で発現するように設計される。
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、「含む(comprising)」、「なる(consisting)」および「〜から本質的になる(consisting essentially of)」態様および実施形態を含む。本明細書で使用される場合、「a」「an」および「the」の単数形は、特に別途の指示がない限り、複数形への適用も含む。
γδ T細胞および他の自然免疫型リンパ球(例えば、NK細胞およびNK様T細胞、ならびに粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞等の自然リンパ球系細胞)は、癌細胞および感染細胞等の病因細胞を認識する自然免疫型の能力を保持しながら、異種ターゲティング構築物により形質導入することができるので、本明細書に記載の異種ターゲティング構築物のための魅力的な担体となる。形質導入は、エレクトロポレーション、遺伝子編集(例えば、クラスター化され規則的に間隔をおいて配置された短い回文配列リピート(CRISPR)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)トランスフェクション)、トランスポゾン送達等のような、当技術分野で知られているか、または本明細書に記載されている任意の適切な方法を使用して実施することができる。さらに、例えばγδ T細胞による、MHC依存性抗原認識の欠如は、移植片対宿主病の可能性を減少させ、そうした細胞が低レベルのMHCを発現している腫瘍を標的にすることを可能にする。同様に、γδ T細胞が従来のシグナル2共刺激に依存しないことは、例えばCD28の関与を介して、低レベルの、共刺激受容体に対するリガンドを発現している腫瘍の標的化を促進する。
さまざまなタイプのγδ T細胞、NK細胞、NK様T細胞、自然リンパ球系細胞、またはMAIT細胞を、異種ターゲティング構築物を含むように改変して、遺伝子改変γδ T細胞、NK細胞、NK様T細胞、自然リンパ球系細胞、またはMAIT細胞を生成することができる。異種ターゲティング構築物は、細胞外抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインを含む。例えば、異種ターゲティング構築物は、1〜1,000個のアミノ酸残基(例えば、1〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜100、100〜250、250〜500、または500〜1,000個のアミノ酸残基)によって膜貫通ドメインに機能的に連結された細胞外抗原結合ドメインを含んでいてもよい。一部の実施形態において、抗原結合ドメインは、ストークドメインによって膜貫通ドメインに連結されている。一部の実施形態において、細胞外抗原結合ドメイン、ストークドメイン、および膜貫通ドメインは、N末端からC末端への方向(例えば、N-抗原結合ドメイン-ストークドメイン-膜貫通ドメイン-C)で、機能しうるように連結されている。一部の実施形態において、細胞外抗原結合ドメイン、ストークドメイン、および膜貫通ドメインは、N末端からC末端に向かって直接連結されている。
抗原結合ドメインは、標的に特異的に結合するように設計された抗体または抗体フラグメントとすることができる。抗原結合ドメインは、さまざまな構造の形態をとることができるが、例えば、B細胞受容体、抗体スキャフォールドもしくはミメティック(例えば、アフィボディ(affibody)、アフィリン(affilin)、アンチカリン(anticalin)、アプタマー、アトリマー(atrimer)、DARPin、FN3スキャフォールド、フィノマー(Fynomer)、Kunitzドメイン、プロネクチン(Pronectin)、Obody、二環式ペプチド、シスチンノット等)、一本鎖抗体(scFv)、モノクローナル抗体(mAb)、抗原結合フラグメント(Fab)、またはT細胞受容体(TCR)等の形をとることができる(図2A)。抗原結合ドメインは、腫瘍関連抗原(TAA;例えば、固形腫瘍上に発現するTAA)等の標的に結合することができる。TAAは、例えば、腫瘍細胞の表面上に発現するタンパク質抗原またはペプチド抗原であってもよい。あるいはまた、TAAは、腫瘍細胞の表面上に発現する炭水化物またはガングリオシドを含む。一部の実施形態において、TAAは免疫抑制性抗原である。一部の実施形態において、抗原結合ドメインは、図2Bに示されるように、リガンド特異的受容体である。一部の実施形態において、抗原結合ドメインは、図2Cに示されるように、受容体特異的リガンドである。
本発明の異種ターゲティング構築物は、膜貫通ドメインと細胞外抗原結合ドメインとの間に位置するストークドメインを含むことができる。一部の実施形態において、ストークドメインは、CD8ストーク、IgGヒンジ-重鎖定常(CH)ドメイン(例えばIgG1ヒンジ-CH2ドメイン、IgG1ヒンジ-CH3ドメイン、またはIgG1ヒンジ-CH2-CH3ドメイン)、(G4S)3ヒンジ、IgG1ヒンジ、CD7ストーク、IgDヒンジ-CH2ドメイン、IgDヒンジ-CH3ドメイン、IgDヒンジ-CH2-CH3ドメイン、IgG4ヒンジ-CH2ドメイン、IgG4ヒンジ-CH3ドメイン、IgG4ヒンジ-CH2-CH3ドメイン、またはFcεRIストークからなる一群から選択される1つまたは複数のドメインを含む。ストークは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインの間にフレキシビリティを提供し、標的認識を助けることができる。当業者には当然のことであるが、ストークドメインは、細胞外領域または膜貫通領域に隣接する1以上のアミノ酸、例えば、ストークが由来するタンパク質の細胞外領域または膜貫通領域に関連する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域または膜貫通領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個のアミノ酸)をさらに含んでいてもよい。ストークは、必要に応じて、(GGGGS)nまたはGGGGSGGGGS(配列番号1)等の1以上のリンカーを含んでいてもよい。
本発明の任意の態様のさまざまな実施形態において、異種ターゲティング構築物は、細胞外ドメイン(1つもしくは複数)に結合された膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通領域が由来するタンパク質の細胞外領域に関連する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個のアミノ酸)および/または膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域に関連する1以上の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個から15個までのアミノ酸)を含有することができる。ある態様において、膜貫通ドメインは、異種ターゲティング構築物の他のドメインのうちの1つに関連するものである。場合によって、膜貫通ドメインは、同じ、または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに対するそのようなドメインの結合を回避するように(例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするように)、選択され、またはアミノ酸置換によって改変され得る。したがって、場合によっては、膜貫通ドメインは、シグナル1活性化および/またはシグナル2活性化(共刺激)を実質的に伝達しない。
本発明の遺伝子改変γδ T細胞は、任意の適切な自家γδ T細胞もしくは同種γδ T細胞、またはその集団から得ることができる。一部の実施形態において、ここに記載されている遺伝子改変γδ T細胞の供給源として使用するのに適したγδ T細胞としては、Vδ1細胞、Vδ2細胞、Vδ3細胞、Vδ5細胞、およびVδ8細胞がある。一部の実施形態において、遺伝子改変γδ T細胞の集団は、Vδ1細胞、Vδ3細胞、Vδ5細胞、またはVδ8細胞の集団に由来する。
一部の実施形態において、本発明の遺伝子改変γδ T細胞は、対象の血液(例えば、末梢血)に由来する。例えば、遺伝子改変γδ T細胞は、血液由来のVδ2細胞または血液由来のVδ1細胞に由来してもよい。
下記のように得られた非造血組織常在性γδ T細胞は、すぐれた腫瘍浸潤能力および貯留能力を示しうるので、本明細書に記載の異種ターゲティング構築物のための適切な媒体(ヒビクル)である可能性が高い。非造血組織常在性γδ T細胞の単離および増幅のためのより詳細な方法は、例えば、GB出願第1707048.3号(WO2018/202808)および国際特許公開WO 2017/072367(米国公開第20180312808号)に記載されており、それらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
増幅されたγδ T細胞の集団は、増幅ステップ前の分離されたγδ T細胞の集団よりも数が大きい(例えば、増幅ステップ前の分離されたγδ T細胞の集団と比較して、少なくとも2倍の数、少なくとも3倍の数、少なくとも4倍の数、少なくとも5倍の数、少なくとも6倍の数、少なくとも7倍の数、少なくとも8倍の数、少なくとも9倍の数、少なくとも10倍の数、少なくとも15倍の数、少なくとも20倍の数、少なくとも25倍の数、少なくとも30倍の数、少なくとも35倍の数、少なくとも40倍の数、少なくとも50倍の数、少なくとも60倍の数、少なくとも70倍の数、少なくとも80倍の数、少なくとも90倍の数、少なくとも100倍の数、少なくとも200倍の数、少なくとも300倍の数、少なくとも400倍の数、少なくとも500倍の数、少なくとも600倍の数、少なくとも700倍の数、少なくとも800倍の数、少なくとも900倍の数、少なくとも1,000倍の数、少なくとも5,000倍の数、少なくとも10,000倍の数、またはより多く)。したがって、γδ T細胞(例えば、皮膚由来のγδ T細胞および/または非Vδ2 T細胞、例えば、Vδ1 T細胞および/またはDN T細胞)の大きな集団を、高い効率で(例えば、ストロマ細胞の接触および/またTCR刺激の除外による、または有効な量の因子の存在下での培養による)増幅することができる。一部の実施形態において、本明細書における増幅ステップは、短い集団倍増時間でγδ T細胞を増幅し、倍増時間は下記式で得られる:
[数1]
倍増時間=期間 × log(2)/(log(最終濃度)− log(初期濃度))
本明細書の情報によって、当業者は、本発明が、5日間未満(例えば、4.5日未満、4.0日未満、3.9日未満、3.8日未満、3.7日未満、3.6日未満、3.5日未満、3.4日未満、3.3日未満、3.2日未満、3.1日未満、3.0日未満、2.9日未満、2.8日未満、2.7日未満、2.6日未満、2.5日未満、2.4日未満、2.3日未満、2.2日未満、2.1日未満、2.0日未満、46時間未満、42時間未満、38時間未満、35時間未満、32時間未満)の集団倍増時間にてγδ T細胞(例えば、遺伝子改変γδ T細胞、または異種ターゲット構築物を発現する遺伝子改変のために増幅および/もしくは選別されたγδ T細胞)を増幅する方法を提供することを認識するであろう。
本明細書に記載の遺伝子改変リンパ球(例えば、γδ T細胞、NK細胞、NK様T細胞、自然リンパ球系細胞、またはMAIT細胞)(例えば、異種ターゲティング構築物を有する遺伝子改変細胞(例えば、γδ T細胞))は、薬剤として、例えば、養子T細胞療法として、使用することができる。そのような使用は、本発明の方法によって得られたリンパ球(例えば、γδ T細胞)を患者に移植することを含む。この治療は、自家移植であってもよく、すなわち、リンパ球(例えば、γδ T細胞)は、それを採取した同じ患者に戻して移植してもよいが、その治療は同種移植であってもよく、すなわち、ある個人からのリンパ球(例えば、γδ T細胞)を、別の患者に移植してもよい。同種移植を伴う例において、リンパ球(例えば、γδ T細胞)は、実質的にαβ T細胞を含まないものとすることができる。例えば、αβ T細胞は、当技術分野で知られている任意の適切な手段を用いて(例えば、磁気ビーズを用いて、ネガティブ選択によって)、例えば、増幅後に、リンパ球(例えば、γδ T細胞)集団から枯渇させることができる。
異種ターゲティング受容体を有する遺伝子改変Vδ1T細胞は、標的細胞(例えば、癌細胞、例えば、腫瘍細胞株の細胞)とともに共培養することにより、in vitroで機能的に特徴付けられる。遺伝子改変Vδ1T細胞は、3つの対照細胞型:(1)形質導入されていないVδ1T細胞;(2)異種GFPを発現するmock形質導入Vδ1T細胞;および(3)機能的な細胞内シグナル伝達ドメインを有する従来のキメラ抗原受容体(CAR)形質導入Vδ1T細胞、と比較される。各群は、少なくとも2群の標的腫瘍細胞:(A)規定レベルの腫瘍関連抗原(TAA)を発現する健康な細胞群、および(B)高レベルのTAAを発現する腫瘍細胞群、とともに共培養される。さまざまなエフェクター対標的比(γδ T細胞対標的細胞比)を検討する。異種ターゲティング受容体によってもたらされる効果を確認するために、対照として、未形質導入またはmock形質導入Vδ1細胞を使用し、シグナル1および/またはシグナル2刺激を伝達するように構成された機能的な細胞内ドメインの欠如の効果を確認するために、対照としてCAR T細胞を使用する。以下のアッセイを実施する:
従来のαβ T細胞と比較したVδ1 γδ T細胞のユニークな特性の一つは、健康な組織を温存しながら悪性化した細胞を選択的に死滅させることであり、このプロセスは天然の細胞傷害性受容体の作用を介して媒介され得る。本研究の結果は、細胞内シグナル伝達ドメインを欠いた異種ターゲティング構築物を用いて、Vδ1細胞の腫瘍細胞根絶能力をさらに高めることができることを示している。このような構築物を有する遺伝子改変Vδ1細胞は、健康な細胞を温存しながら、悪性化した細胞に対する細胞傷害性を維持し、増加させることすらあった。このアプローチは、CD19を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)治療後のB細胞枯渇といった、従来のCAR免疫療法アプローチで観察されたon-target off-tumour効果を克服する。
末梢血γδ T細胞の単離および増幅
血液由来Vδ1細胞は、特に血液からVδ1細胞を単離する方法について、米国第2018/0169147号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に既述のように、健康なドナーの末梢血からもたらされた。簡潔に言えば、MACS枯渇αβ T細胞を、自己血漿を添加した無血清培地(CTS OpTmizer)中に再懸濁し、IL-4、IFN-γ、IL-21、IL-1β、IL-15、および可溶性OKT3の存在下で増幅させた。細胞は、下記の構築物をコードするレンチウイルスベクターを用いて形質導入した。基本的に、完全長CAR構築物は、腫瘍抗原CD19またはGD2を標的とするscFvバインダー領域、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメイン(従来のCAR構築物デザインによる)を含んでいた。非シグナル伝達または "nsCAR"構築物は、細胞内ドメインを欠いていた。
イムノフェノタイピングは、BD FACS Lyricフローサイトメーターを用いて実施した。細胞は、PerCP-Vio700抗TCR a/b(Miltenyi)、APC抗TCR g/d(Miltenyi)、VioBlue抗TCR Vδ1(Miltenyi)、PE抗NKp30(BioLegend)、APC抗NKp44(BioLegend)、PerCP.Cy5.5抗NKG2D(BioLegend)を用いて、表面マーカーの発現について分析した。従来のCD19 CARおよび非シグナル伝達CD19 CAR構築物の発現は、FITC抗STREPタグ抗体(LSBio)を用いて検出した。非シグナル伝達GD2 CAR発現は、PE抗FC抗体(BioLegend)を用いてモニターした。
Nalm-6(ATCC、CRL-1567)および初代B細胞をCTVまたはCFSEで標識し、エフェクターと標的の比を1:1としてT細胞と組み合わせた。培養物は、37℃で16時間インキュベートした。インキュベーション後、SytoxAADvanced(Invitrogen)および絶対計数ビーズをウェルに添加し、フローサイトメトリーのデータ取得を行った。細胞傷害性は以下のように計算した:
100−(サンプルカウント数/最大カウント数)×100
ここで、最大カウントは、エフェクター細胞が存在しない場合の標的細胞の数である。
ヒトGD2発現神経芽細胞腫細胞株Kelly(DSMZ ACC-355)を、自動細胞計数を可能にするために、レンチウイルスベクターをコードするNucLight Green(Essen BioScience)によって安定的に形質導入した。細胞増殖を、1時間間隔で60時間、Incucyte Zoom Live-Cell Imaging System(Essen Bioscience)を用いてモニターした。データは、時間ゼロの時点での画像あたりの緑色のオブジェクトカウントの数を基準として、所定の時点での画像あたりの緑色のオブジェクトカウント数の比率の変化として表された。各データポイントは、3連のウェルを表す。
γδ細胞は、上記のように全長または非シグナル伝達CAR構築物により遺伝子改変された。同様に、血液または組織からのαβ由来T細胞もまた、全長または非シグナル伝達CAR構築物により遺伝子改変する。遺伝子改変された細胞は、標的抗原を発現する健康な細胞および悪性細胞に対する細胞溶解活性を測定し、各集団のon-target off-tumour細胞傷害性を実証する。
全長(CAR19)または非シグナル伝達抗CD19ターゲティング構築物をコードするレンチウイルスベクター用いた血液由来Vδ1細胞の形質導入は、90%を上回る導入効率をもたらした(図3A)。CAR分子の表面発現には有意差はなかった。免疫表現型も、形質導入細胞の増幅能力も、レンチウイルスによる形質導入によって変化しなかった。未形質導入(UTD)および形質導入Vδ1細胞のFACS分析では、主要な天然細胞傷害性受容体(natural cytotoxicity receptor(NCR))分子の表面発現に有意な差は認められなかった(NKp30、NKp44、およびNKG2D;図3B)。
異種ターゲティング構築物は、当技術分野で知られているクローニングおよびPCR法を用いて合成される。腫瘍関連抗原(TAA)を標的とするscFvをコードするタンパク質断片を、CD8膜貫通ドメインのN末端に融合されたストークドメインのN末端に融合させる。異種ターゲティング構築物は、次にレンチウイルスベクターにクローニングされる。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれの独立した刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照により組み込まれる。
Claims (45)
- 異種ターゲティング構築物を含む遺伝子改変ガンマデルタ(γδ)T細胞であって、異種ターゲティング構築物が、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに機能的に連結された膜貫通ドメインとを含み、異種ターゲティング構築物が、遺伝子改変γδ T細胞を活性化できる細胞内ドメインを欠いている、遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを機能的に連結するストークドメインをさらに含む、請求項1に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 異種ターゲティング構築物を含む遺伝子改変γδ T細胞であって、異種ターゲティング構築物が抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを含み、膜貫通ドメインが、遺伝子改変γδ T細胞のシグナル1活性化を伝達しない末端膜貫通ドメインである、前記遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを機能的に連結するストークドメインをさらに含む、請求項3に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 異種ターゲティング構築物を含む遺伝子改変γδ T細胞であって、異種ターゲティング構築物が、抗原結合ドメイン、抗原結合ドメインと機能的に連結されたストークドメイン、およびストークドメインと機能的に連結された膜貫通ドメインからなり、異種ターゲティング構築物が遺伝子改変γδ T細胞のシグナル1活性化を伝達しない、遺伝子改変γδ T細胞。
- 膜貫通ドメインが遺伝子改変γδ T細胞を活性化しない、請求項3〜5のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 遺伝子改変γδ T細胞がVδ2ネガティブである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- Vδ2ネガティブγδ T細胞がVδ1ポジティブである、請求項6に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインが、一本鎖抗体(single chain variable fragment (scFv))、モノクローナル抗体、Fabフラグメント、B細胞受容体、T細胞受容体、抗体スキャフォールド、受容体特異的リガンド、またはリガンド特異的受容体を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- ストークドメインが、CD8ストーク、IgG1ヒンジ、IgG1ヒンジ-CH2ドメイン、IgG1ヒンジ-CH3ドメイン、IgG1ヒンジ-CH2-CH3ドメイン、(G4S)3ヒンジ、CD7ストーク、IgDヒンジ、IgDヒンジ-CH2ドメイン、IgDヒンジ-CH2-CH3ドメイン、IgDヒンジ-CH3ドメイン、IgG4ヒンジ、IgG4ヒンジ-CH2ドメイン、IgG4ヒンジ-CH2-CH3ドメイン、IgG4ヒンジ-CH3ドメイン、またはFcεRIストークからなる群から選択される1以上のドメインを含む、請求項2または請求項4〜9のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 膜貫通ドメインが、CD8膜貫通ドメイン、CD4膜貫通ドメイン、CD3ζ膜貫通ドメイン、CD28膜貫通ドメイン、CD45膜貫通ドメイン、CD5膜貫通ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、CD9膜貫通ドメイン、CD16膜貫通ドメイン、CD22膜貫通ドメイン、CD33膜貫通ドメイン、CD37膜貫通ドメイン、CD64膜貫通ドメイン、CD80膜貫通ドメイン、CD86膜貫通ドメイン、CD134膜貫通ドメイン、CD137膜貫通ドメイン、CD154膜貫通ドメイン、CD7膜貫通ドメイン、CD71膜貫通ドメイン、CD18膜貫通ドメイン、CD29膜貫通ドメイン、CD11a膜貫通ドメイン、CD11b膜貫通ドメイン、CD11c膜貫通ドメイン、CD11d膜貫通ドメイン、CD94膜貫通ドメイン、FcγR膜貫通ドメイン、またはNKG2D膜貫通ドメインを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- C末端膜貫通ドメインのアミノ酸のうち50%以下が細胞内に存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインの標的抗原への結合に伴う異種ターゲティング構築物のクラスター形成が、遺伝子改変γδ T細胞においてTCR経路を実質的に活性化しない、請求項1〜12のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインが腫瘍関連抗原と結合する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 腫瘍関連抗原が、腫瘍細胞の表面上に発現するタンパク質またはペプチド抗原である、請求項14に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 腫瘍関連抗原がCD19である、請求項15に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 腫瘍関連抗原が腫瘍細胞の表面上に発現する炭水化物である、請求項16に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 腫瘍関連抗原が腫瘍細胞の表面上に発現するガングリオシドである、請求項14に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- ガングリオシドがGD2である、請求項18に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 腫瘍関連抗原が免疫抑制抗原である、請求項14〜19のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインが、固形腫瘍細胞によって発現する標的抗原と結合する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 健康な細胞上に発現する標的抗原に対する抗原結合ドメインの結合が、機能的な細胞内ドメインを有する対照細胞と比較して、遺伝子改変γδ T細胞によって、実質的により少ない細胞溶解を引き起こす、請求項1〜21のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 健康な細胞上に発現する標的抗原に対する抗原結合ドメインの結合が、遺伝子改変γδ T細胞による細胞溶解を実質的に引き起こさない、請求項22に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 抗原結合ドメインを腫瘍細胞または感染細胞上に発現した標的抗原に結合させることが、実質的に遺伝子改変γδ T細胞による細胞溶解を引き起こす、請求項1〜23のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 細胞溶解が、遺伝子改変γδ T細胞によるNKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、またはDNAM1の内因性発現に依存している、請求項22に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 細胞溶解が、CD107脱顆粒、グランザイム放出、パーフォリン放出、グラニュライシン放出、標的細胞死滅、γδ T細胞の増幅、およびサイトカイン産生からなる一群から選択される応答のうち1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つすべての応答を特徴とする、請求項24または25に記載の遺伝子改変γδ T細胞。
- 異種ターゲティング構築物を含む遺伝子改変NK細胞またはNK様T細胞であって、異種ターゲティング構築物が、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに機能的に連結された膜貫通ドメインとを含み、異種ターゲティング構築物が、遺伝子改変NK細胞またはNK様T細胞を活性化できる細胞内ドメインを欠いている、遺伝子改変NK細胞またはNK様T細胞。
- 異種ターゲティング構築物を含む遺伝子改変自然リンパ球系細胞であって、異種ターゲティング構築物が、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに機能的に連結された膜貫通ドメインとを含み、異種ターゲティング構築物が、遺伝子改変自然リンパ球系細胞を活性化できる細胞内ドメインを欠いている、遺伝子改変自然リンパ球系細胞。
- 異種ターゲティング構築物を含有する遺伝子改変粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞であって、異種ターゲティング構築物が、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに機能的に連結された膜貫通ドメインとを含み、異種ターゲティング構築物が、遺伝子改変粘膜関連インバリアントT細胞を活性化できる細胞内ドメインを欠いている、遺伝子改変粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞。
- 単離された細胞集団であって、少なくとも10個の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、請求項27に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、請求項28に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞、または請求項29に記載の遺伝子改変MAIT細胞を含む、単離された細胞集団。
- 遺伝子改変γδ T細胞、遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、遺伝子改変自然リンパ球系細胞、または遺伝子改変MAIT細胞が、単離された細胞集団中の細胞総数の2%より多くを占める、請求項30に記載の単離された細胞集団。
- 単離された細胞集団であって、請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞の集団、請求項27に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞の集団、請求項28に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞の集団、または請求項29に記載の遺伝子改変MAIT細胞の集団を含み、この集団が、単離された細胞集団中の細胞の総数の2%より多くを占める、単離された細胞集団。
- 少なくとも10個の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、および/または、少なくとも10個の、請求項27に記載のNK細胞もしくはNK様T細胞、および/または、少なくとも10個の、請求項28に記載の自然リンパ球系細胞、および/または、少なくとも10個の、請求項29に記載のMAIT細胞を含む、請求項31または32に記載の単離された細胞集団。
- 異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞であって、そのポリヌクレオチドは異種ターゲティング構築物をコードしており、異種ターゲティング構築物が、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに機能的に連結された膜貫通ドメインとを含み、異種ターゲティング構築物が、遺伝子改変γδ T細胞を活性化できる細胞内ドメインを欠いている、γδ T細胞。
- 異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞であって、そのポリヌクレオチドはターゲティング構築物をコードしており、異種ターゲティング構築物が、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとを含み、膜貫通ドメインが、遺伝子改変γδ T細胞のシグナル1活性化に関与しない末端膜貫通ドメインである、γδ T細胞。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、請求項27に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、請求項28に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞、請求項29に記載の遺伝子改変MAIT細胞、請求項30〜33のいずれか1項に記載の単離された細胞集団、または請求項34もしくは35に記載の異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞であって、治療に有効な量の、請求項1〜24のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、請求項25に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、請求項26に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞、請求項27に記載の遺伝子改変MAIT細胞、請求項28〜31のいずれか1項に記載の単離された細胞集団、または請求項32もしくは33に記載の異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む、養子T細胞療法によって対象を治療する方法に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、請求項27に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、請求項28に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞、請求項29に記載の遺伝子改変MAIT細胞、請求項30〜33のいずれか1項に記載の単離された細胞集団、または請求項34もしくは35に記載の異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞。
- 対象がヒトである、請求項36にしたがって使用するための、遺伝子改変γδ T細胞、遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、遺伝子改変自然リンパ球系細胞、遺伝子改変MAIT細胞、単離された細胞集団、または異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞。
- ヒトがヒト癌患者である、請求項37にしたがって使用するための、遺伝子改変γδ T細胞、遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、遺伝子改変自然リンパ球系細胞、遺伝子改変MAIT細胞、単離された細胞集団、または異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞。
- ヒト癌患者が固形腫瘍の治療を受けている、請求項38にしたがって使用するための、遺伝子改変γδ T細胞、遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、遺伝子改変自然リンパ球系細胞、遺伝子改変MAIT細胞、単離された細胞集団、または異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞。
- ヒトが、ウイルス感染の治療を受けているヒト患者である、請求項37にしたがって使用するための、遺伝子改変γδ T細胞、遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、遺伝子改変自然リンパ球系細胞、遺伝子改変MAIT細胞、単離された細胞集団、または異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞。
- 養子T細胞療法によって対象を治療する方法であって、その方法が、治療に有効な量の、請求項1〜26のいずれか1項に記載の遺伝子改変γδ T細胞、請求項27に記載の遺伝子改変NK細胞もしくはNK様T細胞、請求項28に記載の遺伝子改変自然リンパ球系細胞、請求項29に記載の遺伝子改変MAIT細胞、請求項30〜33のいずれか1項に記載の単離された細胞集団、または請求項34もしくは35に記載の異種ポリヌクレオチドを含有するγδ T細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 対象がヒトである、請求項41に記載の方法。
- ヒトがヒト癌患者である、請求項42に記載の方法。
- ヒト癌患者が固形腫瘍の治療を受けている、請求項43に記載の方法。
- ヒトが、ウイルス感染の治療を受けているヒト患者である、請求項42に記載の方法。
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