KR102513779B1 - 생체 내 이미징 및 진단을 위한 장치, 디바이스 및 방법 - Google Patents

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Abstract

해부학적 구조물 내의 염증을 진단 또는 특징짓기 위한 예시적인 방법 및 장치가 제공될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 소스 장치를 사용하여, 생체 내에서 적어도 하나의 제1 파장에서 적어도 하나의 제1 전자기 방사선을 해부학적 구조물에 제공하는 것이 가능하다. 적어도 하나의 검출기 장치로, 해부학적 구조물로부터 제공된 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 전자기 방사선을 검출하는 것이 가능하다. 제2 방사선은 제1 방사선과 연관될 수 있고, 제1 파장은 제2 파장보다 짧을 수 있다. 제2 방사선은 인조 형광 물질을 제공하지 않고 염증에 의해 야기되는 해부학적 구조물에서의 적어도 하나의 변화로 인해 해부학적 구조물로부터 제공될 수 있다. 해부학적 구조물 내의 염증을 진단 또는 특징짓기 위해 제2 방사선에 기초하여 구조물의 적어도 하나의 특징을 결정하도록 적어도 하나의 컴퓨터 장치가 사용될 수 있다.

Description

생체 내 이미징 및 진단을 위한 장치, 디바이스 및 방법{APPARATUS, DEVICES AND METHODS FOR IN VIVO IMAGING AND DIAGNOSIS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 7월 25일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/029,007호에 관한 것으로 그에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시는 전체적으로 본 명세서에 참조로서 통합된다.
개시 분야
본 개시는 의학적 이미징에 관한 것으로서, 특히 이미징 및 진단을 위한 장치, 방법 및 장치의 예시적인 실시예에 관한 것이고, 더욱 특히 예를 들어 근적외선 자가형광(near infrared autofluorescence; NIRAF)에 의한 염증 및 산화 스트레스의 분자 이미징에 관한 것이다.
예를 들어 염증1, 산화 스트레스(예를 들어, 참고 2 참조), 세포 신호전달 경로(예를 들어, 참고 3 참조), 효소 활성(예를 들어, 참고 4 참조)2 등과 같은 인체의 중요한 분자 표현(molecular expressions)을 밝힐 수 있는 분자 이미징은 연구적 관심을 끌고 있다. 분자 정보는 암(예를 들어, 참고 5 참조), 심혈관 질병(예를 들어, 참고 6 참조), 신경퇴행성 질병(예를 들어, 참고 7 참조) 및 안과 질병(예를 들어, 참고 8 참조)과 같은 다양한 질병의 진단에 중요할 수 있다. 컴퓨터 단층촬영술(Computed tomography; CT)(예를 들어, 참고 9011 참조), 자기 공명 이미징(magnetic resonance imaging; MRI)(예를 들어, 참고 12-16 참조), 초음파 (IVUS)(예를 들어, 참고 17 및 18 참조), 광 간섭성 단층촬영술(optical coherence tomography; OCT)(예를 들어, 참고 19-22 참조) 같은 임상적으로 사용되는 의료 이미징 도구(medical imaging tools)는 해부학적 구조물의 형태학적 정보를 얻을 수는 있지만, 분자 정보(molecular information)의 검출에 국한된다. 임상적으로 사용되는 기능 이미징 도구(function imaging tools)로서, 양전자 방출 단층촬영술(positron emission tomography; PET)(예를 들어, 참고 23 참조) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(single-photon emission computed tomography; SPECT)(예를 들어, 참고 24 참조)은 약용 방사성의약품에 의존하며, 이들은 또한 해부학적 구조물의 고유한 분자 정보를 검출하는 것을 목적으로 하지 않는다.
조직상의 염증 바이오마커를 이미징하기 위해, 예를 들어 혈류 및 내강 기관과 같은 인체 내부의 상이한 세포 수용체 및 분자 종을 표지하기 위해 외인성 시약이 사용될 수 있다. 예를 들어, 근적외선 형광(near infrared fluorescent; NIRF) 염료는 대식세포(예를 들어, 참고 25 참조), 피브린(예를 들어, 참고 26 참조) 및 시스테인 프로테아제(예를 들어, 참고 26 및 27 참조)와 같은 염증과 연관된 세포, 화학 물질 및 효소를 표지하기 위해 특별히 고안되었다. 그러나 이러한 시약의 독성, 흡수 및 제거는 환자의 안전과 건강에 높은 잠재적인 위험을 초래할 수 있다. 외인성 시약의 규제 승인은 시간이 오래 걸릴 수 있고 임상 적용에 상당히 제약을 가한다.
자외선/가시광선 자가형광(예를 들어, 참고 18-31 참조), 시분해 형광/형광 수명 이미징(time resolved fluorescence/fluorescence lifetime imaging)(예를 들어, 참고 32-32 참조), 근적외선 분광법(near infrared spectroscopy; NIRS)/확산 반사율 분광법(예를 들어, 참고 36-39 참조) 및 라만 분광법(예를 들어, 참고 40-44 참조)과 같은 내인성 이미징 방법이 또한 집중적으로 연구되고 있다. 이러한 예시적인 기술은 예를 들어 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 특정 화학 정보를 검출할 수 있지만, 염증 및 산화 스트레스의 바이오마커를 평가하기에는 충분하지 않을 수 있다. 그러므로 상기의 내인성 이미징 방식에 의해 제공되는 정보를 염증 및 산화 스트레스와 직접적으로 상관시키는 것은 어렵다.
따라서, 적어도 본 명세서에서 상술한 이러한 결함을 해소하고 극복할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 이는 예를 들어 조직 상의 염증을 검출하기 위한 또 다른 (예를 들어, 라벨없는 분자) 이미징 방식을 제공함으로써 수행될 수 있다.
상술한 문제점 및/또는 결함을 처리 및/또는 극복하기 위해, 근적외선 자가형광(NIRAF)을 사용하여 염증 및 산화 스트레스와 같은 중요한 생리학적 사건과 연관된 분자 정보를 결정하는 디바이스, 방법 및 장치의 예시적인 실시예가 제공된다. 예를 들어, 이러한 장치, 디바이스 및 방법은 NIRAF를 사용하여 취약한 죽상동맥경화성 플라크(atherosclerotic plaques)를 검출하는 데 사용될 수 있다.
본 개시의 예시적인 실시예에 따르면, 염증의 과정을 포함하여 신체 내에서 자연적으로 발생하는 산화 과정에 의해 변형된 해부학적 특징으로부터 고유한 자가형광의 존재를 검출하기 위한 장치, 디바이스 및 방법이 제공될 수 있다.
예를 들어, 광학 스펙트럼의 적색 및 근적외선 영역에서 광 또는 다른 전자기 방사(electro-magnetic radiation)를 사용하여 여기된 자가형광은 생물학적 조직에서 또는 생물학적 조직의 변형에서 자동으로 생성될 수 있으며, 여기서 변형은 산화 스트레스 및 염증 활성의 결과일 수 있다.
NIRAF는 생물학적 조직에 의한 광의 광학 흡수에 의해 생성될 수 있으며, 이것은 그 다음에 NIRAF 광 또는 다른 전자기 방사를 여기 광보다 긴 파장에서 재방사할 수 있다.
NIRAF의 대표적인 특징 중 하나는 헤모글로빈 및 수분이 저분자 흡수 단면적을 갖는 파장 영역에서 사용 및/또는 생성된 방사선(radiation)/출력(output)이 제공된다는 것이다.
이 예시적인 특징은 NIRAF 여기의 더 깊은 침투(penetration) 및 리턴(returning)하는 NIRAF 방출의 보다 양호한 전달을 용이하게 하고, 생물학적 조직 손상에 대한 위험을 감소시킬 수 있다.
수분 및 헤모글로빈에 의한 낮은 광학 흡수로 인해, NIRAF 스펙트럼은 적은 양의 파장 의존 감쇠를 제공할 수 있다. NIRAF 신호 레벨은 자가형광 부분의 농도와 직접적으로 상관될 수 있다. 고유 NIRAF 스펙트럼을 회복하기 위해, 확산 반사 분광과 같은 흡수의 파장 의존성을 정정하기 위해 요구되는 추가적인 예시적인 절차, 장치, 디바이스 및 방법이 진단학적으로 유효한 결과를 생성하는 데 요구되지 않을 수 있다.
NIRAF의 한 가지 대표적인 특징은 다파장 검출 및 추가 스펙트럼 처리 방법에 대한 요구없이 진단학적으로 유효한 결과를 얻을 수 있다는 것이다.
예시적인 NIRAF 파장의 선택은 구조 단백질 및 NADH 및 FAD와 같은 다른 공지된 생물학적 자가형광 분자로부터의 간섭 형광 신호를 감소시킬 수 있다. 예시적인 NIRAF 절차를 사용하여, 예를 들어 괴사가 아닌 지질이 풍부한, 그리고 다른 죽상동맥경화성 플라크에 대해 높은 민감도 및 특이성을 갖는 괴사 물질을 함유하는 죽상동맥경화성 플라크를 검출하는 것이 가능하다.
NIRAF 신호의 한 가지 대표적인 특징은 신호가 산화 스트레스 메커니즘을 통해 단백질 및 지질 단백질의 변형과 관련될 수 있다는 것이다.
디티로신 교차 결합은 NIRAF 신호를 생성할 수 있는 하나의 대표적인 특징일 수 있다.
본 개시의 예시적인 실시예에 따르면, 예시적인 NIRAF 절차, 장치, 디바이스 및 방법의 구현은 OCT, OFDI, SD-OCT, TD-OCT, SECM, SEE, 광음향학, 공초점 내시경 검사, 초음파 검사, 혈관 내시경 검사, 기관지 내시경 검사, 대장 내시경 검사, 및 안구 박스 검사(eye-box)와 같은 다른 구조 이미징 방식과 조합될 수 있다. NIRAF 데이터는 강도, 예를 들어 2 이상의 대역 사이의 스펙트럼 비율, 주성분 분석, 선형 최소 제곱, 웨이브렛 변환, 지원 벡터 기계 및/또는 신경 네트워크에 의해 분석될 수 있다.
본 개시의 추가적인 예시적인 실시예에 따르면, NIRAF 분석의 출력을 사용하여, 로지스틱 회귀, 판별 분석, 클러스터 분석, 요인 분석, 및 다른 감독된 및 감독되지 않은 결정 도구를 사용하여 진단 예측이 획득될 수 있다.
따라서, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 해부학적 구조물 내의 염증을 진단 또는 특징짓기 위한 예시적인 방법 및 장치가 제공될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 소스 장치를 사용하여, 생체 내에서 적어도 하나의 제1 파장에서 적어도 하나의 제1 전자기 방사선을 해부학적 구조물에 제공하는 것이 가능하다. 적어도 하나의 검출기 장치로, 해부학적 구조물로부터 제공된 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 전자기 방사선을 검출하는 것이 가능하다. 제2 방사선은 제1 방사선과 연관될 수 있고, 제1 파장은 제2 파장보다 짧을 수 있다. 제2 방사선은 인조 형광 물질을 제공하지 않고 염증에 의해 야기되는 해부학적 구조물에서의 적어도 하나의 변화로 인해 해부학적 구조물로부터 제공될 수 있다. 해부학적 구조물 내의 염증을 진단 또는 특징짓기 위해 제2 방사선에 기초하여 구조물의 적어도 하나의 특징을 결정하도록 적어도 하나의 컴퓨터 장치가 사용될 수 있다.
본 개시의 다른 예시적인 실시예에 따르면, 장치 및 방법이 제공될 수 있다. 예를 들어, 카테터가 혈관 내에 삽입되도록 구성 및 구조화될 수 있다. 에너지 소스 장치로, 적어도 하나의 제1 파장에서 카테터를 통해 적어도 하나의 제1 광 방사선을 혈관에 제공하는 것이 가능하다. 또한, 검출기 장치로, 제1 파장과 상이한 적어도 하나의 제2 파장에서 카테터를 통해 적어도 하나의 제2 광 방사선을 검출하는 것이 가능하다. 제2 광 방사선은 적어도 하나의 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 혈관의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초할 수 있다. 또한, 컴퓨터 장치로, 제2 광 방사선에 기초하여 혈관의 하나 이상의 특징을 결정하여 혈관의 적어도 하나의 특징을 진단 또는 특징짓는 것이 가능하다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에 따르면, 장치 및 방법이 제공될 수 있다. 예를 들어, 카테터는 혈관 내에 삽입되도록 구성 및 구조화된다. 에너지 소스 장치로, 카테터를 통해, 550nm 내지 800nm 사이인 적어도 하나의 제1 파장에서 적어도 하나의 제1 광 방사선이 혈관에 제공될 수 있다. 검출기 장치로, 640 nm 내지 900nm 사이인 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 광 방사선을 카테터를 통해 검출하는 것이 가능하다. 제2 광 방사선은 상기 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 혈관의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초할 수 있다. 또한, 컴퓨터 장치로, 제2 광 방사선에 기초하여 산화 스트레스, 칼슘, 플라크내 출혈(intraplaque hemorrhage), 단백질 변형, 지질 단백질 변형, 지질 변형 및/또는 효소 활성 중 적어도 하나를 결정하는 것이 가능하다.
본 개시의 다른 예시적인 실시예에서, 제1 파장은 600nm 내지 900nm 사이, 600 내지 800nm 사이, 650nm 내지 750nm 사이 및/또는 650nm 내지 700nm 사이일 수 있다. 제2 파장은 640nm 내지 1000nm 및/또는 640nm 내지 800nm 사이일 수 있다. 제2 파장은 이중 클래드 광섬유의 배경 방출의 파장 범위 밖에 있도록 선택될 수 있다. 파장 범위의 상단은 20nm 또는 40nm를 초과할 수 있다. 제2 파장은 복수의 제2 파장일 수 있고, 검출은 제 2 파장의 함수로서 수행될 수 있다. 검출은 염증의 특징을 추가로 특정하기 위해 제2 방사선의 방출 스펙트럼의 수학적 조작을 포함할 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 상기 특징은 산화 스트레스, 칼슘, 플라크내 출혈, 단백질 변형, 지질 단백질 변형, 지질 변형 및/또는 효소 활성 중 적어도 하나일 수 있다. 단백질 변형은 디티로신 또는 니트로티로신(dityrosine or nitrotyrosine)일 수 있고, 지질 단백질 변형은 산화된 LDL일 수 있으며, 플라크내 출혈은 내인성 포르피린을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 제3 방사선이 샘플에 제공될 수 있고, 적어도 하나의 제4 방사선이 기준(reference)에 제공될 수 있다. 제3 및 제4 방사선 사이의 간섭인 적어도 하나의 제5 방사선이 수신(receiving)될 수 있고, 상기 결정은 추가적인 제5 방사선의 함수(function)로 수행될 수 있다. 제1 방사선은 제1 방사선과 적어도 부분적으로 공존(co-localized)할 수 있다.
본 개시의 다른 예시적인 실시예에서, 구조물은 관상 동맥일 수 있다. 제1 전자기가 관상 동맥 내에 제공될 수 있다. 관상 동맥(coronary artery)은 괴사성 플라크(necrotic plaque)가 의심되는 환자에게 있는 것일 수 있다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에 따르면, 상기 결정은 적어도 2개의 제2 파장 범위를 검출하고, 적어도 2개의 제2 파장 범위로 스펙트럼 형상 데이터 또는 상대 강도 데이터를 특징짓고, 스펙트럼 형상 또는 상대 강도 데이터(spectral shape or relative intensity data)를 훈련 데이터(training data) 세트와 비교함으로써 수행될 수 있다. 스펙트럼 형상 데이터는 제2 파장 범위의 비율로서 비교될 수 있다. 스펙트럼 형상 데이터 또는 상대 강도 데이터는 노이즈 또는 센서 파라미터로 보정될 수 있다. 특징화 프로세스는 주성분 분석 방법으로 분석하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에서, 상기 결정은 복수의 제2 파장을 검출하고, 제2 파장으로 스펙트럼 형상 및 상대 강도를 스코어링하고, 제3 스코어를 훈련 데이터 세트와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 제2 방사선은 640nm 내지 600nm 사이인 제1 범위 및 660nm 내지 900nm 사이인 제2 범위에서 제공될 수 있고, 상기 결정은 제1 및 제2 범위의 비율을 훈련 데이터 세트와 비교하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에 따르면, 장치 및 방법이 제공될 수 있다. 예를 들어, 에너지 소스로, 적어도 하나의 제1 파장에서 적어도 하나의 제1 광 방사선을 구조물에 제공하는 것이 가능하다. 파장은 400nm 내지 900nm 사이로 제어될 수 있다. 검출기 장치로, 제1 파장과 상이한 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 광 방사선을 검출하는 것이 가능하다. 제2 광 방사선은 상기 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 구조물의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초할 수 있다. 또한, 컴퓨터 장치로, 제2 광 방사선에 기초하여 적어도 하나의 그래디언트 제2 이미지(gradient second image) 및 구조물의 부분(들)(the portion(s) of the structure)의 적어도 하나의 제1 이미지를 생성하는 것이 가능하다.
예를 들어, 제1 또는 제2 이미지는 서로 맞출 수 있다(co-registered). 생성 절차는 OCT 이미지, IVIS 이미지, 혈관조영 이미지, CT 이미지 또는 MRI 이미지를 획득하는 것을 포함할 수 있다. 제2 이미지는 제2 광 방사선의 적어도 2개의 파장 범위의 비율의 디스플레이를 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에서, 광 간섭성 단층촬영 및/또는 NIR 형광 중 적어도 하나를 용이하게 하고 형광 신호를 송신하도록 구성된 이중 클래드 섬유 구조물을 포함하는 장치가 제공될 수 있다. 이중 클래드 섬유 구조물은 적어도 하나의 코어 및 적어도 하나의 클래딩을 포함할 수 있다. 코어 및 클래딩의 구성은 클래딩에 대한 코어의 비율이 형광 신호의 벤딩 손실의 감소 또는 최소화를 가져오도록 제공될 수 있고, 여기서 상기 구성은 배경 형광의 감소 또는 최소화를 추가로 달성한다. 이중 클래드 섬유의 배경 형광에 기초하여 형광 배경 신호를 보정하는 컴퓨터가 제공될 수 있다.
본 개시의 예시적인 실시예는 외인성 라벨을 추가할 필요가 없다는 점에서 유리할 수 있다. 일반적으로, 형광 검출을 이용하면, 진단적 또는 치료적 절차의 시간 및 복잡성을 증가시킬 수 있는 인위적 또는 외인성 형광 부분(artificial or exogenous fluorescent moiety)의 첨가가 요구될 수 있다. 본 개시의 예시적인 실시예에 따르면, 해부학적 구조물에서 발견된 디티로신 또는 다른 형광체(fluorophores)의 사용은 외인성 형광 부분을 해부학적 구조물에 첨가할 필요없이 진단 또는 특징화를 용이하게 할 수 있다.
본 개시의 예시적인 실시예의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 청구범위와 함께 해석되는 경우 본 개시의 예시적인 실시예에 대한 다음의 상세한 설명의 판독 시에 명백해질 수 있다.
본 개시의 다른 목적, 특징 및 이점은 본 개시의 예시적인 실시예를 도시하는 첨부된 도면과 함께 해석되는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이고, 여기서:
도 1은 본 개시에 따른 근적외선(near-infrared; NIR) 자가 형광 장치/시스템의 예시적인 실시예의 개략적인 블록도이다;
도 2는 본 개시에 따른 데이터를 수집, 처리 및 분석하는 방법의 예시적인 실시예의 흐름도이다;
도 3은 도 1에 도시된 예시적인 NIRAF 장치/시스템에 의해 얻어진 본 개시의 예시적인 자가형광 스펙트럼의 그래프이다;
도 4(a) 내지 도 4(l)은 본 개시에 따른 장치, 디바이스, 방법의 예시적인 실시예를 사용하는 4개의 대표적인 플라크로부터의 육안 병리(도 4(a) 내지 도 4(d)) 및 연관된 NIRAF 지도(도 4(i) 내지 도 4(l))의 비교의 예시의 세트이다;
도 5는 67개의 죽상동맥경화성 플라크로부터 수집된 NIRAF 강도의 예시적인 비교를 제공하는 그래프이다;
도 6(a) 및 도 6(b)는 67개의 죽상동맥경화성 플라크로부터 얻어진 NIRAF 스펙트럼의 주성분 분석으로부터의 예시적인 결과를 제공하는 그래프이다;
도 7은 67개의 죽상동맥경화성 플라크로부터 얻어진 모든 병리의 주성분 분석에 기초한 예시적인 병리학 분류도를 예시하는 산점도이다;
도 8은 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하여 판정 선을 구성하기 위해 판별 분석을 사용하여 주성분 분석에 의해 분류되는 괴사성 코어와 병리학적 내막 비후화 병리(pathological intimal thickening pathologies) 사이의 구별을 도시하는 산점도이다;
도 9는 본 개시물의 예시적인 실시예를 사용하는 더 낮은 스펙트럼에서 예시적인 시뮬레이션된 스펙트럼 데이터에 적용된 주성분 분석을 적용하는 것에 기초한 예시적인 병리학 분류를 도시하는 또 다른 산점도이다;
도 10은 괴사성 코어 및 병리학적 내막 비후화로 분류된 플라크로부터 획득된 예시적인 자가형광 스펙트럼에 대한 스펙트럼 대역의 위치를 나타내는 그래프이다;
도 11은 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하여 통합된 스펙트럼 대역 강도의 비연산(ratioing integrated spectral band intensities)에 기초한 또 다른 병리학 분류 기법을 도시하는 또 다른 산점도이다;
도 12는 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하여 2개의 예시적인 여기 파장에서 상이한 병리에 대한 예시적인 NIRAF 신호 레벨을 나타내는 그래프이다;
도 13(a) 및 도 13(b)는 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하는 새로운 비고정 박편으로부터 획득된 예시적인 NIRAF 및 조직학적 데이터의 이미지이다;
도 14(a) 및 도 14(b)는 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하는 상관된 병리를 갖는 새로운 비고정 대동맥 박편으로부터 획득된 대표적인 죽상동맥경화성 플라크로부터 얻어진 통합된 신호 및 스펙트럼 비율 레벨을 나타내는 그래프이다;
도 15(a) 내지 도 15(d)는 본 개시의 예시적인 실시예를 사용하는 새로운 비고정 대동맥 박편으로부터 획득된 최초의 3가지 주성분에 대한 통합된 강도 및 주성분 스코어를 나타내는 이미지이다;
도 16(a) 및 도 16(b)는 인간 대동맥 조직이 산화제에 노출된 경우 자가형광에 대한 예시적인 스펙트럼 변화를 나타내는 그래프이다;
도 17(a) 및 도 17(b)는 단백질 변형 및 산화 스트레스의 강한 자가형광 바이오마커인 디티로신의 예시적인 스펙트럼 흡수 및 방출 차이를 나타내는 그래프이다;
도 18은 본 개시물의 또 다른 실시예에 따른 예시적인 디바이스/시스템/장치의 개략적인 블록도이다;
도 19(a) 및 도 19(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 볼 렌즈 프로브를 통한 지질이 풍부한 플라크, 석회화된 플라크 및 지방 줄무늬로부터의 NIRAF 스펙트럼의 예시적인 측정을 도시하는 그래프의 세트이다;
도 20은 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 2개의 예시적인 NIRFA 여기 파장에 의해 생성된 통합된 자가형광 및 섬유 배경 신호의 예시적인 결과 비율의 그래프이다;
도 21은 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 다중방식 OCT-NIRAF 카테터 이미징 시스템의 개략적인 블록도를 도시한다;
도 22는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 다중채널 검출을 갖는 NIRAF 카테터 이미징 시스템의 개략적인 블록도를 도시한다;
도 23은 스펙트럼 비율 획득을 위한 다중 다이크로익 미러(dichroic mirrors)를 갖는 NIRAF 카테터 이미징 시스템의 개략적인 블록도를 도시한다;
도 24는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 2D-NIRAF 정면(en face) 강도 지도의 대표 이미지를 도시한다;
도 25(a) 및 도 25(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 파열된 괴사성 코어 플라크로부터 획득된 예시적인 복합 OCT-NIRAF 이미지 및 대응하는 조직학도(histology)이다;
도 26은 상이한 병리학적 분류를 위해 관상동맥내 카테터를 통해 획득된 NIRAF 강도를 도시하는 위스커 박스 플롯이다;
도 27은 본 개시의 소정의 예시적인 실시예에 따른 예시적인 시스템의 예시적인 블록도이다; 그리고
도 28은 본 개시의 다른 예시적인 실시예에 따른 또 다른 방법의 예시적인 흐름도이다.
도면 전체에 걸쳐 동일한 참조 번호 및 부호는 달리 언급하지 않는 한 도시된 실시예의 유사한 특징, 요소, 구성요소 또는 부분을 지칭하기 위해 사용된다. 또한, 본 개시가 이제 도면을 참조하여 상세하게 설명되지만, 이는 예시적인 실시예와 관련하여 행해진다. 본 개시 및 첨부된 청구범위의 진정한 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 설명된 예시적인 실시예에 대한 변화 및 변형이 이루어질 수 있도록 의도된다.
도 1의 도면에 도시된 바와 같이, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 예시적인 디바이스는 에너지 소스 예를 들어 740nm의 예시적인 파장에서 광이 방출되는 협대역(0.1nm) 다이오드 레이저(110)로 구성될 수 있다. 렌즈 어셈블리(115)는 레이저 소스로부터 스퓨리어스(spurious) 방출을 제거하기 위해 쇼트 패스 필터(short pass filter, 120)를 통과할 수 있고, 이색성 빔 스플리터 필터(dichroic beam splitter filter, 125)에서 반사되어 제2 렌즈 어셈블리(130)에 의해 동맥 표본 또는 다른 샘플(140)에 포커싱되는 시준 광(collimated light)을 생성하는 데 사용될 수 있다. 동맥 표본은 온도 제어 디바이스(150)를 갖는 컴퓨터 제어되는 3차원 스테이지 상에 장착된다. 동맥 표본(140)으로부터 방출된 광은 예를 들어 180도 후방산란 기하구조에서 동일한 렌즈 어셈블리(130)에 의해 수집되고, 대략적으로 시준되고, 이색성 빔 스플리터(125)를 통해 송신되고, 롱 패스 필터를 포함하는 제2 렌즈 어셈블리(160)에 의해 포커싱된다. 어셈블리(160)는 방출된 광을 광 검출기(170)에 포커싱한다. 컴퓨터(180)(예를 들어, 도 27의 블록도에 도시된 예시적인 실시예)는 스테이지의 동작 및 에너지 소스(110)의 움직임을 제어할 수 있고, NIRAF 신호를 획득 및/또는 처리할 수 있다. 본원에서 기재된 조직/샘플은 다양한 해부학적 구조물 및/또는 생물학적 조직, 예를 들어 동맥 조직, 혈관 등을 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
도 2는 도 1 및 도 27에 도시된 컴퓨터(180)에 의해 구현될 수 있는 데이터 수집 및 처리를 위한 본 개시에 따른 방법의 예시적인 실시예의 흐름도를 도시한다. 특히, NIR 자가 형광 및 OFDI 데이터 세트를 수집하기 위한 예시적인 방법이 제공될 수 있다. 일반적으로, 피검자 마크(fiduciary marks)가 조직을 스캐닝한 후 관심 영역(region of interest; ROI)을 나타내는 모서리 또는 자가 형광 스캔에 위치될 수 있다. OFDI 빔은 ROI와 정렬되어 스캔된다. 자가 형광 신호를 조절하기 위해 표준 데이터 처리 방법/절차가 사용될 수 있다. NIRAF 스펙트럼은 텍스트에 달리 명시되어 있지 않는 한 벌크 측정(bulk measurement)에서 내강 측면(luminal side)으로부터 얻은 것이다. 예를 들어, 도 2에 도시된 예시적인 실시예에 따르면, 부검 후 데이터(post-autopsy data)가 획득되고 전처리될 수 있다(절차 201). 그 다음에, OFDI 빔이 정렬될 수 있고, NIRAF 래스터 스캔이 수행될 수 있다(절차 202). ROI가 라벨링되고 이미지/사진이 촬영될 수 있다(절차 203). 조직학이 수행될 수 있다(절차 204). 또한, 암흑(dark) 검출기 노이즈 및 배경이 제거될 수 있고(절차 205), 예를 들어 저역 통과 필터(low pass filter)(절차 206)를 사용하여 노이즈가 제거될 수 있다. 피크 강도 지도가 생성될 수 있고(절차 207), 이는 조직학과 연계하여 또는 함께 작동할 수 있다(절차 204). 또한, 주성분 분석 및 사분 판별 분석(Principal component analysis and quadrant discrimination analysis, PCA/QDA) 능력이 수행될 수 있고, PCA 지도가 형성되어(절차 208), 조직학도(histology)와 비교될 수 있다.
도 3은 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 상이한 죽상동맥경화성 병리로부터 획득된 대표적인 예시적 자가 형광 스펙트럼의 그래프를 도시한다. 최대 강도로 정규화된 대표적인 스펙트럼은 내막 과형성(IH), 석회화(CA), 병리학적 내막 비후화(PIT) 및 괴사성 코어(NC) 플라크에 위치한 특정 부위에서 획득될 수 있다. 정규화된 스펙트럼은 760-820nm 영역에서의 스펙트럼 형상의 차이를 보여줄 수 있으며, 이는 플라크 유형 사이의 분자 구성에서의 예시적인 변화를 나타낼 수 있다.
도 4(a) 내지 도 4(l)는 본 개시에 따른 예시적인 실시예에 따르는 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 4개의 대표적인 플라크로부터 육안 병리(상단의 행 - 도 4(a) 내지 4(d)) 및 연관된 NIRAF 지도(중간의 행 - 도 4(e) 내지 4(h))를 바람직한 표준 조직학도(하단의 행 - 도 4(i) 내지 도 4(l))와 비교하는 예시의 세트를 도시한다. 예를 들어, NIRAF 강도 지도는 데이터 세트에 대한 최대 강도로 정규화될 수 있다. 다음의 예시적인 도면은 이 도면에서 제공된 병리에 대응한다: 내막 과형성(도 4(a), 도 4(e), 도 4(i) 참조); 섬유석회화 플라크(도 4(b), 도 4(f) 및 도 4(j) 참조); 병리학적 내막 비후화(도 4(c), 도 4(g), 도 4(k) 참조); 괴사성 코어(도 4(d), 도 4(h), 도 4(l) 참조). 이러한 예시적인 플라크는 조직학에 의해 진단될 수 있다.
도 5는 67개의 플라크 사이의 NIRAF 강도의 예시적인 비교를 제공하는 예시적인 그래프를 도시한다. 예를 들어, 이 그래프에는 13개의 괴사성 코어 플라크, 21개의 병리학적 내막 비후화, 10개의 섬유석회화 플라크, 9개의 내막 과형성 플라크 및 14개의 섬유성 플라크가 있다. 일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용하면, NC, PIT 및 CA의 NIRAF 강도는 IH 및 FB와 상당히 차이가 있을 수 있다(p<0.0001). 이는 NIRAF가 강도 정보에 기초하여 상이한 유형의 플라크를 구별할 수 있음을 의미할 수 있다.
도 6(a) 및 도 6(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따라 67개의 플라크로 구성된 데이터 세트에 주성분 분석(PCA)을 적용하여 획득된 예시적인 결과를 도시한다. 이 예에서, 자가 형광 스펙트럼은 피크 강도(다른 정규화 메트릭이 사용될 수 있음)에 기초한 정규화를 통해 전처리되고, 그 다음에 특수 프로그래밍된 컴퓨터(예를 들어, 컴퓨터(180))로 표준 PCA 알고리즘/절차를 적용하기 전에 평균 중심화된다(mean centered). PCA 알고리즘/절차의 예시적인 출력은 PCA 스코어(도 6(a) 참조) 및 로딩 벡터 또는 주성분(도 6(b) 참조)이다. 이 예에서, 처음 2개의 주성분 또는 로딩 벡터는 스펙트럼 분산의 98%를 넘게 차지한다. 제2 주성분은 약 760nm 내지 820nm 사이의 예시적인 특징을 예시하며, 이는 예시적인 스펙트럼 형상 변동(spectral shape variation)과 일치할 것으로 예상된다.
도 7은 예시적인 결과를 제공하는 표와 함께, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 제공되는 제1 및 제2 PCA 스코어에 기초한 예시적인 산점도를 도시한다. 예를 들어, 플라크의 각각의 유형은 특정 분포를 가질 수 있다. 사분면 구별 분석(QDA)을 사용하여, 예를 들어 PCA 스코어 평면은 예를 들어 NC/PIT/CA/IH의 4개의 상이한 카테고리를 나타내는 4개의 부분 공간으로 나뉠 수 있다. 예시적인 단일잔류(leave-one-out) 전략에 따라, 민감도 및 특이성(sensitivity and specificity)을 분석하여 플라크 유형을 구분할 수 있다. 예시적인 결과에 대해 아래 표 1을 참조한다.
훈련 세트
NC PIT CA FB 민감도 특이성
NC(128곳)
 102 14 8 4 79.76% 95.06%
PIT(332곳)
 49 264 3 16 79.50% 81.32%
CA(84곳)
 0 1 83 0 98.81% 99.8%
FB(84곳)
 2 0 0 82 97.62% 99.6%
표 1 - 4개의 플라크 유형의 PCA-QDA 분류
도 8은 예시적인 결과를 제공하는 표와 함께, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 제공되는 병리학적 내막 비후화와 구분되는 괴사성 코어를 제공하는 제1 및 제2 예시적인 PCA 스코어에 기초한 또 다른 예시적인 산점도를 도시한다. 예를 들어, 전체적인 예시적인 정확도는 약 85%일 수 있다. 이 분석은 NIRAF 스펙트럼을 사용하여 지질이 풍부한 플라크를 검출할 뿐만 아니라 위험 가능성도 평가할 수 있는 진단적 가치를 입증할 수 있다. 다시 말해, 이 NIRAF 분석은 다른 예시적인 분광계 기반 기술보다 병리학적 내막 비후화 및 지방 줄무늬와 같은 안정한 지질이 풍부한 플라크와 괴사성 코어 플라크의 구분에 더 민감한 것으로 보인다. 예시적인 결과에 대해 아래 표 2를 참조한다.
훈련 세트
PIT로 분류 NC로 분류 결과
PIT(332곳)
281 51 SP =84.6%
NC(128곳)
19 109 SE=85.2%
표 2 - NC 및 PIT의 PCA-QDA 분류
도 9는 예시적인 결과를 제공하는 표와 함께, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 제공되는 감소된 스펙트럼 해상도를 갖는 예시적인 스펙트럼 데이터의 제1 및 제2 PCA 스코어에 기초한 또 다른 예시적인 산점도를 도시한다. 예를 들어, 플라크의 각각의 유형은 특정 분포를 가질 수 있다. 사분면 구별 분석(QDA)을 사용하여, PCA 스코어 평면은 예를 들어 지질(LPD)/침식(ERO)/석회화(CA)/섬유질(FB)의 4개의 상이한 카테고리를 나타내는 4개의 부분 공간으로 나뉠 수 있다. 예시적인 단일잔류 전략에 따라, 민감도 및 특이성을 분석하여 플라크 유형을 구분할 수 있다. 결과는 각각의 채널의 검출된 통합 스펙트럼 대역폭이 진단 기능의 손실없이 0.1nm 내지 10nm 사이에서 변할 수 있음을 보여줄 수 있다. 예시적인 결과에 대해 아래 표 3을 참조한다.
LPD
ERO CA FB
LPD 39
 0 1 0
ERO 0
 35 1 4
CA 9
 0 31 0
FB 0
 0 1 39
표 3 - 다중채널 PMT에 기초한 PCA-QDA
스펙트럼 대역 비율은 스펙트럼 또는 통계 모델의 요구 없이 NIRAF 스펙트럼의 세트에서의 변화를 모니터링하는 예시적인 방법을 제공할 수 있다. 스펙트럼 대역 비율은 정의된 스펙트럼 범위를 갖는 하나의 스펙트럼 대역에서 수신된 강도를 그 고유한 스펙트럼 범위(unique spectral range)를 갖는 제2 스펙트럼 대역의 통합 강도(integrated intensity)와 통합함으로써 구성된다. 도 10은 전형적인 괴사성 코어(NC) 및 병리학적 내막 비후화(PIT) 플라크로부터의 예시적인 NIRAF 스펙트럼과 비교한 예시적인 스펙트럼 통합 영역을 도시하는 그래프를 도시한다. 이 예에서, 보다 짧은 파장 대역(청색 채널)은 642-650nm의 파장 영역에 걸쳐 있고, 보다 긴 파장 대역(적색 채널)은 680-700nm 사이의 영역에 걸쳐 있다. 각각의 예시적인 스펙트럼 대역으로부터의 통합된 신호는 진단 대조(diagnostic contrast)의 또 다른 예를 제공할 수 있는 스펙트럼 비율을 구성하도록 나눠질 수 있다.
스펙트럼 대역을 정의하는 데 사용될 수 있는 스펙트럼 파라미터는 병리학적 상태, 스펙트럼 간섭물(spectral interferents)의 존재 및 배경 방출(background emission)에 기초한 스펙트럼에서의 변화에 기초하여 가장 민감한 진단 기준을 제공하도록 최적화될 수 있다. 도 11은 예시적인 결과를 제공하는 표와 함께, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 제공되는 통합된 스펙트럼 강도와 스펙트럼의 비율의 비교에 기초한 예시적인 진단 알고리즘을 예시하는 산점도를 도시한다. 예를 들어, 선형 구별 분석을 적용하여 괴사성 코어와 병리학적인 내막 비후 병리를 구별할 수 있는 판정 선을 생성할 수 있다. 예시적인 결과는 청색 및 적색 대역을 정의하는 스펙트럼 파라미터가 높은 민감도 및 특이성으로 NC와 PIT 병리 사이를 구별한다는 것을 보여준다. 예시적인 결과에 대해 아래 표 4를 참조한다.
훈련 세트
 NC로 분류 PIT로 분류 파라미터
NC(128)
 127 1 SE=99.2%
PIT(332)
 14 318 SP=95.7%
합계(460)
 141 319 정확도=97.46%
표 4 - 이중 채널 분류
근적외선 영역의 상이한 여기 파장을 사용하여 스펙트럼 특성을 사용해 상이한 죽상동맥경화성 플라크를 구별할 수 있는 자가형광 스펙트럼을 생성할 수 있다. 예를 들어, 도 12는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 633nm 및 740nm에서의 2개의 예시적인 여기 파장 사이의 예시적인 조직 신호 레벨을 평가하는 그래프를 도시한다. 도 12에서, Y축은 로그 눈금으로 제공된다. 이러한 여기 의존 신호 강도의 예시적인 비교에서, 자가형광 방출 강도는 분광계 및 검출기의 파장 의존 스펙트럼 응답에 의해 정규화되었다. 두 여기 파장은 플라크 사이의 유사한 NIRAF 대조를 보여준다. 또한, 633nm에서의 여기 광은 더 강력한 대표적인 조직 신호 레벨을 제공할 수 있다.
염증을 진단 또는 특징짓는 데 사용될 수 있는 여기 파장(제1 광 방사선 또는 제1 전자기 방사선)은 예를 들어 600nm 내지 900nm 사이, 또는 600nm 내지 850nm 사이, 또는 620nm 내지 770nm 사이, 또는 630nm 내지 750nm 사이 또는 650nm 내지 700nm 사이일 수 있다. 다른 실시예에서, 제1 파장은 400 내지 600nm 사이 또는 550 내지 600nm 사이이다. 이 파장은 예를 들어 괴사성 코어와 정상 조직 사이의 흡수 차이가 큰 곳 또는 괴사성 조직의 흡수 피크에서 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 여기 파장은 병리학적 내막 비후화 조직과 같은 상이한 지표 조직의 흡광도에 기초하여 선택될 수 있다.
검출되는 파장(예를 들어, 제2 광 방사선 또는 제2 전자기 방사선)은 예를 들어 자가형광 부분으로부터의 진단학적으로 적절한 방출을 최적화하고 조직 및 섬유 광학 양자로부터의 배경 복사를 최소화하도록 선택된다. 예시적인 방출은 640nm 내지 1000nm에서 최대 900nm 또는 최대 800nm의 파장 범위를 갖는다. 일부 실시예에서, 제2 광 방사선은 640nm에서 800nm까지 또는 680에서 770nm까지의 파장 범위를 갖는다. 1000nm의 상한은 Si 기반 검출기의 민감도에 기초하고, 예를 들어 InGaS 기반 검출기를 사용하여 확장할 수 있다. 따라서, 다른 검출기에 있어서는 상이한 상한이 표시될 수 있다. 일부 실시예에서, 제2 광 방사선은 20nm보다 크거나 40nm보다 큰 파장의 범위를 갖도록 선택된다. 일부 다른 실시예에서, 제2 광 방사선은 2개, 3개 또는 그 이상의 파장 범위를 갖도록 선택된다. 일부 실시예에서, 제2 광 방사선은 Si 배경의 국소 최소값을 생략하도록 선택된다. 예를 들어, 제2 광 방사선은 600cm-1 및/또는 800cm-1에서의 그리고 그 부근의 파장을 배제하도록 선택될 수 있다.
NIRAF 이미징은 또한 두께가 약 5-10㎛ 사이일 수 있는 새로운 비고정 동맥 조직에서 잘라낸 조직학적 얇은 절편에서 수행될 수 있다. 도 13(a) 및 도 13(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 생성된 각각 예시적인 이미지 및 예시적인 NIRAF 통합 강도 지도 및 트리크롬(Trichrome)과 같은 표준 조직학 염색으로 염색된 연속 절단된 얇은 절편을 도시한다. 예시적인 NIRAF 지도는 높은 스펙트럼 강도의 영역이 백색으로 보이는 선형 그레이 스케일로 디스플레이된다. 예시적인 NIRAF 이미징은 자가형광 스펙트럼이 특정 형태학적 특징으로부터 획득되는 것을 가능하게 한다. NIRAF 지도와 염색 조직학 사이의 정렬(registration)은 얇은 섬유질 캡(thin-fibrous cap), 괴사성 코어(necrotic core) 영역, 발포 세포(foam cells), 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 콜라겐 및 엘라스틴 섬유, 콜레스테롤 균열(cholesterol clefts), 석회화 및 세로이드 침착물(ceroid deposits)과 같은 특정 형태학적 특징(morphological features)에 스펙트럼 특성이 할당되는 것을 가능하게 할 수 있다. 높은 스펙트럼 강도의 영역은 괴사성 코어 플라크의 괴사 영역에 할당되어 벌크 조직 측정에서 관찰되는 자가형광이 단백질 및 지질의 변형과 같은 염증 및 산화 스트레스에 반응하는 잘 정립된 분자 레벨 과정이 있는 괴사 영역에서 생성된다는 것을 확인한다.
도 14(a)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따라, 상이한 병리의 16개의 박편의 분석의 분석으로부터 생성될 수 있는 스펙트럼 대역 비율의 그래프를 도시한다. 오차 막대는 NC - 괴사성 코어, PIT - 병리학적 내막 비후화, IH - 전체 내막 과형성 및 내막 및 중막 영역이 PIT 및 NC 플라크에서 보고될 수 있는 하나의 표준 편차이다. 일원 분산 분석을 사용하여, 높음에서 낮음으로의 강도 순위는 NC>중막>IH
Figure 112017019408318-pct00001
PIT>내막이다. NC는 매우 이질적이지만, 그 강도는 다른 4개의 카테고리보다 상당히 높다(p<0.01). 중막은 두 번째로 높은 강도를 가지고 있으며, 이는 아마도 조밀하게 정렬된 엘라스틴 및 평활근 섬유 때문이다. 세포 외 지질 풀(lipid pool)은 내막 및 IH와 비슷한 NIRAF 강도를 가지고 있으며, 이는 지질 침착 그 자체는 NIRAF에 기여하지 않는다는 것을 의미한다.
도 14(b)는 상이한 형태학적 특징 사이의 스펙트럼 형상의 차이를 평가하기 위한 예시적인 방법에 의해 사용될 수 있는 스펙트럼 대역 비율의 그래프를 도시한다. 예를 들어, 높음에서 낮음으로 스펙트럼 비율(청색/적색) 순위는 NC>PIT>내막
Figure 112017019408318-pct00002
중막>IH일 수 있다. NC는 다른 4개의 카테고리보다 상당히 더 강한 적색 시프트를 보여준다(p<0.01). 이것은 벌크 조직 측정의 관찰과 일치한다. PIT는 두 번째로 강한 적색/청색 비율을 가지고 있으며, 이는 정상 조직과 NC 사이의 전이로서 PIT가 NIRAF 형광체(fluorophore)의 생성을 유도하는 특정 화학 반응과 생리적 과정을 겪는다는 것을 의미한다. 내막 및 중막은 비슷한 적색/흑색 비율을 가지며, 이는 두 성분 모두 콜라겐과 엘라스틴을 주성분으로 한다는 사실과 일치한다. IH는 플라크의 내막/중막보다 약간 낮다. 가능한 원인은 NC 및 PIT에 존재하는 염증성 활성이 내막 및 중막에서 단백질 및 지질 단백질을 변형시킬 수 있다는 점이다.
도 15(a) 내지 도 15(d)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 괴사성 코어 플라크의 박편으로부터 수집된 모든 자가형광 스펙트럼에 대해 주성분 분석을 수행하여 획득된 예시적인 결과를 도시하는 이미지의 세트를 도시한다. 예시적인 박편은 포르말린 고정 또는 파라핀 포매 없이 냉동 조직으로부터 절단되었다. 본 개시에 따른 예시적인 실시예를 사용하여 자가형광 스펙트럼을 얻었다. 스펙트럼은 배경을 빼고, PCA 알고리즘을 적용하기 전에 벡터의 길이로 정규화됐다. 예를 들어, 도 15(a)는 통합 스펙트럼 강도로부터 구성되고 괴사성 코어 및 중막 양자의 영역에 위치된 높은 강도를 나타낼 수 있다. 나머지 이미지는 첫 번째 3개의 주성분으로부터 기인하는 스코어로부터 구성된다. 도 15(b)에서의 예시적인 이미지는 제1 주성분으로부터 도출된 스코어에 기초한다. 이러한 예시적인 이미지는 괴사성 코어 영역을 명확하게 윤곽을 잡을 수 있고, 중심 고강도 영역을 또한 나타낼 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 주성분은 스펙트럼 변동의 약 95%를 넘게 차지한다. 비교를 위해, 각각 도 15(c) 및 도 15(d)에 도시된 제2 및 제3 성분에 기초한 PCA 이미지는 또한 스펙트럼 차이를 강조하고 함께 스펙트럼 변동의 약 3%를 차지할 수 있다. PCA 도출 이미지는 강도 기반 이미지와 달리 분자 구성의 변동과 관련될 수 있는 형태학적 영역을 강조한다.
도 16(a) 및 도 16(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 디바이스 및 방법을 사용하여 생성된 자가형광 스펙트럼 특성에 대한 예시적인 변화를 도시하는 그래프의 세트를 도시한다. 예를 들어, 예시적인 질병이 없는 인간 동맥 절편은 두 개의 절반으로 균등하게 나눠질 수 있으며, 여기서 반은 10% 인산염 완충 생리 식염수에서 12시간 이상 동안 약 37℃에서 배양되고, 다른 반도 10% 인산염 완충 생리 식염수에 용해된 포화 망간(III) 아세테이트로 구성된 산화성 용액에서 동일한 시간 동안 동일한 온도에서 배양된다. 검체의 NIRAF 스펙트럼은 배양 전에(원본) 그리고 배양 후에(대조군 및 산화(control and oxidized)) 수집되었다. NIRAF 통합 강도는 도 16(a)에서 비교되며, 여기서 오차 막대는 하나의 표준 편차를 나타낸다. 원본의 강도는 도 16(a)에 나타낸 바와 같이 균질하지 않다. 망간(III) 아세테이트에 노출된 산화 조직의 강도는 조직 자가형광이 단백질을 변형시키는 산화제에 의해 증가될 수 있음을 보여주는 대조군보다 약간 높을 수 있다. NIRAF 스펙트럼 비율이 또한 도 16(b)에서 비교된다. 적색/청색 시프트로 구성된 예시적인 스펙트럼 비율은 대조군 조직에 비해 산화된 조직의 자가형광 스펙트럼에서의 예상되는 적색 시프트를 나타낸다. 대조군 샘플이 작은 스펙트럼 적색 시프트를 나타낸다는 사실은 배양 기간 동안 사소한 조직 분해 또는 산화가 일어난다는 것을 의미한다. 그러나, 포화 망간(III) 아세테이트 용액에서 배양된 샘플은 상당히 더 강한 스펙트럼 적색 시프트를 나타낸다. 이것은 NIRAF 스펙트럼 특성이 단백질 변형과 같은 산화 생성물의 존재에 민감할 수 있음을 보여준다.
디티로신 교차결합은 단백질 변형을 위한 잘 확립된 내인성 바이오마커 중 하나이고 강한 자가형광을 방출한다. 도 17(a) 및 도 17(b)는 티로신 및 인간 죽상동맥경화성 플라크와 비교한 디티로신의 흡수 및 자가형광 스펙트럼 차이를 도시하는 그래프의 세트를 도시한다. 예를 들어, 디티로신의 최대 흡수는 280nm에서이고 가시 영역을 통해 상당히 흡수할 수 있는 것에 비해, 티로신은 UV 흡수로 제한된다(도 17(a)). 633nm의 예시적인 여기 파장에서 여기될 때, 디티로신으로부터의 형광 및 예시적인 괴사성 코어(NC) 및 내막 과형성(IH) 플라크로부터의 자가형광이 도 17(b)에서 비교될 수 있다. 디티로신 스펙트럼은 현저하게 적색 시프트로 나타나고 죽상동맥경화증 진행됨에 따라 볼 수 있는 것보다 적색 시프트된 방출을 설명할 수 있다.
디티로신 교차결합에 더하여, 피브린, 피브리노겐, 리포푸신, 세로이드와 같은 추가적인 형태학적/조직학적 구조물이 또한 NIRAF 신호를 생성할 수 있다. 클로로티로신, 니트로티로신, 빌리루빈, 빌리버딘, 4-하이드록시-2-노넨알(nonenal), 하이드록시이미노다이하이드로피롤(hydroxyiminodihydropyrrole) 및 포르피린과 같은 잘 알려진 산화성 생성물이 NIRAF 신호에 기여할 수 있다.
도 18의 다이어그램에 도시된 바와 같이, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 예시적인 디바이스는 본 개시의 다른 예시적인 실시예에 따른 이중 클래드 섬유를 테스트하는 데 사용될 수 있다. 도 18에 도시된 이러한 예시적인 디바이스/시스템은 예컨대 예를 들어 헬륨:네온 레이저 또는 다른 광 소스에 의해 생성된 예를 들어 약 633nm의 예시적인 파장에서 광을 방출하는 협대역(0.1nm) 다이오드 레이저일 수 있거나 이를 포함할 수 있는 에너지/광/레이저 소스(1810)를 포함할 수 있다. 소스(1810)로부터의 시준 광은 쇼트 패스 필터(1815)를 통과하여 레이저 소스로부터의 스퓨리어스 방출을 제거하고, 이색성 빔 스플리터 필터(1820)에서 반사되고, 렌즈 어셈블리(1825)에 의해 이중 클래드 섬유 볼 렌즈 프로브(double clad fiber ball lens probe, 1830)로 포커싱될 수 있다. 후방 반사되고 섬유 생성(fiber-generated)된 형광은 예를 들어 180도 후방 산란 기하구조물에서 동일한 렌즈(1830)에 의해 수집되고, 이색성 빔 스플리터(1820) 및 롱 패스 필터(1840)에 의해 시준되고 필터링되어 단일 채널 검출기, 검출기 어레이 및/또는 저조도(low- light level) CCD가 장착된 f/2 NIR 분광계일 수 있는 검출기(1850)에 포커싱된다. 컴퓨터 제어는 본원에서 설명된 특수하게 프로그래밍된 컴퓨터일 수 있는 컴퓨터(1860)를 사용하여 달성될 수 있다.
도 19(a) 및 도 19(b)는 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 이중 클래드 섬유 볼 렌즈 프로브를 통한 대표적인 괴사성 코어, 석회화 및 지방 줄무늬 플라크로부터의 NIRAF 스펙트럼의 예시적인 측정을 도시하는 그래프의 세트를 도시한다. 예시적인 미가공 스펙트럼이 도 19(a)에 도시된다. 약 680-750nm의 예시적인 방출 윈도우 내에서 추출된 조직 NIRAF 스펙트럼이 도 19(b)에 도시된다. 괴사성 코어 플라크는 섬유 배경보다 훨씬 강한 신호를 가질 수 있다.
도 20은 633nm 및 740nm에서 2개의 예시적인 파장에 의해 생성된 대표적인 지질 함유(LPD), 침식(Erosive), 석회화(CA) 및 섬유질(FB) 죽상동맥경화성 플라크로부터의 통합된 자가형광 강도의 예시적인 비율의 그래프를 도시한다. 조직 자가형광 신호는 예를 들어 이중 클래드 섬유에서 생성된 강한 실리카 라만 산란을 배제하기 위해 680-750nm 스펙트럼 윈도우(spectral window)에 걸쳐 통합된다. 통합 윈도우는 조직 자가형광 대 섬유 배경 비율을 최대화하도록 선택되었다.
NIRAF 분자 이미징 카테터 시스템은 생물학적 조직의 병리학적 상태에 대한 보다 포괄적인 시각을 제공할 수 있는 다른 미세구조물 이미징 방식과 결합될 수 있다. 본 개시에 따른 다중방식 NIRAF 이미징 카테터 시스템의 예시적인 실시예의 개략적인 블록도가 도 21에 도시되어 있다. 도 21의 이 예시적인 장치는 예를 들어 (본원에서 설명된 바와 같이 하나 이상의 프로세서를 사용하여 이미지를 생성할 수 있는) 미세구조물 이미징 시스템(2105), 단일 모드 광섬유(2110), 에너지 소스, 예를 들어 근적외선 레이저(2115), 광섬유(2120), 이중 방식 회전 접속부(dual-modality rotary junction, 2125), 투명 이미징 외장부(2130), 이중 방식 광 이미징 카테터(2135), 멀티 모드 섬유(2145), 광 검출기(2150), 데이터 획득 시스템(2155) 및 데이터 처리 및 저장 유닛/장치(2160)를 포함할 수 있다. 이들 설명된 시스템, 장치 및 요소, 또는 유사한 디바이스의 각각의 다수는 도 21의 예시적인 장치 내에 또는 그와 함께 포함되고/되거나 구현될 수 있다는 점을 이해해야 한다.
미세구조물 이미징 시스템(2105)(예를 들어, 광 주파수 도메인 이미징, 광 간섭 단층촬영, 스펙트럼 인코딩된 공초점 현미경 등의 방식 중 하나 이상을 구현하는 하나 이상의 시스템)은 조직 미세구조물에 관한 정보 및 신호를 얻기 위해 조직(2140)으로부터의 후면 반사된 광을 검출할 수 있다. NIRAF 분자 이미징 시스템은 조직(2140)으로부터 특정 분자 정보를 검출할 수 있다. 미세구조물 이미징 시스템(2105)은 단일 모드 섬유(2110)에 의해 이중 방식 회전 접속부(2125)에 연결될 수 있다. 단일 모드 또는 멀티 모드 섬유(2120)는 NIRAF 레이저(2115)를 이중 방식 회전 접속부(2125)에 연결하는 데 사용될 수 있다. 멀티 모드 섬유(2145)는 예를 들어 NIRAF 분자 이미징 방식에 있어서 이중 방식 회전 접속부(2125)를 광 검출기(2150)에 연결하여 높은 광 처리량을 달성하기 위한 바람직한 광섬유일 수 있다.
이중 방식 회전 접속부(2125)는 2개의 상이한 광학 빔을 결합하고, 고정형 이미징 시스템과 회전 및 병진 이미징 카테터(2135) 사이의 인터페이스로서의 역할을 할 수 있다. 다중방식 카테터는 투명한 이미징 외장(2130) 내에 봉입된 이중 클래드 섬유(2165), 구동샤프트 (2170) 및 원위 집속 광학계(distal focusing optics, 2175)를 포함할 수 있다. 이미징 카테터(2135)가 회전하고 병진하여 조직(2140)의 나선형 스캐닝을 수행하는 동안, 이미징 외장(2130)은 이미징 카테터(2135) 및 조직(2140)을 보호하는 데 사용될 수 있다. 광학 이미징 빔(2143)은 이중 방식 광학 이미징 카테터(2135)에 의해 조직(2140) 상으로 포커싱될 수 있다. 조직(2140)으로부터의 리턴 광 신호는 NIRAF 분자 이미징 시스템의 미세구조물 이미징 시스템(2105) 및 광학 검출기(2150)에 의해 검출된다. NIRAF 및 미세구조물 시스템(2105) 양자는 동기화될 수 있고, 신호는 데이터 획득 시스템(2155)에 의해 동시에 얻어질 수 있다. 데이터 처리 및 저장 유닛/배열/장치(2160)는 적절한 동작 및 후속하는 시각화 및 분석을 위해 실시간으로 데이터를 기록 및/또는 처리할 수 있다.
NIRAF 분자 이미징 시스템은 구성요소의 선택에 있어서 유연성을 갖는다. 소스(2115)(예를 들어, NIR 레이저 소스)는 연속파 또는 펄스 모드로 동작될 수 있으며, 단일 또는 다중모드인 광섬유(2120)에 결합될 수 있다. 섬유(2120, 2145)는 예를 들어 조직 신호 대 배경 신호 비를 개선하기 위해 낮은 배경 방출을 갖도록 선택되어야 한다. 광학 검출기(2150)는 광학 필터, 광학 어셈블리 및 단일 채널 또는 다중채널 검출을 포함할 수 있다. 단일 채널 검출은 바람직한 실시예일 수 있는 포토다이오드, 애벌런치 포토다이오드 또는 광전자 증배관의 사용을 포함할 수 있다. 단일 채널 검출의 경우에, 광학 어셈블리는 시준하기 위한 제1 렌즈, 개재된 광학 필터 및 광을 검출기에 포커싱하기 위한 제2 렌즈를 포함할 수 있다. 광학 어셈블리의 제2 실시예는 광 검출 전에 광을 시준하기 위한 제1 렌즈, 예를 들어 프리즘 또는 격자 등을 위한 분산 소자, 분산된 광을 포커싱하기 위한 제2 렌즈 및 스펙트럼 대역폭을 선택하기 위한 슬릿으로 구성될 수 있다. 다중채널 검출 기법 및/또는 구성은 예를 들어 격자, 프리즘, 분광계 또는 필터의 시리즈 등의 스펙트럼 분산 소자 및 광 검출기의 사용을 포함할 수 있다. 다중채널 검출 기법의 일 실시예는 NIRAF 방출을 분산시키기 위한 분광계, 격자 또는 프리즘 및 이를 검출하기 위한 전하 결합 검출기(CCD), 전자 증배 전하 결합 소자(EMCCD), CMOS 카메라 또는 다중채널 광전자 증배관을 포함할 수 있다. 제2 실시예는 가장 짧은 파장 대역이 먼저 반사되고 다음의 최단 대역이 뒤따르도록 배열된 일련의 이색성 필터(dichroic filters)를 사용하는 것이다. 이러한 스펙트럼 대역은 그 다음에 다수의 단일 채널 검출기에 의해 검출된다.
본 개시의 예시적인 실시예에 따르면, 예시적인 분자 이미징 시스템(2105)은 이로 제한되지는 않으나 초음파, 광음향 이미징 등을 포함하는 비광학 이미징 방식(non-optical imaging modalities)을 사용하여 그 이미지 및 비교를 개선시킬 수 있는 다른 시스템에 결합 및/또는 통합될 수 있다는 점을 당업자라면 이해해야 한다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에 따른 NIRAF 카테터 시스템의 예시적인 실시예의 개략도가 도 22에 도시된다. 이 예시적인 장치는 레이저 또는 다른 전자기 방사선 소스(2210), 광학 회전 접속부(2220), NIRAF 카테터(2230), 분광계(2260), 다중채널 검출기(2270) 및 데이터 획득 및 저장 시스템(2280)을 포함할 수 있다. 이들 설명된 시스템, 장치 및 요소, 또는 그와 유사한 것의 각각의 복수는 도 22에 도시된 예시적인 장치 내에 또는 그와 함께 포함되고/되거나 구현될 수 있다는 점을 이해해야 한다.
예를 들어, 소스(예를 들어, NIRAF 레이저)(2210) 레이저는 단일 모드 또는 다중모드일 수 있는 광섬유(2215)에 의해 광학 회전 접속부(2220)에 연결될 수 있다. 광학 회전 접속부(2220)는 고정식 이미징 시스템과 회전 및 병진 NIRAF 카테터(2230) 사이의 인터페이스로서의 역할을 할 수 있다. 회전 접속부(2220)에서, 광은 렌즈(2222)에 의해 시준되고, 다이크로익 미러(dichroic mirror, 2224)에 의해 필터링되어 레이저로부터의 스퓨리어스 방출을 제거하고, 제2 렌즈(2226)에 의해 NIRAF 이미징 카테터(2230)로 포커싱된다. NIRAF 카테터(2230)는 투명한 이미징 외장(2238) 내에 봉입된 광섬유(2232), 구동샤프트(2234), 및 원위 집속 광학계(2236)를 포함할 수 있다. 광섬유(2232)는 이중 클래드 섬유 또는 멀티 모드 섬유일 수 있다. NIRAF 카테터(2230)가 회전하고 병진하여 조직(2240)의 나선형 스캐닝을 수행하는 동안, 이미징 외장(2238)은 이미징 카테터(2230) 및 조직(2240)을 보호하는 데 사용될 수 있다. 광학 이미징 빔(2242)은 NIRAF 카테터(2230)에 의해 조직(2240) 상으로 포커싱될 수 있다. 조직(2240)으로부터의 리턴 광 신호는 광학 회전 접속부(2230)를 통해 리턴되고, 다이크로익 미러(2224)에 의해 필터링되고, 제3 렌즈(2228)에 의해 멀티 모드 섬유(2250)로 결합되고, 분광계(2260)에 전달되어 다중채널 검출기(2270)로 검출된다. 다중채널 검출기(2270)는 다중채널 광전자 증배관, 전하 결합 소자(CCD), 전자 증식 전하 결합 소자(EMCCD) 및/또는 CMOS 카메라일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 데이터 처리 및 저장 장치/시스템(2280)은 다중채널 검출기(2270) 및 광학 회전 접속부(2220)에 연결될 수 있다. 데이터 처리 및 저장 장치/시스템(2280)은 적절한 동작 및 후속하는 시각화 및 분석을 위해 실시간으로 데이터를 기록 및/또는 처리할 수 있다.
스펙트럼 비율의 예시적인 계산/결정은 다중 다이크로익 미러 및 단일 채널 검출기 구성을 사용하여 달성될 수 있으며, 여기서 검출된 스펙트럼 대역의 위치 및 폭은 직렬로 배열된 다이크로익 미러의 파장 의존적 투과율 및 반사 특성의 선택에 의해 제어된다. 본 개시에 따른 NIRAF 카테터 시스템의 다른 예시적인 실시예의 개략도가 도 23에 도시된다. 이 예시적인 장치는 레이저 또는 전자기 방사선 소스(2310), 광학 회전 접속부(2320), NIRAF 카테터(2330), 다중 필터 어셈블리, 다중 단일 채널 검출기(2370, 2372, 2374) 및 데이터 수집 및 저장 시스템(2380)을 포함할 수 있다. 이들 설명된 시스템, 장치 및 요소, 또는 그와 유사한 것의 각각의 다수는 도 23에 도시된 예시적인 장치 내에 및/또는 그와 함께 포함되고/되거나 구현될 수 있다는 점을 이해해야 한다.
도 22에 도시된 예시적인 실시예와 유사하게, 소스(예를 들어, NIRAF 레이저)(2310) 레이저는 단일 모드 또는 다중모드일 수 있는 광섬유(2315)에 의해 광학 회전 접속부(2320)에 연결된다. 광학 회전 접속부(2320)는 고정식 이미징 시스템과 회전 및 병진 NIRAF 카테터(2330) 사이의 인터페이스로서의 역할을 할 수 있다. 광학 이미징 빔(2342)은 NIRAF 카테터(2330)에 의해 조직(2340) 상으로 포커싱될 수 있다. 조직(2340)으로부터의 리턴 광 신호는 광학 회전 접속부(2330)를 통해 리턴되고, 멀티 모드 섬유(2350)에 결합되어 다중 필터 어셈블리로 전달된다. 다중 필터 어셈블리는 시준 렌즈(2360), 롱 패스 필터(2362), 최단 파장 차단부에서의 다이크로익 미러(2364) 및 더 긴 파장 차단부에서의 다이크로익 미러(2366)를 포함할 수 있다. 각각의 다이크로익 미러(2364, 2366)는 가장 긴 파장을 수신하는 단일 채널 검출기(2372, 2374) 및 추가 검출기(2376)와 쌍을 이룰 수 있다. 도 23은 예시적인 3 채널 검출 시스템을 도시한다. 그럼에도 불구하고, 필터링 스테이지 및 검출기의 수를 증가시킴으로써 채널의 수를 증가시키는 것이 가능하다는 점을 이해해야 한다. 데이터 처리 및 저장 장치/시스템(2380)은 다수의 검출기 및 광학 회전 접속부(2320)에 연결될 수 있다. 데이터 처리 및 저장 장치/시스템(2280)은 적절한 동작 및 후속하는 시각화 및 분석을 위해 실시간으로 데이터를 기록 및/또는 처리할 수 있다.
도 24는 도 21의 다이어그램을 참조하여 본원에 설명된 바와 같은 다중방식 OCT-NIRAF 시스템 및 카테터를 사용하여 예시적인 인간 관상 동맥으로부터 획득된 2D NIRAF 정면 강도 지도의 대표적인 이미징을 도시한다. 이 예에서는, 채취 절차 후 24시간 이내에 이미징된 새롭게 외식한(explant) 인간의 심장이 체외 이미징 연구에 사용되었다. OCT-NIRAF 이미징 전에, 카테터 접근을 용이하게 하고 관상 동맥 루멘(lumen)의 자연 지름을 유지하기 위해 루멘을 10% 인산염 완충 생리 식염수로 씻어 냈다. 2D NIRAF 강도 지도의 x축은 길이방향 풀백(pullback) 위치에 그리고 y축은 스캐닝 각도(즉, 0 내지 360도)에 대응한다. 이미지에서, 파선은 내막 과형성에 대응하는 한편 점선은 석회화된 플라크이다. 수직 축은 이미징 각도(0 내지 360도)이고 수평 축은 풀백 방향(0 내지 50mm)이다. 이미지 방향은 혈관의 근위(오른쪽) 부분에서 원위(왼쪽)이다. 색상 지도의 범위는 청색(낮은 NIRAF 강도)에서 녹색, 노란색 및 백색(가장 높은 NIRAF 강도)까지이다.
도 25(a) 및 도 25(b)는 포괄적으로 스캐닝된 관상 동맥으로부터 추출된 복합 OCT-NIRAF 이미지의 예시적인 이미지 세트 및 파열된 괴사성 코어 플라크에 대한 대응하는 조직학 절편을 도시한다. OCT-NIRAF 이미지는 본원에서 설명되고 도 21에 도시된 바와 같은 다중방식 OCT-NIRAF 시스템 및 카테터를 사용하여 생성되었다. 예시적인 OCT-NIRAF 이미지(도 25(a) 참조)에서, OCT 이미지는 플라크 파열의 존재(화살표) 및 지질 풀 또는 괴사성 코어를 의미하는 높은 감쇠 영역(별표)을 나타낸다. NIRAF 신호는 좋은 대조를 가지며 괴사성 코어 위치 상에서 높다. 대응하는 조직학 이미지(도 25(b) 참조)에서, H&E로 염색된 절편은 플라크가 파열된 얇게 덮힌(thin-capped) 섬유 죽종(fiberatheroma)이라는 것을 확인한다. 두 이미지의 기준자는 1mm이다. 이 예시적인 결과는 경피적 카테터 삽입술을 받는 살아있는 환자에서 정렬된 관상 동맥 내 OCT 및 NIRAF 이미징을 표준 치료로 입증할 수 있고 염증 반응 및 산화 스트레스와 관련된 바이오마커의 미세구조 및 형광 이미징을 제공한다.
도 26은 괴사성 코어(NC), 병리학적 내막 비후화(PIT), 석회화(CA) 및 내막 과형성(IH)을 포함하는 상이한 관상 동맥 병변 유형에 대한 카테터 기반 NIRAF 신호 강도의 예시적인 표시의 위스커 박스 플롯을 도시한다. NIRAF 강도는 본원에서 설명되고 도 21에 도시된 바와 같은 다중방식 OCT-NIRAF 시스템 및 카테터를 사용하여 설명된 바와 같이 사용하여 체외에서 질병이 있는 인간 관상 동맥으로부터 획득되었다. NC, PIT, CA 및 IH로부터의 NIRAF 강도는 일원 분산 분석에 따르면 통계적으로 상당히 상이했다(p<0.0005). Student's t-테스트를 사용하면, NC 플라크의 NIRAF 강도는 비 괴사성 병변의 NIRAF 강도보다 상당히 높았다(p<0.0005). 관상 동맥 내 석회화 플라크는 PIT보다 NIRAF가 약간 더 높은 것으로 나타났다. 이 발견에 대한 한 가지 가능한 이유는 이 연구에서 석회화된 관상 동맥 플라크가 진행되어 상당한 세포 외 지질과 공존한다는 것이다. 이 결과는 NIRAF가 관상 동맥에서 NC와 비 NC 플라크(CA 및 PIT)를 구분할 수 있음을 나타낸다.
또한, 본 개시의 예시적인 실시예는 예를 들어 암 및 신경 퇴행성 질병을 포함하는 다른 질병의 분석 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
도 27은 본 개시에 따른 시스템의 예시적인 실시예의 블록도를 도시한다. 예를 들어, 본원에서 설명된 본 개시에 따른 예시적인 절차는 처리 장치 및/또는 컴퓨팅 장치(2702)에 의해 수행될 수 있다. 이러한 처리/컴퓨팅 장치/시스템(2702)은 이로 제한되지는 않으나 예를 들어 하나 이상의 마이크로프로세서를 포함할 수 있는 컴퓨터/프로세서(2704)의 전체 혹은 일부이거나 이를 포함하고, 컴퓨터 액세스 가능 매체(예를 들어, RAM, ROM, 하드 드라이브 또는 다른 저장 디바이스) 상에 저장된 명령어를 사용할 수 있다.
도 27에 도시된 바와 같이, 예를 들어 컴퓨터 액세스 가능 매체(2706)(예를 들어, 본원에서 상술된 바와 같은, 하드 디스크, 플로피 디스크, 메모리 스틱, CD-ROM, RAM, ROM, (컴팩트 디스크(CD), 디지털 다기능 디스크(DVD) 또는 블루레이 디스크(BD)(tm)와 같은) 광학 디스크, 플래시 메모리 디바이스, 메모리 카드와 같은 저장 디바이스 등 또는 이의 컬렉션)가 (예를 들어, 처리 장치(2702)와 통신하게) 제공될 수 있다. 컴퓨터 액세스 가능 매체(2706)는 그 위에 실행 가능 명령어(2708)를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 저장 장치(2710)가 컴퓨터 액세스 가능 매체(2706)와 별도로 제공될 수 있으며, 이는 예를 들어 본원에서 상술된 바와 같은 소정의 예시적인 절차, 처리 및 방법을 실행하도록 처리 장치를 구성하기 위해 처리 장치(2702)에 명령어를 제공할 수 있다.
또한, 예시적인 처리 장치(2702)는 입/출력 인터페이스/장치(2714)와 함께 제공되거나 이를 포함할 수 있으며, 입/출력 인터페이스/장치는 예를 들어 유선 네트워크, 무선 네트워크, 인터넷, 인트라넷, 데이터 수집 프로브, 센서 등을 포함할 수 있다. I/O 인터페이스/장치(2714)는 입력 및 출력 디바이스에 대한 통신 인터페이스를 제공하는 데 사용될 수 있으며, 입력 및 출력 디바이스는 키보드, 디스플레이, 마우스, 터치 스크린, 터치리스 인터페이스(예를 들어, 제스처 인식 디바이스), 인쇄 디바이스, 라이트 펜, 광학 저장 디바이스, 스캐너, 마이크로폰, 카메라, 드라이브, 통신 케이블 및 네트워크(유선 또는 무선)를 포함할 수 있다. 도 27에 도시된 바와 같이, 예시적인 처리 장치(2702)는 예시적인 디스플레이 장치(2712)와 통신할 수 있으며, 예시적인 디스플레이 장치는 본 개시의 소정의 예시적인 실시예에 따르면, 예를 들어 처리 장치로부터 정보를 출력하는 것 이외에 처리 장치에 정보를 입력하도록 구성된 터치 스크린일 수 있다. 또한, 예시적인 디스플레이(2712) 및/또는 저장 장치(2710)는 사용자 액세스 가능 포맷 및/또는 사용자 판독 가능 포맷으로 데이터를 디스플레이 및/또는 저장하는 데 사용될 수 있다.
검출기 인터페이스가 또한 입력 및 출력 디바이스에 대한 I/O 인터페이스와 함께 작동하도록 제공될 수 있다. 검출기는 예를 들어 광전자 증배관(PMT), 포토다이오드, 애벌란시 포토다이오드 검출기(APD), 전하 결합 소자(CCD), 멀티 픽셀 광자 카운터(MPPC) 등을 포함할 수 있다. 또한, 검출기의 기능은 컴퓨터 액세스 가능 매체(2706) 상에 기록된 컴퓨터 실행 가능 명령어(예를 들어, 하나 이상의 프로그램)에 의해 실현될 수 있다.
본 개시의 또 다른 예시적인 실시예에 따르면, 도 28의 흐름도에 도시된 바와 같은 장치 및 방법이 제공될 수 있다. 예를 들어, 에너지 소스로, 적어도 하나의 제1 파장에서 적어도 하나의 제1 광 방사선을 구조물에 제공하는 것이 가능하다(절차 2810). 파장은 400nm 내지 800nm 사이이도록 제어될 수 있다(절차 2820). 검출기 장치로, 제1 파장과 상이한 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 광 방사선을 검출하는 것이 가능하다(절차 2830). 제2 광 방사선은 상기 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 구조물의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초할 수 있다. 또한, 컴퓨터 장치로, 제2 광 방사선에 기초하여 적어도 하나의 그래디언트 제2 이미지 및 구조물의 부분(들)의 적어도 하나의 제1 이미지를 생성하는 것이 가능하다(절차 2840).
예를 들어, 제1 또는 제2 이미지는 서로 맞출 수 있다. 생성 절차는 OCT 이미지, IVIS 이미지, 혈관조영 이미지, CT 이미지 또는 MRI 이미지를 획득하는 것을 포함할 수 있다. 제2 이미지는 제2 광 방사선의 적어도 2개의 파장 범위의 비율의 디스플레이를 포함할 수 있다.
전술한 설명은 단지 본 개시의 원리를 설명한다. 설명된 실시예에 대한 다양한 수정 및 변경은 본원의 교시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 실제로, 본 개시의 예시적인 실시예에 따른 장치, 시스템 및 방법은 임의의 OCT 시스템, OFDI 시스템, SD-OCT 시스템 또는 다른 이미징 시스템, 및 예를 들어 2004년 9월 8일자로 출원되었으며 2005년 5월 26일자로 국제 특허 공개 제WO 2005/047813호로 공개된 국제 특허 출원 제PCT/US2004/029148호, 2005년 11월 2일자로 출원되었으며 2006년 5월 4일자로 미국 특허 공개 제2006/0093276호로 공개된 미국 특허 출원 제11/266,779호, 및 2004년 7월 9일자로 출원되었으며 2005년 1월 27일자로 미국 특허 공개 제2005/0018201호로 공개된 미국 특허 출원 제10/501,276호 및 2002년 5월 9일자로 공개된 미국 특허 공개 제2002/0122246호에 설명된 것들과 함께 사용될 수 있고/있거나 구현할 수 있으며, 이들의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 따라서, 당업자는 본원에 명시적으로 도시되거나 설명되지는 않았지만, 본 개시의 원리를 구현하고 따라서 본 개시의 사상 및 범위 내에 있는 다수의 시스템, 장치 및 방법을 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 선행 기술 지식이 본원에 참조로 명시적으로 포함되지 않은 한 그 전체가 명백하게 여기에 포함된다. 또한, 본원에 설명된 예시적인 실시예는 서로 함께 동작할 수 있고 그와 상호교환 가능하게 동작할 수 있다. 상기에서 본원에 참조된 모든 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
대표적인 참고문헌
다음 참조문헌은 전체적으로 이에 참조로서 통합된다:
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Claims (84)

  1. 혈관 내로 삽입되도록 구성되고 구조화된 카테터;
    적어도 하나의 제1 근적외선 파장에서 상기 혈관에 상기 카테터를 통해 적어도 하나의 제1 광 방사선을 제공하도록 구성된 에너지 소스 장치;
    상기 적어도 하나의 제1 근적외선 파장과 상이한 적어도 하나의 제2 근적외선 파장에서 상기 카테터를 통해 적어도 하나의 제2 광 방사선을 검출하도록 구성된 검출기 장치로서, 상기 적어도 하나의 제2 광 방사선은 상기 적어도 하나의 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 상기 혈관의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초하는 검출기 장치; 및
    상기 혈관의 적어도 하나의 특징을 진단 또는 특징짓기 위하여, 외인성 라벨로부터의 신호에 기초하지 않고 상기 자가형광에 기초하여, 염증을 나타내는 상기 혈관의 적어도 하나의 특징을 결정하도록 구성된 컴퓨터 장치를 포함하고,
    상기 결정 절차는,
    상기 적어도 하나의 제2 광 방사선 내에서 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위를 검출하고,
    상기 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위를 검출한 것에 기초하여 스펙트럼 형상 데이터 또는 상대 강도 데이터를 특징짓고,
    상기 스펙트럼 형상 데이터 또는 상기 상대 강도 데이터를 특징짓는 것에 기초하여, 염증을 나타내는 상기 혈관의 적어도 하나의 특징을 결정하는 것을 포함하는, 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 근적외선 파장은 600nm 내지 700nm 사이인 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 근적외선 파장은 640nm 내지 1000nm 사이인 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 컴퓨터 장치는 염증의 특징을 추가로 특정하기 위해 상기 제2 광 방사선의 방출 스펙트럼의 수학적 조작을 사용하여 상기 결정을 수행하고,
    상기 수학적 조작은 상기 제2 광 방사선의 상기 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위의 비율에 기초하여 결정되는 것인, 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 혈관의 적어도 하나의 특징은 (i) 단백질 변형, (ii) 지질 단백질 변형, 또는 (iii) 플라크내 출혈 중 적어도 하나를 포함하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 제3 방사선을 샘플에 그리고 적어도 하나의 제4 방사선을 기준에 제공하고, 상기 제3 방사선과 상기 제4 방사선 사이의 간섭인 적어도 하나의 제5 방사선을 수용하는 것을 더 포함하고,
    상기 컴퓨터 장치가 상기 적어도 하나의 제5 방사선에 기초하여 상기 혈관의 적어도 하나의 특징을 결정하도록 추가로 구성된 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제5 방사선은 상기 제1 광 방사선과 적어도 부분적으로 공존하는 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 혈관은 괴사성 플라크를 가진 것으로 의심되는 환자에서 제공되는 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정 절차는,
    상기 스펙트럼 형상 데이터 또는 상기 상대 강도 데이터를 훈련 데이터 세트와 비교하는 것을 더 포함하는 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 스펙트럼 형상 데이터는 상기 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위의 비율로서 비교되는 장치.
  11. 제9항에 있어서, 상기 스펙트럼 형상 데이터 또는 상기 상대 강도 데이터는 노이즈 또는 센서 파라미터로 보정되는 장치.
  12. 제9항에 있어서, 상기 특징짓는 프로세스는 주성분 분석 방법으로 분석하는 것을 포함하는 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 결정 절차는,
    복수의 제2 근적외선 파장을 검출하고,
    상기 제2 근적외선 파장으로 스펙트럼 형상 및 상대 강도를 스코어링하여 제3 스코어를 얻고,
    상기 제3 스코어를 훈련 데이터 세트와 비교하는 것을 포함하는 장치.
  14. 혈관 내로 삽입되도록 구성되고 구조화된 카테터;
    상기 카테터를 통해, 550nm 내지 800nm 사이인 적어도 하나의 제1 파장에서 상기 혈관에 적어도 하나의 제1 광 방사선을 제공하도록 구성된 에너지 소스 장치;
    상기 카테터를 통해, 640nm 내지 900nm 사이인 적어도 하나의 제2 파장에서 적어도 하나의 제2 광 방사선을 검출하도록 구성된 검출기 장치로서, 상기 적어도 하나의 제2 광 방사선은 상기 적어도 하나의 제1 광 방사선에 의해 영향을 받는 상기 혈관의 적어도 한 부분의 자가형광에 기초하는 검출기 장치; 및
    외인성 라벨로부터의 신호에 기초하지 않고 상기 자가형광에 기초하여, 산화 스트레스, 칼슘, 플라크내 출혈, 단백질 변형, 지질 단백질 변형, 지질 변형 또는 효소 활성 중 적어도 하나를 결정하도록 구성된 컴퓨터 장치를 포함하고,
    상기 결정 절차는,
    상기 적어도 하나의 제2 광 방사선 내에서 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위를 검출하고,
    상기 적어도 2개의 제2 근적외선 파장 범위를 검출한 것에 기초하여 스펙트럼 형상 데이터 또는 상대 강도 데이터를 특징짓고,
    상기 스펙트럼 형상 데이터 또는 상기 상대 강도 데이터를 특징짓는 것에 기초하여, 산화 스트레스, 칼슘, 플라크내 출혈, 단백질 변형, 지질 단백질 변형, 지질 변형 또는 효소 활성 중 적어도 하나를 결정하는 것을 포함하는, 장치.
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