JP2010508056A - 生物学的パラメータの体内での測定のためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
標的部位に散乱媒質を有する被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は状態の体内での判定で非侵襲的に使用するためのシステム、方法及び医療器具が提供されている。測定システムは、照射システム、検出システム、及び制御システムを具えている。照射システムは、標的部位に当てて照射領域から光応答信号を生じさせるべきコヒーレント光を部分的又は全体的に発生させるよう構成された少なくとも１の光源を具えている。検出システムは、光応答の強度の時間に依存する変動を検出して動的光散乱（ＤＬＳ）測定を示すデータを生成するよう構成された少なくとも１の光検出ユニットを具えている。制御システムは、ＤＬＳ測定を示すデータを取り込んでこれを解析し、少なくとも１の所望のパラメータ又は状態を判定し、それを示す出力データを生成するよう構成されそのように動作可能である。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
本発明は、被検体の生理学的なパラメータの体内での測定に関するシステム及び方法に関する。
近赤外線分光法（ＮＩＲＳ）が、光のスペクトルの可視及び近赤外領域での分光−測光測定に基づいて組織及び血液検体の状況の判定を可能とする確立された非侵襲的な方法である。このような方法によれば、入射光が検査を受ける皮膚に浸透し、反射及び／又は透過光を測定する。血液検体を定量化するために、少なくとも２の異なる波長の光を必要とする。光学的プレチスモグラフィ、パルス酸素濃度計、及び閉塞分光法が、薬学及び生理学的研究においてＮＩＲ分光法の使用に関する最も有名な例である。
可視又は近赤外光を通常使用して、時間に依存するある生理学的過程の光学的発現を追跡する。時間の関数としての光反応のこのような長期に渡る測定は、臨床医に価値のある情報を提供する。
例えば、正常な心拍の脈動の測定した光応答は各鼓動によって変化する。そして、信号を脈波のあるポイントで測定して別のポイントでその信号と比較される。値の差異は、単に動脈血によるものである。パルス酸素濃度計では、酸素ヘモグロビン飽和度の判定のためにこのような現象を使用する。
閉塞分光法のケースでは、光学的な時間に依存する信号が、赤血球（ＲＢＣ）の凝固プロセスに関する光散乱の変化によって発生する。このようなケースでは、ヘモグロビン又はブドウ糖の測定のために光信号の変化を使用する。
所要の変化を発生し得るさらに別の既知の方法は、血液の容積変動をもたらす周期的又は非周期的な局所圧の変化の適用である。これらの変動を使用して、ヘモグロビン又はブドウ糖といった様々な血液パラメータを測定する。
全ての種類の時間に依存する信号の処理において根底にある主要な前提は、測定した光学的変化が、単に血液に関する成分によるものであることである。例えば、パルス酸素濃度計では、動脈血の容積の変化は単に光信号の変調の後に残る関与する因子として一般に受け入れられている。しかしながら、システムの変化が単に血液に帰するものであっても、より複雑な物理分析が、これらの変化の測定した光応答が血液及び周囲媒質の吸収及び散乱特性のコンボリューションであることを示している。これらの測定光信号のアルゴリズム的モデル化及び信号処理手順を実行する一方で、組織に関する影響を無視できない。このため、光学的な方法に関する全ての時間に依存する信号の共通点は、血行力学又は血液レオロジーの状態変化に由来する光応答の測定に依存する。
時間に依存する方法の精度は、血液の血液レオロジーの成分を識別する性能に依存することに留意されたい。例えば、パルス酸素濃度計のケースでは、心拍が循環する血液の血液レオロジー状態を調整することで、せん断力の変化に関するＲＢＣ速度が変動するようになる。血液レオロジーの血液パラメータの変化により、信号の脈に関する変化を光学的に区別し得る。このため、血液レオロジー特性の判定における精度の減少により、求める血液パラメータの判定における精度が低くなってしまう。血液レオロジーから得られる血液パラメータの中で、変化はヘモグロビン酸素飽和度、ｃａｒｏｈｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ（トータルのヘモグロビンの中のＨｂＣＯのパーセンテージ）、血中のヘモグロビン濃度及び又はブドウ糖である。
さらに、動脈血圧が、別の生理学的パラメータであり、通常血液レオロジーに関する変化から得られる。膨張するカフを用いて、血液レオロジー変化を人為的に引き起こす収縮期の血圧を判定し得る。収縮期圧を超える圧力を加えると、ダウンフローにおいて拍動波形が現れない。コロトゥコフ音を使用することによって、圧力の拡張点を周期的に測定する。これらの音の音源は、拡張点からのカフの収縮により生じる、血液の血液レオロジー特性の激変に関連する。これらの血液レオロジーの変化は、拡張期の近くでは、聴診器又は他の音響器具によって検出し得る非常に典型的な音のパターンをもたらす。しかしながら、方法に関する音は、異なるモーションアーチファクトに対して非常に敏感であるため、自己モニタリングのために通常使用される自動的な血圧器具では、血圧表示の精度が正常に機能しない。
新たな測定方法を提供することによって、被検体の流動学的パラメータの体内での測定を促進する必要性がある。これは、血液レオロジーのプロセスを測定するための時間に依存する光学的な方法に関する２つの主要な問題を伴っている。
まず、血液レオロジーの変化を光学的に検出する方法が、非常に限られた感度を有している。現在使用されている光学的な測定の方法は散乱又は吸収に関連する信号の変化のみを検出するため、凝集因子が変化しない場合、散乱及び吸収は不変であり、血液レオロジーの変動は測定できないままである。例えば、測定した光信号は、血流速度の変化に対して低い感度の範囲があまりない。血流量の値が非常に高い場合、制限が加わるため、結果としてＲＢＣ凝集プロセスが非常に強いせん断力によって妨げられる。さらに、血流が非常に弱い場合、ＲＢＣはすでに凝集しており、血流量の変化が凝集の状態に影響する可能性がない。
次に、現在使用されている方法では、モーションアーチファクトの低減において問題がある。時間に依存する測定に干渉する大部分のモーションアーチファクトは、特有の時定数がゆっくりとした運動に関する干渉とは異なるという事実に基づいて除去される。モーションアーチファクトの特徴的な外観が信号の外観と近い場合（例えば、１Ｈｚの心拍が走っている者の１．１Ｈｚの跳躍と干渉する場合）、血液レオロジーの信号はアーチファクトとほとんど区別を付けることができない。
本発明の新たな方法により、血液に由来する信号と組織に由来する信号とが明白に区別できるようになり、モーションアーチファクトの問題を減らし、例えば、見掛けの血液粘度及び血漿粘度、赤血球（ＲＢＣ）凝集、血流量又は血液凝固特性のような血液レオロジー（血液流動学）に関するパラメータといった被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は症状を判定し、これらの流動学的なパラメータに基づいて、
酸素飽和度、ヘモグロビン、又はブドウ糖濃度といった血液の化学的なパラメータ及び血圧及び血流量等の生理的パラメータを判定する。
酸素飽和度、ヘモグロビン、又はブドウ糖濃度といった血液の化学的なパラメータ及び血圧及び血流量等の生理的パラメータを判定する。
さらに、より頑丈な且つノイズ抵抗を有する方法を用いて、血液レオロジー特性の変化を光学的に測定することによって、正確な血圧測定を実行する必要性がある。
上記のように、従来の方法は、緩やかな動きに関する干渉とは異なる拍動の特有の時定数を用いて、脈動の測定を妨げる大部分のモーションアーチファクトを除去している。しかしながら、このような方法では、脈動の測定を妨げる他のタイプのモーションアーチファクトを除去できない。このようなタイプのアーチファクトは、脈の周波数と体の震えの周波数との間で共有されるアナログに特有な時定数により、脈によって発生する信号と区別できない。区別できないモーションアーチファクトの別の例は、歩行又はランニング動作に関係し、このような動きのパターンに特有な周波数が心拍動の周波数範囲と重なり合う。後者は、スポーツ又は歩行の際の心拍数測定でフォトプレチスモグラフィ（ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）等を使用する上で大きな障害であると考えられる。
本発明は、動的光散乱（ＤＬＳ）法を利用して被検体の体内での測定に適した新たな光学的な方法を提供することによって、上記の問題を解決する。特に、本発明は、血液及び血漿粘度、血流量、動脈圧及び検体濃度（例えば、ブドウ糖、ヘモグロビン等）、酸素飽和度等の化学的及び流動学的な血液に関する他のパラメータ等の血液に関する様々なパラメータの測定にＤＬＳの効果を利用する。
ＤＬＳは、時間的なスペックル分析により粒子の大きさ及び形状に関するデータを提供するために十分に確立された方法である。コヒーレントな光線（例えば、レーザビーム）が（粗い）散乱面に入射すると、この面の散乱特性そしてこの面からの散乱強度（反射及び／又は透過）の時間に依存する変動が観測される。これらの変動は、粒子がブラウン運動又は規則的な流動をするため、粒子間の距離が時間と共に絶えず変化するという事実によるものである。そして、このようにして散乱した光は、周囲の粒子によって建設的又は相殺的干渉を受け、このような強度の変動の中で、粒子の運動の時間スケールに関する情報が含まれている。散乱光はスペックルパターンの形式であり、遠方の回折ゾーンで検出される。レーザスペックルは、照射面の異なる部分からの反射光又は散乱光によって発生する干渉パターンである。ある領域がレーザ光によって照射されカメラに取り込まれると粒状又はスペックルパターンが形成される。散乱粒子が移動すると、像の各ピクセルに時間変化するスペックルパターンが発生する。このようなパターンの強度の変化は、散乱粒子に関する情報を含んでいる。自己相関関数（ＡＣＦ）法を使用することによって、さらなる解析のために検出信号が増幅されてデジタル化される。このような方法は、ヘテロダイン又はホモダインのＤＬＳ設備で適用可能である。
本発明のある広い態様によれば、本発明が、標的領域に散乱媒質を有する被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は症状の非侵襲的な体内での測定で使用するためのシステムを提供する。当該システムは、被検体の標的領域に当てて照射領域から光反応信号を生じさせるための少なくとも１の部分的な又は完全なコヒーレント光の光源を有する照射システムと；光反応の強度の時間に依存する変動を検出して動的光散乱（ＤＬＳ）測定を表すデータを生成するよう構成された少なくとも１の光検出ユニットを有する検出システムと；ＤＬＳ測定を表すデータを入手及び解析して少なくとも１の所望のパラメータ又は症状を判定し、それを表す出力データを生成するよう構成されそのように動作可能な制御システムとを具える。検出システムによって生成されたデータが、所定の周波数間隔にわたる光反応の変動に依存するスペックルパターンを表している。
ある実施例では、制御システムが、時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって、入手したデータを解析するよう構成されそのように動作可能である。制御システムが、入手データを解析し、入手データの低周波成分を拒絶し、入手データの高周波成分を処理することにより、モーションアーチファクトを除去し得るよう構成されそのように動作可能である。制御システムが、検出システムに由来する生成されたデータに応答するデータ収集ユーティリティと；照射システムに関する変調ユーティリティと；データ収集ユーティリティからのデータを解析して少なくとも１の血液レオロジー及び血液化学パラメータを判定するためのデータ処理及び解析ユーティリティと；データ処理及び解析ユーティリティによる所定の演算を実行するのに要する係数を記憶するためのメモリユーティリティと；外部のユーザに処理した情報をダウンロードし得るよう又はそれを表示するよう構成された外部情報交換メモリユーティリティと；を具えている。
本発明のある実施例によれば、本システムが、流れの変化に影響を及ぼすよう構成されそのように動作可能な制御可能に動作する加圧アッセンブリを具えており、制御システムが、加圧アッセンブリに関する制御ユーティリティを具えている。
本システムは、光反応信号を収集し検出システムにそれを送信するための光ファイバを具えている。
本発明のある実施例によれば、本システムが異なる波長範囲で動作可能な少なくとも２の光源を有している。照射システムは、赤色光及び近赤外スペクトル領域光を生成するよう構成され、動脈血の酸素飽和度の評価及び／又は血中ヘモグロビンの判定が可能である。
本システムは、被検体に収縮期を超える血圧を加えることによって断続的な鬱血状態を形成し、これにより赤血球（ＲＢＣ）の凝集の判定をし得るよう構成されそのように動作可能である。
ある実施例では、照射システムの少なくとも１の光源が、１の好適な方向に偏光した電磁信号を生成し得る偏光ユニットに結合されている。また、検出システムの少なくとも１の検出ユニットの入口が、偏光ユニットが予め選択したある偏光方向のみを検出して信号対雑音比を増加し得るように、偏光ユニットに結合されている。
本発明の別の広い態様によれば、本発明が、患者の体の非侵襲的な測定及び／又は処置を行うための医療用具を提供する。当該医療用具は、部分的に又は完全にコヒーレント光を生成して体の標的領域に集光する照射システムと、光反応の強度の時間に依存する変動を検出して、動的光散乱（ＤＬＳ）測定を示すデータを生成するよう構成された検出システムと、を具えている。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明が、被検体の血液レオロジーの化学的及び生理学的パラメータを体内で判定する際に使用する光学的な方法であって、当該方法は、部分的に又は完全にコヒーレント光を生成するステップと；この光を被検体の標的領域に当てるステップと；所定の周波数間隔にわたって光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって検出データを処理するステップと；動的光散乱（ＤＬＳ）信号の時間的な変動から被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は症状を判定するステップとを具えている。
ある実施例では、本方法が、ハイパスフィルタを使用することによって、検出したＤＬＳ信号の低周波成分を拒絶するステップと；高周波成分を処理してモーションアーチファクトを除去するステップとを具えている。
化学的パラメータが：血液粘度、ＲＢＣ凝集体の平均サイズ、及び血液凝固特性のうちの少なくとも１を具えている。
他の実施例では、本方法が、測定領域で一時的に血流を停止して閉塞後の信号を測定するステップを具えている。本方法が、測定した閉塞後の信号を解析して血漿粘度及びＲＢＣ凝集速度を判定するステップを具えている。
他の実施例では、本方法が、標的領域に赤色光及び近赤外スペクトル光を照射することにより、１又はそれ以上の波長でＤＬＳ信号を同時に測定し、動脈血酸素飽和度、血中ヘモグロビン濃度、及びブドウ糖濃度のうちの少なくとも１を判定し得るステップを具えている。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明が、被検体の動脈圧を体内で判定するための光学的な方法を提供する。当該方法は、被検体の標的領域にコヒーレント光を部分的に又は完全に当てることで、標的領域から光反応信号を生じさせるステップと；人為的に血液レオロジーの変化を引き起こすように、被検体に制御可能な圧力を加えるステップと；所定の周波数間隔にわたって光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって検出データを処理するステップと；ＤＬＳ信号の時間的な変動から収縮期及び拡張期の動脈圧の値を判定するステップとを具えている。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明が、被検体の心拍数を体内で判定するための光学的な方法を提供する。当該方法は、被検体の標的領域にコヒーレント光を部分的に又は完全に当てることで、標的領域から光反応信号を生じさせるステップと；所定の周波数間隔にわたって光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって検出データを処理するステップと；ＤＬＳに関連するパラメータの拍動の時間変動から心拍数を判定するステップとを具えている。
本発明を理解し、実際に本発明をどのように実施するのかを理解するために、添付図面を参照しつつ、単に非限定的な実施例によって実施例を記載することとする。
本発明を実施するＤＬＳ測定に基づくシステム１００を表す図１を参照する。システム１００は、少なくとも部分的にコヒーレントな光を生成する光源ユニット１０（例えば、レーザ）；集束光学素子及び場合により集光光学素子を有する光学配置（図示せず）；及び検出ユニット１６；を有している。レーザ１０（例えば、Ｈｅ−Ｎｅレーザ）によって与えられる集束ビーム１２を局所的な光源として使用する。非限定的な例では、光源ユニット１０は、レーザダイオード（６５０ｎｍ，５ｍＷ）又はＶＣＳＥＬ（面発光レーザ）である。光応答、すなわち局所的な光源１０によって照射される被検体の面１４（本実施例では患者の指）の局所領域から戻ってきた反射光及び／又は透過光を、検出器によって直接的に又は多重モードの光ファイバを介して所定の距離Ｌ（非限定的な例では、Ｌ＝１００ｍｍ）で集光し得る。非限定的な例では、多重モードの光ファイバは、一方の光入力部が検出器に結合され他方の光入力部がレーザダイオードに光結合された、分岐したランダム化光ファイバである。特に、図１に示すように、システム１００は、反射型の測定セットアップで適切に配置された少なくとも１のレーザダイオード１０を及び少なくとも１の光検出器（フォトダイオード）１６を有している。
図２に例示されているように、システムは、光検出器Ｄ２を用いた透過信号及び光検出器Ｄ１を用いた反射信号の同時測定を実施するよう動作可能である。これは、（各波長の範囲で）比較的に透過的な被検体（すなわち、被検者の指先１４といった）で使用し得る。一般的に、本システムは、透過及び反射モードのうちの一方、又はそれら双方のいずれかで動作可能であることに留意されたい。
図３は、若干異なる構成を有する光ファイバベースのシステム２００の使用について例示している。光ファイバベースのシステム２００の利点の１つは、被検体の非観血式測定に関するこのようなシステムの最大限の柔軟性にある。ランダム化光ファイバの使用は幾何学的安定性を保証し光源１０と検出器１６との間の小さな有効距離が高い信号対雑音比に関与する。同じ光ファイバの束３６を、測定される被検体からの信号の集束及び測定すべき被検体に向けたコヒーレントな放射の提供の双方のために使用し得ることに留意されたい。さらに、電子ユニット３２及びデータプロセッサ及び解析器（ＣＰＵ）３４を有する制御システムが提供されている。電子ユニット３２は、ハイパスアナログフィルタを用いることによって検出信号の低周波成分を拒絶するよう構成され及びそのように動作可能であり、高周波の成分のみを処理してそれらを強く増幅し、それらをデジタル化し、さらなるデジタル処理のために制御ユニット（ＣＰＵ）３４に通す。このような方法は、測定信号のうちＤＬＳに関連する成分のみを明らかにするのに必須であり、所望の感度及びダイナミックレンジを増やすことが可能となる。非限定的な例では、２２ＫＨｚのサンプリングレート及び１６ビットの分解能でデータを収集する。
２種類の生理学的信号：すなわち、心拍に関する脈動信号及び人為的に発生させた血流の停止によって誘起される閉塞後の光信号、の光学的な兆候の動力学が体内で測定される。光の透過及び反射信号を生理学的反応の制御のために使用する。このような種類の制御の測定をＤＬＳ反射測定で同時に実行し得る。ＤＬＳ及び標準的な光信号間の相互の対応が比較解析を受ける。
以下は、脈動信号及び閉塞後の信号の解析の一例である。ＤＬＳシステム１００によって指先から収集及び測定された脈（時間で変化するＡＣ信号）の生データの一例を示す図４を参照する。電子装置３２のアナログフィルタによって信号の低周波成分を取り除く。その次に、さらなる解析のために信号を増幅してデジタル化する。
一般に、ＤＬＳ信号の解析に２つの標準的な方法が通常適用可能である。第１の方法は強度の時間的な自己相関を使用し、第２の方法は検出信号のパワースペクトルＰ（ｗ）の解析を伴う。
第１の方法によれば、移動する粒子による分散光の時間的な強度の変動の相関関数Ｇ（τ）に関する式が：
によって与えられる。ここで、Ｉ（ｔ）は、時間ｔでの強度であり、＜＞はアンサンブル平均を示す。測定システム１００の好適な構成のために、信号Ｉ（ｔ）の強度はゼロではなく、信号の低周波成分（０−１００Ｈｚ）が電子装置３２のハイパスアナログフィルタによってすでに除去されていることを考慮に入れなければならない。
アナログ形式からデジタル形式に測定信号を変換する際に、以下の表現によって与えられるＮ個のサンプリングポイントの総和、平均を使用することによって、相関関数を計算する。
図５は、ＤＬＳシステム１００によって指先で測定された収縮閉塞（０．５秒の発症対２０秒の閉塞）を超える時間の関数としての規格化関数Ｇ（τ）の変化の典型例を示す。本適用例では、「収縮閉塞を超える」という用語は、測定位置に一時的な血流停止状態を生じさせるための収縮期圧を超える適用に言及する。第１の測定である発症（Ｔ＝０．５秒）が、第２の測定（Ｔ＝２０秒）の閉塞データと比較して初期の測定段階（０−０．００１秒）におけるＧ（ｔ）のより早い減少を示している。双方の実験で、より進んだ段階（＞０．００１秒）でＧ（ｔ）のより緩やかな時間に依存する減少に気が付く。
図６に示す対数スケールの表現が、関数Ｇ（τ）の擬似指数関数的な特性を明らかにしている。
第２の方法によれば、パワースペクトルの表現を使用して検出信号を処理する。標準的な高速フーリエ変換（ＦＦＴ）デジタル信号処理アルゴリズムを使用することによって、測定信号のパワースペクトルを構築し得る。図７は、このような信号のＦＦＴの一例を示す。ＦＦＴ表現における最も高いスペクトル周波数が、サンプリングポイントの数及び測定全体の時間間隔によって規定される。パワースペクトルのトータルのエネルギＰｗＳ[ｆ１，ｆ２]が周波数間隔（ｆ１，ｆ２）を境界としており、単純な総和によって見積もることができる。血流の際又は血流の停止の際の生理学的なプロセスの時に起きる変化の測定としてこの値を使用できる。
図８は、脈動信号の８０秒間の継続測定のセクションのパワースペクトルの完全積分（すなわち、エネルギパワースペクトル）の時間変化を示す。パワースペクトルＰｗＳ[ｆ１，ｆ２]の各ポイントを予め設定した時間間隔で計算する。このような特定の実施例では、間隔は、０．０４５４秒である。計算値が：
のように規格化される。
図９は、パスス信号の最初の１０秒間のパワースペクトルの完全積分の時間変化を示す。パワースペクトルＰｗＳの特徴的な挙動が、周波数間隔ｆ１，ｆ２に依存している。例えば、図１０及び図１１ａ−ｂに関しては、周波数窓[０，５５０Ｈｚ]に関してＰｗＳ[０，５５０Ｈｚ]（ｔ）で定義される関数が、ＰｗＳ[２７００，１００００Ｈｚ]（図１１ａ−ｂ）と比較して異なった挙動をする。選択した周波数パラメータに関するＰｗＳ関数の強い依存性が、図１１ａ及び図１１ｂに示すような、パルス状の様相で確認される。所定の周波数間隔では、ＰｗＳが、図１２に示すように、進行している生理学的な散乱変化の非常に弱い関数として振る舞う。このような特別な実施例では、このような間隔が［１−１．６ｋＨｚ］の周波数間隔に位置するものとして識別される。このような間隔は、自己相関関数のパラメータに関連する臨界周波数ポイント（ＣＦＰ）として定義される。
Ｗｉｅｎｅｒ−Ｋｈｉｎｃｈｉｎ理論によれば、広義の定常ランダム過程のＰｗＳ密度は、対応する自己相関関数のフーリエ変換である。自己相関関数は偶関数であるため、古典的なフーリエ積分が：
のように要約される。
非常に単純なケースでは、規格化した強度相関関数を：ｇ２（τ）≒ｅｘｐ（−α＊τ）に近似できる。ここで、αは拡散パラメータＤに比例する係数である。
上記を積分すると：
のように要約される。
最小点Ｐを見付けるために、αに対してｇを微分する。
従って、
である。
本表現によれば、ＣＦＰを使用して拡散パラメータＤを推定することが可能である。
閉塞後のパルス状セッション（８０−８６秒）が、周波数窓[０，２１５０Ｈｚ]に関して図１３ａで、周波数窓[２７００，１００００Ｈｚ]に関して図１３ｂで表されている。
このように、本発明の方法は、被検体、特に血液検体の様々なパラメータの測定のためにＤＣＳの使用を提供する。この文脈では、多重散乱が血液及び組織を通る光の伝搬を支配することに留意されたい。これが、本発明の方法に関して、輸送近似がより適切な方法であると考えられる所以である。
ＤＬＳのケースでは、測定パラメータは自己相関関数ｇ１である。点光源を具えた無限媒質では、このパラメータを：
のように近似できる。ここで、＜ｒ２（τ）＞＝６Ｄτは、分散粒子の平均自乗変位で、ｌは光の平均自由行程で、Ｄはストークス・アインシュタインの関係によって与えられる拡散係数である。
ｋ及びＤを式[８]に代入すると：
となる。
μａは、血中のヘモグロビン濃度及び血液の酸素飽和度に依存する光吸収の関数であると指摘されている。この表現を使用して、ブラウン運動が支配する凝集によって駆動される閉塞後のＤＬＳ測定を処理できる。
値ｇ１は、Ｓｅｇｅｒｔの関係：
によって、測定した自己相関関数に関係する。
自由なパルス信号では、血流に関係する現象は赤血球（ＲＢＣ）の多大な寄与を具えた血球の変動によって支配される。
自己相関関数の減衰は、血管を通して測定される速度変化によって支配される。Ｖ（Ｌ）が光源の幅Ｌにわたる速度差の標準偏差である場合、減衰期間が：
で定義される。
血流の速度差は、そのせん断率の関数である。このせん断率は、血流速度又は流れる粒子の実寸法といった様々なレオロジーパラメータに依存する。１つのＲＢＣは、せん断力の影響下で可逆的に分散する凝集体を形成する傾向にある；ＲＢＣの凝集は血液のせん断特性の重要な決定要因である。
半径Ｒの血管では、軸対称速度の概略ｖ（ｒ，ｔ）を経験的関係によって円柱座標で記載し得る。
ここで、−１＜（ｒ／Ｒ）＜１であり、ｆ（ｔ）は、収縮期圧波によって駆動される心拍動周波数の周期関数でありそれは心周期に対して位相シフトし、ξは鈍化の程度を表す。例えば、３０ミクロンの細動脈では、通常の流量でξは２．４−４の範囲である。ξ＝２の場合、放物線状の速度分布が得られる。鈍化は、低い流量ではもっと太い細動脈においても生じる。ｄ（ｖ（ｒ，ｔ））に関する表現を用いることによって、標準偏差ｄ（ｖ）を：
で計算できる。
細動脈（２０ミクロン付近）では、収縮期から拡張期への速度の変動が、１．５ｍｍ／ｓから２．５ｍｍ／ｓに及ぶ。これにより、収縮期−拡張期の周期における標準偏差（ｒｍｓ）の非常に顕著な変動をもたらす。このため、血液レオロジーのパラメータの計算にパルス信号を使用し得る。パルス信号に関連するＤＬＳは、モーションアーチファクトが一般的である通常の脈測定にわたって有利である。さらに、散乱又は吸収に関する変化が無視できるものであっても、血液レオロジーの変化を光学的に引き出せることに留意されたい。
このため、２つの主な利点を実現する：まず第１に、ＤＬＳ関連の技術を用いることによって脈又は血液レオロジーの変化を光学的に測定できる；第２に、ＤＬＳ法における高周波成分のみの処理によって、低周波干渉さらにはモーションアーチファクトが除去される。
別の血液レオロジーのパラメータは、血漿粘度に関する。（閉塞段階で実現される）閉塞後の信号を使用して、血漿粘度を推定することができる。このケースでは、粒子はストークス・アインシュタインの式[９]に関するブラウン運動によって血中に存在している。
閉塞後の信号では、ＤＬＳ信号の観測される変化は、ＲＢＣの凝集サイズの成長に従うｄ（ｔ）の増加率によって動かされることが明らかである。ＲＢＣの凝集体の成長の速度を、血流停止の段階（閉塞後の段階）の間の自己相関関数の変化を計算することによって規定できる。このため、ＲＢＣの凝集速度をこのような方法を使用することによって測定できる。
散乱粒子の吸収特性はＤＬＳに関係するパラメータ[１０]に影響するため、ＤＬＳ信号を２又はそれ以上の波長で同時に測定する場合、式[１０]又は他の同じような式を用いることによって、血中酸素飽和度、ヘモグロビン又はブドウ糖といった、最も影響のある散乱又は吸収に関係するパラメータを決定できる。
測定システム（例えば、システム１００）が制御可能な加圧アッセンブリを有している場合、動脈の血圧の測定のためにＤＬＳ効果を使用できる。収縮期圧の点を、自己相関パラメータの観点から又はパワースペクトルの観点から監視されるパルス信号の消滅する点として容易に識別する。動脈圧がカフ圧を超える場合、血液が部分的に閉塞した動脈を通って吹き出して乱れを作り出し、良く知られたコロトゥコフ（Ｋｏｒｏｔｋｏｆｆ）音を発生させる。乱れの影響により、ＤＬＳパラメータの瞬時の変化で表されるスペックルパターンに依存する変動に劇的な変化をもたらす。
多くの適用例において、ｌｎ（Ｇ（τ））を以下のような多項式形で近似できる：
図１４は、パルス状の閉塞後の信号を、自己相関解析の観点から定義される多項式係数Ａ及びＢの観点から示し得る方法を示す。本実施例では、測定セッションが、わずかな生理学的な段階を有している：すなわち、ａ）最初のパルス信号のセッション、ｂ）動脈血液の閉塞セッション、及びｃ）収縮を超える（閉塞）セッションの解放後のパルス信号セッションで、全部で８０秒の測定継続時間を超える。
図１５は、収縮期及び拡張期の血圧の判定に使用されるＤＬＳに関するパラメータ（ｄ（ｌｎ（Ｇ）／ｄｔ））の挙動を示す。本実施例では、加圧カフが最初の５秒間で収縮期圧を超える２００ｍｍＨｇまで上昇する。その後、次の７５秒間で、カフの中の空気圧が徐々に減少する。同時に、カフの下方の領域でＤＬＳ測定を実行する。図１５において、カフの中で測定した圧力が、標準的な血圧測定試験を行うことによって予め規定される収縮期圧に等しくなる場合に、パラメータｄ（Ｌｎ（Ｇ））／ｄｔがその最小点に達することが明らかである。さらに、カフの中での血圧が予め規定した収縮期圧点を超える瞬間に、まさにその点で、パラメータｄ（Ｌｎ（Ｇ））／ｄｔの値が徐々に増加し始める。このため、ｄ（Ｌｎ（Ｇ））／ｄｔの曲線上のこれら２つの極限点を識別することによって、収縮期及び拡張期双方の血圧を光学的に測定し得る。必然的に、自己相関パラメータに数学的に関連する全ての他の関数を血圧の測定に使用できる。
血流に対するＤＬＳに関連するパラメータのこのような非常に独特な感受性を、血流の乱れの識別に又は血液の安定性の識別及び検証にさえも使用し得る。このような目的を達成するために、（例えば、血管形成に用いる）血管内カテーテルといったある種の医療器具を、ＤＬＳを装備した光ファイバに結合し得る。このようなシステムは、正常な血流を乱す血栓及び血管の異常を識別するのに非常に効果的である。
さらに、ＤＬＳ技術によって測定される血液循環パラメータが、生体自己制御法（バイオフィードバック）の新興技術の固有の部分として組み込まれ得る。生体自己制御技術に基づいて、情動状態、有酸素の血管トレーニング、リハビリテーションおよび他の目的を制御するよう役立てることができる血流量を含む様々な身体のパラメータを制御し得る。例えば、このようなシステムを心不全からの回復の際に血流の制御のために使用し得る。生体自己制御の適用例では、ＤＬＳに基づく測定システムを、被検体の精神状態に影響を及ぼす設備と組み合わせることができる。例えば、両耳性うなりの方法を使用し得る。両耳性うなりは、両耳に由来する２つの異なる聴覚インパルスの相互作用に起因するものである。両耳性うなりは聞こえないが聴覚うなりとして認識され、周波数追随反応（ＦＦＲ）、すなわち、外的刺激の頻度に同調又は共振する皮質電位傾向を通して特定の神経のリズムに同調するよう理論的には使用できる。このため、意識の管理技術を使用して、交感神経系及び副交感神経系の特異的な誘導に同調し得る。特に、両耳性うなりの方法に基づく生体自己制御システムを、ＤＬＳによって測定される血流のパラメータによって制御し得る。
また、最大緩和の段階に密接に関連する末梢的な血液パラメータの最適化曲線に従って、両耳性うなりの適切な周波数特性を選択するための方法が提供されている。
実施例
様々な実施例を実施して本発明の請求の範囲に記載されている発明を検証した。これらの実施例のうちのいくつかについて以下に言及する。これらの実施例は、本発明の方法及びプロセスを説明し、本発明を実施するために発明者によって熟慮された最良の形態を説明するが、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
様々な実施例を実施して本発明の請求の範囲に記載されている発明を検証した。これらの実施例のうちのいくつかについて以下に言及する。これらの実施例は、本発明の方法及びプロセスを説明し、本発明を実施するために発明者によって熟慮された最良の形態を説明するが、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
体内での血液凝固の非侵襲的な視覚化のための最適な実験方法を開発するために、高い空間及び時間分解能で組織の奥深くでのＲＢＣ運動の微小な変化の視覚化を可能とする実験プロトコルを構築した。
閉塞した血管に関する実験を実行し、上記のようなＤＬＳの改良によって検出を行った。麻酔をかけた動物（ヌードマウス）を生体顕微鏡検査のために設備のステージの上に置いた。マウスの耳の中の目に見えて大きな動脈の領域に局所的な機械的な圧力を発生させる機械式の閉塞器によって、一時的な収縮期後の閉塞を発生させた。閉塞の持続時間は、１０分を超えなかった。
実験の第１セットでは、照射された領域をＣＣＤカメラによって顕微鏡を介して撮像した。ＣＣＤの露光時間Ｔは５０ｍｓであった。扱い易いソフトウェアを通して２０Ｈｚで画像を取り込んだ。システムの光学設計が、ＣＣＤカメラの正面に配置された短い通路の光学フィルタ（４５０ｎｍ）の使用を介してレーザの同時照射及び血液凝固のプロセスの観察を可能とする。
主要な血管の機械的な閉塞が完全な微小血管での血流の停止を決してもたらさないことが観察された。最大限の閉塞の後でさえも、ＲＢＣが運動し続けてこのような運動の特性は確率的ではなかった。動物を安楽死させた後に、ＲＢＣは最大１時間運動した。このため、閉塞血管でＲＢＣ運動がないことが、重合フィブリンがＲＢＣの最小限の運動でさえも防止し得るため、体内での血液凝固のサインとなる可能性がある。
皮膚及び組織による光散乱の問題を解決するとともに、血液凝固プロセスを監視するために、マウスの耳の皮膚を通して閉塞した血管内側のＲＢＣ運動の微小な変化を、レーザ光からのＤＬＳを使用して撮像する。特に、実験の第２セットでは、上記のような動物のケアのための同じ動物モデル及び手順を使用した。
ダイオードレーザ（６７０ｎｍ，１０ｍＷ）を、マウスの耳の部分を照射するよう調整される拡散器に結合した。ＣＣＤカメラによる拡大実体顕微鏡を通して照射領域が撮像された。ＣＣＤの露光時間Ｔは５０ｍｓであった。扱い易いソフトウェアを通して２０Ｈｚで画像を取り込んだ。閉塞した微小血管におけるＲＢＣ運動のＤＬＳ画像は、マウスの組織から反射するレーザスペックルによって生じる強度の変動の時間的なコントラストに基づいた。
時間で積分したスペックルの時間的な統計量を使用して、流れ状態及び非流れ状態における血管を表す２次元の速度マップを得た。ピクセル（ｘ，ｙ）におけるレーザの時間的なコントラストの値Ｋｔを、以下の式に基づいて計算した：
Ｉｘ，ｙ（ｎ）はｎ番目のレーザスペックル画像のピクセル（ｘ，ｙ）におけるＣＣＤカウントであり、Ｎは取得された画像の数で、＜Ｉｘ，ｙ＞はＮ個の画像に対するピクセル（ｘ，ｙ）におけるＣＣＤカウントの平均値である。
上記のように、観察された領域に一時的な機械的な血管の閉塞を加え、血流の停止を確かめた。図１６を参照すると、レーザの時間的なスペックルコントラストＫｔは、閉塞した血管の内側で高かった（画像の右側の強度スケール０−１がレーザスペックルの時間的なコントラストに関する）。これらの血管は、「白い」パターンで表される一方、暗い領域はＲＢＣ運動が低いか又は無視できる血管に関する。
さらに、閉塞の２分後、ダイオード励起半導体（ＤＰＳＳ）レーザモジュール（Ｌａｓｅｒ−Ｇｌｏｗ，カナダ、５３２ｎｍ，１００ｍＷ）のビームを、麻酔をかけたマウスの耳に（４５度程度の角度で）向けた。マウスの耳にピンポイント（２００μｍ）の損傷を形成するためにレーザを集束した。損傷は短い高強度のレーザバーストによって引き起こされ、レーザによる損傷は１５秒及び２０秒のフレームの白い矢印で示す領域に引き起こされた。図１７に示すような、マウスの耳の閉塞した血管のＤＬＳ画像処理の際の血管の「白い」模様は、残っているＲＢＣ運動に関連する。逆に、凝固時のＫｔの強度の相対的な変化が、血液凝固の結果として血液／血漿粘度が上昇することによって引き起こされる。
実験では、ウィルヒョー（Ｖｉｒｃｈｏｗ）トライアドの２つのエレメントを使用して、体内での凝固プロセスを引き起こし、光学的にそれを評価した。血管壁の双方の変化は、血流のパターンとともに、その領域に血管内血栓及び血液凝固を起こし易くする。このため、体内での血液凝固のプロセスのマーカとして、閉塞した血管の内側のＲＢＣ運動によって形成されるＤＬＳ画像を使用した。
酸素飽和度の変化をモニタするために、２の光源を有するＤＬＳシステムを使用した。光源は、それぞれ、６５０ｎｍ及び８１０ｎｍの波長を有している。これらの波長での吸収が、酸素ヘモグロビン及びその脱酸素形式で顕著に異なるため、赤色光及び赤外光の吸収比から酸素ヘモグロビン／脱酸素ヘモグロビンの比を計算できる。各波長に関する２つの自己相関パラメータ（Ｒ１，Ｒ２）の比を測定した。約３０秒間呼吸を止めることを患者に依頼した。図１８に示すように、酸素飽和度が減少した。そして、酸素飽和度の回復によって示されるように、呼吸を再開した。グラフは、この実験の際のＲ１／Ｒ２の比の挙動を示しており、この比と引き起こされた酸素飽和度の変化との間の良好な対応を表している。
本発明に係るＤＬＳに関連する方法を使用することによって、心拍数も測定し得る。本実験では、手首で本方法を試験した。この特別な領域は、脈拍測定で通常使用される光電脈波法であまり有用な領域ではないと考えられている。手首の脈成分は非常に弱いため、心拍数測定及びパルス酸素濃度計のいずれにも使用されない。
コヒーレントな光源（８２０ｎｍのＶＣＳＥＬ（面発光レーザ））を有する特別なプローブ、検出ユニット、レーザ駆動器及びプリアンププローブを構成した。光源に近接して検出ユニットを配置した。これら全てのシステムを、腕時計状の筐体に封入した。この「腕時計」を手首にしっかりと取り付けて測定を実行した。４０ＫＨｚのレートで皮膚から反射するＤＬＳ信号を検出し、増幅しデジタル化した。得られた結果を処理した。自己相関関数（ＡＵＴ）を判定して０．０５にわたって平均化し、ＡＵＴの対数のτ（サンプリングレート）に関する傾き（ｄ（ｌｎ（ＡＵＴ）／ｄτ））を計算した。
図１９は、（ｄ（ｌｎ（ＡＵＴ）／ｄτ））に関する血液の測定した脈成分を示す。ＦＦＴ法といった通常使用される方法を使用することによって、得られた信号から心拍数を抽出する。
当業者は、添付の特許請求に規定された発明の範囲から逸脱することなしに、上述の本発明の実施例に様々な修正及び変更を加えることができることを、容易に理解するであろう。
Claims (21)
- 標的領域に散乱媒質を有する被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は症状の非侵襲的な体内での測定で使用するためのシステムであって、当該システムが、
（１）前記被検体の前記標的領域に当てて照射領域から光反応信号を生じさせるための少なくとも１の部分的な又は完全なコヒーレント光の光源を有する照射システムと；
（２）前記光反応の強度の時間に依存する変動を検出して動的光散乱（ＤＬＳ）測定を表すデータを生成するよう構成された少なくとも１の光検出ユニットを有する検出システムと；
（３）前記ＤＬＳ測定を表すデータを入手及び解析して前記少なくとも１の所望のパラメータ又は症状を判定し、それを表す出力データを生成するよう構成されそのように動作可能な制御システムと；
を具えることを特徴とするシステム。 - 前記検出システムによって生成されたデータが、所定の周波数間隔にわたる前記光反応の変動に依存するスペックルパターンを表していることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 前記制御システムが、時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって、前記入手したデータを解析するよう構成されそのように動作可能であることを特徴とする請求項２に記載のシステム。
- 前記制御システムが、前記入手データを解析して前記入手データの低周波成分を拒絶し、前記入手データの高周波成分を処理することにより、モーションアーチファクトを除去し得るよう構成されそのように動作可能であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 流れの変化に影響を及ぼすよう構成されそのように動作可能な制御可能に動作する加圧アッセンブリを具えていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 前記制御システムが、
前記検出システムに由来する前記生成されたデータに応答するデータ収集ユーティリティと；
前記照射システムに関する変調ユーティリティと；
前記データ収集ユーティリティからのデータを解析して少なくとも１の血液レオロジー及び血液化学パラメータを判定するためのデータ処理及び解析ユーティリティと；
前記データ処理及び解析ユーティリティによる所定の演算を実行するのに要する係数を記憶するためのメモリユーティリティと；
外部のユーザに処理した情報をダウンロードし得るよう又はそれを表示するよう構成された外部情報交換メモリユーティリティと；
を具えていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。 - 流れの変化に影響を及ぼすよう構成されそのように動作可能な制御可能に動作する加圧アッセンブリを具えており、
前記制御システムが、前記加圧アッセンブリに関する制御ユーティリティを具えていることを特徴とする請求項６に記載のシステム。 - 前記光反応信号を収集し前記検出システムにそれを送信するための光ファイバを具えていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 前記照射システムが異なる波長範囲で動作可能な少なくとも２の光源を有していることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 前記照射システムが、赤色光及び近赤外スペクトル領域光を生成するよう構成され、動脈血の酸素飽和度の評価及び／又は血中ヘモグロビンの判定が可能であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
- 前記被検体に収縮期を超える血圧を加えることによって断続的な鬱血状態を形成し、これにより赤血球（ＲＢＣ）の凝集の判定をし得るよう構成されそのように動作可能であることを特徴とする請求項５に記載のシステム。
- 前記照射システムの前記少なくとも１の光源が、１の好適な方向に偏光した電磁信号を生成し得る偏光ユニットに結合されており、
前記検出システムの少なくとも１の検出ユニットの入口が、前記偏光ユニットが予め選択したある偏光方向のみを検出し得るように、前記偏光ユニットに結合されていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。 - 患者の体の非侵襲的な測定及び／又は処置を行うための医療用具であって、当該医療用具が、
部分的に又は完全にコヒーレント光を生成して前記体の標的領域に集光する照射システムと、
光反応の強度の時間に依存する変動を検出して、動的光散乱（ＤＬＳ）測定を示すデータを生成するよう構成された検出システムと、
を具えていることを特徴とする医療用具。 - 被検体の血液レオロジーの化学的及び生理学的パラメータを体内で判定する際に使用する光学的な方法であって、当該方法が、
（１）前記被検体の標的領域にコヒーレント光を部分的に又は完全に当てることで、前記標的領域から光反応信号を生じさせるステップと；
（２）所定の周波数間隔にわたって前記光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；
（３）時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって前記検出データを処理するステップと；
（４）動的光散乱（ＤＬＳ）信号の時間的な変動から前記被検体の少なくとも１の所望のパラメータ又は症状を判定するステップと；
を具えていることを特徴とする方法。 - （１）ハイパスフィルタを使用することによって、検出した前記ＤＬＳ信号の低周波成分を拒絶するステップと；
（２）高周波成分を処理してモーションアーチファクトを除去するステップと；
を具えていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 前記少なくとも１のパラメータが：
血液粘度、ＲＢＣ凝集体の平均サイズ、及び血液凝固特性のうちの少なくとも１を具えていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 測定領域で一時的に血流を停止して閉塞後の信号を測定するステップを具えていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
- 測定した前記閉塞後の信号を解析して血漿粘度及びＲＢＣ凝集速度を判定するステップを具えていることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
- 前記標的領域に赤色光及び近赤外光を照射することにより、１又はそれ以上の波長で前記ＤＬＳ信号を同時に測定し、動脈血酸素飽和度、血中ヘモグロビン濃度、及びブドウ糖濃度のうちの少なくとも１を判定し得るステップを具えていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
- 被検体の動脈圧を体内で判定するための光学的な方法であって、当該方法が、
（１）前記被検体の標的領域にコヒーレント光を部分的に又は完全に当てることで、前記標的領域から光反応信号を生じさせるステップと；
（２）人為的に血液レオロジーの変化を引き起こすように、前記被検体に制御可能な圧力を加えるステップと；
（３）所定の周波数間隔にわたって前記光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；
（４）時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって前記検出データを処理するステップと；
（５）ＤＬＳ信号の時間的な変動から収縮期及び拡張期の動脈圧の値を判定するステップと；
を具えていることを特徴とする方法。 - 被検体の心拍数を体内で判定するための光学的な方法であって、当該方法が、
（１）前記被検体の標的領域にコヒーレント光を部分的に又は完全に当てることで、前記標的領域から光反応信号を生じさせるステップと；
（２）所定の周波数間隔にわたって前記光反応信号の変動に依存するスペックルパターンを検出し、それを示すデータを生成するステップと；
（３）時間的な自己相関強度解析又はパワースペクトル解析を使用することによって前記検出データを処理するステップと；
（４）前記ＤＬＳに関連するパラメータの拍動の時間変動から前記心拍数を判定するステップと；
を具えていることを特徴とする方法。
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