WO2010131550A1

WO2010131550A1 - 血流画像診断装置

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Publication number: WO2010131550A1
Application number: PCT/JP2010/056980
Authority: WO
Inventors: 仁藤居; 兼児岡本; 則善高橋; 宏幸石原
Original assignee: 国立大学法人九州工業大学
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2010-11-18
Also published as: JPWO2010131550A1; EP2430973A4; JP5578735B2; US20110319775A1; EP2430973B1; EP2430973A1; US9028421B2

Abstract

生体組織の観察領域にレーザ光を照射するレーザ光照射系と、生体組織の観察領域からの反射光を検出する多数の画素からなる受光部を有する受光系と、受光部からの信号に基づき一心拍以上の所定時間で連続的に複数の画像を取り込む画像取込部と、複数の画像を記憶する画像記憶部と、記憶された複数画像の対応する各画素の出力信号の時間的変化から生体組織内の血流速度を演算する演算部と、演算結果の二次元分布を血流マップとして表示する表示部からなる血流速度画像化装置に、得られた血流マップを解析するための機能を付加した装置であって、演算部に、一心拍以上の複数の血流マップデータから、生体組織の観察領域の表層血管内の血流と、その周囲の背景血流を分離し、表示部の血流マップ上にそれぞれの血流が区別して表示される機能が付加されている血流画像診断装置。従来の装置に、新たな血流画像診断機能を付加した新規な血流画像診断装置が提供される。

Description

血流画像診断装置

本発明は、血球を有する生体組織にレーザ光を照射し、その生体組織から反射されたスペックル信号に基づき、血流速度を測定し画像化する血流速度画像化装置に対して、新たな血流画像診断機能を付加した装置に関する。

従来、本発明者らは、眼底や皮膚など血球を有する生体組織にレーザ光を照射して、その血球からの反射光が干渉した結果形成されるランダムな斑点模様の画像、いわゆるスペックル画像を固体撮像装置（ＣＣＤやＣＭＯＳ）等のイメージセンサー上に導き、このスペックル画像を連続的に所定時間間隔で多数枚取り込み・記憶し、その記憶された多数の画像の中から所定枚数の画像を選択し、各画像の各画素における出力の時間変動速度を反映した値を算出し、この値から血球の速度（血流速度）を算出する血流速度測定装置を発明してきた。この種の血流速度測定装置では、各画素の出力変動速度の値が血球の移動速度に対応するので、この算出された各画素の出力変動値に基づき、生体組織での血流分布を二次元画像（血流マップ）としてモニター画面上にカラー表示することができる。実際に観測される血流マップは、毎秒３０コマ程度で算出される一連の血流マップ（以下、元マップと呼ぶこともある）で構成され、動画として表示することもできるので、眼底や皮膚の血行動態を観測する装置として実用化されている（特許文献１～６参照）。　

更に、本発明者らは、数秒間の血流測定で得られた一連の血流マップに対して、心拍に同期して周期的に現れる血流変化を観測視野内の各部位において解析し、動脈性の鋭い立ち上がり波形を有する部位と、静脈性の緩やかに上下する波形を有する部位を区別できる数値、即ち、歪度を導入し、血流マップ上に動脈性の拍動部分と静脈性の拍動部分を表示することができる血流速度画像化装置も提案した（特許文献７参照）。

ところが、これまで本発明者らが提案してきた血流速度画像化装置を用いて、例えば、眼底血流を観測した場合、実際に血流分布を演算して得られる一連の元マップは、一般に図１に示したように粒状性が粗く、血管の輪郭は粒々の点により構成されている。この粒々は、血流値を演算するスペックル画像が元々雑音性の画像であり、各画素の血流を求める際のサンプル数が有限であるため、統計的誤差が発生するからである。一連の元マップ間では当然粒々の位置や大きさは異なり、言い換えれば、各画素の血流速度を表す数値の分布は、各マップにおいて相当ばらつく結果になる。網膜上の動脈血管内を流れる血流は、心拍によって周期的に変化することが分かっており、その数値や波形は、末梢循環機能に関する重要な情報を含んでいる。しかし、これらの数値や波形を正確に検出するには、ある時点で得られた元マップ内の各画素が、表層の網膜血管部分に位置しているか、その周囲の脈絡膜やその他の組織血流（背景血流）に位置しているかを正しく識別しなければならない。これを図１のような粒状性の粗い元マップに対して行うのは容易ではなく、血流マップから表面を走っている血管領域、即ち、網膜血管の占める領域を、それ以外の背景血流の領域から確実に切り分ける手段を見つけることが大きな課題になっていた。

また、従来の血流速度画像化装置用いて、特許文献７で提案したように、眼底の血流波形を特徴づける歪度の分布を求める場合には、目的の画素に隣接する多数の画素の血流値を演算に取り入れている。そうすることでサンプル数を増やし、統計的誤差を抑えているが、血流波形の異なる血管部分と背景組織部分が混在した領域から抽出して計算しているため、血流波形情報が互いに交錯してしまう。その結果、歪度の分布を画像で表示すると、細い動脈血管の波形が、背景にある組織血流の波形に埋没し、認識しにくいという問題があった。目的の血管内の血流波形を求めるためには、血管の走行に沿って血流値を抽出して歪度を求めればよいが、上述したように、血管だけを抽出する手法の発見が課題となっていた。

また、従来の血流画像化装置では、図１のように得られた血流マップ内にある所定の血管の走行に沿って、矩形のラバーバンド（図１の中央上部の矩形の部分）と言われる領域を手動で設定して、ラバーバンド内の血流波形（図２参照）や血管断面の血流速度分布（図３参照）を調べてきた（図３の横軸は画素（Pixel）を示す）。このためには、真っ直ぐな血管を選び、しかも、血流波形を調べる際にはラバーバンドを血管の幅に合わせて細長く、厳密に設定しなければならない。血管断面を調べる際も同様で、真っ直ぐな血管を選び、血管の走行と平行にやや広い領域を設定し、血管の走行方向に血流値を加算平均して図３のような速度分布の断面図を得ている。しかし、網膜血管は図１に示されたように真っ直ぐなものは殆どなく、矩形による領域設定では測定できる血管が限定され、かつ、血流解析の度に毎回正確に血管上に乗せる操作は極めて煩雑である。動脈血管径と血流波形との関係は、眼疾患だけではなく全身の血行動態を把握する上で非常に重要な情報を含むと考えられているので、測定したい網膜血管を自由に選択し、血流波形や血管の有効径を測定できる意義は大きい。そのためにも、蛇行した血管に対して、直線部と同様に解析できるようにすることが大きな課題であった。

一方、眼底の各部位（観察領域）の血流波形を、歪度を用いて数値化する際に、波形に二次ピークが出現するときや、ピーク位置に揺らぎがあるときは、歪度も影響を受ける。また、動脈血流の上昇時の波形と、下降時の波形には末梢循環機能に関するそれぞれ別の要因が関係している可能性もある。従って、歪度のみで血流波形を特徴づけるには不十分であり、他の指標を導入して総合的に判断する必要性もあった。

特公平５－２８１３３号公報特公平５－２８１３４号公報特開平４－２４２６２８号公報特開平８－１１２２６２号公報特開２００３－１６４４３１号公報特開２００３－１８０６４１号公報国際公開第２００８／６９０６２号パンフレット

本発明の課題は、従来の血流速度測定装置を応用・展開し、血流波形に二次ピークが出る場合や、血流値の分散の多い場合において、生体組織の表層にある血流（表層血流）と背景にある血流（背景血流）を表す値の収束性を良くするための手段と、蛇行した血管等のように血管径の認識の難しい血管領域を自動認識し、平均的な血管径を算出し、表示することができる手段を有する血流画像診断装置を提供することにある。

上記課題は、請求の範囲の請求項１～１８に記載された、本発明の各態様によって達成される。

本発明の請求項１に記載された発明の態様は、血球を有する生体組織の観察領域にレーザ光を照射するレーザ光照射系と、前記生体組織の観察領域からの反射光を検出する多数の画素からなる受光部を有する受光系と、前記受光部からの信号に基づき一心拍以上の所定時間で連続的に複数の画像を取り込む画像取込部と、前記複数の画像を記憶する画像記憶部と、該記憶された複数画像の対応する各画素の出力信号の時間的変化から生体組織内の血流速度を演算する演算部と、該演算結果の二次元分布を血流マップとして表示する表示部からなる血流速度画像化装置に、得られた血流マップを解析するための機能を付加した装置であって、前記演算部は、前記一心拍以上の複数の血流マップデータから、前記生体組織の観察領域の表層部位に見えている血管（表層血管）内の血流と、その周囲の背景部位にある血流（背景血流）を分離する機能を有し、前記表示部は、それぞれの部位の血流マップを区別して表示する機能を有し、かつ、前記演算部は、前記各部位の血流値、血流波形、血管径などの血流に関する情報を演算し比較する機能を有し、表示部には、それらの演算結果を表示する機能が付加されていることを特徴とする血流画像診断装置である。

本発明において、「生体組織の表層部位に見えている血管（表層血管）内の血流」は、血流マップから判断して、表層部位、例えば、網膜上等の血管自体をも表すが、「その周囲の背景部位にある血流（背景血流）」は、文字通り、その表層部位の血管の周囲の、脈絡膜やその他の組織の血流（背景血流）」を意味する。本発明の装置を用いる場合には、網膜等の生体組織の表層部位にあるものは、網膜血管としてはっきりと確認できるが、背景部位にある脈絡膜血管等は、はっきりと確認することはできず、背景部位の血流としてしか確認できない。従って、本明細書では、前者は「血管」と同義として用いられ、後者は「血流」としてのみ、区別して用いられている。

本発明の血流画像診断装置には、前記各部（手段）に加えて、公知の機構や手段を、必要に応じて付加あるいは組み込むことができるのは言うまでもない。

請求項２に記載された発明の態様は、前記演算部が、前記複数の血流マップデータについて、測定対象の動きによって発生した各マップ間の位置のずれ量を計算し、ずれ量を補正して重ね、平均血流マップを求めた後、予め定めた閾値を境にして血流の高い領域と低い領域に分け、更に孤立点を除去し、高い値の連なりを表層血管内の血流と見なし、それ以外は背景血流と見なして両者を分離し、各マップに反映させ、予め設定したマップ内の領域について表層部位に見えている表層血管の血流と、背景部位にある背景血流を別々に抽出してそれぞれの部位の前記血流に関する情報を取得する機能を有することを特徴とする請求項1記載の血流画像診断装置である。

請求項３に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、心拍による血流変化の増加時と減少時のいずれか、又は、両方の血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項４に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形の歪度を求め、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項５に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、波形がピーク値を取る時から最低値に達するまでの血流積分値を求め、次に、同じ時間内において（血流のピーク値－最低値）＝定数を積算した値を求め、両者の比を求めることにより血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項６に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、血流波形の振幅を求め、該振幅の平均血流値に対する比を演算し血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項７に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内の表層血管を含む領域を一箇所以上設定し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離し、それぞれの領域の血流値を抽出し平均値を算出することにより、該表層血管内を流れる平均血流値と背景血流の平均値を別々に求める機能、及び、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。血流マップ内の表層血管を含む領域としては、例えば、矩形の領域を設定すればよい。

請求項８に記載された発明の態様は、請求項７に記述された手法により表層血管と背景血流を分離した後、該表層血管に相当する領域の総画素数を算出することにより、該表層血管の直径に比例する数値を算出し、表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項９に記載された発明の態様は、請求項７に記述された手法により表層血管と背景血流を分離した後、該表層血管の両側にある背景血流との境界線を求め、該境界線の間隔から該表層血管の直径を算出し、表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１０に記載された発明の態様は、請求項１～９で得られた記載演算結果を、測定日時の異なる別の血流画像データに対して同様の演算を行った結果と比較し、後者を基準にした前者の増減の比率を演算し、表示する機能を有することを特徴とする請求項３～９のいずれか１項記載の血流画像診断装置である。

請求項１１に記載された発明の態様は、表層血管と背景血流を分離するマスクを求める際に、インコヒーレント光を眼底に照射して得られた網膜画像の明暗を利用してマスクを作成し、これを各血流マップに反映させ、それぞれの部位の前記血流に関する情報を取得する機能を有することを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項記載の血流画像診断装置である。

請求項１２に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内の表層血管を含む矩形領域を一箇所以上設定し、かつ、矩形の長手方向を血管の走行に沿って設定した矩形領域に対し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離した後、表層血管に相当する領域の各画素における血流値から背景血流の値を減算した値の総和を求め、これを矩形の長手方向の画素数で割ったものを表層血管の血流量に比例する値として算出し、表示し、各領域における値や、異なる時間に測定した値を相互に比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１３に記載された発明の態様は、前記演算部によって得られた表層血管の血流量に比例する値が、測定中に変化する様子を解析し、血流量波形として表示し、波形の特徴を解析して数値化する機能を有することを特徴とする請求項１２記載の血流画像診断装置である。

請求項１４に記載された発明の態様は、前記演算部が、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、この領域の境界を横切る血管内を流れる血流の波形分析から動脈と静脈を区別し、それぞれの血流量や血流波形を解析し、各血管の近傍に表示する機能、もしくは、一覧表としてファイル出力する機能、又は、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１５に記載された発明の態様は、前記演算部が、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、この領域の境界を通って出入りする動脈と静脈の総血流量をそれぞれ算出し、両者の比の値や、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１６に記載された発明の態様は、前記演算部が、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、該領域内を通過する血管径と血流量の比を算出し、これらを数字や色によって表示する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１７に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内の交差する表層血管、もしくは、一本の表層血管から分岐した前後の血管において、それぞれの血管の血流量や血流波形を解析し、各血管の近傍に表示する機能、もしくは、一覧表としてファイル出力する機能、又は、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

請求項１８に記載された発明の態様は、前記演算部が、血流マップ内の表層血管において、表層血管の血流量および血流値の経時波形を解析し、これら波形のピーク位置の差異を算出し、これらを数字や色によって表示する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置である。

前記請求項１記載の発明の態様は、表層血管と背景血流を分離し、両者の血流マップを区別して表示し、更に、表層部位と背景部位のそれぞれの部位の血流値、血流波形、血管径などの血流に関する情報を演算し比較し、それらの演算結果を表示する機能が付加された装置に関するものである。請求項２記載の態様は、具体的に、平均血流マップを利用して分離する技術を示すものであり、請求項３記載の態様は、請求項１記載の態様で分離されたそれぞれの血流マップの波形の特徴を数値化するものである。請求項４、５、６に記載の態様は、波形の特徴をそれぞれ歪度、面積比、振幅の平均値に対する比で表示するものである。請求項７記載の態様は、請求項１記載の態様で分離された表層血管の平均血流を表示するものであり、請求項８記載の態様は、表層血管の占める総画素数から血管径の増減を評価し、表示するものであり、請求項９記載の態様は、表層血管の両側の境界線を求め、境界線の間隔から血管径を読み取ることを特徴とするものである。そして、請求項１０記載の態様は、請求項１～９までの演算結果について、測定日時の異なる別の血流画像データを基準にした増減の比率を演算し、表示することを特徴とするものである。請求項１１記載の態様は、マスクを形成するための平均血流マップ以外のものを用いるものである。

請求項１２、１３、１７と１８記載の態様は、表層血管の血流量に比例する値（ＲＦＶ）を算出し、これを表示、比較、解析等することを特徴とするものである。請求項１４～１６記載の態様は、前記請求項１記載の発明を、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域に適用することを特徴とするものである。

本発明の装置によると、従来まで明確に区別できなかった網膜血管と背景組織の血流波形を分離して解析できる。また、中心動静脈から周囲に広がる各血管に対して、走行に沿ってグループ化すれば、動脈と静脈の区別もより正確にできる。血流波形に二次ピークが出る場合や、通常、血流波形から大きく外れた点の多い、分散の大きい複雑な血流波形を有する領域に対しても、表層血流又は網膜血管と背景血流又は背景組織の血管を識別したマップが得られる。

これまでは蛇行した網膜血管には、ラバーバンドを設定しても血管径を測定することはできなかったが、特定のマスクによって切り出された血管の中心線を決め、マスクエッジまでの距離を求めれば、蛇行した血管の内径も推定でき、血行促進効果も評価できる。更に進んで、血管内とその背景組織を分離して、それぞれの血流波形や血流量も評価できるので、循環系の機能評価に新たな情報を提供できる。特に動脈の血流波形を精度よく観測できることは、動脈硬化の診断に極めて有効と考えられる。

眼底血流を観測し血流分布を演算して得られる一連の元マップの一例を示す図。図１で得られた血流マップ内にある所定の血管の走行に沿って設定された、矩形のラバーバンド内の血流波形を示す図。図２の矩形のラバーバンド内の血管断面の血流速度分布を示す図。各元マップのずれ量を計算し、移動量を補正して重ねて得られた平均血流マップの一例を示す図。マスク画像の一例を示す図。血管の曲線部にやや大きめに設定された矩形領域を示す図。図６の矩形部分を抜き出し、血管を直線化するやり方を説明するための図。図７のように直線に変換された血流分布を縦方向に平均化し、得られた血管断面の血流速度分布と、平均的な血管径を求める手法を説明するための図。分岐部において、親血管VTと分岐後の血管VB1とVB2のそれぞれに対してラバーバンドRB0、RB1、RB2を設定した図、及び各部位の血流波形を表示した図。血管断面の血流分布と血流量への変換の仕方を説明する図。 RFV0とRFV1+RFV2の相関を健康成人5人の眼底血流マップについて調べた結果をプロットした図。乳頭全域を含む領域に同心円のラバーバンドを描いた状態を示す図。血流の下降時の波形の特徴を説明するための図。６０代の血流の波形の特徴を示す図。２０代の血流の波形の特徴を示す図。血流波形とＲＦＶ波形の差異を示す図。

本発明の血流画像診断装置は、血球を有する生体組織にレーザ光を照射するレーザ光照射系と、前記生体組織からの反射光を検出する多数の画素からなる受光部を有する受光系と、前記受光部からの信号に基づき一心拍以上の所定時間で連続的に複数の画像を取り込む画像取込部と、前記複数の画像を記憶する画像記憶部と、該記憶された複数画像の対応する各画素の出力信号の時間的変化から生体組織内の血流速度を演算する演算部と、該演算結果の二次元分布を血流マップとして表示する表示部を有している。そして、前記演算部には、前記一心拍以上の複数の血流マップデータから、前記生体組織の表層に見えている血管（表層血管）内の血流と、その周囲の背景にある血流（背景血流）を分離し、前記表示部の血流マップ上にそれぞれの血流が区別して表示される機能が付加されている。例えば、表示部においてそれぞれの血流マップを別の画像として並べて表示したり、奥行き方向に並べて立体的に表示できるようになっている。このように分離して別々に表示する機能があれば、それぞれの部位の平均血流値が前回の測定に比べてどの程度変化しているかを一目で概観できるので、診断に利用できる。

一心拍以上の複数画像データから、前記生体組織の表層にある血流、そしてそれから算出される網膜血管と、背景にある血流、即ち、背景血流を分離する手法としては、具体的には、例えば、以下のような方法がある。即ち、固視移動を含む元マップに対して各マップのずれ量を計算し、移動量を補正して重ねる。この操作をトラッキングと呼び、重ねた結果は図４のような平均血流マップとなる。このマップは、多数の元マップを重ねて平均化したため、図１に比べ粒状性が大幅に低減し、血管の輪郭がくっきりと認識できるようになっている。

例えば、ある閾値以上の血流値がある画素点を１、それ以下の画素点を０とする２値画像を作り、更に、孤立点はノイズとして除去すれば、図５のような血管部分を取り出すマスク画像が得られる。前記トラッキング処理では、１番目の元マップを起点とし、そこから最後の元マップまでの全てのマップのずれ量と、平均血流マップの相対的位置が算出され、保存されている。従って、平均血流マップ上に描かれたマスクパターンは、相対位置関係が分かっている全ての元マップに重ねることにより、血管部分を正確に抽出できる。

血流マップ内の所定の血管について血流波形を求める際は、解析したい血管を含む領域を大まかに設定すれば、前記の血管抽出法によって血管内の値だけを抽出することも、背景の血管層の波形だけを抽出することもできる。また、両者の血流分布を前後に並べて立体的に表示することもできる。従来のように直線的な血管を選ぶ必要も、位置合わせに注意を払う必要もなくなり、解析対象の拡大と、解析作業の能率化を図ることができる。

本発明者らが先に提案した装置では、矩形などの単純な形のラバーバンドしかサポートしていないため、網膜血管の血流を読み取る際、血管のカーブに沿って曲線的なラバーバンドを描くことは困難であり、できるだけ直線的な血管を探して、そこに矩形のラバーバンドを設定して値を読み取ることしかできなかったが、かかる問題点は、本発明における前記のような方法・手段で解決された。

また、例えば、眼底血流について、波形を特徴づける指標の一つである歪度のマップを求める場合、ある一つの画素における歪度を計算するには、前述したようにその周囲の多数の画素のデータを計算に含めないと、統計的誤差によって値がばらつき、マップの画質が低下する。しかし、それにより空間的分解能が低下し、細い血管の情報が消えてしまう。これに対して、本発明による前記のマスクを使えば、図５に示したように、血管が乳頭中心から次第に周囲に広がっていく上流から下流に至る各部位について、所定の範囲の血管内の値だけを抽出することで、各部位の波形を別々に取り出すことができる。例えば、血管狭窄部周辺の上流から下流に向かっていくつかの地点に領域を設定し、それぞれの領域から得られた血流波形を比較することで、病態の把握や治療効果の確認など、種々の診断に利用できる。

現在実用化されている眼底血流画像化装置には、固視移動を考慮しながら多数の心拍にわたる元マップを一心拍に重ね合わせた「心拍マップ」という表示機能があるが、これに前記マスクを重ねれば、直接一心拍にまとめた波形を正確に取り出すことも出来る。

網膜上の血管が蛇行していても、前記のマスクを利用すれば、血流速度を読み取ったり、血管の断面を求めることができる。例えば、図６のような血管の曲線部に矩形領域（図６中の矩形領域）をやや大きめに設定し、前記のマスクを求めて、血管に相当する部分の各画素の血流値を平均すれば、それが血管内を流れる平均血流速度になる。また、血管に相当する部分の総画素数は血管径に比例する量なので、これが前回に比べて増えていれば、血管が拡張していると判断できる。

蛇行した血管の断面の血流速度分布を求めるには、以下のようにして血管を直線化すればよい。図６の矩形部分を抜き出し、血管を直線化したものが図７である。先ず、図６の矩形の領域内の値を全部抽出し、長軸方向が列に、単軸方向が行になるように並べ替える。そして、最も高い値を取る場所が血管の中心であると考えて、これが上下に真っ直ぐになるように行データを左右にずらしていけば、図７のような、血管が真っ直ぐな画像に変換される。血管を直線化したため、図６の血管周辺部が、図７では逆方向にうねっているのが分かる。図７で、血管に沿って描いてある２本の縦線が、この図から読み取られた血管のエッジで、血管の両側にある背景血流との境界線に該当する。これから血管径を推定することができる。また、図７の画像を構成するデータの行列で、各行の値を列の方向に平均化したものが、図８であり、この断面図から血管の有効径を求め、比較することもできる。

前述したように元マップに比べると、平均血流マップでは粒状性が改善されてはいるが、それでも血管の中心線が血流最高値と一致しない場合も多い。その場合はマスクによって表現される血管の両側の境界線を求め、両境界線の間隔を求めることにより、血管径を決めることができる。更に、図７で血管の走行に沿って血管径を算出し、その一様性を評価する機能を設けておけば、コレステロールなどによる血管狭窄部の発見も可能になる。このように本発明が備える血管径を測定する機能は、眼科のみならず成人病に起因する血行障害など、内科領域における診断にも利用できる。なお血管の走行に沿って矩形領域を設定するのが簡潔な手法であるが、領域を楕円など別の形で設定した場合でも、血管の走行方向を予め与えるか、ソフトウェアが解析して方向を認識するようにすれば、血管径の解析は可能である。

以上述べてきたように、本発明によって網膜血管内の平均血流速と血管径、血流速度の時間変化を示す波形などの情報を取り出せることが解ったが、臨床ではさらにその血管内の血流量の増減を把握したい場合がよくある。血流量の情報を引き出すために、図９のような血管の分岐部分に注目し、血流量が分岐前後で保存されるための条件を、実際の血流マップデータを基に詳細に調べた。血流マップ内で網膜血管と背景血管の占める領域を分離できるようになったので、網膜血管部分で得られる数値が背景血流の影響で持ち上がっていることを考慮し、その分を差し引けば網膜血管の血流量を推定できる。

図９に示したような分岐部について、親血管VTと分岐後の血管VB1、VB2のそれぞれに対して流れに沿ってラバーバンドRB0、RB1、RB2を設定する。前記の方法によって血管を直線化し、流線方向に平均化した値＜MBR>をプロットすると、図１０のような血管断面方向の血流速度分布が得られる。さらに図１０のように、血管部位（領域）と背景部位（領域）を区分けするための閾値レベルTL（破線）を適切に設定し、四角い枠S内にある棒グラフの値が網膜血管の値であると見なす。ただしこの値は背景血流によって持ち上がっていると考えられるので、そのレベルを示すベースラインBLの値を差し引き、最終的にはベースラインから上、すなわち枠S内の値だけが網膜血管の血流成分であると考え、これらを加算した結果をRelative Flow Volume (RFV)と呼ぶことにする。

図９のRB0～RB2の各領域に対してそれぞれRFV値（RFV0～RFV2）を算出し、RFV0とRFV1+RFV2の相関を健康成人5人の眼底血流マップについて調べた結果を図１１に示す。この結果は個体差を考慮しても十分に高い相関を示している。図９は動脈の分岐部を図示しているが、図１１で静脈も動脈と同様の高い相関が得られていることから、静脈の合流部においてもRFV値による血流量が保存されていることが判る。したがって上記の演算によって得られたRFV値は、動脈・静脈のいずれにおいても分岐前後で保存則が成立し、血流量の指標として十分利用可能であることが判った。

上記のRFV値の計算では、先に血管の走行方向に平均化して断面の分布を求め、さらに血管周囲の値からベースラインを求めて減算した後、断面方向に総和を取っている。この演算の代わりに、ラバーバンド内のある閾値以上の値をサンプルし、各値から背景血流成分を差し引いた後、総和を求め、血管の走行方向に沿ったラバーバンドの中心線の長さに相当する画素数で割った値を用いても同様の結果が得られる。

血流量RFV値は「平均血流マップ」以外に、前述した「元マップ」と「心拍マップ」についても計算でき、その場合はRFV値の時間的な変動を観察できる。このようにして得られたRFV値の経時変化を求め、血流量の波形に対して、請求項４～６に記載された発明の態様に従った手法によってその特徴を数値化し、比較できることは言うまでもない。血管の分岐部において流量が保存されない場合や、それぞれの血管の血流波形やそれらを特徴づける数値が異なる場合は、血行が何らかの原因によって阻害されている可能性が高い。

例えば、図１２に示した例のように、血管の分岐後、一方の血管の血流波形あるいはRFV波形が分岐前の血管の波形と大きく異なる場合、その先の血管抵抗が他方に比べて大きくなっている可能性高い。これは動脈と静脈が交差する場所でも、交差前後の合計４箇所の血流波形を比較することで、交差部において血行が阻害されていないかを診断できる。網膜血管の複数の領域で得られた血流波形の特徴を表す指標、例えば、歪度の値を比較する機能は、血行動態の診断に有効に利用できる。

また、図１２において、乳頭全域を含む同心円のラバーバンドを描き、両者の間のドーナッツ状の領域内の血管を全て抽出し、各血管領域内の数値から周囲の背景血流成分を差し引いた後に総和を求め、最後に血管の走行に沿った血管の長さLで割ったものが、各血管のRFV値となる。血流波形から動脈と静脈の区別はできるので、乳頭中心から網膜周辺に伸びていく動脈血流量と、周辺から乳頭中心に向けて戻ってくる静脈血流量の総量を別々に求めることもできる。両者の値の比には個体差があり、網膜血流の循環動態を示す指標として利用できる。ただしRFV値はあくまでも血流量に比例する相対値であり、動脈血管壁の厚さ等、周囲の散乱組織の影響を受ける。言い換えれば本来等しくなるべき動脈と静脈の総血流量が、RFV値を使って算出した場合にどの程度食い違うかを調べていけば、網膜血流の循環動態を示す指標として利用できることが解る。

以上の手法により、網膜血管等の血管径、平均血流速度（相対値）、血流量（相対値）の情報が得られるようになったが、これらの値は血管壁の厚さによって、微妙に影響を受ける。例えば分岐がない限り一本の血管内の血流量は保存されるはずであるが、上記の方法によって読み取った血流量が場所によって異なる場合がある。その原因としては、まず血管壁の厚さの不均一さが関係していると考えられ、逆に血管狭窄部位の特定に利用できる。

一本の血管に沿って矩形の長いラバーバンドを描いた後、幾つかのセグメントに分け、各セグメントにおける血管径、平均血流速度、血流波形やその特徴を表す指標、血流量等の情報を求め、血管の走行に沿って並べて表示すれば、上記の不均一性を容易に評価できるようになり、異常箇所を特定し易くなる。

このように網膜血管等の生体表層部位の表層血管を背景部位の背景血流から切り分け、血管径、平均血流速度、血流量、およびそれらの経時変化を測定し、それぞれの値の各部位における比較や、血管径：血流量など、各測定量の比の値を演算すれば、これまで把握できなかった血流動態を詳細に解析できるようになる。

最近になって、血流波形は加齢とともに変化することが分かり、末梢血管抵抗が影響していると考えられている。本発明者らは、特許文献７で、歪度による血流波形の数値化を試み、一定の成果を得たが、後述するように、実際の波形には下降時に二次ピークが現れる場合や、上昇時の勾配に微妙な差があることも分かってきている。歪度は、流速変化の差をおおまかに捉えることはできるが、細かい波形の変化を数値化するには十分とは言えない。本発明ではこれを補うために、下記に説明する幾つかの指標を新たに考案した。

血流の下降時の波形が、若いときは上に凸、加齢と共に下に凸になる傾向があることが最近分かってきている。これを数値化するために、図１３のように血流の最高点から最低点に至る血流値を積分した値をＡとし、Ａを、破線で囲まれた部分の面積Ｓ、即ち、Ｓ＝（最高値－最低値）×フレーム数、で割った値を導入する。この面積比は、波形が上に凸であれば１／２よりも大きく、下に凸であれば１／２より小さくなる。同様に上記の積分値Ａ／（Ｓ－Ａ）を使えば、波形が上に凸の場合は１より大きく、下に凸であれば１より小さい値で数値化される。これらのいずれかの面積比を用いて、上昇時についても同様に、上に凸か下に凸かの判断はできる。

眼底血流の波形が年齢によって変化する例として、６０代の血流の波形を図１４に、２０代のそれを図１５に示す。これらは、視神経乳糖組織血流マップを一心拍分にまとめた、前記心拍マップから得られた波形であり、一見しただけで以下のような差が認められる。

（１）加齢と共に最高点に到達する時間が長くなる。即ち、平均勾配が低下する。（２）上昇時の波形は、若い方がＳ字型に上昇するのに対して、高齢者では直線的に上昇する。（３）下降時には若い方で二次ピークが現れる場合が多い。（４）若い方が変動の振幅が小さい。即ち、拍動によって変化しない定常流成分が若いほど多い。

前記（１）に関しては、最高点に到達する時間を計測することで実現できる。（２）と（３）に関しては、波形の二次微分曲線の形状を調べることで数値化できる。（４）に関しては、変動の振幅を平均値で割れば数値化できる。これらの数値を用いることで、末梢血管抵抗や血管の弾力性、即ち、動脈硬化の進行度合いを定量化でき、診断に利用できる。

動脈硬化の進行度合いについては、同一血管上で血管部分の血流波形と先に述べた表層血管の血流量に比例するＲＦＶの波形差異（図１６）によっても確認できる。図１６の１は血流波形であり、図１６の２はＲＦＶの波形である。ＲＦＶ波形のピークが血流ピークに対して遅れる現象は、血管が弾性を持つために現れる特性である。心臓が収縮する過程では、まず血管内の血流が速くなって上昇し通常血管の径による容量まで血液が充填され、更に心臓が収縮し血液が押し出されてくるので、弾性力をもつ柔軟な血管であればそこから更に血管が内側から押し広げられ血流量が増える。一方、血流は血管壁により反対方向に力を受けブレーキがかかり血流は下降する。このためＲＦＶのピークは血流に比較してピークが遅れると考えられる。波形のピーク位置の差Δｔは動脈硬化が進行の度合いにより変化する事が考えられ、Δｔを定量化した動脈硬化の指標として診断に利用できる可能性がある。また眼底血流測定と同時に心電図のデータも取得し、眼底血流波形やＲＦＶ波形の時間軸を、心電図波形を参照して規定すれば、各部位の血行動態をより厳密に解析できる。

本発明においては、表層血管と背景血流を分離する手法として、眼底に対して通常の眼底観察光などのインコヒーレント光で眼底を照射し、眼底血管像を撮影し、得られた画像を二値化して、両者を分離するマスクに利用することもできる。インコヒーレント光としては、血管の輪郭を捉えやすい緑色ＬＥＤなどを用い、光学フィルターでレーザ光路と分け、別に設けた撮像素子を用いて眼底血管像を取得すればよい。マスクを作成した後、各マップに適用して血流を解析する処理は、前述した手法を踏襲すれば全て可能である。

本発明の装置においては、心臓の収縮期においては血流が急速に上昇するため、演算された一連の血流マップの時間分解能が不足して、波形の微妙な変化を評価できない場合には、血流波形にスプライン補間などを取り入れることで、見かけ上の分解能を向上させることもできる。波形解析時のサンプル数が少ない場合は、元々のデータの信頼性が十分ではないので、かえって間違った結果が出てしまう。そこでサンプル数が一定数に達していないときは、警告を出す機能を付けて、血流波形評価の精度を向上させることもできる。

Claims

血球を有する生体組織の観察領域にレーザ光を照射するレーザ光照射系と、前記生体組織の観察領域からの反射光を検出する多数の画素からなる受光部を有する受光系と、前記受光部からの信号に基づき一心拍以上の所定時間で連続的に複数の画像を取り込む画像取込部と、前記複数の画像を記憶する画像記憶部と、該記憶された複数画像の対応する各画素の出力信号の時間的変化から生体組織内の血流速度を演算する演算部と、該演算結果の二次元分布を血流マップとして表示する表示部からなる血流速度画像化装置に、得られた血流マップを解析するための機能を付加した装置であって、前記演算部は、前記一心拍以上の複数の血流マップデータから、前記生体組織の観察領域の表層部位に見えている血管（表層血管）内の血流と、その周囲の背景部位にある血流（背景血流）を分離する機能を有し、前記表示部は、それぞれの部位の血流マップを区別して表示する機能を有し、かつ、前記演算部は、前記各部位の血流値、血流波形、血管径などの血流に関する情報を演算し比較する機能を有し、表示部には、それらの演算結果を表示する機能が付加されていることを特徴とする血流画像診断装置。
前記演算部は、前記複数の血流マップデータについて、測定対象の動きによって発生した各マップ間の位置のずれ量を計算し、ずれ量を補正して重ね、平均血流マップを求めた後、予め定めた閾値を境にして血流の高い領域と低い領域に分け、更に孤立点を除去し、高い値の連なりを表層血管内の血流と見なし、それ以外は背景血流と見なして両者を分離し、各マップに反映させ、予め設定したマップ内の領域について表層部位に見えている表層血管の血流と、背景部位にある背景血流を別々に抽出して、それぞれの部位の前記血流に関する情報を取得する機能を有することを特徴とする請求項1記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、心拍による血流変化の増加時と減少時のいずれか、又は、両方の血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形の歪度を求め、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、波形がピーク値を取る時から最低値に達するまでの血流積分値を求め、次に、同じ時間内において（血流のピーク値－最低値）＝定数を積算した値を求め、両者の比を求めることにより血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内に予め設定した一箇所以上の領域において、前記機能によって分離された表層血管の血流と背景血流のそれぞれについて血流波形を求め、血流波形の振幅を求め、該振幅の平均血流値に対する比を演算し血流波形の特徴を数値化し、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の表層血管を含む領域を一箇所以上設定し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離し、それぞれの領域の血流値を抽出し平均値を算出することにより、該血管内を流れる平均血流値と背景血流の平均値を別々に求める機能、及び、それぞれの領域について得られた値を表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の表層血管を含む領域を一箇所以上設定し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離し、該表層血管に相当する領域の総画素数を算出することにより、該表層血管の直径に比例する数値を算出し、表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の表層血管を含む領域を一箇所以上設定し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離した後、該表層血管の両側にある背景血流との境界線を求め、該境界線の間隔から該表層血管の直径を算出し、表示し、比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記請求項１～９で得られた演算結果を、測定日時の異なる別の血流画像データに対して同様の演算を行った結果と比較し、後者を基準にした前者の増減の比率を演算し、表示する機能を有することを特徴とする請求項１～９のいずれか１項記載の血流画像診断装置。
表層血管と背景血流を分離するマスクを求める際に、インコヒーレント光を眼底に照射して得られた網膜画像の明暗を利用してマスクを作成し、これを各血流マップに反映させ、それぞれの部位の前記血流に関する情報を取得する機能を有することを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の表層血管を含む矩形領域を一箇所以上設定し、かつ、矩形の長手方向を血管の走行に沿って設定した矩形領域に対し、前記機能によって表層血管の血流と背景血流を分離した後、表層血管に相当する領域の各画素における血流値から背景血流の値を減算した値の総和を求め、これを矩形の長手方向の画素数で割ったものを表層血管の血流量に比例する値として算出し、表示し、各領域における値や、異なる時間に測定した値を相互に比較する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部によって得られた表層血管の血流量に比例する値が、測定中に変化する様子を解析し、血流量波形として表示し、波形の特徴を解析して数値化する機能を有することを特徴とする請求項１２記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、この領域の境界を横切る血管内を流れる血流の波形分析から動脈と静脈を区別し、それぞれの血流量や血流波形を解析し、各血管の近傍に表示する機能、もしくは、一覧表としてファイル出力する機能、又は、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、この領域の境界を通って出入りする動脈と静脈の総血流量をそれぞれ算出し、両者の比の値や、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、視神経乳頭部から四方に広がる多数の網膜血管を含む領域において、該領域内を通過する血管径と血流量の比を算出し、これらを数字や色によって表示する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の交差する表層血管、もしくは、一本の表層血管から分岐した前後の血管において、それぞれの血管の血流量や血流波形を解析し、各血管の近傍に表示する機能、もしくは、一覧表としてファイル出力する機能、又は、異なる日時に測定したこれらの値を比較できる機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。
前記演算部は、血流マップ内の表層血管において、表層血管の血流量および血流値の経時波形を解析し、これら波形のピーク位置の差異を算出し、これらを数字や色によって表示する機能を有することを特徴とする請求項１記載の血流画像診断装置。