JP2022133448A - インビボ・イメージングおよび診断のための機器、デバイスならびに方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】解剖学的構造内の炎症を診断またはキャラクタライズするための例示的な方法および機器を提供する。【解決手段】少なくとも１つのソース装置を用いて、少なくとも１つの第１の電磁放射を少なくとも１つの第１の波長においてインビボで解剖学的構造へ供給する。少なくとも１つの検出器装置によって、少なくとも１つの第２の電磁放射を解剖学的構造から供給された少なくとも１つの第２の波長において検出する。第２の放射を第１の放射と関連付けることができて、第１の波長を第２の波長より短くできる。炎症によって生じた解剖学的構造における少なくとも１つの変化に起因して人工的な蛍光物質を提供することなく第２の放射を解剖学的構造から供給できる。解剖学的構造内の炎症を診断またはキャラクタライズすべく第２の放射に基づいて構造の少なくとも１つの特性を決定するために少なくとも１つのコンピュータ装置を用いることができる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照によりその全体にわたって本明細書に組み込まれる、２０１４年７月２５日出願の米国特許仮出願第６２／０２９，００７号に関連し、それからの優先権を主張する。
本開示の分野
本開示は、医療イメージングに関し、より詳しくは、イメージングおよび診断のための、さらにいっそう詳しくは、例えば、近赤外自己蛍光（ＮＩＲＡＦ：ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）による炎症および酸化ストレスの分子イメージングのための機器、方法ならびに機器の例示的な実施形態に関する。
分子イメージングは、研究上の注目を集めており、例えば、炎症（非特許文献１）、酸化ストレス（例えば、参照文献２参照）、細胞シグナル経路（例えば、参考文献３参照）、酵素活性（例えば、参考文献４参照）（非特許文献２）などのように、人体に重要な分子発現を明らかにできる。分子情報は、様々な疾患、例えば、癌（例えば、参考文献５参照）、心血管疾患（例えば、参考文献６参照）、神経変性疾患（例えば、参考文献７参照）および眼科疾患（例えば、参考文献８参照）の診断に重要でありうる。臨床に用いられる医療イメージング・ツール、例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ：ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（例えば、参考文献９０１１参照）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）（例えば、参考文献１２～１６参照）、超音波（ＩＶＵＳ）（例えば、参考文献１７および１８参照）、光干渉断層撮影（ＯＣＴ：ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（例えば、参考文献１９～２２参照）は、解剖学的構造の形態情報を取得できるが、分子情報の検出には限りがある。臨床に用いられる機能イメージング・ツールとして、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（例えば、参考文献２３参照）および単一光子放出断層撮像（ＳＰＥＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ－ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（例えば、参考文献２４参照）は、放射性医薬品に依存し、いずれも解剖学的構造の未変性の分子情報の検出を目指すものではない。
組織上の炎症性バイオマーカーを画像化するために、例えば、外来性試薬を採用し、血流および管腔臓器のような人体内の種々の細胞受容体および分子種をラベルできる。例えば、炎症と関連付けられた細胞、化学物質および酵素、例えば、マクロファージ（例えば、参考文献２５参照）、フィブリン（例えば、参考文献２６参照）およびシステインプロテアーゼ（例えば、参考文献２６および２７参照）をラベルするために近赤外蛍光（ＮＩＲＦ：ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）色素が特異的に設計される。しかしながら、かかる試薬の毒性、取り込みおよび排除は、患者の安全および健康に潜在的なリスクをもたらしかねない。外来性試薬の規制上の承認には時間がかかり、臨床応用を著しく阻害する。
内因性イメージング方法、例えば、紫外／可視自己蛍光（例えば、参考文献１８～３１参照）、時間分解蛍光／蛍光寿命イメージング（例えば、参考文献３２～３２参照）、近赤外分光（ＮＩＲＳ：ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）／拡散反射分光（例えば、参考文献３６～３９参照）、ラマン分光（例えば、参考文献４０～４４参照）も集中的に調べられている。これらの例示的な技術は、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、コラーゲンおよびエラスチンのようなある一定の化学情報を検出できるが、炎症および酸化ストレスのバイオマーカーを評価するのに十分ではないかもしれない。それにゆえに、上記の内因性イメージング・モダリティによって提供された情報を炎症および酸化ストレスと直接に相関させることは難しい。
従って、本明細書に先述された少なくともかかる不備に対処し、それらを克服する必要があろう。例えば、組織上の炎症を検出するために、例えば、別の（例えば、ラベルフリーの分子）イメージング・モダリティを提供することによってこれを行うことができる。
Ｓｉｇｎｏｒｅ Ａ，Ｍａｔｈｅｒ ＳＪ，Ｐｉａｇｇｉｏ Ｇ，Ｍａｌｖｉｙａ Ｇ，ａｎｄ Ｄｉｅｒｃｋｘ ＲＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ／Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０；１１０：３１１２－３１４５． Ｓｕ ＨＳ，Ｎａｈｒｅｎｄｏｒｆ Ｍ，Ｐａｎｉｚｚｉ Ｐ，Ｂｒｅｃｋｗｏｌｄｔ ＭＯ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｅ，Ｉｗａｍｏｔｏ Ｙ，Ａｉｋａｗａ Ｅ，Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ Ｒ ａｎｄ Ｃｈｅｎ ＪＷ．Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２０１２；２６２：１８１－１９０．
上記の課題および／または不備に対処し、および／またはそれらを克服するために、近赤外自己蛍光（ＮＩＲＡＦ）を用いて重要な生理学的事象、例えば、炎症および酸化ストレスと関連付けられた分子情報を決定するためのデバイス、方法および機器の例示的な実施形態。例えば、ＮＩＲＡＦを用いて不安定アテローム動脈硬化性プラークを検出するためにかかる機器、デバイスおよび方法を採用できる。
本開示の例示的な実施形態によれば、炎症の過程を含めて体内の自然発生的な酸化過程によって修飾された、解剖学特徴からのネイティブな自己蛍光の存在を検出するための機器、デバイスおよび方法を提供できる。
例えば、光または他の電磁放射を用いて、光スペクトルの赤色および近赤外領域において励起される自己蛍光を生体組織中で、または修飾体が酸化ストレスおよび炎症活性の結果でありうる、生体組織の修飾体中で自動的に生成することができる。
ＮＩＲＡＦは、生体組織による光の光学的吸収によって発生させることができ、その場合に生体組織は、ＮＩＲＡＦ光または他の電磁放射を励起光より長い波長で再放射できる。
ＮＩＲＡＦの例示的な特徴の１つは、用いられるおよび／またはそれによって生成される放射／出力が、ヘモグロビンおよび水が低分子吸収断面積を有する波長域で供給されることである。
この例示的な特徴は、ＮＩＲＡＦ励起のより深い侵入および戻りのＮＩＲＡＦ放出のより良好な透過を促進して、生体組織損傷のリスクを低減できる。
水およびヘモグロビンによる低い光吸収に起因して、ＮＩＲＡＦスペクトルは、波長に依存するわずかな減衰しかもたらさないであろう。ＮＩＲＡＦ信号レベルが自己蛍光部分の濃度と直接に相関しうる。吸収の波長依存性を補正して固有のＮＩＲＡＦスペクトルを復元するために必要とされる追加の例示的な手順、機器、デバイスおよび方法、例えば、拡散反射分光法は、診断上有効な結果を生成するために必須ではないであろう。
ＮＩＲＡＦの１つの例示的な特徴は、多波長検出および追加のスペクトル処理方法を要件とすることなく、診断上有効な結果を達成できることである。
ＮＩＲＡＦ波長の例示的な選択は、構造蛋白質ならびにＮＡＤＨおよびＦＡＤのような他の既知の生物学的自己蛍光分子からの干渉蛍光信号を低減できる。例示的なＮＩＲＡＦ手順を用いることによって、壊死物質を含んだアテローム動脈硬化性プラークを、脂質に富んだ、例えば、非壊死性、および他のアテローム動脈硬化性プラークに比べて高感度で特異的に検出することが可能である。
ＮＩＲＡＦ信号の１つの例示的な特徴は、信号が酸化ストレスのメカニズムによる蛋白質およびリポ蛋白の修飾に関係しうることである。
ジチロシン架橋は、ＮＩＲＡＦ信号を生成できる１つの例示的な特徴となりうる。
本開示の例示的な実施形態によれば、例示的なＮＩＲＡＦ手順、機器、デバイスおよび方法の実装を他の構造的イメージング・モダリティ、例えば、ＯＣＴ、ＯＦＤＩ、ＳＤ－ＯＣＴ、ＴＤ－ＯＣＴ、ＳＥＣＭ、ＳＥＥ、光音響学、共焦点内視鏡検査、超音波、血管内視鏡検査、気管支鏡検査、大腸内視鏡検査およびアイボックス（ｅｙｅ－ｂｏｘ）と組み合わせることができる。ＮＩＲＡＦデータは、強度、例えば２つ以上の帯域間のスペクトル比、主成分分析、線形最小２乗法、ウェーブレット変換、サポートベクターマシンおよび／またはニューラルネットワークによって分析できる。
ＮＩＲＡＦ分析の出力を用いた本開示の追加の例示的な実施形態によれば、ロジスティック回帰、判別分析、クラスター分析、要因分析、ならびに他の教師ありおよび教師なし判定ツールを用いて診断予測を得ることができる。
このように、解剖学的構造内の炎症を本開示の例示的な実施形態に従って診断またはキャラクタライズするために、例示的な方法および機器を提供できる。例えば、少なくとも１つのソース装置を用いて、少なくとも１つの第１の電磁放射を少なくとも１つの第１の波長においてインビボで解剖学的構造へ供給することが可能である。少なくとも１つの検出器装置によって、少なくとも１つの第２の電磁放射を解剖学的構造から供給された少なくとも１つの第２の波長において検出することが可能である。第２の放射を第１の放射と関連付けることができて、第１の波長を第２の波長より短くできる。第２の放射は、炎症によって生じた解剖学的構造における少なくとも１つの変化に起因し、人工的な蛍光物質を提供することなく解剖学的構造から供給することができる。解剖学的構造内の炎症を診断またはキャラクタライズすべく、第２の放射に基づいて構造の少なくとも１つの特性を決定するために少なくとも１つのコンピュータ装置を用いることができる。
本開示の別の例示的な実施形態によれば、機器および方法を提供できる。例えば、カテーテルを血管中へ挿入されるように構成かつ構築することができる。エネルギー・ソース装置によって、少なくとも１つの第１の光放射を少なくとも１つの第１の波長においてカテーテルを通して血管へ供給することが可能である。加えて、検出器装置によって、少なくとも１つの第２の光放射を第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長においてカテーテルを通して検出することが可能である。第２の光放射は、少なくとも１つの第１の光放射によって衝撃を受けた血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づくことができる。さらにまた、コンピュータ装置によって、血管の少なくとも１つの特性を診断またはキャラクタライズするために第２の光放射に基づいて血管の少なくとも１つの特性を決定することが可能である。
本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、機器および方法を提供できる。例えば、カテーテルが血管中へ挿入されるように構成かつ構築される。エネルギー・ソース装置によって、カテーテルを通して、少なくとも１つの第１の光放射を５５０ｎｍと８００ｎｍとの間の少なくとも１つの第１の波長において血管へ提供できる。検出器装置によって、カテーテルを通して、少なくとも１つの第２の光放射を６４０ｎｍと９００ｎｍとの間の少なくとも１つの第２の波長において検出することが可能である。第２の光放射は、第１の光放射によって衝撃を受けた血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づくことができる。さらにまた、コンピュータ装置によって、第２の光照射に基づいて酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、および／または酵素活性のうちの少なくとも１つを決定することが可能である。
本開示の別の例示的な実施形態において、第１の波長は、６００ｎｍ～９０ｎｍの間、６００ｎｍと８００ｎｍとの間、６５０ｎｍ～７５０ｎｍの間、および／または６５０ｎｍと７００ｎｍとの間とすることができる。第２の波長は、６４０ｎｍと１０００ｎｍとの間、および／または６４０ｎｍと８００ｎｍとの間とすることができる。第２の波長は、ダブルクラッド光ファイバ光学部品のバックグラウンド放出の波長範囲外にあるように選択できる。波長範囲の上限は、２０ｎｍもしくは４０ｎｍ超とすることができる。第２の波長は、複数の第２の波長とすることができて、検出は、第２の波長の関数として行うことができる。検出は、炎症のキャラクタリゼーションをさらに特定するために第２の放射の放出スペクトルの数学的操作を含むことができる。
本明細書に示されるように、特性は、酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、および／または酵素活性のうちの少なくとも１つとすることができる。蛋白質修飾は、ジチロシンまたはニトロチロシンとすることができ、リポ蛋白修飾は、酸化ＬＤＬとすることができて、プラーク内出血は、内因性ポルフィリンを含むことができる。少なくとも１つの第３の放射を試料へ、および少なくとも１つの第４の放射を参照へ供給できる。第３および第４の放射の間干渉である少なくとも１つの第５の放射を受光できて、第５の放射のさらなる関数として決定を行うことができる。第１の放射は、第１の放射と少なくとも部分的に共存できる。
本開示のさらなる例示的な実施形態において、構造は、冠状動脈とすることができる。第１の電磁気を冠状動脈内に供給できる。冠状動脈は、壊死性プラークを有することが疑われる患者におけるものとすることができる。
本開示のなおさらなる例示的な実施形態によれば、決定は、少なくとも２つの第２の波長範囲を検出するステップと、少なくとも２つの第２の波長範囲をもつスペクトル形状データまたは相対強度データをキャラクタライズするステップと、スペクトル形状または相対強度データをトレーニング・データセットと比較するステップとによって行うことができる。スペクトル形状データは、第２の波長範囲の比として比較できる。スペクトル形状または相対強度データをノイズまたはセンサ・パラメータを用いて較正できる。キャラクタライズする処理は、主成分分析法を用いて分析するステップを備えることができる。
本開示のなお別の例示的な実施形態において、決定は、複数の第２の波長を検出するステップと、第２の波長によってスペクトル形状および相対強度をスコアリングするステップと、第３のスコアをトレーニング・データセットと比較するステップとを含むことができる。さらにまた、第２の放射を６４０ｎｍと６００ｎｍとの間の第１の範囲において、および６６０ｎｍと９００ｎｍとの間の第２の範囲において供給できて、決定は、第１および第２の範囲の比をトレーニング・データセットと比較するステップを備えることができる。
本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、機器および方法を提供できる。例えば、エネルギー・ソースによって、少なくとも１つの第１の光放射を少なくとも１つの第１の波長において構造へ供給することが可能である。波長は、４００ｎｍと９００ｎｍとの間にあるように制御できる。検出器装置によって、少なくとも１つの第２の光放射を第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において検出することが可能である。第２の光放射は、第１の光放射によって衝撃を受けた構造の少なくとも一部分の自己蛍光に基づくことができる。さらにまた、コンピュータ装置によって、第２の光放射に基づいて構造の部分（単数または複数）の少なくとも１つの第１の画像および少なくとも１つの傾斜の第２の画像を発生させることが可能である。
例えば、第１または第２の画像を重ね合わせることができる。発生手順は、ＯＣＴ画像、ＩＶＩＳ画像、血管造影画像、ＣＴ画像、またはＭＲＩ画像を得るステップを備えることができる。第２の画像は、第２の光放射の少なくとも２つの波長範囲の比の表示を含むことができる。
本開示のなおさらなる例示的な実施形態では、光干渉断層撮影および／またはＮＩＲ蛍光のうちの少なくとも１つを容易にして、蛍光信号を透過するように構成された、ダブルクラッドファイバ構造を備える機器を提供できる。ダブルクラッドファイバ構造は、少なくとも１つのコアおよび少なくとも１つのクラッディングを含むことができる。コア対クラッディング比が蛍光信号の曲げ損失の低減または最小化をもたらすようにコアおよびクラッディングの構成を提供できて、この構成は、バックグラウンド蛍光の低減または最小化をさらに達成する。ダブルクラッドファイバのバックグラウンド蛍光に基づいて蛍光バックグラウンド信号を較正するコンピュータを提供できる。
本開示の例示的な実施形態は、外来性ラベルを追加する必要がないという点で有利でありうる。一般に、蛍光検出では、診断または治療手順の時間および複雑さを増加させかねない人工的または外来性蛍光部分の追加が必要なことがある。本開示の例示的な実施形態によれば、解剖学的構造に見られるジチロシンまたは他のフルオロフォアの使用が、外来性蛍光部分を解剖学的構造中へ追加する必要なしに、診断またはキャラクタリゼーションを容易にできる。
本開示の例示的な実施形態のこれらおよび他の目的、特徴ならびに利点は、本開示の例示的な実施形態の以下の詳細な記載を読む際に添付の特許請求の範囲と併せて考察したときに明らかになりうる。
本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付図面と併せて考察した以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
本開示による近赤外（ＮＩＲ）自己蛍光装置／システムの例示的な実施形態の概略ブロック図である。 本開示によるデータを収集、処理、および分析するための方法の例示的な実施形態のフロー図である。 図１に示される例示的なＮＩＲＡＦ機器／システムによって取得された本開示の例示的な自己蛍光スペクトルのグラフである。 本開示による機器、デバイスおよび方法の例示的な実施形態を用いた、４つの代表的なプラークからの、肉眼所見（図４（ａ）～図４（ｄ））および関連付けられたＮＩＲＡＦマップ（図４（ｉ）～図４（ｌ））の比較の説明図のセットである。 ６７個のアテローム動脈硬化性プラークから収集されたＮＩＲＡＦ強度の例示的な比較を提供するグラフである。 図６（ａ）～図６（ｂ）は、６７個のアテローム動脈硬化性プラークから取得されたＮＩＲＡＦスペクトルの主成分分析からの例示的な結果を提供するグラフである。 ６７個のアテローム動脈硬化性プラークから取得されたすべての病理の主成分分析に基づく例示的な病理学的分類スキームを示す散布図である。 本開示の例示的な実施形態を用いた、判定ラインを構築するために判別分析を用いて主成分分析によって分類された壊死性コアおよび病理学的内膜肥厚病理の間の判別を示す散布図である。 本開示の例示的な実施形態を用いて低い方のスペクトルにおける例示的なシミュレーション・スペクトル・データに適用された主成分分析を適用するステップに基づく（ｂａｓｅｄ ａｐｐｌｙｉｎｇ）例示的な病理学的分類を示す別の散布図である。 壊死性コアおよび病理学的内膜肥厚として分類されたプラークから得られた例示的な自己蛍光スペクトルに対してスペクトル帯域の位置を示すグラフである。 本開示の例示的な実施形態を用いた、積分スペクトル帯域強度の比をとるステップに基づく別の病理学的分類スキームを示す別の散布図である。 本開示の例示的な実施形態を用いた、２つの例示的な励起波長における異なる病理に関する例示的なＮＩＲＡＦ信号レベルを示すグラフである。 図１３（ａ）～１３（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態を用いて新鮮な未固定の薄切片から得られた例示的なＮＩＲＡＦおよび組織学的データの画像である。 図１４（ａ）～１４（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態を用いて相関する病理をもつ新鮮な未固定の大動脈薄切片から得られた代表的なアテローム動脈硬化性プラークから取得された積分信号およびスペクトル比レベルを示すグラフである。 図１５（ａ）～１５（ｄ）は、本開示の例示的な実施形態を用いて新鮮な未固定の大動脈薄切片から得られた最初の３つの主成分に関する積分強度および主成分スコアを示す画像である。 図１６（ａ）～１６（ｂ）は、ヒト大動脈組織が酸化剤に曝露されたときの自己蛍光に対する例示的なスペクトル変化を示すグラフである。 図１７（ａ）～１７（ｂ）は、蛋白質修飾および酸化ストレスの強力な自己蛍光性バイオマーカー、ジチロシンの例示的なスペクトル吸収および放出の違いを示すグラフである。 本開示のさらに別の例示的な実施形態による例示的なデバイス／システム／機器の概略ブロック図である。 図１９（ａ）～１９（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態によるボールレンズ・プローブを通しての脂質に富むプラーク、石灰化プラークおよび脂肪線条からのＮＩＲＡＦスペクトルの例示的な測定結果を示すグラフのセットである。 本開示の例示的な実施形態による２つの例示的なＮＩＲＡＦ励起波長によって発生した積分自己蛍光およびファイバ・バックグラウンド信号の例示的な結果比のグラフである。 本開示の例示的な実施形態によるマルチモダリティＯＣＴ－ＮＩＲＡＦカテーテル・イメージングシステムの概略ブロック図を示す。 本開示の例示的な実施形態によるマルチチャネル検出を用いたＮＩＲＡＦカテーテル・イメージングシステムの概略ブロック図を示す。 スペクトル比取得のための多重ダイクロイックミラーをもつＮＩＲＡＦカテーテル・イメージングシステムの概略ブロック図を示す。 本開示の例示的な実施形態による２Ｄ ＮＩＲＡＦアンファス（ｅｎ ｆａｃｅ）強度マップの代表的な画像を示す。 図２５（ａ）～２５（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態による破綻した壊死性コア・プラークから得られた（ｆｒｏｍ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ）例示的な合成ＯＣＴ－ＮＩＲＡＦ画像および対応する組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）である。 図２５（ａ）～２５（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態による破綻した壊死性コア・プラークから得られた（ｆｒｏｍ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ）例示的な合成ＯＣＴ－ＮＩＲＡＦ画像および対応する組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）である。 異なる病理学的分類に対して冠状動脈内カテーテルを通して得られたＮＩＲＡＦ強度を示す箱ひげ図である。 本開示のある一定の例示的な実施形態による例示的なシステムの例示的なブロック図である。 本開示のさらなる例示的な実施形態による別の方法の例示的なフロー図である。
図面全体にわたって、同じ参照番号および文字は、別に明記されない限り、示される実施形態の同様の特徴、要素、コンポーネントまたは部分を示すために用いられる。そのうえ、本主題の開示が図面を参照して次に詳細に記載されることになるが、この開示は、例示的な実施形態に関連付けてそのように記載される。本主題の開示および添付される特許請求の範囲の真の範囲および精神から逸脱することなく、記載される例示的な実施形態に変更および修正を行うことができるものとする。
図１に図示されるように、本開示の例示的な実施形態による例示的なデバイスは、エネルギー・ソース、例えば、例示的な波長７４０ｎｍの狭帯域（０．１ｎｍ）ダイオードレーザ１１０放出光から構成できる。コリメート光を生成するためにレンズ組立品１１５を用いることができ、コリメート光は、レーザ・ソースからのスプリアス放出を除去するためにショートパスフィルタ１２０を通過して、ダイクロイック・ビームスプリッタ・フィルタ１２５に反射され、第２のレンズ組立品１３０によって動脈検体または他の試料１４０上へ集束されることができる。動脈検体は、温度制御デバイス１５０をもつコンピュータ制御された３次元ステージ上に載せられる。動脈検体１４０からの放出光は、同じレンズ組立品１３０によって、例えば、１８０度背面散乱の幾何配置で集光され、ほぼコリメートされて、ダイクロイック・ビームスプリッタ１２５を透過し、ロングパスフィルタを含む、第２のレンズ組立品１６０によって集束される。組立品１６０は、放出光を光検出器１７０中へ集束させる。コンピュータ１８０（例えば、その例示的な実施形態が図２７のブロック図に示される）は、ステージの動きおよびエネルギー・ソース１１０の動作を制御できて、ＮＩＲＡＦ信号を取得および／または処理できる。当然のことながら、本明細書に記載される組織／試料は、様々な解剖学的構造および／または生体組織、例えば、動脈組織、血管を含むことができる。
図２は、図１および２７に示されるコンピュータ１８０によって実装できる、データ収集および処理のための本開示による方法の例示的な実施形態のフロー図を示す。特に、ＮＩＲ自己蛍光およびＯＦＤＩデータセットを収集するためにこの例示的な方法を提供できる。一般に、組織を走査した後に、関心領域（ＲＯＩ：Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を示す基準マーク（ｆｉｄｕｃｉａｒｙ ｍａｒｋ）を自己蛍光走査のコーナ（ａｔ ｃｏｒｎｅｒｓ ｏｒ）に置くことができる。ＯＦＤＩビームがＲＯＩとアラインされて走査される。自動蛍光信号の条件付けを行うために標準的なデータ処理方法／手順を採用できる。ＮＩＲＡＦスペクトルは、テキストに別の指摘がない限り、バルク測定で管腔側から取得される。例えば、図２に示される例示的な実施形態によれば、検死後データを得て前処理を行うことできる（手順２０１）。次に、ＯＦＤＩビームをアラインして、ＮＩＲＡＦラスタ走査を行うことができる（手順２０２）。ＲＯＩをラベルして、画像／写真を撮ることができる（手順２０３）。組織学的検査を行うことができる（手順２０４）。さらにまた（Ｆｕｒｔｈｅｒ．）、ダーク検出器ノイズおよびバックグラウンドを除去できて（手順２０５）、例えば、ローパスフィルタを用いて、ノイズを除去できる（手順２０６）。組織学的検査（手順２０４）と併せてまたは一緒に活用できるピーク強度マップを発生させることができる（手順２０７）。さらにまた、主成分分析および象限判別分析（ＰＣＡ／ＱＤＡ：ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ／ｑｕａｄｒａｎｔ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）認定を行うことができて、ＰＣＡマップを形成し（手順２０８）、組織学的検査と比較することができる。
図３は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて異なるアテローム動脈硬化性病理から得られた代表的な例示的自己蛍光スペクトルのグラフを示す。内膜過形成（ＩＨ：ｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、石灰化（ＣＡ：ｃａｌｃｉｆｉｅｄ）、病理学的内膜肥厚（ＰＩＴ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｉｍａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、壊死性コア（ＮＣ）プラーク中に位置する特定部位から、最大強度に対して正規化された、代表的なスペクトルを得ることができる。正規化スペクトルは、７６０～８２０ｎｍ領域におけるスペクトル形状の違いを示すことができ、この違いは、プラーク・タイプ間の分子組成における例示的な変化を示すことができる。
図４（ａ）～図４（ｌ）は、本開示による例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いた、肉眼所見（上の行－図４（ａ）～４（ｄ））および関連付けられたＮＩＲＡＦマップ（中央行－図４（ｅ）～４（ｈ））を４つの代表的なプラークからの好ましい標準的な組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）（下の行－図４（ｉ）～４（ｌ））と比較した説明図のセットである。例えば、データセットに係る最大強度に対してＮＩＲＡＦ強度マップを正規化できる。以下の例示的な図は、この図に示された病理、すなわち、内膜過形成（図４（ａ）、４（ｅ）、４（ｉ）参照）；線維石灰化プラーク（図４（ｂ）、４（ｆ）および４（ｊ）参照）；病理学的内膜肥厚（図４（ｃ）、４（ｇ）、４（ｋ）参照）；壊死性コア（図４（ｄ）、４（ｈ）、４（ｌ）参照）に対応する。これらの例示的なプラークを組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）によって診断できる。
図５は、６７個のプラーク間のＮＩＲＡＦ強度の例示的な比較を提供する例示的なグラフである。例えば、このグラフには、１３個の壊死性コア・プラーク、２１個の病理学的内膜肥厚、１０個の線維石灰化プラーク、９個の内膜過形成プラーク、および１４個の線維性プラークがある。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）を用いると、ＮＣ、ＰＩＴおよびＣＡのＮＩＲＡＦ強度は、ＩＨおよびＦＢとは著しく異なりうる（ｐ＜０．０００１）。このことが意味しうるのは、ＮＩＲＡＦが強度情報に基づいて異なるタイプのプラークを識別できるということである。
図６（ａ）および６（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態に従って６７個のプラークからなるデータセットに主成分分析（ＰＣＡ）を適用することによって得られた例示的な結果を示す。この例では、ピーク強度に基づく正規化（他の正規化メトリクスを採用してもよい）を通じて自己蛍光スペクトルが前処理され、次に、標準的なＰＣＡアルゴリズム／手順を適用する前に、特別にプログラムされたコンピュータ（例えば、コンピュータ１８０）を用いて平均センタリングが行われる。ＰＣＡアルゴリズム／手順の例示的な出力は、ＰＣＡスコア（図６（ａ）参照）およびローディング・ベクトルもしくは主成分（図６（ｂ）参照）である。この例では、最初の２つの主成分もしくはローディング・ベクトルがスペクトル分散の９８％超を占めうる。第２の主成分は、約７６０ｎｍと８２０ｎｍとの間に例示的な特徴を示し、この特徴が例示的なスペクトル形状の変動とおそらく一致する。
図７は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて提供された第１および第２のＰＣＡスコアに基づく例示的な散布図を例示的な結果を提供する表と併せて示す。例えば、各タイプのプラークは、特異的な分布を有しうる。例えば、象限判別分析（ＱＤＡ）を用いて、ＰＣＡスコア面を、例えば、４つの異なるカテゴリ：ＮＣ／ＰＩＴ／ＣＡ／ＩＨを表す４つの部分空間に分割できる。例示的なリーブワンアウト方策に従って、感度および特異性を分析してプラーク・タイプを識別できる。例示的な結果については以下の表１を参照。
Figure 2022133448000002
図８は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて提供された、病理学的内膜肥厚から識別された壊死性コアを示す第１および第２の例示的なＰＣＡスコアに基づく別の例示的な散布図を例示的な結果を提供する表と併せて示す。例えば、総合的な例示的精度は、約８５％になりうる。この分析は、脂質に富むプラークを検出するためのみならず、それらのリスクポテンシャルを評価するためにＮＩＲＡＦスペクトルを利用する診断上の価値を実証しうる。言い換えれば、このＮＩＲＡＦ分析は、安定な脂質に富むプラーク、例えば、病理学的内膜肥厚および脂肪線条より壊死性コア・プラークの識別に対して、他の例示的なスペクトロスコピーに基づく技術より高感度であるように思われる。例示的な結果については以下の表２を参照。
Figure 2022133448000003
図９は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて提供された、低下したスペクトル分解能をもつ例示的なスペクトルデータの第１および第２のＰＣＡスコアに基づく別の例示的な散布図を例示的な結果を提供する表と併せて示す。例えば、各タイプのプラークは、特異的な分布を有しうる。象限判別分析（ＱＤＡ）を用いて、ＰＣＡスコア面を、例えば、４つの異なるカテゴリ：脂質（ＬＰＤ：ｌｉｐｉｄ）／糜爛（ＥＲＯ：ｅｒｏｓｉｏｎ）／石灰化（ＣＡ：ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）／線維性（ＦＢ：ｆｉｂｒｏｕｓ）を表す４つの部分空間に分割できる。例示的なリーブワンアウト方策に従って、感度および特異性を分析してプラーク・タイプを識別できる。結果は、検出された各チャネルの積分スペクトル帯域幅が診断能力を失うことなく、０．１ｎｍと１０ｎｍとの間で変動しうることを示すことができる。例示的な結果については以下の表３を参照。
Figure 2022133448000004
スペクトル帯域比は、スペクトルまたは統計モデルを必要とすることなく、ＮＩＲＡＦスペクトルのセットにおける変化をモニタするための例示的な方法を提供できる。スペクトル帯域比は、定義されたスペクトル範囲を有する１つのスペクトル帯域において受光された強度を積分して、そのユニークなスペクトルをもつ第２のスペクトル帯域の積分強度で割ることによって構築される。図１０は、代表的な壊死性コア（ＮＣ）および病理学的内膜肥厚（ＰＩＴ）プラークからの例示的なＮＩＲＡＦスペクトルに対して例示的なスペクトル積分領域を説明するグラフを示す。この例では、短い方の波長帯域（青色チャネル）は、６４２～６５０ｎｍの波長域に及び、長い方の波長帯域（赤色チャネル）は、６８０～７００ｎｍの領域に及ぶ。スペクトル比を構築するために各例示的なスペクトル帯域からの積分信号を割ることができて、診断用コントラストの別の例を提供できる。
病理学的な状態、スペクトル干渉物質の存在およびバックグラウンド放出に基づくスペクトルの変化に基づいて最高感度の診断基準を提供するために、スペクトル帯域を定義するのに用いることができるスペクトル・パラメータを最適化できる。図１１は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて提供された、積分スペクトル強度およびスペクトル比の比較に基づく（ｂａｓｅｄ ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）例示的な診断アルゴリズムを示す散布図である。例えば、壊死性コアおよび病理学的内膜肥厚病理を判別できる判定ラインを発生させるために線形判別分析を適用できる。例示的な結果は、青色および赤色帯域を定義するスペクトル・パラメータがＮＣおよびＰＩＴ病理を高感度で特異性に判別することを示す。例示的な結果については表４を参照。
Figure 2022133448000005
近赤外域における異なる励起波長を用いて、自己蛍光スペクトルを発生させることができて、そのスペクトル特性を異なるアテローム動脈硬化性プラークを判別するために用いることができる。例えば、図１２は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて例示的な組織信号レベルを６３３ｎｍおよび７４０ｎｍの２つの例示的な励起波長間で評価したグラフを示す。図１２では、Ｙ軸が対数目盛りで示される。励起に依存する信号強度のこの例示的な比較では、分光器および検出器の波長に依存するスペクトル応答によって自己蛍光放出強度が正規化された。両方の励起波長がプラーク間で同様のＮＩＲＡＦコントラストを示す。加えて、６３３ｎｍの励起光の方がより強い例示的な組織信号レベルを提供できる。
炎症を診断またはキャラクタライズするために用いることができる励起波長（第１の光放射または第１の電磁放射）は、例えば、６００ｎｍと９００ｎｍとの間、もしくは６００ｎｍと８５０ｎｍとの間、または６２０ｎｍと７７０ｎｍとの間、あるいは６３０ｎｍと７５０ｎｍとの間、または６５０ｎｍと７００ｎｍとの間とすることができる。他の実施形態では、第１の波長は、４００および６００ｎｍの間、または５５０および６００ｎｍの間である。この波長は、例えば、壊死性コアと正常組織との間の吸収の違いが大きいところで、または壊死性組織の吸収ピークにおいて選択できる。いくつのか実施形態では、病理学的内膜肥厚組織のような異なる指標組織の吸光度に基づいて励起波長が選択されてもよい。
検出される波長（例えば、第２の光放射、または第２の電磁放射）は、例えば、診断上関連する自己蛍光性部分からの放出を最適化し、組織および光ファイバの両方からのバックグラウンド放射を最小限に抑えるように選択される。例示的な放出は、６４０ｎｍ～１０００ｎｍ、９００ｎｍまで、または８００ｎｍまでの波長範囲を有する。いくつかの実施形態において、第２の光放射は、６４０ｎｍ～８００ｎｍ、または６８０ｎｍ～７７０ｎｍの波長範囲を有する。１０００ｎｍの上限は、Ｓｉベースの検出器の感度に基づき、例えば、ＩｎＧａＳベースの検出器によって拡大できる。従って、他の検出器について、異なる上限が示されてもよい。いくつかの実施形態において、第２の光放射は、２０ｎｍ超または４０ｎｍ超の波長範囲を有するように選択される。いくつかの他の実施形態では、第２の光放射は、２つ、３つ、またはより多くの波長範囲を有するように選択される。いくつかの実施形態では、第２の光放射は、Ｓｉバックグラウンドの極小値を除くように選択される。例えば、第２の光放射は、６００ｎｍ－１および／または８００ｎｍ－１およびその周りの波長を除外するように選択されてもよい。
ＮＩＲＡＦイメージングは、その厚さをおよそ５～１０μｍの間とすることができる、新鮮な未固定の動脈組織からカットされた組織学的薄切片上で行うこともできる。図１３（ａ）および１３（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法、ならびにトリクロームのような標準的な組織学染色剤を用いて染色された連続的にカットされた薄切片を用いて発生させた、それぞれ、例示的な画像および例示的なＮＩＲＡＦ積分強度マップを示す。例示的なＮＩＲＡＦマップは、線形グレースケールで表示されて、高スペクトル強度の領域が白く見える。例示的なＮＩＲＡＦイメージングは、自己蛍光スペクトルを特異的な形態学的特徴から得ることを可能にする。ＮＩＲＡＦマップと染色された組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）との間の重ね合わせは、スペクトル特性を特異的な形態学的特徴、例えば、薄い線維性被膜、壊死性コア領域、泡沫細胞、マクロファージ、好中球、コラーゲンおよびエラスチン・ファイバ、コレステロール・クレフト、石灰化およびセロイド沈着に割り当てることを可能にする。高スペクトル強度の領域が壊死性コア・プラークの壊死性領域に割り当てられ、バルク組織測定から観測された自己蛍光が壊死性領域で発生し、この領域には蛋白質および脂質の修飾のような、炎症および酸化ストレスに反応する確立した分子レベルの過程があることを確認する。
図１４（ａ）は、異なった病理の１６個の薄切片の分析から（ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ）本開示の例示的な実施形態に従って発生させることができるスペクトル帯域比のグラフを示す。エラーバーは、１標準偏差であり、ＮＣ－壊死性（ｎｅｃｔｒｏｉｃ）コア、ＰＩＴ－病理学的内膜肥厚、ＩＨ－全内膜過形成であり、ＰＩＴおよびＮＣプラークから内膜および中膜領域をレポートできる。一元配置ＡＮＯＶＡを用いると、強度ランクは、高から低へＮＣ＞中膜＞ＩＨ～ＰＩＴ＞内膜である。ＮＣは、非常に不均質であるが、その強度が他の４つのカテゴリより著しく高い（ｐ＜０．０１）。中膜は、２番目に高い強度を有し、これは、高密度に整列したエラスチンおよび平滑筋線維におそらく起因する。細胞外の脂質プールが内膜およびＩＨと同様のＮＩＲＡＦ強度を有し、脂質沈着それ自体がＮＩＲＡＦに寄与しないことを示唆する。
図１４（ｂ）は、異なる形態学的特徴間のスペクトル形状の違いを推定するために例示的な方法によって用いることができる、スペクトル帯域比のグラフを示す。例えば、スペクトル比（青色／赤色）のランクは、高から低へＮＣ＞ＰＩＴ＞内膜～中膜＞ＩＨとなりうる。ＮＣは、他の４つのカテゴリより著しく強い赤色シフトを示す（ｐ＜０．０１）。これは、バルク組織測定からの観測と一致する。ＰＩＴは、２番目に強い赤色／青色比を有し、これは、正常組織とＮＣとの間の移行につれて、ＰＩＴがある一定の化学反応および生理的過程を経験し、ＮＩＲＡＦフルオロフォアの発生につながることを示唆する。内膜および中膜は、同様の赤色／青色比を有し、それらがともにコラーゲンおよびエラスチンを主成分として有するという事実と合致する。ＩＨは、プラークの内膜／中膜より若干低い。考えられる理由としてありうるのは、ＮＣおよびＰＩＴに存在する炎症活性が内膜および中膜で蛋白質およびリポ蛋白を修飾するかもしれないということである。
図１５（ａ）～１５（ｄ）は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて壊死性コア・プラークの薄切片から収集されたすべての自己蛍光スペクトルに対して主成分分析を行うことによって得られた例示的な結果を説明する画像のセットを示す。例示的な薄切片は、ホルマリン固定またはパラフィン埋め込みなしに凍結組織からカットされた。自己蛍光スペクトルは、本開示による例示的な実施形態を用いて取得された。スペクトルは、バックグラウンドが差し引かれて、ＰＣＡアルゴリズムを適用する前にベクトルの長さによって正規化された。例えば、図１５（ａ）は、積分スペクトル強度から構築されて、壊死性コアおよび中膜の両方の領域に高い強度が位置することを示すことができる。残りの画像は、最初の３つの主成分に由来するスコアから構築される。図１５（ｂ）における例示的な画像は、第１の主成分から導出されたスコアに基づく。この例示的な画像は、明確に壊死性コア領域の輪郭を描くことができて、限局的な高強度領域も示すことができる。例えば、第１の主成分は、スペクトル変動の約９５％超を占める。比較として、それぞれ図１５（ｃ）および図１５（ｄ）に示される、第２および第３の成分に基づくＰＣＡ画像もスペクトルの違いを強調表示できて、合わせてスペクトル変動のおよそ３％を占める。ＰＣＡ導出画像は、強度ベースの画像とは異なり、分子組成の変動に関係しうる形態学的領域を強調表示する。
図１６（ａ）～１６（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態による機器、デバイスおよび方法を用いて発生させた自己蛍光スペクトル特性に対する例示的な変化を説明するグラフのセットを示す。例えば、例示的な健常ヒト動脈切片を均等に２つに分割できて、一方の半分は、１０％リン酸緩衝生理食塩水中、およそ３７℃で１２時間にわたってインキュベートされ、２つ目の半分も、１０％リン酸緩衝生理食塩水中に溶解した飽和酢酸マンガン（ＩＩＩ）からなる酸化性溶液中、同じ温度で同じ時間にわたってインキュベートされる。検体のＮＩＲＡＦスペクトラムがインキュベーション前（オリジナル）およびインキュベーション後（対照および酸化）に収集された。ＮＩＲＡＦ積分強度が図１６（ａ）において比較され、ここでエラーバーは、１標準偏差を示す。オリジナルの強度は、図１６（ａ）に示されるように均一ではない。酢酸マンガン（ＩＩＩ）に曝露されて酸化された組織の強度は、対照より若干高くなりえて、組織の自己蛍光が蛋白質を修飾する酸化剤によって増加しうることを示す。ＮＩＲＡＦスペクトル比も図１６（ｂ）で比較される。赤色／青色シフトとして構築された例示的なスペクトル比が酸化された組織の自己蛍光スペクトルに予想された赤色シフトを対照組織と比較して示す。対照試料が呈示するスペクトルの赤色シフトが小さいという事実は、インキュベーション期間中に発生する組織分解または酸化が少ないことを示唆する。飽和酢酸マンガン（ＩＩＩ）溶液中でインキュベートされた試料は、著しくより強いスペクトルの赤色シフトを示す。これは、ＮＩＲＡＦスペクトル特性が酸化生成物、例えば、蛋白質修飾体の存在に対して高感度でありうることを実証する。
ジチロシン架橋は、蛋白質修飾に関する確立された内因性バイオマーカーのうちの１つであり、強い自己蛍光を放出する。図１７（ａ）～１７（ｂ）は、ジチロシンの吸収および自己蛍光スペクトルの違いをチロシンおよびヒト・アテローム動脈硬化性プラークと比較して説明するグラフのセットを示す。例えば、ジチロシンは、２８０ｎｍに最大吸収を有し、可視領域を通して著しい吸収を有しうるが、一方でチロシンは、ＵＶ吸収に限られる（図１７（ａ））。例示的な励起波長６３３ｎｍで励起されたときに、ジチロシンからの蛍光ならびに例示的な壊死性コア（ＮＣ）および内膜過形成（ＩＨ）プラークからの自己蛍光を図１７（ｂ）において比較できる。ジチロシン・スペクトルは、著しく赤色シフトしているように見え、アテローム動脈硬化症が進行するにつれて見ることができる赤色シフト放出を説明できる。
ジチロシン架橋に加えて、フィブリン、フィブリノーゲン、リポフスチン、セロイドのような追加の形態学的／組織学的構造もＮＩＲＡＦ信号を発生させることができる。よく知られた酸化性生成物（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）、例えば、クロロチロシン、ニトロチロシン、ビリルビン、ビリベルジン、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、ヒドロキシイミニオジヒドロピロール、およびポルフィリンがＮＩＲＡＦ信号に寄与しうる。
図１８に図示されるように、本開示の例示的な実施形態による例示的なデバイスを本開示の別の例示的な実施形態によるデュアルクラッドファイバをテストするために用いることができる。図１８に示されるこの例示的なデバイス／システムは、エネルギー／光／レーザ・ソース１８１０を含むことができ、このソース１８１０は、例えば、ヘリウム：ネオンレーザまたは他の光ソースによって生成された、例えば、約６３３ｎｍの例示的な波長において光を放出する、例えば、狭帯域（０．１ｎｍ）ダイオードレーザとするか、またはそれを含むことができる。ソース１８１０からのコリメート光は、レーザ・ソースからのスプリアス放出を除去するためにショートパスフィルタ１８１５を通過できて、ダイクロイック・ビームスプリッタ・フィルタ１８２０に反射され、レンズ組立品１８２５によってダブルクラッドファイバ・ボールレンズ・プローブ１８３０中へ集束される。背面反射されファイバで発生した蛍光は、例えば、１８０°背面散乱の幾何配置で同じレンズ１８３０によって集光できて、コリメートされ、ダイクロイック・ビームスプリッタ１８２０およびロングパスフィルタ１８４０によってフィルタされて、単一チャネル検出器、検出器のアレイ、および／または低光レベルＣＣＤが装備されたｆ／２ ＮＩＲ分光器とすることができる検出器１８５０中へ集束される。本明細書に記載される特別にプログラムされたコンピュータとすることができるコンピュータ１８６０を用いてコンピュータ制御を達成できる。
図１９（ａ）～１９（ｂ）は、本開示の例示的な実施形態によるダブルクラッドファイバ・ボールレンズ・プローブを通しての代表的な壊死性コア、石灰化および脂肪線条プラークからのＮＩＲＡＦスペクトルの例示的な測定結果を説明するグラフのセットを示す。例示的な生スペクトルが図１９（ａ）に示される。抽出組織のＮＩＲＡＦが約６８０～７５０ｎｍの例示的放出ウィンドウ内で図１９（ｂ）に示される。壊死性コア・プラークは、ファイバ・バックグラウンドよりずっと強い信号を有しうる。
図２０は、６３３ｎｍおよび７４０ｎｍの２つの例示的な波長で発生した代表的な脂質含有（ＬＰＤ）／糜爛性（Ｅｒｏｓｉｖｅ）、石灰化（ＣＡ）および線維性（ＦＢ）アテローム動脈硬化性プラークからの積分自己蛍光強度の例示的な比のグラフを示す。組織の自己蛍光信号は、例えば、ダブルクラッドファイバで発生した強いシリカのラマン散乱を除外するために６８０～７５０ｎｍのスペクトル・ウィンドウにわたって積分される。積分ウィンドウは、組織の自己蛍光対ファイバ・バックグラウンド比を最大にするように選択された。
ＮＩＲＡＦ分子イメージング・カテーテルシステムと、生体組織の病理学的状態のより包括的な観点を提供できる他の微細構造イメージング・モダリティとを結合することができる。本開示によるマルチモダリティＮＩＲＡＦイメージング・カテーテルシステムの例示的な実施形態の概略ブロック図が図２１に示される。図２１のこの例示的な機器は、例えば、（本明細書に記載されるような、１つ以上のプロセッサを用いて画像を発生させることができる）微細構造イメージングシステム２１０５、シングルモード光ファイバ２１１０、エネルギー・ソース、例えば、近赤外レーザ２１１５、光ファイバ２１２０、デュアルモダリティ・ロータリジャンクション（ｒｏｔａｒｙ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）２１２５、透明イメージング・シース２１３０、デュアルモダリティ光学イメージング・カテーテル２１３５、マルチモードファイバ２１４５、光検出器２１５０、データ取得システム２１５５ならびにデータ処理および記憶ユニット／装置２１６０を含むことができる。当然のことながら、複数のこれらの記載される各システム、装置および要素、または同様のデバイスを図２１の例示的な機器中に、もしくはそれとともに含めるか、および／または実装することができる。
微細構造イメージングシステム２１０５（例えば、光周波数領域イメージング、光干渉断層撮影、スペクトル符号化共焦点顕微鏡などのモダリティのうちの１つ以上を実装する１つ以上のシステム）は、組織の微細構造に関する情報および信号を取得するために組織２１４０から背面反射光を検出できる。ＮＩＲＡＦ分子イメージングシステムは、組織２１４０から特異的な分子情報を検出できる。シングルモードファイバ２１１０によって微細構造イメージングシステム２１０５をデュアルモダリティ・ロータリジャンクション２１２５へ接続できる。ＮＩＲＡＦレーザ２１１５をデュアルモダリティ・ロータリジャンクション２１２５へ接続するためにシングルモードもしくはマルチモードファイバ２１２０を用いることができる。マルチモードファイバ２１４５は、例えば、ＮＩＲＡＦ分子イメージング・モダリティが高い光スループットを達成するように、デュアルモダリティ・ロータリジャンクション２１２５を光検出器２１５０へ接続するのに好ましい光ファイバとすることができる。
デュアルモダリティ・ロータリジャンクション２１２５は、２つの異なる光ビームを結合し、固定されたイメージングシステムから回転および並進するイメージング・カテーテル２１３５への間のインターフェースとしての役割を果たすことができる。マルチモダリティ・カテーテルは、デュアルクラッドファイバ２１６５、駆動軸２１７０、および透明なイメージング・シース２１３０に納められた遠位集束光学部品２１７５を含むことができる。イメージング・シース２１３０は、イメージング・カテーテル２１３５および組織２１４０を保護するために用いることができ、一方でイメージング・カテーテル２１３５は、回転および並進して組織２１４０のヘリカル走査を行う。デュアルモダリティ光学イメージング・カテーテル２１３５によって光学イメージング・ビーム２１４３を組織２１４０上へ集束できる。組織２１４０からの戻り光信号は、ＮＩＲＡＦ分子イメージングシステムの微細構造イメージングシステム２１０５および光検出器２１５０によって検出される。ＮＩＲＡＦおよび微細構造２１０５システムの両方を同期させることができて、信号をデータ取得システム２１５５によって同時に取得できる。データ処理および記憶ユニット／装置／機器２１６０は、適切な操作のため、ならびにその後の可視化および分析のためにデータをリアルタイムで記録および／または処理できる。
ＮＩＲＡＦ分子イメージングシステムは、構成要素の選択にフレキシビリティを有する。ソース２１１５（例えば、ＮＩＲレーザ・ソース）は、連続波またはパルスモードのいずれかで動作できて、シングルもしくはマルチモードのいずれかの光ファイバ２１２０のいずれかへ結合できる。ファイバ２１２０、２１４５は、例えば、組織信号対バックグラウンド信号比を改善するために低バックグラウンド放出を有するように選択されるべきである。光検出器２１５０は、光学フィルタ、光学組立品、およびシングルチャネルまたはマルチチャネル検出のいずれかを含むことができる。シングルチャネル検出は、好ましい実施形態となりうる、光ダイオード、アバランシェフォトダイオードまたは光電子増倍管のうちのいずれかの使用を含むことができる。シングルチャネル検出のケースでは、光学組立品は、コリメートするための第１のレンズ、介在する光学フィルタおよび光を検出器へ集束させるための第２のレンズを含むことができる。光学組立品の第２の実施形態は、光をコリメートするための第１のレンズ、分散要素、例えば、プリズムもしくは格子など、分散光を集束させるための第２のレンズ、および光検出の前にスペクトル帯域幅を選択するためのスリットからなることができる。マルチチャネル検出スキームおよび／または構成は、スペクトル分散要素、例えば、格子、プリズム、分光器または連続したフィルタなど、および光検出器の使用を含むことができる。マルチチャネル検出スキームの実施形態は、分光器、ＮＩＲＡＦ放出を分散させるための格子またはプリズム、およびそれを検出するための電荷結合検出器（ＣＣＤ：ｃｈａｒｇｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、電子増倍電荷結合デバイス（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｙｉｎｇ ｃｈａｒｇｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）、ＣＭＯＳカメラ、またはマルチチャネル光電子増倍器を含むことができる。第２の実施形態は、最も短い波長帯域が最初に反射されて、次に短い帯域がそれに続くように配置された一連のダイクロイックフィルタを用いる。これらのスペクトル帯域が次に多重シングルチャネル検出器によって検出される。
当業者には当然のことながら、本開示の例示的な実施形態によれば、例示的な分子イメージングシステム２１０５は、イメージングおよびその比較を改善するために、以下には限定されないが、超音波（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）、光音響イメージングなどを含めて、非光学イメージング・モダリティを利用できる他のシステムと結合および／または統合できる。
本開示の別の例示的な実施形態によるＮＩＲＡＦカテーテルシステムの例示的な実施形態の概略図が図２２に示される。この例示的な機器は、レーザまたは電磁放射の別のソース２２１０、光学的ロータリジャンクション２２２０、ＮＩＲＡＦカテーテル２２３０、分光器２２６０、マルチチャネル検出器２２７０ならびにデータ取得および記憶システム２２８０を含むことができる。当然のことながら、複数のこれらの記載される各システム、装置および要素、またはそれらと同様のものを図２２に示される例示的な機器中に、もしくはそれとともに含めるか、および／または実装することができる。
例えば、ソース（例えば、ＮＩＲＡＦレーザ）２２１０（ＮＩＲＡＦ ｌａｓｅｒ（２２１０）を、シングルモードまたはマルチモードとすることができる、光ファイバ２２１５によって光学的ロータリジャンクション２２２０へ接続できる。光学的ロータリジャンクション２２２０は、固定されたイメージングシステムから回転および並進するＮＩＲＡＦカテーテル２２３０への間のインターフェースとしての役割を果たすことができる。ロータリジャンクション２２２０では、光がレンズ２２２２によってコリメートされ、レーザからのスプリアス放出を除去するためにダイクロイックミラー２２２４によってフィルタされて、第２のレンズ２２２６によってＮＩＲＡＦイメージング・カテーテル２２３０中に集束される。ＮＩＲＡＦカテーテル２２３０は、光ファイバ２２３２、駆動軸２２３４、および透明なイメージング・シース２２３８に収められた遠位集束光学部品２２３６を含むことができる。光ファイバ２２３２は、デュアルクラッドファイバまたはマルチモードファイバのいずれかとすることができる。イメージング・シース２２３８は、イメージング・カテーテル２２３０および組織２２４０を保護するために用いることができ、一方でＮＩＲＡＦカテーテル２２３０は、回転および並進して組織２２４０のヘリカル走査を行う。光学イメージング・ビーム２２４２をＮＩＲＡＦカテーテル２２３０によって組織２２４０上へ集束できる。組織２２４０からの戻り光信号は、光学的ロータリジャンクション２２３０を通して戻され、ダイクロイックミラー２２２４によってフィルタされて、第３のレンズ２２２８によってマルチモードファイバ２２５０中へ結合され、分光器２２６０へ送られて、マルチチャネル検出器２２７０で検出される（ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａ ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）。マルチチャネル検出器２２７０は、マルチチャネル光電子増倍管、電荷結合デバイス（ＣＣＤ：ｃｈａｒｇｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）、電子増倍電荷結合デバイス（ＥＭＣＣＤ）、および／またはＣＭＯＳカメラとするか、またはそれらを含むことができる。データ処理および記憶機器／システム２２８０をマルチチャネル検出器２２７０および光学的ロータリジャンクション２２２０へ接続できる。データ処理および記憶機器／システム２２８０は、適切な操作のため、ならびにその後の可視化および分析のためにデータをリアルタイムで記録および／または処理できる。
スペクトル比の例示的な計算／決定は、多重ダイクロイックミラーおよび単一チャネル検出器スキームを用いて達成できて、検出されるスペクトル帯域の位置および幅は、直列に配置されたダイクロイックミラーの波長に依存する透過および反射特性の選択によって制御される。本開示によるＮＩＲＡＦカテーテルシステムの別の例示的な実施形態の概略図が図２３に示される。この例示的な機器は、レーザまたは電磁放射のソース２３１０、光学的ロータリジャンクション２３２０、ＮＩＲＡＦカテーテル２３３０、多重フィルタ組立品、多重シングルチャネル検出器２３７０、２３７２、２３７４ならびにデータ取得および記憶システム２３８０を含むことができる。当然のことながら、複数のこれらの記載される各システム、装置および要素、またはそれらと同様のものを図２３に示される例示的な機器中に、および／またはそれとともに含めるか、および／または実装することができる。
図２２に示される例示的な実施形態と同様に、ソース（例えば、ＮＩＲＡＦレーザ）２３１０レーザは、シングルモードまたはマルチモードのいずれかとすることができる、光ファイバ２３１５によって光学的ロータリジャンクション２３２０へ接続される。光学的ロータリジャンクション２３２０は、固定されたイメージングシステムから回転および並進するＮＩＲＡＦカテーテル２３３０への間のインターフェースとしての役割を果たすことができる。光学イメージング・ビーム２３４２をＮＩＲＡＦカテーテル２３３０によって組織２３４０上へ集束できる。組織２３４０からの戻り光信号は、光学的ロータリジャンクション２３３０を通して戻され、マルチモードファイバ２３５０中へ結合されて、多重フィルタ組立品へ送られる。多重フィルタ組立品は、コリメーティングレンズ２３６０、ロングパスフィルタ２３６２、最短波長カットオフにおけるダイクロイックミラー２３６４、および長い方の波長カットオフにおけるダイクロイックミラー２３６６を含むことができる。各ダイクロイックミラー２３６４、２３６６は、シングルチャネル検出器２３７２、２３７４ならびに、最も長い波長を受光する追加の検出器２３７６と対をなすことができる。図２３は、例示的な３チャネル検出システムを示す。とはいえ、当然のことながら、フィルタリング段階および検出器の数を増やすことによってチャネルの数を増やすことが可能である。多重検出器および光学的ロータリジャンクション２３２０へデータ処理および記憶機器／システム２３８０を接続できる。データ処理および記憶機器／システム２２８０は、適切な操作のため、ならびにその後の可視化および分析のためにデータをリアルタイムで記録および／または処理できる。
図２４は、図２１の図を参照して本明細書に記載されるようなマルチモダリティＯＣＴ－ＮＩＲＡＦシステムおよびカテーテルを用いて例示的なヒト冠状動脈から得られた２Ｄ ＮＩＲＡＦアンファス強度マップの代表的なイメージングを示す。この例では、新鮮なエクスプラント（ｅｘｐｌａｎｔ）ヒト心臓が回収手順後２４時間以内に画像化されてエクスビボ・イメージング研究に用いられた。ＯＣＴ－ＮＩＲＡＦイメージングの前に、カテーテル・アクセスを容易にして冠状動脈内腔の自然な直径を維持するために内腔が１０％リン酸緩衝生理食塩水でフラッシュされた。２Ｄ ＮＩＲＡＦ強度マップのｘ軸は、縦方向の引き戻し位置に対応し、ｙ軸は、走査角（すなわち、０～３６０度）に対応する。画像において、破線は、内膜過形成に対応し、一方で点線は、石灰化プラークである。縦軸は、イメージング角（０～３６０度）であり、横軸は、引き戻し方向（０～５０ｍｍ）である。画像方位は、血管の遠位（左側）から近位（右側）である。カラーマップは、青（低ＮＩＲＡＦ強度）から緑、黄および白（最高ＮＩＲＡＦ強度）に及ぶ。
図２５（ａ）および２５（ｂ）は、破綻した壊死性コア・プラークに関して、包括的に走査した冠状動脈から抽出された合成ＯＣＴ－ＮＩＲＡＦ画像と対応する組織学切片との例示的な画像のセットを示す。ＯＣＴ－ＮＩＲＡＦ画像は、本明細書に記載され、図２１に示されるようなマルチモダリティＯＣＴ－ＮＩＲＡＦシステムおよびカテーテルを用いて発生させた。例示的なＯＣＴ－ＮＩＲＡＦ画像（図２５（ａ）参照）では、ＯＣＴ画像がプラーク破綻（矢印）および脂質プールまたは壊死性コアを示唆する高減衰エリア（星）の存在を示す。ＮＩＲＡＦ信号は、壊死性コア位置にわたって高く、コントラストが良好である。対応する組織学画像（図２５（ｂ）参照）では、プラークが破綻した薄い線維性被膜を有するプラーク（ｔｈｉｎ－ｃａｐｐｅｄ ｆｉｂｅｒａｔｈｅｒｏｍａ）であることをＨ＆Ｅ染色切片が確認する。両方の画像についてスケールバーは、１ｍｍである。この例示的な結果は、重ね合わされた冠状動脈内ＯＣＴおよびＮＩＲＡＦイメージングを標準治療として経皮的カテーテル処置を受けた、生きているヒト患者で実証することができて、炎症反応および酸化ストレスに関係するバイオマーカーの微細構造および蛍光イメージングを提供する。
図２６は、壊死性コア（ＮＣ）、病理学的内膜肥厚（ＰＩＴ）、石灰化（ＣＡ）および内膜過形成（ＩＨ）を含む種々の冠状動脈病変タイプに関するカテーテル・ベースのＮＩＲＡＦ信号強度の例示的な表現の箱ひげ図を示す。ＮＩＲＡＦ強度は、本明細書に記載され、図２１に示されるようなマルチモダリティＯＣＴ－ＮＩＲＡＦシステムおよびカテーテルを用いて（ｕｓｉｎｇ ａｓ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｕｓｉｎｇ）病気のヒト冠状動脈からエクスビボで取得された。ＮＣ、ＰＩＴ、ＣＡおよびＩＨからのＮＩＲＡＦ強度は、一元配置ＡＮＯＶＡによれば統計的に著しく相違した（ｐ＜０．０００５）。スチューデントのｔ検定を用いると、ＮＣプラークのＮＩＲＡＦ強度が非壊死性病変より著しく高かった（ｐ＜０．０００５）。冠状動脈中の石灰化プラークは、ＰＩＴより僅かに高いＮＩＲＡＦを示した。この知見について考えられる１つの理由は、この研究では石灰化した冠状動脈プラークが進行して、かなりの細胞外脂質と共存したということである。これらの結果は、ＮＩＲＡＦが冠状動脈におけるＮＣプラークと非ＮＣプラーク（ＣＡおよびＰＩＴ）とを識別できることを示す。
加えて、本開示の例示的な実施形態を、例えば、癌および神経変性疾患を含めて、他の疾患の分析および／または処置に用いることができる。
図２７は、本開示によるシステムの例示的な実施形態のブロック図を示す。例えば、本明細書に記載される本開示による例示的な手順を処理装置および／または計算装置２７０２によって行うことができる。かかる処理／計算装置／システム２７０２は、例えば、全体的または部分的に、以下には限定されないが、例えば、１つ以上のマイクロプロセッサを含み、コンピュータ・アクセス可能媒体（例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ハードドライブ、または他の記憶デバイス）上に記憶された命令を用いることができる、コンピュータ／プロセッサ２７０４とするか、またはそれを含むことができる。
図２７に示されるように、例えば、（例えば、処理装置２７０２と通信を行う）コンピュータ・アクセス可能媒体２７０６（例えば、本明細書に先に記載されるように、記憶デバイス、例えば、ハードディスク、フロッピーディスク、メモリスティック、ＣＤ－ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、光ディスク（例えば、コンパクトディスク（ＣＤ：ｃｏｍｐａｃｔ ｄｉｓｃ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ：ｄｉｇｉｔａｌ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｄｉｓｃ）、もしくはＢｌｕ－ｒａｙ Ｄｉｓｃ（ＢＤ）（商標））、フラッシュメモリデバイス、メモリカードなど、またはそれらの一群）を提供できる。コンピュータ・アクセス可能媒体２７０６は、実行可能な命令２７０８をその上に含むことができる。加えてまたは代わりに、コンピュータ・アクセス可能媒体２７０６とは分離して記憶装置２７１０を設けることができ、記憶装置２７１０は、例えば、本明細書において先に記載されたような、ある一定の例示的な手順、処理、および方法を処理装置が実行するように構成するために、処理装置２７０２に命令を与えることができる。
さらにまた、例示的な処理装置２７０２は、例えば、有線ネットワーク、無線ネットワーク、インターネット、イントラネット、データ収集プローブ、センサなどを含むことができる入力／出力インターフェース／装置２７１４を設けることができるか、またはそれらを含むことができる。Ｉ／Ｏインターフェース／装置２７１４は、入力および出力デバイスに通信インターフェースを提供するために用いることができて、入力および出力デバイスは、キーボード、ディスプレイ、マウス、タッチスクリーン、タッチレスインターフェース（例えば、ジェスチャ認識デバイス）、印刷デバイス、ライトペン、光記憶デバイス、スキャナ、マイクロフォン、カメラ、ドライブ、通信ケーブルおよび（有線または無線いずれかの）ネットワークを含んでもよい。図２７に示されるように、例示的な処理装置２７０２は、例示的なディスプレイ装置２７１２と通信を行うことができ、ディスプレイ装置２７１２は、本開示のある一定の例示的な実施形態によれば、例えば、処理装置からの情報を出力するのに加えて、情報を処理装置へ入力するように構成されたタッチスクリーンとすることができる。さらにまた、データをユーザ・アクセス可能なフォーマットおよび／またはユーザ可読フォーマットで表示および／または記憶するために例示的なディスプレイ２７１２および／または記憶装置２７１０を用いることができる。
検出器インターフェースも入力および出力デバイスへのＩ／Ｏインターフェースと連動するように設けることができる。検出器は、例えば、光電子増倍管（ＰＭＴ：ｐｈｏｔｏｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ ｔｕｂｅ）、光ダイオード、アバランシェフォトダイオード検出器（ＡＰＤ：ａｖａｌａｎｃｈｅ ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、電荷結合デバイス（ＣＣＤ）、多画素フォトンカウンタ（ＭＰＰＣ：ｍｕｌｔｉ－ｐｉｘｅｌ ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）などを含んでもよい。さらに、検出器の機能がコンピュータ・アクセス可能媒体２７０６上に記録されたコンピュータ実行可能命令（例えば、１つ以上のプログラム）によって実現されてもよい。
本開示のさらに別の例示的な実施形態によれば、機器および方法を図２８のフロー図に示されるように提供できる。例えば、エネルギー・ソースを用いて、少なくとも１つの第１の光放射を少なくとも１つの第１の波長において構造へ提供することが可能である（手順２８１０）。波長は、４００ｎｍと８００ｎｍとの間にあるように制御できる（手順２８２０）。検出器装置を用いて、少なくとも１つの第２の光放射を第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において検出することが可能である（手順２８３０）。第２の光放射は、第１の光放射によって衝撃を受けた構造の少なくとも一部分の自己蛍光に基づくことができる。さらにまた、コンピュータ装置を用いて、第２の光放射に基づいて構造の部分（単数または複数）の少なくとも１つの第１の画像および少なくとも１つの傾斜の第２の画像を発生させることが可能である（手順２８４０）。
例えば、第１または第２の画像を重ね合わせることができる。発生手順は、ＯＣＴ画像、ＩＶＩＳ画像、血管造影画像、ＣＴ画像、またはＭＲＩ画像を得るステップを備えることができる。第２の画像は、第２の光放射の少なくとも２つの波長範囲の比の表示を含むことができる。
以上は、本開示の原理を単に示すに過ぎない。本明細書における教示に鑑みて、当業者には記載される実施形態の様々な修正および変更が明らかであろう。実際、本開示の例示的な実施形態による装置、システムおよび方法を任意のＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、ＳＤ－ＯＣＴシステムまたは他のイメージングシステムとともに用いることができ、および／またはそれらを実装することができ、さらに例えば、それらの開示が参照によりその全体にわたって本明細書に組み込まれる、２００５年５月２６日に国際公開第２００５／０４７８１３号として公開された２００４年９月８日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８号、２００６年５月４日に米国特許出願公開第２００６／００９３２７６号として公開された２００５年１１月２日出願の米国特許出願第１１／２６６，７７９号、および２００５年１月２７日に米国特許出願公開第２００５／００１８２０１号として公開された２００４年７月９日出願の米国特許出願第１０／５０１，２７６号、ならびに２００２年５月９日に公開された米国特許出願公開第２００２／０１２２２４６号に記載されるシステムとともに用いることができる。従って、当然のことながら、当業者は、本明細書に明示的に示されも記載されもしないが、本開示の原理を具現し、従って、本開示の精神および範囲内にある多くのシステム、装置および方法を案出できるであろう。加えて、先行技術の知識が先に参照により本明細書に明示的に組み込まれなかった範囲内で、先行技術の知識がその全体にわたって本明細書に明示的に組み込まれる。さらにまた、本明細書に記載される複数の例示的な実施形態を互いに一緒におよび互換的に動作させることができる。本明細書において先に参照されたすべての刊行物は、参照によりその全体にわたって本明細書に組み込まれる。
例示的な参考文献
以下の参考文献は、参照によりその全体にわたって本明細書に組み込まれる：
１．Ｓｉｇｎｏｒｅ Ａ，Ｍａｔｈｅｒ ＳＪ，Ｐｉａｇｇｉｏ Ｇ，Ｍａｌｖｉｙａ Ｇ，ａｎｄ Ｄｉｅｒｃｋｘ ＲＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ／Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１０；１１０：３１１２－３１４５．
２．Ｓｕ ＨＳ，Ｎａｈｒｅｎｄｏｒｆ Ｍ，Ｐａｎｉｚｚｉ Ｐ，Ｂｒｅｃｋｗｏｌｄｔ ＭＯ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｅ，Ｉｗａｍｏｔｏ Ｙ，Ａｉｋａｗａ Ｅ，Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ Ｒ ａｎｄ Ｃｈｅｎ ＪＷ．Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｅｎｚｙｍｅ Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２０１２；２６２：１８１－１９０．

Claims (84)

  1. 解剖学的構造内の炎症を診断またはキャラクタライズするための方法であって、前記方法は、
    少なくとも１つの第１の電磁放射を少なくとも１つの第１の波長においてインビボで前記解剖学的構造へ供給するステップと、
    少なくとも１つの第２の電磁放射を前記解剖学的構造から少なくとも１つの第２の波長において検出するステップであって、前記第２の放射は、前記第１の放射と関連付けられ、前記第１の波長は、前記第２の波長より短く、前記第２の放射は、前記炎症によって生じた前記解剖学的構造における少なくとも１つの変化に起因して人工的な蛍光物質を供給することなく前記解剖学的構造から供給される、前記検出するステップと、
    コンピュータを用いて、前記解剖学的構造内の前記炎症を診断またはキャラクタライズするために、前記第２の放射に基づいて前記構造の少なくとも１つの特性を決定するステップと
    を備える、方法。
  2. 前記第１の波長は、６００ｎｍ～９００ｎｍの間にある、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１の波長は、６００および８００ｎｍの間にある、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第１の波長は、６５０ｎｍ～７５０ｎｍの間にある、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第１の波長は、６５０ｎｍと７００ｎｍとの間にある、請求項４に記載の方法。
  6. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと１０００ｎｍとの間にある、請求項１に記載の方法。
  7. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと８００ｎｍとの間にある、請求項６に記載の方法。
  8. 前記第２の波長は、ダブルクラッドファイバ光学部品のバックグラウンド放出の波長範囲外にあるように選択される、請求項６に記載の方法。
  9. 前記波長範囲の上限は、２０ｎｍ超である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記波長範囲の上限は、４０ｎｍ超である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記少なくとも１つの第２の波長は、複数の第２の波長であり、前記検出する手順は、前記第２の波長の関数として行われる、請求項１に記載の方法。
  12. 前記決定する手順は、前記炎症の前記キャラクタリゼーションをさらに特定するための前記第２の放射の放出スペクトルの数学的な操作を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記少なくとも１つの特性は、酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、および／または酵素活性のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
  14. 前記蛋白質修飾は、ジチロシンまたはニトロチロシンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記リポ蛋白修飾は、酸化ＬＤＬである、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記プラーク内出血は、内因性ポルフィリンを含む、請求項１３に記載の方法。
  17. 少なくとも１つの第３の放射を前記試料へ、および少なくとも１つの第４の放射を参照へ供給するステップと、前記第３および第４の放射の間の干渉である少なくとも１つの第５の放射を受光するステップとをさらに備え、前記決定は、前記第５の放射のさらなる関数として行われる、請求項１に記載の方法。
  18. 前記第１の放射は、前記第１の放射と少なくとも部分的に共存する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記構造は、冠状動脈である、請求項１に記載の方法。
  20. 前記第１の電磁気は、前記冠状動脈内に供給される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記解剖学的構造は、壊死性プラークを有することが疑われる患者における冠状動脈である、請求項１に記載の方法。
  22. 決定する手順は、
    少なくとも２つの第２の波長範囲を検出するステップと、
    前記少なくとも２つの第２の波長範囲をもつスペクトル形状データまたは相対強度データをキャラクタライズするステップと、
    前記スペクトル形状または相対強度データをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項１に記載の方法。
  23. 前記スペクトル形状データは、前記少なくとも２つの第２の波長範囲の比として比較される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記スペクトル形状データまたは相対強度データは、ノイズまたはセンサ・パラメータを用いて較正される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記キャラクタライズする処理は、主成分分析法を用いて分析するステップを備える、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記決定する手順は、
    前記複数の第２の波長を検出するステップと、前記第２の波長を用いてスペクトル形状および相対強度をスコアリングするステップと、
    第３のスコアをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項１に記載の方法。
  27. 前記第２の放射は、６４０ｎｍと６６０ｎｍとの間の第１の範囲において、および６６０ｎｍと７４０ｎｍとの間の第２の範囲において供給され、前記決定する手順は、前記第１および第２の範囲の比をトレーニング・データセットと比較するステップを備える、請求項１に記載の方法。
  28. 解剖学的構造内の炎症を診断またはキャラクタライズするための機器であって、前記機器は、
    少なくとも１つの第１の電磁放射を少なくとも１つの第１の波長においてインビボで前記解剖学的構造へ供給するように構成された少なくとも１つのソース装置と、少なくとも１つの第２の電磁放射を前記解剖学的構造から少なくとも１つの第２の波長において検出するように構成された少なくとも１つの検出器装置であって、前記第２の放射は、前記第１の放射と関連付けられ、前記第１の波長は、前記第２の波長より短く、前記第２の放射は、前記炎症によって生じた前記解剖学的構造における少なくとも１つの変化に起因して人工的な蛍光物質を供給することなく前記解剖学的構造から供給される、前記検出器装置と、前記解剖学的構造内の前記炎症を診断またはキャラクタライズするために、前記第２の放射に基づいて前記構造の少なくとも１つの特性を決定するように構成された少なくとも１つのコンピュータ装置と
    を備える、機器。
  29. 方法であって、前記方法は、
    カテーテルを血管中へ挿入するステップと、
    少なくとも１つの第１の光放射を少なくとも１つの第１の波長において前記カテーテルを通して前記血管へ供給するステップと、
    少なくとも１つの第２の光放射を前記少なくとも１つの第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において前記カテーテルを通して検出するステップであって、前記少なくとも１つの第２の光放射は、前記少なくとも１つの第１の光放射によって衝撃を受けた前記血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出するステップと、
    前記血管の少なくとも１つの特性を診断またはキャラクタライズするために、前記少なくとも１つの第２の光放射に基づいて前記血管の少なくとも１つの特性を決定するステップと
    を備える、方法。
  30. 前記第１の波長は、６００ｎｍ～９００ｎｍの間にある、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記第１の波長は、６００および８００ｎｍの間にある、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記第１の波長は、６５０ｎｍ～７５０ｎｍの間にある、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記第１の波長は、６５０ｎｍと７００ｎｍとの間にある、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと１０００ｎｍとの間にある、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと８００ｎｍとの間にある、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記第２の波長は、ダブルクラッドファイバ光学部品の前記バックグラウンド放出の波長範囲外にあるように選択される、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記波長範囲の上限は、２０ｎｍ超である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記波長範囲の上限は、４０ｎｍ超である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記少なくとも１つの第２の波長は、複数の第２の波長であり、前記検出する手順は、前記第２の波長の関数として行われる、請求項２９に記載の方法。
  40. 前記決定する手順は、前記炎症の前記キャラクタリゼーションをさらに特定するための前記第２の放射の放出スペクトルの数学的な操作を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記少なくとも１つの特性は、酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、または酵素活性のうちの少なくとも１つである、請求項２９に記載の方法。
  42. 前記蛋白質修飾は、ジチロシンまたはニトロチロシンである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記リポ蛋白修飾は、酸化ＬＤＬである、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記プラーク内出血は、内因性ポルフィリンを含む、請求項４１に記載の方法。
  45. 少なくとも１つの第３の放射を前記試料へ、および少なくとも１つの第４の放射を参照へ供給するステップと、前記第３および第４の放射の間の干渉である少なくとも１つの第５の放射を受光するステップとをさらに備え、前記決定は、前記第５の放射のさらなる関数として行われる、請求項２９に記載の方法。
  46. 前記第１の放射は、前記第１の放射と少なくとも部分的に共存する、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記血管は、壊死性プラークを有することが疑われる患者に設けられる、請求項２９に記載の方法。
  48. 決定する手順は、
    少なくとも第２の波長範囲を検出するステップと、
    前記少なくとも第２の波長範囲をもつスペクトル形状データまたは相対強度データをキャラクタライズするステップと、
    前記スペクトル形状または相対強度データをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項２９に記載の方法。
  49. 前記スペクトル形状データは、前記少なくとも２つの第２の波長範囲の比として比較される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記スペクトル形状データまたは相対強度データは、ノイズまたはセンサ・パラメータを用いて較正される、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記キャラクタライズする処理は、主成分分析法を用いて分析するステップを備える、請求項４８に記載の方法。
  52. 前記決定する手順は、
    前記複数の第２の波長を検出するステップと、前記第２の波長を用いてスペクトル形状および相対強度をスコアリングするステップと、
    第３のスコアをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項２９に記載の方法。
  53. 前記第２の放射は、６４０ｎｍと６６０ｎｍとの間の第１の範囲において、および６６０ｎｍと７４０ｎｍとの間の第２の範囲において供給され、前記決定する手順は、前記第１および第２の範囲の比をトレーニング・データセットと比較するステップを備える、請求項２９に記載の方法。
  54. 機器であって、前記機器は、
    血管中へ挿入されるように構成かつ構築されたカテーテルと、
    少なくとも１つの第１の光放射を少なくとも１つの第１の波長において前記カテーテルを通して前記血管へ供給するように構成されたエネルギー・ソース装置と、少なくとも１つの第２の光放射を前記少なくとも１つの第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において前記カテーテルを通して検出するように構成された検出器装置であって、前記少なくとも１つの第２の光放射は、前記少なくとも１つの第１の光放射によって衝撃を受けた前記血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出器装置と、
    前記血管の少なくとも１つの特性を診断またはキャラクタライズするために、前記少なくとも１つの第２の光放射に基づいて前記血管の少なくとも１つの特性を決定するように構成されたコンピュータ装置と
    を備える、機器。
  55. 方法であって、前記方法は、
    カテーテルを血管中へ挿入するステップと、
    前記カテーテルを通して、少なくとも１つの第１の光放射を５５０ｎｍと９００ｎｍとの間の少なくとも１つの第１の波長において前記血管へ供給するステップと、
    前記カテーテルを通して、少なくとも１つの第２の光放射を６４０ｎｍと９００ｎｍとの間の少なくとも１つの第２の波長において検出するステップであって、前記少なくとも１つの第２の光放射は、前記少なくとも１つの第１の光放射によって衝撃を受けた前記血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出するステップと、
    前記少なくとも１つの第２の光放射に基づいて酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、または酵素活性のうちの少なくとも１つを決定するステップと
    を備える、方法。
  56. 前記第１の波長は、６００および９００ｎｍの間にある、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記第１の波長は、６００ｎｍと７００ｎｍとの間にある、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと１０００ｎｍとの間にある、請求項５５に記載の方法。
  59. 前記第２の波長は、６４０ｎｍと８００ｎｍとの間にある、請求項５５に記載の方法。
  60. 前記第２の波長は、ダブルクラッドファイバ光学部品の前記バックグラウンド放出の波長範囲外にあるように選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記波長範囲の上限は、２０ｎｍ超である、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記波長範囲の上限は、４０ｎｍ超である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記少なくとも１つの第２の波長は、複数の第２の波長であり、前記検出する手順は、前記第２の波長の関数として行われる、請求項５５に記載の方法。
  64. 前記決定する手順は、前記炎症の前記キャラクタリゼーションをさらに特定するための前記第２の放射の放出スペクトルの数学的な操作を含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記蛋白質修飾は、ジチロシンまたはニトロチロシンである、請求項５５に記載の方法。
  66. 前記リポ蛋白修飾は、酸化ＬＤＬである、請求項５５に記載の方法。
  67. 前記プラーク内出血は、内因性ポルフィリンを含む、請求項５５に記載の方法。
  68. 少なくとも１つの第３の放射を前記試料へ、および少なくとも１つの第４の放射を参照へ供給するステップと、前記第３および第４の放射の間の干渉である少なくとも１つの第５の放射を受光するステップとをさらに備え、前記決定は、前記第５の放射のさらなる関数として行われる、請求項５５に記載の方法。
  69. 前記第１の放射は、前記第１の放射と少なくとも部分的に共存する、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記血管は、壊死性プラークを有することが疑われる患者に設けられる、請求項５５に記載の方法。
  71. 決定する手順は、
    少なくとも２つの第２の波長範囲を検出するステップと、
    前記少なくとも２つの第２の波長範囲をもつスペクトル形状データまたは相対強度データをキャラクタライズするステップと、
    前記スペクトル形状または相対強度データをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項５５に記載の方法。
  72. 前記スペクトル形状データは、前記少なくとも２つの第２の波長範囲の比として比較される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記スペクトル形状データまたは相対強度データは、ノイズまたはセンサ・パラメータを用いて較正される、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記キャラクタライズする処理は、主成分分析法を用いて分析するステップを備える、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記決定する手順は、
    前記複数の第２の波長を検出するステップと、前記第２の波長によってスペクトル形状および相対強度をスコアリングするステップと、
    第３のスコアをトレーニング・データセットと比較するステップと
    を備える、請求項５５に記載の方法。
  76. 前記決定する手順は、前記第１および第２の範囲の比をトレーニング・データセットと比較するステップを備える、請求項５５に記載の方法。
  77. 機器であって、前記機器は、
    血管中へ挿入されるように構成かつ構築されたカテーテルと、前記カテーテルを通して、少なくとも１つの第１の光放射を５５０ｎｍと８００ｎｍとの間の少なくとも１つの第１の波長において前記血管へ供給するように構成されたエネルギー・ソース装置と、前記カテーテルを通して、少なくとも１つの第２の光放射を６４０ｎｍと９００ｎｍとの間の少なくとも１つの第２の波長において検出するように構成された検出器装置であって、前記少なくとも１つの第２の光放射は、前記少なくとも１つの第１の光放射によって衝撃を受けた前記血管の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出器装置と、前記少なくとも１つの第２の光放射に基づいて酸化ストレス、カルシウム、プラーク内出血、蛋白質修飾、リポ蛋白修飾、脂質修飾、または酵素活性のうちの少なくとも１つを決定するように構成されたコンピュータ装置と
    を備える、機器。
  78. イメージング方法であって、前記方法は、
    少なくとも１つの第１の光放射を６００および９００ｎｍの間の少なくとも１つの第１の波長において構造へ供給するステップと、
    少なくとも１つの第２の光放射を前記第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において検出するステップであって、前記第２の光放射は、前記第１の光放射によって衝撃を受けた前記構造の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出するステップと、
    前記第２の光放射に基づいて前記構造の前記少なくとも一部分の少なくとも第１の画像および少なくとも１つの傾斜の第２の画像を発生させるステップと
    を備える、方法。
  79. 前記第１または第２の画像のうちの少なくとも１つは、重ね合わされる、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記発生手順は、ＯＣＴ画像、ＩＶＩＳ画像、血管造影画像、ＣＴ画像、またはＭＲＩ画像を得るステップを備える、請求項７８に記載のイメージング方法。
  81. 前記第２の画像は、前記第２の光放射の少なくとも２つの波長範囲の比の表示を含む、請求項７８に記載のイメージング方法。
  82. 機器であって、前記機器は、
    少なくとも１つの第１の光放射を４００ｎｍと９００ｎｍとの間の少なくとも１つの第１の波長において構造へ供給するように構成されたエネルギー・ソースと、
    少なくとも１つの第２の光放射を前記第１の波長とは異なる少なくとも１つの第２の波長において検出するように構成された検出器装置であって、前記第２の光放射は、前記第１の光放射によって衝撃を受けた前記構造の少なくとも一部分の自己蛍光に基づく、前記検出器装置と、
    前記第２の光放射に基づいて前記構造の前記少なくとも一部分の少なくとも１つの第１の画像および少なくとも１つの傾斜の第２の画像を発生させるように構成されたコンピュータ装置と
    を備える、機器。
  83. 機器であって、前記機器は、
    光干渉断層撮影またはＮＩＲ蛍光のうちの少なくとも１つを容易にして蛍光信号を透過するように構成されたダブルクラッドファイバ構造であって、前記ダブルクラッドファイバ構造は、少なくとも１つのコアおよび少なくとも１つのクラッディングを備え、前記コアおよび前記クラッディングの構成は、前記少なくとも１つのコアの前記少なくとも１つのクラッディングに対する比が前記蛍光信号の曲げ損失の低減または最小化をもたらすように提供され、前記構成は、バックグラウンド蛍光の低減または最小化をさらに達成する、前記ダブルクラッドファイバ構造
    を備える、機器。
  84. 前記ダブルクラッドファイバの前記バックグラウンド蛍光に基づいて前記蛍光バックグラウンド信号を較正するコンピュータをさらに備える、請求項８１に記載の機器。


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