KR101583264B1 - 키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 거울상 이성질체가 없는 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

키랄성 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)크산틴의 제조 방법{Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines}
본 발명은 키랄성 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴, 이의 거울상 이성질체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 향상된 제조 방법에 관한 것이다.
다음의 화학식 I의 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴은 이미 국제공개공보 제WO 02/068420호, 제WO 04/018468호, 제WO 04/018467호, 제WO 2004/041820호 및 제WO 2004/046148호에 공지되어 있고, 여기에 특히 효소 디펩티딜펩티다아제(DPP-IV: dipeptidylpeptidase IV)의 활성에 대한 저하 작용을 포함하는 유용한 약학적 특성을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 따라서, 상기 유형의 화합물은 증가된 DPP-IV 활성과 연관되거나 DPP-IV 활성을 저하시킴으로써 예방하거나 경감시킬 수 있는 질환 또는 상태, 특히 I형 진성 당뇨병 또는 II형 진성 당뇨병, 당뇨병 전기, 또는 내당능의 저하를 예방 또는 치료하는데에 적합하다.
[화학식 I]
Figure 112014045917780-pat00001
상기 화학식 I에서,
R1은, 예를 들어, 임의로 치환된 임의로 치환된 아릴메틸 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로아릴메틸 그룹이고, R2는, 예를 들어, 알킬 그룹이고 R3는, 예를 들어, 임의로 치환된 벤질 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹이다.
국제공개공보 제WO 04/018468호는 상응하는 화학식 II의 3급-부틸옥시카보닐-보호된 유도체를 탈보호시킴으로써 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[화학식 II]
Figure 112014045917780-pat00002
이러한 방법에서, 특히 공업적 규모에서 제거하기 어려운 불순물이 생성되고, 이는 사용된 보호 그룹에 기인하는 것이다. 따라서 상기 방법은 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴의 공업적 제조, 특히 순도를 엄격하게 요구하는 약제 생산에 적합하지 않다. 더욱이, 상기 요구는 광학적으로 순수한 전구체 3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-피페리딘의 제조가 복잡하고 비싸다는 단점을 갖는다. 그러나, 광학적으로 순수한 활성 성분은 부작용의 위험으로 인해 약제학적 투여에 바람직하고 투여량을 최소로 감소시키기 위해 바람직하다. 이러한 환경은 광학적으로 순수한 8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 공업적 제조의 공지된 방법의 적합성에 불리하다 .
공지된 방법의 상술한 단점에 비추어 볼 때, 쉽게 수득가능한 출발 물질을 사용하여 높은 화학적 및 광학적 순도로 많은 기술적 비용 및 불편 없이, 광학적으로 순수한 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 신규한 방법은 또한 공업적 규모 및 이에 따른 상업적 적용에 적합하다.
상기 목적은 본 발명의 키랄성 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴의 제조 방법에 의해 성취된다. 높은 수율의 공업적 성과 이외에, 매우 우수한 화학적 및 광학적 순도가 상기 발명의 합성 경로의 추가의 장점이다.
본 발명의 방법에 따르면, 적합한 크산틴 전구체(III)가 반응식 1에 따라 적합한 용매에서 20 내지 160℃, 바람직하게는 8 내지 140℃의 온도에서 광학적으로 순수한 또는 라세미 3-(프탈이미도)피페리딘과 반응한다. 사용되는 용매는, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 또는 디메틸 술폭사이드(DMSO)일 수 있다. 바람직하게는 NMP를 사용한다. 후속적으로, 프탈릴 보호 그룹은 그 자체로 공지된 방법에 의해 탈보호된다. 가능한 탈보호 방법은, 예를 들어, T.W. Greene에 의한 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1981]의 265 페이지(예를 들어 에탄올 내의 하이드라진)에 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112014045917780-pat00003
상기 화학식 I, II 및 III에서,
X는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 술폰산 에스테르 그룹, 예를 들어 페닐술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시로부터 선택된 이탈 그룹이고,
R1은 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 각각의 경우 Ra에 의해 일치환 또는 이치환되는, 페닐카보닐메틸, 벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 퀴나졸리닐메틸, 퀴녹살리닐메틸, 나프티리디닐메틸 또는 페난트리디닐메틸 그룹이고, 여기서 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, Ra은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 페닐, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시 그룹이거나, 두 개의 Ra 라디칼은, 이들이 인접 탄소 원자에 결합된 경우, 또한 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 그룹일 수 있고,
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고
R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-요오도벤질, 2-메틸벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 2-시아노벤질 그룹이다.
상기 방법은
X는 염소 또는 브롬 원자이고,
R1는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 각각의 경우 Ra에 의해 일치환 또는 이치환되는, 페닐카보닐메틸, 벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 퀴나졸리닐메틸, 퀴녹살리닐-메틸 또는 나프티리디닐메틸 그룹이고, 여기서 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, Ra는 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 그룹이고,
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고
R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-요오도벤질, 2-메틸벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 2-시아노벤질 그룹인 화합물에 대해 바람직하다.
상기 방법은
X는 염소 또는 브롬 원자이고,
R1은 시아노벤질, (시아노피리디닐)메틸, 퀴놀리닐메틸, (메틸퀴놀리닐)메틸, 이소퀴놀리닐메틸, (메틸이소퀴놀리닐)메틸, 퀴나졸리닐메틸, (메틸퀴나졸리닐)메틸, 퀴녹사지닐메틸, (메틸퀴녹살리닐)메틸, (디메틸퀴녹살리닐)메틸 또는 나프티리디닐메틸 그룹이고,
R2는 메틸, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고,
R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질 또는 2-시아노벤질 그룹인 화합물에 대해 더욱 바람직하지만,
화합물 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-크산틴, 1-[(3-메틸이소퀴놀린-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴 및 1-[(3-시아노피페리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-크산틴(이때, X는 브롬이다)에 대해 특히 바람직하다.
각각의 경우 (R)-3-(프탈이미도)피페리딘을 시약으로서 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 III의 화합물의 제조는 이미 상술한 문헌에 기재되어 있고 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행된다.
본 발명은 추가로 광학적으로 활성인 3-(프탈이미도)피페리딘을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 3-아미노피리딘은 그 자체로 공지된 방법에 의해 초기에 수소화된다. 이에 따라 수득된 라세미 3-아미노피페리딘은 이후에 프탈산 무수물을 통해 상응하는 프탈이미드로 전환된다. (R) 거울상 이성질체는 D-타르타르산에 의해 화학식 IV의 라세미, 조 프탈이미드의 용액으로부터 선택적으로 침전되어 나올 수 있다. 모액에 여전히 존재하는 초과의 D-타르타르산의 선행하는 제거 없이, L-타르타르산을 첨가하여 이러한 염 침전물의 모액으로부터 간단한 방법으로 화학식 IV의 화합물의 (S) 거울상 이성질체를 수득하는 것이 또한 가능하다.
이러한 매우 간단한 화학식 IV의 화합물의 거울상 이성질체의 분리는 당업자에게 놀라운 것이다. 수소화 반응에서 생성된 라세미 염기는 이러한 목적을 위해서 미리 정제될 필요가 없다. 상기 방법은 공업적 규모에서도 어떠한 문제 없이 효과적이다.
게다가, 3-아미노피페리딘과 프탈산 무수물과의 예상외의 순도 높은(clean) 반응은, 문헌(예를 들어 미국특허 제US 4,005,208호, 특히 실시예 27)에 따르면, 목적 생성물 이외에 환 질소 원자가 아실화된 유도체를 포함하는 혼합물이 예상되기 때문에, 그 자체로 놀랍다.
Figure 112014045917780-pat00004

실시예
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다:
실시예 1
3-(프탈이미도)피페리딘의 R 거울상 이성질체의 D-타르타르산 염
a. 수소화:
Figure 112014045917780-pat00005
10.00 kg(106.25 mol)의 3-아미노피리딘, 500 g의 기술적 등급(technical-grade)의 활성탄 및 65 l의 아세트산을 초기에 수소화 반응기에 채운다. 50 g 의 니시므라(Nishimura) 촉매(시판되는 로듐/백금 혼합 촉매)를 2.5 l의 아세트산에 현탁시켜 첨가하고 2.5 l의 아세트산으로 플러싱한다(flushed). 수소화는 수소 흡수가 정지할 때까지 50 ℃ 및 100 bar의 수소압에서 수행하고 후-수소화는 후속적으로 50 ℃에서 30분 동안 수행한다. 촉매 및 활성탄을 여과하고 10 l의 아세트산으로 세척한다. 생성물 용액을 정제없이 추가로 반응시킨다.
상기 반응은 또한 덜 심한 압력 하에서 진행된다.
b. 아실화
Figure 112014045917780-pat00006
15.74 kg(106.25 mol)의 프탈산 무수물을 초기에 반응기에 채우고 수소화로 생성된 여액과 혼합시킨다. 이를 7.5 l의 아세트산으로 세척하고 반응 혼합물을 후속적으로 가열시켜 환류시키고, 이 과정에서 사용된 아세트산의 약 30%가 1시간 이내에 증류된다. 반응 용액을 90 ℃로 냉각시킨다. 생성물 용액을 정제없이 추가로 반응시킨다.
c. 광학적 분리
Figure 112014045917780-pat00007
50 ℃로 가열된, 50 l의 무수 에탄올 내의 11.16 kg의 D(-)-타르타르산 (74.38 mol)용액을 90 ℃에서 아실 반응 용액으로 측정한다. 이를 10 l의 무수 에탄올로 세척하고 90 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이 과정에서 생성물이 결정화한다. 5 ℃로 냉각시킨 후, 생성물을 원심 분리시키고 무수 에탄올로 세척하였다. 생성물 용액을 정제없이 추가로 반응시킨다.
d. 재결정
수분이 있는 조생성물을 가열시켜 용액이 형성될 때까지 50 l의 아세톤 및 90 l의 물 혼합물에서 환류시킨다. 후속적으로, 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 이 과정에서 생성물이 결정화되어 나온다. 현탁액을 5 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 생성물을 원심분리시키고 최종적으로 20 l의 아세톤과 10 l의 물의 혼합물로 세척한다. 혼합물을 45 ℃에서 건조 캐비넷에서 불활성화 상태로 건조시킨다.
수율: 11.7-12.5 kg (이론값의 29-31%)
실시예 2
1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-크산틴의 합성
a. 2- 클로로메틸 -4- 메틸퀴나졸린
Figure 112014045917780-pat00008
10.00 kg(73.98 mol)의 2-아미노아세토페논을 초기에 채우고 24.5 l의 1,4-디옥산을 첨가한다. 10 ℃로 냉각된 용액을, 블랭킷팅(blanketing)에 의해 16.72 kg(458.68 mol)의 염화수소와 혼합한다. 반응 혼합물을 22-25 ℃로 가온한다. 상기 온도에서, 추가의 염화 수소를 블랭킷팅시킨다. 총 블랭킷팅 양의 약 절반에 대해, 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 블랭킷팅을 계속한다. 후속적으로, 형성된 현탁액을 -10 ℃에서 하룻밤동안 방치한다. 2.5 l의 1,4-디옥산 내의 6.70 kg(88.78 mol)의 클로로아세토니트릴 용액을 -10 ℃에서 1시간 이내에 첨가한다. 공급 용기를 2 l의 1,4-디옥산으로 세척한다. 이후에, 반응기 내용물을 6 ℃로 데우고 추가로 약 2시간 동안 교반하였다.
추가의 반응기에 122 l의 물과 62.04 kg(775.31 mol)의 수산화나트륨 용액(50%) 혼합물을 채우고 6 ℃로 냉각시킨다. 첫 번째 반응기의 반응 혼합물을 분할하여 첨가한다. 내부 온도는 11 ℃ 이하이다. 후속적으로, 첫번째 반응기를 먼저 6 l의 1,4-디옥산으로, 이후에 6 l의 물로 세척한다. 생성된 현탁액을 5 ℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 생성물을 원심분리시키고, 41 l의 물로 세척하고 35 ℃에서 건조 캐비넷에서 불활성화 상태로 건조시킨다.
수율: 10.5-12.1 kg (이론값의 74-85% )
b. 1-[(4- 메틸퀴나졸린 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8- 브로모크산틴
Figure 112014045917780-pat00009
10.00 kg(33.66 mol)의 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴, 7.13 kg (37.02 mol)의 2-클로로메틸-4-메틸퀴나졸린, 3.92 kg(37.02 mol)의 무수 탄산 나트륨 및 30 l의 N-메틸-2-피롤리돈을 처음에 반응기에 채운다. 반응기 내용물을 140 ℃로 가열시키고 140 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각시키고 60 l의 96% 에탄올 및 후속적으로 70 ℃에서 55 l의 물로 희석시킨다. 60 ℃에서, 4.04 kg(67.32 mol)의 아세트산을 측정하고 5 l의 물로 세척한다. 생성된 현탁액을 60 ℃에서 30분 동안 교반하고, 23 ℃로 냉각시키고 추가로 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 생성물을 원심분리시키고 처음에 20 l의 96% 에탄올 및 20 l의 물로, 이후에 40 l의 96% 에탄올 및 40 l의 물로 세척한다. 45 ℃에서 건조 캐비넷에서 불활성화 상태로 건조시킨다.
수율: 11.6-12.6 kg (이론값의 76-83%)
c. 1-[(4- 메틸퀴나졸린 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)- 프탈이미도피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112014045917780-pat00010
10.00 kg(22.06 mol)의 1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)-메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴, 12.59 kg(33.09 mol)의 3-(프탈이미도)피페리딘 D - 타르트레이트 및 17.5 l의 N-메틸-2-피롤리돈을 처음에 반응기에 채운다. 반응기 내용물을 140 ℃로 가열한다. 상기 온도에 도달한 후, 11.41 kg (88.24 mol)의 디이소프로필-에틸아민을 20분 이내에 측정한다. 공급 용기를 2.5 l의 N-메틸-2-피롤리돈으로 세척하고 반응 혼합물을 후속적으로 140 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고 80 l의 메탄올로 희석시킨다. 생성된 현탁액을 50 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에 23 ℃로 냉각시키고 추가로 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 생성물을 원심분리시키고 각각 20 l의 메탄올로 3회 세척한다. 45 ℃에서 건조 캐비넷에서 불활성화 상태로 건조시킨다.
수율: 12.0-12.5 kg (이론값의 90-94%)
d. 1-[(4- 메틸퀴나졸린 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)- 아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112014045917780-pat00011
1800 kg(3 mol)의 1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-프탈이미도피페리딘-1-일)-크산틴을 18 l의 톨루엔에서 80-85 ℃로 가열시킨다. 후속적으로, 1.815 l(30 mol)의 에탄올아민을 75-80 ℃에서 현탁액에 첨가한다. 반응을 종결시키기 위해, 혼합물을 80-85 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 과정에서 고체가 용액이 된다. 후속적으로, 상들을 분리한다. 에탄올아민 상을 따뜻한 톨루엔(각각 4 l)으로 2회 세척한다. 합해진 톨루엔 상을 75-80 ℃에서 각각 8 l의 물로 2회 세척한다. 톨루엔 상으로부터, 22 l의 톨루엔을 감압하에서 증류시킨다. 4 l의 3급-부틸 메틸 에테르를 40-50 ℃에서 생성된 현탁액에 계량하고 후속적으로 0-5 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고 흡입 건조시킨다. 수분이 있는 조 물질을 후속적으로 무수 에탄올의 5배의 양으로 가열시켜 환류시키고 뜨거운 용액을 활성탄을 통해 여과에 의해 정화시킨다. 여액이 20 ℃로 냉각되고 결정화가 시작된 후, 이를 3급-부틸 메틸 에테르로 2배의 부피로 희석시킨다. 현탁액을 2 ℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고 45 ℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
수율: 1174 g (이론값의 83.2%)
단계 d의 대체 방법:
1400 g(2.32 mol)의 1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-프탈이미도피페리딘-1-일)-크산틴을 먼저 4.9 l의 테트라하이드로퓨란에 채우고 후속적으로 55-65 ℃로 가열한다. 후속적으로, 350 ml의 물 및 1433 g(2.32 mol)의 에탄올아민을 현탁액에 첨가한다. 반응을 완결시키기 위해서, 혼합물을 60-63 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반한다.
후속적으로, 619 ml의 45% 수산화나트륨 용액 및 3.85 l의 물을 첨가하고 혼합물을 55-65 ℃에서 30분 동안 교반한다.
5.6 l의 톨루엔을 이후에 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고 후속적으로 상들을 분리한다.
유기상을 2.8 l의 물로 55-65 ℃에서 세척하고 후속적으로 제거한다. 유기상으로부터, 4.2 l를 감압하에 증류시킨다. 후속적으로, 1.4 l의 메틸사이클로헥산을 65-75 ℃에서 첨가하고, 이 과정에서 생성물이 결정화한다. 현탁액을 15-25 ℃에서 8-16시간 동안 교반하고 후속적으로 0-5 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 4.2 l의 메틸사이클로헥산으로 세척하고, 흡입 건조시키고 감압하에서 35 ℃에서 건조시킨다.
건조된 조 물질(991 g)을 후속적으로 메탄올의 5배의 양으로 가열시켜 환류시키고, 활성탄을 첨가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 메탄올을 증류시켜 1.5 l의 부피로 감소시킨다. 여액을 45-55 ℃로 냉각시킨 후, 이를 3급-부틸 메틸 에테르로 4배의 부피로 희석시킨다. 현탁액을 0-5 ℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 흡입 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고 35 ℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
수율: 899 g (이론값의 81.9%)
실시예 3
1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-크산틴
a. 3- 시아노 -2-( 클로로메틸 )-피리딘
165.5 g(0.98 mol)의 2-하이드록시메틸-3-피리딘카복사미드를 270 ml의 옥시염화인(phosphorous oxychloride)과 함께 1시간 동안 90-100°C로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속적으로 50-60 ℃에서 약 800 ml의 물에 적가한다. 옥시염화인을 가수분해 시킨 후, 혼합물을 냉각시키면서 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 이 과정에서 생성물이 침전되어 나온다. 이를 여과시키고, 300 ml의 물로 세척하고, 후속적으로 35-40 ℃에서 건조시킨다.
수율: 122.6 g (이론값의 82%)
공정 단계 a의 변형: 3- 시아노 -2-( 클로로메틸 )-피리딘
20.0 g(131.45 mmol)의 2-하이드록시메틸-3-피리딘카복사미드를 110 ml의 아세토니트릴에 현탁시키고 78 ℃로 가열한다. 15분 이내에, 60.65 g(395.52 mmol)의 옥시염화인을 측정하고 혼합물을 2시간 동안 81 ℃로 가열한다. 22 ℃에서 냉각시킨 후, 40 ℃에서 200 ml의 물로 교반시킨다. 100 ml의 톨루엔을 첨가한 후, 혼합물을 냉각시키면서 수산화나트륨으로 중화시킨다. 상 분리 후, 유기상을 100 ml의 물로 세척한다. 감압하에서의 유기상의 제거 및 용액의 증발은 지속적으로 결정화하는 유질 잔류물을 처음에 생성시킨다.
수율: 16.66 g (이론값의 83%)
b. 1-[(3- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8- 브로모크산틴
Figure 112014045917780-pat00012
202 g(0.68 mol)의 3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴, 188.5 g(1.36 mol)의 무수 탄산 칼륨 및 1.68 l의 N-메틸-2-피롤리돈을 먼저 반응기에 채우고 70 ℃로 가열한다. 후속적으로, 240 ml의 N-메틸-2-피롤리딘(NMP) 내의 119 g(0.75 mol)의 2-클로로메틸-3-시아노피리딘을 적가한다. 반응기 내용물을 70 ℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 2.8 l의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 25 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 2 l의 물로 세척하고 70 ℃에서 불활성화 상태로 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
수율: 257.5 g (이론값의 91%)
c. 1-[(3- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)- 프탈이미도피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112014045917780-pat00013
230 g(0.557 mol)의 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모크산틴, 318 g(0.835 mol)의 3-(프탈이미도)피페리딘 D-타르트레이트 및 1.15 l의 N-메틸-2-피롤리돈을 처음에 반응기에 채운다. 반응기 내용물을 140 ℃로 가열한다. 상기 온도에 도달한 후, 478 ml(2.78 mol)의 디이소프로필-에틸아민을 20분 이내에 측정하고 반응 혼합물을 후속적으로 140 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 후속적으로, 반응 혼합물을 75 ℃로 냉각시키고 720 ml의 메탄올로 희석시킨다. 이후에, 2.7 l의 물을 68-60 ℃에서 첨가하고 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 2 l의 물로 세척한다. 70 ℃에서 불활성화 상태로 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
이에 따라 수득된 조생성물을 후속적으로 끓는 1 l의 메탄올에서 교반하고, 고온 여과시키고(hot-filtered), 200 ml의 메탄올로 세척하고 후속적으로 불활성화 상태에서 70 ℃에서 건조시킨다.
수율: 275 g (이론값의 88%)
d. 1-[(3- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 ]-3- 메틸 -7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)- 아미노피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112014045917780-pat00014
412.5 g(0.733 mol)의 1-[(3-시아노피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-프탈이미도피페리딘-1-일)-크산틴을 4125 ml의 톨루엔에서 80 ℃로 가열한다. 후속적으로, 445 ml의 에탄올아민(7.33 mol)을 75-80 ℃에서 현탁액에 첨가한다. 반응을 완결시키기 위해, 혼합물을 80-85 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이 과정에서 고체가 용액이 된다. 후속적으로, 상들을 분리한다. 에탄올아민 상을 따뜻한 톨루엔(각각 1 l)으로 2회 세척한다. 합해진 톨루엔 상을 75-80 ℃에서 각각 2 l의 물로 2회 세척한다. 톨루엔 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 후속적으로 감압하에서 증류시켜 약 430 ml의 부피로 감소시킨다. 후속적으로, 1 l의 3급-부틸 메틸 에테르를 50-55 ℃에서 측정하고 이후에 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고 건조 캐비넷에서 60 ℃에서 건조시킨다.
수율: 273 g (이론값의 86%)
녹는점: 188 ± 3 ℃
실시예 2 및 3과 유사하게, 1-[(3-메틸이소퀴놀린-1-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-크산틴을 또한 제조한다.

Claims (17)

  1. a) 화학식 III의 화합물과 3-(프탈이미도)피페리딘 또는 이의 거울상 이성질체를 반응시키는 단계,
    b) 이에 따라 수득된 화학식 II의 화합물을 탈보호시키는 단계, 및
    c) 임의로, 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 염 및 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 사용함으로써 약제를 제조하기 위한 방법.

    화학식 I
    Figure 112015053192910-pat00015

    화학식 III
    Figure 112015053192910-pat00016


    화학식 II
    Figure 112015053192910-pat00017


    상기 화학식 I, II 및 III에서,
    R1은, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 각각의 경우 Ra에 의해 일치환 또는 이치환되는, 페닐카보닐메틸, 벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 퀴나졸리닐메틸, 퀴녹살리닐메틸, 나프티리디닐메틸 또는 페난트리디닐메틸 그룹이고, 여기서 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Ra은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 페닐, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 에톡시 그룹이거나, 두 개의 Ra 라디칼은, 이들이 인접 탄소 원자에 결합된 경우, 또한 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 그룹일 수 있고,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고
    R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-요오도벤질, 2-메틸벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 2-시아노벤질 그룹이며,
    X는 할로겐 또는 술폰산 에스테르 그룹으로부터 선택된 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 염소 또는 브롬 원자이고,
    R1는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 각각 Ra에 의해 일치환 또는 이치환되는, 페닐카보닐메틸, 벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 퀴나졸리닐메틸, 퀴녹살리닐메틸 또는 나프티리디닐메틸 그룹이고, 여기서 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Ra는 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 그룹이고,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고,
    R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-요오도벤질, 2-메틸벤질, 2-(트리플루오로메틸)벤질 또는 2-시아노벤질 그룹인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 염소 또는 브롬 원자이고,
    R1은 시아노벤질, (시아노피리디닐)메틸, 퀴놀리닐메틸, (메틸퀴놀리닐)메틸, 이소퀴놀리닐메틸, (메틸이소퀴놀리닐)메틸, 퀴나졸리닐메틸, (메틸퀴나졸리닐)메틸, 퀴녹사지닐메틸, (메틸퀴녹살리닐)메틸, (디메틸퀴녹살리닐)메틸 또는 나프티리디닐메틸 그룹이고,
    R2는 메틸, 사이클로프로필 또는 페닐 그룹이고,
    R3는 2-부텐-1-일, 3-메틸-2-부텐-1-일, 2-부틴-1-일, 2-클로로벤질, 2-브로모벤질 또는 2-시아노벤질 그룹인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 브롬 원자이고,
    R1은 (4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸, (3-메틸이소퀴놀린-1-일)메틸 또는 (3-시아노피리딘-2-일)메틸 그룹이고,
    R2는 메틸 그룹이고,
    R3는 2-부틴-1-일 그룹인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 반응물이 (R)-3-(프탈이미도)피페리딘인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 브롬 원자이고,
    R1은 (4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸 그룹이고,
    R2는 메틸 그룹이고,
    R3는 2-부틴-1-일 그룹인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  7. 제6항에 있어서, 메탄올 또는 에탄올 용액으로부터 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제를 제조하기 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용액이 3급-부틸 메틸 에테르를 추가로 포함하는, 약제를 제조하기 위한 방법.
  9. 제6항에 있어서, 에탄올로부터 화학식 I의 화합물을 결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 약제를 제조하기 위한 방법.
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 II의 화합물을 탈보호하고 이로써 수득된 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 임의로 전환시킴에 의해 수득되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 생리학적으로 허용되는 염 및 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 사용함으로써 약제를 제조하기 위한 방법.
  12. 화학식
    Figure 112015053192910-pat00018

    의 화합물을 탈보호시킴에 의해 수득되는 하기 화학식의 화합물을 사용함으로써 약제를 제조하기 위한 방법.
    Figure 112015053192910-pat00019


    상기 화학식에서,
    R1은 (4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸 그룹이고,
    R2는 메틸 그룹이고,
    R3는 2-부틴-1-일 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, 프탈릴 보호 그룹이 에탄올아민의 존재하에 분리되는 것인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  14. 제13항에 있어서, 프탈릴 보호 그룹이 에탄올아민의 존재하에, 톨루엔 중에서 또는 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물 중에서 분리되는 것인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올 또는 에탄올로부터 탈보호된 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함하는 것인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호된 화합물이 에탄올로부터 결정화되는 것인, 약제를 제조하기 위한 방법.
  17. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 사용하는 것인, 약제를 제조하기 위한 방법.
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