JP5063356B2 - キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法 - Google Patents

キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5063356B2
JP5063356B2 JP2007539576A JP2007539576A JP5063356B2 JP 5063356 B2 JP5063356 B2 JP 5063356B2 JP 2007539576 A JP2007539576 A JP 2007539576A JP 2007539576 A JP2007539576 A JP 2007539576A JP 5063356 B2 JP5063356 B2 JP 5063356B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
butyn
compound
methyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2007539576A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008519005A (ja
Inventor
ヴァルデマー プフレンクレ
トルシュテン パシュール
アディル デュラン
トーマス ニコラ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2008519005A publication Critical patent/JP2008519005A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5063356B2 publication Critical patent/JP5063356B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

本発明はキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン、それらの鏡像体及びそれらの生理学上許される塩の改良された調製方法に関する。
下記の一般構造
Figure 0005063356
（式中、R1は、例えば、必要により置換されていてもよいアリールメチル基又は必要により置換されていてもよいヘテロアリールメチル基であり、R2は、例えば、アルキル基であり、かつR3は、例えば、必要により置換されていてもよいベンジル基又は直鎖もしくは分岐アルケニル基もしくはアルキニル基である）
の8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンは国際特許出願WO 02/068420、WO04/018468、WO04/018467、WO2004/041820及びWO2004/046148から既に知られており、これらには有益な薬理学的性質（特に酵素ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）の活性に対する抑制作用を含む）を有する化合物が記載されている。それ故、この型の化合物は増大されたDPP-IV活性と関連し、又は特に真性糖尿病型Ｉもしくは型II、前糖尿病、又はグルコーストレランスの低下の、DPP-IV活性の低下により予防もしくは軽減し得る障害又は症状を予防又は治療するのに適している。
WO04/018468は8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンが一般式(II)の相当するtert.-ブチルオキシカルボニル保護誘導体を脱保護することにより調製される調製方法を開示している。












Figure 0005063356
この方法では、特に工業規模で、除去するのに困難であった不純物が生じ、使用される保護基に起因している。それ故、その方法は8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの工業的調製、特に純度につき厳しい要求のある薬物製造に不適であった。更に、その方法は鏡像体上純粋な前駆体3-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)ピペリジンの調製が複雑かつ高価であるという欠点を有していた。しかしながら、鏡像体上純粋な活性成分が副作用のリスクのために医薬適用に好ましく、また最小量への用量の減少のために好ましい。これらの状況は鏡像体上純粋な8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの工業的調製に知られている方法の適性に不利となる。
既知の調製方法の上記欠点に鑑みて、本発明の目的は大きい技術上のコスト及び不便を生じないで高い化学的かつ光学的純度の容易に得られる出発物質を使用する鏡像体上純粋なキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンの調製を可能にする方法を提供することである。この新規方法はまた工業規模の合成ひいては商業用途に適すべきである。
この目的はキラル8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンを調製するための本発明の方法により達成される。高収率の工業的性能に加えて、非常に良好な化学的かつ光学的純度が本発明の合成経路の更なる利点である。
本発明の方法によれば、適当なキサンチン前駆体(III)がスキーム１に従って好適な溶媒中で20〜160℃、好ましくは８〜140℃の温度で鏡像体上純粋な、又はラセミの3-(フタルイミド)ピペリジンと反応させられる。使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又はジメチルスルホキシド(DMSO)であってもよい。NMPを使用することが好ましい。続いて、フタリル保護基がそれ自体知られている方法により取り外される。可能な取り外し方法が、例えば、T.W. Greene著“有機合成における保護基”, Wiley 1981 265頁に記載されている（例えば、エタノール中のヒドラジン）。





Figure 0005063356
上記式中、
Ｘはハロゲン、例えば、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、又はスルホン酸エステル、例えば、フェニルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の群から選ばれた脱離基であり、
R1はフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基、ナフチリジニルメチル基又はフェナントリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分は夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはエトキシ基であり、又は
二つのRa基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また-O-CH2-O-基もしくは-O-CH2-CH2-O-基であってもよく、
R2はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3は2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である。
その方法は
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基又はナフチリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分が夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
Raが水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はシアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基であり、
R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である、これらの化合物について好ましい。
その方法は
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
R1がシアノベンジル基、（シアノピリジニル）メチル基、キノリニルメチル基、（メチルキノリニル）メチル基、イソキノリニルメチル基、（メチルイソキノリニル）メチル基、キナゾリニルメチル基、（メチルキナゾリニル）メチル基、キノキサジニルメチル基、（メチルキノキサリニル）メチル基、（ジメチルキノキサリニル）メチル基又はナフチリジニルメチル基であり、
R2がメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基又は2-シアノベンジル基である、これらの化合物について、特に化合物1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン、1-〔(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン及び1-〔(3-シアノピペリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンについて更に好ましく、この場合、Ｘは臭素である。
夫々の場合に、(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンを試薬として使用することが好ましい。式(III)の化合物の調製が既に先に引用された文献に記載されており、それ自体知られている方法により行なわれる。
更に、本発明は光学活性3-(フタルイミド)ピペリジンの調製方法を提供する。この方法では、3-アミノピリジンが最初にそれ自体知られている方法により水素化される。次いでこうして得られたラセミ3-アミノピペリジンが無水フタル酸により相当するフタルイミドに変換される。(R)鏡像体がD-酒石酸によりラセミの粗フタルイミド(IV)の溶液から選択的に沈殿し得る。また、母液中に依然として存在する過剰のD-酒石酸の先行する除去によらないで、L-酒石酸を添加することによりこの塩沈殿の母液から簡単な様式で(IV)の(S)鏡像体を得ることが可能である。
式(IV)の化合物のこの極めて簡単な鏡像体分離は当業者にとって驚くべきである。水素化反応からのラセミ塩基はこの目的のために前もって精製される必要はない。その方法は工業規模でさえも問題なく実施できる。
加えて、3-アミノピペリジンと無水フタル酸の予期しない程にきれいな反応はそれ自体驚くべきである。何とならば、文献（例えば、米国特許第4,005,208号、特に実施例27）によれば、所望の生成物に加えて、環窒素原子がアシル化されている誘導体を含む混合物が予想されるからである。
Figure 0005063356
以下の実施例は本発明を大いに詳しく説明するであろう。
3-(フタルイミド)ピペリジンのＲ鏡像体のD-酒石酸塩
a.水素化
Figure 0005063356
3-アミノピリジン10.00kg（106.25モル）、工業銘柄の活性炭500g及び酢酸65リットルを最初に水素化反応器に仕込む。ニシムラ触媒（市販のロジウム／白金混合触媒）50gを酢酸2.5リットル中でスラリーにして添加し、酢酸2.5リットルでフラッシする。水素吸収が停止するまで水素化を50℃で100バールの水素圧で行ない、続いて後水素化を50℃で30分間行なう。触媒及び活性炭を濾別し、酢酸10リットルで洗浄する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
その反応はまた苛酷ではない圧力で進行する。
b.アシル化

Figure 0005063356
無水フタル酸15.74kg（106.25モル）を最初に反応器に仕込み、水素化からの濾液と混合する。それを酢酸7.5リットルでフラッシし、続いてその反応混合物を加熱、還流し、その経過中に使用した酢酸の30％を１時間以内に蒸留して除く。その反応溶液を90℃に冷却する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
c.光学分割
Figure 0005063356
無水エタノール50リットル中のD(-)-酒石酸11.16kg（74.38モル）の、50℃に加熱された、溶液を90℃のアシル化反応溶液に計量して入れる。それを無水エタノール10リットルでフラッシし、30分間にわたって90℃で撹拌し、その経過中に生成物が結晶化する。５℃に冷却した後、生成物を遠心分離し、無水エタノールで洗浄する。生成物溶液を精製しないで更に反応させる。
d.再結晶
溶液が生成するまで湿った粗生成物をアセトン50リットル及び水90リットルの混合物中で加熱、還流する。続いて、その溶液を５℃に冷却し、その経過中に生成物が結晶化する。その懸濁液を５℃で30分間撹拌し、生成物を遠心分離し、最後にアセトン20リットル及び水10リットルの混合物で洗浄する。その混合物を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で乾燥させる。
収量：11.7-12.5kg（理論値の29-31％）
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
a.2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン
Figure 0005063356
2-アミノアセトフェノン10.00kg（73.98モル）を最初に仕込み、1,4-ジオキサン24.5リットルを添加する。10℃に冷却された、その溶液をガスシールすることにより塩化水素16.72kg（458.68モル）と混合する。その反応混合物は22-25℃まで温まる。この温度で、更なる塩化水素をガスシールして入れる。全ガスシール量の約半分から、その混合物を-10℃に冷却し、ガスシールを続ける。続いて、生成した懸濁液を-10℃で一夜放置する。1,4-ジオキサン2.5リットル中のクロロアセトニトリル6.70kg（88.78モル）の溶液を-10℃で１時間以内に添加する。供給容器を1.4-ジオキサン２リットルでフラッシする。その後に、反応器内容物を６℃に温め、更に約２時間撹拌する。
更なる反応器に最初に水122リットル及び水酸化ナトリウム溶液（50％）62.04kg（775.31モル）の混合物を仕込み、６℃に冷却する。最初の反応器からの反応混合物を少しづつ添加する。内部温度は11℃以下である。続いて、最初の反応器を最初に1,4-ジオキサン６リットル、次いで水６リットルでフラッシする。得られる懸濁液を５℃で更に30分間撹拌する。生成物を遠心分離し、水41リットルで洗浄し、不活性下で乾燥キャビネット中で35℃で乾燥させる。
収量：10.5-12.1kg（理論値の74-85％）
b.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Figure 0005063356
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン10.00kg（33.66モル）、2-クロロメチル-4-メチルキナゾリン7.13kg（37.02モル）、無水炭酸ナトリウム3.92kg（37.02モル）及びN-メチル-2-ピロリドン30リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱し、140℃で２時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物を80℃に冷却し、96％のエタノール60リットル、続いて70℃で水55リットルで希釈する。60℃で、酢酸4.04kg（67.32モル）を計量して入れ、水５リットルでフラッシする。得られる懸濁液を60℃で30分間撹拌し、次いで23℃に冷却し、更に30分間撹拌する。続いて、生成物を遠心分離し、最初に96％のエタノール20リットル及び水20リットルの混合物、次いで96％のエタノール40リットル及び水40リットルで洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で行なう。
収量：11.6-12.6kg（理論値の76-83％）
c.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン
Figure 0005063356
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン10.00kg（22.06モル）、3-(フタルイミド)ピペリジンD-酒石酸塩12.59kg（33.09モル）及びN-メチル-2-ピロリドン17.5リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱する。その温度に達した後、ジイソプロピルエチルアミン11.41kg（88.24モル）を20分以内に計量して入れる。供給容器をN-メチル-2-ピロリドン2.5リットルでフラッシし、続いてその反応混合物を140℃で２時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物を60℃に冷却し、メタノール80リットルで希釈する。得られる懸濁液を50℃で30分間撹拌し、次いで23℃に冷却し、更に30分間撹拌する。続いて、生成物を遠心分離し、毎回20リットルのメタノールで３回洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で45℃で行なう。
収量：12.0-12.5kg（理論値の90-94％）
d.1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
Figure 0005063356
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン1800kg（３モル）をトルエン18リットル中で80-85℃に加熱する。続いて、エタノールアミン1.815リットル（30モル）をその懸濁液に75-80℃で添加する。その反応を完結するために、その混合物を80-85℃で２時間撹拌し、その経過中に固体が溶液に溶解する。続いて、相を分離する。エタノールアミン相を温かいトルエン（毎回４リットル）で２回洗浄する。合わせたトルエン相を75-80℃で毎回８リットルの水で２回洗浄する。トルエン相から、トルエン22リットルを減圧下で蒸留して除く。tert.-ブチルメチルエーテル４リットルを40-50℃で得られる懸濁液に計量して入れ、続いて0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥する。続いて湿った粗物質を５倍量の無水エタノールとともに加熱、還流し、その熱溶液を活性炭による濾過により清浄化する。濾液を20℃に冷却し、結晶化が始まった後に、それをtert.-ブチルメチルエーテルで希釈して容積を２倍にする。その懸濁液を２℃に冷却し、更に２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥キャビネット中で45℃で乾燥させる。
収量：1174g（理論値の83.2％）
工程ｄの別法
1-〔(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン1400g（2.32モル）を最初にテトラヒドロフラン4.9リットルに仕込み、続いて55-65℃に加熱する。続いて、水350ml及びエタノールアミン1433g（2.32モル）をその懸濁液に添加する。その反応を完結するために、その混合物を60-63℃で更に３時間撹拌する。
続いて、45％の水酸化ナトリウム溶液619ml及び水3.85リットルを添加し、その混合物を55-65℃で30分間撹拌する。次いでトルエン5.6リットルをその反応混合物に添加し、その混合物を15分間撹拌し、続いて相を分離する。
有機相を55-65℃で水2.8リットルで洗浄し、続いて除去する。有機相から、4.2リットルを減圧下で蒸留して除く。続いて、メチルシクロヘキサン1.4リットルを65-75℃で添加し、その経過中に生成物が結晶化する。その懸濁液を15-25℃で8-16時間撹拌し、続いて0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、メチルシクロヘキサン4.2リットルで洗浄し、吸引乾燥し、35℃で減圧下で乾燥させる。
続いて乾燥粗物質（991g）を５倍量のメタノールとともに加熱、還流し、活性炭を添加し、その混合物を濾過する。メタノールを蒸留して除くことにより濾液を1.5リットルの容積に減少する。濾液を45-55℃に冷却した後、それをtert.-ブチルメチルエーテルで４倍の容積に希釈する。その懸濁液を0-5℃に冷却し、２時間撹拌し、吸引濾過し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥キャビネット中で35℃で乾燥させる。
収量：899g（理論値の81.9％）
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン
a.3-シアノ-2-(クロロメチル)-ピリジン
2-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキサミド165.5g（0.98モル）をオキシ塩化リン270mlと一緒に１時間にわたって90-100℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて50-60℃で水約800mlに滴下して添加する。オキシ塩化リンを加水分解した後、その混合物を冷却しながら水酸化ナトリウム溶液で中和し、その経過中に生成物が沈殿する。それを濾過し、水300mlで洗浄し、続いて35-40℃で乾燥させる。
収量：122.6g（理論値の82％）
工程ａの別法：3-シアノ-2-(クロロメチル)ピリジン
2-ヒドロキシメチル-3-ピリジンカルボキサミド20.0g（131.45ミリモル）をアセトニトリル110ml中で懸濁させ、78℃に加熱する。15分以内に、オキシ塩化リン60.65g（395.52ミリモル）を計量して入れ、その混合物を２時間にわたって81℃に加熱する。22℃に冷却した後、その反応混合物を40℃で水200ml中で撹拌する。トルエン100mlを添加した後、その混合物を冷却しながら水酸化ナトリウム溶液で中和する。相分離後に、有機相を水100mlで洗浄する。有機相を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて最初に油状残渣を生じ、これは放置すると結晶化する。
収量：16.66g（理論値の83％）
b.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン
Figure 0005063356
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン202g（0.68モル）、無水炭酸カリウム188.5g（1.36モル）及びN-メチル-2-ピロリドン1.68リットルを最初に反応器に仕込み、70℃に加熱する。続いて、N-メチル-2-ピロリジン(NMP)240ml中の2-クロロメチル-3-シアノピリジン119g（0.75モル）を滴下して添加する。反応器内容物を70℃で19時間撹拌する。反応が終了した後、水2.8リットルをその反応混合物に添加し、それを25℃に冷却する。生成物を濾過し、水２リットルで洗浄し、不活性下で乾燥キャビネット中で70℃で乾燥させる。
収量：257.5g（理論値の91％）
c.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン
Figure 0005063356
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモキサンチン230g（0.557モル）、3-(フタルイミド)ピペリジンD-酒石酸塩318g（0.835モル）及びN-メチル-2-ピロリドン1.15リットルを最初に反応器に仕込む。反応器内容物を140℃に加熱する。その温度に達した後、ジイソプロピルエチルアミン478ml（2.78モル）を20分以内に計量して入れ、続いてその反応混合物を140℃で２時間撹拌する。続いて、その反応混合物を75℃に冷却し、メタノール720mlで希釈する。その後に、水2.7リットルを68-60℃で添加し、その混合物を25℃に冷却する。生成物を濾過し、水２リットルで洗浄する。乾燥を不活性下で乾燥キャビネット中で70℃で行なう。
続いてこうして得られた粗生成物を沸騰メタノール１リットル中で撹拌し、熱時濾過し、メタノール200mlで洗浄し、続いて不活性下で70℃で乾燥させる。
収量：275g（理論値の88％）
d.1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチン





Figure 0005063356
1-〔(3-シアノピリジン-2-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-フタルイミドピペリジン-1-イル)-キサンチン412.5g（0.733モル）をトルエン4125ml中で80℃に加熱する。続いて、エタノールアミン445ml（7.33モル）を75-80℃でその懸濁液に添加する。その反応を完結するために、その混合物を80-85℃で更に２時間撹拌し、その経過中に固体が溶液に溶解する。続いて、相を分離する。エタノールアミン相を温かいトルエン（毎回１リットル）で２回抽出する。合わせたトルエン相を毎回２リットルの水で75-80℃で２回洗浄する。トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下の蒸留により約430mlの容積に減少する。続いて、tert.-ブチルメチルエーテル１リットルを50-55℃で計量して入れ、次いでその混合物を0-5℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥キャビネット中で60℃で乾燥させる。
収量：273g（理論値の86％）
融点：188±3℃
実施例２及び３と同様にして、1-〔(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル〕-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-キサンチンをまた調製する。

Claims (17)

  1. 一般式(I)
    Figure 0005063356
    （式中、
    R1はフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基、ナフチリジニルメチル基又はフェナントリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分は夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
    Raは水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はシアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基もしくはエトキシ基であり、又は
    二つのRa基は、それらが隣接炭素原子に結合されている場合には、また-O-CH2-O-基もしくは-O-CH2-CH2-O-基であってもよく、
    R2はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
    R3は2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である）
    の化合物の鏡像体もしくは塩の調製方法であって、
    下記の合成工程：
    a)一般式(III)
    Figure 0005063356
    （式中、Ｘはハロゲン又はスルホン酸エステルの群から選ばれた脱離基であり、かつ
    R1〜R3は夫々上記のとおり定義される）
    の化合物と(R)-又は(S)-3-(フタルイミド)ピペリジンの反応、
    b)一般式(II)
    Figure 0005063356
    （式中、R1〜R3は夫々上記のとおり定義される）
    のこうして得られた化合物の脱保護及び
    c)生理学上許される塩への任意の変換
    を特徴とする前記化合物の調製方法。
  2. Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
    R1がフェニルカルボニルメチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、キノリニルメチル基、イソキノリニルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリニルメチル基又はナフチリジニルメチル基であり、その芳香族部分又はヘテロ芳香族部分が夫々の場合にRaにより一置換又は二置換されており、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
    Raが水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子又はシアノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基であり、
    R2がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
    R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-フルオロベンジル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基、2-ヨードベンジル基、2-メチルベンジル基、2-(トリフルオロメチル)ベンジル基又は2-シアノベンジル基である、請求項１記載の方法。
  3. Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、
    R1がシアノベンジル基、（シアノピリジニル）メチル基、キノリニルメチル基、（メチルキノリニル）メチル基、イソキノリニルメチル基、（メチルイソキノリニル）メチル基、キナゾリニルメチル基、（メチルキナゾリニル）メチル基、キノキサジニルメチル基、（メチルキノキサリニル）メチル基、（ジメチルキノキサリニル）メチル基又はナフチリジニルメチル基であり、
    R2がメチル基、シクロプロピル基又はフェニル基であり、かつ
    R3が2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-クロロベンジル基、2-ブロモベンジル基又は2-シアノベンジル基である、請求項２記載の方法。
  4. Ｘが臭素原子であり、
    R1が(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基、(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル基又は(3-シアノピリジン-2-イル)メチル基であり、
    R2がメチル基であり、かつ
    R3が2-ブチン-1-イル基である、請求項３記載の方法。
  5. 工程a)で使用される反応体が(R)-3-(フタルイミド)ピペリジンである、請求項１から４の１項記載の方法。
  6. Ｘが臭素原子であり、
    R1が(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基であり、
    R2がメチル基であり、かつ
    R3が2-ブチン-1-イル基である、請求項５記載の方法。
  7. さらに、一般式(I)の化合物を、メタノール溶液又はエタノール溶液から結晶化又は再結晶化する工程を含む、請求項６記載の方法。
  8. 該溶液が、さらに、tert.-ブチルメチルエーテルを含む、請求項７記載の方法。
  9. さらに、一般式(I)の化合物を、エタノールから結晶化する工程を含む、請求項６記載の方法。
  10. 請求項１記載の一般式(I)の化合物の鏡像体もしくは塩、又はさらに任意成分としての一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含む薬物の製造方法であって、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法を含む方法。
  11. 一般式(II)の化合物の鏡像体。
    Figure 0005063356
     式中、R1〜R3は夫々請求項１〜６のいずれか１項記載のとおり定義される。
  12. 下記の一般式の化合物。
    Figure 0005063356
     式中、
    R1は(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基、(3-メチルイソキノリン-1-イル)メチル基又は(3-シアノピリジン-2-イル)メチル基であり、
    R2はメチル基であり、かつ
    R3は2-ブチン-1-イル基である。
  13. R1が(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基であり、
    R2がメチル基であり、かつ
    R3が2-ブチン-1-イル基である、請求項１２記載の化合物。
  14. 下記の一般式の化合物を含む薬物の製造方法であって、
    Figure 0005063356
    （式中、
    R1は(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基であり、
    R2はメチル基であり、かつ
    R3は2-ブチン-1-イル基である。）
    トルエン中、又はテトラヒドロフランと水の混合物中、エタノールアミン存在下、請求項１３記載の化合物のフタリル保護基を脱保護する工程を含む方法。
  15. さらに、脱保護した化合物を、エタノール又はメタノールから結晶化する工程を含む、請求項１４記載の方法。
  16. 脱保護した化合物を、エタノールから結晶化する、請求項１５記載の方法。
  17. 下記の一般式の化合物、又はその生理学上許される塩、又はさらに任意成分としての一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含む薬物の製造方法であって、請求項６〜９、１４〜１６のいずれか１項記載の方法を含む方法。
    Figure 0005063356
    （式中、
    R1は(4-メチルキナゾリン-2-イル)メチル基であり、
    R2はメチル基であり、かつ
    R3は2-ブチン-1-イル基である。）
JP2007539576A 2004-11-05 2005-11-02 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法 Active JP5063356B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004054054A DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2004-11-05 Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004054054.3 2004-11-05
PCT/EP2005/055711 WO2006048427A1 (de) 2004-11-05 2005-11-02 Verfahren zur herstellung chiraler 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthine

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011120229A Division JP5947492B2 (ja) 2004-11-05 2011-05-30 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
JP2012147088A Division JP5766661B2 (ja) 2004-11-05 2012-06-29 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008519005A JP2008519005A (ja) 2008-06-05
JP5063356B2 true JP5063356B2 (ja) 2012-10-31

Family

ID=36010287

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007539576A Active JP5063356B2 (ja) 2004-11-05 2005-11-02 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
JP2011120229A Active JP5947492B2 (ja) 2004-11-05 2011-05-30 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
JP2012147088A Active JP5766661B2 (ja) 2004-11-05 2012-06-29 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011120229A Active JP5947492B2 (ja) 2004-11-05 2011-05-30 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
JP2012147088A Active JP5766661B2 (ja) 2004-11-05 2012-06-29 キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法

Country Status (35)

Country Link
US (6) US7820815B2 (ja)
EP (4) EP1812438A1 (ja)
JP (3) JP5063356B2 (ja)
KR (3) KR101583264B1 (ja)
CN (6) CN102391267A (ja)
AR (1) AR051947A1 (ja)
AU (1) AU2005300559B2 (ja)
BR (1) BRPI0517093B8 (ja)
CA (1) CA2586938C (ja)
CY (1) CY1115036T1 (ja)
DE (1) DE102004054054A1 (ja)
DK (2) DK3029040T3 (ja)
EA (3) EA029039B1 (ja)
ES (2) ES2731334T3 (ja)
HK (1) HK1109405A1 (ja)
HR (1) HRP20140373T2 (ja)
HU (1) HUE044308T2 (ja)
IL (2) IL182923A (ja)
ME (1) ME01667B (ja)
MX (2) MX2007005404A (ja)
MY (1) MY145604A (ja)
NO (1) NO20071522L (ja)
NZ (3) NZ617916A (ja)
PE (2) PE20060921A1 (ja)
PL (2) PL3029040T3 (ja)
PT (1) PT2287164E (ja)
RS (1) RS53166B (ja)
SG (3) SG185967A1 (ja)
SI (1) SI2287164T1 (ja)
TR (1) TR201908974T4 (ja)
TW (2) TWI374885B (ja)
UA (1) UA100221C2 (ja)
UY (1) UY29190A1 (ja)
WO (1) WO2006048427A1 (ja)
ZA (1) ZA200701996B (ja)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1953162B9 (de) * 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) * 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP2011057619A (ja) * 2009-09-10 2011-03-24 Tokai Univ 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
IT1403282B1 (it) 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) * 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
WO2013010964A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102372691A (zh) * 2011-11-15 2012-03-14 海门慧聚药业有限公司 (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺
WO2013074817A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of linagliptin
CN102516225A (zh) * 2011-11-18 2012-06-27 海门慧聚药业有限公司 新型医药中间体(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成
US9056112B2 (en) 2011-12-28 2015-06-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of pure linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171756A1 (en) * 2012-03-12 2013-11-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
CN103450201B (zh) * 2012-05-30 2017-04-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 手性8‑（3‑氨基哌啶‑1‑基）‑黄嘌呤的制备方法
US9353114B2 (en) 2012-08-17 2016-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of dipeptidylpeptidase inhibitors
CN103319483B (zh) 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
US20150299200A1 (en) * 2012-12-17 2015-10-22 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
US20160304520A1 (en) * 2013-07-11 2016-10-20 Wockhardt Limited An improved process for preparing Linagliptin and its key Intermediates
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
ITMI20131836A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Chemelectiva S R L Processo ed intermedi per la preparazione di linagliptina
WO2015087240A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
WO2015107533A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Harman Finochem Limited A process for preparation of 1h-purine-2,6-dione, 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7 (2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] and its pharmaceutically acceptable salts
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN106458897A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 武田药品工业株式会社 制备杂环化合物的方法
CN104592235B (zh) * 2014-12-26 2016-01-20 浙江永太科技股份有限公司 一种制备作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物的中间体
CN104478880B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 作为dpp-iv抑制剂的双胍衍生物
CN104478879B (zh) * 2014-12-26 2016-03-02 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物
CN104496989A (zh) * 2014-12-26 2015-04-08 寿光富康制药有限公司 一种利格列汀工业化制备工艺
CN104592234B (zh) * 2014-12-26 2016-01-20 浙江永太科技股份有限公司 一种作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物的制备方法
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CN104844602B (zh) * 2015-04-14 2018-07-20 威海迪素制药有限公司 一种利格列汀的制备方法
CN104892609B (zh) * 2015-04-23 2017-06-20 深圳市海滨制药有限公司 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
WO2016207364A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of a xanthine-based compound
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
US20180247672A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Entry Point Vr, Inc. Bundling Separate Video Files to Support a Controllable End-User Viewing Experience with Frame-Level Synchronization
IT201800005383A1 (it) * 2018-05-15 2019-11-15 Intermedi e processi per la preparazione di linagliptin e suoi sali
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
CN110590780B (zh) * 2019-10-29 2020-10-09 深圳市第二人民医院 治疗糖尿病的药物利拉利汀的制备方法
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN111187223B (zh) * 2020-03-09 2022-02-22 沧州那瑞化学科技有限公司 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法
CN112592320A (zh) * 2020-12-22 2021-04-02 江苏慧聚药业有限公司 一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin

Family Cites Families (420)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ja) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
EP0109281A1 (en) 1982-11-15 1984-05-23 The Upjohn Company Compositions comprising flurbiprofen or ibuprofen
JPS6092912A (ja) 1983-10-27 1985-05-24 Nippon Denso Co Ltd 車高制御装置
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
ATE110083T1 (de) 1986-05-05 1994-09-15 Gen Hospital Corp Insulinotropes hormon.
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
DE68920773T2 (de) 1988-05-19 1995-05-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-Derivate.
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
TW307769B (ja) 1992-07-31 1997-06-11 Shionogi & Co
TW252044B (ja) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
AU699489B2 (en) 1994-10-12 1998-12-03 Euro-Celtique S.A. Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
JPH11505241A (ja) 1995-05-19 1999-05-18 カイロサイエンス・リミテッド キサンチン類およびこれらの治療的使用
JPH08333339A (ja) * 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2241746A1 (en) 1995-12-26 1997-07-03 Alteon Inc. N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU720366B2 (en) 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
EP1529534B1 (en) 1996-11-12 2007-07-11 Novo Nordisk A/S Use of GLP-1 peptides
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
KR20000069664A (ko) 1996-12-24 2000-11-25 아스트루 마이클 제이 안정한 액체 인터페론 제제
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
BR9808581A (pt) 1997-03-13 2000-05-30 Hexal Ag Estabilização de benzimidazóis sensìveis a ácido com combinações de aminoácido/ciclodextrina
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) * 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
EP1300147A1 (en) 1998-01-05 2003-04-09 Eisai Co. Ltd Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
SK14742000A3 (sk) 1998-03-31 2001-03-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CA2337015C (en) 1998-07-15 2004-09-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Excipient
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
AU5294100A (en) 1999-05-27 2000-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
KR20100130651A (ko) 1999-12-23 2010-12-13 노파르티스 아게 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도
US20020048610A1 (en) 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
KR20080067009A (ko) 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US6962998B2 (en) 2000-06-14 2005-11-08 Toray Industries, Inc. Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative
JP2002193933A (ja) * 2000-06-14 2002-07-10 Toray Ind Inc 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
ES2334858T3 (es) 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SK10802003A3 (sk) 2001-02-02 2004-05-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzovaná heterocyklická zlúčenina, jej použitie a jej farmaceutický prípravok
WO2002066015A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
EP1953162B9 (de) 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
CN1568166A (zh) 2001-10-15 2005-01-19 荷姆泰克股份有限公司 预防再狭窄的涂层支架
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
JP2003342259A (ja) * 2001-12-21 2003-12-03 Toray Ind Inc 光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
EP1457487A4 (en) 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP2260833B1 (en) 2002-01-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
RU2004123621A (ru) 2002-02-01 2005-04-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1476139B1 (en) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
US20050113577A1 (en) 2002-04-16 2005-05-26 Karki Shyam B. Solid forms of slats with tyrosine kinase activity
CA2484306A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN101538224A (zh) 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
MXPA04012226A (es) 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR122012026540B8 (pt) 2002-08-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seus sais farmacêuticamente aceitáveis, seu uso e seu processo de preparação, bem como medicamento e seu processo de preparação
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
CA2498931A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
US20060094722A1 (en) 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
AU2003267732A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
PT1556362E (pt) 2002-10-18 2008-06-16 Merck & Co Inc Compostos beta-amino heterocíclicos inibidores da dipeptidil peptidase para o tratamento ou prevenção da diabetes
JP2004161749A (ja) * 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP2006512334A (ja) 2002-12-10 2006-04-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤とｐｐａｒ−アルファ化合物の組み合わせ
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
SI1599222T1 (sl) 2003-01-08 2009-08-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilizirani vodni sestavki, ki obsegajo inhibitor poti tkivnega faktorja (TFPI) ali varianto inhibitorja poti tkivnega faktorja
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1638970T1 (sl) 2003-06-20 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv
MXPA05013734A (es) 2003-06-20 2006-03-08 Hoffmann La Roche Hexahidropiroisoquinolinas como inhibidores de dpp-iv.
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
CN101856348A (zh) 2003-08-29 2010-10-13 斯隆-凯特林癌症研究所 联合治疗癌症的方法
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005032590A1 (ja) 2003-10-03 2005-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
AU2005205933B2 (en) 2004-01-21 2010-02-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Mitratapide oral solution
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102199151A (zh) * 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN103435581B (zh) 2004-03-16 2015-08-19 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
KR100869616B1 (ko) 2004-05-12 2008-11-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2008506651A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤と５−ｈｔ３および／または５−ｈｔ４受容体を調節する化合物の組合せ剤
JP2006045156A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
JP4854511B2 (ja) 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
KR20070099527A (ko) 2004-10-08 2007-10-09 노파르티스 아게 유기 화합물의 조합물
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR20070068407A (ko) 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008536881A (ja) 2005-04-21 2008-09-11 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１分子と制吐剤との医薬製剤
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN100539942C (zh) 2005-04-25 2009-09-16 株式会社日立制作所 利用磁共振的检查装置及核磁共振信号接收用线圈
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
EP1883631A1 (en) 2005-05-25 2008-02-06 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
CA2612475C (en) 2005-06-20 2015-07-28 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
ATE483732T1 (de) 2005-07-08 2010-10-15 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080030652A (ko) 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
NZ565898A (en) 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
RU2440143C2 (ru) 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JP2009513633A (ja) 2005-10-25 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターと降圧薬との組合せ
KR100945632B1 (ko) 2005-11-04 2010-03-04 엘에스전선 주식회사 수산화마그네슘 폴리머 하이브리드 입자의 제조방법
CA2633167A1 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
EP1966215A1 (en) 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009522374A (ja) 2006-01-06 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 糖尿病処置のためのビルダグリプチンの使用
TW200801029A (en) 2006-02-15 2008-01-01 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101442994B (zh) 2006-05-16 2013-03-06 吉里德科学公司 用于治疗恶性血液病的方法和组合物
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
JP2010501010A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害のための併用処置
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
NZ598778A (en) 2006-11-09 2013-09-27 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
CN101657471B (zh) 2006-12-06 2013-07-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
JP2010521492A (ja) 2007-03-15 2010-06-24 ネクティド，インク． 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤
CN103330939A (zh) 2007-04-03 2013-10-02 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
US9050123B2 (en) 2007-04-16 2015-06-09 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
ES2603879T3 (es) 2007-07-19 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina e hidrocloruro de metformina
CL2008002424A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
PE20090597A1 (es) 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
EP3542801A1 (en) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2011510986A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
EP2259676A4 (en) 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
AU2009220615B2 (en) 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
ES2543358T3 (es) 2008-03-31 2015-08-18 Cymabay Therapeutics, Inc. Compuestos de arilo de oximetileno y usos de los mismos
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
WO2010147768A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
MX2012000892A (es) 2009-07-21 2012-06-01 Keryx Biopharmaceuticals Inc Formas de dosificacion de citrato ferrico.
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
MX2012015188A (es) 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
CN103370064A (zh) 2010-09-03 2013-10-23 百时美施贵宝公司 使用水溶性抗氧化剂的药物制剂
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
MX2013008372A (es) 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN106968050B (zh) 2012-01-04 2019-08-27 宝洁公司 具有多个区域的含活性物质纤维结构
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
JP2015533133A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 錠剤製造における水分調節崩壊剤の使用
WO2014056942A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
US20140343014A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a certain dpp-4 inhibitor and voglibose
WO2014198906A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2016059219A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2458106T9 (es) 2014-09-09
EA200700974A1 (ru) 2007-10-26
HRP20140373T2 (hr) 2014-10-10
IL211015A0 (en) 2011-04-28
EA201200491A1 (ru) 2012-08-30
US20150025089A1 (en) 2015-01-22
KR101583264B1 (ko) 2016-01-11
US7820815B2 (en) 2010-10-26
TW200621776A (en) 2006-07-01
KR101383610B1 (ko) 2014-04-10
BRPI0517093B1 (pt) 2020-12-22
HUE044308T2 (hu) 2019-10-28
DE102004054054A1 (de) 2006-05-11
US9751855B2 (en) 2017-09-05
ZA200701996B (en) 2008-08-27
CN107266449A (zh) 2017-10-20
DK3029040T3 (da) 2019-06-24
CA2586938C (en) 2017-01-03
PT2287164E (pt) 2014-03-17
NZ617916A (en) 2015-06-26
EP3029040A1 (de) 2016-06-08
AR051947A1 (es) 2007-02-21
KR20130016414A (ko) 2013-02-14
WO2006048427A8 (de) 2007-08-02
NZ555324A (en) 2010-12-24
WO2006048427A1 (de) 2006-05-11
CN103351388A (zh) 2013-10-16
HRP20140373T1 (en) 2014-05-23
JP5947492B2 (ja) 2016-07-06
PL3029040T3 (pl) 2019-10-31
US20090192314A1 (en) 2009-07-30
CA2586938A1 (en) 2006-05-11
SI2287164T1 (sl) 2014-04-30
AU2005300559B2 (en) 2012-08-02
PE20060921A1 (es) 2006-10-30
MX2007005404A (es) 2007-05-16
IL182923A0 (en) 2007-09-20
ES2731334T3 (es) 2019-11-15
JP2012211174A (ja) 2012-11-01
US8883805B2 (en) 2014-11-11
US20170029402A1 (en) 2017-02-02
EP1812438A1 (de) 2007-08-01
MX344285B (es) 2016-12-13
RS53166B (en) 2014-06-30
JP5766661B2 (ja) 2015-08-19
EA200900536A1 (ru) 2010-04-30
CN102432593A (zh) 2012-05-02
JP2011201908A (ja) 2011-10-13
ME01667B (me) 2014-09-20
DK2287164T3 (da) 2014-03-10
US9499546B2 (en) 2016-11-22
CN102127080B (zh) 2016-01-20
KR20140068267A (ko) 2014-06-05
IL182923A (en) 2013-09-30
AU2005300559A1 (en) 2006-05-11
EP2287164B9 (de) 2014-06-11
KR20070085744A (ko) 2007-08-27
TR201908974T4 (tr) 2019-07-22
NO20071522L (no) 2007-05-22
US20060142310A1 (en) 2006-06-29
CN102391267A (zh) 2012-03-28
EA012163B1 (ru) 2009-08-28
EA029039B1 (ru) 2018-02-28
CN103351388B (zh) 2016-08-24
EP2287164A1 (de) 2011-02-23
UA100221C2 (en) 2012-12-10
PL2287164T3 (pl) 2014-07-31
CN102127080A (zh) 2011-07-20
UY29190A1 (es) 2006-06-30
CN101048409B (zh) 2014-01-22
DK2287164T5 (da) 2014-07-14
BRPI0517093A (pt) 2008-09-30
CY1115036T1 (el) 2016-12-14
SG185967A1 (en) 2012-12-28
EP2287164B1 (de) 2014-01-22
KR101440796B1 (ko) 2014-09-22
ES2458106T3 (es) 2014-04-29
SG157371A1 (en) 2009-12-29
PE20100232A1 (es) 2010-03-29
CN107266449B (zh) 2022-06-07
NZ589450A (en) 2012-06-29
EP3539956A1 (de) 2019-09-18
TW201305166A (zh) 2013-02-01
CN101048409A (zh) 2007-10-03
TWI374885B (en) 2012-10-21
US20130178485A1 (en) 2013-07-11
HK1109405A1 (en) 2008-06-06
MY145604A (en) 2012-03-15
SG189768A1 (en) 2013-05-31
BRPI0517093B8 (pt) 2021-05-25
US8541450B2 (en) 2013-09-24
EA016752B1 (ru) 2012-07-30
JP2008519005A (ja) 2008-06-05
EP3029040B1 (de) 2019-04-03
US20170129872A1 (en) 2017-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5063356B2 (ja) キラル８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの製造方法
AU2012205240B2 (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101129

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110202

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110530

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120321

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120502

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120510

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120625

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120629

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120723

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120807

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5063356

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150817

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250