JPWO2016204193A1 - 抗がん剤 - Google Patents
抗がん剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2016204193A1 JPWO2016204193A1 JP2017525268A JP2017525268A JPWO2016204193A1 JP WO2016204193 A1 JPWO2016204193 A1 JP WO2016204193A1 JP 2017525268 A JP2017525268 A JP 2017525268A JP 2017525268 A JP2017525268 A JP 2017525268A JP WO2016204193 A1 JPWO2016204193 A1 JP WO2016204193A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antagonist
- cbp
- catenin
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
PD-1(programmed death 1)は、抗原提示細胞に発現するそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2と結合し、細胞障害性T細胞(CD8陽性T細胞)に抑制性シグナルを伝達して細胞障害性T細胞の活性化状態を負に調節している。PD-L1を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的CD8陽性T細胞の細胞傷害活性を減弱させたり、アポトーシスを誘導したりすることが知られている。多くのがん細胞では、PD-L1が発現しており、高発現であるほどその予後が悪いことが知られている。抗PD-1抗体、ニボルブマブは、抑制性シグナルの伝達を遮断し、細胞障害性T細胞の活性化状態を維持し、がん細胞を攻撃する。
また、CTLA (cytotoxic T lymphocyte associated antigen)-4と抗原提示細胞にある共刺激分子CD80(B7-1)またはCD86(B7-2)が結合すると、抗原提示細胞によって細胞障害性T細胞の活性化が抑制される。抗CTLA-4抗体、イピリムマブはこの結合を阻害することで細胞障害性T細胞を活性化し増殖させる(図1参照)。
また、PD-L1については、胆道がんのがん幹細胞の研究において、PD-L1の発現が低下している細胞が、様々ながん幹細胞の特徴(造腫瘍能・静止期・ALDH活性等)を備えていることが報告されている(非特許文献1)。がん幹細胞の多くは、HLAクラスIの発現が陰性であり、細胞傷害性T細胞に認識されない。
本発明者らが、抗がん剤として臨床開発中のCBP/カテニン阻害剤であるPRI-724は、ヒトにおいて従来の他のメカニズムのWnt阻害剤に比べ、明らかに低毒性であることを示した(非特許文献2)。このメカニズムとして、CBPとカテニンの結合を阻害した結果、CBPの代わりにCBPと類似性の高いP300が結合するようになる。この変化により、がんの増殖を抑え、分化を誘導すると考えられる(非特許文献3)。
最近、胆管がんは、Wnt-β−カテニン経路により腫瘍が増殖することが主たる経路であることが示され、CBP/カテニン阻害剤であるICG-001が動物モデルにおいて強い増殖阻害効果を有することが示された(非特許文献4)。
従来のWnt阻害剤は、Wntリガンドの産生を阻害し,受容体の機能をブロックし,カテニンの分解を促進する、などのメカニズムでシグナルを遮断するメカニズムのため、前臨床試験や臨床試験において毒性面の問題が生じ、開発が中止されたものがほとんどであった。これは、Wnt経路が生命維持に必須のためと考えられているからである。一方、CBP/カテニン阻害剤は、シグナルを遮断するのではなく、CBPからP300にスイッチを入れ替えることにより効果を示していることから安全性が高いと推測することができる。
さらに、β−カテニンは、T細胞分化を抑制することによりT細胞の活性化を抑制することも知られている(非特許文献5)。従って、CBP/β−カテニン阻害剤は、T細胞の分化を促進し、T細胞を活性化すると考えられる。
抗PD-1抗体や抗CTLA-4抗体は、臨床で著効を示す患者は限定的である。その理由として、がん患者において、CD-8陽性細胞数とβ−カテニンの発現が完全に逆に相関しておりβ−カテニンの発現が高い組織では、T細胞が少なく、逆に発現が低い組織では、T細胞が多いことが示され、T細胞が多い組織では著効を示す(非特許文献6)。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
(1)CBP/カテニン阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせてなるがん治療薬。
(2)免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、PD-L2アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、LAG3アンタゴニストおよびOX40アンタゴニストから選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である上記(1)記載のがん治療薬。
(3)免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体および抗OX40抗体から選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である上記(1)記載のがん治療薬。
(4)CBP/カテニン阻害剤が、CBP/カテニン阻害活性をもつα−へリックス模倣化合物である上記(1)〜(3)記載のがん治療薬。
(5)前記α−へリックス模倣化合物がWO2003/031448、WO2004/093828、WO2005/116032、WO2009/148192、WO2010/044485、WO2010/128685、WO2012/115286、及び/又はWO2015/098853に記載されるα−へリックス模倣化合物のいずれか1種以上の化合物である上記(4)記載のがん治療薬。
(6)CBP/カテニン阻害剤が下記化合物から選ばれる1種以上である上記(1)〜(4)記載のがん治療薬。
(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソ−3,6,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボキサミド(ICG−001)、4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲンホスフェート、(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、及び(6S,9aS)−N−ベンジル−8−((6−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド
(7)有効量のCBP/カテニン阻害剤および有効量の免疫チェックポイント阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
(8)免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、PD-L2アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、LAG3アンタゴニストおよびOX40アンタゴニストから選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である上記(7)記載の方法。
(9)免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体および抗OX40抗体から選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である上記(7)記載の方法。
(10)CBP/カテニン阻害剤が、CBP/カテニン阻害活性をもつα−へリックス模倣化合物である上記(7)〜(9)記載の方法。
(11)前記α−へリックス模倣化合物がWO2003/031448、WO2004/093828、WO2005/116032、WO2009/148192、WO2010/044485、WO2010/128685、WO2012/115286、及び/又はWO2015/098853に記載されるα−へリックス模倣化合物のいずれか1種以上の化合物である上記(10)記載の方法。
(12)CBP/カテニン阻害剤が下記化合物から選ばれる1種以上である上記(7)〜(10)記載の方法。
(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソ−3,6,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボキサミド(ICG−001)、4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲンホスフェート、(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、及び(6S,9aS)−N−ベンジル−8−((6−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド
(CBP/カテニン阻害剤)
β−カテニンは、Wntシグナル伝達のメディエーターとして働き、転写因子であるTcf/Lef(T cell factor/Lymphocyte enhancing factor)と結合し、Wntシグナル伝達に関係する様々な遺伝子(cyclin D1やc-Myc等)の発現を促進し、細胞の増殖や分化を制御する(He et al.,1998 Science 281 1509-1512: Kolligs et al.,1999 Mol.Cell.Biol.19,5696-5706: Crawford et al.,1999,Oncogene 18,2883-2891: Shtutman et al.,1999,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,11,5522-5527: Tetsu and McCormick,1999 Nature,398,422-426)(図2参照)。
CBP(サイクリックAMP反応性エレメント結合タンパク質(CREB)結合タンパク質)は、CREB結合ドメインにおいてβ−カテニンと直接相互作用し、Tcf/Lefの転写活性化を促進する(Ken-Ichi Takemaru and Randall T.Moon,2000 J.Cell.Biol.,149,2,249-254)。
CBP/カテニン阻害剤とは、CBPとカテニン、特にβ−カテニンとの相互作用を阻害するものであれば特に限定されず、β−カテニンとCBPとの結合を阻害し、その結果、β−カテニン複合体による遺伝子発現を抑制する態様が好ましい。
CBP/β−カテニン阻害は、自体公知のバインディングアッセイ(ラジオバインディングアッセイ等)、レポーターアッセイ法等によって測定することができるが、好ましくは、WO2009/148192に記載のレポーターアッセイ法により、Wntシグナル伝達の遺伝子発現を測定することにより確認することができる。
本発明のCBP/カテニン阻害剤は、上記に定義されるものである限り特に限定されるものではないが、好ましくは、CBP/カテニン阻害活性をもつα−へリックス模倣化合物であり、例えば、WO2003/031448、WO2004/093828、WO2005/116032、WO2009/148192、WO2010/044485、WO2010/128685、WO2012/115286等に記載されるα−へリックス模倣化合物、その医薬的に許容される塩などが挙げられる。
好ましくは、(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソ−3,6,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボキサミド(ICG−001)、4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲンホスフェート(化合物1)、及び(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド(化合物2)等が挙げられる。
好ましくは、(6S,9aS)−N−ベンジル−8−((6−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド(化合物A)等が挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、T細胞抑制受容体に対する遮断剤があげられる。T細胞抑制受容体に対する遮断剤は、一般に、特異的にT細胞抑制受容体の細胞外ドメイン又はT細胞抑制受容体リガンドの細胞外ドメインに結合する分子であり、例えば、T細胞抑制受容体の、CD80、CD86、PD-L1、PD-L2などのそれらのリガンドとの結合を遮断することによりT細胞抑制受容体の活性化を妨げる。具体的には、PD-1アンタゴニスト(ニボルブマブ、ペムブロリズマブ等の抗PD-1抗体等)、PD-L1アンタゴニスト(ピジリズマブ、MPDL-3280A、MEDI4736、MSB0010718C、MEDI0680等の抗PD-L1抗体等)、PD-L2アンタゴニスト(抗PD-L2抗体等)、CTLA-4アンタゴニスト(イビリムマブ、トレメリマブ等の抗CTLA-4抗体等)、KIRアンタゴニスト(リリルマブ等の抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体抗体(抗KIR抗体)等)、CD137アンタゴニスト(ウレルマブ、PF-05082566等の抗CD137抗体等)、LAG3アンタゴニスト(BMS-986016等の抗リンパ球活性化因子3抗体(抗LAG3抗体)等)およびOX40アンタゴニスト(MEDI6469等の抗OX40抗体)が挙げられる。抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体が好ましい。
免疫チェックポイント阻害剤は常法により医薬組成物とすることができる。該医薬組成物は、多くの場合、1つ以上の緩衝液(例えば、中性の緩衝化された生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水)、糖質(例えば、グルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、又はグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなど)、静菌剤、EDTA又はグルタチオンなどのキレート剤、組成物をレシピエントの血液と等張、低張、又はわずかに高張にする溶質、懸濁剤、増粘剤、防腐剤、香料、甘味料及び/又は着色化合物を必要に応じて更に含む。
本発明はCBP/カテニン阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせてなるがん治療薬を患者へ投与することを含むがんを患う患者を治療する方法である。本明細書において記載されている方法は、がん治療、例えば白血病及び固形腫瘍(例えば黒色腫、がん、肉腫、リンパ腫など)を対象とする。具体的には腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、尿路上皮がん、泌尿生殖器腫瘍、肺がん、肺扁平上皮がん、小細胞性肺がん、非小細胞性肺がん、悪性黒色腫、ブドウ膜メラノーマ、眼メラノーマ、胃がん、食道がん、膠芽細胞腫、神経膠肉腫、転移性脳腫瘍、肝がん、転移性肝臓がん、肝細胞がん、肝細胞上皮がん、大腸がん、結腸がん、すい臓がん、転移性すい臓がん、転移性頭部扁平上皮がん、乳がん、転移性乳がん、悪性胸膜中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、転移性鼻咽頭がん、HPV-16陽性固形がん、骨髄線維症、原発性骨髄線維症(Primary myelofibrosis, PMF)及び真性多血症(Polycythemia vera, PV)又は本態性血小板血症(Essential thrombocythemia, ET)から移行した骨髄線維症、原発性骨髄線維症、再発上皮性卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、転移性肉腫、ホルモン抵抗性前立腺がん、副腎皮質がん、非ホジキンリンパ腫、B-細胞リンパ腫、B-細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T-細胞白血病、T-細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群などが挙げられる。
また、これらのがん患者のうち、β-カテニンが活性化されているがんに対して特に効果的である。
本発明において、CBP/カテニン阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせてなるがん治療薬のそれぞれの投与量及び治療上有効な量の投与の時間を決めることは、十分当業者の知識の範囲である。例えば、最初の有効量は、細胞培養又はその他のインビトロアッセイから推定することができる。投与量は、動物モデルにおいて、細胞培養アッセイにより求められたIC50の濃度など、循環濃度又は組織濃度を作りだすように処方することができる。
この発明の目的に関して、投与の方法は治療されている状態及び治療薬に依存して選択される。CBP/カテニン阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の投与は、多様な方法で行うことができ、例えば、限定はされないが、皮下、静脈内、腹膜内、筋肉内、及び、全身投与が好ましいが場合により特定の器官又は腫瘍への直接注入などが挙げられる。CBP/カテニン阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の投与は、単一の経路を通してか、又は同時にいくつかの経路によりうる。
CBP/カテニン阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤は、とりわけ、治療適応及び処方医師の判断により、1日1回、1日2回〜数回、又は更に1日複数回投与されうる。
治療効果を得るために必要なCBP/カテニン阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤の量は、特定の目的のための従来の手順に従って経験的に決定されうる。一般に、治療目的で細胞に投与するには、細胞は、薬理学的に有効な投与量にて与えられる。「薬理学的に有効な量」又は「薬理的に有効な投与量」とは、特に障害又は疾患の状態を治療するために、例えば障害又は疾患の1つ以上の症状又は兆候を低減又は取り除くことなど、所望の生理学的効果を生み出すのに十分なだけの量、又は所望の結果を達成できる量を指す。
本発明のCBP/カテニン阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせてなるがん治療薬は、その他のがん治療、例えば、外科的切除、放射線療法、化学療法、免疫療法、並びに支持療法(例えば鎮痛剤、利尿薬、抗利尿薬、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養剤、貧血治療、血液凝固治療、骨治療、並びに精神病理学的及び心理学的な治療)などと組み合わせられうる。
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
ヒト乳がん細胞株(MDA-MB-231)をHoechst BlueとHoechst Redで2次元セルソートしたSide Population画分(がん幹細胞が濃縮されていると考えられている)に、0.3μMのCBP/カテニン阻害剤(化合物2)を培養液に添加して4日後にはSide Population画分はほぼ消失(薬剤未処理の場合1.6%のSP細胞が検出されたが、化合物2処理群では、0%であった。)し、がん幹細胞は分化したと考えられた(図3)。
根治切除不能な悪性黒色腫患者に、ニボルマブを1回2mg/kg(体重)を3週間間隔で点滴静注するとともに、CBP/β−カテニン阻害剤(化合物1)を30mg/m2/日を点滴静注する。
根治切除不能な悪性黒色腫患者に、イピリムマブを1回3mg/kg(体重)を3週間間隔で点滴静注するとともに、CBP/β−カテニン阻害剤(化合物1)を100mg/m2/日を点滴静注する。
トランスジェニックマウス(MMTV-Wnt-1)自然発症乳がんを継代移植したモデル動物におけるCBP/カテニン阻害剤(化合物A)と抗マウスPD-1(CD279)抗体の併用効果
乳腺上皮細胞に局所的にWnt-1を発現させたトランスジェニックマウス(MMTV-Wnt-1)の自然発症乳がんを採取し、背景系統となるマウス(C57BL/6J)にトラカールで移植継代した。移植継代した腫瘍が1.5g程度になった時点で摘出し、30mg程度の断片にし、各群5例のマウス(C57BL/6J)の体側皮下に移植した。腫瘍の生着を確認した後、化合物A(50mg/kg、1日2回、21日間、経口投与)および抗マウスPD−1抗体(Clone:RMP1-14、BioXCell)(10mg/kg、1週2回、3週間、腹腔投与)をそれぞれ単独で、あるいは併用で投与した。
投与開始日を0日とし、以下、4、7、11、14、18、および21日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ(Mitsutoyo)で測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積TV(mm3)=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
TVの結果を表1にまとめた。化合物Aおよび抗マウスPD−1抗体を併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計的有意(*p<0.05)に優れた抗腫瘍効果を示した(Repeated measures ANOVA followed by Dunnett’s type multiple comparison)。
BALB/Cマウスに結腸直腸がん細胞を移植したモデル動物におけるCBP/カテニン阻害剤(化合物1)と抗マウスPD−L1抗体の併用効果
結腸直腸がん細胞であるCT26細胞を雌性BALB/Cマウスの右腹部に皮下移植した。平均80mm3の平均腫瘍サイズになるまで飼育した後、1群10例となるように以下に従って群分けした。
群1:ベヒクル群
群2:抗マウスPD−L1抗体単独投与群
群3:化合物1単独投与群
群4:化合物1及び抗マウスPD−L1抗体の併用投与群
化合物1(80mg/kg、1日1回、21日間、腹腔内投与)および抗マウスPD−L1抗体(カタログ番号:BE0101−100MG、BioXCell)(2mg/kg、1週2回、2週間、腹腔投与)をそれぞれ単独で、あるいは併用で投与した。
投与開始日を0日とし、以下、3、6、9、12、および15日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を測定した。
以下の式に従って、腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=腫瘍長径(mm)×腫瘍短径2(mm2)/2
腫瘍体積の結果を図4にまとめた。化合物1および抗マウスPD−L1抗体を併用することにより、それぞれを単独投与した場合と比較して、統計的有意(*p<0.01)に優れた抗腫瘍効果を示した(Repeated measurement Two-Way ANOVA)。
CBP/カテニン阻害剤(化合物1)のIL−10産生抑制作用
米国NIHでヒト悪性黒色腫患者から樹立された細胞株(メラノーマ)である、624mel細胞及び928mel細胞を用いた。これらの細胞は活性化され、IL−10産生能を有している。
培養液(10%FCS含有RPMI1640、ペニシリン及びストレプトマイシン添加)中、1×105細胞/2ml/ウェルの濃度で各メラノーマ細胞を6ウェルプレートに播種した。播種後、化合物1を所定の濃度になるように添加し24時間培養した。24時間後に培養上清を回収し、上清中のIL−10の濃度を測定した。IL−10濃度の測定には、Human IL10 OptEIA ELISA set(BD社、♯555157)を用いた。
結果を図5に示す。
化合物1を1μM添加した場合はいずれの細胞においても増殖への影響が確認されたが、化合物1を0.2μM添加した場合はいずれの細胞においても増殖への影響は確認されなかった。増殖に影響が出ない条件下(0.2μM)でもIL−10の産生が抑制されたことから、化合物1がIL−10産生抑制作用を有していることがわかった。
免疫チェックポイント阻害剤である抗PD−1抗体や抗CTLA−4抗体に臨床で著効を示す患者は限定的であり、その効果はがん患者におけるCD-8陽性T細胞数に左右されることが知られている。特にCD-8陽性T細胞数とβ−カテニンの発現は完全に逆に相関しておりβ−カテニンの発現が高い組織では、T細胞が少なく、逆に発現が低い組織では、T細胞が多い。
CBP/カテニン阻害剤はβ−カテニンの発現が高い組織により高い効果を示すが、一方でそのIL−10産生抑制作用によりCD-8陽性T細胞数を増加させることができる。従って、CBP/カテニン阻害剤は免疫チェックポイント阻害剤と併用することによって、より高い抗がん効果が得られることがわかった。
Claims (12)
- CBP/カテニン阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせてなるがん治療薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、PD-L2アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、LAG3アンタゴニストおよびOX40アンタゴニストから選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である請求項1記載のがん治療薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体および抗OX40抗体から選択されるが1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である請求項1記載のがん治療薬。
- CBP/カテニン阻害剤が、CBP/カテニン阻害活性をもつα−へリックス模倣化合物である請求項1〜3のいずれか1項に記載のがん治療薬。
- 前記α−へリックス模倣化合物がWO2003/031448、WO2004/093828、WO2005/116032、WO2009/148192、WO2010/044485、WO2010/128685、WO2012/115286、及び/又はWO2015/098853に記載されるα−へリックス模倣化合物のいずれか1種以上の化合物である請求項4記載のがん治療薬。
- CBP/カテニン阻害剤が下記の化合物から選ばれる1種以上である請求項1〜4のいずれか1項に記載のがん治療薬。
(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソ−3,6,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボキサミド(ICG−001)、
4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲンホスフェート、
(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、及び
(6S,9aS)−N−ベンジル−8−((6−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド - 有効量のCBP/カテニン阻害剤および有効量の免疫チェックポイント阻害剤をそれを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、PD-L2アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、CD137アンタゴニスト、LAG3アンタゴニストおよびOX40アンタゴニストから選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である請求項7記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体および抗OX40抗体から選択される1種以上の免疫チェックポイント阻害剤である請求項7記載の方法。
- CBP/カテニン阻害剤が、CBP/カテニン阻害活性をもつα−へリックス模倣化合物である請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記α−へリックス模倣化合物がWO2003/031448、WO2004/093828、WO2005/116032、WO2009/148192、WO2010/044485、WO2010/128685、WO2012/115286、及び/又はWO2015/098853に記載されるα−へリックス模倣化合物のいずれか1種以上の化合物である請求項10記載の方法。
- CBP/カテニン阻害剤が下記化合物から選ばれる1種以上である請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
(6S,9aS)−N−ベンジル−6−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソ−3,6,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−1−カルボキサミド(ICG−001)、
4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ジハイドロゲンホスフェート、
(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、及び
(6S,9aS)−N−ベンジル−8−((6−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4,7−ジオキソ−2−(プロプ−2−エン−1−イル)−オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015121479 | 2015-06-16 | ||
JP2015121479 | 2015-06-16 | ||
PCT/JP2016/067843 WO2016204193A1 (ja) | 2015-06-16 | 2016-06-15 | 抗がん剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2016204193A1 true JPWO2016204193A1 (ja) | 2018-04-05 |
JP6757959B2 JP6757959B2 (ja) | 2020-09-23 |
Family
ID=57545297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017525268A Active JP6757959B2 (ja) | 2015-06-16 | 2016-06-15 | 抗がん剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11369623B2 (ja) |
EP (1) | EP3311841B1 (ja) |
JP (1) | JP6757959B2 (ja) |
KR (1) | KR20180018695A (ja) |
CN (1) | CN107801379B (ja) |
AU (1) | AU2016279474B2 (ja) |
BR (1) | BR112017027227B1 (ja) |
CA (1) | CA2988707C (ja) |
ES (1) | ES2886107T3 (ja) |
IL (1) | IL256148B (ja) |
MX (1) | MX2017015896A (ja) |
RU (1) | RU2729936C2 (ja) |
SG (1) | SG11201710198YA (ja) |
WO (1) | WO2016204193A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
RS63559B1 (sr) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
PL3263106T3 (pl) | 2015-02-25 | 2024-04-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
BR112019014127A2 (pt) * | 2017-02-08 | 2020-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composição farmacêutica para tratamento de tumores |
KR20200106513A (ko) * | 2018-01-05 | 2020-09-14 | 다이서나 파마수이티컬, 인크. | 면역요법을 강화시키기 위하여 베타-카테닌 및 ido 발현의 감소 |
CN110522926A (zh) * | 2019-08-06 | 2019-12-03 | 天津大学 | 一种可视化纳米免疫制剂及其制备方法、应用 |
AU2020374883A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
US20230181524A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-06-15 | Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. | Pharmaceutical combination and use thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009515890A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-16 | チョンウェ ファーマ コーポレイション | α−ヘリックス類似体および癌幹細胞の治療に関する方法 |
JP2011522037A (ja) * | 2008-06-06 | 2011-07-28 | PRISM BioLab株式会社 | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 |
JP2014509298A (ja) * | 2011-02-25 | 2014-04-17 | 株式会社PRISM Pharma | アルファへリックスミメティック及びその関連の方法 |
WO2014128245A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | CORAL, Sandra | Dna hypomethylating agents for cancer therapy |
WO2015098853A1 (ja) * | 2013-12-25 | 2015-07-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | (6S,9aS)-N-ベンジル-6-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4,7-ジオキソ-8-({6-[3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-(プロプ-2-エン-1-イル)-オクタヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-1-カルボキサミド化合物 |
JP2015534942A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-12-07 | 株式会社PRISM Pharma | Cbp/カテニン阻害剤を用いる過剰増殖性及び前がん性皮膚病の治療 |
WO2016180781A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Michele Maio | Combination therapy of mesothelioma |
Family Cites Families (368)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
GB1458148A (en) | 1974-04-19 | 1976-12-08 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring quinoline derivatives |
JPS57123267A (en) | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Kansai Paint Co Ltd | Thermosetting paint composition |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP0154434B1 (en) | 1984-02-17 | 1993-01-27 | Genentech, Inc. | Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods |
US4582789A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
DE8411409U1 (de) | 1984-04-11 | 1984-08-30 | Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München | Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter |
US4563417A (en) | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
DE3474040D1 (en) | 1984-11-22 | 1988-10-20 | Holsten Brauerei Ag | Beer and process for its preparation |
IL77133A (en) | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
JPS61148115A (ja) | 1984-12-21 | 1986-07-05 | Tooa Eiyoo Kk | 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法 |
JPS62168137A (ja) | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
CH656535A5 (en) | 1986-01-24 | 1986-07-15 | Spirig Ag | Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water |
JPH07106295B2 (ja) | 1986-07-22 | 1995-11-15 | エーザイ株式会社 | 調湿剤 |
US4743450A (en) | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
US5009894A (en) | 1988-03-07 | 1991-04-23 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Arrangement for and method of administering a pharmaceutical preparation |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
EP0408496A3 (en) | 1989-07-12 | 1992-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Solid dosage form for pharmaceutical substances |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5180818A (en) | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
EP1231282A3 (en) | 1990-12-06 | 2005-05-18 | Affymetrix, Inc. | Methods and compositions for identification of polymers |
GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5367057A (en) | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
US5211951A (en) | 1991-07-24 | 1993-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
JPH05194259A (ja) | 1991-08-30 | 1993-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗消化性潰瘍剤 |
US5200194A (en) | 1991-12-18 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Oral osmotic device |
AU678764B2 (en) | 1992-06-03 | 1997-06-12 | Case Western Reserve University | Bandage for continuous application of biologicals |
TW271400B (ja) | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖dna分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0680320B1 (en) | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
US6027880A (en) | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
JP3207058B2 (ja) | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
US5948438A (en) | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
US5624937A (en) | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
US6579314B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-06-17 | C.R. Bard, Inc. | Covered stent with encapsulated ends |
DK0817775T3 (da) | 1995-03-30 | 2001-11-19 | Pfizer | Quinazolinderivater |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ES2203642T3 (es) | 1995-06-07 | 2004-04-16 | Pfizer Inc. | Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados. |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
JP4009681B2 (ja) | 1995-11-07 | 2007-11-21 | キリンファーマ株式会社 | 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物 |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖dna及びそれを用いたdna増幅方法 |
AU2733997A (en) | 1996-04-17 | 1997-11-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors |
WO1997046313A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eos Biotechnology, Inc. | Immobilised linear oligonucleotide arrays |
JP2000514061A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ES2191187T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-09-01 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa. |
ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
JPH10147524A (ja) | 1996-09-20 | 1998-06-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法 |
KR100567649B1 (ko) | 1996-09-25 | 2006-04-05 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체 |
DE69722019T2 (de) | 1996-09-30 | 2003-11-27 | Nihon Nohyaku Co Ltd | 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung |
JPH10114655A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
CA2272705C (en) | 1996-11-27 | 2003-03-18 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
TW486370B (en) | 1996-12-25 | 2002-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
AU6248798A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Eli Lilly And Company | Treatment for premenstrual dysphoric disorder |
JP3040486U (ja) | 1997-02-13 | 1997-08-19 | 有限会社ザップ | フィッシングジャケット |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CN1100777C (zh) | 1997-02-19 | 2003-02-05 | 伯莱克斯实验室公司 | 作为nos抑制剂的n-杂环衍生物 |
US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
WO1998050346A2 (en) | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
JPH10316576A (ja) | 1997-05-13 | 1998-12-02 | Nissui Pharm Co Ltd | キトサン含有錠剤 |
EP1019040B1 (en) | 1997-05-23 | 2004-09-29 | Bayer Corporation | Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases |
CA2293247C (en) | 1997-06-10 | 2005-04-12 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
AU8283898A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-25 | University Of Maryland At Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
ES2155817T3 (es) | 1997-12-22 | 2007-06-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo. |
WO1999032436A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas |
JP4403482B2 (ja) | 1997-12-22 | 2010-01-27 | バイエル コーポレイション | 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法 |
JP4437270B2 (ja) | 1997-12-22 | 2010-03-24 | バイエル コーポレイション | 置換複素環式尿素を用いたrafキナーゼの阻害 |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
CN1310706A (zh) | 1998-02-25 | 2001-08-29 | 遗传研究所有限公司 | 磷脂酶抑制剂 |
AU741992B2 (en) | 1998-03-06 | 2001-12-13 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Fast disintegrating tablets |
DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
IL139960A0 (en) | 1998-06-17 | 2002-02-10 | Eisai Co Ltd | Macrocylic analogs and methods of their use and preparation |
US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
ATE286725T1 (de) | 1998-10-01 | 2005-01-15 | Novartis Pharma Gmbh | Neue oral anzuwendende arzneizubereitungen für rivastigmine mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
JP3687900B2 (ja) | 1998-11-19 | 2005-08-24 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤であるn−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−6−イル]アクリルアミド |
WO2000042012A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
WO2000043366A1 (fr) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
PL199802B1 (pl) | 1999-02-10 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
NZ514918A (en) | 1999-04-28 | 2003-11-28 | Univ Texas | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF |
AU4778500A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Composition containing ascorbic acid salt |
JP4304357B2 (ja) | 1999-05-24 | 2009-07-29 | 独立行政法人理化学研究所 | 完全長cDNAライブラリーの作成法 |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
JP2001047890A (ja) | 1999-08-06 | 2001-02-20 | Toyota Motor Corp | 車両用パワープラントの制御装置 |
AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
AR025752A1 (es) | 1999-09-28 | 2002-12-11 | Bayer Corp | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis |
US6762180B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
CA2389751A1 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Curagen Corporation | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
US20080241835A1 (en) | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
JP4955171B2 (ja) | 1999-11-16 | 2012-06-20 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての尿素誘導体 |
UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
ES2245955T3 (es) | 1999-12-21 | 2006-02-01 | Sugen, Inc. | 7-aza-indolin-2-onas 4-sustituidas y su utilizacion como inhibidores de proteina-quinasa. |
AU784266B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-03-02 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine kinase |
TWI281915B (en) | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
WO2001047931A1 (fr) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de purine fondue |
ES2290117T3 (es) | 2000-02-15 | 2008-02-16 | Sugen, Inc. | Inhibidores de proteina quinasa 2-indolina sustituida con pirrol. |
JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
CN1116047C (zh) | 2000-06-05 | 2003-07-30 | 华中科技大学 | 用泥鳅制成的护肝功能食品及其制备方法 |
WO2001096390A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-20 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer |
AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
ATE369894T1 (de) | 2000-11-22 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität |
JP2004517080A (ja) | 2000-11-29 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | Tie−2および/またはvegfr−2の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 |
US6544552B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
JP4808365B2 (ja) | 2001-03-02 | 2011-11-02 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | Pcr法 |
WO2002072578A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
CN1309421C (zh) | 2001-04-06 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 诸如雷帕霉素和吉西他滨或氟尿嘧啶的抗肿瘤联合 |
EP1379545A2 (de) | 2001-04-19 | 2004-01-14 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays |
JP3602513B2 (ja) | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
KR100879669B1 (ko) | 2001-04-27 | 2009-01-21 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 아졸릴기를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체 |
JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
US6812341B1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
SK14042003A3 (sk) | 2001-05-16 | 2004-05-04 | Novartis Ag | Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
PE20030062A1 (es) | 2001-05-30 | 2003-02-08 | Sugen Inc | Derivados aralquilsulfonil-3-(pirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de quinasas |
DE60233736D1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-29 | Kirin Pharma K K | Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus-proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung |
US20030013208A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
JP4827154B2 (ja) | 2001-07-25 | 2011-11-30 | 株式会社オーイズミ | 遊技装置 |
JP3088018U (ja) | 2001-08-02 | 2002-08-30 | ユーエス工業株式会社 | 垂木支持用ブラケットを備えたパイプバンド |
GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
AU2002341621A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-24 | Meso Scale Technologies, Llc | Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis |
EP1427379B1 (en) | 2001-09-20 | 2008-08-13 | AB Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
JP4130179B2 (ja) | 2001-09-27 | 2008-08-06 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 骨髄腫を処置するためのc−kit阻害剤の使用 |
US6765012B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-07-20 | Allergan, Inc. | 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors |
US20040191254A1 (en) | 2001-10-09 | 2004-09-30 | Fagin James Alexander | Method of treatment of thyroid cancer |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US20040072831A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-04-15 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
CN100475816C (zh) | 2001-10-12 | 2009-04-08 | 中外药品株式会社 | 回折模拟物及其相关的方法 |
US8080657B2 (en) | 2001-10-12 | 2011-12-20 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof |
US7671054B1 (en) | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7576084B2 (en) | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
EP1447405A4 (en) | 2001-10-17 | 2005-01-12 | Kirin Brewery | QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS |
CA2467573A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-19 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases |
GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1916001T3 (da) | 2002-03-04 | 2011-07-18 | Imclone Llc | KDR-specifikke humane antistoffer og anvendelser deraf |
JP2003252737A (ja) | 2002-03-04 | 2003-09-10 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 口腔用組成物 |
AU2003211594A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-16 | Eisai Co., Ltd. | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor |
MXPA04008720A (es) | 2002-03-12 | 2004-12-06 | Squibb Bristol Myers Co | Suspension oral de sabor agradable y metodo. |
WO2003079020A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer |
US6790852B2 (en) | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
EP1535910A4 (en) | 2002-05-01 | 2007-03-14 | Kirin Brewery | CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
AU2003251968A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
EP1523512B1 (en) | 2002-07-22 | 2019-12-25 | Aspen Aerogels Inc. | Polyimide aerogels, carbon aerogels, and metal carbide aerogels and methods of making same |
US7169936B2 (en) | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
US7252976B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
CN100339376C (zh) | 2002-08-30 | 2007-09-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 含氮芳环衍生物 |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP2006504745A (ja) | 2002-10-09 | 2006-02-09 | コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド | エポd及び5−fu/ゲムシタビン |
ES2534713T3 (es) | 2002-10-16 | 2015-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparaciones sólidas estables |
JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
JP2006511486A (ja) | 2002-10-21 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Crth2拮抗剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体 |
EP1566379A4 (en) | 2002-10-29 | 2005-11-09 | Kirin Brewery | QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
DE10250711A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
EP1558289A1 (en) | 2002-11-06 | 2005-08-03 | Cyclacel Limited | Pharmaceutical composition comprising a cdk inhibitor and gemcitabine |
GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
ITSV20020056A1 (it) | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Alstom Transp Spa | Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione |
AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
EP1615878B1 (en) | 2003-01-14 | 2012-04-04 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods of treatment for heart failure |
JP3581361B1 (ja) | 2003-02-17 | 2004-10-27 | 株式会社脳機能研究所 | 脳活動測定装置 |
EP1594470A4 (en) | 2003-02-19 | 2007-10-17 | Biovail Lab Int Srl | QUICK ABSORPTION 5-HT SELECTIVE AGONIST FORMULATIONS |
CA2517256C (en) | 2003-02-26 | 2013-04-30 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
JP2006519874A (ja) | 2003-03-05 | 2006-08-31 | セルジーン・コーポレーション | ジフェニルエチレン化合物およびその使用 |
US7994159B2 (en) | 2003-03-10 | 2011-08-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | c-Kit kinase inhibitor |
JPWO2004081047A1 (ja) | 2003-03-14 | 2006-06-29 | 大正製薬株式会社 | モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ |
CA2517888C (en) | 2003-03-14 | 2012-05-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
CN1744881A (zh) | 2003-04-02 | 2006-03-08 | 普利瓦研究与发展有限公司 | 苦味减轻了的药物组合物 |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20070117842A1 (en) | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
EP1473043A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis |
US7107104B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-09-12 | Medtronic, Inc. | Implantable cortical neural lead and method |
JP2005008534A (ja) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
WO2005004870A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
ATE395052T1 (de) | 2003-08-15 | 2008-05-15 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
US7485658B2 (en) | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
ATE413395T1 (de) | 2003-08-21 | 2008-11-15 | Osi Pharm Inc | N-substituierte pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl-c-kit-inhibitor n |
KR20060121818A (ko) | 2003-08-21 | 2006-11-29 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | N-치환된 벤즈이미다졸릴 c-kit 억제제 |
US7312243B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
AU2004273615B2 (en) | 2003-09-23 | 2009-01-15 | Novartis Ag | Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
KR200340552Y1 (ko) | 2003-10-08 | 2004-02-11 | 주식회사 엘지화학 | 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀 |
JP2005124034A (ja) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法 |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
WO2005056764A2 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Compound Therapeutics, Inc. | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
CA2543650C (en) | 2003-12-25 | 2010-10-26 | Eisai Co., Ltd. | A crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same |
EA011402B1 (ru) | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Эмджен Инк. | Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения |
CA2543861A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Eisai Co., Ltd. | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (2) |
KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ddr2 티로신키나아제 활성 저해제 |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
RS50670B (sr) | 2004-05-21 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Supstitucionisani derivati hinolina kao mitotički kinezinski inhibitori |
RU2006146619A (ru) | 2004-06-03 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Лечение гемцитабином и ингибитором рецептора эпидермального фактора роста(egfr) |
EP1766407A2 (en) | 2004-06-18 | 2007-03-28 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Methods for the identification and use of compounds suitable for the treatment of drug resistant cancer cells |
US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US20050288521A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel |
CA2572331A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
US7306807B2 (en) | 2004-09-13 | 2007-12-11 | Wyeth | Hemorrhagic feline calicivirus, calicivirus vaccine and method for preventing calicivirus infection or disease |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
US20060079494A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
WO2006038552A1 (ja) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 微粒子含有組成物およびその製造方法 |
BRPI0518209A (pt) | 2004-10-19 | 2008-11-04 | Amgen Inc | agentes de ligação especìficos à angiopoietina-2 |
JP2008520746A (ja) | 2004-11-22 | 2008-06-19 | キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド | アデノシンa3受容体アンタゴニストを用いる癌及びhif−1が介在する疾患の促進的治療 |
EP1701722B1 (en) | 2004-11-23 | 2009-10-14 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | N-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy¨]pentoxy}benzamidine 2 methansulfonic acid salt |
MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
CN100341504C (zh) | 2004-12-01 | 2007-10-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 佐米曲普坦速释制剂 |
US7612200B2 (en) | 2004-12-07 | 2009-11-03 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
RU2394839C2 (ru) | 2004-12-21 | 2010-07-20 | Астразенека Аб | Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение |
JP2006230816A (ja) | 2005-02-25 | 2006-09-07 | H & A Investment:Kk | サンダル用ホルダー |
US20090047365A1 (en) | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
JPWO2006090930A1 (ja) | 2005-02-28 | 2008-07-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド化合物の新規併用 |
US20080286282A1 (en) | 2005-02-28 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor |
EP1878719A4 (en) | 2005-04-26 | 2010-10-06 | Kissei Pharmaceutical | HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
NZ564167A (en) | 2005-05-17 | 2009-12-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dispersible tablet comprising 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide (bosutan) |
AU2006272951A1 (en) | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
EP1893612B1 (en) | 2005-06-22 | 2011-08-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
CN101233111A (zh) | 2005-06-23 | 2008-07-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法 |
CA2614358A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
EP1901719A2 (en) | 2005-07-11 | 2008-03-26 | Nycomed Danmark ApS | Benzimidazole formulation |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
JP2009502960A (ja) | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム | 膵臓癌の処置のためのゲムシタビンおよびチロシンキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ |
JP5066446B2 (ja) | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
WO2007023768A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(3) |
CA2620594C (en) | 2005-09-01 | 2012-08-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition having improved disintegratability |
CN1308012C (zh) | 2005-11-02 | 2007-04-04 | 广州中医药大学第二附属医院 | 一种治疗脑出血的中药组合物及其制备方法 |
CN101316590B (zh) | 2005-11-07 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 |
EP1964837A4 (en) | 2005-11-22 | 2010-12-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Antitumor agent against multiple myeloma |
PL1959955T3 (pl) | 2005-12-05 | 2011-04-29 | Pfizer Prod Inc | Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
KR100728926B1 (ko) | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
ES2556173T3 (es) | 2006-05-18 | 2016-01-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral para un cáncer de tiroides |
ES2375284T3 (es) | 2006-08-23 | 2012-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma. |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US7790885B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
MX2009002471A (es) | 2006-09-07 | 2009-03-20 | Astrazeneca Ab | Metodo para evaluar a pacientes para tratamiento con farmacos que detectan la transfeccion durante el redondeamiento (ret) de tirosina cinasa receptora. |
JP2010506840A (ja) | 2006-10-12 | 2010-03-04 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | ナンセンス突然変異抑制治療用の経口的に活性な1,2,4−オキサジアゾールの投与方法 |
JP2009184925A (ja) | 2006-11-02 | 2009-08-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 5−(1h−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1h−ピラゾール誘導体 |
CN101616671A (zh) | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
CN101663279A (zh) | 2007-01-19 | 2010-03-03 | 阿迪生物科学公司 | Mek抑制剂 |
EP2119707B1 (en) | 2007-01-29 | 2015-01-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
CA2679602A1 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of hgfr gene |
JPWO2008111441A1 (ja) | 2007-03-05 | 2010-06-24 | 協和発酵キリン株式会社 | 医薬組成物 |
CA2680161A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
GB2448181B (en) | 2007-04-05 | 2011-11-09 | Ford Global Tech Llc | Vehicle headlight beam controls |
US7807172B2 (en) | 2007-06-13 | 2010-10-05 | University Of Washington | Methods and compositions for detecting thyroglobulin in a biological sample |
PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
UA99731C2 (ru) | 2007-07-30 | 2012-09-25 | Ардеа Биосайенсис, Инк | Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
AU2009210098B2 (en) | 2008-01-29 | 2013-06-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
GB2456907A (en) | 2008-01-30 | 2009-08-05 | Astrazeneca Ab | Method for determining subsequent VEGFR2 inhibitor therapy comprising measuring baseline VEGF level. |
CA2753844A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
US8044240B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-25 | Ardea Biosciences Inc. | Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
JP2011518786A (ja) | 2008-04-14 | 2011-06-30 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | 調製及び使用のための組成物及び方法 |
WO2009137649A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating thyroid cancer |
JP5699075B2 (ja) | 2008-05-14 | 2015-04-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | 癌の治療のためのvegf(r)阻害剤および肝細胞増殖因子(c−met)阻害剤との組合せ |
WO2009150256A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Markers for predicting response and survival in anti-egfr treated patients |
CN102089007B (zh) | 2008-07-11 | 2013-05-15 | 诺瓦提斯公司 | (a)磷酸肌醇3-激酶抑制剂和(b)ras/raf/mek通路调节剂的组合产品 |
JP5545573B2 (ja) | 2008-10-14 | 2014-07-09 | 株式会社 PRISM BioLab | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 |
US20110257035A1 (en) | 2008-10-21 | 2011-10-20 | Bayer Healthcare Llc | Identification of signature genes associated with hepatocellular carcinoma |
WO2010086964A1 (ja) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | 株式会社 静岡カフェイン工業所 | がん治療のための併用療法 |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
US20100267672A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Choongwae Pharma Corporation | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof |
WO2010128685A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
WO2011017583A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | The Wistar Institute | Compositions containing jarid1b inhibitors and methods for treating cancer |
NZ598291A (en) | 2009-08-19 | 2013-02-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
JP2013502421A (ja) | 2009-08-21 | 2013-01-24 | マウント シナイ スクール オブ メディシン オブ ニューヨーク ユニバーシティー | 癌治療のためのcd44融合タンパク質の使用方法 |
EP2293071A1 (en) | 2009-09-07 | 2011-03-09 | Universität Zu Köln | Biomarker for colorectal cancer |
US9174988B2 (en) * | 2009-10-27 | 2015-11-03 | Trustees Of Boston University | Small molecule inhibitors of hepatitis C virus |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
EP2594566A4 (en) | 2010-07-16 | 2014-10-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE |
WO2012010548A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
EP3156800A1 (en) | 2010-07-19 | 2017-04-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer |
RU2013104039A (ru) | 2010-07-19 | 2014-08-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ идентификации пациента с повышенной вероятностью ответа на противораковую терапию |
BR112012033423A2 (pt) | 2010-07-19 | 2016-10-25 | Hoffmann La Roche | métodos para melhorar a eficácia do tratamento de um regime de quimioterapia e in vitro, usos de bevacizumab e de sondas específicas, kit e uso de um polipeptídeo |
WO2012019300A1 (en) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Siu K W Michael | Endometrial cancer biomarkers and methods of identifying and using same |
US20120077837A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent |
WO2012050393A2 (ko) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 리버스-턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도 |
AU2012223639B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-03-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinoline compounds and methods of use |
CA2864394C (en) | 2011-03-02 | 2021-10-19 | Jack Roth | A method of predicting a response to a tusc2 therapy |
KR20140038382A (ko) | 2011-03-10 | 2014-03-28 | 프로벡투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 암의 치료 증대를 위한 국소 면역조절 치료제와 전신 면역조절 치료제의 복합제 |
KR102031020B1 (ko) | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
WO2012154935A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers that are predictive of responsiveness or non-responsiveness to treatment with lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
US20140148483A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method For Predicting Effectiveness Of Angiogenesis Inhibitor |
WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
KR102049817B1 (ko) | 2011-08-01 | 2019-12-02 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법 |
AU2013201121A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-04-04 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
JP2015517511A (ja) | 2012-05-16 | 2015-06-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cd37抗体とice(イフォスファミド、カルボプラチン、エトポシド)の併用 |
NZ631405A (en) | 2012-10-02 | 2017-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer |
AU2013353745A1 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of eribulin in the treatment of breast cancer |
WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
EP2968249B1 (en) | 2013-02-22 | 2018-11-14 | Samumed, LLC | Gamma-diketones as wnt/beta -catenin signaling pathway activators |
KR102190597B1 (ko) | 2013-02-28 | 2020-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
CN105338977B (zh) | 2013-06-26 | 2018-10-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 艾日布林和乐伐替尼作为治疗癌症的联合疗法的用途 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
SG10201806297VA (en) | 2014-02-04 | 2018-08-30 | Incyte Corp | Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer |
RS63559B1 (sr) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
AU2016226069A1 (en) * | 2015-03-04 | 2017-09-21 | The University Of Chicago | Beta-catenin inhibitors in cancer immunotherapy |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
RU2723551C2 (ru) | 2015-06-23 | 2020-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида |
US20200375975A1 (en) | 2016-04-15 | 2020-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of Renal Cell Carcinoma with Lenvatinib and Everolimus |
BR112019014127A2 (pt) | 2017-02-08 | 2020-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composição farmacêutica para tratamento de tumores |
AU2020374883A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
-
2016
- 2016-06-15 BR BR112017027227-0A patent/BR112017027227B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-15 ES ES16811667T patent/ES2886107T3/es active Active
- 2016-06-15 JP JP2017525268A patent/JP6757959B2/ja active Active
- 2016-06-15 MX MX2017015896A patent/MX2017015896A/es active IP Right Grant
- 2016-06-15 SG SG11201710198YA patent/SG11201710198YA/en unknown
- 2016-06-15 KR KR1020187000948A patent/KR20180018695A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-15 US US15/736,561 patent/US11369623B2/en active Active
- 2016-06-15 EP EP16811667.1A patent/EP3311841B1/en active Active
- 2016-06-15 WO PCT/JP2016/067843 patent/WO2016204193A1/ja active Application Filing
- 2016-06-15 RU RU2018100944A patent/RU2729936C2/ru active
- 2016-06-15 CN CN201680035322.7A patent/CN107801379B/zh active Active
- 2016-06-15 CA CA2988707A patent/CA2988707C/en active Active
- 2016-06-15 AU AU2016279474A patent/AU2016279474B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-06 IL IL256148A patent/IL256148B/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009515890A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-16 | チョンウェ ファーマ コーポレイション | α−ヘリックス類似体および癌幹細胞の治療に関する方法 |
JP2011522037A (ja) * | 2008-06-06 | 2011-07-28 | PRISM BioLab株式会社 | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 |
JP2014509298A (ja) * | 2011-02-25 | 2014-04-17 | 株式会社PRISM Pharma | アルファへリックスミメティック及びその関連の方法 |
JP2015534942A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-12-07 | 株式会社PRISM Pharma | Cbp/カテニン阻害剤を用いる過剰増殖性及び前がん性皮膚病の治療 |
WO2014128245A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | CORAL, Sandra | Dna hypomethylating agents for cancer therapy |
WO2015098853A1 (ja) * | 2013-12-25 | 2015-07-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | (6S,9aS)-N-ベンジル-6-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-4,7-ジオキソ-8-({6-[3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル}メチル)-2-(プロプ-2-エン-1-イル)-オクタヒドロ-1H-ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン-1-カルボキサミド化合物 |
WO2016180781A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Michele Maio | Combination therapy of mesothelioma |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
KIM, T. ET AL.: ""Combining targeted therapy and immune checkpoint inhibitors in the treatment of metastatic melanoma", CANCER BIOL. MED., vol. 11, no. 4, JPN6016036094, December 2014 (2014-12-01), pages 237 - 246, XP002759549, ISSN: 0004241457, DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2014.04.002 * |
LENZ, H.J. ET AL.: ""Safely targeting cancer stem cells via selective catenin coactivator antagonism"", CANCER SCI., vol. 105, no. 9, JPN6016036088, September 2014 (2014-09-01), pages 1087 - 1092, XP055338772, ISSN: 0004314819, DOI: 10.1111/cas.12471 * |
MAHONEY, K.M. ET AL.: ""The Next Immune-Checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma"", CLIN. THER., vol. 37, no. 4, JPN6016036093, April 2015 (2015-04-01), pages 764 - 782, ISSN: 0004241456 * |
NATURE, vol. 523, JPN6020011938, 9 July 2015 (2015-07-09), pages 231 - 235, ISSN: 0004241459 * |
PLOS ONE, vol. 10, no. 1, JPN6020011937, 30 January 2015 (2015-01-30), pages 0117693, ISSN: 0004241458 * |
東みゆき: ""PD-1免疫チェックポイント阻害による癌免疫療法"", 医学のあゆみ, vol. 244, no. 9, JPN6016036092, 2 March 2013 (2013-03-02), pages 809 - 815, ISSN: 0004241455 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016204193A1 (ja) | 2016-12-22 |
JP6757959B2 (ja) | 2020-09-23 |
EP3311841B1 (en) | 2021-07-28 |
BR112017027227B1 (pt) | 2023-12-12 |
CN107801379A (zh) | 2018-03-13 |
CA2988707A1 (en) | 2016-12-22 |
KR20180018695A (ko) | 2018-02-21 |
EP3311841A4 (en) | 2019-02-13 |
EP3311841A1 (en) | 2018-04-25 |
RU2018100944A3 (ja) | 2019-12-18 |
IL256148B (en) | 2022-04-01 |
AU2016279474A1 (en) | 2018-02-01 |
IL256148A (en) | 2018-02-28 |
CA2988707C (en) | 2023-10-10 |
MX2017015896A (es) | 2018-08-09 |
RU2018100944A (ru) | 2019-07-16 |
US11369623B2 (en) | 2022-06-28 |
RU2729936C2 (ru) | 2020-08-13 |
US20180185395A1 (en) | 2018-07-05 |
ES2886107T3 (es) | 2021-12-16 |
AU2016279474B2 (en) | 2021-09-09 |
CN107801379B (zh) | 2021-05-25 |
BR112017027227A2 (ja) | 2018-08-21 |
SG11201710198YA (en) | 2018-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2016204193A1 (ja) | 抗がん剤 | |
Jiang et al. | Exhausted CD8+ T cells in the tumor immune microenvironment: new pathways to therapy | |
CN110475571B (zh) | 细胞免疫疗法前细胞毒性预调理的替代 | |
Antonia et al. | Immuno-oncology combinations: a review of clinical experience and future prospects | |
CN110996952A (zh) | 用于治疗癌症的方法 | |
JPWO2019124500A1 (ja) | Tlr7アゴニストを含む併用薬 | |
CA3101340A1 (en) | Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and immunotherapeutics and methods of use thereof | |
CN112292128A (zh) | Ep4抑制剂和其用途 | |
WO2019072220A1 (zh) | Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 | |
JP2023542093A (ja) | 抗腫瘍治療におけるチアウラニブと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせの使用 | |
US20210315909A1 (en) | Polymorphic compounds and uses thereof | |
TW201914592A (zh) | 阿帕替尼和c-Met抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 | |
US20240065987A1 (en) | Anti-cancer activity of adamantane derivatives | |
JP2019501224A (ja) | クロメン化合物および第2活性薬剤の併用薬 | |
JP6373252B2 (ja) | オーロラキナーゼ阻害薬を使用する癌の治療方法 | |
JP2020502094A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
WO2017078049A1 (ja) | ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とするがん免疫治療用、及び/又は、免疫活性化用医薬組成物 | |
CN115227695A (zh) | 包含靶向治疗剂的联合疗法 | |
JP2024513915A (ja) | 二重特異性t細胞エンゲージャーの投与方法 | |
Li et al. | Current status and future challenges of CAR-T cell therapy for osteosarcoma | |
CN113316449A (zh) | 胍那苄作为免疫疗法的佐剂 | |
WO2017141981A1 (ja) | 免疫抑制解除剤及びその利用 | |
TW201836616A (zh) | 曲氟尿苷(trifluridine)/替匹拉希(tipiracil)鹽酸鹽、抗腫瘤鉑錯合物及免疫檢查點調節子之間的新穎組合 | |
WO2023210042A1 (ja) | Il-34を発現する腫瘍を治療および/または予防するための医薬 | |
JP2023514036A (ja) | がんの治療のための薬学的組み合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20180115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180115 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20181121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190516 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200331 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200527 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200804 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200825 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6757959 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |