JP6015889B2 - 分析物を試験するためのイメージングアナライザ - Google Patents
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Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、2008年9月24日に提出された米国特許仮出願第61/099,830号の恩典を主張する。
特定のターゲットを検出することの重要性
特定の分子、細胞、およびウィルスのターゲットを検出する方法は、医療診断および獣医診断、環境試験、ならびに産業品質管理のための基本的ツールである。臨床医学で特定のターゲットを検出する方法の例には、処方箋なしの迅速な妊娠試験、特定の抗生物質に対する感染病原体の抵抗性を決定するための微生物培養試験、および血液試料中の癌マーカのための高度に自動化された試験が含まれる。食物中の病原体汚染検出、創薬のための候補化合物の高スループットスクリーニング、および製薬における活性成分の定量化は、特定のターゲットの存在を決定する方法に依存する産業製造応用を例示している。特定のターゲットに対する試験を必要とする環境応用には、上水道汚染、空気によって運ばれる生物学的脅威となる作用物質、および家庭の真菌汚染の検出が含まれる。
特定の細胞、ウィルス、または分子を検出するための一つの重要な方法は、光学的に検出可能な標識でターゲットにタグをつけることである。ターゲットは特異的に標識される、または非特異的に標識され得る。ターゲットは光学的標識を含むターゲット特異的結合分子でタグをつけることにより特異的に標識され得る。ターゲット特異的標識は、巨大分子(たとえば、抗体、タンパク質受容体、核酸、炭水化物、およびレクチン)および小分子(たとえば、ホルモン、乱用薬物、代謝産物)を含む様々なタイプの結合部分を有し得る。ターゲット特異的標識の検出できる信号伝達部分は、蛍光、燐光、色素生産性(chromogenicity)、化学発光、光散乱、およびラマン散乱を含む様々な信号伝達特性を使用することができる。
ターゲット特異的選択は通常、標識されたターゲットを検出するために重要である。特異的選択は、標識された別の実体や非結合標識からターゲットを物理的に分離するためにしばしば使用される。たとえば、ターゲット特異的抗体を使ってコートされた磁気粒子が、標識されたターゲットとの複合体を形成するために使用され得る。次に、複合体に磁力を印加することによって、標識されたターゲットを表面上に堆積させることができ、一方で標識された別の実体および非結合標識は堆積されることはない。あるいは、特異的選択は、補足、すなわち抗体などのターゲット特異的結合部分でコートされた表面に結合させること、によって行うことができる。特異的選択はターゲット標識化の前または後に行うことができる。
イメージングは検出表面上の、特異的に選択され標識されたターゲットを検出するための強力な方法である。イメージング法は、検出範囲内の各点から発する光信号を画像内の対応する点にマッピングする。対照的に、非イメージング検出法は、一般に検出範囲全体から発する光信号を積分する。
個々の微視的ターゲットを数え上げるために高倍率顕微鏡を使用する方法がある。顕微鏡イメージングは、各画像が小さな範囲しかサンプリングしないので、感度に欠ける。より広い範囲を連続してイメージングすることはできるが、多くの画像の取得は重労働となり、費用がかかり、多くの時間が必要ともなる。あるいは、標識された微視的ターゲットを、低倍率での広範囲イメージングを使用して個々に検出し、数え上げることができる。低倍率イメージングは単一画像内の比較的広い範囲において少数の微視的ターゲットの数え上げを可能とし得る。
標識されたターゲット特異的結合部分と特異的に複合体を形成したターゲットを検出する、洗浄を必要としないいくつかの方法が開発された。一つのタイプの方法では、ターゲットに結合しない場合、信号を放出しない標識を使用する。これらの標識には、標識が個々の標識されたターゲットを効果的に広範囲検出するのに充分な信号を放出しないという制限がある。洗浄を必要としない別の方法では、標識されたターゲット複合体を非結合標識から分離するために、液相バリアを介した選択を使用する。この方法は、高感度画像分析ではなく、検出領域積分を使用し、したがって、高感度ではない。
個々の標識された微視的ターゲットをイメージングするための分析器具は、一般に高倍率を使用してターゲットをイメージングする。たとえば、顕微鏡光学部品およびデジタルカメラを備えるアナライザは、マイクロタイタプレートのウェルの光学的に透明な基部上に堆積した個々の標識された細胞を検出することができる。小さな範囲の顕微鏡イメージングに起因する特有の感度不足およびイメージング効率不足の他に、これらのアナライザは、一般に、非結合標識および非特異的に標識された実体を取り除くために多数の洗浄工程を必要とする。
[本発明1001]
a)試料を含み、該試料内に潜在的に存在するターゲットの検出のために、最短直線長さ(linear dimension)が1mm以上を有する検出範囲を備える試料容器を受け入れるハウジングと、
b)選択力を前記試料容器に印加するための構成要素と、
c)前記検出範囲の広範囲イメージングのために配置された光電アレイ検出器と、
d)5倍未満で拡大するイメージング光学部品と
を含む、イメージングアナライザ。
[本発明1002]
選択力が、5mmより長い距離を超えてアナライザ内の固定された位置で保持される試料容器内にある、密度および粘度が本質的に生理食塩水に等しい液体中で、平均直径0.5mm未満および平均密度2g/cm 3 nを有する磁気粒子を、0.5mm/分よりも大きな平均速度で移動させる、本発明1001のアナライザ。
[本発明1003]
選択力を印加するための機器が、10mmよりも大きな最小の全体直線長さ、および3.5キロジュール/m 3 よりも大きな磁化を有する磁石を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1004]
イメージング光学部品が2倍未満で拡大する、本発明1001のアナライザ。
[本発明1005]
自動焦点合わせを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1006]
検出器と、該検出器の近位にある試料容器の表面との間の固定した距離を保証するための機構を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1007]
試料容器を照明する、本発明1001のアナライザ。
[本発明1008]
試料容器を照明するための発光ダイオードを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1009]
単一のユニットとして、または複数のユニットとして、前記試料容器を導入することに対応する、本発明1001のアナライザ。
[本発明1010]
自動液体移送機器を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1011]
試料容器の内側に流体の流れを引き起こす機構を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1012]
アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができるロボットガントリを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1013]
アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができるカルーセル機構を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1014]
アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができる機械的トラック機構を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1015]
バーコード読取機を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1016]
温度設定点の2℃以内の平均温度を安定的に維持する密閉容器内に、前記試料容器を収容できる培養器を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1017]
プリンタ、電子的モニタ、および/または外部通信ネットワークへの接続のためのシステムを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1018]
アナライザ内で再利用するために、試料容器を自動的にクリーニングするための手段を含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1019]
アナライザでのイメージング後、前記試料容器を受け入れる一つまたは複数のレセプタクルを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1020]
廃液のための一つまたは複数のレセプタクルを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1021]
対象発見アルゴリズムを有する一体化された画像分析ソフトウェアを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1022]
アナライザ内の異なる位置間での、一つまたは複数の試料容器の移動を管理するための一体化されたスケジューリングソフトウェアを含む、本発明1001のアナライザ。
[本発明1023]
8mmよりも大きな高さを有する試料容器を収容できる、本発明1001のアナライザ。
[本発明1024]
図面に示されるようなアナライザ。
発明の概観
本発明は医療、獣医、産業、および環境の試料においてターゲットの迅速で高感度な検出を提供するアナライザである。本発明は細胞、ウィルス、および分子を含む多くのタイプのターゲットについて、様々なタイプの試料を試験することができる。本発明は、特定のターゲット選択に続き、標識された個々のターゲット複合体を検出し、数え上げるために、低倍率の広範囲イメージングを使用することにより本発明の感度および効率を達成する。本発明の態様は、若干の可動部分を有するアナライザから高度に自動化されたプラットフォームまで、ある範囲での機械的複雑さを包含し得る。自動化された態様では、試料準備を含むユーザ工程が最小化される。本発明は、自動化された試料入力、処理、分析、および結果報告を備える高スループットのオンデマンド試験を提供できる。イメージングアナライザは、本明細書において記載されるような、および参照により本明細書に組み入れられる、2009年9月24日に提出された「Kits and devices for detecting analytes」と題する国際出願第__________号におけるキットまたは装置と共に使用するように設計され得る。装置およびキットは、本明細書において記載されるように、および参照により本明細書に組み入れられる、2009年9月24日に提出された、「Method for detecting analytes」と題する国際出願第__________号における検定において利用され得る。
1.試料入力
2.試薬処理
3.処理容器の動き
4.入力試料情報の管理
5.中間処理
6.特異的選択
7.イメージング
8.画像分析
9.結果報告
10.後処理
11.システム制御
アナライザは、アナライザが一つまたは複数の試料と相互に作用できるようにする一つまたは複数の試料入力サブシステムを含んでもよい。アナライザは、様々に異なるタイプの試料、および試料導入の方式に対応し得、この方式が広範なユーザワークフローをサポートし得る。試料は、アナライザに加えられた際に、事前検定処置を経験してもよい。
試料は、粘度において、尿、糞便、血液、血清、唾液から、粘液、食物、または水までいたってもよい。環境試料はスワブもしくはワイプを使って表面から、または空気もしくは水から収集し得る。試料容積は大きく変化してもよい。容積は、たとえば手のひらでの血液の採血(図26)のための1μL未満から、溶出した鼻のスワブ試料(図17)のための1mLよりも多くまでとなり得る。試料は、前処理されてもよく、またはされなくてもよい。たとえば、希釈液または増殖試薬が、アナライザに追加される前に試料に加えられてもよい、または、試料増殖(sample growth)が、アナライザに加えられる前に行われてもよい。また、一つまたは複数の添加剤が試料に加えられてもよい。抗凝固薬が、アナライザに導入される前または後に、凝固を防ぐために全血の試料に加えてもよい。特定のアナライザ態様が、一つまたは複数の特定の試料を処理するように設計されてもよい。
試料導入は、アナライザ処理に試料を導入するために必要とされる任意の工程を含んでもよい。試料導入には、多くの異なる可能な方式があり得る。試料は試料容器(図10および図17)を介してアナライザに導入でき、また、試料は、少量の実施例を提供するのに対して、ピペット、試料収集バルブ、スワブ、血液小滴のついた指、シリンジ、キャピラリ、布、またはワイプにより、直接加えられてもよい。試料導入の方式は、自動化、手動、またはその両方の組合せでもよい。手動での試料導入の一例が、図7に示されており、図7ではユーザが処理のために直接検定トレイ上に試料容器を置く。手動および自動化の試料導入の一つの組合せが、図28および図29に図示されており、これらの図では、試料容器がユーザによりローディングカルーセルの中に置かれ、次に、試料がアナライザの中に自動的に取り込まれて処理される。図37は、自動化試料トラックシステムを利用する、完全に自動化された試料導入の一態様を図示している。ここでは、試料容器がアナライザに引き渡され、アナライザにおける光学センサが、新しい試料の到着を検出し、処理のために試料を計量する。この工程全体は、ユーザとのコミュニケーションなしに行われる。
アナライザ内部において、試料は前処理を経てもよい(たとえば、採血管で抗凝固剤と接触させる、など)。試料または試料容器は、処理を待つために一時的に列をなして保持されてもよく、または一つまたは複数の前処理を経験してもよい。試料前処理は、加熱、冷却、混合、希釈、インキュベーション、添加剤または培養液の添加を含んでもよく、また、それらに限定されない。前処理は、試料容器上で自動的に行われてもよく、またはアナライザにより開始されてもよい。
試料を分析するために、アナライザは、試料反応段階のタイミングの制御を求められる場合ある。この制御は、液体を含む試薬の移動性の付与を伴い得る。本発明は、正確に制御された様式において、液体、固体、および気体を移動させることを含む、様々な試薬に移動性を付与し、かつ計量するための一つまたは複数の手段を提供する。
液体は、受動的または能動的のいずれかの広範な方法で移動性を付与することができる。液体の受動的移動は、たとえば毛管現象により達成でき、血液試料が図26のアナライザの狭いチャネルの中に挿入されるのと同様に、表面張力という分子レベルの相互作用により流れを誘発することができる。別の受動的液体処理法には、半透膜をはさんで差など、とりわけ浸透圧の差が含まれ、また電気的環境の差なども含まれる。チャネル内の流体の流れは、毛管現象の場合には受動的、または流体が圧力下にある場合には能動的とすることができる。
試薬の動きの開始およびタイミングを制御する方法が多く存在する。もろいシール、再密封可能な膜、または弁は、適切な時点まで流体が移動することを防ぐことができる。流れを制御するために、Oリングを締めつけられる、または緩められることができる。そして、特定の様式で互いに嵌合する、機械的に作動可能な構成要素を用いて、流れを制御することができる。例として、スナップ、スクリュまたはオーガ、圧入、ヒンジ、またはスライドが含まれるが、それに限定されるわけではない。
流体は正確に計量され、一つまたは複数の並列または直列の器に送達されるできる。計量は、様々な受動的および能動的な方法を含む一つまたは複数のアナライザのサブシステムまたはサブコンポーネントを介して制御できる。
アナライザは、液体汚染を考慮し、漏出を防ぐ機構を有してもよい。この機構には、別の封じ込めモジュールの間のウェル、器、およびチャネルが含まれ得る。流体の流れを含み、漏出を防ぐ境界が、試料の移動の物理的な位置および経路を制御する固体、液体、または気体から作製され得る。
アナライザは、流体を別の液体または乾燥した試薬と混合するための機構を有してもよい。混合は、受動的または能動的に行われてもよい。受動的混合は、乱流、ねじ曲げられた経路、または低エネルギの溶液、たとえば乾燥した試薬に液体を加えることなどの手段を含み得る。能動的混合は、物理的動き、たとえば回転するもしくは振動するパドル、または攪拌バー、再ピペット操作(上下のピペット操作)、振動たとえば超音波、泡の導入、または振り混ぜるもしくは転頭運動を含むことが、それらに限定されるわけではない。一つまたは複数の混合法がアナライザに対して含まれてもよい。
容器の動きは、多種多様な様式で行われてもよい。容器は、外部の液体移動機能を備える簡単な単一ユニット、または流体移動の外部起動が設計され、必要とされる流体管理および反応インフラストラクチャを備える閉じた複雑な設計とすることができる。アナライザでは、処理容器の動きは直線的、ランダム、動かない、またはそれらの動きの組合せとすることができる。処理ユニット(図7)を固定する方式では、ユーザが、指定された範囲に容器を置き、システムが処理サブシステム(たとえば、カメラ、磁石)を移動させるが、容器は動かないままである。多くの向きに連続的処置操作を行う直線動きシステムがある。図11、14、21、22、および24は連続処理方式を備える直線を使用する。ある場合には、ステージと呼ばれるスライディングプラットフォームも連続的な、またはランダムな処理機能を実行する。図14はプラットフォームサブシステムを示す。
本発明の重要な局面は、入力試料情報の管理である。この管理は、被験者情報および試験分析情報の管理を含む。
被験者情報を管理するための一定範囲の態様がある。使用される態様は応用、およびその応用に適したワークフローにしばしば依存する。可能な態様の一部が、以下の節で説明される。
着用できる機器の位置決め機能により個人の位置を突き止め、次に、次の段階の処置についての人間の相談を直接提供する。
本発明の態様である分析器具は、入力試料に関連する情報を受け取り、解釈し、試料をどのように処置し、分析するかに関する情報を提供する。これらの情報には、行うべき一つまたは複数のタイプの試験、較正情報、および試験に関連する別の分析パラメータが含まれる。
アナライザは、特定の選択およびイメージングが行う前の中間処理を容易にすることができる。中間処理は、試料が反応する10分間に対して待機するなどの程度に簡単なものであってもよく、または、抗体および増殖試薬を加え、試薬信号伝達部分および選択部分を加える前に、温度を37℃に上昇させて4時間培養し、超音波ミキサを使って混合し、特定の選択およびイメージングの前に、25℃の温度でさらに5分間培養するなどと同程度に複雑なものであってもよい。中間処理は、一部の検定が陽性試料と陰性試料を区別するために、たとえば増殖または培養などの追加の検定工程を必要とするので、重要である。たとえば、MRSA診断検定では、たとえばメチシリンなどの抗生物質の存在下における細菌細胞増殖によって、陽性試料と陰性試料が区別される。
アナライザは、検定試料内の特定のターゲットの選択のために、一つまたは複数のサブシステムを提供してもよい。特異的選択は、光学的に調べられる試料の領域内の非結合標識および非特異的結合標識のバックグラウンド信号を劇的に減らすことができるので、有用となり得る。選択はまた、すべてのターゲット信号部分複合体をイメージングによる呼びかけ信号に最適な特定の位置および向きに集めることができるので有利である。
アナライザは、低倍率で広範囲を網羅することができる光検出器アレイを備えるイメージング光学部品を含むサブシステムを有する。低倍率で、かつ広範囲に限定されたイメージングは、試料中のターゲットの高感度で迅速な検出には重要である。本発明のアナライザのイメージングサブシステムは、画像一枚程度の少ない画像を使って、検定試料全体をイメージングすることができる。イメージングサブシステムは、照明、検出、画像条件付け、画像取得、および光検出器アレイのための手段を含む。
画像分析の主要な機能は、イメージングサブシステムにより生成される画像に存在する信号の量を定量化することである。分析出力は、試験特性、および容器特性を決定するために使用されてもよい。たとえば、分析出力は、信号が正しくない場合における試験の拒絶の基準となり、また、人間が読み取ることができないコードや容器の妥当性確認のための基準点を検出することができ得る。
― 信号を含む画像の領域に、その後の分析を限定するために、関心対象の領域(ROI)検出が行われてもよい。ROI検出用のある範囲の方法が存在する。これらには、一貫した画像取得の仕組みに基づく固定ROIを使用すること、エッジ検出分析を介した計算、公知の信号要素、たとえばイメージングウェルのエッジ、基準点または別の公知の画像上のマーキングを探索し、しきい値で検出される整合フィルタ分析、および接続性分析が含まれる。
― 一様でない照明効果を調節するために、フィールド平坦化を画像に適用できる。
― 適用できる標準的な画像処理機能が多くある。これらは、信号を発見する、またはノイズもしくはデブリを取り除くための平滑化、鮮明化、エッジ検出、コントラスト強調、ノイズ低減、ランクフィルタリング、平均フィルタリング、および整合フィルタリングを含む(Oppenheim, A., Schaefer, R., Digital Signal Processing, Prentice Hall, 1974)。イメージングシステムにより生成される公知の歪み効果を調節するために、歪み補正アルゴリズムが適用できる。
アナライザの態様が試験出力データを報告する手段を提供することがある。データは試験結果に関係する要素、試験パラメータ、患者看護、患者医療品質管理データ、較正、および熟達を含む。ユーザのニーズ、および分析システムの能力に応じて、試験結果データは「合否」指標、画像、および部分的に処理されたデータを含むことができる。データの表示は、アナライザの中に一体化された可視表示装置(たとえば、LED)上の簡単な英数字、一体化されたシステム表示装置たとえばLCD、またはシステムに接続されたWebブラウザを備えるシンクライアントを含む多くの形式をとることができる。一部の設計では、接続されたネットワーク・パーソナル・コンピュータがシック・クライアント・アプリケーションを実行する。これらの揮発性リアルタイム可視表示に加えて、設計はまたボード上に一体化された共通通信接続(直列、USB、イーサネット(登録商標)、ファイアワイヤ)を介した外部の印刷するための選択肢を組み入れることができ、選択肢は記録保管用の物理的媒体または放射状に広がった媒体を介することができる。図13は一体化されたプリンタ、および結果を表示するためのLCDを有するアナライザである。長期間の記録保存のためには、後でアクセスするためのデータベースを含む特定の構造でディスクおよび別の媒体上への規定された期間のデータ記憶があり得る。これらのデータはまたデータの任意の形態で別の企業システム(たとえば、LIS、HIS)に送信されることができる。最後にデータの任意またはすべてが、言及された設計および形式の任意またはすべてで報告されることができる。図25はデータベース、オンボードのシステム制御パネルへの表示、データベース記憶装置、専用のコマンドおよび制御リンク、Webインタフェース、ならびにLISへのインタフェースを備えるシステムを示す。
アナライザの態様として、試料がイメージングされ処理された後に、後処理工程の一つまたは複数を実行するものがある。後処理は、アナライザに別の試料を準備するため、ユーザをバイオハザード材料から保護するため、またはユーザ工程を排除することによりアナライザのユーザにとっての使いやすさを強化するために、行われ得る。
分析試験を実行し、分析試験に関して報告するために、アナライザはシステムを制御し、検出された画像を分析する手段を有してもよい。この機能は、システム制御要素により提供される。この機能は、システムのすべての活動を制御し調整するために使用され得る。システム制御により提供できる機能は、器具制御、動き制御、液体処理制御、培養制御、照明および画像取得の制御、反応過程タイミング、資源スケジューリング、ユーザインタフェース、データ入力、システム状態表示、システムの構成および制御、システムの保守および診断、結果の表示および出力、データ管理、外部情報管理システム(LIS/HIS)との通信、ならびに画像分析を含むが、それらに限定されるわけではない。
イメージング
概観
アナライザの各態様は、検定のイメージングを行うサブシステムを有する。5倍未満の倍率の画像をもたらす光学部品を有する光検出器アレイを使って画像が得られる。たいていの場合、イメージングは、いかなる拡大もせずに行われる。イメージングは、広いダイナミックレンジを有するので、迅速な試料の処理および分析にとって有利である。一つまたは2つのターゲットしか有さない試料を、何万以上ものターゲットを可視化することができる同検出システムにより分析できる。広範囲の低倍率イメージングにより、精度の高い光学部品の煩雑さや高い費用が解消される。広範囲の低倍率イメージングはまた、試料全体を調べる、たとえばスキャンする複雑な方法を解消する。アナライザのイメージングサブシステムは、検定試料全体を一つの画像程度の少量の画像で調べることができる。イメージングサブシステムは、照明、検出、画像条件付け、画像取得、および光検出器アレイのためのモジュールを含む。
非自動化アナライザ(図8)が、図7に図示されるイメージングサブシステムにおいて使用された。この場合、イメージングは、イメージングウェルの上面で行われた。CCD光検出器アレイ(Sony XCD SX-910)が、広範な試料ターゲット範囲で、非拡大イメージングを行うために使用された。2つのLED(Luxeon Emitter 3W LED-Blue、Lumileds、LXHL-PB09)が、図7に図示されるように試料上に焦点を合わせるように配置された。各LED小組立が一つのLED、LEDの1A定電流電源(Future Electronics、3021-D-E-1000-LF)、LED集束レンズ(焦点距離=50mm、PCX、Edmund Scientific、45-361)、LEDコリメータレンズ(Lumileds、LXHL_NX05)、およびLED放出フィルタ(Chroma、Z475/49X)から構成された。試料から放出された光が、非拡大1:1リレーレンズ(Edmund Scientific、45-760)により集められ、放出フィルタ(Chroma、HQ535/50m)を使ってスペクトルで条件付けられた。
自動化アナライザ(図14)において、図73に図示されるイメージングサブシステムが使用された。この場合、イメージングは、イメージングウェルの底面上で行われた。CCD光検出器アレイ(Sony XCD SX-910)が広範な試料ターゲット範囲で非拡大イメージングを行うために使用された。4つのLED(Luxeon Emitter 3W LED-Blue、Lumileds、LXHL-PB09)が、図73に図示されるように試料上に焦点を合わせるように配置された。各LED小組立が、一つのLED、LEDの1A定電流電源(Future Electronics、3021-D-E-1000-LF)、LED集束レンズ(焦点距離=50mm、PCX、Edmund Scientific、45-361)、LEDコリメータレンズ(Lumileds、LXHL_NX05)、およびLED放出フィルタ(Chroma、Z475/49X)からなっていた。試料から放出された光が、非拡大1:1リレーレンズ(Edmund Scientific、45-760)により集められ、放出フィルタ(Chroma、HQ535/50m)を使ってスペクトルで条件付けられた。
サージ試験アナライザ(図15)では、図1に示されるイメージングサブシステムが使用された。この場合、イメージングは、イメージングウェルの底面上で行われた。CCD光検出器アレイ(2メガ画素CCDカメラ、uEye、UI-2550-M)が、広範な試料ターゲット範囲で非拡大イメージングを行うために使用された。6つのLED(Luxeon Emitter 3W LED-Blue、Lumileds、LXHL-PB09)が、図72に図示されるように試料上に焦点を合わせるように配置された。各LED小組立が一つのLED、ヒートシンク(Aavid Thermalloy、374124B00035)、LEDの1A定電流電源(Future Electronics、3021-D-E-1000-LF)、LED集束レンズ(焦点距離=50mm、PCX、Edmund Scientific、45-361)、LEDコリメータレンズ(Lumileds、LXHL_NX05)、およびLED放出フィルタ(Chroma、Z475/49X)からなっていた。試料から放出された光は非拡大1:1リレーレンズ(Edmund Scientific、45-760)により集められ、放出フィルタ(Chroma、HQ535/50m)を使ってスペクトルで条件付けられた。
自動化アナライザ(図48)では、図1に図示されるイメージングサブシステムが使用された。この場合、イメージングは、イメージングウェルの底面上で行われた。CMOS光検出器アレイ(Mightex BCN-B013)が、広範な試料ターゲット範囲で、非拡大イメージングを行うために使用された。6つのLED(Luxeon Emitter 3W LED-Blue、Lumileds、LXHL-PB09)が図1および72に図示されるように試料上に焦点を合わせるように配置された。各LED小組立が一つのLED、LEDの1A定電流電源(Future Electronics、3021-D-E-1000-LF)、LED集束レンズ(焦点距離=50mm、PCX、Edmund Scientific、45-361)、LEDコリメータレンズ(Lumileds、LXHL_NX05)、およびLED放出フィルタ(Chroma、Z475/49X)からなっていた。試料から放出された光が非拡大1:1リレーレンズ(Edmund Scientific、45-760)により集められ、放出フィルタ(Chroma、HQ535/50m)を使ってスペクトルで条件付けられた。
図2および63では、イメージングサブシステムから取得された典型的画像が示される。詳細な実験プロトコルおよび結果が、実施例4、8、9、および14で説明されている。
この例は、照明、検出、画像条件付け、画像取得、および光検出器アレイのためのモジュールを含むイメージングサブシステムのいくつかの態様を示す。この例は、迅速な試料処理のための低倍率イメージングを可能とした。
詳細な説明に列挙された態様を含む数多くの代替となる態様がある。この例におけるCCD素子はアバランシュ・フォトダイオード・アレイまたは光電子増倍管のアレイと置き換えられることができる。光源はキセノンバルブとすることができる、または焦点をぼかしたレーザ光源とすることができる。異なるレンズが、相対的焦点距離および焦点深度を変更するために使用できる。また、励起および放出の波長は、異なるスペクトル領域に対応するように変更できる。
磁気
機器は、試料中の標識されたターゲット選択部分上に選択力を印加することによる標識されたターゲットの選択のための一つまたは複数のサブシステムを含んでもよい。この実施例では、選択のために、磁力の印加を使用いくつかの方法を説明する。磁気的に応答する粒子の磁気選択が、高い磁気勾配を生成するタイプの磁石の使用および構成の使用により達成された。希土類、固体磁石、たとえばネオジム-鉄-ボロン磁石が、高い磁気勾配を生成し、費用がかからず、本発明の多くの態様で有用である。
棒磁石アセンブリ(図3)が、N-S極性が磁石から磁石へと漸次90°回転させられるように(横断面図、図3)、アルミニウムラック内に5つの22×22×100mmのネオジム-鉄-ボロン磁石(グレードN50、Dexter Magnetics)を組み立てることにより製造された。この構成は、磁石アセンブリ面に垂直な磁気勾配を生成する磁力線をもたらす(磁力線の横断面図、図3)。生成された磁気勾配は、アセンブリ上部の溶液中の磁気選択粒子を迅速に選択し、それらの粒子をアセンブリの表面に平行なイメージング面全体にわたり均一に堆積させる。
実施例14に説明される検定が、以下の修正を伴って実行された。すなわち、すべてのピペット操作工程が、2つの別個の96ウェル・ブラック・マイクロタイタ・プレート(Greiner、カタログ番号675096)の中で、手動で実行された。磁気選択については、一つのプレートが、棒磁石アセンブリ上で磁気的に選択された。その他のプレートは、平行棒磁石アセンブリ上に搭載された。
図66では、平行棒磁石および棒磁石アセンブリを使用した非拡大イメージングを用いて、信号伝達部分の計数を可能にする、イメージング面全体にわたる選択されたターゲット信号部分の均一な堆積を実証している。
磁気的に応答する粒子の磁気選択が、説明された磁気アセンブリのいくつかのタイプおよび構成により達成された。磁気アセンブリは、本発明について説明された選択力として、本発明の異なる態様で使用できる。標識されたターゲットの磁気選択は特異的であり、非拡大イメージングによるターゲットの計数によるターゲットの高感度検出を可能にする。
本発明の別の態様では、異なるアセンブリの磁石が使用でき、当技術分野において公知である。
画像分析
概観
本発明の中核となる機能は、非拡大イメージングに基づき、ターゲットとなる分析物の分析試験を処理することである。この実施例では、画像分析処理の態様を説明する。
画像分析アルゴリズムは、完全に自動化された分析を提供した。入力画像、および画像を生成した試験のタイプに関する情報が提供され、分析ソフトウェアは画像内に存在する信号伝達部分の数を定量化する数値結果を生成した。画像のタイプは、実行された検定と使用された画像取得システムの両方に基づき指定された。アルゴリズムは、入力画像タイプに基づき1組のあらかじめ構成された分析パラメータを使用した。画像分析は、以下の工程を使用して実行された。すなわち、関心対象の領域(ROI)計算、フレーム分析、場の平坦化、マスキング、接続性分析、パラメータ抽出、分類、および結果の計算。アルゴリズムの処理工程のそれぞれが、以下の節で説明される。
画像分析の第1の工程が、関心対象の領域(ROI)の計算であった。ROIは、信号(図2)を含むフレーム部分である。多くの試験タイプでは、信号は長方形の画像フレーム内部にある丸いウェル内に含まれていた。ROIの検出は、次の分析工程が、信号を発見できる画素だけを処理できるようにする。
完全なフレーム分析の目的は、詳細な分析が省かれるべきかどうかを決定することであった。この分析は、以下の場合に行われた。
場の平坦化は、バックグラウンドレベルの差に対して画像を補正するために使用された。場の平坦化は、均一でない照明を補償するために設計された。この補償は、たとえばLEDが壊れているなどの、照明系に欠陥がある場合に行うことができる。場の平坦化はまた、分析する前に画像条件が公知でないときに役に立った。この平坦化は、検定条件が変動する科学的分析応用でしばしば行われた。場の平坦化の使用は、分析される試験のタイプに基づいた構成パラメータである。
平坦化された画像は、検出された信号をバックグラウンドから分離するために、しきい値処理された。この処理は、処理されている画像のタイプに基づく固定しきい値を使って行われた。マスク画像が以下のように形成された。画素値がしきい値未満であった場合、マスク画素はゼロにセットされ、そうでない場合、1にセットされた。
接続性分析が、前工程からのマスクで実行された。この分析は、ブロブ内の各画素がマスク値1を有し、かつブロブ内の少なくとも一つの別の画素に直接隣接する、画像ブロブのリストを生成した。また、異なるブロブからの、どの2つの画素も直接隣接していなかった。
いくつかのパラメータが、各ブロブについて測定された。これらのパラメータは、中心位置、画素内の範囲、強度(総画素値)、平均強度、周囲長、最小画素値、最大画素値、幅、高さ、アスペクト割当量、およびコンパクトネスを含んでいた。
次に、ブロブはブロブパラメータに基づきいくつかのカテゴリに分類された。カテゴリは信号、信号となるには小さすぎるブロブ、およびデブリの様々なカテゴリを含んでいた。
画像内に存在する信号伝達部分の数の計算は、画像タイプおよび総信号レベルに基づいた。各タイプの画像に対して構成された結果計数しきい値が存在した。総信号レベルがこのしきい値以下であった場合、アルゴリズムは、信号として標識されたブロブのカウントに対して結果をセットした。そうでない場合、結果は、信号として標識された各ブロブの総強度を、画像タイプに対して構成された信号伝達部分強度で割ったものにセットされた。
この実施例は、非拡大光検出器アレイを使用して生成された画像内に存在する信号伝達部分の数を自動的に計算するイメージング分析アルゴリズムの実行への変形を実証している。この実施例は、バックグラウンドから信号を分離し、照明効果を補償し、デブリを無視し、エラーのある画像を検出し、広範な入力試験タイプにわたって扱うアルゴリズムについて説明している。
この実施例で説明されている処理工程は、画像分析のための一般的概要を提供する。これらの工程の多くを無視し、それでも利用可能な結果を生成することができる。追加の工程も加えることができる。たとえば、特定の検出システムで導入される歪みを調節するための前処理段階が必要とされてもよい。
簡単な非自動化アナライザ
この実施例は、顕微鏡スライドの寸法を有する試料器をイメージングするように設計された極めて小さなアナライザについて説明する。このアナライザは、低スループット応用のための、強力だが費用効率の高い分析を提供する。この実施例のアナライザは、以下の機能、すなわち、多数の試験タイプのサポート、顕微鏡スライド対応、上部選択検定をサポートするための上からのイメージング、たとえばラテラルフロー検定などの外部選択を必要としない形式対応を提供する。
このアナライザは、標準的な顕微鏡スライド上または類似する形式で準備された試料に対応するように設計された。図7はアナライザの図である。図8は写真を示す。
この実施例は、個々の標識されたターゲットが捕捉部分により選択された後に、個々の標識されたターゲットを顕微鏡スライド上でイメージングする照明のために発光ダイオードを使った光検出器アレイを使用する本発明の態様を実証した。この態様は簡単なアナライザの実行への変形を示す。
アナライザは、ねじ駆動を使用して(システムの前面に平行に)左または右に移動させることができる電動ステージを有することができる。このモータは、画像取得中にステージを移動させ、カメラフレームよりも広い範囲のイメージングを可能にするように使用できる。
多数の信号伝達部分の検出のための簡単な非自動化アナライザ
概観
この実施例は、単一試料内部の2つの異なる蛍光信号伝達シグネチャを検出するために非拡大イメージングを使用する単一試料手動動作イメージングモジュールについて説明する。このアナライザは、別個の信号特性を有する2つの異なる信号伝達部分、たとえば2つの異なる蛍光体を、信号伝達部分の標識として組み入れ、手動で組み立てられ、選択された多重化検定のイメージングに有用である。このアナライザはまた、2つの異なる信号特性の標識を含む試料の異なるタイプ、たとえば細胞がヘキシジウムイオダイド(hexidium iodide)に似た赤い核酸染色で内部的に標識された、および細胞表面の抗原に結合した黄緑の蛍光粒子で外部的に標識された細胞を検出する検定のイメージングのために使用できる。
この実施例は、2つの信号伝達特性を検出するように適合された、アナライザのイメージングモジュールの特有の態様である。光学アセンブリが図1に示されている。この態様は、フルオレセイン様蛍光部分(励起ピーク488nm、放出ピーク520nm)だけでなくCy5(登録商標)またはAlexa(登録商標)647 fluor(励起ピーク650nm、放出ピーク668m)を検出するように設計されている。
オペレータは、準備された試料をイメージング取り付け具の中に配置した。適切な放出フィルタを取り付け、適切な1組のLEDのスイッチを入れることにより、最初の信号伝達領域が選択された。リアルタイム方式でのデータ取得が開始され、画像が検出表面とレンズの間の距離を手動で調節することにより、焦点が合わせられた。信号伝達部分がカメラを飽和させることなく検出されるように、露光時間を調節し、最初のスペクトル領域での画像がフレーム捕捉により取得された。適切な放出フィルタを取り付け、適切な1組のLEDのスイッチを入れることにより、第2の信号伝達領域が選択された。焦点合わせは最初の信号伝達領域の照明下で行われたので、焦点合わせは必要なかった。信号伝達部分がカメラの能力を飽和させることなく検出されるように、露光時間を調節し、第2のスペクトル領域で画像がフレーム捕捉により取得された。2つの信号伝達部分が光退色に対して異なる感受性を有する場合、最も光安定性がある信号伝達部分が最初にイメージングされ、その結果、手動焦点合わせ操作が信号検出の感度には影響を及ぼさない。
このイメージャは、二色検出に有用である。このイメージャは、二重に標識された単一ターゲットの検出のため、または検定の多重化のために使用できる。この機器は、自動化画像取得システムのための光学アセンブリと考えることができる。
光源およびフィルタは、任意の所望の1対の信号伝達部分に対して設計することができる。放出フィルタ交換は、モータ駆動フィルタバーまたはホイールの使用により自動化することができる。イメージャへの試料の提示は、単一検出面から多数の画像を取得するために試料を移動させることを含む、ロボット工学の使用により自動化することができ、焦点合わせ操作は、最良の焦点面を検出するために画像分析を組み合わせて、試料とカメラの間の距離のソフトウェア調節を介して自動化することができる。この操作は、試料自体をイメージングすることにより、または試料ウェルの検出面上に存在する基準点をイメージングすることにより続けて行うことができる。あるいは、焦点は試料搭載システムの設計により固定することができ、その結果、試料が自動化配置または手動配置によりイメージャ内に配置されたとき、試料には常に焦点が合っている。
自動化アナライザ・ソフトウェア・アーキテクチャ
概観
この例は自動化アナライザを制御するために使用されたソフトウェアアーキテクチャ態様を詳述する。
図9は、この実施例に対するソフトウェアブロック図を示す。エグゼクティブ、システムサービス、データ管理、ならびにユーザおよび通信インタフェースからなる主要なシステム要素が、以下の節で説明される。
エグゼクティブ要素は、アナライザのランタイム制御に関与していた。この実施例は、Java(登録商標)で書かれた制御エグゼクティブを使用した。この要素は、システムにコマンドのシーケンスを提供する個々の制御ルーチンの実行を管理した。制御ルーチンは、Groovyスクリプト言語で書かれた。Groovyコードがエグゼクティブとして同じJava(登録商標)仮想マシン内にロードされ実行されたとき、Java(登録商標)バイトコードにコンパイルされたので、このシステムは有効であった。
システム内の主要なハードウェア要素に対応する1組のシステムサービスがあった。これらのサービスは、スクリプトがハードウェアを制御するために使用することができる簡単なインタフェースを提供した。拡張可能なアーキテクチャが追加サービスを導入するのを容易にした。
データ管理が、試料マネージャおよびロットマネージャ(図9)により提供された。構成および状態ユーザインタフェースをサポートするために、これらのシステムはコマンドおよび状態通信インタフェースを介してアクセスされた。
図9に示されるように、ユーザ・インタフェース・クライアントがコマンドおよび状態インタフェースを介して通信する。このインタフェースは、遠隔コンピュータからの接続をサポートした。システムは、多数のクライアントをサポートすることができた。
この実施例は、自動化アナライザをサポートする制御システムの実行への変形を示す。この実施例は拡張可能であり、柔軟であり、頑強であり、追加のアナライザ機能の迅速な展開をサポートする。
図76は、いくつかのユーザインタフェースおよびデータ管理システムを組み入れる拡張アーキテクチャを示す。いくつかのユーザおよびシステムインタフェースクライアントがある。フロントパネルが、システムを制御し、結果を報告するために使用される。プリンタがシステム出力からの別の形態を提供する。移送ステーションは、ロットカード情報の入力またはスキャンを可能にする一つまたは複数のクライアントインタフェースである。移送ステーションはまた、施設の識別子および関係試料識別子を入力するまたはスキャンするための機構を提供する。HIS/LISインタフェースは、施設の情報管理システムに結果を報告するために使用される。試料マネージャおよびロットマネージャにより提供されるランタイムデータの管理に加えて、図9に示されるデータ記憶および分析要素がある。この要素は、処理された試料に対するデータ、およびシステムの中にスキャンされたロット情報を記憶する。この要素はコマンドおよび状態インタフェースを使用して、試料の結果を受け取って、ロットマネージャを初期化しロットマネージャにロットカードデータベース内の変化を通知する。ユーザおよび外部システムインタフェースはまた、データ記憶装置および分析要素にアクセスすることができる。この要素に対する実装選択肢は、リレーショナルでフラットなファイルデータベースを含む。
一体化選択モジュールを備える自動化単一試料アナライザ
概観
この実施例で説明される自動化単一試料アナライザは、独自開発のカートリッジである試料容器を受け入れて、ターゲットの特異的捕捉のために様々な方法を使用する検定形式に対応し、捕捉されたターゲットをイメージングするための手段を組み入れる。この態様は、臨床的なポイント・オブ・ケア検査に対して理想的である。さらに、この態様は、食物製造および獣医応用のために使用することができる。
この実施例は、単一の試料を一度に自動的に処理するために、必要なものを完備したカートリッジを使用する態様である。容器がアナライザの中に挿入され、試料が容器に加えられると、アナライザはすべての必要とされる検定工程を自動的に実行して、表示、印刷される結果を生成する。ユーザは、表示装置上の結果を読み取り、一体化されたプリンタから印刷されたコピーを受け取って、結果を病院情報システムに送信することができる。
ユーザはまず、図10に示されるアナライザ上に新しいカートリッジを置く。次に、試験試料が図11に示されるようにカートリッジに加えられる。システムは、特別なウェル内の変化を検出する光学センサ(OMRON、E3T-SR21R2M)を使用することにより、いつ適切な試料容積が加えられたかを検出し、この信号を使用して、反応のタイミング調節を開始する(図10)。入力試料の存在が検出されると、システムは反応が容器内部で行われるのを待つ。待機時間は、バーコードに符号化された試験のタイプに基づく。
試薬は、入力容器の内側にあるので、試薬および液体の処置が容器の内側で起こる。別の試薬はまったく必要とされない。
容器は手動でシステムに加えられ、一度に一つ処理され、手動でアナライザから取り除かれる。アナライザ内にあると、カートリッジは処理サイクルを通して固定されたままである。図12では、検定培養が完了した後、アナライザが直線アクチュエータ(Firgelli、L12-50-100-12-1)を使用して、磁石(NdFeB磁石22×22×100mm、AllStar Magnets)をカートリッジの下の位置に移動させて、反応の磁気選択を実行する。磁気選択の過程が以下に説明される。
本態様は、試料が直接的に収集され、連続的にシステムに加えられるポイント・オブ・ケア応用のために設計された。試験は、各試験用の新しいカートリッジを使用して一度に一つ処理される。各試験が完了したとき、現在の患者に対する結果が、図13では感熱プリンタ(Seiko、DPU-30)で印刷され、液晶表示装置(LCDモニタ、AEI、ALCDP7WVGATS)上に表示される。次に、ユーザは、新しい結果を用いて、手書きの患者記録または電子的な患者記録を手動で更新する。
本態様は、磁気選択を使用する。この選択は、(エラー!参照源が見つからない)に示されるような、ソレノイドを使用してカートリッジの下の位置に磁気アセンブリ(NdFeB磁石22×22×100mm、AllStar Magnets)を移動させることにより達成される。次に、システムは、試験のタイプに基づく磁気選択時間の間、待機する。選択が完了すると、磁石はソレノイドを使用して磁石が解放された位置に移動させられる。
磁石が引っ込められると、イメージングが始まる。イメージング構成要素が図12に示されている。イメージングサブシステムは、475nm波長の青色光で励起され、535nm波長の緑色光を放出する蛍光検定標識を扱うように設計された(実施例1)。照明構成要素、検出光学部品、およびカメラはいずれも、それらがカートリッジの検出面をイメージングできる、カートリッジの下に配置される。
結果は、図13のように、液晶表示装置上およびプリンタで報告され、同様に、病院情報システムへの直接接続を使用して、自動的に報告することができる。上述の「試料入力情報の管理」を参照のこと。
試験が完了し、結果が示されると、ユーザはカートリッジを取り除く。前のカートリッジが取り除かれたとき、システムは次の試験の準備が完了する。
図12のように、例示的態様が、組込コンピュータを使用してシステムの制御および処理をすべて行うように開発された。この単一回路基板には、モータコントローラ、表示装置コントローラ、10/100 base Tネットワークインタフェース、および別の必要とされるインタフェース回路と共にIntel Atomマイクロプロセッサが含まれる。
この実施例では、単一試料を自動的に処理し、25までの試験結果のアレイを報告するカートリッジ設計を使用する本発明の態様を実証している。試験過程は、カートリッジ内部の、反応のタイミングを調節された培養、反応アレイの磁気選択、およびCMOSカメラおよび照明用LEDを使用する捕捉結果のイメージングを含む。検定結果は、容器に接続されたバーコードスキャナを使用して患者情報に連結される。アナライザは、表示装置上に結果を出力し、一体化されたプリンタからコピーを印刷し、結果を病院情報システムに送信する。
この態様の修正された態様では、試料待ち行列の追加が可能となり、その結果、多数のカートリッジを、ユーザがさらなる入力を行うことなく処理できる。これは、カートリッジをアナライザ上の位置に移動させるためのカートリッジ処理能力の追加だけでなく、カートリッジ上の反応の器具を備えた開始を可能にするカートリッジ-アナライザインタフェースの修正を必要とする。
高スループット分析が可能な自動化アナライザ
概観
試料容器としてマイクロタイタプレート(96および384ウェル構成)を許容する、この実施例で説明される高スループット自動化卓上アナライザには、検出面上に部分を堆積させるための関連磁気選択モジュールが含まれる。このアナライザは、イメージングターゲット用のCCDカメラを組み入れ、焦点合わせ、画像分析、および結果報告のためのカスタマイズされたソフトウェアおよびハードウェアを有していた。この機器の柔軟性および特徴によって、高スループット応用のための強力だが費用効率の高い分析が提供される。本機器は、薬物スクリーニングのため、ならびに科学品質研究所、臨床品質研究所、環境品質研究所および製造品質研究所で使用することができる。
マイクロタイタプレートでの検定準備および組立てが、手動の液体処理工程を使ってアナライザの外部で行われた。関与した正確な工程は、行われている検定に依存するが、典型的には以下の手順に従う。
アナライザは、96ウェルまたは384ウェルの構成のマイクロタイタプレートを受け入れる可撓性のある試料容器ネストを使って構築された(図14)。アナライザは、一つのマイクロタイタプレートを受け入れるが、複数の検定が単一プレートに配置された。これにより、アナライザは、プレートの容量まで、任意の数の検定反応を分析することが可能となった。
検定の組立てを含む液体処理が、アナライザの外部で行われた。工程は以下の手順に従った。
アナライザ内の動きは、2つの電動ステージ(図14)により達成された。使用されるX軸(前および後)およびY軸(左および右)の動きが、2方向電動ステージ(Prior H138A)を使用して達成され、イメージング用試料を配置するために使用された。Z軸(上および下)の動きが単一の電動ステージ(Micos MT-40)により達成され、画像焦点合わせのために使用された。X-Yステージは、両軸で解像度0.2ミクロンを有する。Zステージは、0.5ミクロンの動き解像度を有する。すべての動きは手動、またはあらかじめ測定された動き(X-Yステージのみ)を使用して行われた。
試料情報、検定情報、および容器内の位置が、研究所のノートに、ユーザにより記録された。分析結果は、ユーザがアナライザの中に入力する画像セット名と共に、画像が撮られた容器位置を使って画像に標識付けすることにより、試料情報に連結された(図52)。これは以下のシステム制御の節で詳細に説明される。
ターゲット分析物は、ネオジム(NdFeB)磁石(22×22×100mmのAllStar Magnets、すなわち実施例2磁気を参照のこと)を使用して、磁気捕捉により選択された。関連磁気選択モジュールは、標識されたターゲットを検出面上に堆積させるために使用された(図3)。
イメージングサブシステムは、蛍光信号伝達部分(〜475nmの励起/〜535nmの放出)を検出するように設計された。イメージングに関する詳細については実施例1を参照のこと。
自動化分析ソフトウェアは、コンピュータスクリーン上に単一画像分析の結果を表示するようにプログラムされた(図74)。プログラムはまた、画像のディレクトリを分析する、および結果をExcelスプレッドシートまたはcsvファイル(図19)にエクスポートするように設計された。結果は、画像が撮られた位置にそって報告された。次に、これらの画像結果が実際の試料情報へマッピングされた。
アナライザは、構成要素が直接PCに接続する、またはコントローラボードを介して接続されるように構築された。直接コンピュータに接続された構成要素は、RS232直列ポートを介して接続されたモータ・コントローラ・ボード(Galil DMC-2134)、RS232直列ポートを介して接続された距離センサ(Keyence、LK-G37)、およびファイアワイヤ接続(IEEE1394)を介して接続されたCCDカメラ(Sony XCD SX-910)を含む。
上記に示されたように、この卓上アナライザは、マイクロタイタプレート内の多数の試料を自動的に分析して、磁気選択により堆積させられた個々の標識されたターゲット複合体を検出することができる。CCDカメラおよびLEDで構成されるイメージャアセンブリを使用して、堆積させられた蛍光材料に自動的に焦点が合わせられ、低倍率でイメージングされ、定量化可能な結果を生成するために分析される。このアナライザは、高スループット薬物スクリーニングのため、ならびに科学品質研究所、臨床品質研究所、環境品質研究所、および製造品質研究所で有用であり得る。
このアナライザに対して利用できるいくつかの代替となる態様がある。アダプタネストは、96および384ウェルプレート、および顕微鏡スライドを含む様々なタイプの試料容器を受け入れることができる。
ロボットガントリ動き機構(robotic gantry motion mechanism)を使用するオンデマンド試料入力を備える自動化アナライザ
概観
この実施例では、試料容器(図17)が自動化アナライザ(図16)と相互作用して、検定を処理し、存在する場合には、試料中のターゲットをイメージングする。アナライザは、ターゲットをイメージングするためのCMOSカメラを組み入れ、試料容器運搬、培養、焦点合わせ、画像分析、および結果報告のためのカスタムのソフトウェアおよびハードウェアを有する。アナライザは、高容量臨床研究所試験応用で有用な1時間当たり40試料までのスループットを有する。アナライザはまた、食物処理および獣医試験応用で使用することができる。
試料容器は、溶出された鼻腔用綿棒試料をピペットで試料ウェル(図17)に移動させることにより準備された。次に、キャップが閉じられ、自動処理用単一試料容器としてアナライザ入力待ち行列の中に挿入された。試料容器がコンベヤベルト待ち行列に配置されたとき、センサが始動させられた。この始動がアナライザに、コンベヤベルト上に試料容器を有するコンベヤベルトを移動させるように信号を送った。ガントリ・ロボット・システムが試料容器をコンベヤベルトから、処理を必要とされる各装置を介して運んだ。処理ステーションは、バーコード読取、増殖の開始、固定温度培養、検定反応の開始、周囲温度での反応物培養、磁気選択、および磁気で選択された反応のイメージングを含んでいた。アナライザは、試料の分析を終えると、結果をLCDスクリーン上に表示し、プリンタで印刷し、ネットワーク接続を介してLISに送信した。試料容器は、一体化されたバイオハザード廃棄物試料容器で自動的に処理された。試料容器の処理は以下の節で詳細に説明される。
際、制御プログラムは、試料容器を追跡し、分析結果を保持用のデータ構造で、情報を記憶した。
検定がアナライザ内で行われ、卓上で実行され手作業で準備された検定と比較された。手順は以下のとおりである。黄色ブドウ球菌(S. aureus)(ATCC系統29213)の培養が、対数期増殖(OD600=0.3)を達成するために、32.5℃で2時間増殖培地TSB(Tryptic Soy Broth、Acumediaカタログ番号7164A)で行われた。黄色ブドウ球菌細胞は、Zeiss顕微鏡上のPetroff-Hausserカウンタでカウントされ、細胞は検定のために、新鮮なTSB内で35μL溶液ごとに0、700、2100、および8400の細胞数までに希釈された。100μLのSYBR(登録商標)Green I(Invitrogen、カタログ番号S-7563)を含む反応混合物が、以下の修飾を伴う0.9%塩化ナトリウム、25μLの0.005%w/vニワトリ抗黄色ブドウ球菌タンパク質A磁気粒子(実施例1で説明されたように製造された)を使って、2000分の1に希釈された。すなわち、10mMリン酸塩中のニワトリ抗タンパク質A(Meridian OEMカタログ番号C5B01-296抗体が使用された)、140mMの塩化ナトリウム、3mMの塩化カリウム(Calbiochemカタログ番号524650)、0.05%w/vのTween 20(Acrosカタログ番号2333600010)、2mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrichカタログ番号A3059)、0.05%w/vのProCLin 300(Supelco、カタログ番号48912-U)pH7.4、および上述されたTSB内の125μLの黄色ブドウ球菌希釈がピペット移動により十分混合され、周辺温度で15分間、暗所で培養された。培養後、反応混合物は6つの等量の部分に分割され、35μLの反応混合物が、65μLの色素クッション溶液15%v/vのOptiPrep(登録商標)(Sigmaカタログ番号D1556)、ならびに96ウェルの半分の範囲の直径の明瞭な底部の黒色プレート(Grainer、カタログ番号675096)内の3つのウェル内、および機器の3つのイメージングウェル内であらかじめアリコートされた2mg/mLのChromotrope 2R(Sigma-Aldrich C3143)上に載せられた。細胞粒子複合体は、磁気選択によりすべてのウェルの底部上に堆積させられた。96ウェルプレート内のウェルが、棒磁石上に4分間置かれた。棒磁石は図20に描かれた22×22×100mmの永久磁石の構成を使用した。次に、プレートは磁石から移動させられ、高スループット自動化イメージングアナライザ(図8および図14)内に配置された。ウェルは、アナライザ上で0.1秒の露光時間でイメージングされた。次に、個々の蛍光細胞が、上述のようなソフトウェアを使用して数え上げられた。機器内のウェルが、カートリッジを磁気選択ステーションに、次にイメージングステーションに自動的に移動させるアルファアナライザ内に配置された。次に、ウェルは、0.1秒の露光時間でイメージングされた。個々の蛍光細胞が、イメージングソフトウェア(実施例3)を使用して数え上がられた。
図6Aは、高スループット自動化イメージングアナライザ、およびアルファアナライザ上で実行された、黄色ブドウ球菌検定での蛍光カウントの比較を示す。結果は、実験誤差の範囲内で類似する。図6Bは、拡大なしの個々の染色された黄色ブドウ球菌細胞のデジタル画像、および細胞なしの試料との比較を示す。結果は、アナライザ上で、および手動により分析された機器のウェルをイメージングする際に、試薬が類似の結果を生み出すことを実証している。
このアナライザは、最小でのユーザ対話により、試料容器を自動的に処理することができる。試料容器は、オンデマンド処理、試料増殖、非拡大イメージング、および一体化された廃棄物処理をサポートするアナライザと相互作用する。試料容器は、低倍率で標準的CMOSカメラを使用して分析される信号伝達部分の検出および選択部分に結合した個々のターゲットの検出を可能とする。
アナライザの一つの変化形には、高容量増殖培養器が含まれる。そのような大きな培養器により、アナライザが1時間当たり少なくとも40の試料容器を処理することができるようになる。省スペース化により、アナライザは、臨床研究所、食品加工、および獣医試験応用に対して、理想的な高スループットの機械をもたらし得る。
クリートをつけられたベルト駆動動き機構(cleated belt drive motion mechanism)を使用するオンデマンド試料入力を備える自動化アナライザ
この実施例で説明される自動化アナライザは、試料容器を受け入れ、試料容器に対して磁気選択を使用してターゲットを捕捉し、非拡大ターゲットイメージングのための光検出器アレイを組み入れる。容器設計は、ユーザの液体入力試料を試験タイプ特有の試薬から分離する。この態様は、各入力容器から試験結果を生成するために必要とされるすべての工程を完全に自動化し、容器のタイプおよびロットコードに基づき、多数の試験タイプをサポートする。
ユーザは、病院の収集機器から容器に試料をピペットで移し、蓋を閉じ、容器入力試料ウェルを密封し、施設のバーコードを容器に適用する。次に、ユーザは、容器を別の容器を有するスタックに、または単一の試料容器を待ち行列の中に置く(図20および21)。アナライザは以下の順序によって各容器を処理する。
入力待ち行列スタックに配置された容器は、歯付きベルトの上で、アナライザの中に重力送りされる。ベルトの最上部レベルにセットされた光学的検出器(Omron光電子集束反射センサE3T-SL22)が、容器がベルト上に置かれたときを検出する。センサは、ステッパモータ(Arcus DMAX-KDRV-17)を使って牽引歯付きベルトを移動させるシステム制御ソフトウェアを活動化させる。ベルトは、バーコードスキャナ(microscan、MS1 FIS-0001-000XG)に向けて、前方に底部容器(bottom container)を引いて、取り付けられたバーコードを読み取る。システムは、バーコードからロット情報および容器の正当性を決定する。ベルトおよび容器はマッチング登録機構を使って設計されているので、システム制御は、具体的にタイミングを調節された連続した列順で、培養、イメージング、およびバイオハザード廃棄物の位置を通って容器を移動させることができる(図21)。
容器が検定開始に進むとき、バーコードスキャナ(Barcode Scanner、Microscan、MS1 FIS-0001-000XG)は、取り付けられたバーコードを読み取って、ロット情報および容器の正当性を決定する。
バーコードを読み取った後、容器は、容器内で検定を開始するサブシステムに進む。アクチュエータ(Firgelli L12-50-100-12-I)が容器上のスクリュキャップをかみ合わせ(図21)、スクリュの動きを介して、試料ウェルに圧力を印加して、乾燥した試薬を含むチャンバの中に液体試料を押し込む。試料中の液体は、試料容器内部に配置された試薬を再水和し、検定反応を開始する。
試料増殖のための培養は、ユーザが容器をロードする前に行われる。検定の培養は、タイミングを調節されたコンベヤの動きに依拠する。コンベヤは、選択段階に到達する前に、反応培養である試験タイプに最適な速度で、容器を正確に移動させる。
ベルトが試験容器を磁石アセンブリの上に移動させるとき、ターゲットの選択が行われる。平行磁石(NdFeB磁石22×22×100mm、AllStar Magnets、実施例2 磁石を参照のこと)が、タグ付きターゲットの選択を行う。磁気選択の時間は、ベルトの移動速度に依存する。速度は試験タイプに依存する。
この実施例は、特定のターゲットに対して磁気分離法および非拡大光アレイイメージングを使用するオンデマンド試料処理を有する機器のための一つの設計を示す。
増殖を必要とする検定については、構成は、上昇した温度で制御された培養器が、培養された容器をスタック待ち行列の中に連続して供給することを含むことができる。追加の信号部分は、実施例5に説明されるような二色イメージングを使用してイメージングできる。全体のサイズは、実施例2のように、磁石を介したイメージングを追加することで低減することができる。
スクリュ駆動機構を備える自動化連続試料容器アナライザ
この実施例で説明される自動化アナライザは、密封された試料容器を受け取り、部分の特定の捕捉のために磁気法を使用する検定形式に対応し、非拡大部分イメージングのための手段を組み入れる。
アナライザは、オンボード試薬および流体工学を含む試料容器と連結する(図22および23)。試料収集後、ユーザは、密封した試料容器(8までのスタックで)を入力シュートに最も近い入力(図22)位置に置く。入力シュート内の試料容器は以下に詳述される分析処理の要素を通って進む。分析が完了すると、容器は内部のバイオハザード廃棄物容器(図22)内に置かれる。
このアナライザは、単一またはスタックの形で容器をオンデマンドで受け取る(図22および23)。容器は、容器がアナライザの中に下方に重力送りされるシュートに向かって手動で移動させられ、検定の開始を待つために待ち行列に入れられる。実施例10に詳述されたように、この時点でサブシステムによりバーコードが読み取られる。
容器がシュート内にある間、反応の初期化が行われる(図22)。別個のリードスクリュが容器を部分的にスタックから外に引く。アクチュエータ(Firgelli L12-50-100-12-I)上のプランジャヘッドが下側に移動させられ、容器上のマッチング機構を押し、試薬を有するチャンバの中に液体試料を押し込む。プランジャが引っ込み、リードスクリュは、主要なリードスクリュ(5ミクロンピッチ、カスタム設計)によりかみ合わされるのを待つスタックの中に容器を戻す。その後、主要な動きスクリュが、初期化された容器を磁石に向けて移動させるとき、すべての容器が一つの待ち行列位置に簡単に落ちる。
容器を待ち行列の中に挿入する前に、試料増殖のための培養が行われる。反応が開始されると、容器は要求される処理時間を可能にする垂直待ち行列に保持される。底部で、主要な電動リードスクリュが容器をアナライザの残りを通って移動させる。
入力シュートからの試料容器はアクチュエータ(Firgelli L12-50-100.12-1)(図23)を使用するエレベータプラットフォームにより移動させられる。容器は電動リードスクリュおよび始動させられたプラットフォーム(図23)により移動させられる。
イメージング後、容器は、一体化された廃棄物容器(図22)にスクリュ駆動により移動させられる。
実施例10と同様に、この実施例は、試料容器のオンデマンド試料入力を実証している。この実施例は、試料容器を受け入れて、ターゲットの特定の捕捉のために磁気選択力を使用する検定形式に対応し、ターゲットをイメージングするために非拡大光学系システムおよび光検出器アレイを組み入れる。
多数の試験ターゲットが、実施例5のように多色イメージング小アセンブリの追加で識別することができる。増殖培養器が、内部分析段階の前の試料増殖を考慮するために追加することができる。さらに、実施例9のように移動ベルト入力が、シュートを置換することができ、その結果、入力待ち行列への前進が自動的となる。
単一平面コンベヤ駆動機構を備える自動化連続試料カートリッジアナライザ
概観
この実施例で説明される自動化アナライザは、分離のため、すなわち実施例10で説明されたような試料容器内での非拡大画像検出のためのサブシステムを使用する。この態様は、各入力容器からの試験結果を生成するために必要とされるすべての工程を自動化し、単一試料のユーザ入力をサポートする。この実施例は、試験タイプに基づく速度で容器の連続処理をサポートする。試験は、処理するのに15分かかって、スループットは1時間当たり4つとなる。
ユーザは、収集されオンボード試薬および液体を有する試料容器内部に蓋をされた試料を受け取る。ユーザは、容器を入力範囲内に置く(図24)。容器は以下に詳述される分析処理の要素を通って進む。分析が完了すると、容器は内部のバイオハザード容器内に置かれる。
容器は、それぞれを特殊な設計されたキャリアの中に配置されることにより容器処理動きシステムに直接入力される。キャリアは、簡単な配置およびユーザ位置決めのために、マッチング公差、および試料容器との機械的登録機構を有する。
バーコードを読み取った後、容器は液体を移動させるサブシステムに進む(図24)。アクチュエータ(Firgelli L12-50-100-12-I)がターゲット標識化の開始の上流に搭載され、別の光センサ(Omron光電集束反射センサE3T-SL22)が、容器がターゲット標識化の開始のために正しい位置にあるときを感知する。センサがシステム制御に正しい位置について警告するとき、アクチュエータは容器上のプランジャ機構を押す。プランジャは、乾燥した試薬を含んでいるイメージングウェルの中で液体試料に移動性をもたせる。液体試料が試薬を再水和し、検定反応が始まる。次に、アクチュエータは引っ込み、容器はさらに処理する準備ができている。
容器はケーブルに取り付けられたステッパモータ(Arcus DMAX-KDRV-17ステッパモータ)を使用してシステムを通って移動させられる。また、2つのタイプの移送システムがある。まず、バンパガイドが容器をイメージャに移送するために使用される。このバンパガイドは、イメージング組立を分離し、システム振動の影響を低減する。直線アクチュエータ(Firgelli L12-50-100-12-I)が主駆動から独立して動き、メインシステムのタイミングを決定論的に保つ。直線アクチュエータはカートリッジをイメージャから廃棄物の中に移動させる(図24)。
容器が入力から検定開始まで移動させられたとき(図24)、バーコード読取機(Barcode Scanner、Microscan、MS1 FIS-0001-000XG)が、容器がこのバーコード読取機を通過するときに、容器を感知する。バーコードはロット情報および容器の正当性を決定するために使用される。実施例10入力試料情報の管理を参照のこと。
ユーザが容器をロードする前に、試料増殖のための培養が行われる。検定の培養は、コンベヤシステムのタイミングを調節された移動に依拠する。コンベヤは、選択段階に到達する前に、試験タイプ反応培養に最適な速度で容器を正確に移動させるようにセットされる。
試験容器が磁石アセンブリの上に移動させられるとき、ターゲットの選択が行われる。平行磁石(実施例2磁気)が、タグ付きターゲットの選択を行う。磁気選択の時間が、ベルト移動速度により決定される。この速度は試験タイプの要件に合わせられる。
この例は、簡単な動きおよび移送システムを有する低スループットアナライザを際立たせる。この実施例は、試料容器内で試料ターゲット選択および非拡大画像検出という重要な処理機能を実行する。
待ち合わせ(たとえば実施例11)により置き換えられた直接入力によって、オンデマンド入力モデルが可能となる。実施例2のように、共存するステーションとして選択およびイメージングを組み合わせることが、2倍のスループットの利益を提供する。最後に、実施例5に説明されるような二色イメージングを使用して、追加のターゲットがイメージングできる。
サージ・システム・ソフトウェア・アーキテクチャ
概観
この実施例は、自動化アナライザを制御するために使用されることができるソフトウェアアーキテクチャを詳述する。
・アナライザの直接制御に加えて、この態様は、具体的にはサージ試験応用に必要とされる特徴を提供する。これらの特徴は、集中状況コマンド、および患者管理Webアプリケーションへのコマンドおよび制御インタフェースを含む。
・本実施例は、拡張可能なマーク付け言語(extensible markup language、XML)スクリプトから実行オブジェクトモデルを構築するカスタムスクリプト実装に基づくアナライザ制御エグゼクティブを使用する。
・本態様は、患者および試験結果のデータを記憶し管理するために関係データベースを使用する。
システムは、Microsoft Windows(登録商標)と互換性のあるオペレーティングシステム上で実行するように実装される。システムは、カスタムのメッセージセットを使って伝送制御プロトコル/インターネットプロトコル(TCP/IP)インタフェース上で通信する1組のウィンドウ処理からなる。データ・ベース・アクセスが必要とされる場合、標準的データベースインタフェースが使用される。この設計により、システムは非常に大規模なアプリケーションのために多数のコンピュータ上に展開することができるようになる。
アナライザ制御要素が、自動化アナライザの実行を制御するエグゼクティブ機能を提供する。エグゼクティブは、アナライザコンソールへのインタフェース、画像分析、関係データベースシステムへのインタフェース、および1組のサービスプロセスへのTCP/IPインタフェースを含む。
・カルーセルおよびステーションの処理
・カルーセルを進めることによりサイクルが始まる。次に、このサイクルが各反応を次の処理段階に移動させる。
・次に、ステーションシーケンスを並列に処理する
・試薬ステーション:試薬ロボットを試薬入力まで移動させ、液体処置システムを備える正しいチャネルを使って適切な試薬を取り上げ、試薬ロボットを1組の適切な混合カップに移動させ、試薬を置く。
・クッションステーション:クッションピペッタをクッション貯蔵所に移動させ、クッションを吸引し、空のイメージングカップまで移動させ、クッションを分配する。
・移送ステーション:今が偶数サイクルの場合、完了した混合カップに移送ロボットを移動させ、2つのカップから反応液体を取り出し、ピペッタを取り除く。今が奇数サイクルの場合、イメージングカップまで移動し、液体を2つのカップの中に置いて、ピペッタを持ち上げる。
・試料ステーション:試料が6サイクルごとに新しい入力管から取り出され、6つの試験のために使用される。新しい試料が必要な場合、試料ピペッタを試料管の中に移動させ、6つの試料のために十分な容器を吸引する。次に、各サイクルで、試料ピペッタを混合カップの中に移動させ、試料を分配し、次に、試料ピペッタを持ち上げる。
・試料クリーニングステーション:システムは、2組の試料ピペッタを備えて設計される。一方が使用中の間、他方がクリーニングされている。サイクルが、6つのクリーニングサイクルの最初である場合、未使用の試料ピペッタを試料ピペットクリーニングモジュールの中に移動させ、クリーニングを始める。サイクルが最後のクリーニングサイクルである場合、クリーニングを停止して、試料ピペッタを動作可能位置に移動させる。
・混合ステーション:混合カップを接触させるために混合トランスデューサを移動させ、トランスデューサを動作させ、トランスデューサを引っ込める。
・イメージングステーション:イメージングカップに接触させるためにイメージャアセンブリを移動させ、照明をつけ、画像を取得し、照明を消し、イメージャアセンブリを引っ込め、画像を分析し、分析結果をデータベースに出力する。
・カップ・クリーニング・ステーション:カップクリーニングアセンブリをカップの中に移動させ、カップクリーニング流体工学を開始し、待機し、カップクリーニング流体工学を停止して、カップクリーニングアセンブリを引っ込める。
・大量の試薬は、均一性を保証するために振とうされる。
・入力試料処理:サイクルが6サイクル試料シーケンスの最後である場合、入力待ち行列を次の試料に移動させる。現在の入力ラックが完了した場合、そのラックを排出し、次のラックをロードする。
・システム これは現在のサイクル数を含む。これはスクリプト実行前の各サイクルでエグゼクティブにより増分される。スクリプトノードがサイクル数および条件付きとしてのモジュール演算子を使用して、多サイクル活動を制御することができる。
・ノードにより処理されている現在の試験
・現在のシステムサイクル
・現在のモード
システム内のそれぞれの主要なハードウェア要素に対応するシステムサービスがある。これらのサービスは図25に示されている。各サービスは別個のWindows(登録商標)プロセスとして実装される。これらのサービスは、エグゼクティブと通信するためにカスタムのメッセージセットを使ってTCP/IPインタフェースを使用する。このアーキテクチャは、ソフトウェア保守を簡単にし、新機能の追加を容易にする。TCP/IPの使用によりサービスが別個のコンピュータ上で実行できるようにする。このように、ひとつのスクリプトの処理は、ある状態をセットするために別の処理を待つことができる。
データ管理サブシステムは患者追跡、遠隔タスキング、および自動データ分析を提供する。このサブシステムは以下の特徴を有する。
・データベースが、分析結果、システム構成、およびソフトウェアバージョンを含むすべての関係のある試料およびシステムの情報を記憶する。
・一体化されたバーコード読取機が試料を追跡する。
・ソフトウェアが制御を認識し、較正曲線を自動的に構築することができる。
・Webインタフェースがローカルまたは遠隔のデータ入力およびデータ分析を提供する。
・コマンドおよびコントロールインタフェースが遠隔管理、タスキング、および保守を提供する。
この態様は、以下を含むいくつかのユーザおよび通信インタフェースをサポートする。
アナライザコンソールは、システム状態および結果要約情報を表示する。アナライザコンソールは、システムの構成、診断、保守、および運用をサポートする。
コマンドおよび制御インタフェースは、サージ試験に関係する緊急事態への全体の応答を管理している外部状況制御への接続を提供する。コマンドおよび制御インタフェースは上述のTCP/IPコンソールインタフェースを使用して、アナライザ制御と通信する。コマンドおよび制御インタフェースはまた、標準的データベースインタフェースを介してデータ管理システムにアクセスする。
患者管理Webアプリケーションは、患者情報を収集し管理するために使用される。このアプリケーションは、典型的には試料収集過程の一部として患者の接触および履歴の情報を入力するために使用される。このアプリケーションは、データ管理システムと通信するが、エグゼクティブとインタフェースをとる必要はない。
データ分析Webアプリケーションは、データ結果全体を要約する様々な報告を提供する。このアプリケーションは、データ管理システムと通信するが、エグゼクティブとインタフェースをとる必要はない。
LIS/HISインタフェースは標準的健康管理システムへの接続を提供する。このインタフェースは、直接施設のデータ管理システムに試験結果を報告するために使用される。
この実施例は、自動アナライザをサポートし、サージ試験ワークフローを管理できる制御システムの実行への変形を示す。この実施例は拡張可能であり、柔軟性があり、頑強であり、追加アナライザ機能の迅速な開発をサポートする。
各ノードで条件式を使用することに対する代替案は、式を処理する専用ノードを有することである。このノードは、式を評価し、式が真である場合に条件ノードの子ノードだけを呼び出す条件ノードを含む。このノードはまた、メモリコンテキストに変数を書き込むことができる「セット」ノードを含む。
オンボード液体処理を備える高スループットサージ試験のための自動化アナライザ
概観
自動化サージアナライザは、大規模な一連の検体上で実行される単一試験パネルのための高スループット自動化試験を提供するように設計される。このアナライザは、何千人もの人々が単一の病原体または別の作用物質に曝されたことがある場合の生物テロ防御または公衆衛生緊急事態での試験のための要件に対応するように設計される。このタイプのシナリオは、長期間ピーク容量で非常に高いスループットならびに簡単なアナライザセットアップおよび運用を必要とする。
機器(図48)は、アセンブリラインシステムに類似する様式で試料を受け入れて処理した。ロック段付きサイクルカルーセルが、一つまたは複数の試料処理工程が各カルーセル位置で行われる特定順序で試料処理に移動性を付与する。カルーセル動きシステム(図45)は、100対の混合カップおよびイメージングカップ(図31)のためのレセプタクルを有していた。カルーセルは、ステッパモータ(Oriental Motor Co.、DG130R-ASAA)を使用して各サイクルの開始時に位置を一つ進めた。サブシステムは、各サイクル中に一つまたは多数のカップにアクセスする(図33)。システムは、6秒のサイクル時間を使用した。
試料を検定する最初の工程には、ユーザが試料を収集すること、試料を機器の上に挿入すること、および機器が試料を自動的に感知し、試料を反応カップの中に定量化することが含まれた。ユーザは、図31に図示されるように、試料容器内に試料を収集した。試料容器は、図32に示されるように6までの組でラックに加えられた。ラックは重力送り待ち行列システム(図44)の中に配置された。16ラックまで、すなわち96の試料容器まで、機器内に一度に待ち行列に入れられた。
試料容器入力待ち行列移動が一連の工程で行われた。まず、光センサがラックを検出し、二重アクチュエータを使ってラックを下げた。ベルトの歯が処理中のラックの底部上の特徴とかみ合い、第1のアクチュエータが空になるまでベルトが左側に移動させられた。光センサが、処理中のラックがいつ最初のアクチュエータから離れたかを決定した。待ち行列中の別のラックが、下がったラックにより保持された。次に、第1のアクチュエータが待ち行列内の次のラックを保持するために上げられ、処理中のラックが第2のアクチュエータから離れるまで移動させられた。次に、第2のアクチュエータが上のラック待ち行列を保持するために上げられた。処理中のラックは、最初の試料容器が試料入力位置に整列されるまで、左に移動した。光センサが、処理中のラックおよび内部に保持された試料容器の正確な位置を決定するために使用された。システムは次の試料容器の準備ができていたので、次の試料容器が試料入力位置となるまで、ベルトが移動させられた。ラック内のすべての試料容器が処理された後、処理中のラックが試料容器バイオハザード廃棄物の中に移動させられた。配置されたすべてが処理されてしまうまで、処理は次のラックを使って繰り返された。
システムにはいくつかの液体処理機能があった。これらの機能には、入力ピペット操作、試薬ピペット操作、クッションピペット操作、および試料移送ピペット操作、カップクリーニング、ならびに混合が含まれていた。図64は、液体処理構成要素図を示す。液体処理システムの構成要素は、試料用の単一シリンジポンプ、クッション、および移動ステーション(この場合Tecan部品番号20738291)、12の試薬をすべて送達する2つのマルチシリンジポンプ(XMP 6008 8-チャネルデジタルシリンジポンプ、Tecan、20737367)、回転弁(XLP 3ポート、Tecan、20738291)、受動逆止め弁、試薬およびキャリア液体のためのPTFE管(Upchurch Scientific)、ならびに別の管たとえばクリーニングおよび洗浄のためのTygon(登録商標)処方R-3603管を含んでいた。このアナライザに含まれる別のポンプが、清浄水を使ったクリーニングおよび洗浄のための8つのMiniWash隔膜ポンプ(MiniWashフルパネル、Tecan、20739017)、および特定濃度のNaOH、漂白剤、クリーニング用に使用される洗剤、およびバイオハザード汚染除去に適合した10の隔膜ポンプ(KNF Neuberger、NF5RPDC B-4)を含んでいた。
上述されるように、反応物が完全に混合されると、培養を開始した。培養時間は、サイクル時間の6秒に基づき5分間であった。培養は、反応移送ピペッタによって終了され、続いて磁気選択の適用された。
入力試料情報の管理は、サージ試験応用で動作するように設計された。サージ試験は大抵、緊急事態の結果として行われるので、システムは完全に自動化されるように設計される。この設計は、ユーザにとっての複雑さを最小にし、エラーの可能性を低減する。
ターゲットの特異的選択は、検定処理の重要な工程である。本アナライザは、磁気選択を使用して、試料中に存在する潜在的なターゲットに結合する機会を設けられた磁気選択部分を捕捉した。磁気選択は、図57に示されるようにイメージングカップが磁石の上に移動させられたときに行われた。選択時間は1分間であり、試料液体が捕捉されることによる捕捉時間中の磁石の上の個々の空間的動きを含んでいた。システムは、図2に説明される特定の棒磁石構成を使用する。
システムは、実施例1で説明されたようなイメージングシステムを使用した。システムは、CCD光検出器アレイ(2メガピクセルCCDカメラ、uEye、UI-2550-M)を使用して、広い試料ターゲット範囲で非拡大イメージングを行った。
結果は、Webインタフェースを使用して多数のクライアントに報告される。このインタフェースは、様々な報告および分析の質問をサポートする。結果はまたシステムコンソール上に示される。さらに、システムはコマンドおよび制御インタフェースを介して緊急コマンドシステムに結果を送信するように設計されている。
システム制御のハードウェアはシステムコンピュータ、動きコントローラ(8-axis Stepper Controller Ethernet(登録商標)、Galil、DMC-2183-DC24-DIN)、およびSmart IOボード(Cavro、部品番号740029)を含む流体工学制御システムを含んでいた。流体工学制御システムは、RS 485直列バスを介してシステムコンピュータとインタフェースをとる流体工学制御ボードを含む。すべてのシリンジポンプおよびCavroスマート弁がこのボードを介して制御される。隔膜ポンプは、Smart IOボードを介して制御される。
サージ試験アナライザでの自動化分析によるヒト全血(Human Whole Blood)中の炭疽菌(Anthrax)致死因子の検出。
すべての試薬がプロトタイプの高スループットサージ試験アナライザの試薬カップ中にロードされた。以下に説明されるすべてのピペット操作工程が、コンピュータ制御の下で、完全自動化されたロボットピペッタにより実行された。まず、400mMの1,3 Diaminopropane(Sigma-Aldrichカタログ番号D230807)pH7.8を含む10μLの200mMのEPPS(Sigma-Aldrichカタログ番号E9502)緩衝剤が反応カップに加えられ、続いて、1mg/mLのアルギン酸(Alginic acid)(Sigma-Aldrichカタログ番号A2158)、2.5%w/vのポリビニルピロリドン(Polyvinylpyrrolidone)(Sigma-Aldrichカタログ番号PVP40)、0.5mg/mLのウシガンマグロブリン(Lampire Laboratoriesカタログ番号7400805)、およびPBS中の1mg/mLのマウスガンマグロブリン(Jackson Immunoresearchカタログ番号015-000-002)を含む10μLの試薬のピペット操作が行われた。炭疽菌致死因子(List Laboratories、カタログ番号172b)を加えられた10μLのヒト全血が加えられた。その後、抗炭疽菌致死因子蛍光粒子(Anti-hTSH抗体標識された蛍光粒子(Anthrax LF-FP)が、2工程カルボジイミドおよび標準的方法(Bioconjugate Techniques, Herrmanson Academic Press, 1996)を使用するN-sulfohydroxysuccinimide反応を使用して、カルボキシル化された500nmの蛍光粒子(Invitrogenカタログ番号8813)を、マウスモノクローナル抗炭疽菌LF(IQ Corp.、カタログ番号LF-IQ)上の遊離アミノ基と化学的に連結することにより準備された)の10μLの0.007%w/v希釈、および抗炭疽菌致死因子磁気粒子(この修飾を使って上記の蛍光粒子と同じ方法を使用して準備された。抗体はマウスモノクローナル抗体であった)の10μLの0.05%w/v希釈が加えられ、オンボードミキサにより混合され、6分間培養された。培養中、90μLの染色されたクッション試薬(30%のOptiprep(登録商標)(イオジキサノールの60%w/v溶液)(Sigma-Aldrich D1556)10mg/mLのChromotrope 2R)がイメージングカップを自動的に分離するために加えられた。培養後、40μLの反応混合物が、アナライザのイメージングウェル内の色素-クッション層の最上部の上に層状に重ねられた。次に、イメージングカップがアナライザ内部の磁石の上に自動的に移動させられ、磁気分離が1分間実行された。検出ゾーンへの磁気粒子の堆積後、イメージングカップがイメージングステージに自動的に移動させられ、次に、0.1秒の露光時間を使用してアナライザ上でイメージングされた。次に、個々の蛍光粒子が数え上げられ、試料の結果がアナライザ上のソフトエアを使用して自動化された様式で分析された。
完全に自動化されたサージ試験アナライザを使用して生成されたデータが図74に提示されている。グラフはソフトウェアを使用して得られた画像の自動化分析により生成された用量応答を示す。これらの結果は、いかなる洗浄工程もなく非拡大イメージングを使用して、ヒト血液に似ている複合体マトリックスから炭疽菌致死因子の完全に自動化された特異的高感度検出を実証している。図63は典型的な検定から捕捉された画像を示す。
この実施例は、一つまたは複数の試料容器を、高スループットサージ試験用機器の中に直接受け入れることができる一つの機器態様を示す。機器は、選択力の適用のためのカスタムの磁気アレイ、および非拡大イメージング用CCDカメラを一体化する。大量の試薬を使った液体処理、ならびにピペットチップおよびカップのリサイクルが、試験当たりのコスト低下をもたらし、同様に固体廃棄物の発生を最小にする。
上記の機器の詳細な説明で列挙された代替となる態様を含む、多くの可能な代替の態様がある。サイクル時間は、特定の試験に必要とされるパラメータに適合させるように6秒よりも大きくも小さくも調節することができる。機器は、使い捨て可能なカップまたはピペットチップを使用でき、これは持ち越しおよび相互汚染を最小にするために有益であり得る。機器は、それぞれが一つまたは多数の試薬にアクセスできるより多くのまたはより少ないピペットを含むことができる。図59に示される代わりの乾燥先端設計を利用することができ、また、毛管現象(図60)を利用する代わりの使い捨て可能な試料収集を使用することができる。試料入力は、図61に示されるように、試料を直接試料容器から分配するアセンブリと試料ピペッタを取り替えることができる。
高スループットサージ試験用自動化カートリッジベースのアナライザ
概観
この実施例は、超高スループットを有する自動化試験を提供するアナライザについて説明する。システムは、病原体または別の作用物質に曝されたことがある何千もの人々の試験を必要とする生物テロ防御または公衆衛生緊急事態で使用するために設計されている。アナライザは、単一試料検定カートリッジを受け入れる。各カートリッジは、毛細管血試料を引き出すためのランセットを含む。毛細管血は、患者からカートリッジの中に直接収集される。カートリッジは、6つの検定のパネルを行うために必要とされるすべての試薬を含む。この態様は、各入力カートリッジから試験結果を生成するために必要とされるすべての工程を完全に自動化する。
図28はカートリッジベースのサージ試験システムの側面図である。移動式アナライザは、迅速な展開のための車輪、および緊急サージ試験状況での設定を有する。ユーザ機能へのアクセスは、アナライザの片側にあり、試料容器入力のローディング、LCD読取および制御、廃棄物およびフロントコンソールへのアクセス、ならびに貯蔵を含む。
試料は毛細管血を引き出すためのオンボードランセットを使用して検定カートリッジ(図26)の中に直接収集され、カートリッジは器具に移送するための携帯型カートリッジキャリア(図27)の中にロードされる。キャリアが満たされたとき、キャリアは器具の最上部にある空スロットの中にロードされる。図29は、アナライザの設計を図示する。
カートリッジは、カートリッジ上で反応が開始される反応カルーセルの活動化スロットの中にローディングラックから一つずつ落とされる。カルーセルは、6分間の培養後、カートリッジが総計1分間、磁気選択機器の上を通過するように、反時計方向に段階的に回転する。次に、カルーセルは、透明な検出面を通して反応がイメージングされるイメージングステーションの中に進む。カートリッジの回転を使用するタイミング方式が、図30に図示されている。最後に、容器はオンボード廃棄物容器(図29)に排出され、ローディングカルーセル内の次のカートリッジが同じ位置でカートリッジを取り替える。廃棄物のゴミ箱は、1日に消費された使用済カートリッジを保持することができる。
この実施例は、ターゲットの特異的捕捉のために選択力として磁気を使用する検定形式に対応し、ターゲットの非拡大イメージングのために光検出器アレイを組み入れるカートリッジベースの高スループット分析システムを実証している。この実施例は、現地の体育館または公会堂のような、外部のロケーションで使用されるときに、携帯性および簡単なセットアップを必要とするサージ応用で使用するために設計されている。この例は液体処理、または外部で提供される液体試薬を必要としないシステムを採用する。
多くの別の試料ローディング設計が、カートリッジ・ラック・ローディング・システムを取り替えると想定できる。カートリッジシステムに対して液体処理機器の代わりとなる完全な代替のサージ試験システム設計が、実施例14で説明されている。
高スループットサージ試験のための液体処理を備える可動式高スループット自動化アナライザ
概観
移動式自動化サージ試験アナライザは、液体試料を含む試料容器の待ち行列を受け入れて、選択力が検定に印加される前に連続して各試料に対していくつかの処理工程を実行し、光検出器アレイを使って非拡大画像を捕捉する機器である。機器は単一試験タイプについて超高スループットを有する自動化試験を提供する。
図69のアナライザは高スループットの可動式容器ベースのサージ試験システムの前面図である。図70は容器内のユニット、および容器がどのように積み重ねられるかを示す。可動式アナライザは、迅速な展開のための車輪を備える可動式であり、緊急サージ試験状況でセットアップされる。ユーザ機能、すなわち、大量の試薬容器のローディング、LCD読取および制御、廃棄物およびフロントコンソールへのアクセス、ならびに貯蔵へのアクセスはこの側からとなる。
ユーザは、独自開発の容器に患者からの試料を収集する。血液試料収集のためのランセットが含まれる(図26)。ユーザは、患者からの試料を一つの容器の中にロードする。容器内には、凍結乾燥された試薬がイメージングを可能とするための光学的に透明な非蛍光観察窓により覆われたチャンバ内に置かれている。試料を有する一つまたは複数の容器が、図29の最上部に見られるラックの中にロードされる。ラックは空の位置に下げられる(カルーセルが各サイクルの始めに一つのラック位置だけ進める)。アナライザの最上部の入力カルーセルが、試料容器が開始位置に到達するまで、反時計回りに移動する。開始位置が空の場合、試料容器は活動化ステーションにある反応カルーセルまで容器の中に落ちる。
図30は処理モデルである。活動化ステーションでは、下に搭載されたアクチュエータ(Firgelli L12-50-100-12-I)が、容器内のプランジャが液体試料に圧力を印加するように容器に対して整列させられる。この圧力は、液体試料が試薬と結合する反応範囲の中に液体試料を押し込む。これにより反応段階が始まる。カルーセルは、活動化ステーションから反時計回りに回転し、次の容器が入力カルーセルから落ちる空間を残す。反応物では、分離選択部分および信号伝達部分が関心対象のターゲットと結合する。反応物は、順に6分間培養される。次に、ターゲットは、選択力が関心対象のターゲットを反応した試料から分離する磁気範囲に入る。この選択は1分間である。磁気選択後、容器はイメージングされ、分析され、結果が表示される。最後に、容器はオンボードの危険な廃棄物の上に排出され(図29)、次の入力容器が(最上部のカルーセルから)同じ位置で容器を取り替える。廃棄物ゴミ箱は、貯蔵のために1日の処理量を収容することができる。
容器の排出後、反応カルーセルは新しい試料容器を受け入れる準備ができている。新しい容器がローディングカルーセルから反応カルーセル上の空き空間の中に落ちる。
システムタイミングおよびスケジューリング、エラー処理および回復、データ記憶、データ伝送、システム診断、ならびに画像分析を含むすべてのアナライザ操作が、小型オンボードコンピュータにより制御される。オンボードコンピュータはまた、モータ・コントローラ・ボード、反応カルーセル、ローディングカルーセル、LED制御、カメラ機能、および表示パネルを含むサブシステム構成要素の操作も制御する。システムソフトウェアは実施例13で説明されている。
本アナライザは、ターゲットの特異的捕捉のために選択力として磁気を使用する検定形態に対応するシステムの開発を示す。アナライザは、LED照明、およびオンボード画像分析を伴うターゲットの非拡大イメージングのための光検出器アレイを組み入れる。アナライザは、超高スループットおよび廃棄物保持を提供する。アナライザは、サージ応用に使用することができ、オンボード液体処理を備える容器を使用することにより、外部液体はまったく必要とされなくなり、アナライザの機動性を高める。
個々の容器の直接入力を実現することにより、単一の試験に対してのサポートが拡張される。追加ターゲットは、実施例5で説明されるような二色イメージングを使用してイメージングできる。第2のカルーセルの高さおよび重さを低減するために、ローディングカルーセルおよび反応カルーセルを分離するよりも、単一のサーペンタインベルトが使用される。
オンボード試験に対して多数のメニューを有する自動化高スループットアナライザ
外観
この実施例で説明される自動化アナライザは、試料容器を受け入れて、オンボード試薬を使用して多数のターゲットに対して数多くの試験を有する機器である。この実施例で説明される態様では、アナライザは、100の異なる分析物に対して試験を実行するためのオンボード試薬を有する。アナライザは、各試料を自動的に処理し、選択力を印加し、光検出器アレイを使った低倍率広範囲イメージングを使用して、標識されたターゲットを検出する。幅広い多量の試料を受け入れて、オンボード試薬を使って幅広い多量の試験を迅速に行い、試験あたり低いコストを提供し、かつ、ソフトウェアを使ってユーザに試験情報を提供する能力により、臨床研究所のように非常に高いスループットが必要とされる状況に対して、このアナライザを十分適するものとしている。
試料は試料トラックシステム(図37)により引き渡される。アナライザ(図38)には2つの円形の回転するカルーセル(図40)がある。一つのカルーセルが試料用であり、一つが試薬パック用である。カルーセルの下に、混合、温度制御、イメージング、および磁気選択のための小アセンブリがある。アナライザはまた、たとえばポンプ、電子機器および電源、ならびに廃棄物および大量の液体試薬(たとえば、水および洗剤)などのアナライザ小アセンブリのための貯蔵のための空間を提供する。重要な機能要素が図40および図39に示されている。試料カルーセルには、再利用できるカップ、試料が試薬と接触させられる混合カップ、および試料に試薬を加えた混合物(反応混合物)が色素クッション上に載せられる反応カップからなる2つの同心円がある。反応カップは、選択のために磁石の上を通過する。磁気選択後、反応カップは、光検出器アレイを使用して低倍率画像を取得するイメージングシステム上を通過する。イメージングシステムは、光源としてのLEDおよび蛍光信号伝達部分、たとえば蛍光微粒子(Invitrogen、カタログ番号F-8813)のイメージングを可能にする放出フィルタおよび励起フィルタを備える高解像度焦点合わせシステムである。画像取得後、カスタムソフトウェアを有するオンボードコンピュータが画像を処理し、ユーザにより、必要とされる結果を引き渡す。
本アナライザは、ターゲットの特異的捕捉のために選択力として磁気を使用する検定形態に対応するシステムの展開を示す。アナライザは、オンボード画像分析を使ったターゲットの非拡大イメージングのための光検出器アレイ検出器を組み入れる。
上記の機器の詳細な説明で列挙された代替となる態様を含む、多くの可能な変形形態がある。サイクル時間は特定の試験のために必要とされるパラメータに適合するように調節できる。機器は、使い捨て可能なカップまたはピペットチップを使用することができ、これにより、持ち越しおよび相互汚染の最小化にとって有益となり得る。機器は、それぞれが一つまた複数の試薬を利用することができる、より多くのまたはより少ない試薬ピペットを含むことができる。図59に示される代わりの乾燥先端設計を利用することができ、また、毛管現象(図60)を利用する使い捨て可能な代わりの試料収集が使用できる。試料入力は、図61に示されるように、直接試料容器から試料を分配するアゼンブリと試料ピペッタを取り替えることができる。
試料がユーザにより試料トラックシステムに配置された後、アナライザは、試料のバーコードをスキャンし、どの試験が必要とされるかを調べる。必要であれば、手動データ入力を使った緊急試料が許可される。一つの試料に対して2つ以上の試験が必要とされる場合、試料サブシステムは同じ試料のアリコートを多数のウェルに引き渡すことができる。
試料は混合カップ内で試薬と接触させられる。試料以外の試薬は、ピペット操作ロボットにより加えられる。検定に応じて、一つまたは複数の試薬が加えられることがあり、追加の順序は変化することがある。アナライザは、試料と試薬との混合を達成する混合能力、および固定した温度で反応を維持するための温度制御を有する。
クリーニングは、ピペットチップとカップの両方をクリーニングするために使用できる血漿洗浄剤により影響を受けることがある。最小の持ち越しを保証するために、クリーニングはプリコンディショニングまたは表面コーティングの工程を含むことがある。このコーティングまたはプリコンディショニングの工程はまた、表面の湿潤能力を高める、または低下させるのに役立つことがある。
Claims (15)
- a)試料を含む試料容器であって、試料入力貯蔵所、およびターゲットの検出のための最短直線長が1mm以上を有する検出範囲を含む試料容器を受け入れるハウジングと、
b)前記試料容器の内側に流体の流れを引き起こし、試料を前記試料入力貯蔵所から前記検出範囲へ移動させる機構であって、該試料容器は、流体移動の外部起動を必要とし設計された流体管理および反応インフラストラクチャを備えて閉じている、機構と、
c)前記試料中にある粒子が前記検出範囲上に堆積するように、選択力を前記試料容器中の前記試料に印加するための構成要素と、
d)前記検出範囲の広範囲イメージングのために配置された、光電アレイ検出器と、
e)前記光電アレイ検出器上の検出範囲からの光信号を投射するよう調整された5倍未満で拡大するイメージング光学部品と、
f)画素しきい値分析および画素接続性アルゴリズムを含む画像分析ソフトウェアを用いる前記検出範囲上に堆積した個々の粒子の検出のためにプログラムされたコンピューターと
を含む、イメージングアナライザ。 - 選択力が、アナライザ内の固定された位置で保持される試料容器内にある、密度および粘度が本質的に生理食塩水に等しい液体中で、平均直径0.5mm未満および平均密度2g/cm3を有する磁気粒子を、0.5mm/分よりも大きな平均速度で5mmより長い距離を超えて移動させることができる、請求項1記載のアナライザ。
- 選択力を印加するための構成要素が、10mmよりも大きな最小の全体直線長さ、および3.5キロジュール/m3よりも大きな磁化を有する磁石を含む、請求項1記載のアナライザ。
- イメージング光学部品が2倍未満で拡大するかもしくは拡大しないか;アナライザが自動焦点合わせを含むか;アナライザが、検出器と、該検出器の近位にある試料容器の表面との間の固定した距離を保証するための機構を含むか;アナライザが試料容器を照明するか;または、アナライザが、試料容器を照明するための発光ダイオードを含む、請求項1記載のアナライザ。
- 単一のユニットとして、または複数のユニットとして、前記試料容器を導入することに対応する、請求項1記載のアナライザ。
- 自動液体移送機器を含む、請求項1記載のアナライザ。
- アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができるロボットガントリを含むか;アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができるカルーセル機構を含むか;または、アナライザ上の位置間で試料容器を移動させることができる機械的トラック機構を含む、請求項1記載のアナライザ。
- バーコード読取機を含む、請求項1記載のアナライザ。
- 温度設定点の2℃以内の平均温度を安定的に維持する密閉容器内に、前記試料容器を収容できる培養器を含む、請求項1記載のアナライザ。
- プリンタ、電子的モニタ、および/または外部通信ネットワークへの接続のためのシステムを含む、請求項1記載のアナライザ。
- アナライザ内で再利用するために、試料容器を自動的にクリーニングするための手段を含むか;アナライザでのイメージング後、前記試料容器を受け入れる一つもしくは複数のレセプタクルを含むか;または、廃液のための一つもしくは複数のレセプタクルを含む、請求項1記載のアナライザ。
- 対象発見アルゴリズムを有する一体化された画像分析ソフトウェアを含むか;または、アナライザ内の異なる位置間での、一つもしくは複数の試料容器の移動を管理するための一体化されたスケジューリングソフトウェアを含む、請求項1記載のアナライザ。
- 8mmよりも大きな高さを有する試料容器を収容できる、請求項1記載のアナライザ。
- 前記機構が、プランジャ、スクリュ、直線アクチュエータ、ピン、フック、ハンマ、もしくはローラを含み;または機構が、容器へ真空または圧力を印加する、容器の弁を開く、膜を歪ませる、ダイヤフラムを歪ませる、蛇腹を折りたたむもしくは拡張する、もしくはアコーディオンを折りたたむもしくは拡張する、請求項1に記載のアナライザ。
- 容器が、ブリスタポーチ、もろいシール、または機構が作用した弁を含む、請求項1に記載のアナライザ。
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