CN116569024A - 高通量筛选装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪。该分析仪包括多个样品处理站，这些样品处理站适于接收分析容器和对保留在分析容器中的样品执行一个或多个处理或分析步骤。处理站至少包括培养站，培养站适于接收多个分析容器、向培养场中的每个分析容器的每个样品提供照射以及将多个分析容器保持在预定的培养温度。该分析仪还包括适于在各个处理站之间转移分析容器的分析容器转移系统、适于对保留在培养场中的分析容器中的被照射的样品进行成像的成像系统、以及资源控制器。资源控制器适于：控制分析容器转移系统、控制成像系统、从成像系统接收光学图像信息、以及指示图像处理器处理图像信息。

Description

高通量筛选装置

技术领域

本发明涉及一种用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的分析仪。

本发明主要被开发用于实时或近实时系统的方法和系统，以及用于RNA或DNA中核苷酸序列的分子检测和分析以及筛选检测的方法，下文将参考本申请进行描述。然而，应当理解，本发明不限于该特定的应用领域。

背景技术

在整个说明书中对背景技术的任何讨论决不应该被认为是承认这种背景技术是现有技术，也不应该认为这种背景技术在澳大利亚或世界范围内是广泛已知的或形成本领域公知常识的一部分。

本说明书中引用的所有参考文献，包括任何专利或专利申请通过引用并入本文。没有承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论陈述了其作者所声称的内容，并且申请人保留质疑所引用文献的准确性和相关性的权利。应当清楚地理解，尽管在本文中引用了许多现有技术出版物，但该引用并不构成是对这些文献中的任何文献在澳大利亚或任何其他国家中形成本领域公知常识的一部分的承认。

通常使用DNA扩增技术，诸如聚合酶链式反应(PCR)，一种由美国生物化学家KaryMullis于1984年发明的技术，来分析RNA和DNA样品。一种流行的现代形式的PCR检测是定量实时PCR(“qRT-PCR”)。

进行qRT-PCR检测传统上是用大型复杂设备进行的，由于需要对被分析的样品进行精确的温度循环，因此需要相当高的技术和精度来操作。迄今为止，qRT-PCR设备通常使用单个96孔式或者384孔式的微孔板作为分析过程的输入，这限制了所进行的检测工作流程的处理量。

另外，qRT-PCR过程通常需要三(3)到八(8)小时来完成一整套温度循环，这再次对系统检测通量造成了另一限制。

在过去二十年中出现了一种替代的RNA/DNA扩增(诊断)技术，称为环介导等温扩增(称为“LAMP”)，由Eikon Corporation在2000年发明。LAMP仅需要等温(恒温)环境用于分析RNA/DNA样品。与常规qRT-PCR检测相比，LAMP方法的固有简单性，即等温条件而不是PCR所需的温度循环，允许具有提高的通量的诊断基础设施。

基于LAMP的DNA扩增方法具有以下优点，使其对于高通量应用是理想的：首先，该过程本身可花费少至20至30分钟，这与收集样品的时间和结果的解释相结合，意味着整个RNA/DNA检测过程可在少于1小时内进行。其次，使用等温条件意味着使用LAMP的分析系统可以使样品在分析系统操作期间的任何时间到达和离开。不存在可能不必要地妨碍LAMP分析的通量或等待时间的批处理约束。

LAMP检测系统的当前实现迄今为止通常没有利用将LAMP RNA/DNA扩增放大到可能的最大程度的潜力。具体地，现有的LAMP检测或分析系统依赖于手动操作或基于盒的分析结构，这两种结构实质上限制了样品分析的总速率的通量。

用于RNA或DNA中核苷酸序列的高通量分子筛选检测(“分子测定”)传统上在多测定容器上使用多样品测定，该多测定容器包括由匈牙利Gyula Takátsy博士在1951年发明的具有多个“孔”的平的“SBS式”板，每个孔用作小样品和试剂容器(“微孔板”或“微量滴定板”)。微孔板已经成为分析研究和临床诊断测试实验室中的标准工具。

进行大规模测定的研究工作流传统上包括在“链式工作流”中操作的一系列独立机器，以线性、顺序的方式在微孔板上一次一个阶段地处理测定。

微孔板允许对包含在给定微孔板上的大量个体测定进行平行分析。然而，整个工作流程的总通量仍然典型地受到链中最慢环节的限制，因此限制了通过系统的微孔板总通量和大量样品的检测速率。通常，瓶颈是链中的最后或倒数第二步，其中反应被培养并随后(或同时)分析。例如，当在实验室中进行聚合酶链式反应(PCR)分析以扩增DNA用来检测或筛选DNA样品中的某些核苷酸序列时，最终的处理步骤通常每微孔板需要3-8小时。

该瓶颈步骤通常由复杂且昂贵的机器(例如：目前在市场上可获得的任何大型“高通量”PCR仪器，如2020年中期)来执行，使得无论是从成本、技术人员可用性还是机器可用性(供应)的角度来看，实验室难以使用并行机器在链中放大该受限步骤。

通常，甚至中等通量的分子测定仪器包括不同的站，在这些站中进行培养步骤和/或进行例如比色分析，并且每次仅用于有限的一组样品。在此类配置下，微量滴定板通常自动地移动到这些站，以便进行这些步骤。这些约束限制了目前可用方法的灵活性，并因此限制了在原位同时对所有样品在培养的所有阶段实时报告结果的机会。

逆转录(RT)后的定量PCR(qPCR)(RNA检测的标准方法)非常灵敏，但需要昂贵的仪器。环介导等温扩增(LAMP)是qPCR的替代方法，其更快且需要更少的资源。逆转录环介导等温扩增(RT-LAMP)是扩增RNA特异性序列的一步核酸扩增方法，该方法可用于诊断RNA病毒引起的感染性疾病。RT-LAMP结合LAMP DNA-检测和逆转录，在进行反应之前从RNA制备cDNA。RT-LAMP不需要热循环(不同于PCR)，并且在60℃和70℃之间的恒温下进行，这对于RT-LAMP检测方法是常见的。支持RT-LAMP技术作为RT-PCR的更便宜和更容易的替代物，用于感染病原体诸如寨卡病毒、流感病毒、SARS、MERS和SARS-coV-2的人的早期诊断。

存在开放式LAMP检测设计(包括重组蛋白)，其使得进行检测而在某些管辖区域没有显著的操作自由度挑战在法律上是可能的。与通过侧流的经典快速检测相反，RT-LAMP允许通过检测病毒RNA来早期诊断疾病。检测可以在没有预先RNA分离的情况下进行，因此能够直接从拭子或从唾液检测病毒。RT-LAMP用于检测RNA病毒(Baltimore病毒分类系统中的II、IV和V组)，诸如流感病毒、SARS和MERS病毒和埃博拉病毒，并且已经证明在检测感染由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的个体中是有效的[参见，例如，Viet Loan Dao Thi et al,Science TranslationalMedicine12Aug 2020:Vol.12,Issue 556,eabc7075；DOI:10.1126/scitranslmed.abc7075]。

而且，更重要的是，大多数(如果不是全部的话)目前的比色LAMP方案(包括RT-LAMP)的主要缺点是大多数或全部阴性样品最终变成阳性，给定足够的LAMP反应时间。因此，RT-LAMP的关键信噪比最终限制了LAMP测定的灵敏度和特异性。

本领域技术人员将意识到，本文公开的仪器适用于一系列核酸扩增技术，包括但不限于本文由以下文献描述的那些：Fakruddin,MD et al.“Nucleic acidamplification:Alternative methods of polymerase chain reaction”Journal ofpharmacy and bioallied sciences,Vol.5,4(2013):245-52.doi:10.4103/0975-7406.120066。

例如，除了经典LAMP以外，本文公开的方法还可以应用于一系列其他快速等温核酸检测方法，包括LAMP本身的变体，诸如RAMP、QUASR-LAMP、DARQ-LAMP、MD-LAMP(Bechereret al(2018)Anal.Chem,90,4741-4748和其他等温扩增方法，包括：

■基于滚环扩增(RCA)NASBA-核酸序列的扩增，其是一种用于扩增RNA的方法；

■HAD解旋酶依赖性扩增，其使用解旋酶的双链DNA解链活性来分离链以用于在恒温下的体外DNA扩增；

■RCA-滚环扩增，其从环状DNA模板和短DNA或RNA引物开始，沿着单链分子形成；

■RTF-EXPAR

■LAMP CRISPR或

■MDA-多重置换扩增，其是一种当多个随机引物与DNA模板退火时启动并且聚合酶在恒温下扩增DNA的技术。

本领域技术人员将意识到，本文公开的仪器可同样应用于组合下一代测序和LAMP技术的技术，包括但不限于LAMPseq[参见Schmid-Burgk,J.L.et al.LAMP-Seq:Population-Scale COVID-19Diagnostics Using a Compressed Barcode Space.Biorxiv2020.04.06.025635(2020)doi:10.1101/2020.04.06.025635]或LamPORE。

因此，需要显著改进用于实时或近实时检测和分析大量分子/DNA/RNA样品的高通量检测装置，以快速、准确和全面地检测人群，特别是在诸如2020年新冠肺炎COVID-19大流行期间。

还需要改进检测设备，诸如集成的样品制备和灭活能力、随时间连续监测信号出现的能力和能够在稳态工作流程中添加新样品和移除完成的样品的情况下连续操作的装置。在仪器操作时允许移除或添加样品板的能力也将使此类仪器灵活得多，因为它将允许使用互补筛选技术重新检测样品或验证推定的阳性样品。

发明内容

为了克服当前可用的系统和方法的实时或近实时样品分析的通量限制，可以采用机构和方法。本文描述的系统和方法显著地且成本有效地将端对端分子测定系统和分子分析工作流程的通量提高了多于一个、高达至少两个的数量级，从而允许每小时进行数千次测定并且每台机器每天完成数十万次测定。关键地，本文公开的装置构造独特地允许产生稳态或准稳态工作流，其可以随机间隔连续或半连续地用新的微量滴定板(例如，96孔或384孔)进料。在系统运行时从系统中暂时或永久取出个别板也是可能的，对工作流程的破坏极小，如下所述。

本文所述的用于LAMPseq方案的系统的适应仅需要在LAMP反应期间将带标签的引物(barcoded primers)(单独地或组合地)结合到扩增子中，使得离开系统的反应产物已经含有用于后续下一代测序的模板。本领域技术人员知道，此类应用可以(但不需要)结合本文所述的初始比色或荧光测定，以限制后续测序步骤的数量(和成本)。

在第一方面，本发明提供了一种用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪，该分析仪包括：

多个样品处理站，其适于接收样品容器和可选地使样品热灭活、转移至分析容器以及对保留在分析容器中的样品执行一个或多个处理或分析步骤；

所述处理站至少包括培养站，培养站适于：

接收多个分析容器；

提供分析容器在培养场内的照射；以及

将多个分析容器维持在预定的培养温度或温度范围；

其中，分析仪还包括：

分析容器转移系统，其适于在各个处理站之间转移分析容器；

成像系统，其适于对保留在培养场中的分析容器中的被照射的样品进行成像；和

资源控制器，其适于：

控制分析容器转移系统以将多个分析容器转移到相应的处理站，以根据预定的分析处理计划制备和分析生物或生化物质；

控制成像系统根据预定的培养期和扫描频率对保留在培养场中的分析容器进行光学扫描；

从经扫描的分析容器的成像系统接收光学图像信息；以及

指示图像处理器处理图像信息。

在一个具体的实施例中，每个分析容器是微孔板测定。

成像系统可以布置为记录图像，该图像包括由位于培养场内的分析容器中的被照射样品产生的比色或荧光信号。

在一个实施例中，成像系统是包括在扫描期间移动的部件的扫描成像系统，并且其中，控制器适于将在转移分析容器至培养场和从培养场转移分析容器时的分析容器转移系统操作的运动与扫描成像系统的运动进行协调，以避免分析容器转移系统与成像系统之间的碰撞并使新的分析容器进入培养场中的空槽的等待时间最少化。

该分析仪可以被配置为在操作中接受具有新鲜样品的分析容器以允许连续的分析操作。

在分析容器的孔中培养样品可以与光学成像和分析样品中生物或生化物质的存在同时进行。

该分析仪可以作为排队系统进行操作，以最大化利用分析仪内的资源来对分析仪内的具有样品的分析容器进行处理。此外，控制器可以被布置为根据用于协调多个机器人实体的运动的预测方法进行操作，以避免机器人实体之间的碰撞或最少化访问稀缺资源(诸如可用的培养槽)的排队时间。该预测方法可以协调在共享的时间和空间环境中操作的多个机器人实体的运动(“协调功能”)，以避免子系统之间的碰撞，同时最大化分析仪通量并且最小化通过分析仪的总体分析容器处理延迟。预测方法可以是以下之一：

■一种实现同时预测多个机器人控制实体的未来位置的算法的方法，机器人控制实体全部在同一3D空间连续体中动态地进行操作；

■如上所述的方法，其进一步计算与所述多个机器人控制实体相关联的未来3D轨迹的系综(“事前系综”)；

■如上所述的方法，其使用其他实体的状态来确定未来规划的3D轨迹的定时；

■如上所述的方法，其使用上述定时来创建潜在的未来碰撞的4D空间-时间系综；

■如上所述的方法，其使用潜在的未来碰撞的系综来计算与所述多个机器人控制实体相关联的未来3D轨迹的最优备选系综，其中所有预测的碰撞被消除(“事后系综”)；

■如上所述的方法，其用预定的未来3D轨迹的事后系综代替事前系综，以防止未来的碰撞。

分析容器转移系统可以是微孔板起重机系统。此外，资源控制器可以适于使用图像处理器处理图像信息，以确定检测中的生物或生化物质的阳性认定。

控制器可以布置为控制成像系统根据预定的培养期和扫描频率光学对保留在培养场中的分析容器进行光学扫描。该分析仪可以包括用于接收多个分析容器的样品载体托盘。培养站可适于提供均匀的背面照射或侧面照射。每个分析容器可以根据独特的分析处理计划进行处理，用于在每个微孔板测定中测定检测不同生物或生化物质的存在。

该分析仪可以包括多个光纤束，每个光纤束与培养场的相应微孔板槽相关联。每个光纤束可以包括多个光纤子束，每个子束可以包括多根光纤，每根光纤被引导到与分析容器载体的孔重合的位置，并且适于向保持在分析容器载体中的分析容器的相应样品孔提供背面照射或侧面照射。

成像系统可以是扫描成像系统，其包括至少一个适于对位于培养场中的分析容器成像的光学相机。成像系统可适于以每分钟至少一次的速率对培养场的整个区域进行成像。

成像系统还可适于在二维扫描路径中扫描培养场。

此外，该成像系统可以包括多个成像相机，该多个成像相机适于在培养场的整个宽度上提供组合视场，并且其中该成像系统适于在一维扫描路径中扫描培养场。

替代地，成像系统可包括位于培养场上方的多个固定光学成像相机，用于对位于培养场中的分析容器中的样品进行成像。

本发明在第二方面提供了包括多个本发明第一方面的分析仪的分析仪系统，其中，分析仪被布置为同时进行操作，并且其中每个分析仪的资源控制器被布置为控制分析容器转移系统，使得：根据利用率，将分析容器转移到分析仪内或分析仪之间的处理站，以优化该分析仪系统的效率并最少化排队时间。

本公开还提供了用于高通量测定检测生物或生物化学物质的存在的自动分析仪，该自动分析仪包括：

样品载体托盘，其用于接收以兼容于微孔板测定的格式布置的多个样品；

样品制备站，其包括液体处理装置，该液体处理装置适于将样品的等分试样转移到微孔板检测试剂盒(microplate assay)的各个孔中，并且(其中板未被预填充)将预定量的LAMP试剂转移到微孔板检测试剂盒的每个单独的孔中；适于从样品制备站接收制备好的微孔板检测试剂盒的可选的样品排队站。

可选的微孔板密封站，其适于从该排队站接收微孔板检测试剂盒并且密封该微孔板检测试剂盒的含有样品的孔；

培养站，其包括：

培养场，其包括适于接收微孔板检测试剂盒的多个微孔板槽的规则阵列；

培养控制器，其适于将培养场维持在用于活化微孔板的样品孔中的酶的预定温度；

位于培养场下方的光源，其适于向位于培养场的微孔板槽中的微孔板的每个单独的样品孔提供均匀的背面照射。

温度调节装置，其可位于该培养场下方；和

成像系统，其适于对位于培养场的微孔板槽中的微孔板的背面照射的或侧面照射的样品孔进行成像；

微孔板处置站，其适于从培养场接收用过的微孔板以便处置用过的微孔板的孔中的样品；

微孔板起重机系统，其适于根据预定的分析处理计划在样品制备站、样品排队站、(可选的)微孔板密封站、培养站和微孔板处置站之间转移微孔板检测试剂盒；

资源控制器，其适于：

控制微孔板起重机系统以将多个微孔板检测试剂盒转移到相应的站以根据预定的分析处理计划来制备和分析生物或生化物质；

控制成像系统根据预定的培养期和扫描频率对位于培养场中的微孔板进行光学扫描；

从经扫描的微孔板的成像系统接收光学图像信息；

使用图像处理器处理图像信息以生成培养场中的每个微孔板中的每个背面照射的样品孔的优化图像；

分析在整个培养时间内累积的聚集的微孔板图像，以确定受试生物或生化物质的阳性认定。

样品载体托盘可以是用于将样品转移到多个微孔板检测试剂盒的兼容格式。

微孔板载体可以包括多个孔，这些孔径适于接收微孔板的各个样品孔。多个孔中的每一个可以延伸穿透微孔板载体的整个厚度，以允许位于孔中的样品孔的背面照射。

培养站的温度调节装置可以包括位于培养场下方的流体浴。优选地，浴中的流体是油基的或水基的，但是出于本公开的目的，不管使用的流体是什么，本文将其称为‘水浴’。水浴的温度可以由培养控制器控制，以将培养场的槽中的微孔板的孔中的样品保持在预定的培养温度。在该实施例的变型中，培养站的温度调节装置可以包括固态加热器或空气加热器。

光源可以包括适于向培养场提供均匀照明的光板。均匀照明可以是均匀的背面照射、顶部照射或侧面照射。

光源可以可选地包括多个光纤束，每个光纤束与培养场的相应的微孔板槽相关联。每个光纤束可以包括多个光纤子束，每个子束包括多根光纤。每根光纤可被引导到与微孔板载体的孔重合的位置，并适于从下面或从侧面向保持在微孔板载体中的微孔板的相应样品孔提供照射。

在此类实施例中，通过改变滤光器、衍射光栅、棱镜或光纤另一端的特定光源，可以改变或限制引导向微孔板载体中各个孔的光的波长，从而例如允许在反应中激发特定荧光团。在描述的实施例的变型中，也可以使用照射面板来实现波长的改变，由此不同波长的LED被装配并被选择性地控制以实现期望颜色的照射光。

该成像系统可以包括扫描成像系统，该扫描成像系统包括至少一个或多个适于对位于培养场中的微孔板进行成像的光学相机、光电倍增管或光电二极管。成像系统可适于根据预定计划扫描培养场。成像系统可适于以每分钟至少一次的速率获得培养场的整个区域的光学成像。成像系统可适于在二维扫描路径中扫描培养场。

成像系统可以可替代地包括多个成像相机，适于在培养场的整个宽度上提供组合视场，并且其中该成像系统适于在一维扫描路径中扫描培养场。

成像系统可替代地包括位于培养场上方用于对位于培养场中的微孔板进行成像的多个固定的光学成像相机和/或光电二极管或光电倍增器。

成像系统可以适于记录包括比色或荧光信号的图像，该信号由位于培养场内的微孔板中的多个孔中的背面照亮、侧面照亮或顶部照亮的样品产生。

资源控制器可以适于将在微孔板转移到培养场和从培养场转移微孔板时的微孔板起重机操作的运动与扫描成像系统的运动进行协调，以避免碰撞，从而最小化访问诸如培养槽的稀缺资源的等待时间，或者优化微孔板起重机和成像系统之间的成像工作流。

分析仪可以被配置为用于在操作中接受新鲜的微孔板样品以允许连续的分析操作。

聚集的微孔板图像的分析包括关联样品的时间以指示生物或生化物质的存在的阳性指示，从而确定样品中存在的生物或生化物质的浓度的指示。

微孔板的孔中的样品的培养可以与光学成像和分析样品中生物或生化物质的存在同时进行。

每个微孔板可以根据独特的分析处理计划进行处理，用于测定检测每个微孔板检测试剂盒中不同生物或生化物质的存在。

本公开还提供了用于提供高通量测定检测生物或生化物质的存在的方法，该方法包括：

提供样品载体托盘，该样品载体托盘呈用于转移到多个微孔板检测试剂盒的兼容格式；

提供微孔板起重机系统，该微孔板起重机系统适于根据预定的分析处理计划在该分析仪的样品制备站和分析站之间转移微孔板检测试剂盒；

使用该微孔板起重机，将接收到的微孔板检测试剂盒转移至包括液体处理装置的样品制备站，将样品的等分试样转移至微孔板检测试剂盒的各个孔中，以及将预定量的LAMP试剂转移至该微孔板检测试剂盒的每个单独孔中；

使用微孔板起重机，将制备好的微孔板检测试剂盒液转移到样品排队站；

使用微孔板起重机，将排队的微孔板检测试剂盒转移至微孔板密封站，并且密封该微孔板检测试剂盒的含样品的孔；

提供培养站，该培养站包括：

培养场，该培养场包括适于接收可能被密封的微孔板检测试剂盒的多个微孔板槽的规则阵列；

培养控制器，其适于将培养场维持在用于活化微孔板的样品孔中的酶的预定温度；

可位于培养场的下方或附近的直射光源，或经由光纤引导的间接光源，适于对位于培养场的微孔板槽中的微孔板的每个单独的样品孔提供均匀的背面照射或侧面照射；

位于培养场下方的温度调节装置；以及

提供适于对位于培养场微孔板槽内的微孔板的背面照射或侧面照射的样品孔进行成像；

接收培养场中背面照射的样品的图像；

处理接收到的图像以确定指示在一个或多个微孔板样品孔中存在生物或生化物质的比色和/或荧光图像数据；

使用平板起重机，将经分析的微孔板转移到微孔板处置站以对用过的微孔板的孔中的样品进行处置；

提供资源控制器，该资源控制器适于：

控制微孔板起重机系统以将多个微孔板检测试剂盒转移至相应的站，以用于根据预定的分析处理计划来制备和分析生物或生化物质；

控制成像系统根据预定的培养期和扫描频率对位于培养场内的微孔板进行光学扫描；

从经扫描的微孔板的成像系统接收光学图像信息；

使用图像处理器处理图像信息以产生培养场中的每个微孔板中的每个背面照射或侧面照射的样品孔的聚集或优化图像；以及

分析聚集的微孔板图像以确定测试中的生物或生化物质的阳性认定。

此外，本公开提供了用于高通量测定检测生物或生物化学物质的存在的自动分析仪，该自动分析仪包括：

样品载体托盘，该样品载体托盘呈用于将样品转移到多个微孔板检测试剂盒的格式，每个微孔板检测试剂盒包括保留在该微孔板检测试剂盒的独特孔中的多个样品；

多个样品处理站，其适于接收微孔板检测试剂盒以及对微孔板检测试剂盒中保留的样品进行一个或多个处理或分析步骤；

所述处理站至少包括培养站，该培养站适于：

接收多个微孔板检测试剂盒；

向培养场中每个微孔板检测试剂盒的每个样品孔提供均匀的背面照射或侧面照射；以及

将多个微孔板检测试剂盒维持在预定的培养温度或温度范围；

其中，该分析仪还包括：

微孔板起重机系统，该微孔板起重机系统适于在各个处理站之间转移微孔板检测试剂盒；

成像系统，该成像系统适于对保持在培养场中的微孔板的背面照射或侧面照射的样品孔进行成像；以及

资源控制器，其适于：

控制微孔板起重机系统将多个微孔板检测试剂盒转移至相应的处理站，以根据预定的分析处理计划来制备和分析生物或生化物质；

控制成像系统根据预定的培养期和扫描频率对培养场内保持的微孔板进行光学扫描；

从经扫描的微孔板的成像系统接收光学图像信息；

使用图像处理器处理图像信息，以确定检测中的生物或生化物质的阳性认定。

资源控制器还可适于引导含有推定阳性样品的板用于后续诸如荧光退火动力学的分析，以确定双链体熔解曲线或(在LAMPseq的情况下，下一代测序。

资源控制器还可适于将分析的不同阶段的板引导至在对应于生物测定的不同阶段的不同温度下操作的培养站。

附图说明

尽管有可能落入本发明范围内的任何其他形式，但是现在将参考附图仅通过示例来描述本发明的优选实施例/多个优选实施例，在附图中：

图1是根据本发明的实施例的使用用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪10的方法的流程图；

图2A是根据本发明的实施例的用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪10的透视图；

图2B是根据本发明的实施例的用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪10的顶视图；

图3是根据本发明的另一个实施例的用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪100的透视图；

图4是图3所示的自动分析仪的侧视图；

图5示出了用于接收在图2至图4所示的分析仪中使用的用于检测的样品的微孔板阵列的块的透视重影视图和侧面剖视图；

图6示出了在图2至图4中所示的分析仪100中使用的部件；

图7A和图7B图示了使用图2至图4所示的分析仪的背面照射式样品；

图8图示了使用图2至图4中所示的分析仪的变体对样品的背面照射；

图9图示了根据本发明的实施例的对由多个相机成像的、被线性地分割成条带并且使用分析仪被重新组装成完整微孔板图像的各个微孔板孔的线性条带图像分析；以及

图10是根据本发明实施例的由多个相机成像的、根据网格布局被分成更小的段并使用分析仪重新组装成完整微孔板图像的各个微孔板孔的矩阵分割图像分析的表示。

定义

提供以下定义作为一般定义，并且不应以任何方式将本发明的范围仅限制于这些术语，而是为了更好地理解以下描述而提出。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。还应当理解，本文使用的术语应被解释为具有与其在本说明书的上下文和相关技术的的含义一致的含义，并且除非本文明确地如此定义，否则不应以理想化或过度正式的意义来解释。为了本发明的目的，下面定义了另外的术语。此外，除非对特定术语的含义有疑问，否则本文定义和使用的所有定义应被理解为控制在字典定义、通过引用并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义，在这种情况下，以常用字典定义和/或术语的常用用法为准。

为了本发明的目的，下面定义以下术语。

冠词“一种”在本文中用于指该冠词的语法对象的一个或多于一个(即至少一个)。举例来说，“一种元件”是指一个元件或多于一个元件。

本文所用的术语“约”是指相对于参考量变化多达30％，优选多达20％，更优选多达10％的量。使用词“约”来限定数字仅仅是数字不被解释为精确值的表达指示。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”将被理解为暗示包括所述步骤或要素或步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或步骤或要素的组。

如本文所用的术语“包含”也是开放性术语，其也意指至少包含跟在该术语后面的要素/特征，但不排除其他要素/特征。因此，“包含”与“包括”同义并意指“包括”。

在权利要求书以及上面的概述和下面的描述中，所有过渡短语诸如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成”等应理解为开放式的，即意味着“包括但不限于”。仅过渡性短语“由…组成”和“基本上由…组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性短语。

尽管在本发明的实践或检测中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。应当理解，本文描述的方法、装置和系统可以以各种方式实现并用于各种目的。本文的描述仅作为示例。

术语“实时”，例如“显示实时数据”，是指在给定系统的处理限制和精确测量数据所需的时间的情况下，无有意延迟地显示数据。类似地，“实时”发生的过程是指没有故意延迟的过程的操作，或者当其在发生时某种操同时(或几乎同时)发生。

术语“近实时”，例如“获得实时或近实时的数据”是指在没有故意延迟的情况下(“实时”)或在实际上尽可能近实时的情况下(即，在用于获得和记录或传输数据的系统的约束和处理限制内，具有小但最小的延迟量，无论是否是故意的)获得数据。

术语“开放稳态”过程是指其中设备中的所有点通过系统的平衡输出和输入而随着时间变化保持恒定的情况。此类系统避免了在感兴趣的时间段内材料在系统内的积累，允许在流动路径中以恒定的质量流率通过系统的每个元件。

尽管在本发明的实践或检测中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。应当理解，本文描述的方法、装置和系统可以以各种方式实现并用于各种目的。本文的描述仅作为示例。

如本文所用，术语“示例性”在提供示例的意义上使用，而不是指示质量。即，“示例性实施例”是作为示例提供的实施例，与必须是例如用作期望实施方式或表示其种类的最佳的示例性质量的实施例相反。

此外，各种发明概念可以体现为一种或多种方法，其中提供了示例。作为方法的一部分执行的动作可以以任何适当的方式排序。因此，可以构造此类实施例，其中以不同于所示顺序的顺序执行动作，这可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施例中示出为顺序动作。

如本文在说明书和权利要求书中所用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下结合地存在而在其他情况下分离地存在的要素。与“和/或”一起列出的多个要素应当以相同的方式解释，即如此结合的要素中的“一者或多者”。除了由“和/或”语句具体指明的要素之外，可以可选地存在其他要素，无论与具体指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，对“A和/或B”的引用在结合诸如“包括”等开放式语言使用时在一个实施例中可仅指A(可选地包括除B以外的元素)；在另一个实施例中，仅指B(可选地包括除A以外的要素)；在另一个实施例中，是指A和B(可选地包括其他元素)；等等。

如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个或一列元素中的至少一个，但也包括多于一个，以及可选地，附加的未列出的项目。仅有清楚地相反指示的术语，诸如“仅......中的一者”或“恰好......中的一者”，或当在权利要求中使用时，“由…组成”将是指包括多个要素或要素列表中的确切一个要素。通常，本文中使用的术语“或”应仅解释为当前面有排他性术语时指示排他性替代(即，“一个或另一个但不是两者”)，诸如“任一”、“......中的一者”、“仅......中的一者”或“恰好......中的一者”。当在权利要求中使用时，“基本上由…组成”应具有在专利法领域中使用的普通含义。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一者”应理解为是指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素的至少一者，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素可以可选地存在，而不管与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或等效地，“A或B中的至少一者”，或等效地“A和/或B中的至少一者”)在一个实施例中可以指至少一个，可选地包括多于一个A，不存在B(并且可选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施例中，指至少一个，可选地包括多于一个B，不存在A(并可选地包括除A以外的要素)；在又一个实施例中，指至少一个A，可选地包括多于一个A，和至少一个B，可选地包括多于一个B(且可选地包括其他要素)；等等。

为了本说明书的目的，在顺序地描述方法步骤的情况下，该顺序不一定意味着这些步骤将按照该顺序的时间顺序来执行，除非没有其他解释该顺序的逻辑方式。

此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式描述时，本领域技术人员将认识到本发明也因此以马库什组的任何单个成员或成员的子组的形式描述。

具体实施方式

应注意，在以下描述中，不同实施例中的相似或相同参考标号表示相同或类似特征。

根据本发明的一些实施例的高通量检测装置将工程管理和确定电信网络规模的领域的技术人员所熟悉的用于资源管理的机器人处理、控制系统、交通流管理技术应用于有效地管理和计划负责在给定的时间段内处理尽可能多的微孔板检测试剂盒的单个机器或一组相关机器内所包含的多个分析容器、微孔板检测试剂盒容器、分析和反应站(每个在本文称为“培养槽”)的问题。

本文所述的装置和方法主要改善了分子筛选或检测产量。在一些示例中，处理站之间的分析容器的转移的管理和计划所产生的头间距分布(headway distribution)可以使用已知的头间距分布来近似，诸如Miller的行进队列模型(Miller’s travelling queuemodel)、Borel-Tanner和Erlang头间距分布(Borel-Tanner and the Erlang headwaydistribution)。本发明的一些实施例使用基于道路交通管理的已知技术的技术来管理和计划处理站之间的分析容器的转移。相关交通管理技术和头间距分布的详细情况，请参考Australroads Ltd于2015年出版的“Guide to Traffic Management Part2”第2章、第4.3章和表3.1。

其他交通工程解决方案从电信和数据网络管理是已知的，例如在标题为Stochastic Modeling and Time-to-event Analysis of VoIP Traffic(2013)的AlAjarmeh的论文中描述的那些。在通过引用并入的该参考文献中，在第79页的表5中描述了用于电信应用的各种建模方法的优点和缺点，这些模型包括泊松、非齐次泊松、Erlang jk、BCMP、包级层达到(Packet level arrival)、对数正态分布、相位型分布、帕累托分布、威布尔和分段威布尔分布。

在一个示例中，应用了“集群(trunking)”原理，并且将在下面进一步详细描述“集群”原理，但是本领域技术人员将理解，在可替代实施例中，可以使用其他交通管理优化方法。

丹麦统计学家A.K.Erlang在20世纪20年代开发了“集群”原理，以提高资源受限的分子测定子系统的通量。中继可以用于本文所述的系统中，以通过将多个培养槽置于单个资源计划和监测实体的控制下来管理这些资源的有效利用，该实体作为一个多通道系统负责管理这些资源、有效地计划被分析的微孔板对于选定的培养槽的到达和离开。这样做，人的错误或时间浪费的可能性显著降低，而繁忙系统中的培养槽的利用(或占用)被最大化到接近其1.0Erlang的理论最大值时，从而使通过系统的微孔板的总流量最大化，且不受新微孔板到达系统中的实际概率分布影响。

本文描述的该系统和方法放松了使用上述“单站链式工作流”的约束，从而提供对高通量分子分析工作流的系统通量的显著且成本有效的提升。

本文描述的系统和方法同样可以应用于多个高通量样品处理和检测装置。例如，在两个系统同时操作的情况下，取决于利用率，样品装载托盘可以由控制系统引导到一个而不是另一个，以优化效率和最少化排队时间。

本文所述的系统和方法解决了上述问题，同时还提供了若干其他益处。

以下将提供根据本发明实施例的用于高通量测定检测的分析仪和样品处理器的操作的概述。在扫描唾液样品中是否存在病毒的方法的背景下提供了概述。

图1图示了使用分析仪20检测样品中病毒的存在的方法10，并且在图2A和图2B中图示了分析仪20的组件。方法10的步骤1从个体收集唾液样品。然后将收集的唾液样品插入放在架子上的试管中，其中将它们在烘箱中加热约10分钟以灭活病毒(步骤2)。然后将试管自动开盖(步骤3)并放置在分析仪20的加载台22上。使用分析仪20的QR扫描仪在加载台22上对架子中的样品进行QR扫描。分析仪20包括自动移液站24，具有样品孔的微孔板也位于该自动移液站24中。在所述实施例中，每个微孔板具有96个样品孔。试剂位于微孔板的样品孔中。在将具有架子和试管的加载台22转移到移液站24中之后，将样品从试管转移到微孔板的孔中。在孔中具有试剂的微孔板的孔最初由密封膜密封，但是密封膜可以被自动移液系统的针状部刺穿，将唾液样品从试管转移到具有试剂的孔中(步骤5)。然后，分析仪20的机器人样品转移系统26将微孔板转移到分析仪20的培养站28中。在该实施例中，培养站28可以接收多达32个微孔板，每个微孔板携带多达96个样品。使用由温度控制器控制的固态加热器元件将培养站加热至恒定温度。通常将样品培养30分钟以完成LAMP测定反应。

分析仪20被布置用于以荧光模式和比色模式的同时或顺序测试，并且包括用于两种模式的光源。在该实施例中，用于比色测量的照射使用合适的光源诸如具有滤光器的LED光源透射通过样品。还使用具有滤光器的合适LED光源产生用于激发荧光的光。使用扫描相机系统30检测用于量热测量的发射荧光辐射和透射光。在该实施例中，扫描相机系统30包括一个或多个数字相机，其对样品成像以检测与LAMP测定反应的进展相关的变化。扫描相机系统30的一个或多个相机是计算机控制的。然后分析照相结果(步骤8)，并且当分析指示对于特定组的样品(诸如微孔板中的样品)完成LAMP测定反应时，自动通知机器人系统26并移除特定的微孔板，留下空闲位置，其可以是培养站内的随机位置，并且可以被具有尚未完成处理的样品的微孔板包围。然后，机器人系统26从样品加载站22获得具有新鲜样品的微孔板，并将具有新鲜样品的微孔板移动到培养站24中的空闲位置。以这种方式，分析仪20适合于样品的连续通量，这促进了批处理技术不可能实现的非常高通量操作。

在另一个实施例中，分析仪20是两个或更多个分析仪组件中的一者，分析仪组件具有形成分析仪系统(图1)的一个或多个样品处理器。例如，分析仪系统可以包括被布置为同时进行操作的两个分析仪20。在该示例中，每个分析仪20的机器人系统可以被布置为使得：取决于利用率，微孔板被控制系统引导到一个分析仪20而不是另一个分析仪20，以优化效率并且使分析仪系统的排队时间最少化。

现在参考图3和图4，现在描述根据本发明的另一实施例的用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的分析仪。图3示出了分析仪100的透视图，并且图4示出了图3的分析仪100的侧视图。

分析仪100包括具有笛卡尔x-y轨道系统的多相机扫描子系统101a，该笛卡尔x-y轨道系统用于操纵跨越多服务器(多站或多槽)培养场102连接到子系统101的相机101。培养场102可选地由培养控制器103监测和控制，该培养控制器可以是例如商用真空温控制器或可替代地加热器。培养场102耦合到热控制系统(培养控制器103)，能够将多个微孔板的内容物的温度维持在恒定的“等温”或可选地时间调制的温度。在适合于SARS COV 2病毒的高通量测定分析的实施例中，培养控制器103被配置为确保多孔板110的孔111中的样品保持在65℃的恒定反应温度。

分析仪100使能分析仪100内的每个独特微孔板的检测参数具有更大的灵活性，因为通过分析仪100的各个微孔板彼此完全独立。因此，例如利用单独分配的反应试剂、独特的、可编程的、培养时间和/或独特的分析时间框架，可以容易地将每个单独的微孔板与系统中的其他微孔板分开处理。这使得分析仪100能够独特地且独立地处理和分析系统中的每个微孔板，例如，以适应不同的反应化学组成或目标生物或生化物质。特别地，每个微孔板的培养时间是每个微孔板“可编程的”，并服从用于该特定微孔板的特定反应化学。分析仪100的培养场102能够支持多个同时存在且独立受监测的化学组成，每个微孔板一个化学组成。在一个给定微孔板在场中的占用时间独立于其他微孔板的情况下，可以在整个培养场102上支持多个不等培养时间，从而在运行多个反应批次中提供很大的操作灵活性(在每个微孔板一个批次的限度内)，每个反应批次都同时在一个平台上彼此平行。

在分析仪100的特定实施例中，扫描子系统101包括二维(2D)笛卡尔(的二维(2D)笛卡尔(用于x-y水平面覆盖)机器人子组件，该机器人子组件含有一个或多个光学感应器件或相机。光学感应器件用于捕获包含在位于培养场102内的多个微孔板内的多个样品孔上的进行中培养测量结果。

在本发明的特定实施例中，培养场102包括热培养位置或槽106的1-D或2-D阵列，该热培养位置或槽106适于接收包括用于检测的多个样品的微孔板110。在其他特定的布置中，槽106可适于接收诸如图5中所示的块300的保持器，其中块300适于接收微孔板110的样品孔111。

分析仪100还包括三维(3D)笛卡尔(x-y-z 3D体积覆盖)机器人子组件104a，该机器人子组件包含微孔板夹持子系统104(“板起重机”)，以取得微孔板110并随后移动微孔板110通过分析仪100的工作流程。

在处理工作流程中，将新鲜的多孔微孔板110、包含用于在样品孔111中进行分析的样品的试管的多个架子(见图6)装载到样品载体托盘120中。样品载体托盘120被移动到位，以在液体处理和移液龙门架以及液体处理头105的可及范围内。液体处理头使用移液功能将样品的等分试样从载体托盘120上的架子中的试管转移到新鲜微孔板110的各个孔111上，然后使用不同组的移液吸头将一定量的LAMP试剂转移到微孔板100上的每个孔111中。一旦该处理完成，微孔板110然后被板起重机104转移到微孔板密封站106，在那里微孔板110的含有样品的孔被密封，然后通过微孔板排队(保持)场107转移到培养场102。排队场107用于保持待处理的微孔板，等待轮到它们被可选的密封器单元106密封以及在培养场102中被处理。

分析仪100还包括系统资源控制器108，其例如可以是包括软件应用程序的计算机，该软件应用程序具有适于以优化的方式规划微孔板110通过分析仪100的移动的程序，以确保每个微孔板110保持在培养场102内的时间足以促进在微孔板110的样品孔内发生比色或荧光反应，从而确定多孔微孔板110的孔内的每个样品的阳性或阴性检测结果。系统资源控制器108的功能是监测培养场102中的多个培养槽(微孔板接收槽)中的每一个的占用状态(“正被占用”/“空闲”)，有效地计划将微孔板110部署到培养场102中的可用槽中，一旦微孔板110的处理完成就有效地计划从培养场102中移除微孔板110，以及将分析过的微孔板110转移到使用过的转盘130，从而为待处理的新的微孔板释放槽。

一旦被扫描子系统102分析，就通过板起重机104将微孔板110从培养场102中移出，并将其置于可选地使用的微孔板转盘130中，用于从分析仪100中手动移出。

分析仪100的具体实施例可以还包括样品制备/纯化/灭活模块，该模块可以包括加热浴或加热器(未示出)，该加热浴或加热器能够将温度保持在95℃-100℃的范围内，用于裂解和灭活病毒，例如SARS COV 2病毒和/或灭活样品中存在的核糖核酸酶。

分析仪系统100的特定实施例还可包括热灭活站和试管去盖站(图1中所示)，其可一次有效地对24、96或384个样品管的架子进行去盖，以转移到新的微孔板样品承载托盘120上。板起重机140还可适于从到来的待分析的去盖样品管的架子转移含有样品的微孔板。

系统的样品制备模块的其他实施例可以包括样品富集或纯化站，包括但不限于使用纤维素或二氧化硅来选择性地结合样品中的核酸，以允许从生物样品中除去酶抑制剂，并允许纯化和/或浓缩核酸用于后续由系统的主模块进行的扩增。

分析仪100相比于现有高通量系统的显著优点在于，样品培养与扫描/光学检测阶段同时进行，而不管每个样品板在筛选过程中处于什么阶段。其他高通量测定系统在尽管是交错但不同的测定的计划中更受限制，因此不支持真正的随机存取应用。在培养场102中培养每个多孔微孔板110中的多个样品，同时通过扫描子分析仪1001a和相机100对样品进行量热询问。在另一个实施例中，2D扫描子系统和相机102a可以用单个固定的相机或多个固定的相机代替，该相机位于培养场102上方并适于监测培养场(102)中微孔板110内保持的每个多孔样品。在培养场(102)内有效地管理多个样品的同时培养，例如包含样品的多个微孔板的1D或2D阵列，其中样品在等温条件下培养，使得能够显著提高分析仪100对于分析样品的处理量。

图5和图6示出了微通道微孔板载体或加热块300的示例性配置，该微通道微孔板载体或加热块300适于接收如上所述的微孔板110。加热块300包括多个适于接收微孔板110的各个样品孔111的孔301。孔301延伸穿透加热块300的整个厚度，以允许来自加热块300的后部303的光照射去照射位于加热块300中的微孔板110的每个孔111。

在特定的布置中，微孔板载体300由包括例如尼龙、TCPoly Ice9TM或铝的材料形成。在操作中，微孔板载体300作为加热块进行操作，该加热块被保持在恒定的温度下，以对微孔板110的每个孔111中的样品进行加热，从而使孔111中的待检测样品迅速达到它们的最佳反应温度。

图7A和7B示出了用于同时培养和使用来自相机子组件101a上的相机101的机器视觉进行扫描的培养场102的详细视图，其中扫描用于扫描包含在培养场102的每个微孔板槽106中的多孔微孔板110的孔111中的样品。随着扫描摄像头101经过培养场102内的微孔板110，计算机视觉算法检测每个微孔板孔111的中心，以从相机101的即时供给产生每个微孔板110和样品孔111中的样品的静态图像。

培养控制器103将培养场102保持在用于活化样品分析中使用的酶的正确温度(在LAMP反应中使用的热稳定逆转录酶和/或DNA聚合酶的情况下为65℃)。

光板501位于培养场102的下方，并适于向位于培养场102的槽106中的微孔板110的后部提供均匀的背面照射光503。光板501例如是LED面板，其在整个培养场102上提供均匀的照射以消除现有的大面积高通量机器经常经历的任何边缘照射或者虚光效应，这限制了用于孔111中样品的比色分析的信噪比。

由位于分析仪100的培养场102下方的面板501产生的光最初穿过光学透明的水浴503。水浴503向加热块300提供有效的热传递，并且(通过水的比热容)维持保持在加热块300中的微孔板110的孔111*中的样品的稳定温度。在该实施例的变型中，水浴加热系统可用固态加热器代替。然后光501通过加热块300的后部303进入孔301，从而照射包含在培养场102中的微孔板110的孔111中的样品，然后到达扫描子组件101a的相机101，该相机101记录孔111中样品的颜色。例如，在SARS-CoV-2病毒的RT-LAMP检测中，阳性结果通常由样品从粉色变为黄色的颜色变化指示。该反应通常需要约15至30分钟发生，反应变化的时间变化指示特定样品的病毒载量，较高的病毒载量样品变化指示在较短的培养时间内的阳性结果。

块300的通孔301的轮廓形状有助于减小从孔301内的孔111发射的光学反应信号之间的串扰的可能性，这可以提高检测到的比色或荧光信号的信噪比，从而使系统在检测期间更加不受环境照射或其变化的影响。

在特定布置中，扫描子系统101a被配置为以每分钟至少一次的速率在整个培养场上扫描相机101。在该速率下，在培养场102中使用4×8阵列中的96通道微孔板110提供每分钟3072个样品读数的样品检测速率。由于RT-LAMP方法的反应时间约为15-30分钟，样品板在培养场102中保持至少这么长或更长，比方说30-60分钟，对每个微通道孔111的样品测量至少每分钟一次。因此，在典型反应时间内对每个单独孔的样品测量值的分析提供了每个阳性样品返回阳性颜色变化反应信号所花费的时间的精确测量值，以及每个阳性样品的病毒载量的指示。

在可替代实施例中，扫描子系统可以用位于培养场102上方的多个固定相机(未示出)代替，用于连续监测来自微孔板110的各个孔111中的样品的光学反应信号。在该实施例中，正如本领域技术人员所理解的，记录的光学比色或荧光信号的附加图像处理可能是必要的，以校正由位于多个固定相机位置的组合视场外围的样品产生的视线或透视伪影。

主要通过在分析仪100的培养场中使用样品的组合培养和扫描来实现分析仪100的快速通量，因此在如图1和图2所示的特定布置中，能够并行地处理32个96微通道微孔板110。与由微孔板起重机104和3D体积x-y-z机器人子组件104a实现的自动化样品计划和转移相结合，分析仪100能够同时处理32个预填充的微孔板，每30分钟对于每小时大约5500个样品(包括对照)的样品吞吐率和每天超过100000个样品的持续通量。与现有技术中的PCR检测平台如Roche Cobas 6800,Holologic Panther和Abbott Molecular Alinity仪器(该PCR检测平站每天只能分析几千个SARS-CoV-2检测，同时一次可以装载的微孔板的数量有限)相比，这种方法的通量提高了超过两个数量级(100倍)。其他高通量分子诊断系统相当昂贵，因为它们具有较低的检测器与样品孔的比率。在当前可用的分析仪上进行的检测需要数小时而不是数分钟。

在此类可能超过每天100000的吞吐率下，可以在收集样品的1小时内，通常在40分钟内将样品结果传送给利益相关者。该技术然后允许对以下的大规模哨点检测的近实时检测和分析：整个郊区、城市和城镇的；高流量环境，诸如机场、出发和到达；拥挤的地方，诸如学校、体育馆、节日、商场和轮船；这对于大流行水平的感染诸如2020年SARS COV 2病毒大流行是必需的，其中需要测试无症状的人以及有症状的人以限制未知连锁社区传播的可能性。

在特定实施例中，授权检测员向测试对象提供带条形码的唾液样品小瓶。当受试者已填充小瓶时，检测员扫描小瓶条形码以创建与条形码相关联的个人ID。在诸如机场或大型运动或音乐会事件环境的特定使用情况中，附加信息可以与受试者的个人ID相关联，例如登机证或活动门票。将多个样品小瓶装载到条形码识别的小瓶架中，使得分析仪100可以扫描每个单独的小瓶条形码并且将这些小瓶与该小瓶架中的独特位置相关联。在下述可选的热灭活/纯化步骤之后，将小瓶架中的样品转移至条形码识别的微孔板110，该微孔板记录微孔板110的特定样品孔111内的每个样品的位置并将样品孔位置与受试者的个人ID相关联。然后将微孔板110装载到分析仪100的微孔板样品载体托盘120中，以如上所述通过分析仪100进行分析。当微孔板在培养平面102中培养时，相机101捕获微孔板110中的每个样品的比色状态的转变，并将图像结果与最终的检测结果一起记录到中央服务器系统(未示出)，该中央服务器系统可以有利地是云服务器系统，该最终的检测结果包括每个阳性检测结果的病毒载量(对数值)的估计值，然后可以通过受试者的个人ID实时或近实时地将该检测结果报告给受试者，或者可选择地或同时地，在必要时将该检测结果报告给授权的利益相关者，诸如管理人员、政府部门官员或卫生官员。记录的检测结果有利地以通用格式存储，例如CDC批准的格式，用于适当地向外国或国际卫生机构报告。

在另一个实施例中，分析仪100可以容易地转换为多孔荧光透视分析系统。不是用均匀光板501从下面照射微孔板110的每个孔111中的样品，该系统可以可选地包括与培养场102中的每个微孔板槽106连接的光纤束。如图所示，例如在图8中，配置600包括光纤束601，该光纤束包括8个光纤子束603中的(12*8)96根光纤，每个子束603包括8根光纤605。每根光纤605与微孔板110的孔111对齐，以从后面(即通过包含微孔板110的加热块300的孔301的后面)或可替代地从孔301的侧面照射的每个孔111中的样品，并因此激发样品中的荧光信号，该荧光然后由安装在相机扫描子系统101a上的相机或光电倍增器101检测。系统100的荧光透视分析系统变体可以容易地适用于多路荧光荧光团，以同时靶向测试多个基因。此类多路系统可以容易地适用于靶向样品中的两种不同基因，并带有对照荧光团，以同时实现大量样品的“一锅”高灵敏度/特异性检测。

在荧光透视分析系统的进一步发展中，采用荧光成像，可以从阵列中移出含有在培养期间被识别为阳性的样品的微孔板110，并对其进行退火测定(并入或不并入分析仪100内)，以通过允许监测双链退火动力学的核酸杂交测定来确认扩增子特异性。

具有高通量特征的系统也经常具有显著的信息管理需求，例如，通过分析仪100跟踪多个样品的移动及其多个培养状态。系统必须能够将样品培养结果与已知的用户身份或模糊的“散列”标记相关联，该模糊的“散列”标记匿名地表示与正被分析的样品相关联的一个或多个用户。

为此，采用了支持在样品穿过系统时对样品进行快速跟踪和识别的方法，同时确保吞吐率不受损害。

如上所述，基本上超过单个96孔板或甚至384孔板的规模的比色或荧光样品指示的培养和扫描的组合能够用本文所述的系统来处理。特别地，多个低成本相机能够以高保真度对微孔板中的孔的内容物进行成像是可能的，这使得能够在不使用昂贵的光倍增器装置的情况下执行精确的比色法或荧光测定法。

上面的分析仪100已经在本文描述了对SARS Cov-2病毒的快速、大规模检测的特定应用，然而，本领域的读者将容易理解，分析仪100也可以用于多种特定应用的快速大规模病毒、基因组或微生物测定检测。本文所述的筛选系统和方法的超高通量性质和成本效益也允许其在例如群体中自发突变或其他低频率等位基因的大规模监测遗传筛选中实现。此类监测可以允许鉴定可能与疾病诸如癌症、糖尿病、心脏病、高血压的风险因子相关的罕见等位基因，或可替代地与不良药物反应相关联的某些等位基因。注意，本文所述的技术也与同时筛选多个等位基因相兼容，允许监测多基因疾病特征。

在一个特定实施例中，用于分析化学或生化样品的系统使用诸如本文所述的算法，以在含有这种样品的微孔板通过分析仪100时，有效地编排和计划它们的到达、处理和离开处理阶段。该系统有利地包括几个处理子阶段。它包括系统控制器108，该系统控制器负责在微孔板110移动通过分析仪100(通过微孔板夹持子系统104被转移)时，管理样品的有效处理和微孔板110的计划。系统控制器108将整个分析仪100管理为集群排队系统，以最大化利用分析仪100内稀缺资源，用以处理通过系统的微孔板及其样品。

此外，系统控制器108使用诸如上述或对本领域技术人员显而易见的其他算法来优化微孔板110通过集群资源集(即培养槽106)的通量，同时确保不时运动的多件机器人设备可以执行系统的各种功能以支持此类通量，并且既不相互碰撞也不相互干扰各自的功能。

在另一个实施例中，使用机器人控制的扫描系统101a来监测包含在微孔板110中的样品中的化学反应的进展。该扫描系统被配置为重复地在包含经历反应的样品的微孔板110上方经过。例如，扫描系统101a可以使用相机，诸如当前可用的低成本数字相机，但是其他扫描技术对于本领域技术人员来说是显而易见的。自适应图像扫描技术使得此类相机实现的扫描子系统能够在对微孔板孔的内容物进行成像时减轻视差，该微孔板孔未被完全填充，在空间上分离并且被布置为微孔板上的物理2D阵列。通过将图像分割成如图8和图9所示的细图像条带来实现这种减轻。

每个条带图像包含单行微孔板孔111，其中成像的孔行701和801被竖直定位在成像子系统下方，随着相机经过被扫描的微孔板，此类图像条带被顺序捕获。系统随后将图像条带重新组装成代表整个微孔板的聚集图像703和803，产生每行孔同时在相机成像子系统下面的效果，从而最小化可能由于试图对偏离扫描成像子系统的主竖直焦线的孔进行成像而产生的任何视觉失真。

在另一实施例中，成像子系统101a中的多个相机可垂直于扫描成像子系统的行进方向布置为1D阵列，使得各相机可捕捉微孔板上的一行孔的一段或一部分，限制(但不是必须)为每个孔一个相机。使用此类相机阵列并利用扫描子系统101a的固有运动，可显著地减轻由于试图对相对于位于被扫描的微孔板上方的成像子系统“不正常”的孔进行成像而产生的成像缺陷，从而重建其中微孔板阵列的所有孔被内部正常化并被连续动态测量的图像。

在另一实施例中，可以利用当前未成像的培养场102内的阵列中的所有微孔板的独立可接近性，以能够进行正交干涉或分析。由于固定的成像位置所施加的物理约束，此类方法对于常规仪器是不可能的。

常规核酸扩增和检测设备的不灵活配置强加了禁止连续稳态或准稳态操作的约束。相比之下，上述配置独特地允许微孔板110在仪器操作时实时地随机地添加到工作流和从工作流中移除、计划或排队，以实现连续的、稳态的或准稳态的操作。

与常规仪器相比，上面公开的分析仪100允许在原位、培养中期添加或减少试剂来操作各个板，或者甚至允许从阵列中移除板，以允许在分析仪100外部进行此类干预或附加分析。在仪器故障的情况下，上面公开的分析仪100允许实时去除导致工作流程阻塞的板而没有过度延迟，从而释放板培养槽106以被新板110占用。相比之下，在常规仪器中，此类板的移除将导致整个工作流程的堵塞，从而大大降低了通量。

以上分析仪100的仪器配置的模块化特性还允许对仪器的特定区域进行动态净化(例如，使用UV照射)，而这些区域不处于主动使用中。

此类UV照射可用于通过诱导胸苷二聚体使任何潜在的核酸污染物失活，使它们不能用于随后的酶促扩增。

该仪器的自有特性允许在装置外部周围结合集成窗口面板。这些面板可用于保护使用者免于暴露于病原体或UV光的安全目的。

在一个实施例中，仪器的保护面板能够在需要时通过使它们不透明的电流通路而被电调暗。可以实现这一点的玻璃窗包括以下材料：聚合物分散液晶(PDLC)、电致变色(EC)和悬浮颗粒(SPD)。

在另外的实施例中，进一步利用了方法(“多机器通量优化方法”)，其为具有多个站的系统提供额外的通量最大化控制和监视，每个站包含单个资源槽(例如，分析仪100内的培养场102的槽106)或多个资源槽。

另一组方法可以向如本文所述的实验室工作流程的人类操作者提供视觉或机电提示，以允许和帮助将所需的人工处理步骤(作为潜在的示例，不受自动化影响的步骤)并入到总体优化的工作流程中，同时本文所述的系统保持总体控制以及负责对所有必要步骤进行计划和排序，以优化总体通量，无论这些步骤是人工的还是自动的(在系统的直接控制下)。

在本文描述的分析仪100的特定实施例中，培养槽集聚控制器108使用专有的和新颖的计划算法，例如，如上文讨论的那些算法，充当中心统筹实体，首先通过协调微孔板通过系统的物理移动的时序，具体地统筹由扫描组件、板起重机和样品转移站处理的动作的时序，来最大化微孔板通过系统的通量，并且其次最少化在处理单个微孔板中花费的端到端时间，包括排队和处理延迟。

公开了支持这些目标的以下方法：

一组用于使用条形码跟踪(“跟踪功能”)微孔板在复杂、多级工作流程中的移动的方法，用以跟踪、验证和识别行进通过系统的各个样品。公开了提高某些工作流的效率的两种方法和设备，以支持跟踪功能：

一种用于在单个样品行进通过多级样品制备和分析工作流时跟踪该单个样品的位置和状态的系统，该系统包括：

首先，在系统的样品制备阶段中的两用“跟踪和样品转移站”，在该跟踪和样品转移站下方配置有扫描相机，优选地能够保持在试管架下方具有开孔的试管架，该开孔允许扫描条形码化信息，同时对试管的内容物进行其他操作。该站可以有利地具有位于样品架下方的一个或多个可选的照明源，以确保每个试管的底座上的条形码的高保真扫描。支撑可以与样品下方的扫描功能同时操作的样品转移机构，允许从下方同时扫描架子中的试管底部上的多个条形码，同时执行每个试管的内容物到另一介质的转移，以保持内容物用于进一步处理，优选地具有多个样品孔的微孔板，与顺序扫描和样品处理工作流程相比节省操作时间。

此外，分析仪100可以有利地包括另外的条形码扫描仪，该条形码扫描仪能够扫描经过该系统的微孔板上的编码信息，捕获微孔板侧面上的条形码信息。该扫描仪优选设计成与从上方扫描微孔板内容物的子系统并行操作，以检测微孔板孔中的反应变化，节省操作时间并减少误差。

此外，提供了一种预测方法，以计划微孔板在培养场102中的部署和移除(“集群功能”)中，目标是尽可能有效地使用培养场中的有限培养资源，同时最大化系统通量并最少化通过系统的总的板处理延迟。公开了几种方法和装置来支持集群功能：

在特定实施例中，用于操纵微板110以进行处理和分析的算法可以采取用于实现多个队列的系统110的多个适应性设置优先级的方法的形式，该多个队列由单个物理实体服务，例如板起重机104a，以处理排队实体通过多级、端到端系统的有序移动。在一个示例性实施例中，实现了四(4)个此类优先级队列，其中基于与队列相关联的资源(例如，培养场102的微孔板槽106)的占用状态，将处理该队列的内容的优先级设置为最高或最低优先级。在该实施例中，如果能够服务多个实体的给定资源被完全占用，则将用于管理实体移除(例如由于超时期满或处理持续时间已经实现)的队列的优先级设置为最大(最高)优先级，而如果在资源内仍然存在用于其他实体的容量，则将该队列的优先级设置为最低可能优先级。该方案支持基于系统的占用程度适应性地改变优先级，以处理关键潜在瓶颈作为下一最高优先级。

在另一实施例中，可以提供基于特定优化标准交换整个处理队列中的要素的方法，该优化标准例如为负责处理由所有优先队列产生的步骤的板起重机104a执行特定操作所需的行程长度。在一个示例性实施例中，分析仪100可以检测在培养场102中的微孔板被计划移除，紧接着是将新的微孔板110计划插入到培养场102中。如果分析仪100随后基于系统策略确定通过交换这些操作的定时序列可以减少总处理时间或开销处理时间，则它可以采取所需步骤来执行此类交换。

此外，提供了预测方法来协调在共享的时间和空间环境中操作的多个机器人实体的运动(“协调功能”)，以避免子系统之间的碰撞，同时最大化系统通量并最少化通过系统的总板处理延迟。公开了几种方法来支持该协调功能，包括：

■实现同时预测多个机器人控制实体的未来位置的算法的方法，多个机器人控制实体全部在同一3D空间连续体中动态地操作；

■如上所述的方法，其进一步计算与所述多个机器人控制实体相关联的未来3D轨迹的系综(“事前系综”)；

■如上所述的方法，其使用其他实体的状态来确定未来规划的3D轨迹的定时；

■如上所述的方法，其使用上述定时来创建潜在的未来碰撞的4D空间-时间系综；

■如上所述的方法，其使用潜在的未来碰撞的系综来计算与所述多个机器人控制实体相关联的未来3D轨迹的最优备选系综，其中所有规划的碰撞被消除(“事后系综”)；

■如上所述的方法，其用计划的未来3D轨迹的事后系综代替事前系综，以防止未来的碰撞。

此外，提供了一种扫描微孔板阵列的内容物以逐行和逐孔递送关于培养结果的实时信息(“扫描功能”)的方法，以克服来自视差误差的潜在信息损失，管理扫描过程并与其他机器人元件协调以最大化系统通量并最小化通过系统的总板处理延迟。公开了几种支持扫描功能的方法，包括：

●捕获通过本文所述的本发明培养的多个微孔板的一个或多个图像或照片(“图像”或“影像”)的方法；

●如上所述的方法，其进一步控制机器人成像装置(“成像子系统”)根据传递到该成像子系统的(x-y)坐标将该成像子系统定位在2D平面中；

●如上所述的方法，其使用算法分析在不同(x-y)坐标位置拍摄的多个图像中的一个图像；

●如上所述的方法，其根据多个预定质量标准使用计算机视觉算法来表征图像的质量，并且示例性地表征被成像的微孔板上的一行孔的内容物被检测得有多好；

●如上所述的方法，其基于检测到的图像质量从多个图像中选择优选的图像，然后使用所选择的图像提取微孔板上的行上的每个孔的子图像(“子图像”)；

●如上所述的方法，其导出、计算或输入从图像中提取的每个子图像的某些特性和属性(“子图像属性”)；

●如上所述的方法，其将所捕获和导出的子图像属性对照并记录到中央记录实体(“记录实体”)，用于报告和审计目的。

此外，提供了通过允许系统中样品的连续或半连续输入和输出而允许稳态或准稳态操作的集成筛选系统。例如，集成筛选系统通过允许移除或替换用于检查、操作或测定目的工作流程中的单个板而使停机时间最少化，而没有过度的延迟。

集成筛选系统可以与荧光成像兼容，这是通过结合经由光纤的网状系统传送到阵列块的每个孔的激发光源实现的，激发光源可以被独立地激活以最小化光漂白的可能性，并且如果需要允许不同的激发光波长被引导到不同的孔。

如以下将进一步详细描述的，分析仪100提供了一种用于改进通量分子检测和分析系统的系统，以及结合了计算机视觉技术、笛卡尔机器人技术和液体处理自动化技术的方法。上述的此类组合和装置协同地协作以实现高性能、高通量的系统，该系统实时地处理和分析LAMP测定，同时在受限或紧凑的工作空间中操作。

解释

根据

如本文所述，“根据”也可以表示“依据”，并且不必限于与其相关的指定整数。

组合项

如本文所述，“计算机实现的方法”不应必然推断为由单个计算设备执行，使得该方法的步骤可由多于一个协作计算设备执行。

本文使用的类似对象，诸如‘web服务器’、‘服务器’、‘客户端计算设备’、‘计算机可读介质’等，不应必然地被解释为单个对象，并且可以被实现为协作的两个或更多个对象，诸如，例如，web服务器被解释为服务器场中的两个或更多个web服务器，其协作以实现期望的目标，或者计算机可读介质以复合方式分发，诸如在可由从计算机网络下载的许可密钥激活的光盘上提供的程序代码。

根据

如本文所述，“根据”也可以表示“依据”，并且不必限于与其相关的指定整数。

实施例

在整个说明书中对“一个实施例”，“实施例”，“一种布置”或“布置”的引用意味着结合该实施例/布置描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施例/布置中。因此，短语“在一个实施例/布置中”或“在实施例/布置中”在整个说明书的各个位置中的出现不一定都指相同的实施例/布置。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施例/布置中，这对于本领域的普通技术人员从本公开中将是明显的。

类似地，应当理解，在本发明的示例性实施例/布置的以上描述中，本发明的各种特征有时被组合在单个实施例/布置、附图或其描述中，以使公开流畅并帮助理解各种创造性方面中的一者或多者。然而，该公开方法不应被解释为反映了所要求保护的发明需要比每个权利要求中明确记载的特征更多的特征的意图。相反，如以下权利要求所反映的，创造性方面在于少于单个前述公开的实施例/布置的所有特征。因此，本文将具体实施方式之后的权利要求明确地并入到该具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为本发明的单独实施例/布置。

此外，虽然本文描述的一些实施例/布置包括一些但不包括在其他实施例/布置中的其他特征，但是不同实施例/布置的特征的组合旨在处于本发明的范围内，并且形成不同的实施例/布置，如本领域技术人员将理解的。例如，在下面的权利要求中，任何要求保护的实施例/布置可以以任何组合使用。

具体细节

在本文提供的描述中，阐述了许多具体细节。然而，应当理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明的实施例。在其他实例中，没有详细示出公知的方法、结构和技术，以免模糊对本说明书的理解。

术语

在描述附图所示的本发明的优选实施例时，为了清楚起见，将采用特定的术语。然而，本发明并不限于如此选择的特定术语，并且应当理解，每个特定术语包括以类似方式操作以实现类似技术目的所有技术等效物。诸如“向前”、“向后”、“径向”、“周向”、“向上”、“向下”等术语用作提供参考点的方便词语，而不应被解释为限制性术语。

对象的不同实例

如在此所使用的，除非另有说明，否则使用序数形容词“第一”、“第二”、“第三”等来描述共同对象仅指示正在引用类似对象的不同实例，而不是旨在暗示如此描述的对象必须在时间上、空间上、排序上或以任何其他方式处于给定顺序。

发明范围

因此，虽然已经描述了被认为是本发明的优选布置，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对其进行其他和进一步的修改，并且旨在要求保护落入本发明的范围内的所有此类改变和修改。可以从框图中添加或删除功能，并且可以在功能框之间互换操作。在本发明的范围内，可以对该方法添加或删除步骤。

尽管已经参照特定示例描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明可以以许多其他形式来实现。

工业实用性

应当理解，以上描述/说明的系统，方法和装置至少基本上提供了改进的分子测定平台，其在用于实时或近实时的大规模病毒或微生物检测方案的LAMP检测程序的通量方面提供了显著的改进。

本文描述的和/或在附图中示出的系统、装置和方法仅通过示例的方式呈现，并且不限制本发明的范围。除非另外特别说明，否则系统、装置和方法的各个方面和组件可以被修改，或者可以已经被替换，为因此已知的等效物，或者诸如将来可以开发的或者诸如将来可以被发现是可接受的替代物的未知替代物。由于潜在应用的范围很大，并且由于本发明的系统、装置和方法旨在适用于许多此类变体，所以还可以针对各种应用来修改系统、设备和方法，同时保持在所要求保护的本发明的范围和精神内。

Claims (24)

1.一种用于高通量测定检测生物或生化物质的存在的自动分析仪，所述分析仪包括：

多个样品处理站，其适于接收样品容器和可选地使样品热灭活、转移至分析容器以及对保留在所述分析容器中的样品执行一个或多个处理或分析步骤；

所述处理站至少包括培养站，所述培养站适于：

接收多个分析容器；

提供所述分析容器在培养场内的照射；以及

将所述多个分析容器维持在预定的培养温度或温度范围；

其中，所述分析仪还包括：

分析容器转移系统，其适于在各个所述处理站之间转移分析容器；

成像系统，其适于对保留在所述培养场中的所述分析容器中的被照射的所述样品进行成像；和

资源控制器，其适于：

控制所述分析容器转移系统以将所述多个分析容器转移到相应的处理站，以根据预定的分析处理计划制备和分析所述生物或生化物质；

控制所述成像系统根据预定的培养期和扫描频率对保留在所述培养场中的所述分析容器进行光学扫描；

从经扫描的所述分析容器的成像系统接收光学图像信息；以及

指示图像处理器处理所述图像信息。

2.根据权利要求1所述的分析仪，其中，每个分析容器是微孔板检测试剂盒。

3.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统适于记录图像，所述图像包括由位于所述培养场内的所述分析容器中的被照射的样品产生的比色或荧光信号。

4.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统是包括在扫描期间移动的部件的扫描成像系统，并且其中，所述控制器适于将在转移分析容器至所述培养场和从所述培养场转移分析容器时的所述分析容器转移系统操作的运动与所述扫描成像系统的运动进行协调，以避免所述分析容器转移系统与所述成像系统之间的碰撞。

5.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述分析仪被配置为在操作中接受具有新鲜样品的分析容器以允许连续的分析操作。

6.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，样品的培养与光学成像和分析样品中所述生物或生化物质的存在同时进行。

7.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述分析仪能够作为排队系统进行操作，以最大化利用所述分析仪内的资源来对所述分析仪内的具有样品的所述分析容器进行处理。

8.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述控制器被布置为根据用于协调多个机器人实体的运动的预测方法进行操作，以避免所述机器人实体之间的碰撞。

9.根据权利要求8所述的分析仪，其中，所述预测方法协调在共享时间和空间环境中操作的多个机器人实体的运动(“协调功能”)，以避免子系统之间的碰撞，同时最大化系统通量和最小化通过所述系统的总分析容器处理延迟。

10.根据权利要求9所述的分析仪，其中，所述预测方法实现同时预测多个机器人控制实体的将来位置的算法，所述多个机器人控制实体全部在同一3D空间连续体中动态地操作。

11.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述分析容器转移系统是微孔板起重机系统。

12.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述资源控制器适于使用图像处理器来处理所述图像信息以确定测试中的所述生物或生化物质的阳性认定。

13.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述控制器被布置为控制所述成像系统根据预定的培养期和扫描频率对保留在所述培养场中的所述分析容器进行光学扫描。

14.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述分析仪包括用于接收多个分析容器的样品载体托盘。

15.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述培养站适于提供均匀的背面照射。

16.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，每个分析容器是根据独特的分析处理计划来处理的，用于测定检测每个微孔板检测试剂盒中不同生物或生化物质的存在。

17.根据权利要求1至14中任一项所述的分析仪，其中，所述分析仪包括多个光纤束，每个光纤束与所述培养场的相应微孔板槽相关联。

18.根据权利要求1至13中任一项所述的分析仪，其中，每个光纤束包括多个光纤子束，每个子束包括多根光纤，每根光纤被引导到与分析容器载体的孔重合的位置，并且适于向保持在所述分析容器载体中的分析容器的相应样品孔提供背面照射或侧面照射。

19.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统是扫描成像系统，所述扫描成像系统包括至少一个适于对位于所述培养场中的分析容器进行成像的光学相机。

20.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统适于以每分钟至少一次的速率对所述培养场的整个区域进行成像。

21.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统适于在二维扫描路径中扫描所述培养场。

22.根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统包括多个成像相机，所述多个成像相机适于在所述培养场的整个宽度上提供组合视场，并且其中，所述成像系统适于在一维扫描路径中扫描所述培养场。

23.根据权利要求1或2中任一项所述的分析仪，其中，所述成像系统包括位于所述培养场上方的多个固定光学成像相机，用于对位于所述培养场中的分析容器中的样品进行成像。

24.一种分析仪系统，其包括多个根据前述权利要求中任一项所述的分析仪，其中，所述分析仪被布置为同时进行操作，并且其中，每个分析仪的所述资源控制器被布置为控制所述分析容器转移系统，使得：根据利用率，将分析容器转移到一个分析仪内或分析仪之间的处理站，以优化所述分析仪系统的效率和最少化排队时间。