JP6150171B2 - 標的検体を検出するための装置 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１０年１０月７日出願の米国仮出願第６１／３９０，８０９号及び２０１０年１１月１８日出願の米国仮出願第６１／４１５，１８３号に優先権を請求するものであり、いずれも参照により本出願に引用したものとする。

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磁性粒子を検出して操作するシステム、装置、及び、方法が開示される。ここで記載される変形例の様々な態様は、後述の特定の用途のいずれか又は他のタイプのセンサに適用されてもよい。開示される変形例は、独立型システム又は方法として、又は、一体型の検出又はバイオセンサシステムの一部として適用されてもよい。開示される変形例の異なる態様は、個々に、集合的に又は互いに結合して使用され得る。

磁性粒子を検出するように構成されるバイオセンサが、開示される。システムは、光源、及び、光センサを含む集積回路を有することができる。集積回路の表面上の粒子は、光センサに受信される光源からの光線量を変えることができる影を落とすことができる。このように粒子は、前記光センサ上に粒子が配置されない光センサで検出される光線を、前記光センサ上に粒子が配置された光センサで検出される光線で除した比率として定められるコントラスト比を生成する。光センサは、光検知領域上の入射光の量を測定することによって磁性粒子を検出することができる。光検知領域は、粒子を検出することができる一以上の光センサを含む集積回路の表面上の領域として記載されてもよい。一以上の明白な光検知領域が、集積回路の表面に存在し得る。

システムは、例えばバイオセンシング形式で、水性試料における一以上の標的種を伴う一以上の化学反応の結果として集積回路の表面に強く及び／又は特異的に結合し得る磁性粒子を検出することができる。

磁性粒子は、水性試料で一以上の標的種に反応することができる。磁性粒子は、集積回路に埋め込まれた選鉱導体を通過する電流によって生成され得る磁気凝集力によって、集積回路の生物学的に被覆された表面の光検知領域に引きつけられ得る。標的種に反応する磁性粒子は、水性試料に露出する集積回路の表面に特異的に結合することができる。標的種に反応しない磁性粒子は集積回路の表面に非特異的に結合し、光検知領域から取り除くことができる。

集積回路に埋め込まれた一以上の磁選場発生器は、磁選力を生成することができる。磁選力は、例えば特異的に結合された磁性粒子のみが残るように、光検知領域から非特異的に結合された磁性粒子を取り除くことができる。

光検知領域に残っている磁性粒子は影を落とし、光源から光センサまで伝達される光線量を減少させることができる。光学センサは、入射光の量を測定することによって磁性粒子の存在を検出することができる。

各々のセンサが一粒子の存在のみを検出できるように、光センサは磁性粒子にサイズが類似していてもよい。

光センサは個々にアドレス可能であり、それらの電気信号は、集積回路の内部又は外部の回路によって増幅、デジタル化、記憶及び処理することができる。

これらの例及び他の変形例の詳細は、添付の図面及び以下の記載において説明される。

図１は、試料調製及び送達モジュール（ＳＰＤＭ）８、光源２、集積回路１２（ＩＣ）、プリント回路基板（ＰＣＢ）９、ディスプレイ１、及び、ケーシング１１を含むシステム１０の変形例の側断面図である。 図２は、水性試料５が濾過され、毛細管作用により集積回路１２の表面７へ送達毛細管１４を通じて運搬されるシステム１０の変形例の側断面図である。 図３は、毛細管作用による沈澱毛細管１３での運搬プロセスにある水性試料５を示しているシステム１０の変形例の側面からの断面図である。水性試料５が沈澱毛細管１３の上部に到達すると、水性試料５は試薬球体３を再水和し、ＩＣ１２の表面７上へ沈殿するように粒子４を放すことができる。 図４は、ＰＣＢ９に配置される光源２、及び、ＩＣ１２の表面７へ光源２から生じる光線を反射するＩＣ１２上のケーシング１１の天井に配置される反射器２０を示す側断面図である。 図５Ａは、二つの光センサ４０及びその表面７上に影を落としている二つの粒子を持つＩＣ１２の変形例の側断面図である。粒子３２は光センサ３０によって検出される一方で、光センサ３１はいかなる粒子も検出することができない。 図５Ｂは、二つの光センサ４０及びその表面７上に影を落としている二つの粒子を持つＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。粒子３２は光センサ３０によって検出される一方で、光センサ３１はいかなる粒子も検出することができない。 図６は、ＩＣにエッチングされる溝の側断面図である。 図７Ａは、分離導体で実行される磁選場発生器を含むＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。 図７Ｂは、分離導体で実行される磁選場発生器を含むＩＣ１２の変形例の側断面図である。 図７Ｃは、非特異的に結合された磁性粒子６３が分離導体６０に引きつけられた後の図７Ａ及び７Ｂからのシナリオを示す断面図である。 図８Ａは、分離領域７０で光センサ４０を有することができるＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。 図８Ｂは、分離領域７０で光センサ４０を有することができるＩＣ１２の変形例の側断面図である。 図９Ａは、分離導体６０及び選鉱導体８０を有することができるＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。 図９Ｂは、分離導体６０及び選鉱導体８０を有することができるＩＣ１２の変形例の側断面図である。 図１０Ａは、分離導体６０及び二つの選鉱導体を有することができるＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。 図１０Ｂは、分離導体６０及び二つの選鉱導体を有することができるＩＣ１２の変形例の側断面図である。 図１１Ａは、遮光層１０１を有するＩＣ１２の変形例の上面の断面図である。 図１１Ｂは、遮光層１０１を有するＩＣ１２の変形例の側断面図である。 図１２は、複数の試薬及び制御装置で被覆された表面７を有するＩＣ１２の変形例の上面図である。 図１３Ａは、それぞれ磁性粒子１２４及び磁性粒子１２５上に複数の力Ｆ１及びＦ２を生成するように適合するＩＣ１２の変形例の上面の断面図を示す。 図１３Ｂは、それぞれ磁性粒子１２４及び磁性粒子１２５上に複数の力Ｆ１及びＦ２を生成するように適合するＩＣ１２の変形例の側断面図を示す。 図１４Ａは、第１の力Ｆ１が第１の磁気粒子センサ１２２の頂上から磁性粒子１２４を移動させるのに十分強く、一方で第２の力Ｆ２が第２の磁気粒子１２５を第２の磁気粒子センサ１２１の頂上に固定されたままであるように十分弱い図１３Ａに示されるシナリオの上面の断面図を示す。 図１４Ｂは、第１の力Ｆ１が第１の磁気粒子センサ１２２の頂上から磁性粒子１２４を移動させるほど強く、一方で第２の力Ｆ２が第２の磁気粒子１２５を第２の磁気粒子センサ１２１の頂上に固定されたままであるほど十分弱い図１３Ｂに示されるシナリオの側断面図を示す。 図１５は、水性試料５の運搬を促進することができる送達毛細管１４及び沈澱毛細管１３を通じて乾燥試薬１５０が全体にわたったシステム１０の変形例の側断面図である。 図１６Ａは、供給毛細管１４への入口の変形例の側断面図である。 図１６Ｂは、供給毛細管１４への入口の変形例の側断面図である。 図１７は、運搬毛細管１６０を有する送達毛細管１４の入口の変形例の側断面図である。 図１８は、乾燥試薬の送達毛細管１４及び運搬毛細管１６０の入口の変形例の側断面図である。 図１９は、多孔性材料１８０を有する供給毛細管１４の入口の変形例の側断面図である。 図２０は、沈澱毛細管１９３の上部で先細面に配置される試薬球体３を含むシステム１０の変形例の側断面図である。 図２１は、システム１０によって実行される方法の変形例である。

非磁性又は磁性粒子ラベリングを用いて分析を実行するバイオセンサが開示される。ラベル粒子は、免疫学的結合、核酸結合、共有結合、イオン結合、水素結合、及び、非特異的結合と区別することができる他の結合現象から構成される、受容体と標的検体との間の特異的な結合の存在を検出する際の補助として用いられる。

粒子は、入射光を調整する（例えば、光線を反射する、光線を屈折させる、光線を遮断する、光線の強度を増す、光線の波長又は分光組成を変える）直径数ナノメートルから何十ミクロンまでの球面又は任意の形の局所化された物体でもあってもよい。磁性粒子は、反磁性、強磁性、フェリ磁性、常磁性、超常磁性又は反強磁性挙動を呈する。磁性粒子は、磁性材料の個々のナノメートルサイズの粒子（多くの場合、磁性ナノ粒子又は磁化可能ナノ粒子と呼ばれる）、又は、本質的に球面ビード（多くの場合、磁気ビーズ、磁化可能ビーズと呼ばれる）を形成するそのような磁性ナノ粒子のより大きな凝集体を含んでもよい。磁性粒子は、標的検体に特異的に反応するように生物学的又は化学的分子で被覆される例えばポリマー、セラミック、又は、他の非磁性材料のような、非磁性材料で被覆される又はカプセル化されてもよい。非磁性材料は、磁性特性を呈しない、又は、磁性粒子の磁性材料よりも大きさが非常に小さい（例えば１％未満）磁気特性を呈する材料を指す。磁性粒子は、直径数ナノメートルから何十ミクロンまでであってもよい。

図１は、試料調製及び送達モジュール（ＳＰＤＭ）８、光源２、集積回路１２（ＩＣ）、プリント回路基板（ＰＣＢ）９、ディスプレイ１、及び、ケーシング１１を含むシステム１０を示す。システム１０は、ＩＣ１２の表面７で結合する粒子４を導入、検出及び／又は定量化することによって水性試料５で生物学的及び／又は化学的分析を実行するように構成されてもよい。分析は、標的検体の存在を検出する、又は、水性試料５における標的検体の濃度又は量を定量化するために用いるいかなる手順でもあってもよい。標的検体は、酵素、タンパク質、小分子、核酸、及び、他の生物学的、化学的、及び、無機種又はそれらの組合せであってもよい。水性試料５は、全血、血漿、血清、希釈された血液製剤、喀痰、肺洗浄、糞便試料、経口試料、経鼻試料、涙、他の体液、試験室試料、環境試料、一以上の標的検体を潜在的に含む他の流体、又は、それらの組合せであってもよい。ここで記載するそれらの使用のシステム及び方法は、例えば、全体として本明細書に引用したものとする２００９年１月１５日出願（発明の名称：一体型の磁場生成及び検出プラットホーム）のＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０９１９２６号に記載されたもののように公知の標的検体検出体系に適用することができる。上記した部品のいずれも、省かれる、交換される又は修正されてもよい。

さらに図１は、ＳＰＤＭ８の上部に配置されるフィルタ６を示す。フィルタ６は、粒子状物質（例えば赤血球、白血球、他の細胞、及び、ミクロンからミリメートルサイズの微粒子）を遮断又は閉じ込め、したがって水性試料５から粒子状物質を取り除くことができるいかなるタイプのフィルタ（例えば薄膜フィルタ、マイクロフィルタ、注射器フィルタ）であってもよい。フィルタ６はまた、水性試料５から一定の生物学的又は化学的分子を取り除くように適合してもよい（例えば、フィルタ６上の化学的被覆は、標的検体と競合する、又は、いかなる形であれ分析と干渉する分子を取り除いてもよい）。さらにフィルタ６は、分析プロトコルを補助する化学製品、分子、及び、他の溶解可能な物質を含んでもよい。例えばフィルタ６は、血液サンプルの凝固を防ぐ抗凝血因子を含んでもよい。またさらに、フィルタ６は、水性試料５の吸収を補助する親水性材料で被覆されてもよい。

さらに、図１は送達毛細管１４及び沈澱毛細管１３を示す。送達毛細管１４は薄膜フィルタ６を沈澱毛細管１３に接続し、したがって、フィルタ６から沈澱毛細管１３まで水性試料５を流動させることができる。システム１０の一変形例において、フィルタ６は、送達毛細管１４内部に配置されてもよい。沈澱毛細管１３は、ＩＣ１２上に、粒子４を含む試薬と接触して配置されてもよい。試薬は、球体（すなわち試薬球体３）又は他の形状で構成されてもよい。試薬球体３は沈澱毛細管１３の上に載置され、好ましくは乾燥又は凍結乾燥されてもよい。ＩＣ１２は、公知の方法（例えば、ワイヤボンディング、フリップチップアセンブリ、導電性エポキシ、及び、それらの組合せ）でＰＣＢ９に取り付けられてもよい。システム１０は、デジタル表示１のための開口を有するケーシング１１によってカプセル化され得る。

ＳＰＤＭ８は、（例えば、指先穿刺指、ピペット、注射器又はそれらの組合せで）試料源から水性試料５を受け入れ、フィルタ６を用いて水性試料５を濾過し、水性試料５をＩＣ１２の表面７及び試薬球体３に供給し、ＳＰＤＭ８内で乾燥粒子４を再水和し、水性試料５と粒子４を混合して温置し、続いてＩＣの表面７上に粒子４を導入するように構成され得る。本明細書で記載される使用のシステム及び方法は、例えば、全体として本明細書に引用したものとする２０１０年１１月１６日出願（発明の名称：分析のための濾過装置）のＰＣＴ出願番号ＷＯ２０１１／０５９５１２号に記載されたもののように公知のＳＰＤＭに適用され得る。ＳＰＤＭ８の他の変形例、部品及び機能は、さらに後述する。

図２は、全血細胞のような粒子状物質が遮断されるフィルタ６に運搬される水性試料５を示す。水性試料５は次にフィルタ６の後ろから送達毛細管１４に運搬され、矢印で示すように集積回路１２の表面７に供給される。送達毛細管１４の流動は、毛細管作用によって維持され得る。システム１０が垂直に配置され、送達毛細管１４がフィルタ６の下にある場合、重力も水性試料５の流動を助けることができる。真空からの圧力又は汲み出しも、送達毛細管１４を通じた水性試料５の流動を容易にするために用いることができる。上記のように、フィルタ６は薄膜フィルタであり、０．１ｍｍ^２から１００ｃｍ^２の間の表面領域、及び、１０μｍから２ｍｍの間の厚さを有する可能性がある。薄膜フィルタは、ポリビニルピロリドン／ポリエーテルスルホン（ＰＶＰ／ＰＥＳ）から構成され得る。薄膜フィルタは、全血の細胞を有効に閉じ込め、一方で血液血漿及びその検体が膜を通過できるように多孔性傾斜を有することができる。好ましいフィルタは、上部の孔径３５μｍ及び底部の孔径２．５μｍを有する厚さ０．２６ｍｍのＰＶＰ／ＰＥＳフィルタである。薄膜フィルタは、水平面に向きを定めることができる。薄膜フィルタは、ＩＣ１２の表面７に平行な面に向きを定めることができる。送達毛細管１４は長さ０．５ｍｍから１０ｃｍの間であり、幅１０μｍから５ｍｍの間であり得る。好ましい送達毛細管１４は、長さ５ｍｍ及び幅０．２５ｍｍである。

図３は、水性試料５の毛細管力による沈澱毛細管１３の運搬プロセスを示す。沈澱毛細管１３がフィルタ６の底部の下に配置される場合、重力も水性試料５が沈澱毛細管１３を上る流動を助けることができる。真空からの圧力又は汲み出しも流動を容易にするために用いることができる。水性試料５が沈澱毛細管１３の上部に到達すると、水性試料５は沈澱毛細管１３の上部に配置される乾燥した試薬球体３を再水和することができる。粒子４が放出され、矢印で示すように集積回路１２の表面７に水性試料５を通って沈殿する。粒子４が沈殿すると、粒子４は水性試料５の標的検体に反応し、ＩＣ１２の表面７に特異的に結合することができる。粒子４が試料の標的検体の何にも反応しない場合、粒子４はＩＣ１２の表面７に非特異的に結合してもよい。沈澱毛細管１３は長さ０．５ｍｍから１０ｃｍの間であり、幅１０μｍから５ｍｍの間であり得る。好ましい送達毛細管１４は、長さ３ｍｍ及び幅１ｍｍである。乾燥した試薬球体３は、凍結乾燥によって製造され、自動化ピックアンドプレースツールを用いて沈澱毛細管１３の上部に配置され得る。

ＩＣ１２の表面７は、光源２によって照らすことができる。光源２は、ＩＣ１２の表面７を照らすように光線を生成する及び／又は導くことができる。光源２は、例えばＬＥＤ、白熱電球のような白熱光源、システム１０の内部又は外部の他の光源、又は、それらの組合せの発光性光源である又はそれらを含んでもよい。光源２は、いかなる外部光源（例えば、太陽、外部のランプ、室内の環境光、及び、ＩＣの表面７を照らすために内部の光源の代わりに又はそれと組み合わせて使われる他の外部光源）であってもよい。光源２はシステム１０のどこにでも配置される、又は、外部光がシステム１０にどこにでも入射され、光モジュール（図示せず）がＩＣ１２の表面７上へ光線を導いてもよい。光源２は、ＩＣ１２自体に一体化されてもよい。例えば、直接遷移型半導体はＩＣ１２を製造するために用いられる、又は、一部の直接遷移型半導体の一部が（例えば、ウエハーボンディング 、分子線エピタキシ及び他の適切な製造プロセスにより）ＩＣ１２に加えられてもよい。光源２は、光強度を１ｍＷ／ｍ^２から１０ｋＷ／ｍ^２にするように構成されてもよい。

影は、強度を増減し、分光組成を変え、偏光を遮断して変え、又は、別途前記光線の特性を修正する光線の伝播方向において粒子４によって生じるいかなる光変調のタイプを指してもよい。ＩＣ１２の表面７の上にある粒子４がＩＣの表面７に下方へ投影される影を落とすように、一以上の光源は、集積回路１２の上に置かれる又は直接配置され得る。影は、それからＩＣ１２の表面７の下にある一以上の光センサ４０によって検出されてもよい。しかしながら、光線がＩＣ１２の表面７の少なくとも一部を照射するように、光源は集積回路１２の表面７と関連するいかなる角度で配置され、導かれてもよい。

システム１０の変形例において、複数の光源がＩＣ１２の表面７を間接的に及び／又は斜角で照らしてもよい。複数のＩＣは、一つの光源によって照らすことができる。影又は粒子４により別途調整された光線は、斜角で（すなわち、下方へ直線ではなく）投影され得る。

光モジュール２１は、光線を導くことができる一以上の反射器２０、一以上のレンズ、一以上の光ファイバ、一以上のライトパイプ、及び、他の部品又は部品の組合せを含んでもよい。例えば、図４に示すように、光源２はＰＣＢ９に配置される又はそれに一体化され、ＩＣ１２の上でケーシング１１の天井に配置される反射器２０は光源２から生じる光線をＩＣ１２の表面７上へ反射してもよい。光源２は、一定の周波数で、適時に一定の所定又はランダムなシーケンスに続いて複数の周波数で、又は、それらの組合せで調整されてもよい（すなわち、繰り返しオンオフされる）。例えば、光源２は、ＩＣ１２上の光センサ４０を（例えば、光センサ４０及び下にある電子回路の感度、感度配布、飽和レベル、及び、他の関連したパラメータを測定することによって）校正し、光源２を校正する（例えば、光源２の光強度、光線均一性、及び、他の関連したパラメータを測定し、調整する）ため、粒子４を導入する前に所定の時間でオンにされてもよい。続いて、光源２は、影又は他の形状の光変調が粒子４によって生成され、光センサ４０によって検出されるように所定の時間の間オンにされてもよい。

ＩＣ１２は、一以上の光センサ４０及び関連電子回路を組み込むことができる基板であり得る。ＩＣ１２の表面７の少なくとも一部は受容体で被覆され、ＩＣ１２は、標的検体の濃度によって、ＩＣ１２の表面７に特異的に（すなわち、受容体を経て）又は非特異的に結合する粒子４を受け入れるように構成される。ＩＣ１２は、非特異的に結合している粒子を取り除き、残りの特異的に結合された粒子の数又は濃度を定量化するために用いられてもよい。特異的に結合された粒子の数は、試料の標的検体の濃度と比例する可能性がある。一般的に言うと、特異的に結合された粒子は、少なくとも一つの特異的な結合（すなわち、抗体−抗原結合）を経て表面７に結合される粒子である。また一般的に言うと、非特異的に結合された粒子は、より弱い結合（例えばファンデルワールス）で表面７に結合される粒子である。特異的に結合された粒子は、例えば一以上の免疫学的結合及び上記の他の結合のように一以上の特異的な生化学結合で結合され、分離力によって表面７から取り除かれない粒子を指す。非特異的に結合された粒子は、分離力によって光検知領域４１から取り除かれる粒子であってもよい。非特異的に結合された粒子はまた、一以上の特異的な結合を含んでもよいが、特異的に結合された磁性粒子よりもより特異的でない結合を通常含む。例えば大きな粒子（例えば、直径１００ナノメートルより大きいもの）では、分離力がある場合に粒子が固定されるように（すなわち、特異的に結合されると考えられる）、複数の特異的な結合が必要とされる可能性がある。例えば１０又はそれ以上の免疫学的結合を有する粒子は、分離力によって決して取り除かれず、したがって常に特異的に結合されると考えられ、より少ない免疫学的結合を有する粒子は分離力によって常に取り除かれ、したがって常に非特異的に結合されると考えられ、一方で、その中間の粒子は特異的に結合されても非特異的に結合されてもよい。ＩＣ１２の光センサ４０は、上記の通り、粒子によって落とされる影を検出するように構成される。

粒子は、内部又は外部の反射を通した光線集中装置として用いられてもよい。例えば、光センサ４０に入射する光線の量は１％以上増加し、ＩＣ上の光センサ４０はこの光強度増加を検出するように構成され得る。粒子は、光線を調整（例えば、光線の周波数スペクトルにフィルタをかける、他の光線の周波数によって蛍光を発する、光線の色を変える）してもよい。同様に、光センサ４０は、これらの色変化のいずれかを、例えば、光センサ４０上に配置されるＢａｙｅｒカラーフィルタアレイを用いて、又は、異なる光周波数を感知する例えばＮウェルダイオード、Ｎ（＋）型ダイオード、ポリゲートダイオード及びＰ（＋）型ダイオードのような異なる光センサ４０のタイプを用いて検出するように構成されてもよい。電子回路は、光センサ４０からの信号を得る、転送する、処理する、出力するために用いられる金属接続、レジスタ、コンデンサ、インダクタ、トランジスタ、ダイオード、増幅器、デジタイザ、デジタル論理、及び、他の一体型の電子回路のいかなる組合せであってもよい。回路は、直列又は並列のアレイで光センサ４０のいずれかに個々に対処するために用いられてもよい。ＩＣは市販のプロセス（例えばＣＭＯＳ、ＣＣＤ、ＢＪＴ）で製造されても、カスタム製造プロセスで作成されてもよい。ＩＣ１２の他の変形例、部品及び機能は、さらに後述する。

ＰＣＢ９はＩＣ１２を格納し、他の部品にＩＣ１２を接続する基板であり得る。ＰＣＢ９は、一以上の電池、一以上の制御モジュール、一以上の電圧調節器、一以上のセンサ、一以上のアクチュエータ、一以上のディスプレイ、及び、それらの組合せを含むことができる。上記のように、ＰＣＢ９はまた、光モジュール２１を経てＩＣ１２に光線を提供することができる光源２を含んでもよい。ＰＣＢ９はハウジングの底部又はハウジングの他の位置において配置され、ＳＰＤＭ８を含むハウジング内部又は外部の位置及び配向において上記又は下記に記載の部品のいずれかを含むコネクタ及びドーターボード又は他の拡張部を含んでもよい。システム１０及び回路内部のＰＣＢ９部品、及び、ＩＣ１２のセンサは、ＩＣ１２に一体化される制御モジュール（例えば、制御モジュールコア、ＰＣＢ９に載置する離散的な制御モジュール、中央処理装置（ＣＰＵ）、デジタル信号処理（ＤＳＰ）ユニット、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又は、他の制御モジュール、又は、制御モジュールの組合せ）によって制御されてもよい。制御モジュールという語及び制御モジュールは本明細書において同じ意味で用いられ、ＩＣにおいて又はシステム１０の他の部分において、ＰＣＢ９上に位置してもよい。制御モジュールは、分析校正パラメータを格納してもよい。分析校正パラメータは、水性試料５における標的検体の濃度及び／又は量に検出される粒子４の数又は濃度を関連付ける標準曲線を含んでもよい。分析校正パラメータはまた、分析における異なるステップ間の時間間隔（例えば、水性試料５検出からの光センサアレイ読み出し時間、読み出し持続期間、磁選力持続期間、及び、他の時間間隔）を含む分析時間を含んでもよい。分析校正パラメータはまた、磁選力及び磁気凝集力の強度、持続期間、周波数、パターンを含んでもよい。分析校正パラメータは、分析結果に影響を及ぼす他のパラメータも含んでもよい。分析校正パラメータは、システム１０のセンサ及び部品で作成される測定に応答して調整される。

システム１０は、一以上の慣性センサを含むことができる。慣性センサは、加速度計、ジャイロスコープ、傾斜センサ、及び、位置、速度、加速、配向性及びそれらの組合せを検出し定量化することできる他のセンサを含んでもよい。慣性センサは上記の物理的パラメータを検知し、それらを制御モジュールに出力するように構成される。制御モジュールは、慣性センサからの出力を読み、どの物理的パラメータが異常である及び／又は許容可能な範囲から外れているかを決定するように構成されてもよい。例えば慣性センサは、システム１０の配向が不適当である（例えば、分析が実行されている時にＩＣ１２が逆さである）、又は、システム１０の加速が大きすぎる（例えば、分析が実行されている時にユーザーがシステム１０を振っている又は揺動させている）ことを示す出力を制御モジュールに送信してもよい。その結果、制御モジュールは、不適当な動作が起こり、分析の結果が無効であるという信号をディスプレイ１経由でユーザーに送信してもよい。あるいは、制御モジュールは、不適当な配向及び／又は適用された加速から生じた影響の補正を試みてもよい。制御モジュールは、関連した物理的パラメータの測定値に基づいて分析校正パラメータを修正及び／又は選択することができる。制御モジュールは、例えば、ＩＣの異なる位置に置かれた異なる光センサ４０からの信号に異なる重みを適用することによって、又は、全体的に一定の光センサ４０からの読み取りを完全に無視することによって、センサレベルでより詳細な補正を実行することができる。制御モジュールはまた、慣性センサから得られる測定値に基づいて、分析時間を修正してもよい（例えば、光検出はより早く／遅くされ、粒子４が標的検体で温置される時間をそれぞれ少なく／多くすることができる）。慣性センサは、（例えば、ＰＣＢ９にチップとして取り付けられる、ＩＣに一体化される、ケーシング１１の壁に載置される、又は、それらの組合せで）システム１０のいかなる部品に取り付けられてもよい。

ＰＣＢ９及び／又はＩＣ１２は、読み出し専用メモリーモジュール（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリーモジュール（例えばＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ）、又は、データを格納できる他のモジュール（ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、Ｆｌａｓｈ及び他の記憶媒体）を含んでもよい。データモジュールは制御モジュールの一部であってもよく、分析の直前、分析中又は分析を実行した後に得られたシステム１０の様々なセンサ、アクチュエータ及びモジュールから校正データを格納するのに用いられてもよい。データモジュールは、設計プロセスの間生成される、又は、ＩＣ１２が製造される及び／又はシステム１０が組立てられた後、校正データを格納してもよい。例えば、校正データは、製造における変形（例えば、ＩＬＤ厚さ、光センサ４０感度、及び、製造の間変化する可能性のある他のパラメータ）のために補正されてもよい。他の例では、校正データは、表面被覆の変形（例えば、界面化学、受容体密度、受容体タイプ、及び、表面７被覆の間変化する可能性のある他のパラメータ）のために補正されてもよい。校正データは、（例えば、同じウエハー、同じ表面被覆バッチ、同じアセンブリバッチから）特定のバッチにおける一以上のチップから得られる分析校正パラメータを含むことができる。

システム１０は、一以上の温度センサを含むことができる。温度センサは、サーミスタ、半導体センサ、熱電対又はそれらの組合せを含み、周囲の温度（例えばシステム１０の外気温、ＳＰＤＭ８の温度、及び／又はＩＣ１２の近くの温度）又は水性試料５の温度を直接測定するように構成されてもよい（例えば、ＳＰＤＭ８は水性試料５を温度センサに接触して配置するように構成される、又は、センサはＩＣ１２の表面７で又はその近くに位置してもよい）。分析は、各々の温度で異なる分析校正パラメータ（例えば異なる標準曲線、異なる適切な分析時間）を有してもよく、温度によって、分析速度が上げられる又は下げられてもよい。したがって、温度測定値は制御モジュールに送信され、温度の変化を補正するように分析校正パラメータを調整するのに用いられてもよい。ＰＣＢ９に一体化される又は取り付けられる以外に、温度センサは、システム１０の他の部品にも取り付けられてもよい（例えばＩＣ１２に一体化される、ケーシング１１の任意の壁に載置される又はそれらの組合せ）。ＩＣ１２は、ＩＣ１２の表面７、水性試料５、及び／又はシステム１０全体の温度をほとんど一定の所定値で保つために用いることができる一以上の加熱エレメント（例えばレジスタ、コイル、ワイヤ）を含んでもよい。温度センサからの情報は読み取られ、制御モジュールは加熱エレメントの温度を２０℃から４０℃の範囲で一定に保つことができる。

システム１０は、一以上の水分センサを含むことができる。水分センサは水性試料５と接触して配置され、（例えば、抵抗の変化又は水性試料５の存在の結果としての電極間の電気容量の変化を検出するために電極を用いて）水性試料５の存在を検出するのに用いられてもよい。水分センサは、連続的に、又は、水性試料５が検出されると制御モジュールに水分レベル測定値を示す信号を送信してもよく、水性試料５の存在を示す信号を受信すると、制御モジュールにより、システム１０の他の部品が使用可能になる。ＰＣＢ９に一体化される又は取り付けられる以外に、水分センサは、システム１０の他の部品に取り付けられてもよい（例えば、ＩＣ１２に一体化される、ケーシング１１の任意の壁に載置される、又は、それらの組合せ）。

ＰＣＢ９は、一以上の粘度センサを含むことができる。粘度センサは、水性試料５と接触して配置されることができる。血漿の粘度は、変化する可能性がある。より高い流体粘度により、分析速度がより長く、粒子沈殿時間がより長くなってしまう。したがって、粘度センサが制御モジュールに粘度の測定値を送信してもよく、それにより、他の分析校正パラメータの分析時間が修正されてもよい。一体化される又はＰＣＢ９に取り付けられる以外に、粘度センサは、システム１０の他の部品にも取り付けられてもよい（例えば、ＩＣ１２に一体化される、ケーシング１１の壁に載置される、又は、それらの組合せ）。分析を実行する時に温度、粘度、配向、加速、及び、他の環境因子を考慮することによって、分析の結果は、分析校正パラメータを経てこれらの環境の影響を有効に取り消すように適切に調整されてもよく、多様な環境及び設定の結果の構造安定性、精度、及び、整合性の向上につながる。水性試料５の通路に沿って異なる点に配置される水分センサが、流体の粘度を測定するために用いることができる。代わりに又は共に、試薬球体３が再水和する時間から粒子４がＩＣ１２の表面７上へ沈殿する時間を測定するのに光センサ４０を用いることができる。この時間はまた、粘度、及び、温置時間情報を決定するために用いることができる。

システム１０は、振動器モジュールを含むことができる。振動器モジュールは、不均衡な質量又は他のモジュール及び方法で振動を生成する電気モータを含んでもよい。振動器モジュールは、水性試料５及び／又は粒子４を攪拌して、粒子４が水性試料５においてより速く分散し、分析速度を上げるため、試料送達ステップの間（すなわち、水性試料５が導入される時間と、粒子４がＩＣ１２の表面７で沈殿し終わる時間との間）、オンにされてもよい。振動器モジュールは、水性試料５がＳＰＤＭ８及び／又はＩＣと接触する時、水性試料５が検出されると使用可能にされてもよい。振幅、周波数及び／又は振動のパターンは、制御モジュールによって制御され、上記の環境センサから得られる様々なパラメータに基づいて、及び、分析校正パラメータに基づいて調整される。例えば、温度が低い及び／又は水性試料５の粘度が高い場合、分析速度を上げるため振動振幅は増加してもよい。

ＰＣＢ９は、ＤＣから１００ＭＨｚの励起周波数で、０．１μＴから１Ｔまでの磁界を生成する一以上の外部の電磁石又は永久磁石を含むことができる。粒子４が磁性粒子８１である場合、磁石は粒子４上で相当の影響を有することができる。永久磁石は、磁性粒子８１をより速くＩＣ１２の表面７の方へ引っ張るように、（すなわち、１秒につき１０ｍｍと同程度に磁性粒子８１の沈澱速度を増やす）ＩＣ１２の下に又はＩＣ１２に近接して配置されてもよい。永久磁石は、選択的に磁場及び磁力を生成するため、ＰＣＢ９に載置され、ＩＣ１２の下に置かれる電磁石（例えばヘルムホルツコイル、カレント行又はそれらの組合せ）と交換されてもよい。第２の電磁石は、センサ表面７から磁性粒子８１を上に引っ張るため、ケーシング１１の天井の近くでＩＣ１２の上に配置されてもよい。これは、温置時間を１０分以上に増やす又は磁選ステップを実行するために用いることができる。一以上の電磁石は、磁性粒子８１上で横圧を生成するため、試料室周辺で、又は、システム１０へ延びて試料室周辺でＰＣＢ９の両側に配置されてもよい。試料室の上、下、又は側部に配置された電磁石のいずれかが、水性試料５の対流力を生成する及び／又はＩＣ１２の表面７に磁性粒子８１をより速く沈殿させるため、磁性粒子８１を攪拌するために用いてもよい（例えば、それらを側部から側部に移動させる、振動させる、配向を変える）。横圧を生成するように構成される電磁石は、システム１０の傾斜を補正するために用いられてもよい（例えば、システム１０が左に傾けられる場合、右側の電磁石がオンにし、磁性粒子８１が確実に均一に沈殿させ、ＩＣの左側で凝集しないようにする）。永久磁石又は電磁石は、システム１０の他の部品にも載置されてもよい（例えば、ＩＣ１２に一体化される、ケーシング１１の任意の壁に載置される、又は、それらの組合せ）。

ディスプレイ１は、分析の結果（例えば、標的検体の濃度、標的検体の量、及び、他の関連する結果）を示す従来技術において公知のいかなるディスプレイ（例えばＬＣＤディスプレイ、ＬＥＤディスプレイ、ＯＬＥＤディスプレイ及び他のタイプのディスプレイ）であってもよい。ディスプレイ１は、状態表示（例えば、準備完了、使用中、試験中、完了）を示し、測定を実行するためにシステム１０をどのように使用するかの視覚指示をユーザーに示してもよい。音声指示を供給するためにスピーカがシステム１０に一体化されてもよい。

ケーシング１１は、システム１０のすべての他の部品を収容する外部シェルであり得る。ケーシング１１は、標準の又はカスタマイズされた製造プロセス（例えば射出成形）で作成され、標準の材料（例えばプラスチック）から作成されてもよい。

図５Ａ及び５Ｂはそれぞれ、光源２及びＩＣ１２の断面図及び上面図を示す。ＩＣ１２は、アレイで構成される一以上の光センサ４０を含むことができる。各々の光センサ４０は、ＩＣ１２に一体化され、いかなる技術（例えば、接合フォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、ＰＩＮフォトダイオード、アクティブピクセルセンサ、電荷結合素子、感光性レジスタ、又は、他の半導体光センサ４０）で実行されてもよい。各々の光センサ４０は個々にアドレス可能であり、ＩＣ１２及び／又はＰＣＢ９上の回路によって増幅され、デジタル化され、格納され、処理される電気信号を出力してもよい。各々の光センサ４０は、光源２から光線を遮断している粒子の結果として粒子４によって落とされる影３４を検出するように構成されてもよい。例えば、粒子３２がセンサ３０上に影３４を投げかけて、光源２から光センサ３０に入射する光強度を減少させるので、光センサ３０は粒子３２を検出する。したがって、粒子３２が光源２からの光線の一部を遮断する結果として、光センサ３０は粒子３２のない基線信号とは異なる信号を生成して、センサの上の粒子３２の存在を示す。一方で、光源２からの光線が遮断されないので、光センサ３１は粒子を検出しない。他のタイプの光変調が、粒子４を検出するために使用されてもよい。例えば粒子４は、光線の分光組成（例えば、色）を修正するために作成され、光センサ４０は、そのような修正を検出し、センサの近くでビードの存在を検出するように構成されてもよい。光検知領域４１は、光センサ４０が粒子４の存在を検出することができる集積回路１２の表面７上の領域に対応する。光検知領域４１は光センサ４０のカラムであり、光センサ４０のいくつかのカラムは光センサ４０の大きなアレイを生成するために互いに隣接して配置されてもよい。光センサ４０のカラムは、分離及び選鉱導体を含むことができる。光センサ４０のカラムは、非特異的に結合された磁性粒子を分離するようにカラム間に空間を残すために互いに距離をおいて配置され得る。

光センサ４０及び使用する粒子４のサイズによって、各々の光センサ４０は一以上の粒子４を検出する、又は、いくつかの光センサ４０は同じ単一の粒子４を検出することができる。一般に光センサ４０は四角であり、側面で０．１μｍから２００μｍの範囲であり得る。ミクロンサイズの粒子を検出するために設計される光センサ４０に好ましい側面の長さは、０．５μｍから１０μｍの範囲である可能性がある。加えて、光センサ４０は、例えば三角形、円形、矩形又は他の多角形又はそれらの組合せのようないかなる形状であってもよい。粒子４よりかなり大きい光センサ４０が、数及び／又はその表面にある粒子の密度と比例して信号を生成してもよい。逆に、一つの粒子４より小さい光センサ４０は、表面７にある粒子４の一部及び／又は配向がこれらの光センサ４０に含まれることを示す信号を生成してもよい。光センサ４０は、粒子４が光検知領域４１のどこに落ちてもその粒子が少なくとも一つの光センサで常に検出されることを確実にするのに十分小さく作成され、十分高密度に集合されてもよい。例えば、４．５μｍの中心間のピッチを有する４μｍ×４μｍの四角の光センサ４０の二次元のアレイは、光検知領域４１に落ちるすべての４．５μｍの粒子４を検出してもよい。粒子４の個々の検出により、コントラスト比の検出を１％に下げることができ、それによりＳＮ比が増加し：したがって、ＩＣ１２及び／又はＰＣＢ９の読み出し電子機器の設計は、非常に単純化することができる。

一以上の参照センサ（図示せず）は、ＩＣ上で実行されてもよい。参照センサは上記の光センサ４０に類似し、サイズ、配向が適合し、類似した環境によって囲まれてもよい（例えば、参照センサ及び光センサ４０は、同じダミー構造、同じ磁場発生器により囲まれてもよい）。光線を入射させない、又は、比較的少量の光線又は光源２からの所定量の光線が参照センサに入射するように、参照センサは、ポリシリコン層、金属層、他の本質的に光を透過しない材料又はそれらの組合せによって、完全に又は部分的に被覆され得る。例えば光源２からの光線を遮断する材料によって被覆される光センサ４０のような参照センサが関連フォトダイオードの暗電流を測定するために用いられ、例えば、光源２に露出する光センサ４０で異なる構成において配置される時、校正、及び、オフセットを取り消す目的のために使われてもよい。参照センサは光センサ４０と同一であるが、システム１０は、粒子４がその上に落ちるのを防ぐように構成することができる（例えば、参照センサは粒子なしで室にあってもよく、粒子は、非常に強い力、又は、これらの参照センサの表面７が粒子によって被覆されないことを確実にする他の構成によって参照センサから取り除かれてもよい）。参照センサは、周囲の光強度を測定するために用いられ、校正、及び／又は、オフセットを取り消す目的のために使われてもよい。

図６は、ＩＣの断面図を示す。光検知領域（例えば光検知領域１ ５０、及び、光検知領域２ ５１）は、より多くの光線が光センサ４０に到達し、光線の影又は粒子４による他の調節を実際に弱めてしまう光の散乱を最小化するため、光検知領域の面がＩＣ１２の残り（例えば、溝５２及び溝５３において）の下に配置されるように後処理されてもよい。エッチングプロセスは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０９１９２６号に記載される。光センサ４０の上の金属エッチストップ層は、エッチングプロセスを停止するために用いることができる。二酸化珪素がエッチストップ金属層の上からエッチングされると、金属層及び金属ストラップは、下の二酸化珪素を露出させ、酸化シリコンの透明な層のみを残すようにエッチングすることができる。ＩＣ１２は、一以上の光検知領域４１を有することができる。各々の光検知領域４１は、ユニークな標的検体に特異的な異なる受容体で被覆されてもよい。例えば溝５２の表面５４は、一つの検体を捕らえるために被覆され、一方で、溝５３の表面５５は他の検体を捕らえるために被覆されてもよい。各々の受容体に別々の溝を有することで、被覆の間（例えばマイクロスポッティングプロセスの間、液滴が混ざるのを防ぐ）、平面位相を有するシステムではよくある受容体の相互汚染を防ぐことができる。コーヒーリング効果（例えば試薬及び／又は受容体の非均一的な濃度）は、溝の表面を被覆することで回避される又は減少する可能性がある。各々の溝は、それ自体の反応室を有してもよい。例えば溝５２は、溝５２と接触している水性試料５が溝５３と接触している水性試料５と混合しないように、二つの溝間の境界の上の毛細管壁によって溝５３から絶縁されてもよい。各々の溝の粒子４は、異なる受容体で被覆されてもよい。溝の表面は、二つ以上の受容体を混合して溝全体を被覆する、又は、溝の異なる部分において各々の受容体で溝の表面を被覆することにより、一以上の受容体で被覆されてもよい。ＩＣの一変形例において、溝は全体的に省くことができ（すなわち、チップの表面７は本質的に平面であってもよい）、ＩＣ１２上の異なる領域は異なる受容体で機能化されてもよい。複数の標的種の検出及び／又は計量は例えば、異なる部分又はチップ又は異なる溝を異なる受容体で被覆することにより、並行して実行され得る。異なる溝における異なる受容体の適用は、様々なマイクロアレイ技術、すなわち接触マイクロアレイ又は印刷マイクロアレイにより、実行され得る。

図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、それぞれ光源２及びＩＣ１２の上面図及び断面図を示す。一以上の磁選場発生器は、光検知領域４１から、０．１μｍから１００μｍの側面距離で集積回路１２に埋め込むことができる。前に一以上の標的種に反応した、又は、ＩＣ１２の表面７における一以上の標的種に反応した磁性粒子８１は、水性試料５に露出するＩＣ１２の表面７に特異的な生化学又は無機相互作用で強く結合してもよい。一以上の標的種に反応しなかった磁性粒子８１は、ＩＣ１２の表面７に、非特異的な相互作用で弱く結合してもよい。磁選場発生器は、光検知領域４１から非特異的に結合された磁性粒子を取り除くために用いることができるので、光センサ４０は特異的に結合された磁性粒子のみを検出する。磁選場発生器は、集積回路１２に埋め込まれ、光検知領域４１に近接して送られる電気分離導体６０として実行され得る。分離導体を通過する電流は、光検知領域内部で磁性粒子８１に作用する磁力を生成する。電流は、要求される分離力によって０．０１ｍＡから２００ｍＡまでであってもよい。４．５μｍ磁性粒子を分離するため、分離導体を通過する電流の好ましい値は、１ｍＡから５０ｍＡまで変動する。光検知領域４１の両側の分離導体６０は、磁性粒子８１を引っ張るために異なる回数作動することができる。電流は、０．００１Ｈｚから１００ＭＨｚまでの任意の周波数で二つの分離導体間で切り換えることができる。磁選力は、光検知領域から分離導体の方へ非特異的に結合された磁性粒子を移動させるのに十分強いが、特異的に結合された磁性粒子を移動させるのには十分強くない。非特異的な結合力はおよそ０．１から１０ｐＮであり、一方で特異的な結合力はおよそ２０ｐＮから２０ｎＮであってもよい。例えば、磁性粒子６２は光センサ６４上で沈殿し、光センサ６４上でＩＣ１２の表面７に特異的に結合してもよい。したがって、磁性粒子６２は、光検知領域４１に横に配置される分離導体６０によって生成される分離力によって取り除かれず、光センサ６４によって検出されてもよい。一方では、磁性粒子６３は光センサ６５上で沈殿し、光センサ６５上でＩＣ１２の表面７に特異的に結合しない（すなわち、非特異的に結合する）。したがって、磁性粒子６３は光検知領域４１の横に配置される導体によって生成される分離力によって取り除かれ、光センサ６５によって検出されなくてもよい。磁力を生成するために用いられる電流は、設計プロセスの間又は製造後、ＩＣ１２へ予めプログラムされていてもよく、様々なパラメータ（例えば、水性試料５の温度、粘度、磁性粒子の磁性含有量、磁性粒子のサイズ／形状及び他の因子）により、後の段階で（例えば、分析前に、又は、分析の動作の間、動的に）調整されてもよい。磁力は、一以上の永久磁石又は外部の電磁石（例えばＰＣＢ９へ一体化されるコイル）を用いて集積回路１２の外側に生成され得る。システム１０の変形例において、磁選場発生器は全体的にＩＣ１２から省かれてもよい。

図８Ａ及び図８Ｂは、それぞれ光源２及びＩＣ１２の上面図及び断面図を示す。磁選場発生器は、光検知領域４１から、０．１μｍから１００μｍの横の距離で集積回路１２に埋め込むことができる。分離導体６０の上の分離領域７０は、磁性粒子８１を検出するために光センサ４０を含んでもよい。分離導体６０によって生成される磁力により、光検知領域４１から非特異的に結合された磁性粒子７２は分離領域７０上へ取り除かれてもよい。分離領域７０の光センサ７４が、図９Ａ及び９Ｂに関して以下でさらに記載される磁力選鉱場発生器の有効性を決定するために用いられてもよい。磁力選鉱場発生器は光検知領域４１上で、近くの分離領域７０上より多くの磁性粒子８１を選鉱するべきであるので、分離領域７０で沈殿する磁性粒子８１の数及び／又は密度で除される光検知領域４１で沈殿する磁性粒子８１の数及び／又は密度として定められる濃度比率の計算が確かめられ、磁力選鉱場発生器の有効性が計量されてもよい。濃度比率は２：１から１００：１の間にあるのが好ましい。

光検知領域４１に残っている特異的に結合された磁性粒子の数を定量化することに加えて、光検知領域４１から取り除かれる磁性粒子の数及び／又は密度が、分離領域７０の光センサ４０によって定量化される又は推定され、したがって、ＩＣ１２表面７に沈殿している磁性粒子の総数が推定されてもよい。これにより、取り除かれる磁性粒子及び／又は磁性粒子の総数に比較して残っている磁性粒子の比率の（例えば、制御モジュールによる）計算が容易になる。この比率又は表面７に特異的に結合される粒子の割合を測定することで、例えばシステムの間で異なるＩＣ１２表面７に導入される磁性粒子の総数の変化から生じる様々なエラー、及び、不適当な使用、製造の検出又はそれらの組合せのような他のエラー源を修正することができる。この比率を計算する他の方法は、磁選の前後の両方で光検知領域４１の数磁性粒子を定量化することである。この方法によって、比率を得る一方で、磁選領域７０を省くことができる。さらに、光検知領域４１及び分離領域７０の光センサは、例えばシステム１０の磁性粒子８１の総数、及び、凝集している粒子４の量のような磁性粒子８１の集合の統計量を読み出すために用いることができる。

図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ光源２及びＩＣの上面図及び側断面図を示す。集積回路１２に埋め込まれた磁力選鉱場発生器は、表面７上の一以上の光検知領域４１上へ磁性粒子８１を引きつけるために用いることができる。磁力選鉱場発生器は、集積回路１２に埋め込まれ一以上の光検知領域４１で送られる電気選鉱導体８０として実行され得る。選鉱導体８０を通過している電流は、磁性粒子８１を一以上の光検知領域４１の表面７に引きつける磁力を生成してもよい。選鉱導体８０を流れる電流は、要求される磁性粒子凝集力の強度によって１０μＡから２００ｍＡまで変動することができる。これらの電流は、主に磁性粒子８１のサイズによって、１ｆＮから１ｎＮまでの磁力に広く対応してもよい。表面７上へのランダムな落下よりもむしろ光センサ４０上に磁性粒子８１を選鉱することで、（例えば、磁性粒子８１を光検知領域４１で特異的に結合させる可能性を高めることによって）分析の精度及び／又は性能を変える（例えば、増加させる）ことができる。選鉱導体８０は、磁性粒子８１の沈澱プロセスの速度を上げることができ、したがって分析の実行時間を減少させることができる。ＩＣの変形例において、選鉱導体８０は全体的に省かれてもよい。ＩＣ１２の表面７上へ磁性粒子８１を選鉱するため、永久磁石又は電磁石（例えばＰＣＢ９に一体化されるコイル）が選鉱導体８０の代わりに用いられてもよい。

図９Ａは、光センサ４０の二つのカラム間の選鉱導体８０を示す。選鉱導体８０は、センサのカラム上に直接配置することができる。選鉱導体８０によって生成される磁力は、製造設計の間、ＩＣ１２へ予めプログラムされていてもよく、様々なパラメータ（例えば、水性試料５の温度、粘度、磁性粒子８１の磁性含有量、磁性粒子８１のサイズ／形状及び他の因子）により、後の段階で（例えば、分析前に、又は、分析の動作の間、動的に）調整されてもよい。

図１０Ａ及び図１０Ｂは、それぞれ光源２及びＩＣ１２の上面図及び断面図を示す。二つの選鉱導体８０は、一以上の光検知領域４１の上及び／又は隣に配置することができる。これらの選鉱導体８０は、光検知領域４１の上又は隣に磁性粒子８１を選鉱するため、両方ともオンにされてもよい（すなわち、図９Ａ及び９Ｂの参照にて説明したように一つの選鉱導体８０からの力に類似している、両方の導体を通過する電流及び磁力が生成される）。電流は、右の選鉱導体９０から左の選鉱導体９１に交流で流れてもよい（すなわち、一つの選鉱導体のみが一度にオンにされ、電流は、所定の、計算された又はランダムな時間で他のラインに切り替わる）。この時、表面７上に落ちている磁性粒子８１は、光検知領域４１全体でラスタ化されてもよく（すなわち、光センサ９３上の表面７で前後に動く）、それによってこの磁性粒子８１がＩＣ１２の表面７に特異的に結合する可能性を増やす。結合の可能性及び分析の感度の拡大により、光検知領域４１と接触する磁性粒子８１の表面７領域が比例して大きくなる。三以上の選鉱導体は、いかなる方法で光検知領域４１上において磁性粒子８１がラスタするような任意の配向に配置されてもよい。この磁性粒子８１のラスタリングはまた、延長期間の間（例えば、１秒から１０分）のＩＣ１２の表面７上に静止したままの磁性粒子８１から生じる非特異的な結合を排除するために用いることができる。二つの分離導体６０は、光検知領域４１のカラムの各々の側に配置することができる。光検知領域４１に最も近い最奥の分離導体９４は、光検知領域４１から非特異的に結合された粒子を取り除き、最奥の分離導体９４の方へそれらを引きつけるために最初にオンにされてもよい。一つの分離導体のみが一度にオンにされ、電流は二つの平行分離導体９４の間で切り換えることができる。続いて、非特異的に結合された磁性粒子を最奥の分離導体９４から取り除き、最も外側の分離導体９５の方へそれらを引きつけるため、光検知領域４１に最も近い最奥の分離導体９４はオフにされ、最も外側の分離導体９５がオンにされてもよい。一つの分離導体のみが一度にオンにされ、電流が二つの平行分離導体９５の間で切り換えることができる。二以上の分離導体６０は、光センサのカラムから遠く離れて任意に磁性粒子８１を移動するため、光センサのカラムの各々の側にこの方法で配置されてもよい。磁性粒子８１を最奥の導体に引きつけるのには２０ｍＡ未満の分離電流を必要とし、一方で、最も外側の導体にセンサ表面７から磁性粒子８１を直接引きつけるのにはその三倍多い分離電流を必要とする可能性がある。二以上の分離導体６０を積み重ねる又はラスタリングすることにより、ＩＣ１２の消費電力又はエネルギー消費の減少につながる可能性がある。選鉱導体８０及び分離導体６０のより多くの組合せ（例えば、二つの選鉱導体８０及び四つの分離導体６０）が、各々の光検知領域４１に用いられてもよい。システム１０の一変形例において、磁選場発生器は磁力選鉱場発生器として用いられ（すなわち、磁選場発生器は光検知領域４１に又はその近くに磁性粒子８１を選鉱するために用いられてもよい）、磁力選鉱場発生器が磁選場発生器として用いられてもよい（すなわち、磁力選鉱場発生器も非特異的に結合された磁性粒子８１を取り除くために用いられてもよい）。したがって、システム１０の変形例において、磁力選鉱場発生器及び／又は磁選場発生器は省くことができる。

図１１Ａ及び１１Ｂは、それぞれ光源２及びＩＣ１２の上面図及び断面図を示す。金属、ポリシリコン、又は、他の光を透過しない又は大部分が光を透過しない材料は、光センサの遮光体１０１として用いられるＩＣ１２に一体化され得る。遮光体１０１は、光センサ４０の光線受入の角度を減少させ、迷光（例えば、近くの光センサの方向から又は近くの相互干渉から分散、反射又は屈折した光線）を９０％以上減少させるため、光センサ４０を囲んでもよい。遮光体１０１は、光センサ４０の部分に重なっても重ならなくてもよく、いくつかの層（例えば、ポリシリコン、金属１、金属２、及び、他のオンチップ金属層、又は、他の不透過層）の堆積で作成されてもよい。光センサ４０で迷光が光るのをさらに防ぐため、遮光層１０１間のＩＬＤ空間は、共に各々の層と接続しているバイア穴１０２によって囲まれてもよい。バイア穴１０２は、標準のプロセス（すなわち、それらが所定のサイズである及び／又は所定のバイア穴の間隔を有する）において実行され、できるだけ高密度に光センサ４０を囲んでもよい。あるいは、バイア穴１０２は、特殊なプロセスにおいて実行され、光センサで迷光が光るのを完全に遮断するため、遮光層１０１の各々の対の間で光センサ４０への開口を完全に囲んでもよい。センサで迷光が光るのを減少させることにより、光センサ４０のコントラスト（すなわち、センサ上に粒子４でセンサを照らす光線の量と、センサ上に粒子４なしでセンサを照らす光線の量との間の比率）が増加する可能性がある。この構築により、遮光層１０１及びバイア穴１０２なしで達成するのが困難である有意な迷光を導入せずに、ＩＣ表面７が光センサ４０から比較的間隔をおいて（例えば、５μｍ以上）配置されるのが可能になる。センサ上に厚いＩＬＤを有することによって光センサに入射する光強度を減少させるが、様々な機能を実行する（例えば、デジタル／アナログ信号を運ぶ、送電線、集光ライン及び／又は分離ワイヤとして役立つ）ように用いてもよいより多くの金属層の一体化が可能になる。

上記のように、最大のＳＮ比の検出のため、光源２からの光線が完全に減衰するように光センサ４０は粒子４より小さくてもよい。あるいは、センサはビードより大きくてもよいが、遮光体の開口は開口が粒子によって完全に被覆されるようにより小さくてもよい。感度が減少するにもかかわらず、ＣＭＯＳフォトダイオードは、それらの高いダイナミックレンジ（すなわち、広い範囲の光強度を検出する能力）のために他の光検出器での実施よりも優れている。この大きなダイナミックレンジにより、例えば試料の不透明度を校正するための光源２の強度の校正を容易にすることができる。

光センサより上のＩＣ１２の表面７は、ＣＭＯＳプロセス及び他の商用ＩＣ製造プロセスにおいて典型的な層間絶縁膜（ＩＬＤ）から構成されてもよい。この表面７は、酸化シリコン（例えばＬＰＣＶＤ酸化物、ＴＥＯＳ酸化物）、窒化ケイ素、オキシ窒化ケイ素、ポリイミド又は他の適切な材料から構成されてもよい。ＩＬＤは、表面７被覆の前に改良することができる（例えば、化学機械的な処理を用いた平滑化、ウェットエッチングを用いた粗面化及び／又は更新、又は、それらの組合せ）。ＩＣ１２の表面７を被覆する前に、光を透過する材料（例えば、蒸着酸化シリコン、ＩＴＯ、金属の薄膜層、及び、被覆されて少なくとも部分的に光を透過する他の材料）を、ＩＬＤ材料と表面７を機能させるために用いられる生物種との界面層として用いるようにＩＣ１２に堆積させることができる。光センサを下で照らすため、残りのＩＬＤと同様、界面層は光を透過する、又は、少なくとも部分的に透過する必要がある。そのような界面層を有することにより、生物学的表面７の被覆自体に適さないＩＣの製造で使用される実際のＩＬＤに関係なく、表面７被覆のいかなる材料の使用にも適応することができる。二酸化ケイ素ＩＬＤ層は、例えば所望の化学製品を表面７に取り付けるシラン架橋剤のようなヘテロ二官能性架橋剤で被覆することができる。例えば、取付け架橋は、核酸、抗体、又は、他のタンパク質のような捕獲種をＩＣ１２の表面７に接合するビオチン／ストレプトアビジン作用であってもよい。光を透過する被覆の表面７の代わりに、光を透過しない表面７（例えば金メタル、カーボンナノチューブ又はそれらの組合せ）が用いられてもよく、光線がストリップの間で通過できるように薄いストリップにパターニングされ、したがって、表面７に結合する粒子４がなお検出されてもよい。

磁気センサ（例えば、ホール効果センサ、磁気抵抗センサ又はそれらの組合せ）が上記の光センサに加えて、ＩＣ１２上へ一体化されてもよい。磁気センサは、磁性粒子８１の磁性材料の量及び／又は分布を測定するように構成されてもよい。測定の結果は、分離及び凝集力を調整する及び／又は上記のように分析校正パラメータを変える際に使われてもよい。磁気センサは、例えば磁性粒子８１を検出する、システム１０の他の部品（例えば、磁選場発生器、磁力選鉱場発生器、コイル又は永久磁石のような外部磁界力）によって生成される磁力を測定及び／又は校正するような他の目的のために使われてもよい。磁気センサもまたアレイで構成され、個々にアドレス可能であってもよい。磁気センサは、周囲の磁場を検出するために用いてもよい；この情報は、分析校正パラメータを調整する及び／又は分析結果を無効にするために用いてもよい（例えば、周囲の磁場が強すぎて分析性能を混乱させる場合）。

ＩＣの変形例において、光センサは、磁気センサと交換することができる（すなわち、必然的に磁性粒子８１でなければならない粒子４の検出が磁気センサによって実行される）。しかしながら、ＣＭＯＳ光センサは、磁気センサを超えるいくつかの利点を有する。磁気センサよりも少ない電力を使用する光センサ（センサ当たりマイクロアンプ対ミリアンプ）は、より速く読み出すことができ（センサ当たりマイクロ秒対ミリ秒）、より高密度に配列する（１００万対数万アレイ）ことができる。さらに光センサは、試薬球体３の再水和をＩＣ１２の表面７に到達している光線の変化によって検出し、間接的に試料の粘度を測定することができるので、よりよくプロトコルを制御することができる。

図１２は、ＩＣ１２の上面図を示す。チップの異なる領域（例えば、異なる溝、異なるアレイバンク、異なる受容体が配置されるＩＣ１２の部分）は、特定の受容体の異なる濃度又は量を含むことができる。例えば、分析領域１ １１４は、第１の分析領域１１５及び第２の分析領域１１６と同じ受容体で被覆されてもよいが、第１の分析領域１１５の受容体表面濃度の１０％のみ又は他の所定の割合のみを含んでもよい。同様に第１の分析領域１１５は、第２の分析領域１１６の受容体表面濃度の１０％のみ又は他の所定の割合のみを含んでもよい。チップの異なる領域で異なる量の各々の受容体を有することによって、（１）信号飽和又は低すぎる信号（すなわち、結合された粒子４がある場合に少なすぎる）にならない受容体濃度が存在することを確実にすることによる、より広い検出ダイナミックレンジ、（２）信号が一貫していることを確認するように各々の受容体濃度を再確認することによる、エラーチェック機能、及び、（３）量的制御を実行する能力の提供、につながる。異なる標的検体及び／又は単一の標的検体への特定の受容体の異なる濃度を有する分析領域は、一般的な質量中心の方法で被覆されてもよい（すなわち、同じ特徴を有する領域のすべての集合はＩＣ１２の表面７上に共通中心又はほぼ共通中心を有する）。

図１２は、チップの異なる領域（例えば、異なる溝、異なるアレイバンク、異なる液滴が配置されるＩＣ１２の部分）が、特定の受容体の異なる濃度又は量を含むことができることを示す。負の制御領域は、水性試料における標的検体の実際の濃度とは無関係に標的検体が検出できない領域として定められる。例えば負の制御領域（すなわち、第１の負の制御領域１１７及び第２の負の制御領域１１８）は、標的検体への受容体で被覆されなくてもよい。その結果、粒子４は、負の制御領域の表面７に結合しない。上記のように、負の制御は、結合が生じないことを確実にするため、代わりに防止的化学製品で達成されてもよい。負の制御は、粒子４が負の制御領域の表面７を通じて導入されるのを確実にするために用いられてもよい（すなわち、これにより、粒子４が存在し、それらが適当な表面濃度範囲を有するかどうかを点検する）。例えば不適当な又は古い試薬、不良な環境条件、及び、ユーザーによる誤用のような因子により、標的検体が存在していない場合でも粒子４の結合が生じる可能性がある。負の制御を有することで、システム１０に存在する試薬及び周囲の環境条件（例えば温度）により、標的検体のない領域が特異的な結合を呈さない又は強い非特異的な結合を呈することが確実になる。正の制御領域（すなわち、第１の正の制御領域１１０、第２の正の制御領域１１１、第３の正の制御領域１１２及び第４の正の制御領域１１３）は、水性試料における標的検体の実際の濃度とは無関係に粒子４が特異的に結合できる領域として定められる。例えば、正の制御領域又は正の制御の試料室は、乾燥かつ結合した標的検体、又は、他の種類の標的検体、又は、結合が生じるように（すなわち、粒子４が表面７に結合する）標的検体を反映する他の分子を含んでもよい。例えば不適当な又は古い試薬、不良な環境条件、及び、ユーザーによる誤用のような因子により、特異的な結合は妨げられる可能性がある。したがって、正の制御を有することで、システム１０に存在する試薬及び周囲の環境条件（例えば温度）により、良好な結合が起こるのを確実にすることができる。負の制御及び正の制御の両方は、環境変化（例えば温度、機械的応力、光線レベル、システム１０の配向、及び、他の変化の供給源）を検出及び補正する、及び／又は修正するために用いられてもよい。負及び正の制御は、動的に分析校正パラメータ及びチップ上の他の修正可能なパラメータ（例えば様々な磁力、分析時間又はそれらの組合せ）を改良するために用いられてもよい。制御は、分析と並行して実行され得る。

図１２は、一以上の正の制御領域（すなわち、第１の正の制御領域１１０、第２の正の制御領域１１１、第３の正の制御領域１１２、及び、第５の正の制御領域１１４）が標的検体の特定の濃度（すなわち、負及び正の間の）に対応して制御できることを示す。例えば、これは各々の領域で異なる量の乾燥及び結合された標的検体を有することによって、又は、標的検体に結合する異なる量の受容体を有することによって実行されてもよい。例えば、第１の正の制御領域１１０は、表面７に、又は、任意で第１の正の制御領域１１０を他の領域から分離する室において高濃度の乾燥及び結合された標的検体を含み、一方で、第２の正の制御領域１１１はより少ない所定の割合の乾燥又は凍結乾燥された標的検体（例えば第１の正の制御領域１１０の量の１０％）を含んでもよい。第３の正の制御領域１１２及び第５の正の制御領域１１４は同様に、異なる量の凍結乾燥された標的検体を含んでもよい。いくつかの制御レベルを有することによって、負及び正の制御を使用するのみの場合よりも、分析が進行するにつれて分析校正パラメータを正確に決定し、したがって、信号レベルの変化につながる環境変化、試薬変化及びユーザー誤用による測定値をより正確に補正することができる。結合を確実にする正の制御はまた、磁性粒子８１上に公知の力を適用することによって特異的な相互作用の結合力を測定するために用いることができる。

システム１０の変形例において、ＳＰＤＭ８のすべて又は一部の粒子４は標的検体で予め被覆され、したがって、ＩＣ１２の表面７に常に特異的に結合してもよい。これは、システム１０に存在する試薬及び周囲の環境条件（例えば温度）により良好な結合が生じることを確実にできる正の制御を実行するための他の有効な方法であり得る。

集積回路１２技術の使用により、例えば１０００以上又は１００万以上の個々のセンサのような多数の高い密度又は量のセンサ、又は、低い密度又は量のセンサ（例えば１０から１００のセンサ）のセンサ個数の測定が可能になる。小さなセンサが多数あることにより、各々のセンサが小さな粒子４への高感度を保持する一方で大きな検出領域を提供することができる（すなわち、小さなセンサのみが、実際の時間において高忠実度で小さな粒子４を検出することができる）。大きなセンサの感度が小さな粒子４を検出するのに十分な高さを有しないため、そのような特徴は数の少ない大きなセンサによっては達成することができない。大きな検出領域上で高密度のセンサを有することによって、あるＩＣ１２は、複数の検体を検出し、正確な標的検体濃度の読み出しを得るために各々の領域が十分なサイズを有する複数の制御レベルを有するいくつかの領域を含んでもよい。

光センサは、ＩＣ１２の表面７と実際に接触している粒子４の前に、すぐに粒子４を検出するように構成されてもよい。例えば、光センサ４０は非常に短い間隔（例えば、１ミリ秒毎に一回）で光強度のサンプルをとり、したがって、表面７上に接近していてそこに落ちようとしている粒子４を検出することができる（例えば、粒子４が表面７から数マイクロメートル離れている時）。このように、光センサは粒子４の沈澱速度を計量するために用いられてもよく、したがって、粒子４の特性（例えば表面７の粗さ、サイズ、密度、重量）及び／又は水性試料の特性（例えば粘度、流動）に関する情報を提供する。上記のように、これらのパラメータは、分析の精度をさらに改良するために分析校正パラメータ及び他のパラメータを調整する際に用いられてもよい。一般に、光センサは、粒子４のサイズによって表面７と１−２０μｍで接触する粒子４を検出してもよい。

光センサは、ナノメートルサイズ（例えば、直径５ｎｍから５００ｎｍの間）の粒子４を検出するように構成されてもよい。ナノメートルサイズの粒子４（ナノ粒子とも呼ばれる）は、標的検体の結合反応速度を測定するのに用いられてもよい。これは、例えば、どれだけ速くナノ粒子がＩＣ１２の表面７に定着し結合するかを決定するため、短い時間間隔（例えば、２、３ミリ秒から２、３秒毎に）で光センサの光強度を測定することによって実行され得る。結合反応速度は、標的検体と受容体との間の結合及び結合の解放の速度と関連したパラメータ（例えば、速度定数、活性エネルギー、結合定数、分離定数、平衡レベル及び他のパラメータ）によって表されてもよい。光センサによって得られる測定値から結合反応速度パラメータを計算するため、制御モジュール又は外部のコンピュータ装置が用いられてもよい。光センサ４０が単一のナノ粒子を検出することできない場合であっても、光センサのアレイ又は一つの光センサ４０はいくつかの（例えば数十から数千）ナノ粒子を検出することができ、それによって、その特定の標的検体の結合反応速度の推定をさらに提供する。結合反応速度は分析の特性評価、創薬及び多くの他の用途に役立ち、分析校正パラメータを改良する際に使われてもよい。外部の磁石（例えばＰＣＢ９上へ一体化されるコイル）又はオンチップ電磁石（例えば選鉱導体８０）が、結合反応速度を上げるように磁性ナノ粒子を表面７の方へ引っ張り、分離を実行するために表面７から離れるようにそれらを引っ張るために用いられてもよい。使用するナノ粒子は、結合反応速度を測定するために必ずしも磁性を帯びている必要はない；ナノ粒子は、（例えば、完全に、又は、部分的に不透過であることによって、又は、光線を反射、屈折又は分散させることによって）センサに届いている光強度の調整を単純に必要とする。磁気センサとは対照的に、結合反応速度を測定するのに光センサを使用することは、それが非磁性粒子の使用を可能にするので、一般に好適な方法である。さらに磁気センサは、検出前に磁性粒子８１を偏向する必要があり、その偏向は磁性粒子８１上に有意な磁力を伝えずに実行するのが困難であり、したがって反応速度測定を歪めてしまう。光センサ４０も光源２も粒子４に有意な力を伝えず、したがって、反応速度測定は歪められない。

システム１０は、複数の検知領域間の環境条件の変化を可能にするように構成することができる。環境条件は、温度、粘度、ｐＨ、及び、他の物理的、化学及び生物学的パラメータを含んでもよい。一以上の加熱エレメント及び温度計は、一以上の検知領域内での局所化された温度制御を可能にするように表面７に組み込まれてもよい。電極は光検知領域４１に又はその付近に配置され、電極間に電位差を配置することによって、光検知領域４１の水性試料５のｐＨ及び／又はイオン濃度を改良するのに用いられてもよい。複数の分析を同時に実行し、一方で環境条件を変化させることで分析特性が改良され、外部の環境パラメータの影響を減少させることができる。

異なる粒子４の集団は、色素又は金属ナノ粒子によって着色することができる。異なる色の粒子４の集団は、並行して複数の分析を実行するため、異なる化学製品及び／又は異なる濃度の同じ化学製品で被覆され得る。ＩＣ１２の光センサ４０は、異なる標的検体又は異なる濃度の同じ検体に対応する異なる色を検出することができる。上記のように、異なるタイプのフォトダイオード又はＢａｙｅｒカラーフィルタも異なる色を検出するために用いることができる。

粒子４の異なる集団は、より暗くてもよい。ＩＣ１２の光センサ４０は光線量を測定し、粒子のタイプを決定することができる。これらの方法を用いて、多重化された分析及び総合的な分析制御での分析は、同じ沈澱毛細管１３において同じＩＣ１２によって実行することができる。

図１３Ａ及び図１３Ｂは、その表面７上に二つの磁性粒子を有する集積回路１２の一部のそれぞれの上部及び側断面図を示す。

図１３Ａは、分離導体１２６を通過する電流Ｉ１を示す。電流Ｉ１は、磁力Ｆ１で磁性粒子１２４を引っ張る磁場を生成することができる。力Ｆ１のベクトルは、分離導体１２６の方向を指し示す。電流Ｉ１は、任意の速度で傾斜する又は任意の速度で振幅及び周波数を変調することができる。異なる力の傾斜は、結合の親和性に関する情報を提供することができる。異なる強度の電流Ｉ２は分離導体１２７を同時に通過することができ、磁場が磁性粒子１２５で磁力Ｆ２を生成するようになる。

図１４Ａ及び１４Ｂは、その表面７上に二つの磁性粒子を有する集積回路１２の一部のそれぞれの上部及び側断面図を示す。力Ｆ１は光センサ１２０の上から磁性粒子１２４を移動させるのに十分強いが、力Ｆ２は光センサ１２１の上に磁性粒子１２５を固定したままにするのに十分弱くてもよい。

生物学的試料は、特異的な及び非特異的な結合の強度に影響を及ぼし得る変化（例えば、ｐＨ及びイオン、ＩＣ１２強度）を有する可能性がある。これらの変化は即座に知ることができないので、一以上の標的検体の正確な検出のため、磁力は試料で動的に調整する必要がある。そうするため、特異的な及び非特異的な結合の強度は分析の実行前に測定され、分離のために使用される磁力はそれに応じて調整されてもよい。特異的な及び非特異的な結合の強度を測定するため、強度が増加した磁場は磁選場発生器を通じて強度が増加した電流を通し、各々の瞬間で、光検知領域４１から取り除かれた又は光検知領域４に残る磁性粒子８１の量、濃度、比率又は割合を測定することによって生成されてもよい。強度に非特異的である結合は、光センサ領域４１から非特異的に結合された磁性粒子８１の所定の部分（例えば二分の一）を取り除く一連の増加した磁場の最も小さな磁場に対応してもよい。非特異的な結合のみが測定されるのを確実にするため、光センサ領域４１は、カゼイン又はアルブミンのように磁性粒子８１の表面７との結合を防ぐことができる防止的化学製品で被覆されてもよい。特異的な結合のみが測定されるのを確実にするため、センサ領域４１は、一以上の標的検体のように磁性粒子８１の表面７との結合を確実にすることができる賦活的化学製品で被覆されてもよい。

非特異的な結合力及び特異的な結合力が何であるかを決定するため（例えば、一定の量又は割合の粒子４を取り除く力のヒストグラムからピークを抽出することによって）、統計分析が実行され得る。例えば、結合力に関するさらに詳しい情報を提供する磁選力増加の速度又は各々の磁力が適用される時間のような他のいくつかのパラメータは変化し、振幅、速度及び磁選力の時間を調整して一方で分析を実行するために使われてもよい。特異的及び非特異的な結合の測定は、多重送信により同時にオンチップで実行されてもよい。分析は特異的及び非特異的な結合の測定と並行して実行され、特異的及び非特異的な結合の測定からの結果は、結果を解釈するために用いてもよい（例えば、分析校正パラメータを調整する）。特異的及び非特異的な結合の測定結果は、次の分析において磁力を校正するために用いられてもよい。この次の分析は同じ集積回路１２で実行されてもよいが、特異的及び非特異的な結合の測定に続くものである。特異的及び非特異的な結合の測定結果は実時間で読み出され、並列的分析で磁力を校正するのに用いられてもよい。この並列的分析は、同じ集積回路１２又は他の集積回路１２で実行されてもよい。

様々な磁選力を用いて、分析のダイナミックレンジを増やすことができる。異なる分離導体６０は、特定の相互作用（例えば１−１０）がほとんどないものと、多くの特定の相互作用（例えば１０−１００）を有する粒子４とを区別するために磁性粒子８１上に異なる力を生成することができる。このように、標的検体の濃度の高低は、多くの特異的に結合された磁性粒子８１で光センサ４０を飽和させずに又は分離領域７０へすべての磁性粒子８１を取り除かずに同じＩＣ１２を同時に用いて定量化することができる。様々な磁選力を用いて、同じＩＣ１２上で並行して続く複数の分析を独立して最適化することができる。複数の分析を実行するために必要な異なる試薬は、異なる試料マトリクスに対して異なって反応する。異なる力を用いて、各々の分析の分離力は最適な性能のために独立して校正することができる。

図１５は、送達毛細管１４及び沈澱毛細管１３の全体にわたって乾燥試薬１５０を有するシステム１０の側断面図である。送達毛細管１４及び沈澱毛細管１３内部の乾燥試薬１５０は、水性試料５において吸収及び溶解することで水性試料５の運搬を促進し、したがって、システム１０を通じて試料の輸送を促進することができる。乾燥試薬１５０は、乾燥又は凍結乾燥することができる；それらは不活性材料（例えばポリエチレングリコール）である、又は、抗凝固剤又は他の適切な試薬を含むことで機能化されてもよい。乾燥試薬１５０は、増粘剤又は他の粘度調整剤を組み込んでもよい。試薬は、均質であっても、異質であってもよい：例えば遅溶性不活性物質の層が、十分な反応時間を確実にするために活性試薬の層の間に配置されてもよい。毛細管は、ＩＣ１２の表面７に光線を伝達するため、例えばプラスチック、ガラス又はそれらの組合せのような、光を透過する材料から製造することができる。沈澱毛細管１３及び送達毛細管１４は、上からの圧縮によってＩＣ１２の表面７への密閉を可能にするように可撓性材料で作成することができる。ガスケットも、毛細管の底部とＩＣの表面７との間の界面を封止するために用いることができる。毛細管の底部はまた５ｍｍ未満の距離でＩＣ１２の表面７の上に配置され、重力により、水性試料５がＩＣ１２の表面７上へ運搬されるのは確実になる。複数の送達毛細管は、異なる試薬球体３を保つ複数の沈澱毛細管に通じることができる。これらの沈澱毛細管は、同じＩＣ又は異なるＩＣ上の異なる領域に存在することができる。

図１６Ａ及び図１６Ｂは、送達毛細管１４への上部入口の側断面図である。図１６Ａにおいて、乾燥試薬１５０は、（製作公差の結果である）それらを分離している空隙１５１を有しフィルタ６に近接して配置される。図１６Ｂにおいて、乾燥試薬１５０はフィルタ６と直接接触して配置される。乾燥試薬１５０は、試料流体において吸収及び溶解することによってフィルタ６材料を通じて水性試料５の移動を加速する。乾燥試薬１５０は、表面７の張力効果によって別に妨げられる入力ポートから送達毛細管１４への流体の運搬を促進することができる。

図１７は、送達毛細管１４への入口の他の変形例の側断面図である。送達毛細管１４よりも小さな直径の運搬毛細管１６０は、フィルタ６に近接して配置することができる。運搬毛細管１６０は、フィルタ６材料を通じた水性試料５の移動を加速することができる。運搬毛細管１６０は、一定の直径を有する又は水性試料５の流動を促進するように先細りになっていてもよい。運搬毛細管１６０は、射出成形、マイクロ射出成形、押出成形又はマイクロ製造を用いて製造することができる。運搬毛細管は、幅１０μｍから１０ｍｍ及び長さ１０μｍから１０ｍｍであり得る。

図１８は、送達毛細管１４への入口の他の変形例の側断面図である。乾燥試薬１５０の層は、フィルタ６と運搬毛細管１６０との間に配置される。乾燥試薬１５０は溶解し、フィルタ６材料を通じた水性試料５の移動を促進して、運搬毛細管１６０は、より大きな直径であってもよい送達毛細管１４への流体の運搬を補助する。

図１９は、送達毛細管１４への入口の他の変形例の側断面図である。多孔物質１８０の層が、フィルタ６と送達毛細管１４との間で配置され得る。多孔性の材料１８０は、流体を吸収することでフィルタ６材料を通じて水性試料５の移動を促進することができる。多孔性の材料１８０は、０．１μｍから１００μｍの孔径を有するガラス繊維、合成繊維又は他の多孔性の材料であり得る。

図２０は、毛細管１９２の上部の変形例の側断面図である。球状に成形された試薬球体１９３は、毛細管１９２の上部で先細りの開口に配置される。被覆層１９１は、試薬球体１９３を固定して保つために開口を通じて配置され得る。試薬球体１９３の配置後、被覆層１９１は、両面テープのリングを用いて毛細管１９２に取り付けることができる。この変形例では沈澱毛細管１３の入口を形成してもよく、被覆層は、空気を漏出させるが試薬球体３を固定して保つガス浸透性密閉であってもよい。試薬球体３は、液体窒素への分配の前に、懸濁液における粒子４の均一な分散を確実にするため、分配流体の一定の振動で凍結乾燥によって製造することができる。この変形例はまた、被覆層１９１がフィルタ６である送達毛細管１４への入口を形成し、試薬球体１９３は、送達毛細管１４への試薬の流動を促進するように作用してもよい。この構造の利点は、単純な製造プロセスを含むことである：試薬球体１９３は、入口、及び、上部に配置される被覆層に単純にピックアンドプレースされてもよい。円錐形の形状のため、構造は例えば、被覆層１９１が可撓性材料でできている場合、試薬球体１９３の直径の有意な変化を許容することができる。認識できる有色ダイは、システム１０の迅速な品質検査を補助する、すなわち、正しい試薬球体１９３が適当な毛細管の１９２の上部に堆積されるのをすばやく確実にするため、試薬球体１９３において導入することができる。

図２１は、標的検体の濃度を定量化するため、粒子検出システムによって実行される分析であるプロセスのフローチャートを示す。図２１に示されるプロセスは、粒子検出システムの一以上の部品を用いて実行されてもよい。図２１に示される方法のシーケンスは変形例によって異なっていてもよく、図２１に示される方法の一以上の要素は、繰り返される、交換される及び／又は省かれてもよい。さらに、追加のステップは、図２１に示されるステップのいずれかの間に加えられてもよい。

ステップ２１２において、ユーザーは、フィルタ６によって濾過され、ＩＣ１２の表面７上へ運搬され、システム１０の一以上のセンサによって検出されてもよい水性試料５（例えば、血液の指先穿刺、ピペットからの流体又はそれらの組合せ）をシステム１０の薄膜フィルタ６上へ導入する。上記のように、薄膜フィルタ６は、粒子状物質（例えば、赤血球、白血球、他の細胞及びミクロンサイズの微粒子）を取り除いてもよい。続いて、水性試料５は、水性試料５の存在を検出することできるセンサ上の毛細管の中を流れてもよい。流体を検出しているセンサは、ＩＣ１２上の又はシステム１０の他の場所の、水分センサ（例えば、電極、光センサ）、薄膜フィルタ６の近く又は装置の他の場所のタッチセンサ、温度センサ、及び、水性試料５の存在を検出する他の要素であってもよい。水分センサは省かれる及び／又は水性試料５の検出は実行されなくてもよい（すなわち、ステップ２１２は省かれてもよい）。ステップ２１２の後、プロセスはステップ２１４に進行する。

ステップ２１４において、システム１０の一以上の部品は、水性検体の存在の検出に応答して使用可能になる。例えば、水性試料５の存在を検出するセンサは、状態を変える（例えばアイドル状態から作動状態へ切り替える）制御モジュールに信号を送信してもよい。あるいは、水性試料５の存在を検出するセンサからの信号は、これらの部品を使用可能にする又は校正するため、システム１０の他の部品に直接送信されてもよい。またあるいは、システム１０のユーザー又はオペレータにより（例えば、ボタン、タッチ、音声入力及び他の入力で）システム１０が使用可能になり、それから制御モジュールでの状態の変化を始動させる。ステップ２１６から２３２でシステム１０の他の部品を使用可能にする前に、制御モジュールは、制御モジュール自体の従属要素又は他の補助部品を使用可能にする（例えば、メモリバンクを使用可能にする、それぞれのアクセサリ回路を使用可能にする、電圧調節器、増幅器、ＡＤＣ及び従来技術において標準の他の部品のようなＰＣＢ９部品を使用可能にする）。ほとんどの部品をオフ状態に保ち、低速で動作させることによって、制御モジュールは、例えば装置が長時間（例えば、数カ月から数年）アイドル状態にさせて電池の電力を節約することができる。様々な部品を使用可能にすることに加えて、制御モジュールは、ステップ２１６から２３２でシステム１０の他の部品を使用可能にする前に一定の初期化手順を実行してもよい（例えば、すべての部品の状態をチェックする、内外のエラーチェックルーチンを実行する、及び、他の手順を実行する）。ステップ２１４の後、プロセスはステップ２１６に進行する。

ステップ２１６において、光源２及び光センサ４０は校正されてもよい。このステップは、ＩＣ１２の表面７への任意の粒子４の沈殿の前に実行され、粒子４を含む試薬球体３の溶解の前後どちらかに実行されてもよい。光源２があまりに強い／弱い、又は、光センサ４０が高感度／無感応であるいずれかの場合、正の信号（すなわち、光センサ４０上に沈殿している粒子）及び負の信号（すなわち光センサ４０上に沈殿していない粒子）を区別するのは困難であり、したがって、校正ステップが必要である可能性がある。光センサからの信号が一定のレベル（例えば、光センサ４０飽和値の半分）に達するまで光源２の強度又は持続期間は変化し、時間及び／又は強度はメモリに格納され、実際の粒子検出の間に後で使用されてもよい。あるいは、光源２が点いている強度及び時間は一定のままであり、光センサ４０の感度が（例えば、バイアス電圧を変えることによって）代わりに調整されてもよい。例えば、その上に粒子４を有して光センサ４０によって生成される信号と粒子なしで光センサ４０によって生成される信号との間の差が高ＳＮ比を有する（すなわち、容易に定量化できる）ことを確実にするため、これらの二つの校正技術の組合せが用いられても、他の校正技術が用いられてもよい。校正は必要なものではなく、ステップ２１６は省かれてもよい。ステップ２１６の後、プロセスは、ステップ２１８に進行する。

ステップ２１８において、様々な環境条件が検出され、任意にメモリに格納されてもよい。例えば、システム１０の配向、加速、速度又は他の物理的パラメータが検出され、一以上の慣性センサで測定されて、メモリに格納されてもよい。他の例では、周囲及び／又は水性試料の温度が一以上の温度センサによって検出され、後での使用のために格納されてもよい。さらに別の例において、水性試料の粘度が一以上の粘度センサで測定され、メモリに格納されてもよい。分析性能を変える可能性のある存在する多くの他のパラメータ（例えば湿度、時刻、粒子変化、その他）も測定されて、メモリに格納されてもよい。ステップ２１８における測定は、先行して（連続的又は不連続的に）、同時に、又は、分析に続いて実行されてもよい。環境条件の測定は必要なものではなく、ステップ２１８は省かれてもよい。ステップ２１８の後、プロセスはステップ２２０に進行する。

ステップ２２０において、分析校正パラメータは、従来のステップの測定結果（例えば、温度読み取り、水性試料の粘度又はそれらの組合せ）に基づいて調整されてもよい。上記のように、分析校正パラメータは、ビード結合の量、取り除かれるビードの量、標的濃度へのビード量からの関数（例えば標準曲線）及び他の分析パラメータを改良することができる標準曲線、分析時間、磁選力、凝集力の振幅及び持続期間及び他のパラメータを含んでもよい。ステップＸ０８の分析校正パラメータの調整は、分析の前のみではなく、分析の間、分析の後、分析の全体にわたって連続的に実行されてもよい（例えば、温度、粘度及び他のパラメータが分析の継続時間の全体にわたってモニタされ、分析校正パラメータを変える際に用いられてもよい）。分析校正パラメータはメモリに格納され、分析結果（例えば粒子数）が分析パラメータと比較される、及び／又は、最終的な分析結果を生じるように分析校正パラメータによって改良されてもよい。分析校正パラメータの調整は必要なものではなく、ステップ２２０は省かれてもよい。ステップ２２０の後、プロセスはステップ２２２に進行する。

ステップ２２２において、水性試料５及び／又はシステム１０全体は作動してもよい。作動は、水性試料の周りで磁性粒子８１を動かすために磁場発電機（例えば外部のコイル）を用いて、システム１０全体を振動させるように振動器モジュールを用いて実行されてもよい。上記のように、水性試料５の作動は、分析動力の速度を上げ、必要な分析時間を減少させる可能性がある。作動の強度、周波数、方向及び／又は持続期間は、ステップ２１６及び２１８で実行される測定に依存してもよい。水性試料５の作動は必要なものではなく、ステップ２２２は省かれてもよい。ステップ２２２の後、プロセスはステップ２２４に進行する。

ステップ２２４において、粒子４は、ＩＣ１２上で一以上の光検知領域４１に選鉱してもよい。これまでに水性試料５は試薬球体３を溶解する又は部分的に溶解し、粒子／試薬は水性試料５の標的検体と混合されるように解放され、ＩＣ１２の表面７に沈殿してもよい。上記のように、制御モジュールは、ＩＣ１２に一体化される又はシステム１０の他の場所に配置される任意の磁場集中装置がＩＣ１２の表面７により速く粒子４を沈殿させる及び／又はＩＣ１２表面７上の一以上の光検知領域４１に粒子４を導くことができるように、並列又は直列のどちらでも使用可能である。粒子４は表面７にランダムに重力により沈殿してもよく、凝集ステップは必要なものではない（すなわち、ステップ２２４は省かれてもよい）。ステップ２２４の後、プロセスはステップ２２６に進行する。

ステップ２２６において、光センサ４０が分析領域又は制御領域にあるかを読み出してもよい（例えば、光センサが生成する信号はサンプルを取られる、処理される及び／又は格納されてもよい）。この段階での読み出しは、正確な分析プロトコル及び／又は用途によりいくつかの機能に用いられてもよい。例えば、粒子４の総数は定量化される及び／又は分離ステップの前に推定することができ、この数がメモリに格納されて、取り除かれた又は一以上の光検知領域４１に残っている粒子４の比率を計算するために後で使われてもよい。光センサ４０は連続的に読み出され、沈殿する粒子４の動態（例えば、沈澱速度、結合速度動力又はそれらの組合せ）が測定されてもよい。分析性能に影響を及ぼしかねないいかなる凝集及び他の非理想特性をも検出するため例えば粒子分布の統計分析のような様々な統計検査及び／又はエラーチェックがこの段階で実行されてもよい。分離ステップ（すなわちステップ２３０）の前には粒子の測定は必要でなく、ステップ２２６は省かれてもよい。ステップ２２６の後、プロセスはステップ２２８に進行する。

ステップ２２８において、非特異的に結合された粒子４及び／又は特異的に結合された磁性粒子で結合力の測定が実行されてもよい。上記のように、チップ上で一以上の領域は、結合が離れる時（すなわち、粒子が取り除かれる時）を決定するために磁選力が連続的に増加する所で、結合力測定のために用いられてもよい。統計分析は、分析結果の最も高いＳＮ比を得るため、力強度及び／又は持続期間を最適化するように粒子の分離速度のパターン及びピークを抽出するために実行されてもよい。分析が始まる前にステップ２２８が生じてもよく、製造後の試験プロセスの間に実行されてもよい。結合力はメモリに格納され、磁選場発生器を調整するために用いられてもよいので、結合される非特異的に結合された磁性粒子と特異的に結合された磁性粒子との間で最も高いＳＮ比が達成される。結合力の測定及び磁選場発生器の校正は必要なものではなく、ステップ２２８は省かれてもよい。ステップ２２８の後、プロセスはステップ２３０に進行する。

ステップ２３０において、非特異的に結合された粒子は光検知領域４１から取り除かれる。上記のように、これは、磁選場発生器及び他の力（例えば、流体力学洗浄力、流れ力、重力、求心力、及び、非特異的に結合された磁性粒子を取り除くが特異的に結合された磁性粒子は取り除かない強さの他の力）によって実行されてもよい。光センサ４０は、磁選を動的にモニタするため（例えば、磁性粒子８１の動作を測定することによって）、磁選の間、読み出されてもよい。ステップ２２６において検出される粒子は十分であり（例えば、結合反応速度を測定する時）、したがって、非特異的に結合された粒子の除去は必要なものではない（すなわち、ステップ２３０は、省かれてもよい）。ステップ２３０の後、プロセスはステップ２３２に進行する。

ステップ２３２において、光センサは、特異的に結合された粒子の量及び／又は表面濃度を測定するためにまた読み出される。加えて、負の制御領域及び正の制御領域も同様に読み出され、制御領域において特異的に結合された粒子の量及び／又は比率は分析校正パラメータ（例えば標準曲線）を改良するために用いられてもよい。ステップ２２４から２３２のいずれかは同時に行なってもよい（例えば、分離、読み出し、凝集が同時に行なってもよい）。ステップ２２６において検出された粒子が分析のために十分であり（例えば、結合反応速度を測定する時）、次の読み出しは必要ない可能性がある（すなわち、ステップ２３２は省かれてもよい）。ステップ２３２の後、プロセスはステップ２３４に進行する。

ステップ２３４において、標的検体の濃度が計算されてもよい。上記のように、標的検体の濃度を決定するため、表面に特異的に結合している粒子の量及び／又は濃度と標準曲線及び他の分析校正パラメータとを比較することによって、計算が実行されてもよい。標準曲線は製造の間、ＩＣ１２上へプログラムされても、全く変えられなくてもよい。ステップ２３４は、特定の場合（例えば、ナノ粒子の結合反応速度を測定する時）ステップ２２６の直後に起こってもよい。ステップ２３４の後、プロセスはステップ２３６に進行する。一つ又は複数の検体を使用する場合、システム１０は様々な標的検体濃度から結論を出して、これらの結論を表示してもよい。例えば、システム１０は負／正の指標を提供してもよい（例えば、インフルエンザテストのため）、システム１０が様々な標的検体濃度の加重値を取る指標を計算してもよい（例えば、心臓のトロポニン及びＣＫ−ＭＢ濃度が心臓発作リスク指標を出力するのに使用されてもよい）。ステップ２３４の後、プロセスはステップ２３６に進行する。

ステップ２３６において、標的検体濃度及び／又は判定が、システム１０内部の又は外部のディスプレイ１に表示される、又は、（例えば、無線リンク、ＵＳＢインタフェース及び他の電子接続を経て）他の場所に転送されてもよい。送信前に、データは規制基準によって暗号化されてもよい。ステップ２３６の後、プロセスは終わる。

ステップ２１２から２３６は、システム１０によって検出可能である各々の標的検体で、連続して又は並列して実行される、又は、ステップ２１２から２３６は複数の検体で同時に実行されてもよい。

光源がある場合には、集積回路１２の表面７上の光検知領域４１に残る粒子４は、影３４を投げかける、又は、前記表面７に入射する光線を別途調整してもよい。一以上の影３４及び／又は光調整の他の効果は、集積回路１２に埋め込まれた光センサのアレイによって検出され得る。光センサからの信号は、集積回路１２に埋め込まれた回路によって処理され得る。

磁性粒子８１が磁気凝集力又は重力によって引きつけられる前に、標的種は集積回路１２の表面７に反応することができる。この反応により、集積回路１２の表面７に到達する磁性粒子８１の少なくとも一部の集積回路１２への特異的な結合が生じる可能性がある。

本明細書に記載されるプラットホームは、単一の分析、並列の又は多重化された分析、ＤＮＡマイクロアレイ分析、グルコース、コレステロール、代謝物質及び小分子検出のような診断；食品汚染、及び、水及び／又は土壌汚染のような環境分析；タンパク質‐タンパク質結合力測定、タンパク質‐タンパク質結合共振周波数、タンパク質動力調査のようなプロテオーム研究；ＤＮＡメチル化プロフィール及びＤＮＡ力測定のようなゲノム研究；低１／ｆノイズＡＦＭ、デジタル的に制御された力及び周波数を有するＡＦＭ、及び、多重化されたＡＦＭのような磁性粒子４ＡＦＭ；異なるサイズ及び特徴の粒子の磁性特性調査のような磁性粒子特性評価；分析結果の一体化された直接の無線伝送、及び、実時間での発生及び／又は汚染モニタリングのような低コストのバイオセンサネットワーク、及び、それらの組合せを含むがこれらに限らない用途のために用いることができる。

システムの変形例、装置及び方法は、本明細書に例示的に示され記載されてきた。変形、変化及び置き換えが生じる可能性がある。例えば、本発明の方法は記載されていない方法の一以上の要素で実行され、装置の一以上の要素は省くことができる。本明細書に記載される変形例の様々な選択肢及び部品の組合せが採用されてもよい。この明細書で言及するすべての公表、特許、及び、特許出願は、各々の個々の公表、特許又は特許出願が特に及び個々に参照により組み込まれたものと示されるように、同範囲を参照することで本明細書に組み込まれたものとする。

Claims (15)

1. 標的検体と反応した粒子に強く及び／又は特異的に結合するように構成される生物学的及び／又は化学的分子を含む被覆を含む表面；
   前記表面を照らすように構成される光源；
   標的検体と反応した後、強く及び／又は特異的に前記表面に結合され、前記光源から光センサへの光強度を増減させる、前記粒子；
   前記表面の下部に位置し、前記表面に特異的に結合され、前記光センサのそれぞれの上に固定された一つの前記粒子による光強度の増減を検出するように構成される複数の前記光センサ；及び、
   前記表面に強く及び／又は特異的に結合していない粒子を光検知領域から取り除く手段；を含み、
   前記粒子は磁気ビーズを備える、水性試料において標的検体を検出するための装置。
   
2. 前記粒子が磁性粒子を含む、請求項１の装置。
3. 集積回路をさらに含み、前記表面は前記集積回路の表面であり、前記光センサは前記集積回路に埋め込まれている、請求項２の装置。
4. 各々の光センサが一つの粒子を検出するように構成される、請求項３の装置。
5. 光モジュールをさらに含み、前記光モジュールが反射器、レンズ、光ファイバ、及び、前記表面へ光線を導くように構成されるライトパイプの少なくとも一つを含む、請求項３の装置。
6. 前記表面より上に配置され、前記表面に光線を伝達するために構成され、透過性である毛細管をさらに含む、請求項３の装置。
7. 前記表面上に、光を透過する金属の薄層をさらに含む、請求項３の装置。
8. 少なくとも一つの光センサが、接近して前記表面上に落ちようとしている粒子を検出するために短い間隔で光強度をサンプリングするように構成される、請求項３の装置。
9. 前記光センサがＣＭＯＳフォトダイオードを含む、請求項３の装置。
10. 前記集積回路に埋め込まれた磁性分離場発生器をさらに含み、前記磁性分離場発生器が非特異的に結合された磁性粒子を光検知領域から取り除くために磁選力を作成するように構成される、請求項３の装置。
11. 前記集積回路に埋め込まれた選鉱導体をさらに含み、前記選鉱導体が前記選鉱導体を通過している電流によって磁気凝集力を生成するように構成され、前記磁性粒子は前記磁気凝集力によって前記光検知領域に引きつけられる、請求項３の装置。
12. 前記光センサが前記粒子より小さい、請求項３の装置。
13. 遮光体をさらに含み、前記遮光体が前記光センサの少なくとも一つの光線受入の角度が減少するように前記光センサの少なくとも一つを囲む、請求項３の装置。
14. バイア穴をさらに含み、前記バイア穴が、前記光センサで迷光が光るのを減少させるように構成される請求項３の装置。
15. 前記光センサが前記粒子の一つより大きく、前記遮光体内の前記開口は前記粒子の一つより小さいため、前記開口が前記粒子の一つによって完全に被覆される請求項１３の装置。