CN107991479B - 片上磁粒子检测的数字控制 - Google Patents

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Abstract

公开一种用于在化学测试领域中使用的检测系统和方法。检测系统可以用于过滤用于在包含数字控制功能的集成电路上测试的全血。

Description

片上磁粒子检测的数字控制
本申请是申请日为2014年4月10日申请号为201480040078.4 发明名称为“片上磁粒子检测的数字控制”的申请的分案申请。
有关申请的交叉引用
本申请要求对均通过完全引用而结合于此、提交于2013年5月 20日的第61/825,464号美国临时申请；以及提交于2013年10月 15日的第61/891,319号美国临时申请的优先权。
技术领域
公开了一种用于在化学测试领域中使用的检测系统和方法。更 具体地，检测系统可以用于过滤用于在包含数字控制功能的集成电 路上测试的全血。
背景技术
护理点(POC)诊断医疗设备有助于早期检测疾病、实现更个人 化定制的疗法和允许医生更容易地跟进患者以查看处方的治疗是否 起作用。为了保证广泛采用，这些工具必须准确、易于被未受训练 的个人使用并且生产和分发价格低廉。免疫检测(IA)应用特别适合用于POC，因为可以从可溶蛋白质生物标记符标识从心血管疾病到 癌症以至到可传染感染的广泛病症。从原始样品如全血对这些生物 标记的检测和定量经常包括使用荧光或磷光分子、酶、量子点、金 属粒子或者磁粒子来标记目标蛋白。对于高灵敏度应用，必须区分特异性结合到目标分析物的标签与对背景噪声有贡献的未特异性结 合的标签。通过在低成本、易于使用的格式中组合标签分离和检测， 免疫-色谱测试(ICT)实现单独操作、即有能力执行检测而无需电 子读取器或者外部样品预备系统。单独操作是经常被忽视的属性、但是一个对于尽管有其它缺陷、如低生化灵敏度、用户解释、不准 确定量、时序要求和笨拙多路而仍然实现的ICT流行而言关键的属 性。
使用磁粒子标记对于POC应用而言是理想的；可以个别地检测 磁粒子，因此可以实现亚皮摩尔灵敏度而无需如在酶标记的情况下 那样花费多达一小时的信号放大步骤。且通过将所述粒子结合到其 上的检测区域(sensing area)微阵列化(micro-arraying)，也 可以低成本实现多路操作。使用磁粒子可以减少培养时间，因为它 们由于它们的高表面积与体积之比率而可以用液相动力学结合到目 标分析物。另外，有能力从溶液用磁力和重力拉出磁粒子克服困扰 多数高灵敏度方案的缓慢扩散过程。来自磁粒子的信号可以随时间 稳定、对温度或者化学物改变不敏感并且在不透明或者半透明溶液 如全血或者血浆中被检测到。生物磁背景信号可能低，因此可以用 最少样品制剂实现高检测灵敏度。更重要的是，使用磁粒子作为检 测标签可以允许单独设备操作，因为可以电磁地既操纵又检测这些 粒子。
“磁粒子”是显示磁性、反磁性、铁磁性、亚铁磁性、顺磁性、 超顺磁性或者反铁磁性行为的纳米或者微米大小的粒子。“磁粒子” 可以是指个别粒子或者更大粒子聚合体，如磁珠。
磁粒子传感器是在集成电路中嵌入的可以检测磁粒子的传感 器。例子包括光传感器、磁传感器、电容传感器、电感传感器、压 力传感器。
其中使用磁粒子作为检测标签的ICT是对常规ICT的改进，因 为对粒子的检测不限于条带的表面、但是可以遍及条带的体积来执 行从而产生更高灵敏度和提高的定量准确度。然而，不能在单独设 备中容易地集成对磁粒子的体积检测，因此这些实现方式需要额外 设备以测量条带中的体积磁化。
一种用于集成到单独检测系统中的备选方式是使用在经由重力 或者磁力沉淀到其中可以检测特异性结合的粒子的检测区域之前结 合到溶液中的目标分析物的磁粒子。生物功能化的IC可以用来检测 特异性结合的粒子。然而，迄今报道的多数基于IC的免疫检测实现 方式不能单独操作，因为它们需要用于粒子检测的片外部件或者用 于粒子操纵和样品预备的微流体致动。其它实现方式完全不能达到 有必要在当前市场中竞争的成本结构。
对于POC应用，希望样品预备迅速，因为检测限于10-15分钟。 此外，为了回避需要制冷设备以及有助于存储和分发，希望干样品 预备系统。也希望具有从患者接收小的未处理的样品的样品预备系 统。来自手指刺入的平均悬滴血产生大约15μl流体。对于更多流体，复杂化的静脉刺破可能是必需的。另外，样品预备系统必需低 成本，因为生物污染顾虑规定丢弃与生物样品接触的所有材料。也 希望样品预备系统能适用于多路操作。
发明内容
公开一种可以满足以上描述的对于速度、成本和性能的要求的 样品预备系统。
有孔材料如膜过滤器可以回避对于离心或者复杂化的微流体样 品预备的需要。由于膜过滤器紧凑和低廉，所以减少系统成本从而 实现单独POC操作。另外，膜可以无需在附加支持下30秒之内从全 血细胞分离血浆。用功能化的磁粒子培养滤液可以实现用于用亚皮 摩尔灵敏度的迅速操作的液相动力学。使用IC以执行对磁粒子的检 测实现低成本、单独操作。因此，过滤器、毛细管、磁粒子和IC的 组合可以产生有拇指驱动的构成因素的单独、准确、多路平台。除 了电池和显示器的整个系统的大小可以减少至1cm3以下。
检测系统可以用于免疫检测。检测系统可以用于核酸、小分子 和无机分子测试或者其组合。
公开一种样品预备系统，该样品预备系统包括膜过滤器和配置 为向操纵和检测磁粒子的集成电路(IC)的暴露的表面递送粒子的 毛细管通道。可以在膜上面或者膜中俘获样品中的大粒状物，如全 血细胞，而包含目标分析物的含水样品跨越膜进入毛细管的入口中， 其中磁粒子可被重新悬置并且结合到滤液中的目标分析物。有重新 悬置的磁粒子的滤液可以由于毛细管作用而流过毛细管和流到IC的 表面上的检测区域上。
结合到目标分析物的磁粒子可以通过特异性化学相互作用强烈 地结合到IC的表面上的功能化的检测区域。特异性结合到IC的表 面的磁粒子的数目是代表生物样品中呈现的目标分析物的浓度。
IC的表面可以包含一个或者多个检测区域。检测区域对应于芯 片的表面上的区域，其中粒子传感器可以在这些区域中检测到特异 性结合的粒子。可以在IC中嵌入粒子传感器。为了磁粒子的总数的 准确计数，粒子传感器可以被放置在检测区域以外以检测从检测区 域去除的非特异性结合的粒子。
IC可以包含一个或者多个磁力生成器以操纵检测区域上的非特 异性结合的磁粒子。这些磁力可以用来将磁珠吸引到检测区域并且 从检测区域去除非特异性结合的磁粒子。系统可以具有两个或者更 多毛细管，例如其中递送毛细管的入口被放置在过滤器正下方并且 将滤液递送到沉淀毛细管中，其被放置在检测区域正上方。干燥的 磁粒子可以被放置在沉淀毛细管的顶部。从沉淀毛细管的顶部，干 燥的磁粒子一旦滤液到达它们就可以沉淀到检测区域。检测的时间 长度可以由沉淀毛细管的高度确定。
检测系统可以被配置为取得全血或者预先过滤的血液、尿液、 泪液、唾液、排泄物、口腔、鼻腔样品或者其它生物或者非生物含 水样品。
化学物，例如但不限于：核酸适体、寡核苷酸、蛋白质、用于 防止凝结的制剂、用于内部校准曲线的目标分析物、结合催化制剂、 磁粒子或者其组合，可以在膜过滤器组件中沿着毛细管的轴或者在 IC的表面上被干燥并且可以被血浆重新溶解、但是保持结合到它们 在其上被干燥的表面。
检测系统可以包含用户界面控件以简化用户。全干检测系统可 以校准背景信号和原生目标信号。如果未满足某些使用情况条件， 则检测系统可以使结果无效。
检测系统可以向用于存储和分析的辅助移动设备发送结果。
附图说明
图1是包括样品预备和递送模块(SPDM)8、光源2、集成电路 12(IC)、印刷电路板(PCB)9、显示器1和外壳11的检测系统10 的变化的横截面侧视图。
图2是在含水样品5通过递送毛细管14被过滤和经由毛细管作 用被毛细传送到至表面毛细管15中和到集成电路12的表面7上时 的检测系统10的变化的横截面侧视图。
图3是示出在由于毛细管作用而吸收向上传送沉淀毛细管13的 过程中的含水样品5的检测系统10的变化的横截面侧视图。一旦含 水样品5到达沉淀毛细管13的顶部，含水样品5可以与反应物球体 3复水从而释放粒子4以向IC 12的表面7上沉淀。
图4A和4B分别是包含用分离导体实施的磁分离场生成器的IC 12的变化的俯视图和横截面侧视图。
图4C是呈现在向分离导体23吸引非特异性结合的磁粒子25之 后的来自图4A和4B的场景的横截面图。
图5A是存储干球体3的试管30的横截面侧视图。
图5B是在含水样品5溶解干燥的球体3和释放粒子4之后的试 管30的横截面侧视图。
图6是有锥形侧壁40的试管的横截面侧视图。
图7是有盖50的试管30以容纳试管中的干燥的球体3的横截 面侧视图。
图8是从双面带60构造的表面毛细管15的横截面侧视图。
图9是集成电路12的在其上装配有双面带60的表面的俯视图。 检测区域21可以处于沉淀毛细管之下，而活性区域71可以处于沿 着表面毛细管的长度。
图10示出有通向两个表面毛细管15和62的递送毛细管14的 系统的横截面，其分別地导向两个沉淀毛细管13和63，以用于控制 或多路操作。
图11示出装配到PCB 9上并且经由引线接合81电连接的集成 电路12的横截面。引线接合81可以由密封剂80密闭地密封。
图12示出装配到PCB 9上并且通过一个或者多个贯穿硅通路82 电连接的集成电路12的横截面。
图13示出每个传感器有一个数字地可寻址分离导体90的集成 电路表面7的俯视图。
图14示出每个传感器有一个数字地可寻址分离导体90和一个 数字地可寻址聚集导体92的集成电路表面7的俯视图。
图15示出有槽100的沉淀毛细管13的横截面，其用于保留沉 淀毛细管13中的干燥的球体3。
图16示出递送毛细管14、表面毛细管15、沉淀毛细管13以及 防止含水样品从沉淀毛细管向过滤器回吸的被动单向阀的横截面 图。
图17A是在含水样品5已经溶解干燥的球体3之前被放在干球 体3之上的止流器120的横截面侧视图。
图17B是在含水样品5已经溶解干球体3和释放粒子4之后已 被密闭地密封沉淀毛细管13的顶部的止流器120的横截面侧视图。
具体实施方式
公开了使用非磁或者磁粒子标记以执行检测的生物传感器。如 果粒子附着到与分析物或者分析物类似物或者分析物副产物反应的 化学实体，则所述粒子可以在检测目标分析物的存在或者不存在时 用作辅助物或者标签。反应可以是免疫、基于核酸、共价、离子、 氢键合、范德华力和能够促进或者抑制标记的粒子结合到表面的其 它化学反应现象。
粒子可以是直径从几个纳米到数十微米的任何球形或者任意地 成形的定位的物体，其调制传入光(例如反射光、衍射光、阻止或 者吸收光、增加或者减少光的强度、改变光的波长或者谱组成)。 粒子也可以是磁性的。磁粒子显示反磁性、铁磁性、亚铁磁性、顺 磁性、超顺磁性或者反铁磁性行为。磁粒子可以包括磁材料的个别 纳米大小的粒子(常称为磁纳米粒子或者可磁化纳米粒子)或者这 样的磁纳米粒子的更大聚合体以形成实质上球形珠(常称为磁珠、 可磁化珠)。磁粒子可以被如聚合物、玻璃、陶瓷或者任何其它非 磁材料的非磁材料覆盖或者封装，该非磁材料可以用特异性反应成 目标分析物的生物或者化学分子涂覆。非磁材料是指显示无磁性质 或者显示量值比磁粒子中的磁材料的对应性质小得多(例如小于 0.001％)的任何材料。磁粒子的直径可以从若干纳米到数十微米。
图1示出包括样品预备和递送模块(SPDM)8、光源2、集成电 路(IC)12、印刷电路板(PCB)9、显示器1和外壳11的检测系统 10。检测系统10可以被配置为通过引入、检测和/或量化特异性结 合到IC 12的表面7上的粒子来对含水样品5执行生物和/或化学检 测。检测可以是用来检测含水样品5中的目标分析物的存在或者量 化目标分析物的浓度或者数量的任何程序。目标分析物可以是酶、 蛋白质、小分子、核酸以及其它生物、化学和无机实体或者其组合。 含水样品5可以是全血、血浆、血清、稀释的血液衍生物、脊髓液、 痰液、肺部灌洗、排泄物样品、口腔样品、鼻腔样品、泪液、其它 体液、实验室样品、环境样品、潜在地包含一个或者多个目标分析 物的任何其它液体或者其组合。
另外，图1示出可以在SPDM 8的顶部放置的过滤器6。过滤器 6可以是能够阻止或者俘获粒状物(例如红血细胞、白血细胞、其它 细胞和微米到毫米大小的粒子)的任何类型的过滤器(例如膜过滤 器、微过滤器、注射器过滤器)，因此从含水样品5去除粒状物。 过滤器6也可以适于从含水样品5去除某些生物或者化学分子(例 如过滤器6上的化学涂层可以去除与目标分析物竞争或者以任何方 式干扰检测的分子)。另外，过滤器6可以包括化学物、分子和可 以辅助检测方案的其它可溶解物质。例如过滤器6可以包含防止血 液样品凝结的干抗凝结因子或者干检测添加物以减轻样品中的干扰 物的影响。进而另外，过滤器6可以用亲水性材料涂覆以辅助含水 样品5的吸收。过滤器可以使用双面粘合带、转移粘合剂、热熔粘 合剂、沿着边缘的环氧树脂密封物或者通过热密封或者相似结合工 艺来附着到SPDM的顶表面上。为了尽量减少在过滤器之下的死体积， 双面带、转移粘合剂或者环氧树脂密封物的高度可以小于1μm或者 小于5μm或者小于10μm或者小于20μm或者小于50μm或者小于 100μm或者小于250μm。
另外，图1示出表面毛细管15、递送毛细管14和沉淀毛细管 13。递送毛细管14可以将膜过滤器6流体地连接到表面毛细管15 从而允许含水样品5从过滤器流向IC 12的表面7。表面毛细管15 可以将递送毛细管14流体地连接到沉淀毛细管13、因此允许含水样 品5从递送毛细管14流入沉淀毛细管13中并且向上沿着沉淀毛细 管13流向干球体3。在检测系统10的一个变化中，过滤器6可以被 放置在递送毛细管14或者表面毛细管15以内。沉淀毛细管13可以 被垂直地放置在IC 12之上并且与包含粒子4的反应物接触。反应 物可以被配置在球体内(即反应物球体3)或者任何其它形状中。反 应物球体3或者其它形状可以停留在沉淀毛细管13的顶部上并且可 以优选地是干的或者冻干的。IC 12可以通过任何已知方法(例如引 线接合、倒装芯片组装、导电环氧树脂及其组合)装配到PCB 9。检 测系统10可以由具有用于数字显示器1的开口和用于过滤器6的开 口的外壳11封装。显示器1可以通过集成在IC 12之上的电路驱动。
SPDM 8可以被配置为从样品源(例如手指刺入、移液器、注射 器、毛细管或者其组合)接受含水样品5、使用过滤器6来过滤含水 样品5、将已过滤的含水样品5首先递送到IC12的表面7和后续地 递送到反应物球体3、复水SPDM 8内的干燥的粒子4、与含水样品5 混合和培养粒子4并且向IC的表面7上引入粒子4。这里描述的系 统和使用方法可以应用于已知的SPDM，例如在通过完全引用而结合 的、提交于2010年11月16日的第WO 2011/059512号PCT申请(标 题为：FILTRATION DEVICE FOR ASSAYS)和第WO/2012/048288号PCT 申请——MAGNETIC PARTICLE BASED BIOSENSOR。以下进一步描述 SPDM 8的更多变化、部件和功能。
图2示出含水样品5被毛细传送到过滤器6中，其中诸如全血 细胞的颗粒物可以按大小阻止或者辨别粒子物质。含水样品5然后 可以从过滤器6的出口侧被毛细传送到递送毛细管14中和递送到表 面毛细管15中并且如箭头所示被递送到集成电路12的表面7上。含水样品5的流动可以从集成电路12的表面7继续向上沿着沉淀毛 细管13到干球体3。可以通过毛细管作用维持递送毛细管14、表面 毛细管15和沉淀毛细管13中的流动。一旦毛细管被填充并且干球 体3完全地溶解，流动可以中止。SPDM中的含水样品5的数量可以 由毛细管的内部体积精确地控制到小于0.5％可变性或者小于1％可变 性或者小于2％可变性或者小于5％可变性。毛细管的内部体积可以用 来精确地计量检测的含水样品的数量。在如图2中所示垂直地放置 检测系统10并且递送毛细管14和表面毛细管15在过滤器6以下的情况下，重力也可以辅助含水样品5的流动。来自真空或者抽运的 压力也可以用来有助于含水样品5流过递送毛细管14和表面毛细管 15。如以上所讨论，过滤器6可以是膜过滤器并且可以具有在0.1mm2与100cm2之间的表面积和在1μm与10mm之间的厚度。膜过滤器可 以由聚乙烯吡咯烷酮/聚醚砜(PVP/PES)组成。膜过滤器可以具有 孔隙率梯度以有效地俘获全血中的细胞而允许血浆和分析物穿过 膜。优选过滤器是在顶部上具有35μm孔大小和在底部上有2.5μm 孔大小的0.26mm厚PVP/PES过滤器。膜过滤器可以在水平平面中 被定向。膜过滤器可以在与IC 12的表面7平行的平面中被定向。 递送毛细管14可以长度在0.1mm与10cm之间和宽度在10μm与 5mm之间。优选递送毛细管14是2mm长和0.25mm宽。表面毛细管15可以长度在0.1mm与10cm之间和宽度在10μm与5mm之间。优选 表面毛细管15是5mm长和0.5mm宽。磁粒子可以在过滤器的底表面 上或者在过滤器以内被干燥。
图3示出在由于毛细管力而在沉淀毛细管13以内向上毛细传送 的过程中的含水样品5。重力可以辅助含水样品5向上沿着沉淀毛细 管13流动，只要沉淀毛细管13被放置在过滤器6的底部平面以下。 来自真空或者抽运的压力也可以用来有助于流动。一旦含水样品5 到达沉淀毛细管13的顶部，含水样品5可以溶解在沉淀毛细管13 的顶部放置的干反应物球体3。粒子4可以被释放并且如箭头所示经 过含水样品5沉淀到集成电路12的表面7。在粒子4沉淀时，粒子 4可以与含水样品5中的目标分析物反应并且特异性结合到IC 12 的表面7。沉淀毛细管13可以长度在0.1mm与10cm之间和宽度在1 μm与5mm之间。优选沉淀毛细管13是3mm长和1mm直径。干反应 物球体3可以通过冻干来制造并且使用自动化的拾放工具来放置到 沉淀毛细管13的顶部上。备选地，可以通过向下沿着沉淀毛细管气 流在试管30中放置磁粒子。
IC 12的表面7可以由光源2照射。光源2可以产生和/或引导 光以照射IC 12的表面7。光源2可以是或者包括诸如发光二极管 (LED)的发光光源、激光发光二极管、诸如灯泡的白炽光源、封于 检测系统10内部或者外部的任何其它光源、或者前述光源的组合。 光源2可以是任何外部光源(例如太阳、外部灯、房间内的环境光 和可以替换或者与内部光源组合用来照射IC的表面7的任何其它外 部光源)。光源2可以被定位在检测系统10中的任何位置或者外部 光可以被输入至检测系统10中的任何位置并且光学模块可以将光引 导到IC12的表面7上。光源2可以被集成到IC 12本身上。例如 直接半导体可以用来在IC 12中制作光源2或者直接半导体的部分 可以被添加到IC 12(例如经由晶片键合、分子束外延和其它适当制 作工艺)。光源2可以被配置为在任何处产生从1mW/m2至10kW/m2的光强度。光源可以由电池供电以消除分布式电源常有的AC音频。 光源可以照射在一个IC上的多于一个检测区域或者在多于一个IC 上的多于一个检测区域。光源的激活及其强度的控制可以由在IC12 中嵌入的电路完成。
阴影可以是指粒子4在光的传播方向中引起的任何类型的光调 制，其光调制增加或者减少强度、改变光谱组成、阻止、改变偏振 或者以其他方式改变所述光的性质。一个或者多个光源可以处于或 者定位于集成电路12的正上方，从而处于IC 12的表面7上的粒子4投射向下投影到IC的表面7上的阴影。阴影然后可以由处于IC 12 的表面7以下的一个或者多个光传感器40检测。然而，光源可以在 相对于集成电路12的表面7的任何角度被定位和引导，从而光照耀 在IC 12表面7的至少一部分之上。在红光谱(550-750nm)或者红 光谱附近的光可以提供优良SNR，因为人类全血和血浆样品在该频率 具有吸收最小值。
在检测系统10的变化中，多个光源可以间接地和/或在倾斜角 度照射IC 12的表面7。多个IC可以由一个光源照射或者相同IC 上的多个检测区域可以由一个光源照射。备选地，一个或者多个IC 上的一个或者多个传感器区域可以由多于一个光源照射。可以在倾斜角度(即不是向下直射)投射由于粒子4所致的阴影或者其他方 式调制的光。
一个或者多个反射体、一个或者多个透镜、一个或者多个光纤、 一个或者多个光管和任何其它部件或者部件组合可以用来将光引导 到IC 12的表面7上。光源2可以被定位在PCB 9上或者集成到PCB 9中，并且在IC 12以上的外壳11的顶板上放置的反射体或者光纤 或者光管可以将从光源2发出的光引导到IC 12的表面7上。可以 在某个频率、在多个频率、按照某个预定或者随机时间序列或者前 述的组合调制(例如反复地接通和关断)光源2。例如可以在引入粒 子4之前将光源2接通预定时间量以便校准IC 12上的光传感器20(例如通过测量光传感器20和下层电子电路的灵敏度、灵敏度分布、 饱和度水平和其它相关参数)和校准光源2(例如测量和调整光源2 的光强度、光均匀度和其它相关参数)。此后，可以将光源2接通 预定时间量以允许阴影或者任何其它形式的光调制由粒子4创建和 由光传感器20检测。
SPDM 8可以不透明使得来自光源2的光仅可以经过沉淀毛细管13被透射。在一个或者多个IC以上的多个沉淀毛细管可以允许光从 一个或者多个光源向一个或者多个传感器区域传播。SPDM可以部分 地不透明或者SPDM的多个部分可以不透明以优化向芯片的表面上透 射的光的质量。SPDM可以由一个不透明和一个半透明或者透明的两 个离散部分组成。SPDM 8的透明区域在沉淀毛细管13中有不透明材 料如干球体或者裂解的含水样品时有用，该不透明材料需要被光绕 开以便照射IC 12的表面7上的粒子4。例如在SPDM中，沿着沉淀 毛细管13的长度的全部或者部分的厚度可以透明以允许光到达IC 12的表面7，而SPDM 8的其余部分可以不透明。例如包含试管30 的SPDM 8的顶部部分和到沉淀毛细管13的顶部可以透明，而包含 沉淀毛细管的其余部分的SPDM 8的底部部分可以不透明。可以通过 层压、粘合或者其它方式结合一个不透明和一个透明或者半透明的 两个材料层来创建SPDM。光向芯片的表面上的透射也可以用来确定 不透明样品5是否已经到达SPDM中的沉淀毛细管的顶部和干球体3 是否已经溶解。可以在由塑料(PMMA、PDMS或者其它硅衍生物、聚碳酸酯、聚乙酸酯(polyacetate)、聚亚氨酯(polyurethanes)、 聚氯乙烯(polyvinylchloride)或者其它合成聚合物)制成的单个 单位中组合光管或者光纤和毛细管13、14和15。
图像处理过滤器可以用来消除照射伪像以求优良粒子检测信噪 比。图像处理过滤算法可以被硬编码到IC 12上、嵌入在IC 12上 的存储器中或者在IC 12上或者在外部IC上存储的软件中被描述。 图像处理过滤器的例子包括空间低通滤波器、反锐化掩模、卷积矩 阵和在逻辑算法中组合来自多个传感器的原始光信号以减少或者消 除对粒子阴影检测信噪比有害的原始光信号的成分的其它算法。以 这一方式，图像处理滤波器可以用来例如估計背景照射、在相邻或 者附近光传感器之间的串扰、全局阴影、珠聚合体以及由于建设性 和破坏性光学干扰而IC 12的表面7上的反射。图像处理滤波器可 以消除或者减少从IC 12的表面7上的未与磁粒子对应的碎屑或者 其它瑕疵产生的阴影。
为了最小化来自环境或者外部光源的杂散光，在设备上被施加 样品的样品端口，例如过滤器开口，可以具有在施加样品之后关闭 的不透明盖。不透明盖可以限于仅覆盖样品端口或者可以大到足以 覆盖整个设备。不透明盖可以被铰接、旋拧、夹紧或者紧固。
来自光传感器的照射信息可以由IC 12解读，该IC可以生成指 令以引导一个或者多个光源以更改照射特性。光源及其群组的强度、 颜色、入射角度、定位、相干性和数目都全部可以根据来自光传感 器的照射信息来引导以便提高检测信噪比。
产生不同颜色的照射的多个光源可以用来标识不同颜色的磁粒 子。第一光源200可以向IC 12的表面7上产生第一颜色201的照 射而第二光源210可以产生第二颜色211的照射。第一粒子202可 以用颜色201染色或者着色而第二粒子212可以用颜色211染色或 者着色。粒子202和212可以特异性结合在IC 12中嵌入的光传感 器上面。为了来自光源200和光源210的等效照射强度，从光源200 的照射所产生的由光传感器上的粒子202透射的阴影的强度将不同 于从光源210的照射所产生的由光传感器上的粒子202透射的阴影 的强度。相似地，为了来自光源200和光源210的等效照射强度， 从光源200的照射所产生的由光传感器上的粒子212透射的阴影的 强度将不同于来自光源210的照射所产生的由光传感器上的粒子 212透射的阴影的强度。可以通过测量从不同颜色的光源产生的阴影 的相对强度来测量粒子的颜色。可以依次地或者同时接通不同颜色 的光。光传感器可以通过测量由有色粒子透射的阴影的吸收率、反 射率、透射率、磷光或者荧光光谱的一个或者多个频率来标识有色 粒子的颜色。阴影的颜色是粒子的互补。多于一个颜色的多于一个 光源可以用来用多于一个波长的光照射有色粒子、由此提供有色粒 子的光谱特征。广谱光可以用于校准。各种强度可以用于各种照射 颜色，而阴影的相对强度或者有色珠的吸收率、反射率、发光、荧 光、磷光或者透射率可以用来标识珠的颜色。可以使用单色或者多 色光。可以使用相干、准直或者散射的光。对不同检测光谱敏感的 光传感器可以检测来自有色粒子的阴影并且由此可以标识粒子的颜 色。可以在不同光频率测量照射强度的单个光传感器可以用来确定 在其上透射阴影的粒子的颜色。
对不同光谱敏感的多个光传感器可以用来确定粒子的颜色。光 传感器的横截面积可以小于有色粒子的阴影的横截面积，从而它们 可以被摆开以测量来自相同粒子的阴影的强度。
可以激活对不同光谱敏感的光传感器以同时检测相同阴影，或 者可以激活它们以在交替序列中检测相同阴影。
相同颜色的粒子可以用特异性反应成一个或者多个目标(如抗 原决定基或者在相同目标上的一个或者多个化学基团或者部分)的 一个或者多个反应物涂覆。不同颜色的粒子可以用特异性反应成不 同目标的不同反应物涂覆。粒子202可以用第一抗体222涂覆而粒 子212可以用第二抗体232涂覆。粒子202和212可以在相同干球 体3中被干燥或者可以在分离的干燥的球体中被干燥。粒子202和 212可以在相同沉淀毛细管13中沉淀或者在分离沉淀毛细管中沉 淀。芯片的表面可以用化学反应物涂覆，这些化学反应物在存在第一特异性目标242时以捕获形式中特异性结合到粒子202。芯片的表 面可以用化学反应物涂覆，这些化学反应物在存在第二特异性目标 243时在捕获形式中特异性结合到粒子212。可以有选择地标识不同 颜色的粒子，并且同时或者在序列中测量它们的目标的浓度。可以在相同芯片上同时执行多路检测。相同颜色的粒子的数目可以范围 从1到100,000到1万亿。不同颜色的数目可以范围从1到1000。 每个目标可以具有独特的颜色，或者多个目标可以共享一个颜色或 者一个颜色可以标识多个目标。
多路实施例的例子：
1-整个芯片用抗体的混合物涂覆并且相同颜色的所有粒子用特 异性抗体衍生；
2-芯片的特异性位点用1种特异性抗体衍生。每个检测使用特 异性有色粒子(例如珠)以允许当错误颜色的珠在错误位置时的交 叉反应结合的测定；
3-当某个珠用多个抗体衍生时，优选地通过用特异性抗体衍生 芯片的特异性位置来实现多路。
IC 12可以是可以并入一个或者多个光传感器20和关联电子电 路的基板。IC 12的表面7的至少一个部分用反应分子涂覆并且IC 12 被配置为接受可以根据目标分析物的浓度而特异性(即经由反应分 子)或者非特异性结合到IC 12的表面7上的粒子4。IC 12可以用 来从传感器上面去除任何非特异性结合的粒子并且量化剩余特异性 结合的粒子的数目或者浓度。特异性结合的粒子的数目可以与样品 中的目标分析物的浓度成比例。一般而言，特异性结合的粒子是经 由至少一个特异性结合交互(即抗体-抗原结合)结合到表面7的粒 子。一般而言，非特异性结合的粒子是用更弱结合力(例如范德华 力)结合到表面7的粒子。特异性结合的粒子是指用一个或者多个 特异性生化相互作用，例如一个或者多个抗原-抗体结合相互作用和 以上讨论的其它交互而结合的并且未被片上生成的磁分离力从表面 7去除的粒子。非特异性结合的粒子可以是被片上生成的磁分离力从 检测区域21去除的粒子。非特异性结合的粒子仍然可以包含一个或 者多个特异性结合交互、但是一般地包含比特异性结合的磁粒子更 少的特异性结合交互。例如对于大粒子(例如直径大于100纳米的 粒子)，可能需要多个特异性结合交互以便粒子在存在分离力下保 持静止(即视为特异性结合)。例如有2个或者更多抗原-抗体结合 交互的粒子可以从未用分离力去除因此总是视为特异性结合，有少 于一个抗原-抗体结合交互的粒子可以总是用分离力去除、因此视为 非特异性结合，而在它们之间的粒子可以是特异性结合或者非特异 性结合。可以定制磁分离力以选择为了保持磁粒子特异性结合到表 面而必需的抗原-抗体交互的所需数目。在这样做时，保持特异性结 合到表面的磁粒子的数目也可以给予将粒子附着到IC 9的表面7的 抗原-抗体交互的总数的指示。
生化功能化和磁力可以被定制以保证仅1个特异性分子相互作 用(如一个抗原-抗体相互作用、DNA的一条链、DNA的一条互补链、 一个共价键、一个氢键)足以将磁粒子特异性结合到IC 12的表面7。 也可以在系统中配置大于100nm，例如在100nm与1μm之间或者在 1μm与10μm之间的磁粒子以通过一个单一特异分子相互作用特异 性结合到IC 12的表面7。片上生成的磁分离力可以被定制以从传感 器拉开与表面无特异性分子相互作用的磁粒子。片上生成的磁分离 力可以被定制以与表面具有刚好一个特异性分子相互作用的磁粒子 保持固定。磁粒子传感器可以检测单个磁粒子，并且作为延伸，磁 粒子传感器可以用来检测在IC 12的表面7与磁粒子之间的单一特 异分子相互作用。个别地可寻址磁粒子传感器的阵列可以用来通过 单一特异分子相互作用检测特异性结合到IC 12的表面7的多个磁 粒子。磁粒子传感器的阵列可以用来对IC 12的表面7上的检测区 域中的特异性分子相互作用的数目进行计数。
检测系统10可以手持和便携。它可以体积小于1L、0.1L、0.01L 或者1mL和重量小于1kg、100g、10g或者1g。
粒子可以通过内部或者外部反射而用作光聚集器。例如在光传 感器20上入射的光的数量可以被增加1％以上而IC上的光传感器可 以被配置为检测这一光强度增加。粒子可以调制光(例如对光的频 谱滤波，用另一光频率发光，改变光的颜色或者偏振、荧光或者磷 光)。类似地，光传感器20可以被配置来检测任何这些颜色或者偏 振的改变，例如通过使用在光传感器20之上放置的颜色或者偏振滤 波器阵列或者通过使用对不同光谱或者频率敏感的不同光传感器20 类型(如N-井二极管、N+二极管、多栅极二极管和P+二极管)。电子电路可以是金属或者半导体连接、电阻器、电容器、电感器、晶 体管、二极管、放大器、数字化器、数字逻辑以及用来从光传感器 20获得、转发、处理和输出信号的其它集成电子电路的任何组合。 电路可以用来依次地或者并行地在阵列中任何光传感器20个别地寻 址。可以在任何商用集成电路工艺(例如CMOS、CCD、BJT)中或者 可以在定制制作工艺中制作IC。以下进一步描述IC 12的其它变化、 部件和功能。光传感器20可以在不同颜色的珠之间按它们从不同颜 色的光源透射的相对光数量来区分。光传感器20可以区分不同粒子 (如珠)发射的不同波长的光。
PCB 9可以是存储IC 12并且将IC 12电和/或机械地连接到任 何其它部件的任何硬性或者柔性基板。PCB 9可以包含一个或者多个 电池、一个或者多个控制模块、一个或者多个电压调节器、一个或 者多个传感器、一个或者多个致动器、一个或者多个显示器及其组 合。如以上讨论的那样，PCB 9也可以包括可以经由光学模块向IC 12 中提供光的光源2。PCB 9可以被放置在壳的底部上或者壳中的任何 其它定位并且可以在包含SPDM 8的壳以内或者以外的任何定位和定 向包含连接器和子板或者任何其它可以包含以上描述或者以下描述 的部件中的任何部件的扩展。在检测系统10内部的PCB 9部件以及 IC 12的电路装置和传感器可以由IC 12上集成的控制模块(例如控 制模块核心、在PCB 9上装配的分立控制模块、中央处理单元(CPU)、 数字信号处理(DSP)单元、现场可编程门阵列(FPGA))或者任何 其它控制模块或者控制模块组合控制。术语控制模块核心和控制模 块可以在本说明书中被可互换地使用并且可以位于PCB 9上、IC中 或者检测系统10的任何其它部分中。控制模块可以存储检测校准参 数和检测方案算法。检测校准参数可以包括使检测到的粒子4的数 目或者浓度与含水样品5中的目标分析物的浓度和/或数量有关的标 准曲线。检测校准参数也可以包括检测时间，其检测时间可以包括 在检测中的不同步骤之间的任何时间间隔(例如从含水样品5检测 到光传感器阵列读出的时间、读出持续时间、磁分离力持续时间、 磁分离间隔和任何其它时间间隔)。检测校准参数也可以包括磁分 离力和磁聚集力强度、持续时间、频率、模式。检测校准参数可以 包括可以影响检测结果的任何其它参数。响应于由检测系统10的任 何传感器和部件进行的测量来调整检测校准参数。在丢弃系统之前， 可以在易于弹出的系统中去除电池或者电池单元或者以别的方式分 离电池或者电池单元。在丢弃系统之前，可以从设备的其余部分弹 出或者分离包括显示器的电路或者整个电子模块的部分。
检测系统10可以包含一个或者多个惯性传感器。惯性传感器可 以包括加速度计、陀螺仪、倾斜传感器以及能够检测和量化定位、 速率、加速度、定向及其组合的任何其它传感器。惯性传感器被配 置为检测以上讨论的物理参数并且向控制模块输出它们。控制模块可以被配置为从惯性传感器读取输出并且确定物理参数中的任何物 理参数是否异常和/或在可接受范围以外。例如惯性传感器可以向控 制模块发送输出，该输出指示检测系统10的定向不正确(例如IC 12 于延长的时间段处于倾斜)或者检测系统10的加速度太高(例如当 执行磁分离之时，用户正在移动检测系统10超出推荐的限制)。因 而，控制模块可以经由显示器1向用户发送信号，其信号为不正确 动作发生并且化验检测的结果无效。控制模块可以经由显示器1向 用户发送信号，其信号为不正确动作发生并且必须调整设备的定位以便检测正常地继续。备选地，控制模块可以尝试补偿不正确的定 向和/或应用的加速度所产生的任何影响。控制模块可以基于相关物 理参数的测量值修改和/或选择检测校准参数。控制模块可以对传感 器电平执行更詳細的补偿，例如通过将不同权值应用于自定位于IC 上的不同位置中的不同光传感器20的信号或者完全地忽略来自某些 光传感器20的全部读数。控制模块也可以基于从惯性传感器获得的 读数修改检测时间(例如可以更早/更晚接通光学检测从而分别地允 许粒子4更少/更多时间以培养目标分析物)。惯性传感器可以被装 配在检测系统10的任何部件中(例如装配为PCB 9上的芯片、集成 到IC中、装配在外壳11的任何壁上或者其组合)。
光传感器和其它传感器可以用来使检测系统10的制造生效。如 果在IC 12的表面7上检测到太多或者太少磁粒子则可以使检测无 效。太少磁粒子可以是检测系统10在使用期间被倾斜的指示，而太 多粒子可以是制造工艺问题的指示。如果检测到的磁粒子的表面密 度不是大致均匀，则检测也可以是无效检测。这也可以是检测系统 10在使用期间被倾斜的指示。检测系统10也可以通过监视磁粒子是 否在未施加强磁力时跨过IC 12的表面7移动来检测双面带中的含 水泄漏。
PCB 9和/或IC 12可以包含只读存储器模块(ROM)、随机存取 存储器模块(例如SRAM、DRAM)或者能够存储数据(PROM、EPROM、 EEPROM、Flash和任何其它存储介质)的其它模块。数据模块可以是 控制模块的部分并且可以用来存储在执行检测之前、期间或者之后得到的来自检测系统10中的各种传感器、致动器和模块的校准数据。 数据模块可以存储在设计过程期间或者在制造IC 12和/或组装检测 系统10之后生成的校准数据。例如校准数据可以补偿制造中的变化 (例如ILD厚度、光传感器40灵敏度和可以在制造期间变化的其它 参数)。在另一例子中，校准数据可以补偿表面涂覆的变化(例如 表面化学性、反应分子密度、反应分子类型和可以在表面7涂覆期 间变化的其它参数)。校准数据可以包括从特定批次中的一个或者 多个芯片(例如从相同晶片、相同表面涂覆批次、相同组装批次) 得到的检测校准参数。
检测系统10可以包括一个或者多个温度传感器。温度传感器可 以包括温度计、半导体传感器、热电偶、随温度变化的电阻器或者 其组合并且可以被配置为测量周围的温度(例如在检测系统10以外 的空气温度、SPDM 8的温度和/或在IC 12附近的温度)或者直接地 测量含水样品5的温度(例如SPDM 8可以被配置为放置温度传感器 与含水样品5接触或者传感器可以位于IC 12的表面7或者附近)。 检测可以在每个温度水平具有独特检测校准参数(例如标准曲线、 检测时间)且作为检测动力学可以根据温度水平加速或者减速。因而，温度读数可以被发送到控制模块并且可以用来调整检测校准参 数以补偿温度改变。除了集成或者附着到PCB 9之外，温度传感器 可以被装配在检测系统10的任何其它部件中(例如集成到IC 12中、 装配在外壳11的任何壁上或者其组合)。IC 12或者SPDM 8可以包含可以用来将IC 12的表面7、含水样品5和/或整个检测系统10 的温度保持于接近恒定的预定值的一个或者多个加热元件(例如电 阻器、线圈、引线)。可以读取来自温度传感器的信息并且控制模 块可以控制加热元件以便在20℃到40℃的范围中保持温度恒定。
检测系统10可以包括一个或者多个水分传感器。水分传感器可 以被放置与含水样品5接触并且可以用来检测含水样品5的存在(例 如使用电极以检测由于含水样品5的存在而在电极之间的电阻改变 或者电容改变)。水分传感器可以连续地或者在检测到含水样品5 时向控制模块发送信号，指示水分水平读数，并且控制模块可以在 接收指示存在含水样品5的信号时启用检测系统10的其它部件。除 了集成或者附着到PCB 9之外，水分传感器可以装配在检测系统10 的任何其它部件中(例如集成到IC 12中、装配在外壳11的任何壁上或者其组合)。
PCB 9可以包括一个或者多个粘度传感器。粘度传感器可以被放 置与含水样品5接触。血浆的粘度可以变化。更高流体粘度可以造 成更长检测动力学(assay kinetics)时间和更长粒子沉淀时间。 因而，粘度传感器可以向控制模块发送粘度的测量，该控制模块依 次可以修改检测时间和其它检测校准参数。除了集成或者附着到PCB 9之外，粘度传感器可以装配在检测系统10的任何其它部件中(例 如集成到IC 12中、装配在外壳11的任何壁上或者其组合)。通过 在执行检测时包括考虑温度、粘度、定向、加速度和任何其它环境参数，可以经由检测校准参数适当地调整检测的结果以有效地抵消 这些环境影响从而造成在不同环境和设置中提高了结果的鲁棒性、 准确性和一致性。在沿着含水样品5的路径的不同点放置的水分传 感器可以用来测量流体的粘度。备选地或者在组合中，光传感器20可以用来测量从反应物球体3溶解到粒子4沉淀到IC 12的表面7 上时的时间。这一时间也可以用来确定粘度和培养时间信息。
检测系统10可以包括振动器模块。振动器模块可以包括有失衡 质量的电动或者压电马达、压电或者电磁声学或者超声换能器或者 用于生成振动的任何其它模块和方法。可以在样品递送步骤期间(即 在引入含水样品5时的时间与粒子4完成在IC 12的表面7上沉淀 的时间之间)接通振动器模块以便搅动含水样品5和/或粒子4并且 允许粒子4在含水样品5中更快地分散和加速检测动力学。可以在 含水样品5与SPDM 8和/或IC发生接触时检测到含水样品5时启用 振动器模块。振动的幅度、频率和/或模式可以由控制模块控制并且基于从以上讨论的环境传感器获得的各种参数和基于任何检测校准 参数来调整。例如如果温度低和/或含水样品5的粘度高则增加振动 幅度以便加速检测动力学。
电容、电感或者电阻湿度传感器可以用来检测在IC 12的表面 上存在含水样品5。湿度传感器可以在IC 12中被嵌入在沉淀毛细管 13之下或者表面毛细管之下或者递送毛细管之下。
PCB 9可以包含在从DC到100MHz的激发频率生成从0.1μT到 1T的场的一个或者多个外部电磁铁或者永磁体。如果粒子是磁粒子， 则磁体可以对粒子4具有可感知的影响。永磁体可以被放置在IC 12 以下或者与IC 12近邻以便朝着IC 12的表面7更快地拉动磁粒子(即增加磁粒子的沉淀速率至高达每秒10mm)。永磁体可以用装配 到PCB 9上和IC 12以下的电磁体(例如赫尔姆霍茨线圈、电流线 或者其组合)替换以有选择地生成磁场和磁力。第二电磁体可以被 放置在IC 12以上並接近外壳11的顶篷以便从传感器表面7上拉动 磁粒子。这可以用来将培养时间增加至10分钟以上或者执行磁分离 步骤。一个或者多个电磁体可以在PCB 9的侧部上被放置在沉淀毛 细管周围或者延伸到检测系统10中和在样品室周围以便对磁粒子生 成横向力。在样品室以上、以下或者侧部放置的电磁体中的任何电 磁体可以用来搅动磁粒子(例如移动它们一边到另一边、使它们振 动、使它们改变定向)以便在含水样品5中产生连续力和/或向IC 12 表面7更快地沉淀磁粒子。配置为生成横向力的电磁体可以用来补 偿检测系统10中的任何倾斜(例如如果检测系统10向左倾斜，则 在右侧上的电磁体可以接通以保证磁粒子均匀地沉淀而不在IC的左 侧上聚合)。永磁体或者电磁体可以被装配在检测系统10的任何其 它部件中(例如集成到IC中、装配在外壳11的任何壁上或者其组 合)。
可以运行检测系统10而IC 12在顶部和它的表面7向下。永磁 体或者电池可以被放置在IC 12以上以将磁粒子4上拉到它的表面。 以这一方式，系统可以运行而过滤器无直接地对全血，因为红血细 胞将向下沉降离开IC的表面。备选地，系统可以用裂解的样品直接 地运行。全血过滤器可以由液压可渗透固体膜或者基质替换或者堆 叠以保证细胞材料与细胞溶剂和其它干反应物的均匀和高效混合。
显示器1可以是在现有技术中已知的任何显示器(例如LCD显 示器、LED显示器、OLED显示器和任何其它类型的显示器、触屏)， 其显示器可以显示由芯片12生成或者存储的可呈现检测信息(例如 一个或者多个目标分析物的浓度、一个或者多个目标分析物的数量、 检测的方差系数、时间戳、检测的定时、结果的有效性、患者和设 备标识号、温度、湿度、互联网/电话/物理位置、帮助/咨询和信息、 设备的角度信息、设备ID、患者ID和任何其它相关结果)。可呈现 检测信息可以包括可以用信号发送设备就绪、忙碌、正在测试、已 完成或者在错误状态中的状态指示器。可呈现检测信息可以包括错 误消息，这些错误消息指示设备被倾斜、需要附加样品、板上控件 无法落在预计的范围内、温度或者湿度在指定的范围以上/以下或者 已经超过到期日期。可呈现检测信息可以包括关于样品的信息(例 如它是否被裂解、样品的粘度、浊度、血脂、颜色)。可呈现检测 信息可以包括向用户提供如何使用检测系统10以执行测量的书面或 者视觉指令。扬声器或者耳机插口也可以被集成到检测系统10中以 在音频格式中递送可呈现检测信息。
可呈现检测信息可以被单独显示在加密的格式中或者在非加密 的格式中一起显示可呈现检测信息。显示器1也可以显示以一维条 形码或者2维QR码或者其它机器可读格式的可呈现检测信息的部分 或者全部。结果可以表现为加密的十六进制码或者使用其它符号或 者形状。用户可以使用辅助移动设备来拍摄显示器1的一个或者多 个静止相片或者一个或者多个视频以取回和解密可呈现检测信息的 部分或者全部。用户可以让医疗软件应用安装在辅助移动设备上， 该医疗软件应用处理显示器的相片或者视频以取回和解密可呈现检 测信息。医疗软件应用可以提示辅助移动设备的用户以获取患者ID 或者可以从辅助移动设备的登录信息直接地取回。通过拍摄显示器 的相片或者视频而取回的可呈现检测信息可以用安全方式、例如用 HIPAA合规的方式绑定到患者ID。可以在预設时间之后，或者一旦 用户按压集成到检测系统10中的按钮或者触屏，或者从医疗软件应 用接收提示就停用显示器或者可以从显示器去除可呈现检测信息。 通过拍摄显示器1的静止相片或者视频的远程通信无需检测系统10 上或者辅助移动设备上的任何附加硬件、因此与所有现代消费者智 能设备通用地可互操作。
医疗软件应用也可以在辅助移动设备上存储可呈现检测信息并 且可以图绘可呈现检测信息。医疗软件应用可以组合可呈现检测信 息与来自患者的历史医疗信息。医疗软件应用可以无线地或者通过 引线将辅助移动设备连接到第三存储设备用于处理和存储可呈现检 测信息。医疗软件应用可以存储或者向第三设备发送可呈现检测信 息的全部或者部分。
可呈现检测信息可以被发送到辅助移动设备和存储于辅助移动 设备上而不在显示器1上显示。医疗软件应用可以提示用户联系医 生、咨询员、保险公司代表、制药公司代表、临床测试代表、报告 代理或者其它第三方以便获得对可呈现检测信息的访问。医疗软件 应用可以自动地联系第三方并且向该第三方直接发送可呈现检测信 息的全部或者部分。例子包括在公共安全处于风险的情况下的CDC 或者其它保健专业人员。医疗软件可以在向第三方发送信息时省略 患者ID、但是可以包括信息如辅助无线设备的时间和位置。医疗软 件应用可以组合可呈现检测信息与在辅助无线设备上发现的其它信 息，如一天中的具体时刻、位置、登录信息、与保健专业人员的联 系、紧急联系人、患者的年龄和性别、或者在辅助移动设备上存储 的其它患者信息。
医疗软件应用可以被存储在芯片12上或者在检测系统10中集 成的其它存储设备中并且在执行检测之前、在运行检测之后或者在 检测期间被发送到辅助移动设备。医疗软件应用的网站(web)位置 和/或路由信息可以被存储在芯片12上或者在检测系统10中集成的 其它存储设备中并且可以被包括在可呈现检测信息中。检测系统10 可以通过发送网站位置或者路由信息来提示辅助移动设备以下载医 疗软件应用。
设备也可以提供多个不同組的结果。可以显示和向用户提供第 一組显示的结果而可以向第三方发送第二組例如更詳細組的全面结 果。
患者或者未训练为护理员的用户(如家庭成员或者家庭健康助 手)可以无来自经训练的保健专业人员的帮助而执行检测。对于特 殊应用如药物监督或者在情感上有困难的应用如HIV测试，可能不 希望由第三方检查它们之前，患者检查全部或者部分可呈现检测信 息它。设备可以加密和向第三方发送可呈现检测信息的一些或者所 有可呈现检测信息用于审查而不显示它们或者向患者批准访问它 们。第三方可以审查可呈现检测信息并且向患者重新发送回审查的 检测信息或者重新发送对可呈现检测信息的访问或者重新发送不同 組的信息或者附加信息。患者或者用户可以被设备要求向第三方发 送辅助移动设备的可呈现检测信息以便接收已审查的检测信息或者 对后者的访问。可呈现检测信息可以用仅能由第三方解密的方式加 密。患者可以是或者可以不是辅助移动设备或者检测系统10的用户。 保健专业人员、家庭成员或者未训练的家庭健康助手可以是或者可 以不是辅助移动设备或者检测系统10的用户。辅助移动设备可以是 平板电脑、手机或者任何无线电信设备。
可呈现检测信息和医疗软件应用可以由检测系统10无线地(例 如使用蓝牙、紫蜂(Zigbee)或者无线(Wifi)协议)、在屏幕上 可视地、使用平行板来电容地、电感地或者经由光学链路(如IR通 信)或者拍摄显示器1的静止相片来转送到辅助移动设备。检测系 统10可以包含与收发器设备的全双工通信。检测系统10可以具有 集成到它中的光学链路或者条形码读取器。收发器设备可以向检测 系统10发送关于哪些检测被命令的信息和附加信息如患者的性别和 年龄或者与检测有关的其它信息。检测系统10可以根据接收的信息 修改检测。在多路形式中，一些检测如果它们未被命令则可以不运 行或者可以被运行、但是不报告。
外壳11可以是容纳检测系统10的所有其它部件的外部壳。可 以在任何标准或者定制制造工艺(例如注模)中制成和可以由任何 标准材料(例如塑料)制成外壳11。外壳11也可以包括在样品入口 之上或者在整个设备之上用于减少可以经过外壳11的接缝照耀的光 量的外口盖。
IC 12可以包括在阵列中配置的一个或者多个光传感器20。每 个光传感器20可以被集成到IC 12中并且在任何技术(例如结光电 二极管、雪崩光电二极管、PIN光电二极管、有源像素传感器、电荷 耦合器件、光敏电阻器或者其它固态光传感器40)中被实施。每个光传感器20可以个别地可寻址并且可以输出可以由IC 12和/或PCB 9上的电路放大、数字化、存储和处理的电信号。每个光传感器可以 被配置为检测由于粒子阻止来自光源的光射线而由粒子透射的阴 影。例如光传感器可以检测粒子，因为粒子在传感器之上透射阴影从而减少来自光源的在光传感器上入射的光强度。因而，由于粒子 阻止来自光源的光的部分，所以光传感器生成与无粒子的基线信号 不同的信号、因此指示在传感器之上存在粒子。
在IC 12的表面7上的检测区域21中的磁粒子可以如在这里完 全引用的WO/2009/091926-INTEGRATED MAGNETIC FIELD GENERATION AND DETECTION PLATFORM中那样由在IC 12中集成的磁传感器检测。 霍尔传感器、GMR传感器、AMR传感器、可变电感电流线可以都用作 磁传感器。如果运用磁传感器，则可以省略光源2。
图4A、4B和4C分别示出光源2和IC 12的俯视图和横截面图。 一个或者多个磁分离场生成器可以在从检测区域21的0.1μm至100 μm的横向距离被嵌入在集成电路12中。
向IC 12的表面7沉淀的磁粒子24的部分可以通过特异性生化 或者无机相互作用强结合到IC 12的表面7。向IC 12的表面7沉淀 的磁粒子25的部分可以通过非特异性相互作用弱结合到IC 12的表 面7。
可以在各种检测形式中执行检测。在捕获检测形式中，一个或 者多个目标分析物的存在将促进粒子4到IC 12的表面7的特异性 结合。在竞争检测形式中，一个或者多个目标分析物的存在将抑制 粒子4向IC 12的表面7的特异性结合。在衍生捕获形式中，与目 标分析物的一个或者多个反应的一个或者多个副产物将促进粒子4 向IC 12的表面7的特异性结合。在衍生竞争形式中，与目标分析 物的一个或者多个反应的一个或者多个副产物将抑制粒子4向IC 12 的表面7的特异性结合。可以在相同芯片12上或者用多个芯片在相 同检测系统10上并行地执行多个检测形式。电极和其它生物传感器 可以被集成在相同芯片上以检测离子、电解质和一般化学分析物。
磁分离场生成器可以用来从检测区域21去除非特异性结合的磁 粒子，从而光传感器20仅检测特异性结合的磁粒子。磁分离场生成 器可以被实施为在集成电路12中嵌入的和与检测区域21邻近路由 的电分离导体23。穿过分离导体的电流生成对在检测区域内的磁粒 子作用的磁力。根据希望的分离力电流可以是从0.01mA到200mA。 用于穿过分离导体以分离2.8μm磁粒子的电流的值可以在从1mA 到200mA的范围内。可以在不同时间激活在检测区域21的任一侧 上的分离导体23以便拉动磁粒子。可以在从0.001Hz到100MHz 的频率在两个分离导体之间轮换电流。磁分离力可以强到足以将非 特异性结合的磁粒子从检测区域朝着分离导体移位，但是未强到足 以移位特异性结合的磁粒子。磁分离力的序列是经过一个或者多个 磁分离导体调制的一个或者多个电流而产生的一系列磁力。磁分离 力的序列可以由在IC 12上存储的算法控制。
非特异性结合力可以在0.1pN到10pN的量级，而特异性结合 力可以在20pN到20nN的量级。例如磁粒子24可以在光传感器26 之上沉淀并且可以在光传感器26之上特异性结合到IC 12的表面7。 因此，磁粒子24可以不被由横向地放置到检测区域21的分离导体 23生成的分离力去除并且可以由光传感器26检测。在另一方面，磁 粒子25可以在光传感器27之上沉淀并且可以在光传感器27之上未 特异性结合(即非特异性结合)到IC 12的表面7。因此，磁粒子 25可以被由横向地放置到检测区域21的导体生成的分离力去除并 且可以未被光传感器27检测。用来生成磁力的电流可以在设计过程 期间或者在制作之后被预编程到IC 12中并且可以根据各种参数(例 如含水样品5的温度、粘度、磁粒子的磁内容、磁粒子的大小/形状 和其它因素)在以后阶段(例如在检测之前或者动态地在检测的操 作期间)被调整。可以使用一个或者多个永磁体或者外部电磁体(例 如集成到PCB 9上的线圈)在集成电路12外部生成磁力。在检测系 统10的变化中，可以从IC 12完全省略磁分离场生成器。
图5A是在有垂直侧壁32的试管30中放置的干球体3的横截面 侧视图。试管可以是包括方形、矩形、圆柱形的任何形状并且可以 小于、大于或者等于干燥的球体3的体积。试管30也可以等于或者 略窄于干燥的球体3的直径以便保持它位置不动。试管30可以比干球体3更宽。
为了促进干燥的球体3的完全溶解，试管30可以如图5B中所 示用含水样品5完全地填充。填充停止结构31可以是试管的扩大、 停止间隙或者停止材料。
为了促进完全干燥的球体3溶解，干燥的球体3的直径可以与 沉淀毛细管13的直径相似。例如干燥的球体3的直径可以在沉淀毛 细管13的直径的25％与50％之间、50％与75％之间、75％与85％之间、 85％与100％之间、100％与115％之间、115％与125％之间、125％与150％ 之间或者150％与200％之间。
为了促进完全干燥的球体3溶解，试管的深度可以与干燥的球 体的直径相似。例如试管30的深度可以在干燥的球体3的直径的10％ 与25％之间、25％与50％之间、50％与75％之间、75％与100％之间、100％ 与125％之间、125％与150％之间或者150％与200％之间。试管30可以 用含水样品5部分地填充或者试管可以保持未用干球体3填充从而 完全地溶解到下面的沉淀试管13中而无任何流体进入试管30。
试管的底部可以充当填充停止结构。
图6是有锥形侧壁40的试管的横截面侧视图。锥形侧壁可以牢 固地保持干燥的球体3的位置。锥形侧壁40可以被设计成经由毛细 力向上沿着锥形侧壁40的整个长度或者向上沿着锥形侧壁40的部 分来毛细传送含水溶液5。锥形侧壁40可以制成为禁止毛细传送含水溶液5。
图7是有盖50的试管30的横截面侧视图，该盖用于保持干燥 的球体3静止。盖50可以由可呼吸或者有孔材料制造以让空气通过 或者可以完全地或者部分地密闭以消除或者减少含水样品经过沉淀 毛细管13的顶部蒸发。在盖50密闭的情况下，可以实施空气开口51以在含水溶液5迫近时让俘获的空气疏散。空气开口可以被设计 到SPDM 8中或者盖50中。盖50也可以透明或者部分地透明以让光 照射干球体3并且在干球体3溶解之后向下沿着沉淀毛细管13照射。 在这一情况下，在IC 9中嵌入的光传感器可以检测干球体3何时已经溶解。盖50可以按压在干球体3上以便保持它在试管中不动。为 了消除干球体3向盖50的粘合，可以使在试管30以内的盖50的底 部无粘合力。盖可以被胶合、分接、热结合或者扣合就位。
图8是从双面带60构造的表面毛细管15的横截面侧视图。通 道可以被切割、打孔或者碾磨到双面带60中或者转移粘合剂或者环 氧树脂中并且该通道可以形成表面毛细管15的侧壁。双面带60可 以在芯片12的表面上提供密闭密封物。IC 12的表面7可以小于SPDM的底部，以这样的方式用SPDM的底部表面完全地与IC 12的表面7 重叠。否则，在双面带60中的任何不希望的间隙可能造成可以在IC 12的表面7上汇聚的持久泄漏。
双面带60可以由其它粘合剂(如硅树脂、丙烯酸脂、环氧树脂 或者其它粘合剂)替换或者与这些其它粘合剂组合使用。压力密封 可用于取代粘合剂或者与粘合剂联合使用；在这种情况下，双面带 60可以由柔性垫圈取代，并且机械压力可以形成在IC 10与SPDM 8之间的密封。备选地，SPDM可以由柔性材料(如橡胶或者硅树脂) 制成，并且表面毛细管15可以被形成于SPDM的底部表面中而无任 何垫圈或者带。双面带60或者转移粘合剂的高度可以小于250μm、 例如在1μm与10μm之间或者10μm与25μm或者25μm与50μm 或者50μm与100μm或者100μm与250μm之间。更薄粘合剂减少 表面毛细管15的空体积并且使得含水样品5与用于含水样品5的片 上预处理的IC 12的表面7更邻近。厚带可以用来保证密闭密封而 不管IC 12的表面7或者SPDM 8的底部表面上的不均匀。
图9是在其上装配有双面带60的集成电路12的表面的俯视图。 检测区域21可以处于沉淀毛细管13之下，而活性区域71可以处于 沿着表面毛细管15的长度。在活性区域之下，多个固态器件可以被 集成用于在含水样品5在流过进入沉淀毛细管13中时预处理它。一 个或者多个温度传感器和加热元件可以被嵌入在活性区域71之下以 在含水样品5流过时加热并且测量样品5的温度。SPDM的温度或者 SPDM中的含水样品的温度可以被调整和保持于恒定温度用于寡核苷 酸的等温核酸扩增，或者温度可以被循环用于寡核苷酸的PCR扩增。 相似地，一个或者多个pH传感器和水解电极或者其它pH调整元件 可以被嵌入在活性区域71之下以分别测量和调整含水样品5的pH。 SPDM中的含水样品的pH可以被调整保持恒定用于分析物分析，或者 pH可以被循环以促进某些反应。水分传感器、血细胞计数器以及其 它固态传感器和致动器可以被嵌入在活性区域之下。
加热元件可以被放置在活性区域71的部分之下或者沉淀毛细管 13的部分之下。加热元件可以被放置在整个活性区域71之下或者整 个沉淀毛细管13之下，但是仅部分被激活。在IC 12的表面7之下 嵌入的加热元件可以用来产生涡流电流或者对流电流以混合溶液中 的磁粒子。在沉淀毛细管13的部分之下的加热元件可以加热邻近流 体。来自沉淀毛细管的部分的上升受热流体可以生成保持磁粒子悬 浮并且与沉淀毛细管中的目标培养的涡流电流或者对流电流。可以 在干球体3溶解之前或者在干球体溶解之后启用加热元件。
图10示出有通向第一表面毛细管15和第二表面毛细管62的递 送毛细管14的系统的横截面。表面毛细管15通向第一沉淀毛细管 13而表面毛细管62通向第二沉淀毛细管63。每个沉淀毛细管可以 在顶部具有不同的干燥的球体。在每个沉淀毛细管以下的检测区域的表面可以具有不同功能化学涂层。在这系统中，可以同时执行多 个检测而不在沉淀毛细管之间混合。不同沉淀毛细管的高度可以不 同并且可以被定制适应正在沉淀毛细管中执行的检测所必需的培养 时间。可以在一个沉淀毛细管中执行多于一个检测。通向多于两个沉淀毛细管的多于两个表面毛细管可以被集成在相同系统上。表面 毛细管可以在星形网络、H网络或者任何其它表面毛细管网络中被连 接从而允许含水样品经过一个或者多个递送毛细管从一个或者多个 过滤器流动以到达一个或者多个沉淀毛细管。
为了最小化样品数量和应用数目，所有表面毛细管可以共享相 同递送毛细管和相同过滤器。一个或者多个沉淀毛细管可以完全被 保留用于执行检测控制。
为了保证所有检测组分正常運作，常规非定量免疫检测依赖于 阴性对照和阳性对照，这些阴性对照使用相同同型的无关抗体以确 定非特异信号或者背景，这些阳性对照使用抗物种(anti-species) 抗体以生成阳性信号。
定量免疫检测依赖校准器——合成基质中的分析物的已知量 (校准器)——以量化未知数。
这全集成的检测系统10可以使用样品特异性内部检测校准，其 检测校准依赖于样品基质本身以推算背景信号和原生目标(native target)信号。
为了校准含水样品5中的原生目标聚集所产生的原生目标信号， 检测系统可以包含可以流体地连接到或者可以未流体地连接到相同 递送毛细管14的两个沉淀毛细管13和63。可以在干球体中在沉淀 毛细管63的顶部、沿着沉淀毛细管63的侧部、在沉淀毛细管63的 底部的芯片12的表面7上、在通向沉淀毛细管63的表面毛细管62 中或者在表面毛细管62中的芯片12的表面7上添加由冻干的合成 目标或者目标衍生物或者目标类似物构成的预定数量1的干校准物。 用于干校准物的优选位置在表面毛细管62中的芯片12的表面7上，因为冻干的目标可以与正在涂覆检测区域同时被沉积，以及因为它 类似于原生目标在溶解状态中进入沉淀毛细管62中。表面毛细管62 不能流入沉淀毛细管13中，因为干校准物将破坏原生目标信号的检 测。干校准物将由样品复水并且流入沉淀毛细管63中。沉淀毛细管63中的干校准物的数量1可以在1仄克(zeptogram)与1阿克 (attogram)之间、在1阿克(attogram)与1飞克(femtogram) 之间、在1飞克(femtogram)与1皮克之间、在1皮克与纳克之间 或者在1纳克与1微克之间。可以在在沉淀毛细管13的顶部的干球 体中、沿着沉淀毛细管13的侧部、在沉淀毛细管13的底部的芯片 12的表面7上、在通向沉淀毛细管13的表面毛细管15中或者在表 面毛细管15中的芯片12的表面7上加载不同数量2的干校准物或 者非干校准物。两个沉淀毛细管13和63中的信号差值、即沉淀毛 细管13和63中的特异性结合的磁粒子的数目差值可以用来通过信 号校准数学运算来校准样品中的原生目标聚集所产生的原生目标信 号。信号校准数学运算可以包括加法、減法、乘法、除法、通过查 找表的非线性相关并且可以在芯片12上被数字地执行。算术逻辑单 元可以被集成在芯片12上以执行信号校准数学运算。沉淀毛细管13 和63必须被定位为避免打算流入沉淀毛细管63中的干校准物向沉 淀毛细管13扩散或者行进或者流动并且避免打算在沉淀毛细管13 中流动的干校准物向沉淀毛细管63扩散或者行进或者流动。毛细管 63的高度可以比毛细管13更短以最小化为了校准原生目标信号而 需要的样品体积数量。
为了计算背景信号、即不希望的非特异性相互作用所产生的异 常强结合的磁粒子，系统可以包含第一沉淀毛细管13和第三沉淀毛 细管64。沉淀毛细管64可以具有与沉淀毛细管13不同的高度从而 产生不同沉淀时间和延伸为培养时间。在这样做时，样品中的原生 目标聚集所产生的特异性结合的磁粒子的数目将由于不同培养时间 而在沉淀毛细管13中不同于沉淀毛细管64。同时，背景信号或者非 特异性结合的磁粒子的数目将保持近似地相等。沉淀毛细管13和64 中的特异性和背景非特异性结合的磁粒子二者的数目差值可以用来 通过背景计算数学运算来确定背景非特异性结合的磁粒子的数目。 该背景计算数学运算可以包括加法、减法、乘法、除法、通过查找 表的非线性相关并且可以在芯片12上被数字地执行。算术逻辑单元 可以被集成在芯片12上以执行背景计算数学运算。
原生目标信号与磁珠沉降时间、即培养时间相关，而背景信号 保持随着培养时间而近似地恒定。为了测量背景信号2，可以在例如 分别与12和2分钟培养时间对应的有不同高度的两个不同沉淀毛细 管中运行检测1和检测2这两个并行检测。检测1珠计数B1由背景信号Bkg和原生目标信号分量Sig1构成：B1＝Bkg+Sig1。相似地， 检测2珠计数B2由相同背景信号Bkg构成、但是有不同原生目标信 号Sig1：B2＝Bkg+Sig2，其中Sig1根据培养时间之比率而近似地 等于6Sig2。可以容易地算术提取背景信号和原生目标信号：Sig1＝ (B1-B2)*(6/5)、Bkg＝B1-Sig1以及Sig2＝B2-Bkg。注意 两个培养时间依赖于室的高度h1和h2而它们的比率无论样品粘度如 何都可以通过设计来严密地控制。为了背景信号的更精确测量而可 以尽可能多地增加h1与h2之比率。比率可以在1∶1与1.5∶1之 间、在1.5∶1与2∶1之间、在2∶1与4∶1之间、在4∶1与8∶1 之间、在8∶1与16∶1之间、在16∶1与100∶1之间。
多于2个沉淀毛细管可以被实施在相同检测系统10上以从相同 含水样品5执行原生目标信号校准和背景非特异性结合的磁粒子计 算。可以每分析物使用三个沉淀毛细管。第一沉淀毛细管可以用来 执行标准检测，第二沉淀毛细管可以用来测量背景信号，而预定数 量的干校准物可以被掺标到通向第三沉淀毛细管的表面毛细管中， 其第三沉淀毛细管可以用来校准原生目标信号。
在多路形式中，沉淀毛细管可以被组合以最小化需要的含水样 品5的体积总量。可以使用相同沉淀毛细管来执行用于多个分析物 的多个背景信号测量，而可以使用相同沉淀毛细管来执行用于多个 分析物的多个原生信号校准。可以使用相同沉淀毛细管来执行用于 第一分析物的原生信号校准和用于第二分析物的背景测量。
背景信号测量和原生目标信号测量也可以定性地用来使测试无 效，例如如果它们落在预计的范围以外。也可以在相同系统上或者 另外在相同芯片上对多于一个目标并行或者串行执行背景信号测量 和原生目标测量。
对于定性是/否测量，可以使用单个沉淀毛细管63来执行背景 信号测量和原生目标信号校准以最小化需要的含水样品5的体积。 在这情况下，沉淀毛细管63的高度可以是沉淀毛细管13的高度之 比率r。沉淀毛细管63可以包含溶解的干校准物。沉淀毛细管13 和63中的珠计数分别由B1＝Sig1+Bkg和B2＝Sig2+Bkg+Cal 给定。在珠计数之间的差值由B1-B2＝Sig1+Bkg-Sig2-Bkg -Cal给定。Sig1和Sig2根据沉淀毛细管13和63的高度之比率r 来定比率，并且Cal是沉淀毛细管63中的溶解的干校准物浓度。B1-B2＝Sig1*(1-r)-Cal。可以选择干校准物的数量使得沉淀毛细管 63中的重新溶解的干校准物的浓度等于定性浓度门限乘以(1-r)。 B1-B2＝Sig*(1-r)-门限*(1-r)。作为结果，在Sig＞门 限时B1＞B2而在Sig＜门限时B2＞B1。
珠计数与目标浓度关系为非线性，因此可以在检测系统在珠计 数与浓度曲线的非线性斜率中操作时执行附加计算。IC 12可以执行 非线性计算或者存储查找表，该查找表有用于在珠计数与目标浓度 之间来回转换的关系。目标浓度是指原生目标和校准物浓度。
可以调整片上生成的磁分离力，从而背景信号是零珠(zero beads)。在这种情况下，无需测量背景信号。
图11示出装配到PCB 9上并且经由引线接合81电连接的集成 电路12的横截面。引线接合81可以由密封剂80密闭地密封。SPDM 8可以被直接地放置在IC 12的暴露的表面7上。封装剂可以是环氧 树脂、酰化产物、聚氨酯、硅树脂或者其它粘合剂。
图12示出装配到PCB 9上并且通过一个或者多个贯穿硅通路82 电连接的集成电路12的横截面。使用可以在有源检测区域之下放置 的贯穿硅通路可以最小化专用于焊盘或者输入/输出功能的IC 12的 面积并且延伸为最小化IC 12的成本。SPDM 8可以被直接地放置在 IC 12的暴露的表面7上。
图13示出有用于每个传感器20的一个专用磁分离导体90的集 成电路表面7的俯视图。每个专用磁分离导体可以被个别地寻址和 激活。经过每个专用磁分离导体的电流可以被精确地设置以在传感 器26上面的磁粒子24上实现希望的力。在磁粒子着落在传感器上 时，它可以被检测到并且如果它被非特异性结合而未将其它磁粒子 扰乱多于一个传感器长度远则专用磁分离导体可以用来去除它。为 了优良检测控制和精确度，非特异性结合的磁粒子可以由专用分离 导体从它们的对应传感器逐个去除。
每个传感器可以具有多于一个专用磁分离导体。例如每个传感 器可以具有用于双边磁分离的两个专用磁分离导体，每侧上有一个。 专用磁分离导体可以与一个或者多个邻近传感器共享。
图14示出有用于每个传感器20的一个专用磁聚集导体92的集 成电路表面7的俯视图。每个专用磁聚集导体92可以被个别地寻址 和激活。经过每个专用磁聚集导体的电流可以被精确地设置以在传 感器20上面沉淀的磁粒子上实现希望的聚集力。磁粒子可以在传感 器上面由专用磁聚集导体92拉动，并且一旦磁粒子在传感器上面， 可以关断专用磁聚集导体。
每个传感器可以具有用于光栅化磁粒子的多于一个专用磁聚集 导体。专用磁聚集导体可以与一个或者多个邻近传感器共享。光栅 化是在IC 12的表面7上移动或者滚动粒子的过程以促进特异性结 合。
磁粒子在表面上由专用分离导体和施加一个或者多个磁光栅化 力的专用聚集导体光栅化。在IC 12的平坦X-Y平坦表面7上，专 用分离导体可以在x-方向上被排列成行，而专用聚集导体可以在y 方向上被排列成列。在这样做时，非特异性结合的磁粒子可以在正和负X和Y方向上由个别地控制每个粒子的移动或者一个或者多个 粒子全体的移动的光栅化算法2-维地光栅化。粒子可以由片上生成 的磁光栅化力光栅化直至它们在IC 12的表面7上形成结合相互作 用从而防止粒子进一步光栅化。检测算法可以检测粒子何时不再在IC的表面上光栅化并且激活磁分离力。可以施加磁分离力，并且如 果粒子被非特异性结合，则粒子可以在传感器上面被去除并且继续 跨阵列被光栅化。磁分离力可以高于磁光栅化力。磁光栅化力可以 不同于磁聚集力。然而，如果粒子在传感器上面被特异性结合，则传感器可以检测到粒子并且用于该传感器的专用聚集和专用分离导 体可以被去激活，从而不在该传感器上面拉动其它粒子。磁聚集力 可以用来拉动传感器上面的磁粒子，跨传感器光栅化磁粒子或者光 栅化传感器上面的磁粒子。在后一种情况下，粒子在贯穿整个光栅过程可被检测。一个或者多个磁聚集导体可以被直接地放置在传感 器上面或者与传感器横向地间隔。光传感器可以被密集地排列以保 证100％填充因子，从而检测到芯片的表面上的所有粒子或者粒子全 体。
在从干球体3的溶解中释放粒子4时，它们可以分散遍布沉淀 毛细管13并且在不同时间着落在IC 12的表面7上。在这场景中， 用于给定的粒子4的在IC 12的表面7上的培养时间可以根据它何 时着落在IC 12的表面7上而变化。非特异性相互作用的量值可以 依赖于粒子4落在IC 12的表面7上的时间从而造成检测中的可变 性。为了克服这可变性，可以在不同磁分离时间发起磁分离力的序 列。可以在运行时间动态地确定或者预定和在存储器中存储磁分离 时间。在每个磁`分离时间，可以施加磁分离力的序列以从传感器去 除掉非特异性结合的粒子。一旦磁分离完成，可以去激活磁分离力 的序列直至下一磁分离时间以允许更多粒子沉降。检测方案可以由 在其之间有不同或者可变间隔的多于一个磁分离力构成。在磁分离 时间之间的间隔可以从5秒到15分钟或者从30秒到10分钟或者从 1到5分钟变化。在磁分离时间之间的间隔越短，用于粒子着落在表 面上并且特异性结合的机会就越短。在磁分离时间之间的间隔越长， 用于形成异常地强的非特异性相互作用的机会就越多。在每个磁分 离时间施加的磁分离力的序列可以不同，例如磁力量值、激活的导体、力的频率、力施加长度、磁力分布和导体激活算法。
可以在应用磁分离力的序列之前和之后检测粒子数目。特异性 粒子结合比率是传感器在施加磁分离力之前检测到的磁粒子的分离 前数目与传感器在施加磁分离力之后检测到的磁粒子的分离后数目 之比率。特异性粒子结合比率是有用的结合的指标，因为它消除或 者减轻对在IC 12的表面7上沉淀的粒子的绝对数目的依赖。
可以定制磁分离力的序列，从而在施加时，更少磁粒子——即 少于1个或者少于10个或者少于100个或者少于1000个或者少于 10000个或者少于1000000——可以着落在传感器上，但是沉淀粒子 实际上可以在它们有机会着落在IC 12的表面7上之前被朝着分离 导体拉动。这样，分离后数目可以避免被在施加磁分离力期间着落 在传感器上的非特异性结合的粒子破坏。
在去激活磁分离力序列时，可以关断经过相应分离导体的电流， 并且磁粒子可以无差别地沉降在传感器上，而在磁分离序列期间， 更少磁粒子——即少于1个或者少于10个或者少于100个或者少于 1000个或者少于10000个或者少于1000000——可以能够沉淀在传 感器上。
可以在相同磁分离时间或者在不同磁分离时间施加在IC 12的 不同区域上生成分离力的多于一个磁分离力序列。IC的多个区域可 以独立地执行多个检测。
检测可以由在多个磁分离时间发起的磁分离力的多个磁序列构 成。最终磁分离力序列可以使用更强磁分离力或者更长持续时间的 磁分离力。可以对于每个磁分离序列计算特异性粒子结合比率，并 且可以组合多个特异性结合比率以给定可以与含水样品5中的目标 分析物浓度对应的最终粒子结合比率。
可以通过将检测到的粒子的最终数目除以沉淀到传感器上的粒 子的总数来计算最终粒子结合比率。如果在最终磁分离序列之前应 用先前磁分离序列，则沉淀到传感器上的粒子的总数计算起来不是 简单直接的。粒子的总数等于所有分离前粒子计数之和减去所有分 离后粒子计数之和加上最终分离后粒子计数。
磁分离力的序列可以包括磁力线性调频(chirp)，其中可以在 递增频率在传感器的左与右侧之间轮换施加的磁力。在磁线性调频 (chirp)开始时，强分离力强力地去除非特异性结合的珠，而在磁 线性调频(chirp)结束时，轮换频率太高以至于粒子不从分离导体 移开。这防止远离的分离导体在检测之前跨传感器光栅化非特异性 结合的粒子。
检测系统10可以在不同时间提供不同检测结果。可以在最终结 果之前提供中间结果。中间结果可以包括检测进度信息并且在最终 定量结果之前的定性检测结果完整而且被显示或者发送。中间结果 可以提供加急的定性信息。
在每个磁分离力中间序列之后的中间结果均可以被显示或者发 送用于实时更新。在这种情况下，在每个磁分离力中间序列之后， 如果它是磁分离力最终序列，则可以算法处理粒子结合比率。
为了加急对检测信息的访问，可以在全部检测完成之前和在精 确定量信息获得之前显示或者发送检测的加急的定性结果。在第一 磁分离间隔或者任何后续磁分离间隔结束时的相对粒子结合比率可 以用来提供加急的定性信息。
以下给出片上检测方案的例子。
1.IC 12待命直至在表面毛细管之下的IC的表面上检测到含水样品。 一旦检测到，IC 12激活加热元件以将含水样品加热到37℃并且继 续方案。
2.IC 12等待直至在沉淀毛细管13之下的IC 12的表面上检测到含 水样品。IC 12在检测到时继续或者如果超时则发送错误消息。
3.IC 12通过检测区域21上的光的改变来检测干球体的溶解。
4.IC 12激活磁聚集导体。
5.IC 12等待2分钟。
6.IC 12读出每个传感器并且对粒子的分离前数目进行计数以给定 计数1。
7.IC 12去激活磁聚集导体。
8.IC 12激活第一磁分离力序列以从传感器表面去除所有非特异性 结合的粒子。
9.IC 12读出每个传感器并且对粒子的分离后数目进行计数以给定 计数2。
10.IC 12计算计数2/计数1之比率并且将比率与浓度相关。
11.IC 12显示浓度或者定性信息。
可以重复方案要素4-10直至所有粒子已经沉降到芯片的表面 上。在方案要素4-10的每个重复中，可以变化磁聚集力和分离力。 累计的前计数和累计的后计数可以分别是所有分离前计数和所有分 离后计数之和。可以算术组合来自每个磁分离力序列的不同分离前 计数和分离后计数以给定最终粒子计数和最终结合比率。在方案要 素11中，可以在芯片上从在制造期间获得的值存储将最终粒子计数 或者最终结合比率转化成目标分析物的浓度的相关函数。相关函数 也可以包括来自背景测量和原生目标信号校准的结果。检测可以由 湿度或者水分传感器发起，或者检测可以由在检测系统10中集成的 按钮或者触屏发起。
当检测到粒子时，光传感器可以内部执行相关双采样成在制造 期间获取的校准值或者在实时运行检测中获得的值。光传感器可以 在粒子着落在传感器上之前和之后测量光信号。可以比较差值或者 比率与门限以确定粒子是否存在。传感器可以在磁分离之前和之后 检测光信号以检测粒子的去除。
图15示出有槽100的沉淀毛细管13的横截面，该槽用于防止 干燥的球体3落入沉淀毛细管13中。干燥的球体3可以具有比沉淀 毛细管13更小的直径但是可以大到足以被槽100防止落入沉淀毛细 管中。
图16示出在IC 12上面的递送毛细管14、表面毛细管15和沉 淀毛细管13的横截面。当应用少量体积的含水样品15(即小于200 μl或者小于100μl或者小于50μl或者小于30μl或者小于20μ l或者小于10μl或者小于5μl或者小于2μl或者小于1μl)时， 含水样品5的蒸发可以造成小的流体流动，这些流动可能扰乱芯片 12的表面7上的检测。为了减少或者消除经过沉淀毛细管13的顶部 的蒸发，盖50可以由减少或者消除蒸发的材料制成。另外，空气开 口51可以横截面小以通过扩散或者其它效果限制可以经过它蒸发的 含水样品5的数量。
第二蒸发源可以经过过滤器6出现。在这情况下，可以在含水 样品从过滤器表面蒸发时生成“回吸”压力(真空)。过滤器具有 大的表面积并且可以在高速率蒸发流体。当应用少量样品时，含水 样品5可以跨越过滤器进入递送毛细管14中、进入表面毛细管15 中和进入沉淀毛细管13中、但是可以在可以执行全检测之前由于蒸 发而经过过滤器被回吸。这可以由盖克服，该盖可以在已经应用含 水样品5之后在检测系统10上的样品端口之上闭合并且消除或者减 少蒸发到周围环境中的含水样品5的数量。
另一种减轻经过过滤器6的顶部的蒸发的方式是在过滤器6中 或者在递送毛细管14中或者在表面毛细管15中或者在沉淀毛细管 13中或者在沉淀毛细管13的顶部或者在试管30的顶部实施被动单 向阀。被动单向阀可以允许流体从过滤器6流向递送毛细管14或者流向表面毛细管15或者流向沉淀毛细管13或者流向沉淀毛细管13 的顶部或者流向试管30的顶部、但是不在相反方向流动。被动单向 阀可以消除或者减少经过过滤器6的含水样品蒸发所产生的“回吸” 流动。
为了易于使用检测系统10，希望被动单向阀而不是致动的单向 阀。马丁通风孔110是可以用空气缓解“回吸”压力的被动单向阀。 马丁通风孔110提供用于空气朝着过滤器被回吸而不穿过沉淀毛细 管13的低阻抗路径、由此留下沉淀毛细管13中的流体完整无缺并 且检测能够顺畅完成。为了防止含水样品5从马丁通风孔泄露出， 可以在马丁通风孔110的终点实施微流体停止间隙112或者流体陷 阱。这微流体停止间隙的设计可以使得它在过滤器的方向上的表面 张力小于在沉淀毛细管中的表面张力或者在试管中在过滤器的方向 上使得空气将优先地从马丁通风孔而不是试管或者沉淀毛细管流 动。
马丁通风孔可以被放置在沿着递送毛细管或者表面毛细管的长 度的任何处，该处防止过滤器在过滤器中的流体开始蒸发时生成的 “回吸”压力在SPDM中回拉或者回吸流体。备选地，微流体止回阀 可以被放置在过滤器的出口与沉淀毛细管之间任何处。
图17A和B呈现一旦含水样品溶解干球体3就可以通过阻止空 气或者流体流过沉淀毛细管13的顶部来密封沉淀毛细管13的被动 单向阀的横截面侧视图。流动停止器120可以被放置在干球体3以 上。尽管干球体3保持干燥，但是流停止器120不能密封沉淀毛细 管3并且可以允许空气和流体经过沉淀毛细管13的顶部移动(图 17A)。一旦干球体3溶解，流动停止器120可以向下落或者通过其 它机制密封沉淀毛细管的顶部(图17B)并且防止或者阻碍空气或者 其它流体流过沉淀毛细管13。
流动停止器120可以是用沉淀毛细管13的顶部创建密闭密封或 者高阻抗密封或者在沉淀毛细管13以内创建密闭密封或者高阻抗的 任何形状。例如流动停止器120可以与沉淀毛细管13的顶部或者内 侧壁齐平相配。流动停止器120可以被成形为允许少量空气或者流 体经过。流动停止器120可以使用来自蒸汽密封的表面张力密封沉 淀毛细管13的顶部。
流动停止器120可以被设定大小使得它不能在干球体溶解之前 在试管或者沉淀毛细管13以内倾斜或者移动。它可以是重量轻使得 流动停止器120的重量不能在使用、在制造或者运输中期间压碎干 球体3。流动停止器120可以透明或者半透明以允许光穿过它进入沉 淀毛细管13中。
被动单向阀的另一例子是空气开口51。空气开口51可以是小直 径毛细管或者小直径开口(即小于1mm或者小于0.1mm或者小于 0.01mm或者小于1μm或者小于1nm)并且可以被放置在沉淀毛细管 13的顶部或者试管30的顶部或者盖50中。空气开口51可以允许空 气或者含水流体经过、但是不会允许含水流体收回。如果空气开口 51的有效直径足够小，则空气开口51可以通过毛细管力阻止流体退 出。空气开口51可以用与含水样品反应的材料涂覆以收缩空气开口 51或者完全密封它。
芯片9的表面7可以用薄的透光反应物粘合层涂覆。蛋白质粘 合层可以由金、银、铬、聚合物、二氧化硅、聚酰亚胺或者氮化硅 构成。反应物粘合层可以被热沉积、化学沉积或者旋涂或者其它方 法。反应物粘合层可以小于50nm或者小于25nm或者小于20nm或者 小于15nm或者小于10nm或者小于5nm或者小于3nm或者小于1nm。 为了恰当粘合到反应物粘合层的硅或者二氧化硅，可以使用铬或者 钛的附加粘合层。附加粘合层可以透光并且可以小于50nm或者小于 25nm或者小于20nm或者小于15nm或者小于10nm或者小于5nm或者 小于3nm或者小于1nm。反应物粘合层可以通过被动吸附用链霉亲和 素涂覆。生物素化的抗体可以被结合到链霉亲和素。反应物粘合层 可以被沉积在整个芯片或者检测区域之上或者被定位在个别传感器 上。可以在IC已经被组装到PCB上之后沉积反应物粘合层以消除在 制造过程期间出现的任何污染。
为了最小化功率耗散和热生成，可以在厚的顶部金属(顶部金 属化具有大于1μm或者大于2μm或者大于3μm的沉积厚度)中实 施分离导体。为了消除来自厚的顶部金属的拓扑可能影响检测性能， 可以机械化学抛光(CMP)表面。在顶部金属中的用于照射下面的光传感器的开口可以用来准直光用于提高检测SNR。尽管从粒子到光传 感器的距离增加，顶部金属的增加的厚度仍然可以增加SNR。
这里描述的平台可以用于包括但不限于以下的应用：诊断，如 单一检测、并行或者多路检测；DNA微阵列检测；葡萄糖、胆固醇、 新陈代谢和小分子检测；环境检测，如用于食品污染以及水和/或土 壤污染；蛋白质组学，如蛋白质-蛋白质结合力测量、蛋白质-蛋白质结合谐振频率、蛋白质动力学研究；染色体组学，如DNA甲基化 谱和DNA力测量；磁粒子4原子力显微镜学(AFM)，如低1/f噪声 AFM、有数字控力和频率的AFM以及多路AFM；磁粒子表征，如探索 不同大小和特性的粒子的磁性质；低成本生物传感器网络，如检测 结果的集成和直接无线发送以及实时疾病爆发和/或污染监测；及其 任何组合。
这里已经仅通过例子示出和描述系统、设备和方法的变化。变 化、改变和替换可以出现。例如可以在方法的任何一个或者多个要 素不存在时执行方法，并且可以省略设备的任何一个或者多个要素。 可以运用在这里描述的变化之间的各种要素备选和组合。在本说明 书中提到的所有公开文本、专利和专利申请通过引用而结合于此如 同每个个别公开文本、专利或者专利申请被具体地和个别地指示为 通过引用而结合。

Claims (14)

1.一种从单独医疗设备向辅助移动设备发送信息的方法，其包括：
校准所述医疗设备，其中所述医疗设备包括干校准物，并且其中所述校准包括将所述干校准物暴露于含水样品的第一部分，并且其中所述校准还包括将至少部分由所述干校准物引起的第一测量结果与由所述含水样品的第二部分引起的第二测量结果进行比较；
将信息以加密的格式显示在封装在所述单独医疗设备中的数字显示器上；
验证所述医疗设备，其中所述验证包括测量所述医疗设备的集成电路的表面上的粒子；
使用辅助移动设备记录所述数字显示器的相片和/或视频；
处理所述数字显示器的相片和/或视频以取回信息，其中所述处理由所述辅助移动设备上的医疗软件应用执行；以及
提示用户以获取患者ID或从登录信息取回患者ID，其中所述提示由所述医疗软件应用执行；
其中信息以安全方式绑定到患者ID。
2.如权利要求1的方法，进一步包括由所述单独医疗设备对所述含水样品执行生物或化学检测，并其中所述单独医疗设备包括检测系统。
3.如权利要求2的方法，其中检测所述含水样品中目标分析物的存在和/或量化所述目标分析物的浓度。
4.如权利要求3的方法，其中特异性结合到所述集成电路的表面的磁粒子的数目是代表所呈现的含水样品中的目标分析物的浓度。
5.如权利要求1的方法，其中所述数字显示器显示以一维条形码或2维QR码或者其他机器可读格式的信息的部分或者全部。
6.如权利要求1的方法，进一步包括在所述辅助移动设备存储信息并且图绘信息，其中所述存储和图绘由所述医疗软件应用执行。
7.如权利要求1的方法，其中所述医疗软件应用组合信息与历史医疗信息。
8.如权利要求1的方法，其中所述医疗软件应用可以提示用户联系医生、咨询员、保险公司代表、制药公司代表、临床测式代表、报告代理或其他第三方。
9.如权利要求1的方法，其中所述医疗软件应用组合信息与在辅助移动设备上发现的下列信息：一天中的具体时刻、位置、登录信息、与保健专业人员的联系、紧急联系人、患者的年龄和性别、或者在所述辅助移动设备上存储的其他信息。
10.如权利要求1的方法，其中所述医疗软件应用向第三设备发送信息的全部或者部分。
11.如权利要求10的方法，所述医疗软件应用在向第三设备发送信息时省略患者ID。
12.如权利要求10的方法，其中所述单独医疗设备提供多个不同组的结果，其中在所述数字显示器上显示第一组的结果并其中向第三设备发送第二组的结果。
13.如权利要求10的方法，其中所述单独医疗设备向第三设备发送信息用于审查而不在所述数字显示器上显示信息。
14.如权利要求10的方法，其中信息用仅能第三设备解密的方式加密。
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