ES2608930T3 - Dispositivo monolítico que combina CMOS con sensores magnetorresistivos - Google Patents

Dispositivo monolítico que combina CMOS con sensores magnetorresistivos Download PDF

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Abstract

Un dispositivo (100) que comprende un sustrato (402); una agrupación (102) de elementos de detección (206) acoplados al sustrato, en el que cada elemento de detección incluye un sensor magnetorresistivo (208) lineal y un dispositivo de conmutación (210); una estructura metálica (110) acoplada al sustrato, en el que la estructura metálica se configura para accionarse mediante una señal de accionamiento para generar un campo magnético que abarca los elementos de detección de la agrupación de elementos de detección; un generador de impulso eléctrico analógico (104) acoplado al sustrato, en el que el generador de impulso eléctrico analógico se configura para producir una señal de desviación de sensor que desvía los sensores magnetorresistivos lineales de la agrupación; un multiplexor analógico (106) acoplado al sustrato, en el que las salidas de la agrupación se acoplan a las entradas del multiplexor analógico; y un circuito de acondicionamiento de señal analógica (108) acoplado al sustrato, en el que una salida del multiplexor analógico se acopla a una entrada del circuito de acondicionamiento de señal analógica; en el que la estructura metálica incluye dos líneas de generador de campo magnético (404, 406) opuestas, caracterizado por que el dispositivo es un dispositivo monolítico, la agrupación, el generador de impulso eléctrico analógico, el multiplexor analógico y el circuito de acondicionamiento de señal analógica forman un circuito integrado monolítico en el sustrato, y la estructura metálica incluye además una tercera línea de generador de campo magnético (408) dispuesta de manera que un sensor magnetorresistivo (208) lineal de la agrupación (102) de los elementos de detección (206) se encuentra entre las líneas de generador de campo magnético (404, 406) opuestas y sobre la tercera línea de generador de campo magnético (408).

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo monolftico que combina CMOS con sensores magnetorresistivos Campo tecnico
La presente divulgacion se refiere en general a sensores magnetorresistivos y mas espedficamente a la deteccion de campos magneticos, temperatura, una presencia de una especie diana en una muestra, etc., usando sensores magnetorresistivos.
Antecedentes de la tecnica
Los instrumentos miniaturizados que usan biochips o tecnologfas de laboratorio en un chip acopladas a detectores de senal de alta sensibilidad, senal potente y procesadores de control, y asociadas con sistemas inteligentes de software de alto nivel, es probable que conciban microsistemas portatiles para analisis biologico, clrnico o qmmico. Las aplicaciones para tales microsistemas portatiles incluyen deteccion de secuencias de ADN para diagnosticos de enfermedades geneticas, deteccion de mutacion o cuantificacion de expresion de genes y deteccion de interaccion de anticuerpos-antfgenos para diagnosticos de enfermedades (p. ej., cancer, virus, enfermedades autoinmunes, etc.), caracterizacion bacteriologica de una muestra (p. ej., agua, alimentos, etc.), analisis de toxinas (p. ej., agua, carne, leche, etc.), etc.
Un biochip normal consiste en un conjunto de sondas biologicas, una camara de hibridacion con una disposicion de canal microflmdica, biomoleculas diana, moleculas de etiqueta (p. ej., un tipo fluorescente de molecula tal como etiquetas de fluorocromo que pueden unirse a la diana) y un mecanismo de deteccion de hibridacion que puede integrarse en un chip o colocarse externamente. Uno de tales sistemas basado en el etiquetado magnetico se describe en "A Portable and Autonomous Magnetic Detection Platform for Biosensing' de Germano et al, ‘Sensors 2009, 9, 4119-4137'.
Otros ejemplos de sistemas de deteccion magnetica pueden encontrarse en "nanoLAB: an ultraportable, handheld diagnostic laboratory for global health", de Gaster et al, ‘Lab on a chip, 2011, 11, 950; "CMOS Integrated DNA Microarray Based on GMR Sensors" de Han et al, ‘Electron Devices Meeting 2006, 1-4; el documento WO 2006/080571 A1 de Takashi et al; "Diode/magnetic tunnel junction cell for fully scalable matrix-based biochip" de Cardoso et al, ‘Journal of applied physics, 2006, 99, 8B307-08B307; "Noise characteristics and Particle Detection Limits in DiodeMTJ Matrix Elements for Biochip Applications" de Cardoso et al, ‘IEEE Transactions on magnetics, 2007, 43, 2403-2405; "Giant Magnetoresistive Sensors for DNA Microarray' de Xu et al, ‘IEEE Transactions on magnetics, 2008, 44, 3989-3991; el documento WO 2010/086772 A1 de Dittmer et al; "Integration of Magnetoresistive Biochips on a CMOS Circuit" de Cardoso et al, ‘IEE Transactions on Magnetics, 2012, 48, 37843787; el documento wO 2005/116661 A1 de Kahlman et al; el documento WO 2008/020365 A2 de Kahlman et al; y el documento EP 2017619 A1.
Divulgacion de la invencion
De acuerdo aspectos de la presente invencion, se divulga un dispositivo monolftico. El dispositivo monolftico puede usarse en aplicaciones tales como detectar una presencia de una especie diana, o mas generalmente, para detectar campos magneticos, temperatura o ambas. El dispositivo monolftico comprende una agrupacion de elementos de deteccion, un generador de impulso electrico analogico, un multiplexor analogico y un circuito de acondicionamiento de senal analogica que juntos forman un circuito integrado monolftico en un sustrato. Cada elemento de deteccion de la agrupacion de elementos de deteccion incluye un sensor magnetorresistivo. Ademas, el generador de impulso electrico produce una senal de desviacion de sensor que desvfa los sensores magnetorresistivos de la agrupacion. Ademas, las salidas de la agrupacion se acoplan a entradas del multiplexor y una salida del multiplexor se acopla a una entrada del circuito de acondicionamiento de senal.
De acuerdo con otros aspectos adicionales de la presente invencion, se proporciona un metodo. El metodo puede implementarse para aplicaciones tal como detectar una presencia de una especie diana en una muestra. El metodo comprende proporcionar un dispositivo monolftico que tiene una agrupacion de elementos de deteccion, un generador de impulso electrico analogico, un multiplexor analogico y un circuito de acondicionamiento de senal analogica que juntos forman un circuito integrado monolftico en un sustrato. Cada elemento de deteccion de la agrupacion de elementos de deteccion incluye un sensor magnetorresistivo. Ademas, el generador de impulso electrico produce una senal de desviacion de sensor que desvfa los sensores magnetorresistivos de la agrupacion. Ademas, las salidas de la agrupacion se acoplan a entradas del multiplexor y una salida del multiplexor se acopla a una entrada del circuito de acondicionamiento de senal. El metodo comprende ademas etiquetar moleculas de la especie diana en una muestra con partfculas de etiqueta magnetizables y generar un campo magnetico. El metodo incluye ademas atraer las moleculas de la especie diana a las moleculas de union del dispositivo monolftico usando el campo magnetico y unir las moleculas de la especie diana a las moleculas de union del dispositivo monolftico. Las partfculas sin unir se retiran. Ademas, el metodo comprende magnetizar las partfculas de etiqueta magnetizables unidas a las moleculas de union, en el que las partfculas de etiqueta magnetizables se unen a las moleculas de
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union por medio de las moleculas de la especie diana. Ademas, el metodo incluye detectar las partfculas de etiqueta magnetizadas con la agrupacion de elementos de deteccion y calcular una presencia de la especie diana en la muestra basandose al menos en parte en las partfculas de etiqueta magnetizadas detectadas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama de bloques que ilustra un dispositivo monolftico, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 2 es una vista esquematica que ilustra una porcion del dispositivo monolftico de la Figura 1 que incluye una agrupacion de sensores magnetorresistivos, un generador de impulso electrico analogico, un multiplexor y una estructura metalica, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 3 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema que incluye el dispositivo monolftico de las Figuras 1-2, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 4 es un diagrama de bloques que ilustra el dispositivo monolftico de las Figuras 1-2 con moleculas de union, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 5 es un diagrama de bloques que ilustra el dispositivo monolftico de la Figura 4 y una partfcula de etiqueta magnetizable unida a una molecula de una especie de interes, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 6 es un diagrama de bloques que ilustra el dispositivo monolftico de las Figuras 4-5 que atrae las moleculas de la especie diana a las moleculas de union, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 7 es un diagrama de bloques que ilustra el dispositivo monolftico de las Figuras 4-6 que une las moleculas de la especie diana a las moleculas de union y retira las partfculas sin unir, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion;
la Figura 8 es un diagrama de bloques que ilustra el dispositivo monolftico de las Figuras 4-7 con partfculas de etiqueta magnetizadas unidas que afectan a los sensores magnetorresistivos del dispositivo monolftico, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion; y
la Figura 9 es un diagrama de flujo que ilustra un metodo para detectar una presencia de una especie diana en una muestra usando el dispositivo monolftico de la Figura 1, de acuerdo con diversos aspectos de la presente invencion.
Modos para llevar a cabo la invencion
Diversos aspectos de la presente invencion se refieren a un dispositivo monolftico que se fabrica usando una combinacion de tecnologfa de semiconductor complementario de oxido metalico (es decir, CMOS) y tecnologfa de peftcula fina. Mas en particular, la fabricacion del dispositivo utiliza tecnologfa CMOS para la conmutacion de matriz, desviacion de sensor, multiplexacion y acondicionamiento y amplificacion de senal. Correspondientemente, la fabricacion del dispositivo utiliza tecnologfa de peftcula fina para la fabricacion de sensores magnetorresistivos, estructuras de generacion de campo magnetico o ambas.
Los sensores magnetorresistivos, que detectan un cambio de campo magnetico creado por moleculas etiquetadas magneticamente, pueden usarse para detectar una presencia de una especie diana. En estos sistemas, las etiquetas de fluorocromo se sustituyen por marcadores magneticos (p. ej., partfculas ferromagneticas no remanentes, partfculas paramagneticas, etc.), y la deteccion se realiza usando sensores de campo magnetico altamente sensibles. Los marcadores (es decir, partfculas de etiqueta) se unen espedficamente a las moleculas diana, y el campo de dispersion magnetica de las partfculas de etiqueta se detecta mediante el sensor magnetorresistivo como un cambio de la resistencia electrica del sensor.
Los biosensores magneticos exhiben una resolucion de deteccion molecular relativamente alta, una alta sensibilidad y la disponibilidad directa de una senal electronica adecuada para un procesamiento y analisis automatizados adicionalmente. Por ejemplo, las senales medidas para la deteccion de cadenas de ADN muestran que los biosensores magneticos son mas sensibles que las unidades de deteccion fluorescentes actuales.
Por consiguiente, diversos aspectos de la presente invencion se refieren ademas al uso de un dispositivo monolftico antes descrito, en combinacion con un dispositivo de procesamiento y otros componentes opcionales para derivar sistemas y metodos para detectar una presencia de una especie diana ademas de detectar campos magneticos.
En referencia ahora a las figuras y espedficamente a la Figura 1, se muestra un diagrama de bloques de un dispositivo monolftico 100. El dispositivo monolftico 100 incluye una agrupacion 102 de elementos de deteccion; un generador de impulso electrico analogico 104; un multiplexor analogico 106; y un circuito de acondicionamiento de senal analogica 108. El dispositivo monolftico 100 incluye ademas una estructura metalica 110 que genera un campo magnetico, tal como se describira en mas detalle a continuacion.
La agrupacion 102 esta dispuesta generalmente en una matriz de filas y columnas de elementos de deteccion, donde cada elemento de deteccion incluye un sensor magnetorresistivo, tal como se describira en mas detalle en el presente documento.
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El generador de impulso electrico analogico 104 produce una senal de desviacion de sensor que desvfa los sensores magnetorresistivos de la agrupacion 102. En diversas realizaciones, el generador de impulso electrico analogico 104 tambien produce una senal de accionamiento que acciona la estructura metalica 110 para producir un campo magnetico, para calentar el dispositivo o ambos. En la practica, el generador de impulso electrico analogico 104 puede ser un generador estatico (es decir, siempre produce la misma senal) o un generador configurable (es decir, cambia la senal dependiendo de una entrada de usuario). Ademas, el generador de impulso electrico 104 puede generar una corriente de impulso como una corriente alterna (es decir, CA) o una corriente continua (es decir, CC).
El multiplexor analogico 106 tiene entradas que se acoplan a salidas de la agrupacion 102. De esta manera, la agrupacion 102 suministra senales analogicas al multiplexor analogico. El multiplexor analogico adopta esas senales analogicas desde la agrupacion 102 y determina que senal colocar en una salida del multiplexor 106. La seleccion de que senal analogica pasa a la salida del multiplexor 106 puede realizarse en serie o en paralelo y se realiza basandose en multiplexacion de division de tiempo. En una implementacion ilustrativa, sobre un periodo de tiempo predeterminado, una salida de senal analogica desde cada uno de los sensores magnetorresistivos de la agrupacion 102 pasa eventualmente a la salida del multiplexor analogico 106.
El circuito de acondicionamiento de senal 108 se acopla al multiplexor analogico 106 de manera que la salida del multiplexor analogico 106 suministra una entrada del circuito de acondicionamiento de senal 108. El circuito de acondicionamiento de senal 108 puede proporcionar un ajuste de ganancia/nivel de senal, acondicionamiento de senal o ambos para acondicionar una senal para un procesamiento adicional. Por ejemplo, el circuito de acondicionamiento de senal 108, ilustrado en la Figura 1, incluye un amplificador 112 (p. ej., un amplificador lineal de bajo ruido) y un filtro 114, por ejemplo, un filtro de paso bajo. Sin embargo, en la practica, el circuito de acondicionamiento de senal 108 no necesita comprender tanto un amplificador 112 como un filtro 114. Ademas, en implementaciones ilustrativas, la ganancia del amplificador 112 incluye una ganancia programable y puede establecerse para desacoplar la senal del multiplexor 106. El filtro 114 puede usarse para suprimir cualquier interferencia y limitar el ancho de banda requerido para un procesamiento adicional.
En una implementacion ilustrativa, el dispositivo monolftico 100 se fabrica usando tanto tecnologfa CMOS como tecnologfa de peftcula fina. Por ejemplo, los sensores magnetorresistivos de la agrupacion 102 se fabrican con tecnologfa de peftcula fina. Correspondientemente, el generador de impulso electrico analogico 104, el multiplexor analogico 106 y el circuito de acondicionamiento de senal analogica 108 se fabrican con tecnologfa CMOS. Ademas, la tecnologfa CMOS puede utilizarse para la conmutacion de matriz, por ejemplo para transferir la senal de desviacion de sensor del generador de impulso electrico 104 a una o mas entradas de la agrupacion 102, para transferir senales desde las salidas de la agrupacion 102 al multiplexor 106, o ambos. La estructura metalica 110 puede fabricarse usando tecnologfa de peftcula fina, usando tecnologfa CMOS, o ambas.
Durante el funcionamiento de la realizacion ejemplar de la Figura 1, el generador de senal electrica analogica 104 desvfa los sensores magnetorresistivos de la agrupacion 102. Las salidas de la agrupacion 102 suministran las entradas al multiplexor 106, lo que multiplexa por tiempo las senales para pasar una senal a la vez al circuito de acondicionamiento de senal 108. El circuito de acondicionamiento de senal 108, que incluye el amplificador 112 y el filtro de paso bajo 114, produce una senal filtrada resultante que se proporciona como una salida que puede propagarse fuera del dispositivo monolftico 100 para un procesamiento adicional.
En general, cuando la senal de impulso desde el generador de impulso electrico 104 acciona la estructura metalica 110, la estructura metalica 110 genera un campo magnetico que abarca los elementos de deteccion de la agrupacion 102. Como se ha mencionado antes, esta corriente de impulso puede ser una corriente alterna (es decir, CA) o una corriente continua (es decir, CC).
Ademas, el campo magnetico generado puede usarse para implementar diferentes funciones en diferentes momentos durante el funcionamiento. Como tal, la estructura metalica 110 puede implementarse en la practica como uno o mas componentes que pueden acoplarse o ser independientes. Por ejemplo, la estructura metalica 110 puede usarse para generar un campo magnetico homogeneo, un gradiente de campo magnetico, o ambos. Como tal, la estructura metalica 110 incluye un generador de campo magnetico de gradiente y un generador de campo magnetico homogeneo (tal como se describe en mayor detalle en referencia a las Figuras 4-8). Cada generador puede implementarse como un componente metalico independiente de la estructura metalica 110, o dos o mas generadores pueden acoplarse o implementarse de otra manera mediante el mismo componente metalico de la estructura metalica 110. Ademas, la estructura metalica 110 tambien puede generar calor para calentar el dispositivo monolftico 100 a una temperatura predeterminada.
La agrupacion 102 de elementos de deteccion, el generador de impulso electrico 104, el multiplexor 106 y la estructura metalica 110 abarcan un extremo delantero 116 del dispositivo monolftico, que se describe en mas detalle en referencia a la Figura 2.
En referencia ahora a la Figura 2, se muestra una vista esquematica del extremo delantero 116 del dispositivo monolftico 100. El extremo delantero 116 incluye la agrupacion 102 de elementos de deteccion, el generador de
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impulso electrico (mostrado esquematicamente como dos fuentes de corriente, etiquetadas con 104a, 104b), el multiplexor 106 y la estructura metalica 110. La agrupacion ejemplar 102 de elementos de deteccion esta dispuesta en columnas 202 y filas 204. Como se muestra, la agrupacion 102 incluye columnas Nx y filas Ny.
En intersecciones de las filas 204 y las columnas 202, la agrupacion 102 incluye un elemento de deteccion 206. Cada elemento de deteccion 206 incluye un sensor magnetorresistivo 208 y un dispositivo de conmutacion 210. El dispositivo de conmutacion 210 acopla el sensor magnetorresistivo 208 asociado con la columna 202 correspondiente del elemento de deteccion 206. Por ejemplo, el dispositivo de conmutacion 210 puede ser un diodo o un transistor con la compuerta del transistor unida a la fuente del transistor. Ademas, el dispositivo de conmutacion 210, el sensor magnetorresistivo 208, la estructura metalica 110, o combinaciones de los mismos o asociaciones de estos elementos pueden usarse como un sensor de temperatura localizado donde la temperatura esta relacionada con una senal pasada por el dispositivo de conmutacion 210.
El sensor magnetorresistivo 208 es un transductor cuya resistencia electrica cambia linealmente con un campo magnetico aplicado. Cuando se desvfa mediante una senal de desviacion de sensor iDEsviAcioN, que se suministra mediante el generador de impulso electrico analogico 104, el sensor magnetorresistivo 208 produce una senal de tension analogica, por ejemplo, proporcional al campo magnetico detectado. Los sensores magnetorresistivos 208 pueden ser de cualquier tecnologfa apropiada incluyendo, pero sin limitarse a: Magnetorresistencia Anisotropica (es decir, AMR), Magnetorresistencia Gigante (es decir, GMR) o Union de Tunel Magnetico (es decir, MTJ).
Durante el funcionamiento, el generador de impulso electrico 104a genera la senal de desviacion de sensor iDEsviAcioN. Un demultiplexor (es decir, demux) 212 coloca la senal de desviacion de sensor iDEsviAcioN en una fila 204 de la agrupacion 102, que suministra todos los elementos de deteccion 206 en esa fila 204. Los sensores magnetorresistivos 208 de los elementos de deteccion 206 accionan sus dispositivos de conmutacion 210 correspondientes, que hacen pasar senales que resultan del sensor 208 a las columnas 202 de la agrupacion 102. Sin embargo, cuando una fila 204 no se acciona mediante el generador de impulso electrico 104a, las senales de esos sensores 208 no son suficientemente fuertes para pasar a traves del dispositivo de conmutacion 210 para accionar las columnas 202. De esta manera, cada columna 202 solo se acciona mediante un elemento de deteccion 206 a la vez. Aunque el demux 212 se muestra con fines de claridad del analisis como parte del generador de impulso electrico analogico 104, el demux 212 puede colocarse en otras posiciones en el dispositivo 100. Ademas, en algunas implementaciones, el demux 212 puede nos ser necesario, o su funcion puede implementarse de otras maneras adecuadas.
Las columnas 202 suministran las salidas de la agrupacion 102, que suministran las entradas al multiplexor 106. La salida del multiplexor 106 se lleva a la lmea de salida 214. El multiplexor 106 pasa por ciclos a traves de cada columna 202 (p. ej., columna 1-columna Nx) a lo largo del tiempo, por ejemplo, en sucesion. Mientras se leen las columnas 1-Nx, el generador de impulso electrico 104 puede mantener la senal iDEsviAcioN constante para la fila 204 actualmente seleccionada. Despues de que todas las columnas 202 hayan pasado por ciclos, el demux 212 hace pasar la senal de desviacion de sensor iDEsviAcioN a la siguiente fila 204 de la agrupacion 102 y el multiplexor 106 pasa por ciclos a traves de las columnas 202 de nuevo para leer todos los sensores 208 de esa fila 204. De esta manera, con el paso del tiempo, una senal desde cada sensor magnetorresistivo 208 (p. ej., cada sensor magnetorresistivo al que se dirigen las filas 1-Ny y columnas 1-Nx) se hace pasar fuera del extremo delantero 116 por medio de la lmea de salida 214 al circuito de acondicionamiento de senal (108 en la Figura 1) y eventualmente fuera del dispositivo monolftico 100. Tal como se ilustra, el multiplexor 106 se controla mediante lmeas de control 216 y el demux 212 se controla mediante lmeas de control 218 para facilitar el esquema de multiplexacion de tiempo deseado. En implementaciones ilustrativas, el Acceso Multiple por Division de Tiempo (TDMA) se utiliza de tal manera que se permite la reduccion de la respuesta no lineal de la senal analogica del circuito de multiplexacion con la senal a multiplexar.
Para crear el campo magnetico, el generador de impulso electrico 104 crea una senal de impulso iiMPULso (representada esquematicamente mediante la fuente de corriente 104b) que suministra la estructura metalica 110. como tal, el generador de impulso electrico 104 puede ser un componente que produce dos senales iDEsviAcioN e iiMPULso o el generador de impulso electrico 104 puede estar compuesto por dos o mas componentes 104a, 104b, produciendo cada uno una senal iDEsviAcioN, iiMPULso respectivamente.
Ademas, tal como se describira mas completamente en el presente documento, la estructura metalica 110 incluye diferentes componentes, uno o mas generadores de gradiente magnetico integrados en el dispositivo monolftico y un generador de campo homogeneo integrado en el dispositivo monolftico. como tal, en la practica, el generador de impulso electrico 104 puede generar actualmente una o mas senales iiMPULso. Por ejemplo, una primera senal iiMPULso puede generarse para el generador de campo homogeneo. Una segunda senal iiMPULso puede generarse para los generadores de gradiente magneticos. Ademas, donde se implementan multiples generadores de gradiente magnetico, una senal iiMPULso separada puede generarse para cada generador de gradiente magnetico, o una unica senal iiMPULso puede generarse para accionar multiples generadores de gradiente magnetico. cada senal iiMPULso puede implementarse desde un unico generador de impulso electrico analogico 104, o multiples generadores de impulso electrico analogicos 104 pueden implementarse en el dispositivo monolftico para generar cada senal
iiMPULso.
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En referencia ahora a la Figura 3, el dispositivo monolftico 100 se muestra en un sistema 300 para detectar una presencia de una especie diana en una muestra. El dispositivo monolftico 100 se acopla a un conversor de analogico a digital (es decir, CAD) 302, que convierte la salida analogica del dispositivo monolftico 100 en senales digitales. Por ejemplo, el CAD 302 puede convertir la salida analogica en una senal digital en serie o una senal en paralelo. El CAD 302 suministra un dispositivo de procesamiento 304. El dispositivo de procesamiento 304 puede ser cualquier dispositivo incluyendo, pero sin limitarse a, un procesador, microprocesador, microcontrolador, una logica compleja programable (CPLD), un antenaje de compuerta de campo programable (FPGA), etc. Ademas, el dispositivo de procesamiento puede implementarse usando mas de un dispositivo (p. ej., un procesador y un FPGA, etc.). De esta manera, el dispositivo de procesamiento 304 recibe la salida del circuito de acondicionamiento de senal del dispositivo monolftico 100. El dispositivo de procesamiento 304 calcula la presencia de la especie diana basandose al menos en parte en la salida recibida del circuito de acondicionamiento de senal del dispositivo monolftico 100.
En referencia ahora a las Figuras 4-8, se muestra un metodo de uso de un dispositivo monolftico 100 para detectar una presencia de una especie diana. En la Figura 4, el dispositivo monolftico 100 incluye un sustrato 402. Los componentes 102, 104, 106, 108, 110 de la Figura 1, se acoplan al sustrato 402 para formar un circuito integrado monolftico en el sustrato 402 para definir el dispositivo monolftico 100 de una manera analoga a la descrita anteriormente en referencia a las Figuras 1-3. En las realizaciones ejemplares de las Figuras 4-8, la estructura metalica 110 incluye dos lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406 opuestas y una lrnea de generador de campo magnetico homogeneo 408. El sensor magnetorresistivo 208 de la agrupacion 102 se muestra entre las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406 opuestas y sobre la lrnea de generador de campo magnetico homogeneo 408.
Las moleculas de union 410 se unen al dispositivo monolftico 100, y esas moleculas de union 410 se unen selectivamente a moleculas de la especie diana. Las moleculas de union 410 pueden ser anticuerpos de la especie diana. Ademas, diferentes tipos de moleculas de union pueden unirse en grupos a la superficie del dispositivo 100. Por ejemplo, unas moleculas de union para diferentes especies diana pueden unirse a cada sensor 208 o grupo de sensores en el dispositivo 100. De esta manera, una multitud de especies diana pueden detectarse con un dispositivo monolftico.
En referencia ahora a la Figura 5, las moleculas 412 de la especie diana se etiquetan con partfculas de etiqueta magnetizables 414. Sin embargo, las moleculas 416 que no son de la especie diana no se etiquetan.
En referencia a la Figura 6, las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406 se activan con una senal iiMPULso adecuada para generar un gradiente de campo magnetico, que atrae tanto las partfculas de etiqueta 414 con moleculas de etiquetado 412 de la especie diana como las partfculas de etiqueta sin unir 418 a las moleculas de union 410 en el dispositivo monolftico 100. Como se ha indicado antes, cada lrnea de generador de campo magnetico 404, 406 puede accionarse mediante la misma senal iiMPULso, o cada lrnea de generador de campo magnetico 404, 406 puede accionarse mediante una senal iiMPULso separada. Un generador de campo magnetico externo (no se muestra) puede usarse para complementar las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406.
En referencia a la Figura 7, las moleculas etiquetadas 412 de la especie diana se unen a las moleculas de union 410. Cualquier partfcula de etiqueta sin unir 418 se retira. Por ejemplo, las partfculas de etiqueta sin unir 418 pueden retirarse: pasando una solucion de lavado en un canal microflmdico (no se muestra) del dispositivo monolftico 100, usando el gradiente de campo magnetico para impulsar las partfculas de etiqueta sin unir 418 lejos del sensor 208 o ambos, y por tanto, las partfculas retiradas no se magnetizaran ni detectaran.
En la Figura 8, las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406 se desactivan, y la lrnea de generador de campo magnetico homogeneo 408 se activa para generar un campo magnetico homogeneo que magnetiza la partfcula de etiqueta magnetizable 414 unida a la molecula 412 de la especie diana unida a la molecula de union 410. La partfcula de etiqueta magnetizada 414 produce entonces un campo magnetico, que se detecta mediante el sensor magnetorresistivo 208. Ese sensor 208 produce una senal que, junto con los otros sensores magnetorresistivos en la agrupacion, se envfan al dispositivo de procesamiento (p. ej., 304 de la Figura 3), que usa las senales para determinar la presencia de la especie diana.
Un generador de campo magnetico externo (no se muestra) puede usarse para complementar las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente 404, 406, la lrnea de generador de campo magnetico homogeneo 408, o ambas.
La Figura 9 es un diagrama de flujo que ilustra un metodo 900 para detectar una presencia de una especie diana en una muestra usando el dispositivo monolftico 100. En 902, se proporciona un dispositivo monolftico (100 de la Figura 4). El dispositivo monolftico comprende moleculas de union (410 de la Figura 4) para unir moleculas de una especie diana. Por ejemplo, las moleculas de union pueden ser anticuerpos de la especie diana. De esta manera, las moleculas de la especie diana pueden unirse al dispositivo monolftico, pero otras moleculas no se uniran al dispositivo monolftico.
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En 904, las moleculas de la especie diana en la muestra se etiquetan con partfculas de etiqueta magnetizable. En 906, las ftneas de generador de campo magnetico de gradiente del dispositivo monolftico generan un gradiente de campo magnetico. El gradiente de campo magnetico puede complementarse mediante un generador de campo magnetico ubicado de manera externa al dispositivo monolftico.
Ese gradiente de campo magnetico atrae las partfculas de etiqueta hacia el dispositivo en 908; de esta manera, las moleculas de la especie diana son atrafdas hacia las moleculas de union del dispositivo monolftico. En 910, las moleculas de la especie diana se unen a las moleculas de union del dispositivo monolftico.
En 912, cualquier partfcula de etiqueta sin unir se retira. Por ejemplo, las partfculas de etiqueta sin unir pueden retirarse: pasando una solucion de lavado en un canal microflmdico del dispositivo monolftico, usando el gradiente de campo magnetico para impulsar las partfculas de etiqueta sin unir lejos del dispositivo monolftico o ambas. Las partfculas de etiqueta que se unen a las moleculas de union por medio de las moleculas de la especie diana (es decir, las partfculas de etiqueta que permanecen despues de que las partfculas de etiqueta sin unir se retiren) se magnetizan en 914. Esas partfculas de etiqueta magnetizadas producen un campo magnetico que se detecta mediante los sensores magnetorresistivos del dispositivo monolftico en 916.
La respuesta magnetorresistiva de los sensores magnetorresistivos se supervisa, y la respuesta supervisada se usa para calcular la presencia y concentracion de la especie diana dentro de la muestra en 918. Para calcular la presencia de la especie diana basandose al menos en parte en las partfculas de etiqueta magnetizadas detectadas, el generador de impulso electrico analogico desvfa los sensores de los elementos de deteccion. El demultiplexor selecciona una fila de elementos de deteccion a desviar, y el multiplexor selecciona una columna que pasa una senal. El circuito de acondicionamiento de senal condiciona la senal resultante y pasa la senal condicionada al procesador. Alft, el dispositivo de procesamiento usa una serie recibida de la senal recibida con el paso del tiempo para calcular la presencia, concentracion o ambas de la especie diana en la muestra.
El metodo 900 puede realizarse con una temperatura controlada o con una secuencia de diferentes temperaturas controladas. Para controlar la temperatura a una temperatura predeterminada, la estructura metalica del dispositivo monolftico calienta el dispositivo monolftico 100 (p. ej., desde la corriente suministrada mediante el generador de impulso electrico) y el dispositivo de conmutacion 210, el sensor magnetorresistivo 208, la estructura metalica 110 o una combinacion de los mismos se usan como sensores de temperatura.
El dispositivo monolftico 100 puede usarse en una multitud de aplicaciones que requieren la deteccion de campos magneticos muy debiles mediante un gran numero de sensores. El uso de un unico dispositivo monolftico que combina tecnologfa CMOS con sensores magnetorresistivos de peftcula fina altamente sensibles tiene la ventaja de reducir las interferencias electromagneticas entre los sensores y los otros componentes electronicos (p. ej., mux, demux, generador de impulso electrico, circuito de acondicionamiento de senal, etc.), lo que mejora la relacion de senal respecto a ruido de senales resultantes, y permite que los componentes electronicos se hagan a medida para las necesidades espedficas de cada aplicacion. Ademas, el dispositivo monolftico es adecuado para dispositivos portatiles ya que permite la fabricacion de un pequeno dispositivo con una alta densidad de sensores, lo que requiere pocos componentes electronicos externos.
Un ejemplo de aplicacion del dispositivo monolftico es la deteccion de reconocimiento biomolecular. Tal como se ha explicado antes, el dispositivo monolftico detecta moleculas diana etiquetadas magneticamente que se uniran espedficamente a moleculas de una especie diana previamente unida en diferentes lugares de la superficie del dispositivo. Despues, tras retirar las partroulas sin unir usando un sistema microflmdico, un campo magnetico a partir de las estructuras metalicas fabricadas en el dispositivo, otros metodos, o combinaciones de los mismos, las etiquetas magneticas restantes se detectan usando un sensor magnetorresistivo.
El metodo puede aplicarse a diferentes tipos de moleculas que permiten un gran espectro de aplicaciones, tales como las industrias biomedicas, alimentarias, veterinarias y de la salud publica. En la mayona de estas aplicaciones, deben detectarse un gran numero de moleculas. El dispositivo monolftico y los metodos descritos en el presente documento suministran sensores de alta sensibilidad, una velocidad de evaluacion rapida y portabilidad, que son caractensticas muy importantes cuando se detectan estos tipos de moleculas. Por tanto, la presente invencion es adecuada para estas aplicaciones ya que el dispositivo monolftico descrito mas completamente en el presente documento proporciona una alta densidad de sensores, relaciones mejoradas de senal respecto a ruido, y por tanto una alta sensibilidad, un numero reducido de dispositivos externos necesarios, un pequeno tamano del dispositivo, etc.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invencion, el dispositivo monolftico puede comprender al menos una agrupacion de sensor magnetorresistivo y circuitos de lectura y accionamiento correspondientes. Tal como se describe mas completamente en el presente documento, la tecnologfa CMOS se usa para implementar un circuito para abordar, accionar, controlar y leer digitalmente las senales desde los elementos de deteccion que se colocan sobre el circuito postprocesado CMOS. La tecnologfa de peftcula fina se usa para conseguir sensores magnetorresistivos comprendidos en cada elemento de deteccion.
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Cada agrupacion de sensor presenta una arquitectura escalable en una configuracion de matriz con elementos de deteccion que pueden abordarse mediante su posicion en la matriz. El acondicionamiento de senal se realiza en el dispositivo monolftico mediante un amplificador de ruido bajo y mediante un conjunto de filtros. La senal resultante se digitaliza y se procesa para extraer los campos magneticos y/o la temperatura detectada.
El diagrama de flujo y los diagramas de bloques en las figuras ilustran la arquitectura, funcionalidad y funcionamiento de posibles implementaciones de sistemas, metodos y dispositivos de acuerdo con diversas realizaciones de la presente invencion. En este sentido, cada bloque en el diagrama de flujo o diagramas de bloques pueden representar un modulo, segmento o porcion de codigo, que comprende una o mas instrucciones ejecutables para implementar las funciones logicas espedficas. Tambien debena apreciarse que, en algunas implementaciones alternativas, las funciones mencionadas en el bloque pueden ocurrir fuera del orden mencionado en las figuras. Por ejemplo, dos bloques mostrados en sucesion pueden, de hecho, ejecutarse sustancialmente al mismo tiempo, o los bloques pueden a veces ejecutarse en orden inverso, dependiendo de la funcionalidad implicada. Tambien se apreciara que cada bloque de los diagramas de bloques y/o la ilustracion de diagrama de flujo, y combinaciones de bloques en los diagramas de bloques y/o ilustracion de diagrama de flujo, pueden implementarse mediante sistemas basados en hardware de fin especial que realizan las funciones o actos espedficos, o combinaciones de hardware de fin especial e instrucciones informaticas.
La terminologfa usada en el presente documento tiene el fin de describir realizaciones particulares unicamente y no va destinada a limitar la invencion, cuyo alcance se define mediante las reivindicaciones. Tal como se usan en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el" van destinadas a incluir las formas plurales tambien, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se entendera ademas que los terminos "comprende" y/o "que comprende", cuando se usan en esta memoria descriptiva, especifican la presencia de caractensticas, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes mencionados, pero no excluyen la presencia o adicion de una o mas de otras caractensticas, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo (100) que comprende
    un sustrato (402);
    una agrupacion (102) de elementos de deteccion (206) acoplados al sustrato, en el que cada elemento de deteccion incluye un sensor magnetorresistivo (208) lineal y un dispositivo de conmutacion (210); una estructura metalica (110) acoplada al sustrato, en el que la estructura metalica se configura para accionarse mediante una senal de accionamiento para generar un campo magnetico que abarca los elementos de deteccion de la agrupacion de elementos de deteccion;
    un generador de impulso electrico analogico (104) acoplado al sustrato, en el que el generador de impulso electrico analogico se configura para producir una senal de desviacion de sensor que desvfa los sensores magnetorresistivos lineales de la agrupacion;
    un multiplexor analogico (106) acoplado al sustrato, en el que las salidas de la agrupacion se acoplan a las entradas del multiplexor analogico; y
    un circuito de acondicionamiento de senal analogica (108) acoplado al sustrato, en el que una salida del
    multiplexor analogico se acopla a una entrada del circuito de acondicionamiento de senal analogica;
    en el que la estructura metalica incluye dos lmeas de generador de campo magnetico (404, 406) opuestas,
    caracterizado por que
    el dispositivo es un dispositivo monolftico,
    la agrupacion, el generador de impulso electrico analogico, el multiplexor analogico y el circuito de acondicionamiento de senal analogica forman un circuito integrado monolftico en el sustrato, y la estructura metalica incluye ademas una tercera lmea de generador de campo magnetico (408) dispuesta de manera que un sensor magnetorresistivo (208) lineal de la agrupacion (102) de los elementos de deteccion (206) se encuentra entre las lmeas de generador de campo magnetico (404, 406) opuestas y sobre la tercera lmea de generador de campo magnetico (408).
  2. 2. El dispositivo monolftico de la reivindicacion 1, en el que:
    la agrupacion de elementos de deteccion esta dispuesta en columnas (202) y filas (204) de elementos de deteccion;
    el sensor magnetorresistivo lineal de cada elemento de deteccion se forma usando tecnologfa de peftcula fina; y cada dispositivo de conmutacion acopla el sensor magnetorresistivo lineal correspondiente a una columna asociada.
  3. 3. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    las lmeas de generador de campo magnetico (404, 406) opuestas definen al menos un generador de campo magnetico de gradiente configurado para generar un gradiente de campo magnetico que atrae tanto partfculas de etiqueta (414) con moleculas de etiquetado (412) de una especie diana como partfculas de etiqueta sin unir (418) a moleculas de union (410) en el dispositivo monolftico (100); y
    la tercera lmea de generador de campo magnetico (408) comprende al menos un generador de campo magnetico (408) configurado para generar un campo magnetico que magnetiza las partmulas de etiqueta magnetizables (414) unidas a las moleculas de etiquetado (412) de la especie diana unida a las moleculas de union (410).
  4. 4. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
    la estructura metalica se configura para calentar el dispositivo monolftico; y
    cada dispositivo de conmutacion de la agrupacion, sensor magnetorresistivo lineal o estructura metalica se configura para detectar la temperatura de manera que la temperatura detectada se relaciona con la senal del dispositivo de conmutacion correspondiente.
  5. 5. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un generador de impulso electrico analogico se configura para producir una senal de accionamiento que acciona la estructura metalica para producir un campo magnetico.
  6. 6. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el generador de impulso electrico analogico puede configurarse para producir una senal basada en una entrada de usuario.
  7. 7. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el multiplexor analogico se configura para implementar Acceso Multiple por Division de Tiempo para elegir una entrada seleccionada del multiplexor analogico para transferir a la salida del multiplexor analogico.
  8. 8. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el circuito de acondicionamiento de senal analogica incluye un amplificador (112) de bajo ruido lineal con una ganancia
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    programable y capaz de desacoplar las senales de entrada.
  9. 9. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el circuito de acondicionamiento de senal analogica incluye un filtro de paso bajo (114).
  10. 10. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye ademas un canal microflmdico para hacer pasar una solucion de lavado.
  11. 11. El dispositivo monolftico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el dispositivo incorporado en un sistema incluye ademas:
    un dispositivo de procesamiento (304) acoplado al dispositivo monolftico, en el que el dispositivo de procesamiento se programa para:
    recibir la salida del circuito de acondicionamiento de senal analogica; y
    calcular una presencia y concentracion de una especie diana (412) basandose al menos en parte en la salida del circuito de acondicionamiento de senal analogica.
  12. 12. Un metodo (900) que comprende:
    proporcionar (902) un dispositivo monolftico que comprende: un sustrato (402);
    una agrupacion (102) de elementos de deteccion (206) acoplados al sustrato, en el que cada elemento de deteccion incluye un sensor magnetorresistivo (208) lineal y un dispositivo de conmutacion (210); una estructura metalica (110) acoplada al sustrato, en el que la estructura metalica se acciona mediante una senal de accionamiento para generar un campo magnetico que abarca los elementos de deteccion de la agrupacion de elementos de deteccion;
    un generador de impulso electrico analogico (104) acoplado al sustrato, en el que el generador de impulso electrico analogico produce una senal de desviacion de sensor que desvfa los sensores magnetorresistivos lineales de la agrupacion;
    un multiplexor analogico (106) acoplado al sustrato, en el que las salidas de la agrupacion se acoplan a entradas del multiplexor analogico;
    un circuito de acondicionamiento de senal analogica (108) acoplado al sustrato, en el que una salida del multiplexor analogico se acopla a una entrada del circuito de acondicionamiento de senal analogica y el circuito de acondicionamiento de senal analogica produce una salida basandose al menos en parte en la entrada del circuito de acondicionamiento de senal analogica;
    en el que la estructura metalica incluye dos lrneas de generador de campo magnetico de gradiente (404, 406) opuestas y una tercera lmea de generador de campo magnetico (408) dispuesta de manera que un sensor magnetorresistivo (208) lineal de la agrupacion (102) de elementos de deteccion (206) este entre las lrneas de generador de campo magnetico de gradiente (404, 406) opuestas y sobre la lmea de generador de campo magnetico (408) adicional; y
    la agrupacion, el generador de impulso electrico analogico, el multiplexor analogico y el circuito de acondicionamiento de senal analogica forman un circuito integrado monolftico en el sustrato; y moleculas de union (410) que se unen selectivamente a moleculas de una especie diana (412);
    etiquetar (904) moleculas de la especie diana en la muestra con partmulas de etiqueta magnetizables (414); generar (906) un campo magnetico accionando la estructura metalica (110);
    atraer (908) las moleculas de la especie diana a las moleculas de union del dispositivo monolftico usando el campo magnetico;
    unir (910) las moleculas de la especie diana a las moleculas de union del dispositivo monolftico; retirar (912) las partmulas de etiqueta sin unir;
    magnetizar (914) las partmulas de etiqueta magnetizables unidas a las moleculas de union, en el que las partmulas de etiqueta magnetizables se unen a las moleculas de union por medio de las moleculas de la especie diana; detectar (916) las partmulas de etiqueta magnetizadas con la agrupacion de elementos de deteccion; y calcular (918) una presencia de la especie diana en la muestra basandose al menos en parte en las partmulas de etiqueta magnetizadas detectadas.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que generar un campo magnetico incluye generar el campo magnetico al menos a partir de una estructura metalica (110) integrada en el dispositivo monolftico, en el que la estructura metalica se acciona mediante el generador de impulso electrico analogico.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 12, que comprende ademas:
    calentar el dispositivo monolftico; y
    detectar una temperatura del dispositivo monolftico;
    en el que calcular una presencia de la especie diana comprende ademas calcular una presencia de la especie diana en la muestra basandose al menos en parte en la temperature detectada.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 12, en el que detectar las partfculas de etiqueta magnetizadas con la agrupacion 5 de elementos de deteccion comprende:
    seleccionar una salida de la agrupacion con el multiplexor analogico para generar una senal de salida; y acondicionar la senal de salida desde el multiplexor analogico con el circuito de acondicionamiento de senal analogica.
    10
ES13717305.0T 2012-01-04 2013-01-04 Dispositivo monolítico que combina CMOS con sensores magnetorresistivos Active ES2608930T3 (es)

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