DE60315415T2 - Biosensor, magnetisches molekül messverfahren und messobjekt messverfahren - Google Patents

Biosensor, magnetisches molekül messverfahren und messobjekt messverfahren Download PDF

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Masayuki Fuji-shi NOMURA
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Biosensor, ein Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle und ein Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen, und insbesondere einen Biosensor, ein Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle und ein Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen, die zum Analysieren von zu messenden Gegenständen durch Messen der Menge von magnetischen Molekülen verwendet werden.
  • Stand der Technik
  • In den letzten Jahren werden eine klinische Diagnose und Erfassung sowie eine genetische Analyse mittels immunologischer Techniken oder eine Hybridisierung durchgeführt, bei denen ein spezifisches Binden zwischen spezifischen Paaren von Molekülen, wie z.B. das Binden eines Antigens an dessen Antikörper, genutzt wird, um Antigene, Antikörper, DNA (Desoxyribonukleinsäure)-Moleküle, RNA (Ribonukleinsäure)-Moleküle und dergleichen zu erfassen bzw. nachzuweisen.
  • Insbesondere bei einem Festphasenbindungstest wird ein Verfahren verwendet, das für die Erfassung bzw. den Nachweis magnetische Teilchen nutzt. Ein schematisches Diagramm des herkömmlichen Festphasentests unter Verwendung magnetischer Teilchen ist in der 17 gezeigt.
  • Wie es in der Figur gezeigt ist, wird der Test unter Verwendung einer Festphase 91, von Molekülrezeptoren 61, die einen zu messenden Gegenstand 62 einfangen, magnetischer Teilchen 51 und von Molekülrezeptoren 63, die den zu messenden Gegenstand 62 erfassen bzw. nachweisen, um dadurch den zu messenden Gegenstand 62 zu testen, durchgeführt.
  • Die Festphase 91 weist eine Festphasenoberfläche auf, die eine Probenlösung kontaktiert, und die Molekülrezeptoren 61 sind auf der Festphasenoberfläche immobilisiert. Ein Polystyrolkügelchen, eine Wandoberfläche eines Reaktionsbehälters, eine Substratoberfläche oder dergleichen wird als Festphase verwendet.
  • Als die Molekülrezeptoren 61 und als die Molekülrezeptoren 63 wird ein Molekül verwendet, das spezifisch an den zu messenden Gegenstand 62 bindet, der in der Probenlösung vor liegt. Der zu messende Gegenstand 62 kann ein Antigen, ein Antikörper, ein DNA-Molekül, ein RNA-Molekül oder dergleichen sein.
  • Die magnetischen Teilchen 51 sind ein Markierungsmaterial, das eine Magnetisierung aufweist. Das Erfassen eines Magnetfelds, das durch die Magnetisierung der magnetischen Teilchen erzeugt wird, ermöglicht die Bestimmung der Menge der magnetischen Teilchen 51, die sich in einem nachstehend beschriebenen Zustand befinden, und folglich kann die Gegenwart oder die Konzentration eines zu messenden Gegenstands in der Probenlösung identifiziert werden. Zusätzlich zu den magnetischen Teilchen 51 kann als Marker eine Substanz verwendet werden, die ein erfassbares Signal emittiert, wie z.B. eine radioaktive Substanz, ein Fluorophor, ein Chemiluminophor, ein Enzym oder dergleichen. Beispiele für bekannte Testverfahren, bei denen diese Marker verwendet werden, umfassen den Enzymimmuntest (EIA), der die Reaktion zwischen einem Antigen und dessen Antikörper nutzt, oder Chemilumineszenz (CL)-Verfahren, wie z.B. ein strikter Chemilumineszenzimmuntest (CLIA), bei dem eine chemilumineszierende Verbindung als Markierungsverbindung für einen Immuntest verwendet wird, oder ein Chemilumineszenzenzymimmuntest (CLEIA), bei dem die Enzymaktivität unter Verwendung einer chemilumineszierenden Verbindung in dem Erfassungssystem mit einer hohen Empfindlichkeit erfasst wird.
  • Die Molekülrezeptoren 63, die im Vorhinein an die magnetischen Teilchen 51 gebunden worden sind, sind Antikörper, die spezifisch an den zu messenden Gegenstand 62 binden, der im Vorhinein an die magnetischen Teilchen 51 gebunden worden ist.
  • In dem in der Figur veranschaulichten Test wird als erstes eine Probenlösung, die den zu messenden Gegenstand 62 enthält, auf die Festphase 91 aufgebracht, auf der die Molekülrezeptoren 61 im Vorhinein immobilisiert worden sind, wodurch der zu messende Gegenstand 62 spezifisch an den Molekülrezeptor 61 bindet. Andere Substanzen, die in der Probenlösung enthalten sind, schweben in der Probenlösung, ohne an die Festphase 91 zu binden. Dann werden die magnetischen Teilchen 51, an denen die Molekülrezeptoren 63 immobilisiert sind, in die Probenlösung eingeführt. Alternativ können die magnetischen Teilchen 51, auf denen die Molekülrezeptoren 63 immobilisiert sind, gleichzeitig mit dem zu messenden Gegenstand 62 in die Probenlösung eingeführt werden. Dadurch bindet der Molekülrezeptor 63 spezifisch an den zu messenden Gegenstand 62, der spezifisch an den Molekülrezeptor 61 gebunden ist, der auf der Festphase immobilisiert ist. Die magnetischen Teilchen 51, auf dem die Molekülrezeptoren 63 immobilisiert sind, werden als „magnetische Moleküle" bezeichnet. Dann wird ein durch die magnetischen Teilchen erzeugtes Magnetfeld erfasst, wodurch die Menge an magnetischen Teilchen 51, die an die Oberfläche der Festphase 91 ge bunden sind, bestimmt wird. Folglich ist es möglich, die Konzentration oder Position des zu messenden Gegenstands 62, der an die Oberfläche der Festphase 91 gebunden ist, zu bestimmen. Bezüglich der Erfassung des Magnetfelds sind Erfassungsverfahren unter Verwendung von magnetoresistiven Elementen, die in einem Array angeordnet sind, in dem US-Patent Nr. 5,981,297 und der internationalen Patentveröffentlichung WO 97/45740 beschrieben.
  • Zusätzlich zu dem vorstehend beschriebenen Sandwichtestverfahren, bei dem ein zu messender Gegenstand spezifisch an einen Molekülrezeptor bindet und ein anderes Molekül dann spezifisch an den zu messenden Gegenstand bindet, umfassen Beispiele für andere Testverfahren, bei denen die vorstehend genannten Marker verwendet werden, einen kompetitiven Test, bei dem ein zu messender Gegenstand und ein anderer Molekülmarker kompetitiv an einen Molekülrezeptor binden.
  • In den herkömmlichen Verfahren wird ein Signal, wie z.B. eine Fluoreszenz oder dergleichen, von einem Marker durch eine Vorrichtung erfasst, wie z.B. eine optische Erfassungsvorrichtung, die das Signal erfassen kann. Bei diesen Verfahren ist es erforderlich, nur das Signal von dem Marker eines Moleküls zu erfassen, das spezifisch an ein Bindungsmolekül gebunden ist, das auf einer Festphasenoberfläche immobilisiert ist. In dem Fall einer optischen Erfassung kann dann, wenn ein ungebundenes markiertes Molekül vorliegt, auch das Signal von diesem Marker erfasst werden und folglich kann ein genauer Test nicht durchgeführt werden.
  • Demgemäß ist es erforderlich, ungebundene Markierungsmoleküle vollständig wegzuwaschen. Da es für eine optische Erfassungsvorrichtung ferner erforderlich ist, ein schwaches Lichtsignal zu erfassen, ist es schwierig, eine miniaturisierte oder kostengünstige Erfassungsvorrichtung zu erzeugen.
  • In dem Erfassungsverfahren durch magnetoresistive Elemente unter Verwendung magnetischer Teilchen als Marker, wie es in dem vorstehend genannten US-Patent Nr. 5,981,297 beschrieben ist, ist es nicht erforderlich, jedwede ungebundene Markierungsmoleküle wegzuwaschen. Ein Erfassungschip, auf dem magnetoresistive Elemente in einem Array angeordnet sind, erfordert jedoch die Umschaltschaltungen, um das Signal einzelner Elemente unabhängig zu extrahieren. Eine elektrische Verdrahtung ist dann jeweils von jedem der Elemente in dem Array zu den Umschaltschaltungen erforderlich. Folglich besteht ein damit zusammenhängendes Problem darin, dass mit steigender Anzahl von Elementen die Verdrah tung komplizierter wird und die Fläche, die von der Verdrahtung eingenommen wird, ebenfalls zunimmt, und dass folglich die Miniaturisierung schwierig wird.
  • In der vorstehend genannten internationalen Patentveröffentlichung WO 97/45740 umfasst eine Schaltung zum Erfassen von magnetischen Teilchen eine Brückenschaltung, die aus magnetoresistiven Elementen und Transistoren, die als Umschaltelemente wirken, zusammengesetzt ist. Da jedoch magnetoresistive Elemente ein magnetisches Material erfordern, ist es nach der Herstellung eines Teils der Schaltung, die Transistoren enthält, mit einem Standardherstellungsverfahren für integrierte Schaltungen erforderlich, Verfahren zur Bildung und Verarbeitung eines magnetischen Dünnfilms durchzuführen.
  • R.L. Edelstein et al., Biosensors & Bioelectronics 14, 805 (2000), beschreiben einen Multianalytsensor, der eine DNA-Hybridisierung, magnetische Mikrokügelchen und Riesen-Magnetowiderstand (GMR)-Sensoren zum Erfassen und Identifizieren von biologischen Kampfmitteln nutzt, wobei Signale von einem Magnetsensor mit und ohne Binden von Magnetkügelchen verglichen werden.
  • WO 01/40790 A1 betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Durchführung von Messungen von Ansammlungen magnetischer Teilchen, wobei die Vorrichtung eine Magnetfeldquelle zum Anlegen eines alternierenden Magnetfelds an Proben, einen im Wesentlichen flachen Magnetfeldsensor zum Erfassen eines induzierten magnetischen Moments von den Proben, der so konfiguriert und angeordnet ist, dass er den Beitrag von der Magnetfeldquelle zur Erfassung im Wesentlichen ausschließt, und einen elektronischen Signalprozessor zum Verarbeiten der Ausgangssignale von dem Magnetfeldsensor zur Bereitstellung eines Signals, das die Menge der Proben in der Struktur angibt, umfasst.
  • WO 01/18556 beschreibt einen Hallsensorarray zum Messen eines Magnetfelds mit einer Offsetkompensation.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Biosensor, der den Bedarf zum Wegwaschen von ungebundenen Markierungsmolekülen durch Analysieren eines zu messenden Gegenstands, wie z.B. eines Antigens, eines Antikörpers, eines DNA-Moleküls oder eines RNA-Moleküls, durch die Erfassung eines Magnetfelds beseitigt, wobei der Biosensor eine geringe Größe, einen niedrigen Preis und eine hohe Erfassungsgenauigkeit aufweist, sowie ein Verfahren zum Messen eines magnetischen Moleküls und ein Verfahren zum Messen eines zu messenden Gegenstands bereitzustellen.
  • Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch den Biosensor gemäß Anspruch 1 und die Verfahren gemäß den Ansprüchen 20 und 21 gelöst. Weiterentwicklungen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
  • Erfindungsgemäß wird ein Biosensor bereitgestellt, der einen zu messenden Gegenstand mittels eines Magnetsensors testet, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, wobei die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), und der Test des zu messenden Gegenstands durch Messen einer Menge der magnetischen Moleküle durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor ein Signalverarbeitungsmittel, das die Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen der Intensitäten von Magnetfeldern verschiedener Bereiche auf einer Sensoroberfläche des Magnetsensors bestimmt und der Test des zu messenden Gegenstands auf der Basis der bestimmten Menge von magnetischen Molekülen durchgeführt wird, und Auswahlmittel zum Auswählen einzelner Detektorelemente, die in den X Reihen und Y Spalten angeordnet sind, und zum Extrahieren eines Ausgangssignals davon, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass das Detektorelement eine Halbleiterhallvorrichtung umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bezugsbereich, an den die vorstehend genannten magnetischen Moleküle nicht binden können, auf der Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors bereitgestellt ist, und das vorstehend genannte Signalverarbeitungsmittel einen Vergleich unter Verwendung einer Intensität eines Magnetfelds des Bezugsbereichs als Bezug durchführt.
  • Der Ausdruck „voneinander verschiedene Bereiche" bezieht sich hier z.B. auf den Vergleich der jeweiligen Intensitäten von Magnetfeldern, die durch angrenzende Hallvorrichtungen erfasst werden. Alternativ wird ein Bereich als Bezug bereitgestellt und die Intensität eines Magnetfelds, das in diesem Bereich erfasst wird, kann als Bezug zum Vergleich mit der Intensität eines Magnetfelds verwendet werden, das in einem anderen beliebigen Bereich erfasst wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass eine Oberflächenbehandlung für den vorstehend genannten Bezugsbereich derart durchgeführt wird, dass Molekülrezeptoren, die mit den magnetischen Molekülen binden, nicht daran immobilisieren können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der vorstehend genannte Magnetsensor, das vorstehend genannte Auswahlmittel und eine Signalverstärkungsschaltung, die ein Ausgangssignal des vorstehend genannten Detektorelements verstärkt, auf einem Chip ausgebildet sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe jedes Erfassungsraums, in dem die Erfassung eines Magnetfelds durch die vorstehend genannten Detektorelemente möglich ist, mit der Größe von etwa einem Molekül der magnetischen Moleküle zum Binden identisch ist.
  • Dadurch ist die Anzahl der magnetischen Moleküle, die durch ein Detektorelement erfasst werden, auf eines beschränkt, und folglich können Variationen bei den Messwerten, die durch die Erfassung einer Mehrzahl von magnetischen Molekülen verursacht werden, kontrolliert werden. Dies ermöglicht die Erhöhung der Analysegenauigkeit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Magnetsensor die Detektorelemente derart in Abständen angeordnet sind, dass zwei benachbarte Detektorelemente voneinander verschiedene magnetische Moleküle erfassen.
  • Folglich ist es möglich, eine Störung, wie z.B. eine Erfassung des gleichen magnetischen Moleküls durch benachbarte Detektorelemente, zu inhibieren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannten Detektorelemente, die benachbart sind, in einem Abstand benachbart angeordnet sind, der mit dem Durchmesser der magnetischen Moleküle identisch oder größer als dieser ist.
  • Folglich ist es möglich, eine Störung, wie z.B. eine Erfassung des gleichen magnetischen Moleküls durch benachbarte Halbleiter-Hallvorrichtungen, zu inhibieren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors einer Ober flächenbehandlung zum selektiven Immobilisieren von Molekülrezeptoren, die mit den magnetischen Molekülen binden, in festgelegten Bereichen unterzogen worden ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass Vertiefungen mit einer Größe, die der Größe der vorstehend genannten magnetischen Moleküle entspricht, auf der Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors bereitgestellt sind, und diese Molekülrezeptoren, die an die magnetischen Moleküle binden, nur in den Vertiefungen auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors bereitgestellt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gold-Dünnfilm in den festgelegten Bereichen auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors ausgebildet ist und die vorstehend genannten Molekülrezeptoren, bei denen ein Ende durch eine Thiolgruppe modifiziert ist, selektiv darauf immobilisiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor ein erstes Magnetfelderzeugungsmittel umfasst, das in einer Position angeordnet ist, die auf die Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors gerichtet ist, und ein Magnetfeld erzeugt, das auf die Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors angewandt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor Mittel umfasst, durch die das vorstehend genannte erste Magnetfelderzeugungsmittel periodisch ein Magnetfeld erzeugt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor eine Detektorschaltung umfasst, die dann, wenn das vorstehend genannte erste Magnetfelderzeugungsmittel ein Magnetfeld bei einer konstanten Frequenz erzeugt, nur eine Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal des vorstehend genannten Detektorelements extrahiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor ein zweites Magnetfelderzeugungsmittel umfasst, das auf der Rückseite einer Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors angeordnet ist, um ein Magnetfeld zu erzeugen, das auf die Sensoroberfläche des vorstehend genannten Magnetsensors angewandt wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass das vorstehend genannte zweite Magnetfelderzeugungsmittel periodisch ein Magnetfeld erzeugt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor eine Detektorschaltung umfasst, die, wenn das zweite Magnetfelderzeugungsmittel ein Magnetfeld bei einer konstanten Frequenz erzeugt, nur eine Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal des vorstehend genannten Detektorelements extrahiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass der vorstehend genannte Magnetsensor so angeordnet ist, dass die Sensoroberfläche des Magnetsensors in eine Richtung zeigt, in der die Schwerkraft wirkt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die vorstehend genannte Halbleiter-Hallvorrichtung ein Paar von Stromanschlüssen, eine Gateelektrode, die den Stromfluss zwischen den Stromanschlüssen steuert, und ein Paar von Ausgangsanschlüssen, die derart angeordnet sind, dass der Strom etwa senkrecht zu dem Strom fließt, der zwischen den Stromanschlüssen fließt, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner den vorstehenden Biosensor bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Fall die vorstehend genannte Gateelektrode mit einem Gateelektrodendraht verbunden ist, der den Halbleiter-Hallvorrichtungen, die in der gleichen Spalte angeordnet sind, gemeinsam ist, das vorstehend genannte Paar von Stromanschlüssen mit einem Paar von Stromanschlussdrähten verbunden ist, die den in der gleichen Reihe angeordneten Halbleiter-Hallvorrichtungen gemeinsam sind, das vorstehend genannte Paar von Ausgangsanschlüssen mit einem Paar von Ausgangsanschlussdrähten verbunden ist, die den in der gleichen Reihe angeordneten Halbleiter-Hallvorrichtungen gemeinsam sind, und das vorstehend genannte Auswahlmittel ein Ausgangssignal von der Halbleiter-Hallvorrichtung, die in einer willkürlichen Position angeordnet ist, durch Auswählen des Gateelektrodendrahts, des Paars von Stromanschlussdrähten und des Paars von Ausgangsanschlussdrähten extrahiert.
  • Durch Bereitstellen von Verbindungen, die jeweils jeder Spalte und jeder Reihe gemeinsam sind, kann die Auswahl einer Halbleiter-Hallvorrichtung in einer beliebigen Position einfach durchgeführt werden, und darüber hinaus kann die Anzahl der Verbindungen vermindert werden. Folglich wird die Erzeugung eines Magnetsensors gemäß einer Probe mit einem zu messenden Gegenstand vereinfacht und eine Miniaturisierung eines Magnetsensors wird ermöglicht.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereitgestellt, bei dem ein Magnetsensor, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, worin die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), zum Bestimmen einer Menge der magnetischen Moleküle verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst:
    einen Messschritt zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern voneinander verschiedener Bereiche einer Sensoroberfläche des Magnetsensors, und
    einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen einer Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen der Intensitäten der Magnetfelder der voneinander verschiedenen Bereiche, die unter Verwendung der Intensität des Magnetfelds des Bezugsbereichs als Bezug in dem Messschritt erhalten worden sind, wobei der Magnetsensor wie vorstehend definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Bestimmungsschritt ein Vergleich durchgeführt wird, bei dem als Bezug die Intensität eines Magnetfelds eines Bezugsbereichs verwendet wird, an den magnetische Moleküle nicht binden können und der in dem vorstehend genannten Messschritt erhalten worden ist.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereitgestellt, bei dem ein Magnetsensor, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, worin die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), zum Bestimmen der Menge der magnetischen Moleküle verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst:
    einen Messschritt vor dem Binden zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern vor dem Binden der magnetischen Moleküle,
    einen Messschritt nach dem Binden zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern nach dem Binden der magnetischen Moleküle, und
    einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen der Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen der Intensitäten der Magnetfelder vor dem Binden mit den Inten sitäten der Magnetfelder nach dem Binden, wobei der Magnetsensor wie vorstehend definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Offsetwert-Erfassungsschritt zum Erfassen eines Offsetwerts, der aus dem Detektorelement ausgegeben wird, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Messschritt mittels eines Magnetfelds, das bei einer konstanten Frequenz an die Sensoroberfläche angelegt wird, ein Ausgangssignal eines Detektorelements erhalten wird, das eine Signalausgabe bei einer Frequenz umfasst, die dem Magnetfeld entspricht, und in dem vorstehend genannten Bestimmungsschritt ein Vergleich unter Verwendung eines Werts durchgeführt wird, der nach dem Entfernen eines Offsetwerts, der als Gleichstromkomponente enthalten ist, durch Extrahieren nur einer Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von dem Ausgangssignal eines Detektorelements erhalten wird, das in dem vorstehend genannten Messschritt erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Bindungsbeschleunigungsschritt zum Erzeugen eines Magnetfelds zum Bringen der vorstehend genannten magnetischen Moleküle nahe an die Sensoroberfläche durch ein Magnetfelderzeugungsmittel zu dem Zeitpunkt, bei dem die magnetischen Moleküle an die Sensoroberfläche gebracht werden, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Bindungsbeschleunigungsschritt ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der vorstehend genannten magnetischen Moleküle gesättigt wird, und in dem vorstehend genannten Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds das Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle nicht gesättigt wird.
  • Dabei ist ein Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds der vorstehend genannte Messschritt, der vorstehend genannte Messschritt nach dem Binden oder der vorstehend genannte Messschritt vor dem Binden oder dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Rührschritt zum Rühren von magnetischen Molekülen durch abwechselndes Erzeugen von Magnetfeldern, nachdem die vorstehend genannten magnetischen Moleküle an die Sensoroberfläche gebracht worden sind, durch ein erstes Magnetfelderzeugungsmittel, das an einer Position angeordnet ist, die auf die Sensoroberfläche gerichtet ist, und ein zweites Magnetfelderzeugungsmittel, das auf der Rückseite der Sensoroberfläche angeordnet ist, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner das vorstehende Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle bereit, dadurch gekennzeichnet, dass in dem vorstehend genannten Rührschritt ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle gesättigt wird, und in dem Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle nicht gesättigt wird.
  • Dabei ist ein Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds der vorstehend genannte Messschritt, der vorstehend genannte Messschritt nach dem Binden oder der vorstehend genannte Messschritt vor dem Binden oder dergleichen.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen unter Verwendung des vorstehend genannten Biosensors bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass Moleküle, die spezifisch an die bezüglich eines Bindens zu messenden Gegenstände binden, als die vorstehend genannten magnetischen Moleküle verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
    Bestimmen einer Menge der magnetischen Moleküle, die spezifisch an Gegenstände, die unter Verwendung eines Biosensors gemessen werden sollen, gebunden sind, und
    Bestimmen einer Menge von zu messenden Gegenständen auf der Basis der Menge der magnetischen Moleküle.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen unter Verwendung des vorstehend genannten Biosensors bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass Moleküle, die gegen die bezüglich eines Bindens zu messenden Gegenstände reversibel austauschbar sind, als die magnetischen Moleküle verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
    Bestimmen der Menge von magnetischen Molekülen, die anstelle der Gegenstände, die unter Verwendung eines Biosensors gemessen werden sollen, gebunden sind, und
    Bestimmen der Menge von zu messenden Gegenständen auf der Basis der Menge der magnetischen Moleküle.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Ansicht, die schematisch einen Teil des Biosensors der vorliegenden Erfindung zeigt,
  • 2 ist eine Ansicht, welche die Erfassungsprinzipien eines Biosensors gemäß einer ersten und zweiten Ausführungsform veranschaulicht,
  • 3A ist eine Schnittansicht eines Sensorchips und die 3B und 3C sind Schnittansichten eines Sensorchips, der einer Behandlung zur Erhöhung der Empfindlichkeit einer Halbleiter-Hallvorrichtung unterzogen worden ist,
  • 4A ist eine Ansicht, welche die Konfiguration einer erfindungsgemäßen Halbleiter-Hallvorrichtung zeigt, die 4B ist eine Schnittansicht entlang einer gestrichelten Linie, die in der 4A mit dem Bezugszeichen „a" bezeichnet ist, und die 4C ist eine Schnittansicht entlang einer gestrichelten Linie, die in der 4A mit dem Bezugszeichen „b" bezeichnet ist,
  • 5 ist eine Ansicht, die ein Verfahren zum Auswählen von Hallvorrichtungen in einem erfindungsgemäßen Array veranschaulicht,
  • 6 ist ein Blockdiagramm, das eine Schaltung eines erfindungsgemäßen Biosensors veranschaulicht,
  • 7 ist ein Flussdiagramm, das den Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der ersten Ausführungsform veranschaulicht,
  • 8 ist ein Flussdiagramm, das den Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der zweiten Ausführungsform veranschaulicht,
  • 9 ist eine Ansicht, welche die Erfassungsprinzipien des Biosensors gemäß der dritten Ausführungsform veranschaulicht,
  • 10 ist eine Ansicht, welche die Zustände eines Magnetfelds veranschaulicht, das auf magnetische Moleküle durch eine Spule in der dritten Ausführungsform angelegt wird,
  • 11 ist ein Flussdiagramm, das den Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der dritten Ausführungsform veranschaulicht,
  • 12 ist eine Ansicht, die den Zustand der Anordnung von Hallvorrichtungen in der dritten Ausführungsform zeigt,
  • 13 ist eine Tabelle, die Werte zeigt, die für einen Vergleich von Ausgangswerten in der dritten Ausführungsform verwendet werden,
  • 14 ist ein Wert, der schematisch einen Querschnitt des in der vierten Ausführungsform verwendeten Sensorchips zeigt,
  • 15 ist ein Flussdiagramm, das den Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der vierten Ausführungsform veranschaulicht.
  • 16 ist eine Tabelle, die Werte für Ausgangssignale vor dem Binden und für Ausgangssignale nach dem Binden zeigt, und
  • 17 ist ein schematisches Diagramm, das ein herkömmliches Verfahren eines Festphasentests unter Verwendung magnetischer Teilchen veranschaulicht.
  • Beste Art und Weise der Ausführung der Erfindung
  • Nachstehend werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben. In jeder der Zeichnungen, auf die in der folgenden Beschreibung Bezug genommen wird, werden Teile, die mit solchen in anderen Zeichnungen identisch sind, unter Verwendung des gleichen Symbols bezeichnet.
  • Ausführungsform 1
  • Die 1 ist ein schematisches Diagramm, das einen Teil eines Sensorchips zeigt, der den Biosensor der vorliegenden Erfindung umfasst. Der Aufbau eines Sensorchips 1 umfasst Halbleiter-Hallvorrichtungen als Detektorelemente und eine Signalverarbeitungsschaltung der Halbleiter-Hallvorrichtungen. Der Sensorchip 1 wird in der nachstehend beschriebenen Weise hergestellt.
  • Der Sensorchip 1 wird auf einem Siliziumsubstrat 11 mit bekannten CMOS (komplementärer Metalloxidhalbleiter)-Verfahren gebildet. Halbleiter-Hallvorrichtungen werden am Boden von Ausnehmungen 13 in der Oberfläche des Sensorchips 1 gebildet. Der Eingang und der Ausgang jeder der Halbleiter-Hallvorrichtungen wird mittels einer Gateelektrode 30 und eines Metalldrahts 4 bereitgestellt.
  • Nach der Bildung der Halbleiter-Hallvorrichtungen und einer Signalverarbeitungsschaltung auf dem Siliziumsubstrat 11 mittels CMOS-Verfahren werden Molekülrezeptoren, wie z.B. Antigene, Antikörper, DNA-Moleküle oder RNA-Moleküle auf der Oberfläche des Sensorchips 1 immobilisiert, der mit einem Silankopplungsmittel oder dergleichen behandelt worden ist.
  • Dann wird eine Probenlösung auf die Oberfläche des Sensorchips 1 getropft und zu messende Gegenstände, wie z.B. Antigene, Antikörper, DNA-Moleküle oder RNA-Moleküle, werden an die Molekülrezeptoren auf der Oberfläche des Sensorchips 1 gebunden. Danach werden magnetische Teilchen, auf denen Antigene, Antikörper, DNA-Moleküle oder RNA-Moleküle oder dergleichen gebunden sind, auf der Oberfläche des Sensorchips 1 aufgebracht und spezifisch an Halbleiter-Hallvorrichtungen gebunden, an die zu messende Gegenstände spezifisch binden.
  • Die Halbleiter-Hallvorrichtung weist vorzugsweise einen Erfassungsraum mit einer Größe auf, der eines der spezifisch bindenden magnetischen Moleküle aufnehmen kann. Insbesondere weist in dieser Ausführungsform eine Halbleiter-Hallvorrichtung vorzugsweise einen Raum auf, der ein Magnetfeld erfassen kann, das durch ein magnetisches Molekül erzeugt wird, das an einen Molekülrezeptor bindet, der auf der Oberfläche des Sensorchips 1 immobilisiert ist. Der Ausdruck „magnetisches Molekül" bezieht sich auf ein Molekül, das eine Magnetisierung aufweist. In dieser Ausführungsform ist ein magnetisches Molekül ein Molekül, das mit einem magnetischen Teilchen markiert ist, das einen daran fixierten Molekülrezeptor aufweist. Alternativ weist das Molekül selbst eine Magnetisierung auf und kann mit einer Halbleiter-Hallvorrichtung erfasst werden. In dieser Ausführungsform weist die Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 die gleiche Größe auf wie die maximale Querschnittsfläche eines magnetischen Moleküls.
  • Folglich ist es möglich, die Anzahl der magnetischen Moleküle 5, die in einem Erfassungsraum vorliegen, auf eins zu beschränken. Wenn daher eine Messung durch Erfassen der Gegenwart oder der Abwesenheit von einem der magnetischen Moleküle 5 unter Verwendung einer der Halbleiter-Hallvorrichtungen 2 durchgeführt wird, ist es möglich, eine Erfassung von zwei oder mehr der magnetischen Moleküle 5 durch eine Halbleiter-Hallvorrichtung zu verhindern, wodurch eine genaue Messung möglich wird. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf ein Messverfahren beschränkt, das durch eine Halbleiter-Hallvorrichtung durchgeführt wird, welche die Gegenwart oder die Abwesenheit eines magnetischen Moleküls erfasst. Insbesondere dadurch, dass die Größe der Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 äquivalent zur maximalen Querschnittsfläche einer Mehrzahl von magnetischen Molekülen gemacht wird, kann eine Halbleiter-Hallvorrichtung die Gegenwart einer Mehrzahl von magnetischen Molekülen erfassen.
  • Ferner kann gemäß der 1 ein ähnlicher Effekt durch Bereitstellen von Ausnehmungen 13 in den Erfassungsräumen auf der Oberfläche des Sensorchips 1 und dadurch, dass die Fläche der Ausnehmungen 13 entsprechend der Größe der in jeder Messung verwendeten magnetischen Moleküle 5 ausgebildet wird, erhalten werden. Beispielsweise können die Ausnehmungen 13 in einer Größe bereitgestellt werden, die geringer ist als die maximale Querschnittsfläche der vorstehend beschriebenen magnetischen Moleküle 5. Molekülrezeptoren werden dann nur in den Ausnehmungen 13 bereitgestellt. Folglich kann die Menge der magnetischen Moleküle 5, die an Molekülrezeptoren binden können, durch Beschränken der Anzahl von Molekülrezeptoren in dem Erfassungsraum ungeachtet der Größe der Halbleiter-Hallvorrichtungen kontrolliert werden. Diese Konfiguration kann verwendet werden, wenn die magnetischen Moleküle 5 im Vergleich zur Größe der Halbleiter-Hallvorrichtungen extrem klein sind und es nicht möglich ist, die Größe der Erfassungsräume zu vermindern. In dieser Ausführungsform werden die Ausnehmungen 13 durch Bereitstellen des Metalldrahts 4 auf der Oberfläche, auf der die Halbleiter-Hallvorrichtungen bereitgestellt werden, aufgebaut, jedoch können die Ausnehmungen 13 auch durch Ätzen nach dem Einebnen der Oberfläche des Sensorchips 1 gebildet werden. Molekülrezeptoren können nur in den Ausnehmungen 13 durch zuerst Immobilisieren von Molekülrezeptoren an dem Sensorchip 1 und dann Abwischen der Oberfläche des Sensorchips 1 immobilisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist nicht auf einen Fall beschränkt, bei dem Halbleiter-Hallvorrichtungen auf dem Boden von Ausnehmungen bereitgestellt werden, wie es in der 1 gezeigt ist, und Halbleiter-Hallvorrichtungen können derart bereitgestellt werden, dass die Sensorchipoberfläche flach ist. Durch Bilden von Halbleiter-Hallvorrichtungen auf dem Boden der Ausnehmungen 13 in der Sensorchipoberfläche können jedoch zusätzlich zu den vorstehend genannten Effekten die folgenden Effekte erhalten werden. D.h., eine Störung, die durch magnetische Moleküle verursacht wird, die an der Grenze eines Erfassungsraums einer Halbleiter-Hallvorrichtung vorliegen, kann durch Einstellen der Bindungsbedingungen für magnetische Moleküle in Bereichen, die durch Halbleiter-Hallvorrichtungen erfasst werden, verhindert werden, oder alternativ können die Bedingungen für eine Reaktion zwischen Molekülrezeptoren und magnetischen Molekülen durch Immobilisieren von Molekülrezeptoren nur in Bereichen, die unter den gleichen Bedingungen vorliegen, einheitlich gemacht werden.
  • In dieser Ausführungsform sind Halbleiter-Hallvorrichtungen in der Form eines zweidimensionalen Arrays bereitgestellt. In dem Sensorchip in diesem Fall sind Halbleiter-Hallvorrichtungen in Abständen angeordnet, die so bereitgestellt sind, dass zwei benachbarte Halbleiter-Hallvorrichtungen unterschiedliche magnetische Moleküle erfassen. Folglich ist es möglich, eine Störung zwischen den einzelnen Halbleiter-Hallvorrichtungen zu verhindern. Ein ähnlicher Effekt kann auch durch Bereitstellen von Ausnehmungen, die unterschiedlichen Halbleiter-Hallvorrichtungen entsprechen, an den vorstehend genannten Abständen, wie es vorstehend erläutert worden ist, erhalten werden. Wie es in der 1 gezeigt ist, sind in dieser Ausführungsform die Ausnehmungen 13, die den entsprechenden Halbleiter-Hallvorrichtungen entsprechen, in einem Abstand W bereitgestellt, der größer ist als ein Durchmesser R des magnetischen Moleküls 5.
  • Das folgende Verfahren kann als Verfahren zum Immobilisieren von Molekülrezeptoren, wie z.B. Antigenen, Antikörpern, DNA-Molekülen oder RNA-Molekülen, auf der Oberfläche des Sensorchips 1 verwendet werden. Halbleiterhallvorrichtungen und eine Signalverarbeitungsschaltung werden auf dem Siliziumsubstrat 11 mittels CMOS-Verfahren ausgebildet und dann wird ein Golddünnfilm auf der Sensorchipoberfläche gebildet. Um die Haftung zwischen dem Golddünnfilm und der Sensorchipoberfläche zu verbessern, ist zwischen dem Golddünnfilm und der Oberfläche des Sensorchips 1 vorzugsweise ein Dünnfilm aus Cr, Ni oder Ti als eine Haftschicht ausgebildet.
  • Nach der Bildung des Golddünnfilms werden Molekülrezeptoren mit Enden, die mit einer Thiolgruppe modifiziert sind, auf der Oberfläche des Golddünnfilms immobilisiert. In diesem Fall ist es nach der Bildung des Golddünnfilms auch möglich, Thiolverbindungen auf der Oberfläche des Golddünnfilms zu immobilisieren und dann die Molekülrezeptoren darauf zu immobilisieren.
  • Ferner kann ein Golddünnfilm nur an Positionen gebildet werden, die den Positionen der Halbleiter-Hallvorrichtungen entsprechen, die in der 1 durch die Ausnehmungen 13 gezeigt sind. Da Thiolgruppen selektiv mit dem Golddünnfilm binden, können Molekülrezeptoren nur an spezifische Bereiche auf der Oberfläche des Sensorchips 1 binden.
  • Eine Struktur aus einem Golddünnfilm, die an bestimmten Positionen gebildet werden soll, kann durch ein sogenanntes „Abhebeverfahren" gebildet werden, bei dem eine Struktur zuerst durch einen Photolack gebildet wird und anschließend ein Ti-Dünnfilm als Haftschicht und ein Golddünnfilm durch Sputtern gebildet werden, und der Photolack dann entfernt wird.
  • Als nächstes werden die Erfassungsprinzipien eines erfindungsgemäßen Biosensors unter Verwendung von 2 erläutert. Die 2 ist eine Ansicht, die schematisch einen Querschnitt der Umgebung der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 auf dem Sensorchip 1 zeigt. Molekülrezeptoren 61 sind aus Antikörpern zusammengesetzt, die auf der Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 immobilisiert sind. Ein zu messender Gegenstand 62 bindet spezifisch an den Molekülrezeptor 61 und ferner bindet ein magnetisches Teilchen 51 an den zu messenden Gegenstand 62 durch eine spezifische Bindung zwischen dem zu messenden Gegenstand 62 und einem Molekülrezeptor 63, der aus einem Antikörper zusammengesetzt ist. Das magnetische Teilchen 51 und die Molekülrezeptoren 63 binden aneinander, so dass das magnetische Molekül 5 gebildet wird.
  • Eine obere Spule CU (erstes Magnetfelderzeugungsmittel) ist in einer Position angeordnet, die auf die Oberfläche des Sensorchips 1 gerichtet ist. In einem Zustand, bei dem ein magnetisches Molekül an die Oberfläche des Sensorchips 1 gebunden ist, wie es vorstehend beschrieben worden ist, wird ein Strom durch die obere Spule CU geleitet, um ein Magnetfeld zu erzeugen. Anstelle einer Spule kann ein Permanentmagnet oder dergleichen verwendet werden. Gemäß der 2 ist ein magnetischer Fluss B in der Richtung ausgebildet, die durch den Pfeil Z angegeben ist, und die Figur zeigt, dass dessen Richtung senkrecht zur Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung ist. Da der magnetische Fluss B durch das magnetische Teilchen 51 konzentriert wird, ist die magnetische Flussdichte an der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 im Vergleich zu einem Fall erhöht, bei dem das magnetische Teilchen 51 nicht vorliegt. Da ferner das Magnetfeld von einer oberen Spule angelegt wird, nimmt die magnetische Flussdichte gemäß des Abstands von der Oberfläche des Sensorchips 1 zu. Daher werden sich bewegende magnetische Moleküle 5, die nicht an der Oberfläche des Sensorchips 1 gebunden sind, nach oben angezogen und beeinflussen die magnetische Flussdichte, die durch die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 erfasst wird, nicht. Da die Ausgangsspannung der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 proportional zur magnetischen Flussdichte ist, kann mittels der Ausgangsspannung bestimmt werden, ob das magnetische Molekül 5 an der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 gebunden ist oder nicht.
  • Wenn die Gegenwart einer Mehrzahl von magnetischen Molekülen mit einer Halbleiter-Hallvorrichtung 2 erfasst wird, kann auch die Anzahl der magnetischen Moleküle erfasst werden, die an der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 gebunden sind, da das inkrementelle Ausmaß der Zunahme der magnetischen Flussdichte aufgrund der Konzentration durch ein magnetisches Teilchen von der Anzahl der magnetischen Teilchen abhängt.
  • In dieser Ausführungsform ist eine untere Spule CD (zweites Magnetfelderzeugungsmittel) auf der Rückseite des Sensorchips 1 angeordnet. Die untere Spule CD ist nicht zum Erfassen von magnetischen Molekülen bereitgestellt, sondern zur Erzeugung eines Magnetfelds, um magnetische Moleküle nahe an die Oberfläche des Sensorchips 1 heranzubringen. Anstelle einer Spule kann ein Permanentmagnet oder dergleichen verwendet werden. Beim Aufbringen von magnetischen Molekülen auf den Sensorchip 1 wird ein Strom durch die untere Spule CD geleitet, so dass ein Magnetfeld erzeugt wird. Magnetische Moleküle werden durch das Magnetfeld, das derart ausgebildet ist, dass die magnetische Flussdichte gemäß einer Zunahme des Abstands von der Oberfläche des Sensorchips 1 abnimmt, an die Oberfläche des Sensorchips 1 angezogen, und folglich ist die Zeit, die zum Binden von magnetischen Teilchen an die Oberfläche des Sensorchips 1 erforderlich ist, vermindert.
  • Die 3A bis 3C zeigen Schnittansichten eines Sensorchips, der einer Behandlung zur Erhöhung der Empfindlichkeit einer Halbleiter-Hallvorrichtung unterzogen wird. Der Sensorchip 1 wird durch CMOS-Verfahren in der vorstehend beschriebenen Weise gebildet, wobei der Abstand von der Gateelektrode 30 zu der Chipoberfläche normalerweise mehrere μm beträgt. Eine Erfassungsoberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung bezüglich des magnetischen Flusses ist in der Grenzfläche zwischen der Gateelektrode 30 und eines p-Muldenbereichs 36 ausgebildet. Da die Empfindlichkeit einer Halbleiter-Hallvorrichtung bezüglich eines magnetischen Moleküls umgekehrt proportional zu dessen Abstand von der Erfassungsoberfläche ist, ist es bevorzugt, dass die Dicke einer Isolierschicht 12, die auf der Gateelektrode 30 ausgebildet ist, gering ist.
  • Demgemäß wird nach der Herstellung des Sensorchips 1 mittels Standard-CMOS-Verfahren gemäß der 3B die Isolierschicht 12 durch Ätzen in einem Maß entfernt, so dass nur der Hallvorrichtungsbereich nicht durch die Gateelektrode 30 freiliegt. Ferner kann gemäß der 3C eine Metallschicht 37, die Aluminium oder dergleichen umfasst, im Vorhinein auf der Gateelektrode 30 als eine Ätzstopschicht bereitgestellt werden.
  • Die 2 zeigt ein magnetisches Molekül 5, das in einem Verfahren zum Messen eines zu messenden Gegenstands unter Verwendung eines Biosensors verwendet wird, der einen zu messenden Gegenstand durch Erfassen eines Magnetfelds testet, das durch ein magnetisches Molekül erzeugt wird. In diesem Verfahren wird ein Molekül, das spezifisch an den zu messenden Gegenstand 62 bindet, als das magnetische Molekül 5 verwendet, die Menge des magnetischen Moleküls 5, das spezifisch an den zu messenden Gegenstand 62 bindet, wird unter Verwendung eines Biosensors bestimmt, und die Menge des zu messenden Gegenstands 62 wird auf der Basis der Menge des magnetischen Moleküls 5 bestimmt. Der erfindungsgemäße Biosensor ist jedoch nicht nur auf eine Anwendung beschränkt, wenn ein zu messender Gegenstand durch Erfassen eines magnetischen Moleküls auf diese Weise gemessen wird. Beispielsweise kann als magnetisches Molekül ein Molekül verwendet werden, das mit einem magnetischen Teilchen markiert ist und mit der Oberfläche eines Magnetsensors konkurrierend mit einem zu messenden Gegenstand bindet. In diesem Fall kann die Menge an magnetischen Molekülen, die an die Oberfläche anstelle des zu messenden Gegenstands binden, unter Verwendung eines Biosensors bestimmt werden, und die Menge des konkurrierenden zu messenden Gegenstands kann auf der Basis der Menge des magnetischen Moleküls bestimmt werden.
  • Die Konfiguration der erfindungsgemäßen Halbleiter-Hallvorrichtung wird unter Bezugnahme auf die 4A bis 4C beschrieben.
  • Die 4A zeigt eine Draufsicht der Halbleiter-Hallvorrichtung 2, die 4B zeigt eine Schnittansicht entlang der gestrichelten Linie, die in der 4A mit dem Bezugszeichen „a" bezeichnet ist, und die 4C zeigt eine Schnittansicht entlang der gestrichelten Linie, die in der 4A mit dem Bezugszeichen „b" bezeichnet ist. Der Aufbau der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 umfasst die Gateelektrode 30, eine Quellenelektrode 31, eine Drainelektrode 32, Ausgangselektroden 33 und 34 und eine Isolierschicht 35. Die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 ist in dem p-Muldenbereich 36 ausgebildet. Die Konfiguration ist mit derjenigen eines n-Typ-MOSFET mit Ausnahme der Ausgangselektroden identisch. Metalldrähte zu den jeweiligen Elektroden wurden von der Figur weggelassen. Die Ausgangselektroden 33 und 34 sind so konfiguriert, dass der Strom senkrecht zu dem magnetischen Fluss fließt, der etwa senkrecht zur Oberfläche des Sensorchips und dem Strom, der zwischen der Quellen- und der Drainelektrode fließt, vorliegt.
  • Der Betrieb der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 wird nachstehend beschrieben. Eine Vorspannung wird an die Gateelektrode 30, die Quellenelektrode 31 und die Drainelektrode 32 ange legt, um die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 in den gleichen Betriebszustand wie ein MOSFET zu setzen. Vorzugsweise arbeitet die Vorrichtung dabei in einem linearen Bereich. Wenn in diesem Zustand kein extern angelegter magnetischer Fluss vorliegt, liegen die zwei Ausgangselektroden 33 und 34 bei dem gleichen Potenzial vor. Wenn ein magnetischer Fluss, der senkrecht zur Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung vorliegt, von außen angelegt wird, tritt eine Spannung, die proportional zu der magnetischen Flussdichte ist, als Spannungsdifferenz zwischen den Ausgangselektroden 33 und 34 auf.
  • Als nächstes wird unter Bezugnahme auf die 5 ein Verfahren zum Auswählen einzelner Halbleiter-Hallvorrichtungen, die in einem Array angeordnet sind, und Extrahieren von deren Ausgangssignal beschrieben.
  • Eine Quellenelektrode, eine Drainelektrode und ein Paar von Ausgangselektroden einzelner Hallvorrichtungen (E(0,0), E(0,1) ...) sind über die Schalter (R0, R1 ...) mit VL, VH, AUS 1 und AUS 2 verbunden und sind gemeinsam mit der gleichen Spalte in der Spaltenrichtung Y verbunden. Die Gateelektroden der gleichen Reihe in der Reihenrichtung X sind ebenfalls gemeinsam und sind mit dem gemeinsamen Gateelektrodendraht C0, C1 ... jeder Spalte verbunden. VL und VH sind Drähte zum Zuführen einer Vorspannung zu der Hallvorrichtung und AUS 1 und AUS 2 sind Drähte zum Leiten eines Ausgangssignals von den Hallvorrichtungen zu der Verstärkungsschaltung.
  • Nachstehend wird der Fall des Auswählens der Hallvorrichtung E(0,0) beschrieben. Nur der Schalter R0 wird EIN geschalten und die Schalter R1, R2 ... werden AUS geschalten. Ferner wird nur an die Gateelektrodenleitung C0 eine Spannung angelegt, wodurch die Hallvorrichtung in einen Betriebszustand versetzt wird, und an die Gateelektrodenleitungen C1, C2 ... wird eine Spannung angelegt, wodurch die Hallvorrichtungen nicht arbeiten, d.h. zu einem Zustand, durch den zwischen der Quellen- und der Drainelektrode selbst dann kein Strom fließt, wenn eine Vorspannung an die Quellenelektrode und die Drainelektrode angelegt wird.
  • An diesem Punkt werden VL und VH an die Quellenelektrode und die Drainelektrode der Hallvorrichtung E(0,0) und die Hallvorrichtungen in der gleichen Reihe angelegt, jedoch fließt nur durch die Hallvorrichtung E(0,0) ein Strom. Eine Spannung, die zu der magnetischen Flussdichte proportional ist, tritt in den Ausgangselektroden der Hallvorrichtung E(0,0) auf. Da sich die Ausgangselektroden der Hallvorrichtungen, die in der gleichen Reihe wie die Hallvorrichtung E(0,0) gruppiert sind, nicht in einem Betriebszustand befinden, wird die Ausgangsspannung der Hallvorrichtung E(0,0), so, wie sie ist, zu AUS 1 und AUS 2 ausgegeben. Durch diese Konfiguration wird selbst dann, wenn die Anzahl der Arrays zunimmt, die Anzahl der Drähte innerhalb eines Arrays gleich sein und es wird nur erforderlich sein, dem Ende einen Schalter hinzuzufügen. Folglich wird die Fläche des Sensorchips etwa proportional zur Anzahl der Arrays sein, wodurch eine einfache Konfiguration eines Sensorchips ermöglicht wird, der eine große Anzahl von Hallvorrichtungen umfasst.
  • Die 6 zeigt die Konfiguration für einen gesamten Biosensor. Der Aufbau des Biosensors umfasst den Sensorchip 1 zum Einführen einer Probenlösung und Durchführen einer Messung, und eine Messvorrichtungshaupteinheit, die Signale mit dem Sensorchip 1 austauscht. Ein Halbleiter-Hallvorrichtungsarray 9, eine Arrayauswahlschaltung 71 und eine Verstärkungsschaltung 81 sind auf dem Sensorchip 1 bereitgestellt. Andere Steuerschaltungen 82, wie z.B. eine Sensorchipsteuerschaltung zum Steuern des Sensorchips und eine Signalverarbeitungsschaltung, die ein Ausgangssignal von den Hallvorrichtungen verarbeitet, sind auf der Seite der Messvorrichtungshaupteinheit bereitgestellt. Der Sensorchip 1 kann nach jeder Messung durch einen neuen Sensorchip ersetzt werden.
  • Als nächstes wird der Schaltungsbetrieb des gesamten erfindungsgemäßen Biosensors unter Verwendung des Flussdiagramms in der 7 beschrieben, während auf die 6 Bezug genommen wird.
  • In einem Schritt S101 wird in einem Zustand, bei dem Molekülrezeptoren, zu messende Gegenstände und magnetische Moleküle, die magnetische Teilchen umfassen, auf einem Sensorchip aufgebracht worden sind, von einer unteren Spule ein Magnetfeld angelegt. Die magnetischen Moleküle werden durch das Magnetfeld, das derart erzeugt wird, dass die magnetische Flussdichte mit zunehmendem Abstand von der Oberfläche des Sensorchips abnimmt, an die Oberfläche des Sensorchips angezogen, wodurch die Geschwindigkeit des Bindens an die Oberfläche des Sensorchips erhöht wird.
  • In einem Schritt S102 wird in einem Zustand, bei dem das Binden von magnetischen Molekülen an die Oberfläche des Sensorchips abgeschlossen ist, das von der unteren Spule stammende Magnetfeld AUS geschalten.
  • In einem Schritt S103 wird in einem Zustand, bei dem an den Sensorchip kein Magnetfeld angelegt wird, das Ausgangssignal von Hallvorrichtungen erhalten. Insbesondere wird ein Addresssignal zum Auswählen einer spezifischen Hallvorrichtung von einer Sensorchipsteuerschaltung 82 in der Messvorrichtungshaupteinheit zu der Arrayauswahlschaltung 71 auf dem Sensorchip geleitet. Auf der Basis dieses Addresssignals wählt die Arrayauswahlschaltung 71 die festgelegte Hallvorrichtung in der vorstehend beschriebenen Weise aus. Ein Ausgangssignal von dieser Hallvorrichtung wird durch die Verstärkungsschaltung 81 auf dem Sensorchip verstärkt und in einem Speicher 83 als ein Offsetwert (erster Ausgangssignalwert) gespeichert.
  • In einem Schritt S104 beurteilt die Sensorchipsteuerschaltung, ob Signale von allen Hallvorrichtungen erfasst worden sind, von denen Ausgangssignale erforderlich sind, und wenn nicht alle Signale erfasst worden sind, kehrt sie zu dem Schritt S103 zurück. Folglich werden die Ausgangssignale von allen Hallvorrichtungen extrahiert und aufgezeichnet.
  • In einem Schritt S105 wird ein Magnetfeld von einer oberen Spule angelegt.
  • In einem Schritt S106 werden, wie es vorstehend beschrieben worden ist, Addressinformationen einer Hallvorrichtung von der Sensorchipsteuereinheit 82 zu dem Sensorchip geleitet, ein Ausgangssignal wird extrahiert und entsprechend dem Schritt S103 wird das Signal als Ausgangssignalwert der Hallvorrichtung (zweiter Ausgangssignalwert) in dem Speicher 83 gespeichert.
  • In einem Schritt S107 beurteilt, wie es vorstehend beschrieben worden ist, die Sensorchipsteuereinheit, ob Signale von allen Hallvorrichtungen erfasst worden sind, von denen Ausgangssignale erforderlich sind, und wenn nicht alle Signale erfasst worden sind, kehrt sie zu dem Schritt S106 zurück. Folglich wird der Bindungszustand von magnetischen Molekülen bezüglich aller Hallvorrichtungen erfasst.
  • In einem Schritt S108 wird das Magnetfeld der oberen Spule AUS geschalten.
  • In einem Schritt S109 werden die Offsetwerte der jeweiligen Hallvorrichtungen, die in dem Schritt S103 erfasst worden sind, und die entsprechenden Ausgangssignalwerte von den Hallvorrichtungen, die in dem Schritt S106 erfasst worden sind, aus dem Speicher 83 ausgelesen, und die Ausgangssignalwerte der Hallvorrichtungen werden unter Verwendung der Offsetwerte in der Signalverarbeitungsschaltung 82 korrigiert.
  • In einem Schritt S110 werden die Ausgangssignalwerte nach der Korrektur in dem Schritt S109 bezüglich benachbarter Hallvorrichtungen verglichen. Wenn die Zustände benachbarter Hallvorrichtungen gleich sind, d.h. wenn beide daran gebundene magnetische Moleküle aufweisen oder keine davon ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, werden die Ausgangssignalwerte gleich sein. Wenn die Zustände benachbarter Hallvorrichtungen verschieden sind, d.h. nur eine der Hallvorrichtungen ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, wird der Ausgangssignalwert der Hallvorrichtung, die ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, größer sein als derjenige der Hallvorrichtung, die kein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist. Dies ist darauf zurückzuführen, dass der magnetische Fluss durch das magnetische Molekül konzentriert wird.
  • Durch Vergleichen des Ausgangssignalwerts jeder der Hallvorrichtungen bezüglich des Ausgangssignalwerts der dazu benachbarten Hallvorrichtung können die Grenzen zwischen Bereichen, in denen magnetische Moleküle gebunden sind, und Bereichen, in denen magnetische Moleküle nicht gebunden sind, bestimmt werden. Folglich ist es möglich, die Anzahl von magnetischen Molekülen zu bestimmen, die auf der Sensorchipoberfläche gebunden sind. Der vorstehend genannte Vergleich ist nicht auf den Vergleich zwischen Ausgangssignalwerten von benachbarten Hallvorrichtungen beschränkt und jedweder Vergleich kann durchgeführt werden, so lange die für den Vergleich verwendeten Ausgangssignalwerte diejenigen sind, die von Halbleiter-Hallvorrichtungen erhalten werden, die in verschiedenen Bereichen bereitgestellt sind.
  • Ferner kann eine festgelegte Hallvorrichtung, die auf ihrer Oberfläche keine Molekülrezeptoren aufweist, die zu messende Gegenstände einfangen, als Bezugsbereich bereitgestellt werden, an den magnetische Moleküle nicht binden.
  • Gemäß der 7 wird nach dem Erfassen der Offsetwerte aller Hallvorrichtungen die obere Spule EIN geschalten und die Ausgangssignalwerte aller Hallvorrichtungen werden dann erfasst, wobei es jedoch auch möglich ist, den Offsetwert zu erfassen und dann den Ausgangssignalwert für jede Hallvorrichtung zu erfassen. D.h., nach der Durchführung des Schritts S103 für eine Hallvorrichtung werden die Schritte S105, S106 und S108 dann in dieser Reihenfolge durchgeführt, und nach der Wiederholung dieses Verfahrens für jede der Hallvorrichtungen werden die Schritte S109 und S110 durchgeführt.
  • Der Biosensor wird unter Verwendung eines Programms zum Implementieren der Vorgänge von 7 gesteuert, wie es vorstehend beschrieben worden ist. Insbesondere ist das Programm ein Programm zum Steuern eines Biosensors, das einen Messschritt zum Erfassen der Intensitäten von Magnetfeldern, die jeweils an verschiedene Bereiche auf der Oberfläche eines Magnetsensors angelegt werden, und einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen der Menge an gebundenen magnetischen Molekülen durch Vergleichen der in dem Messschritt erfassten Intensitäten der Magnetfelder, die jeweils an die verschiedenen Bereiche angelegt worden sind, umfasst.
  • In dem Messschritt wird jedes der einzelnen Detektorelemente, die in einem zweidimensionalen Array angeordnet sind, ausgewählt und die Intensität des durch jedes einzelne Detektorelement erfassten Magnetfelds wird erfasst.
  • Es ist bevorzugt, dass das Programm ferner einen Offsetwerterfassungsschritt zum Erfassen der Ausgangssignale von den vorstehend genannten Detektorelementen als Offsetwerte umfasst, bevor ein Magnetfeld an die Oberfläche des Magnetsensors in dem vorstehend genannten Messschritt angelegt wird, und dass in dem vorstehend genannten Bestimmungsschritt ein Vergleich unter Verwendung eines Werts durchgeführt wird, der durch Entfernen der Offsetwerte, die in dem Offsetwerterfassungsschritt erfasst worden sind, von den Werten erhalten wird, die von den Detektorelementen in dem Messschritt erfasst worden sind.
  • Es ist auch bevorzugt, dass das Programm ferner einen Bindungsbeschleunigungsschritt zum Erzeugen eines Magnetfelds bei dem Aufbringen der magnetischen Moleküle auf die Oberfläche des Magnetsensors zum Bringen magnetischer Moleküle nahe an die Oberfläche des Magnetsensors durch ein Magnetfelderzeugungsmittel, das unterhalb der Oberfläche des Magnetsensors bereitgestellt ist, an welche die magnetischen Moleküle binden, umfasst, und dass die Bindungsgeschwindigkeit der magnetischen Moleküle in dem Bindungsbeschleunigungsschritt durch ein Magnetfeld, das derart erzeugt wird, dass die magnetische Flussdichte gemäß einer Zunahme des Abstands von der Oberfläche des Magnetsensors abnimmt, erhöht wird.
  • Das Biosensorsteuerprogramm kann durch Aufzeichnen des Programms in dem vorstehend genannten Speicher, der in der Messvorrichtungshaupteinheit des Biosensors oder in einer Read-Only-Speichervorrichtung, die in der Messvorrichtungshaupteinheit bereitgestellt ist, oder durch Speichern des Programms in der Speichervorrichtung eines anderen Computers oder dergleichen verwendet werden.
  • Ausführungsform 2
  • Als nächstes wird der Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des in der 8 gezeigten Flussdiagramms beschrieben. Die Konfiguration des gesamten Biosensors ist mit derjenigen, die in der 6 gezeigt ist, identisch. Die Verstärkungsschaltung 81 in der 6 umfasst jedoch ferner eine Detektorschaltung zum Extrahieren nur einer Frequenzkomponente von den Ausgangssignalen der Halbleiterhallvorrichtungen.
  • In einem Schritt S201 wird in einem Zustand, bei dem zu messende Gegenstände und magnetische Moleküle, die magnetische Teilchen umfassen, auf einen Sensorchip aufgebracht worden sind, ein Magnetfeld durch Leiten eines Gleichstroms durch eine untere Spule erzeugt, wodurch die magnetischen Moleküle an die Sensorchipoberfläche angezogen werden.
  • In einem Schritt S202 wird das von der unteren Spule stammende Magnetfeld AUS geschalten.
  • In einem Schritt S203 wird ein Magnetfeld durch Leiten eines Gleichstroms durch eine obere Spule erzeugt, wodurch magnetische Moleküle von der Sensorchipoberfläche weg angezogen werden.
  • In einem Schritt S204 wird das Magnetfeld, das von der oberen Spule stammt, AUS geschalten.
  • In einem Schritt S205 kehrt der Betrieb zu dem Schritt S201 zurück und die Schritte von S201 bis S204 werden wiederholt, bis eine vorher festgelegte Zeit zum Vervollständigen des Bindens von magnetischen Molekülen an die Sensorchipoberfläche oder zum Abschließen einer vorher festgelegten Anzahl von Schrittwiederholungen vergangen ist.
  • In einem Schritt S206 wird durch Leiten eines Wechselstroms durch die obere Spule ein Wechselstrommagnetfeld erzeugt.
  • In einem Schritt S207 wird das Ausgangssignal jeder Hallvorrichtung erfasst. Insbesondere wird ein Addresssignal zum Auswählen einer spezifischen Hallvorrichtung von der Sensorchipsteuerschaltung 82, die auf der Seite der Messvorrichtungshaupteinheit bereitgestellt ist, zu der Arrayauswahlschaltung 71 gesendet, die auf dem Sensorchip bereitgestellt ist. Auf der Basis dieses Adresssignals wählt die Arrayauswahlschaltung 71 die festgelegte Hallvorrichtung in der vorstehend beschriebenen Weise aus. Die Verstärkungsschaltung 81 auf dem Sensorchip verstärkt das Ausgangssignal von der Hallvorrichtung. Wie es vorstehend beschrieben worden ist, umfasst die Verstärkungsschaltung 81 eine Detektorschaltung zum Extrahieren nur einer Frequenzkomponente, die der Frequenz des angelegten Magnetfelds entspricht, von dem Ausgangssignal. Das durch die Detektorschaltung extrahierte Ausgangssignal wird nach der Verstärkung im Speicher 83 gespeichert.
  • In einem Schritt S208 wird, wie es vorstehend beschrieben worden ist, eine Beurteilung dahingehend durchgeführt, ob Signale von allen Hallvorrichtungen, von denen Ausgangssigna le erfasst werden sollen, erfasst worden sind. Wenn ein Signal nicht von allen Hallvorrichtungen erfasst worden ist, kehrt der Betrieb zu dem Schritt S207 zurück. Folglich wird das Ausgangssignal jeder Hallvorrichtung erfasst.
  • In einem Schritt S209 wird das Magnetfeld der oberen Spule AUS geschalten.
  • In einem Schritt S210 wird der Ausgangssignalwert jeder Hallvorrichtung, der in dem Schritt S207 erfasst worden ist, von dem Speicher 83 ausgelesen und mit dem Ausgangssignalwert der benachbarten Hallvorrichtung in der Signalverarbeitungsschaltung 82 verglichen. Wenn die Zustände benachbarter Hallvorrichtungen gleich sind, d.h. wenn beide daran gebundene magnetische Moleküle aufweisen oder keine davon ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, werden die Ausgangssignalwerte gleich sein. Wenn die Zustände benachbarter Hallvorrichtungen verschieden sind, d.h. nur eine der Hallvorrichtungen ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, wird der Ausgangssignalwert der Hallvorrichtung, die ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, größer sein als der Ausgangssignalwert der Hallvorrichtung, die kein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist. Dies ist darauf zurückzuführen, dass der magnetische Fluss durch das magnetische Molekül konzentriert wird, wodurch eine Zunahme des Ausgangssignalwerts der Hallvorrichtung, die ein daran gebundenes magnetisches Molekül aufweist, verursacht wird.
  • Durch Vergleichen des Ausgangssignalwerts jeder Hallvorrichtung bezüglich des Ausgangssignalwerts der dazu benachbarten Hallvorrichtung können die Grenzen zwischen Bereichen, in denen magnetische Moleküle gebunden sind, und Bereichen, in denen magnetische Moleküle nicht gebunden sind, bestimmt werden. Folglich ist es möglich, die Anzahl von magnetischen Molekülen zu bestimmen, die auf der Sensorchipoberfläche gebunden sind.
  • Der Biosensor wird unter Verwendung eines Programms zum Implementieren der Vorgänge der 8, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, gesteuert. Insbesondere ist das Programm ein Programm zum Steuern des vorstehend beschriebenen Biosensors, bei dem in dem vorstehend genannten Messschritt mittels eines Magnetfelds, das bei einer konstanten Frequenz an die Sensoroberfläche angelegt wird, ein Ausgangssignal von einem Detektorelement erhalten wird, das eine Signalausgabe bei einer Frequenz umfasst, die dem Magnetfeld entspricht, und bei dem in dem vorstehend genannten Bestimmungsschritt unter Verwendung eines Magnetfelds, das bei einer konstanten Frequenz über dem vorstehend genannten Magnetsensor angelegt wird, durch Auslesen nur einer Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal eines Detektorelements, das eine Signalausgabe bei einer Frequenz umfasst, die dem Magnetfeld entspricht, ein Offsetsignal, das als Gleichstromkomponente enthalten ist, von dem Ausgangssignal entfernt werden kann.
  • D.h., das Ausgangssignal des Detektorelements umfasst ein Wechselstromsignal, das der Frequenz eines angelegten Wechselstrommagnetfelds entspricht, und ein Gleichstrom-Offsetsignal, das ungeachtet des Anlegens eines Magnetfelds ausgegeben wird. Mittels der Detektorschaltung kann ein Offsetwert, der als Gleichstromkomponente in dem Ausgangssignal eines Detektorelements enthalten ist, durch Erfassen nur einer Frequenzkomponente für ein angelegtes Wechselstrommagnetfeld von dem Ausgangssignal des Detektorelements beseitigt werden.
  • Es ist bevorzugt, dass das Programm ferner einen Rührschritt umfasst, der nach dem Aufbringen der magnetischen Moleküle auf die Oberfläche des Magnetsensors und vor dem vorstehend genannten Messschritt durchgeführt wird. In dem Rührschritt werden magnetische Moleküle durch alternierendes Erzeugen von Magnetfeldern mittels eines ersten Magnetfelderzeugungsmittels, das in einer Position bereitgestellt ist, die auf die Oberfläche des Magnetsensors gerichtet ist, und eines zweiten Magnetfelderzeugungsmittels, das unterhalb der Oberfläche des Magnetsensors bereitgestellt ist, gerührt.
  • Vorzugsweise wird in dem vorstehend genannten Rührschritt durch alternierendes Invertieren der Neigung der magnetischen Flussdichte, die in einer senkrechten Richtung zur Oberfläche des Magnetsensors ausgebildet ist, die Geschwindigkeit des Bindens zwischen einem zu messenden Gegenstand und einem magnetischen Molekül erhöht und die Geschwindigkeit des Bindens zwischen einem Molekülrezeptor, der auf der Oberfläche des Magnetsensors immobilisiert ist, und einem magnetischen Molekül, das mit einem zu messenden Gegenstand gebunden ist, wird ebenfalls erhöht.
  • Bezüglich der Beschreibung des Schutzbereichs der Ansprüche kann die vorliegende Erfindung in der folgenden Form vorliegen.
    • (1) Biosensor nach Anspruch 12, der ferner ein Magnetfeldumschaltmittel zum Durchführen eines Umschaltens umfasst, derart, dass das erste Magnetfelderzeugungsmittel und das zweite Magnetfelderzeugungsmittel abwechselnd ein Magnetfeld erzeugen, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Moleküle durch abwechselndes Ändern eines Zustands der Verteilung eines Magnetfelds auf einer Magnetsensoroberfläche mittels des Magnetfeldumschaltmittels gerührt werden.
  • Dadurch können magnetische Teilchen in einer Probenlösung gerührt werden und die Geschwindigkeit des Bindens zwischen magnetischen Teilchen, die als Marker bei der Messung verwendet werden, und anderen Substanzen kann erhöht werden, und folglich kann die Zeit, die für eine Messung erforderlich ist, verkürzt werden.
  • Ein Magnetfeldumschaltmittel kann hier z.B. aus einem Schalter zum abwechselnden Leiten eines Stroms zu einer ersten Spule, die als erstes Magnetfelderzeugungsmittel verwendet wird, und einer zweiten Spule, die als zweites Magnetfelderzeugungsmittel verwendet wird, zusammengesetzt sein. Die Umschaltfrequenz und die Umschaltzeit und dergleichen können im Vorhinein festgelegt werden.
  • Ausführungsform 3
  • Als nächstes werden die Erfassungsprinzipien eines Biosensors gemäß der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der 9 beschrieben. Die 9 ist eine Ansicht, die schematisch einen Querschnitt der Umgebung der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 des Sensorchips 1 zeigt. Die Molekülrezeptoren 61, die aus Antikörpern zusammengesetzt sind, sind auf der Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 immobilisiert. Der zu messende Gegenstand 62 ist spezifisch an einen der Molekülrezeptoren 61 gebunden. Ferner ist das magnetische Teilchen 51 durch ein spezifisches Binden zwischen dem zu messenden Gegenstand 62 und einem der Molekülrezeptoren 63, die aus Antikörpern zusammengesetzt sind, an den zu messenden Gegenstand 62 gebunden. Das magnetische Teilchen 51 und die Molekülrezeptoren 63 binden aneinander, so dass das magnetische Molekül 5 gebildet wird.
  • Der Sensorchip 1 ist mit dessen nach unten zeigender Oberfläche angeordnet und eine hintere Spule CR (zweites Magnetfelderzeugungsmittel) ist bereitgestellt. Die Intensität eines Magnetfelds, das durch die hintere Spule CR erzeugt wird, wird so eingestellt, dass die Intensität zum Anziehen von magnetischen Molekülen an die Oberfläche des Sensorchips 1 geeignet ist. Gemäß der 9 bindet ein Teil von magnetischen Molekülen an die Oberfläche des Sensorchips 1. In diesem Zustand wird das durch die hintere Spule CR erzeugte Magnetfeld in einem Grad geschwächt, so dass schwebende magnetische Moleküle, die nicht an die Oberfläche des Sensorchips 1 gebunden sind, aufgrund der Schwerkraft nach unten sinken.
  • In der 9 ist der magnetische Fluss B in der Richtung ausgebildet, die durch einen Pfeil Z2 gezeigt ist, die bezüglich der Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung senkrecht ist. Da der magnetische Fluss B an dem magnetischen Teilchen 51 konzentriert ist, wird die magnetische Flussdichte an der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 im Vergleich zu einem Fall erhöht, bei dem das magnetische Teilchen 51 nicht vorliegt. Dabei beeinflussen magnetische Moleküle 5, die nach unten gesunken sind, die magnetische Flussdichte, die durch die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 erfasst wird, nicht. Da die Ausgangsspannung der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 proportional zur magnetischen Flussdichte ist, kann auf der Basis der Ausgangsspannung bestimmt werden, ob ein magnetisches Molekül 5 an die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 gebunden ist oder nicht.
  • In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass zum Zeitpunkt des Aufbringens von magnetischen Molekülen auf den Sensorchip 1 die hintere Spule CR periodisch ein Magnetfeld mit einer ausreichenden Intensität zum Anziehen von magnetischen Molekülen an die Oberfläche des Sensorchips 1 erzeugt, so dass die Geschwindigkeit des Bindens zwischen zu messenden Gegenständen und magnetischen Teilchen durch Rühren, bei dem die magnetischen Teilchen auf und ab bewegt werden, erhöht wird, und ferner die Geschwindigkeit des Bindens von magnetischen Teilchen, die mit zu messenden Gegenständen gebunden sind, an Molekülrezeptoren, die auf der magnetischen Sensoroberfläche immobilisiert sind, ebenfalls erhöht wird.
  • Der Zustand eines Magnetfelds, das durch die Spule gemäß der Ausführungsform 3 an magnetische Moleküle angelegt wird, ist in der 10 gezeigt.
  • Als erstes werden magnetische Moleküle gerührt, um die Reaktion zwischen Molekülrezeptoren und zu messenden Gegenständen zu erleichtern. Während des Zeitraums vom Beginn des Rührens T1 zum Ende des Rührens T2 legt die hintere Spule CR periodisch ein Magnetfeld mit einer Magnetfeldintensität B1 an, das stark genug ist, um magnetische Moleküle anzuziehen. In der Figur ist das erzeugte Magnetfeld bipolar, wobei das Magnetfeld jedoch unipolar sein kann. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, erzeugt die hintere Spule CR in einem Messschritt (vom Messbeginn T3 bis zum Messende T4) ein schwaches Wechselstrommagnetfeld mit einer Magnetfeldintensität B2, das eine Intensität aufweist, die derart ist, dass die Magnetisierung von magnetischen Molekülen nicht gesättigt wird, und die Signale aller Magnetsensoren werden gemessen.
  • Als nächstes wird der Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des in der 11 gezeigten Flussdiagramms erläutert. Die Konfiguration des gesamten Biosensors ist mit derjenigen identisch, die in der 6 gezeigt ist, mit der Ausnahme, dass die Verstärkungsschaltung 81 in der 6 ferner eine Detektorschaltung zum Extrahieren nur einer Frequenzkomponente von dem Ausgangssignal einer Halbleiter-Hallvorrichtung umfasst.
  • In einem Schritt S301 wird in einem Zustand, bei dem zu messende Gegenstände und magnetische Moleküle, die magnetische Teilchen umfassen, auf einen Sensorchip aufgebracht worden sind, ein Magnetfeld durch Leiten eines periodischen Stroms durch die hintere Spule erzeugt, wodurch magnetische Moleküle während Zeiträumen, bei denen ein Strom fließt, an die Sensorchipoberfläche gezogen werden.
  • In einem Schritt S302 kehrt der Betrieb zu dem Schritt S301 zurück und die Schritte S301 und S302 werden wiederholt, bis eine voreingestellte Zeit zur Vervollständigung des Bindens von magnetischen Molekülen an der Sensorchipoberfläche vergangen ist.
  • In einem Schritt S303 wird das Magnetfeld, das von der hinteren Spule stammt, AUS geschalten.
  • In einem Schritt S304 wird durch Leiten von Wechselstrom durch die hintere Spule ein Wechselstrommagnetfeld angelegt.
  • In einem Schritt S305 wird das Ausgangssignal jeder Hallvorrichtung erfasst. Insbesondere wird ein Adresssignal zum Auswählen einer spezifischen Hallvorrichtung von der Sensorchipsteuerschaltung 82, die auf der Seite der Messvorrichtungshaupteinheit bereitgestellt ist, zu der Arrayauswahlschaltung 71, die auf dem Sensorchip bereitgestellt ist, gesendet. Auf der Basis dieses Addresssignals wählt die Arrayauswahlschaltung 71 die spezifische Hallvorrichtung in der vorstehend beschriebenen Weise aus. Das Ausgangssignal von der fraglichen Hallvorrichtung wird durch die Verstärkungsschaltung 81 auf dem Sensorchip verstärkt. Wie es vorstehend beschrieben worden ist, umfasst die Verstärkungsschaltung 81 eine Detektorschaltung zum Extrahieren nur einer Frequenzkomponente, die der Frequenz des angelegten Magnetfelds entspricht, von dem Ausgangssignal. Das durch die Detektorschaltung extrahierte Ausgangssignal wird nach der Verstärkung in dem Speicher 83 gespeichert.
  • In einem Schritt 306 wird, wie es vorstehend beschrieben worden ist, eine Beurteilung dahingehend vorgenommen, ob Signale von allen Hallvorrichtungen erfasst worden sind, von denen Ausgangssignale erfasst werden sollten. Wenn ein Signal nicht von jeder der Hallvorrichtungen erfasst worden ist, kehrt der Betrieb zu dem Schritt S305 zurück. Folglich werden die Ausgangssignale von allen Hallvorrichtungen erfasst.
  • In einem Schritt S307 wird das Magnetfeld der hinteren Spule AUS geschalten.
  • In einem Schritt S308 wird der Ausgangssignalwert für jede Hallvorrichtung, der in dem Schritt S305 erfasst worden ist, von dem Speicher 83 ausgelesen. Dann wird in der Signalverarbeitungsschaltung 82 ein Vergleich zwischen Ausgangssignalwerten von Hallvorrichtungen, die keine Molekülrezeptoren auf deren Oberfläche umfassen, d.h. von Hallvorrichtungen, die in einem Bezugsbereich angeordnet sind, und von Ausgangssignalwerten von Hallvorrichtungen durchgeführt, die Molekülrezeptoren auf ihrer Oberfläche umfassen. Wenn eine Hallvorrichtung, die einen Molekülrezeptor auf deren Oberfläche umfasst, kein daran bindendes magnetisches Molekül aufweist, wird deren Ausgangssignalwert auf dem gleichen Niveau liegen wie der Ausgangssignalwert einer Hallvorrichtung, die in dem Bezugsbereich angeordnet ist. Wenn eine Hallvorrichtung ein daran bindendes magnetisches Molekül aufweist, wird deren Ausgangssignalwert größer sein als derjenige einer Hallvorrichtung in dem Bezugsbereich, da der magnetische Fluss durch das magnetische Molekül konzentriert wird.
  • Durch einen Vergleich der jeweiligen Ausgangssignalwerte aller Hallvorrichtungen mit Molekülrezeptoren auf deren Oberfläche mit dem Ausgangssignalwert einer Hallvorrichtung, die keinen Molekülrezeptor auf deren Oberfläche aufweist, kann die Anzahl von magnetischen Molekülen, die auf dem Sensorchip gebunden sind, bestimmt werden.
  • Die 12 ist eine Ansicht, die den Zustand der Anordnung von Hallvorrichtungen in dieser Ausführungsform zeigt.
  • In der Figur umfassen von den Hallvorrichtungen 2a, 2b und 2c nur die Hallvorrichtungen 2a und 2c Molekülrezeptoren auf deren Oberfläche.
  • Wenn die Größe der Halsspannung, wobei es sich um die Spannungsdifferenz zwischen zwei Ausgangsanschlüssen der Hallvorrichtung handelt, durch „VD" dargestellt wird, und die Größe der magnetischen Flussdichte eines Magnetfelds, das an die Hallvorrichtung angelegt wird, durch „B" dargestellt wird, gilt die folgende Formel (1): VD = A × B Formel (1)(A ist ein Proportionalitätsfaktor)
  • Wenn die Größe der magnetischen Flussdichte eines Magnetfelds, das an eine Hallvorrichtung durch eine hintere Spule in einem Zustand angelegt wird, bei dem magnetische Moleküle nicht an deren Oberfläche gebunden sind, als „B0" angesetzt wird, und die Größe der magnetischen Flussdichte in einem Zustand, bei dem magnetische Moleküle an deren Ober fläche gebunden sind, als „B0 (1 + Δ)" angesetzt wird, werden die Größen VD2a, VD2b, VD2c der Hallspannung der jeweiligen Hallvorrichtungen 2a, 2b und 2c jeweils durch die folgenden Formeln (2) bis (4) dargestellt: VD2a = A × B0 (1 + Δ) Formel (2) VD2b = A × B0 Formel (3) VD2c = A × B0 Formel (4)
  • Wenn die Empfindlichkeit der Hallvorrichtung, d.h. „A", sich nicht ändert, und die Größe „B0" der magnetischen Flussdichte eines an jede Hallvorrichtung angelegten Magnetfelds oder bei jeder Messung durch eine Spule ebenfalls konstant ist, kann die Gegenwart oder das Fehlen eines Bindens eines magnetischen Moleküls auf der Oberfläche jeder Hallvorrichtung aus dem Absolutwert der Hallspannung bestimmt werden. Obwohl in der Theorie die Empfindlichkeit und die Größe der magnetischen Flussdichte, die durch eine Spule angelegt wird, für benachbarte Hallvorrichtungen gleich ist, ist jedoch aufgrund von Variationen in dem Herstellungsverfahren oder von Variationen beim Abstand zwischen der Spule und den Hallvorrichtungen und dergleichen deren Absolutwert nicht immer konstant. Daher ist es für einzelne Hallvorrichtungen schwierig, die Gegenwart oder das Fehlen eines Bindens eines magnetischen Moleküls auf deren Oberfläche nur durch die Verwendung von deren Hallspannung zu bestimmen.
  • Wenn die Größe der Hallspannung der Hallvorrichtung 2b als Bezug genommen wird und deren Differenz mit den Hallspannungen der Hallvorrichtungen 2a und 2b berechnet wird, werden die resultierenden Werte diejenigen sein, die jeweils in den Formeln (5) und (6) gezeigt sind. VD2a – VD2b = A × B0 + Δ Formel (5) VD2c – VD2b = 0 Formel (6)
  • Folglich kann durch Verwenden einer Hallvorrichtung in einem Bezugsbereich als Bezug, wobei es sich um eine Hallvorrichtung handelt, die keinen Molekülrezeptor auf deren Oberfläche umfasst, selbst dann, wenn der Absolutwert der magnetischen Flussdichte oder der Empfindlichkeit fluktuiert, die Gegenwart oder das Fehlen des Bindens eines magnetischen Moleküls auf der Basis, ob die Differenz Null ist oder nicht, identifiziert werden.
  • Die Differenz kann ebenfalls auf diese Weise in dem Vergleich zum Bestimmen der Gegenwart oder des Fehlens eines Bindens bestimmt werden. Beispielsweise kann, wie es nach stehend beschrieben ist, die Gegenwart oder das Fehlen eines Bindens auch auf der Basis eines Werts bestimmt werden, der durch Dividieren der Hallspannung, bei der es sich um den Gegenstand für den Vergleich handelt, durch die Hallspannung eines Bezugsbereichs erhalten wird.
  • Wie es vorstehend beschrieben worden ist, kann ein Bezugsbereich z.B. durch vorhergehendes Bereitstellen eines nicht gebildeten Bereichs aus einem Golddünnfilm auf einer Sensoroberfläche handeln. Dadurch werden zum Zeitpunkt des Immobilisierens von Molekülrezeptoren Molekülrezeptoren nicht auf dem Bezugsbereich immobilisiert, und folglich wird ein Bereich gebildet, an den magnetische Teilchen 51 nicht binden können. Die Anzahl von Bezugsbereichen auf einer Sensoroberfläche ist nicht auf einen beschränkt und eine Mehrzahl von Bezugsbereichen kann darauf bereitgestellt werden.
  • Der Biosensor wird unter Verwendung eines Programms zur Implementierung der Vorgänge in der 11 in der vorstehend beschriebenen Weise gesteuert.
  • Insbesondere ist das Programm ein Programm zum Steuern des vorstehend genannten Biosensors, bei dem, in dem vorstehend genannten Offsetwertkorrekturschritt, unter Verwendung eines Magnetfelds, das bei einer konstanten Frequenz über dem Magnetsensor angelegt wird, durch Auslesen nur einer Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal eines Detektorelements, das eine Signalausgabe bei einer Frequenz umfasst, die dem Magnetfeld entspricht, ein Offsetsignal, das als Gleichstromkomponente einbezogen ist, von dem Ausgangssignal entfernt werden kann.
  • D.h., das Ausgangssignal des Detektorelements umfasst ein Wechselstromsignal, das der Frequenz eines angelegten Wechselstrommagnetfelds entspricht, und ein Gleichstrom-Offsetsignal, das ungeachtet des Anlegens eines Magnetfelds ausgegeben wird. Unter Verwendung der Detektorschaltung kann ein Offsetwert, der als Gleichstromkomponente in dem Ausgangssignal eines Detektorelements enthalten ist, durch Erfassen nur der Komponente der Frequenz des angelegten Wechselstrommagnetfelds von dem Ausgangssignal des Detektorelements beseitigt werden.
  • Ferner wird zum Zeitpunkt des Aufbringens der magnetischen Moleküle auf die Oberfläche des Magnetsensors ein Magnetfelderzeugungsmittel, das ein Magnetfeld zum Ziehen der magnetischen Moleküle nahe an die Magnetsensoroberfläche erzeugt, periodisch aktiviert, um ein Rühren der magnetischen Moleküle zu ermöglichen.
  • In dem vorstehend genannten Rührschritt kann die Geschwindigkeit des Bindens zwischen zu messenden Gegenständen und magnetischen Molekülen durch Erzeugen eines periodischen magnetischen Flusses in einer Richtung senkrecht zu der Oberfläche des Magnetsensors erhöht werden. Ferner kann die Geschwindigkeit erhöht werden, mit der ein magnetisches Molekül, das mit einem zu messenden Gegenstand gebunden ist, der ein Antigen umfasst, mittels des zu messenden Gegenstands mit einem Molekülrezeptor bindet, der auf der Magnetsensoroberfläche immobilisiert ist, die den zu messenden Gegenstand einfängt.
  • Die 13 ist eine Tabelle, die Werte zeigt, die durch Dividieren der Ausgangssignalwerte von fünf Hallvorrichtungen, die auf deren Oberflächen Molekülrezeptoren aufweisen, die zu messende Gegenstände einfangen, erhalten worden sind, durch den Ausgangssignalwert einer Hallvorrichtung, die keinen Molekülrezeptor auf deren Oberfläche aufweist, erhalten worden sind, wobei die jeweiligen Ausgangssignalwerte in einem Messschritt erhalten worden sind.
  • Bei dieser Messung wurden Hallvorrichtungen, welche die in den 4A bis 4C gezeigten Formen aufweisen, in einem Array angeordnet, und eine Arrayauswahlschaltung und eine Verstärkungsschaltung wurden auf dem gleichen Siliziumsubstrat hergestellt. Der Abstand zwischen der Quellenelektrode 31 und der Drainelektrode 32 der Hallvorrichtung betrug etwa 6,4 μm, und der Abstand von der Erfassungsoberfläche, d.h. von einem Kanal, der unterhalb der Gateelektrode 30 angeordnet ist, zu der Oberfläche der Isolierschicht 12 betrug etwa 2,8 μm. Der Anordnungsabstand der Hallvorrichtungen, die in dem Array angeordnet waren, betrug 12,8 μm. Die Spannung zwischen der Quellenelektrode und der Drainelektrode einer Hallvorrichtung, die durch die Arrayauswahlschaltung ausgewählt worden ist, betrug etwa 4 V, und die Spannung zwischen der Quellenelektrode und der Gateelektrode betrug etwa 5 V. Die auf der Oberfläche der Hallvorrichtung durch eine Spule erzeugte magnetische Flussdichte betrug 20 Hz und etwa 50 grms. Magnetische Teilchen, die von Dynal Biotech hergestellt worden sind (Produktbezeichnung: Dynabeads), mit einem Durchmesser von 4,5 μm wurden als magnetische Teilchen verwendet.
  • Unter Bezugnahme auf die 13 ist das Ausgangssignal der Halbleiter-Hallvorrichtungen Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5 etwa 5 % größer als das Ausgangssignal einer Halbleiter-Hallvorrichtung, die keinen Molekülrezeptor auf deren Oberfläche aufweist. Daher konnte davon ausgegangen werden, dass magnetische Teilchen an die Halbleiter-Hallvorrichtungen Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5 gebunden waren. Bei der Verifizierung unter Verwendung eines Mikroskops wurde gefunden, dass magnetische Teilchen an die Oberflächen der Halbleiter-Hallvorrichtungen Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5 gebunden waren, und dass magnetische Teilchen nicht an die Oberflächen der Halbleiter-Hallvorrichtungen Nr. 1 und Nr. 3 gebunden waren. Dies stimmte mit den in der 13 gezeigten Ergebnissen überein.
  • Ausführungsform 4
  • Die 14 zeigt schematisch einen Querschnitt eines in der Ausführungsform 4 verwendeten Sensorchips.
  • In der 14 ist ein Magnet oberhalb des Sensorchips 1 angeordnet. Dabei ist der magnetische Fluss B, der von dem Magneten stammt, in der Richtung ausgebildet, die durch den Pfeil Z gezeigt ist, welche senkrecht zur Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtung ist. Da der magnetische Fluss B an dem magnetischen Teilchen 51 konzentriert ist, wird die magnetische Flussdichte an der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 im Vergleich zu einem Fall erhöht, bei dem das magnetische Teilchen 51 nicht vorliegt. Da die Ausgangsspannung der Halbleiter-Hallvorrichtung 2 proportional zur magnetischen Flussdichte ist, ist es möglich, auf der Basis der Ausgangsspannung zu bestimmen, ob das magnetische Molekül 5 an die Halbleiter-Hallvorrichtung 2 gebunden ist.
  • Unter Verwendung des in der 15 gezeigten Flussdiagramms wird der Schaltungsbetrieb des gesamten Biosensors gemäß der Ausführungsform 4, der den in der 14 gezeigten Biosensor nutzt, beschrieben. Die Konfiguration des gesamten Biosensors, der hier verwendet wird, ist mit derjenigen identisch, die in der 6 gezeigt ist.
  • In einem Schritt S401 werden in einem Zustand, bei dem zu messende Gegenstände und magnetische Moleküle, die magnetische Teilchen umfassen, nicht auf einem Sensorchip aufgebracht sind, ein Magnetfeld wird durch einen Magneten angelegt und die Intensität eines Magnetfelds vor dem Binden von magnetischen Molekülen wird erfasst. Insbesondere wird ein Addresssignal zum Auswählen einer spezifischen Hallvorrichtung von einer Sensorchipsteuereinheit 82, die sich auf der Seite der Messvorrichtungshaupteinheit befindet, zu einer Arrayauswahlschaltung 71 auf dem Sensorchip geleitet. Auf der Basis dieses Addresssignals wählt die Arrayauswahlschaltung 71 die festgelegte Hallvorrichtung in der vorstehend beschriebenen Weise aus. Das Ausgangssignal von der fraglichen Hallvorrichtung wird durch die Verstärkungsschaltung 81 auf dem Sensorchip verstärkt und in dem Speicher 83 als Anfangswert gespeichert.
  • In einem Schritt S402 wird eine Beurteilung dahingehend durchgeführt, ob Signale von allen Hallvorrichtungen erfasst worden sind, von denen Ausgangssignale erfasst werden sollten.
  • Wenn ein Signal nicht von jeder Hallvorrichtung erfasst worden ist, kehrt der Betrieb zu dem Schritt S401 zurück. Folglich wird das Ausgangssignal jeder Hallvorrichtung extrahiert und aufgezeichnet.
  • In einem Schritt S403 werden zu messende Gegenstände und magnetische Moleküle auf einen Sensorchip in einem Zustand aufgebracht, bei dem kein Magnetfeld daran angelegt worden ist, und bei der Vollständigkeit der Bindung wird durch den Magneten ein Magnetfeld mit der gleichen Intensität wie im Schritt S401 angelegt. In diesem Zustand werden, wie es vorstehend beschrieben worden ist, Addressinformationen einer Hallvorrichtung werden von der Sensorchipsteuerschaltung 82 zu dem Sensorchip geleitet und das Ausgangssignal der relevanten Hallvorrichtung wird extrahiert.
  • In einem Schritt S404 wird der Anfangswert der gleichen Hallvorrichtung, der in dem Schritt S401 erfasst worden ist, aus dem Speicher 83 ausgelesen. in der Signalverarbeitungsschaltung 82 werden das in dem Schritt S403 extrahierte Ausgangssignal und der Anfangswert verglichen.
  • In einem Schritt S405 wird das Ergebnis des Vergleichs, der im Schritt S404 durchgeführt worden ist, ausgegeben. Da das Ausgangssignal einer Hallvorrichtung, an die ein magnetisches Molekül gebunden ist, von dessen Anfangswert verschieden sein wird, und zwar ungeachtet der Tatsache, dass Magnetfelder mit der gleichen Intensität daran angelegt worden sind, ist es folglich möglich, zu bestimmen, ob ein magnetisches Molekül an eine Hallvorrichtung in einer beliebigen Position gebunden ist oder nicht. Ebenso kann, wie es nachstehend beschrieben ist, durch Erhalten eines Vergleichsergebnisses für jede der Hallvorrichtungen die Anzahl von magnetischen Molekülen, die an dem Sensorchip gebunden sind, bestimmt werden. Die Vergleichsergebnisse können je nach dem Verwendungszweck als die Anzahl magnetischer Moleküle, die auf einem Sensorchip gebunden sind, oder als Positionsinformation ausgegeben werden.
  • In einem Schritt S406 wird, wie es vorstehend beschrieben worden ist, eine Beurteilung dahingehend vorgenommen, ob Signale von allen Hallvorrichtungen erfasst worden sind, von denen Ausgangssignale erfasst werden sollten. Wenn ein Signal nicht von jeder Hallvorrichtung erfasst worden ist, kehrt der Betrieb zu dem Schritt S403 zurück. Folglich wird der Zustand des Bindens von magnetischen Molekülen auf jeder der Hallvorrichtungen erfasst.
  • Der Biosensor wird unter Verwendung eines Programms zur Implementierung der Vorgänge in der 15, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, gesteuert. Insbesondere ist das Programm ein Programm zum Steuern des vorstehend genannten Biosensors, umfassend: Einen Messschritt vor dem Binden zum Erfassen der Intensität eines an einen Magnetsensor vor dem Binden von magnetischen Molekülen angelegten Magnetfelds, einen Messschritt nach dem Binden zum Erfassen der Intensität eines an einen Magnetsensor nach dem Binden von magnetischen Molekülen angelegten Magnetfelds, und einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen der Menge an gebundenen magnetischen Molekülen durch Vergleichen der Intensität des Magnetfelds vor dem Binden mit der Intensität des Magnetfelds nach dem Binden. Ferner wird in dem Messschritt vor dem Binden und dem Messschritt nach dem Binden jedes der Detektorelemente, die in einem zweidimensionalen Array angeordnet sind, ausgewählt, und die Intensität des durch jedes Detektorelement erfassten Magnetfelds wird erfasst. Das Biosensorsteuerprogramm kann durch Aufzeichnen des Programms in dem vorstehend genannten Speicher, der in der Messvorrichtungshaupteinheit des Biosensors bereitgestellt ist, oder in einer Read-Only-Speichervorrichtung, die in der Messvorrichtungshaupteinheit bereitgestellt ist, oder durch Speichern des Programms in einer Speichervorrichtung eines anderen Computers oder dergleichen verwendet werden.
  • Die 16 zeigt die Werte für Ausgangssignale vor dem Binden und für Ausgangssignale nach dem Binden.
  • Bei dieser Messung wurden Hallvorrichtungen mit der in den 3A bis 3C gezeigten Form in einem Array angeordnet und eine Arrayauswahlschaltung und eine Verstärkungsschaltung wurden auf dem gleichen Siliziumsubstrat hergestellt. Der Abstand zwischen der Quellenelektrode 31 und der Drainelektrode 32 der Hallvorrichtungen betrug etwa 6,4 μm, und der Abstand von der Erfassungsoberfläche, d.h. von einem Kanal, der unterhalb der Gateelektrode 30 angeordnet ist, zu der Oberfläche der Isolierschicht 12 betrug etwa 5 μm. Der Anordnungsabstand der Hallvorrichtungen, die in dem Array angeordnet waren, betrug 12,8 μm. Die Verstärkung der Verstärkungsschaltung war 100-fach. Die Spannung zwischen der Quellenelektrode und der Drainelektrode einer Hallvorrichtung, die durch die Arrayauswahlschaltung ausgewählt worden ist, betrug etwa 4 V, und die Spannung zwischen der Quellenelektrode und der Gateelektrode betrug etwa 5 V. Der verwendete Magnet war derart, dass eine magnetische Flussdichte von etwa 2500 Gauss über der Oberfläche der Hallvorrichtung erzeugt wurde. Die verwendeten magnetischen Teilchen sind von Dynal Biotech hergestellt worden (Produktbezeichnung: Dynabeads) und wiesen einen Durchmesser von 4,5 μm auf.
  • Die 16 zeigt die Werte der Ausgangssignale von fünf Hallvorrichtungen, die in einem Array angeordnet worden sind, vor und nach dem Binden von magnetischen Molekülen. Unter Bezugnahme auf die 16 betragen für die Halbleiter-Hallvorrichtungen Nr. 1 bis Nr. 5, die in einem Array an jeweils unterschiedlichen Positionen angeordnet sind, die Ausgangsspannung vor dem Binden (mV), die Ausgangsspannung nach dem Binden (mV) und die Spannungsdifferenz zwischen den beiden jeweils (882, 882, 0) für die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 1, (886, 887, 1) für die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 2, (885, 885, 0) für die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 3, (887, 892, 5) für die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 4 und (886, 887, 1) für die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 5. Wie es aus den Differenzen zwischen den Werten vor dem Binden und nach dem Binden deutlich wird, war das Signal von der Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 4, an das magnetische Moleküle gebunden waren, das einzige, das zunahm. Daher konnte davon ausgegangen werden, dass magnetische Moleküle nur an die Hallvorrichtung Nr. 4 gebunden waren. Bei einer Bestätigung unter Verwendung eines Mikroskops vor dem Binden und nach dem Binden an die Hallvorrichtungen wurde gefunden, dass magnetische Moleküle nur an die Halbleiter-Hallvorrichtung Nr. 4 gebunden waren und dass magnetische Moleküle nicht an jedwede der anderen Halbleiter-Hallvorrichtungen gebunden worden sind. Dies stimmte mit den Ergebnissen für die Ausgangssignale überein.
  • Die vorstehende Beschreibung betrifft spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann kann zweckmäßig verschiedene Modifizierungen der vorliegenden Erfindung auffinden und solche Modifizierungen sind ebenfalls vom technischen Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Biosensors ist es möglich, die zweidimensionale Verteilung von zu messenden Gegenständen oder die Menge von gebundenen zu messenden Gegenständen zu bestimmen.
  • Insbesondere kann durch Bestimmen der Menge eines zu messenden Gegenstands durch Vergleichen der Intensitäten von Magnetfeldern von jeweils verschiedenen Bereichen auf der Oberfläche eines Magnetsensors die Messung schnell durchgeführt werden. Dies ist darauf zurückzuführen, dass der Wert eines Magnetfelds, der Gegenstand eines Vergleichs ist, und der Wert eines Magnetfelds, welcher der Bezug für den Vergleich sein soll, in dem gleichen Zustand erfasst werden können, d.h. in einem Zustand, bei dem magnetische Moleküle und zu messende Gegenstände auf den Magnetsensor aufgebracht worden sind. Ferner wird durch Erhalten eines Ausgangssignalwerts in einem Bezugsbereich, an den magnetische Moleküle nicht binden können, und Vergleichen dieses Werts mit dem Ausgangssignalwert jedes Detektorelements eine genaue Bewertung der Gegenwart oder Abwesenheit eines Bindens ungeachtet von Fluktuationen bei der Empfindlichkeit des Sensors oder von Fluktua tionen bei dem Absolutwert der magnetischen Flussdichte oder dergleichen ermöglicht, und die Erfassung von sehr kleinen Änderungen eines Magnetfelds wird ebenfalls ermöglicht. Darüber hinaus können bezüglich der Offsetwerte, die von der Konfiguration eines Sensors abhängen, Werte erfasst werden, die Bedingungen einer Probenlösung, in der magnetische Moleküle oder dergleichen eingeführt worden sind, und die Betriebsbedingungen einer Vorrichtung und dergleichen, die zu denjenigen zum Zeitpunkt der Messung äquivalent sind, aufweisen, wodurch die Messung mit einer höheren Genauigkeit möglich ist.
  • Dadurch, dass die Größe der Oberfläche der Halbleiter-Hallvorrichtungen äquivalent zu der Größe von magnetischen Molekülen oder kleiner gemacht wird, und dass die Abstände, in denen die Halbleiter-Hallvorrichtungen angeordnet sind, größer gemacht werden als die Größe der magnetischen Teilchen, kann eine Störung von anderen magnetischen Molekülen beseitigt werden. Dies kann die Genauigkeit des Nachweises und der Analyse erhöhen.
  • Ferner kann durch selektives Immobilisieren von Molekülrezeptoren auf der Oberfläche eines Magnetsensors, wie z.B. durch Immobilisieren von Molekülrezeptoren auf Abschnitten, die den Positionen von Halbleiter-Hallvorrichtungen entsprechen, der Erfassungszustand von magnetischen Molekülen, die an Molekülrezeptoren binden, eingestellt werden.
  • Das Bilden eines Magnetsensors unter Verwendung von Halbleiter-Hallvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Verwendung üblicher Verbindungen und folglich kann die Anzahl von Vorrichtungen einfach erhöht werden und der Aufbau eines billigen und kleinen Biosensors wird ermöglicht.
  • Ferner ist es durch Wegziehen von magnetischen Molekülen, die nicht an einer Sensoroberfläche gebunden sind, von der Sensoroberfläche unter Nutzung eines Magnetfelds möglich, eine schnelle und genaue Messung ohne das Erfordernis eines Wegwaschens von schwebenden magnetischen Molekülen, die nicht an die Magnetsensoroberfläche gebunden worden sind, durchzuführen, wenn die Menge an gebundenen magnetischen Molekülen bestimmt wird.
  • Während die Messung nach der Entfernung von ungebundenen magnetischen Molekülen unter Verwendung eines Magneten oder dergleichen durchgeführt werden kann, ermöglicht der Aufbau eines Biosensors, bei dem die Sensoroberfläche nach unten gerichtet ist, die Durchführung einer Messung gleichzeitig mit der Isolation ungebundener Moleküle. Darüber hinaus ermöglicht sie auch, dass die Intensität eines Magnetfelds, das zum Zeitpunkt der Messung angelegt wird, auf einem Niveau gehalten wird, durch welches das Magnetfeld nicht gesättigt wird, wodurch Ausgangssignale von den Hallvorrichtungen in einer leichter erkennbaren Weise erhalten werden können.
  • Durch die Bereitstellung eines Magnetfelderzeugungsmittels, das magnetische Moleküle an die Oberfläche des Magnetsensors anzieht, ist es möglich, das Binden von magnetischen Molekülen an die Magnetsensoroberfläche zu beschleunigen, wodurch die Testzeit vermindert wird.
  • Ferner ist es durch Bilden eines Magnetsensors, eines Auswahlmittels und einer Signalverstärkungsschaltung auf einem Chip möglich, den Magnetsensor zu miniaturisieren und gleichzeitig einen Magnetsensor gemäß einer verwendeten Probenlösung durch einen anderen zu ersetzen.

Claims (29)

  1. Biosensor, der eine Analyse eines zu messenden Gegenstands mittels eines Magnetsensors durchführt, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, wobei die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), und die Analyse eines zu messenden Gegenstands durch Messen einer Menge der magnetischen Moleküle durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Detektor eine Halbleiter-Hallvorrichtung umfasst, wobei der Biosensor ein Signalverarbeitungsmittel, das die Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen von Intensitäten von Magnetfeldern verschiedener Bereiche auf einer Sensoroberfläche des Magnetsensors bestimmt und die Analyse eines zu messenden Gegenstands auf der Basis der bestimmten Menge von magnetischen Molekülen durchgeführt wird, und Auswahlmittel zum Auswählen einzelner Detektorelemente, die in den X Reihen und Y Spalten angeordnet sind, und zum Extrahieren eines Ausgangssignals davon, umfasst.
  2. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bezugsbereich, an den die magnetischen Moleküle nicht binden können, auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors bereitgestellt ist, und das Signalverarbeitungsmittel einen Vergleich unter Verwendung einer Intensität eines Magnetfelds des Bezugsbereichs als Bezug durchführt.
  3. Biosensor nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Oberflächenbehandlung für den Bezugsbereich derart durchgeführt wird, dass Molekülrezeptoren, die mit den magnetischen Molekülen binden, nicht daran immobilisieren können.
  4. Biosensor nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Magnetsensor, das Auswahlmittel und eine Signalverstärkungsschaltung, die ein Ausgangssignal des Detektorelements verstärkt, auf einem Chip ausgebildet sind.
  5. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe jedes Erfassungsraums, in dem die Erfassung eines Magnetfelds durch das Detektorelement möglich ist, mit der Größe von etwa einem Molekül der magnetischen Moleküle zum Binden identisch ist.
  6. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Magnetsensor die Detektorelemente derart in Abständen angeordnet sind, dass zwei benachbarte Detektorelemente voneinander verschiedene magnetische Moleküle erfassen.
  7. Biosensor nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektorelemente, die benachbart sind, in einem Abstand benachbart angeordnet sind, der mit dem Durchmesser der magnetischen Moleküle identisch oder größer als dieser ist.
  8. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoroberfläche des Magnetsensors einer Oberflächenbehandlung zum selektiven Immobilisieren von Molekülrezeptoren, die mit den magnetischen Molekülen binden, in festgelegten Bereichen unterzogen worden ist.
  9. Biosensor nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Vertiefungen mit einer Größe, die der Größe der magnetischen Moleküle entspricht, auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors bereitgestellt sind, und Molekülrezeptoren, die an die magnetischen Moleküle binden, nur in den Vertiefungen auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors bereitgestellt sind.
  10. Biosensor nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gold-Dünnfilm in den festgelegten Bereichen auf der Sensoroberfläche des Magnetsensors ausgebildet ist und die Molekülrezeptoren, bei denen ein Ende durch eine Thiolgruppe modifiziert ist, selektiv darauf immobilisiert sind.
  11. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor ein erstes Magnetfelderzeugungsmittel umfasst, das in einer Position angeordnet ist, die auf die Sensoroberfläche des Magnetsensors gerichtet ist, und ein Magnetfeld erzeugt, das auf die Sensoroberfläche des Magnetsensors angewandt wird.
  12. Biosensor nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor Mittel umfasst, durch die das erste Magnetfelderzeugungsmittel periodisch ein Magnetfeld erzeugt.
  13. Biosensor nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Magnetfelderzeugungsmittel eine Detektorschaltung zum Erzeugen eines Magnetfelds bei einer konstanten Frequenz umfasst, und nur eine Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal des Detektorelements extrahiert wird.
  14. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor ein zweites Magnetfelderzeugungsmittel umfasst, das auf der Rückseite der Sensoroberfläche des Magnetsensors angeordnet ist und ein Magnetfeld erzeugt, das auf die Sensoroberfläche des Magnetsensors angewandt wird.
  15. Biosensor nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor Mittel umfasst, durch die das zweite Magnetfelderzeugungsmittel periodisch ein Magnetfeld erzeugt.
  16. Biosensor nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Biosensor eine Detektorschaltung umfasst, die, wenn das zweite Magnetfelderzeugungsmittel ein Magnetfeld bei einer konstanten Frequenz erzeugt, nur eine Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von einem Ausgangssignal des Detektorelements extrahiert.
  17. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoroberfläche des Magnetsensors so angeordnet ist, dass die Sensoroberfläche des Magnetsensors in eine Richtung zeigt, in der die Schwerkraft wirkt.
  18. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Halbleiter-Hallvorrichtung ein Paar von Stromanschlüssen, eine Gateelektrode, die den Stromfluss zwischen den Stromanschlüssen steuert, und ein Paar von Ausgangsanschlüssen, die derart angeordnet sind, dass der Strom etwa senkrecht zu dem Strom fließt, der zwischen den Stromanschlüssen fließt, umfasst.
  19. Biosensor nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Halbleiter-Hallvorrichtung ein Paar von Stromanschlüssen, eine Gateelektrode, die den Stromfluss zwischen den Stromanschlüssen steuert, und ein Paar von Ausgangsanschlüssen, die derart angeordnet sind, dass der Strom etwa senkrecht zu dem Strom fließt, der zwischen den Stromanschlüssen fließt, umfasst, wobei die Gateelektrode mit einem Gateelektrodendraht verbunden ist, der den Halbleiter-Hallvorrichtungen, die in der gleichen Spalte angeordnet sind, gemeinsam ist, das Paar von Stromanschlüssen mit einem Paar von Stromanschlussdrähten verbunden ist, die den in der gleichen Reihe angeordneten Halbleiter-Hallvorrichtungen gemeinsam sind, das Paar von Ausgangsanschlüssen mit einem Paar von Ausgangsanschlussdrähten verbunden ist, die den in der gleichen Reihe angeordneten Halbleiter-Hallvorrichtungen gemeinsam sind, und das Auswahlmittel ein Ausgangssignal von der Halbleiter-Hallvorrichtung, die in einer willkürlichen Position angeordnet ist, durch Auswählen des Gateelektrodendrahts, des Paars von Stromanschlussdrähten und des Paars von Ausgangsanschlussdrähten extrahiert.
  20. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle, bei dem ein Magnetsensor, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, worin die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), zum Messen einer Menge der magnetischen Moleküle verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst: einen Messschritt zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern voneinander verschiedener Bereiche einer Sensoroberfläche des Magnetsensors, und einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen einer Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen der Intensitäten der Magnetfelder der voneinander verschiedenen Bereiche, die unter Verwendung der Intensität des Magnetfelds des Bezugsbereichs als Bezug in dem Messschritt erhalten worden sind, wobei der Magnetsensor ein Magnetsensor gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 19 ist.
  21. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle, bei dem ein Magnetsensor, der aus Detektorelementen zum Erfassen eines Magnetfelds, das durch gebundene magnetische Moleküle erzeugt wird, zusammengesetzt ist, worin die Detektorelemente zweidimensional in X Reihen und Y Spalten angeordnet sind (wobei X und Y natürliche Zahlen sind, das Gleiche gilt nachstehend), zum Messen einer Menge der magnetischen Moleküle verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst: einen Messschritt vor dem Binden zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern vor dem Binden der magnetischen Moleküle, einen Messschritt nach dem Binden zum Erfassen von Intensitäten von Magnetfeldern nach dem Binden der magnetischen Moleküle, und einen Bestimmungsschritt zum Bestimmen einer Menge der gebundenen magnetischen Moleküle durch Vergleichen der Intensitäten der Magnetfelder vor dem Binden mit den Intensitäten der Magnetfelder nach dem Binden, wobei der Magnetsensor ein Magnetsensor gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 19 ist.
  22. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach Anspruch 20 oder Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Offsetwert-Erfassungsschritt zum Erfassen eines Offsetwerts, der aus dem Detektorelement ausgegeben wird, umfasst.
  23. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Messschritt mittels eines Magnetfelds, das bei einer konstanten Frequenz an die Sensoroberfläche angelegt wird, ein Ausgangssignal eines Detektorelements erhalten wird, das eine Signalausgabe bei einer Frequenz umfasst, die dem Magnetfeld entspricht, und in dem Bestimmungsschritt ein Vergleich unter Verwendung eines Werts durchgeführt wird, der nach dem Entfernen eines Offsetwerts, der als Gleichstromkomponente enthalten ist, durch Extrahieren nur einer Frequenzkomponente, die dem Magnetfeld entspricht, von dem Ausgangssignal eines Detektorelements erhalten wird, das in dem Messschritt erhalten wird.
  24. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Bindungsbeschleunigungsschritt zum Erzeugen eines Magnetfelds zum Ziehen der magnetischen Moleküle nahe an die Sensoroberfläche durch ein Magnetfelderzeugungsmittel zu dem Zeitpunkt, bei dem die magnetischen Moleküle an die Sensoroberfläche gebracht werden, umfasst.
  25. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Bindungsbeschleunigungsschritt ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle gesättigt wird, und in einem Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle nicht gesättigt wird.
  26. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ferner einen Rührschritt zum Rühren von magnetischen Molekülen durch abwechselndes Erzeugen von Magnetfeldern, nachdem die magnetischen Moleküle an die Sensoroberfläche gebracht worden sind, durch ein erstes Magnetfelderzeugungsmittel, das an einer Position angeordnet ist, die auf die Sensoroberfläche gerichtet ist, und ein zweites Magnetfelderzeugungsmittel, das auf der Rückseite der Sensoroberfläche angeordnet ist, umfasst.
  27. Verfahren zum Messen magnetischer Moleküle nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Rührschritt ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle gesättigt wird, und in dem Schritt zum Erfassen der Intensität eines Magnetfelds ein Magnetfeld mit einer Intensität angelegt wird, die derart ist, dass die Magnetisierung der magnetischen Moleküle nicht gesättigt wird.
  28. Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen unter Verwendung eines Biosensors nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass Moleküle, die spezifisch an die bezüglich eines Bindens zu messenden Gegenstände binden, als die magnetischen Moleküle verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Bestimmen einer Menge der magnetischen Moleküle, die spezifisch an Gegenstände, die unter Verwendung eines Biosensors gemessen werden sollen, gebunden sind, und Bestimmen einer Menge von zu messenden Gegenständen auf der Basis der Menge der magnetischen Moleküle.
  29. Verfahren zum Messen von zu messenden Gegenständen unter Verwendung eines Biosensors nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass Moleküle, die gegen die bezüglich eines Bindens zu messenden Gegenstände reversibel austauschbar sind, als die magnetischen Moleküle verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Bestimmen einer Menge von magnetischen Molekülen, die anstelle der Gegenstände, die unter Verwendung eines Biosensors gemessen werden sollen, gebunden sind, und Bestimmen einer Menge von zu messenden Gegenständen auf der Basis der Menge der magnetischen Moleküle.
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