-
Hintergrund der Erfindung
-
1. Gebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Erkennen eines
Biomoleküls
oder eines chemischen Materials und betrifft insbesondere einen
Sensorschalter, der sich physikalisch bewegt aufgrund einer elektrostatischen
Kraft zwischen einer Elektrode, welche die gleiche Polarität wie ein
Ligand aufweist, und einer anderen Elektrode, welche die entgegen
gesetzte Polarität
wie der Ligand aufweist, oder aufgrund einer magnetischen Kraft
zwischen einem magnetischen Kügelchen,
das an einen Liganden gebunden ist, und einer ein Magnetfeld erzeugenden
Vorrichtung, welche Vorrichtung dadurch als ein Schalter fungiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Erfassungsverfahren,
welches diese Vorrichtung verwendet.
-
2. Beschreibung des Standes
der Technik
-
Effektives
Erkennen von Biomolekülen
und chemischen Materialien ist in einem weiten Anwendungsbereich,
wie beispielsweise bei Biochips, erforderlich. Ein Biochip wird
ausgebildet durch Immobilisieren eines Rezeptors (Biomoleküle), wie
einer DNA oder eines Proteins, in hoher Dichte auf einem Träger, und
kann eingesetzt werden, um Charakteristika von Genexpression, Gendefekte,
Proteinverteilung, Reaktionscharakteristika und dergleichen zu analysieren.
Biochips werden eingeteilt in Mikroarray-Chips und Lab-on-a-Chips
in Abhängigkeit
davon, wo der Rezeptor fixiert ist. Ein Mikroarray-Chip wird ausgebildet
durch Anheften eines Rezeptors an einen festen Träger, und
ein Lab-on-a-Chip wird ausgebildet durch Anheften eines Rezeptors
an einen Mikrokanal. Um herauszufinden, dass ein Zielmaterial in
einer Probe dazu in der Lage ist, an einen Rezeptor zu binden, der
auf einem Träger
immobilisiert ist, benötigen
Biochips ein System, welches nachweisen kann, ob ein Rezeptor auf
einem Träger
immobilisiert ist.
-
Im
Allgemeinen wird ein DNA-Chip für
die Genanalyse zum Analysieren eines Genes verwendet, indem eine
Proben-DNA mit einem fluoreszierenden Pigment gekennzeichnet wird,
die markierte Proben-DNA und ein Rezeptor auf dem Chip in Kontakt
kommt, und das fluoreszierende Material, das auf der Oberfläche des
Chips verbleibt, unter Verwendung eines Konfokalmikroskops und einer
CCD-Kamera (siehe
US-Patent Nr.
6,141,086 ) nachgewiesen wird. Es ist jedoch schwierig,
die Ausrüstung,
die für
solch ein optisches Erkennungsverfahren erforderlich ist, zu miniaturisieren,
und das Ergebnis kann nicht digital ausgegeben werden. Daher wurde
viel Forschung betrieben, um neue Verfahren zu entwickeln, in denen
das Analyseergebnis als ein elektrisches Signal ausgegeben werden
kann.
-
Ein
Verfahren und eine Vorrichtung zum elektrochemischen Nachweisen
einer DNA-Hybridisierung, welche eine Metallverbindung verwendet,
die einfach oxidiert und reduziert werden kann, wurde in vielen
Laboren erforscht, die einen klinischen Mikrosensor enthalten (siehe
US-Patent Nr. 6,096,273 und
6,090,933 ). In diesem Fall,
wo DNA hybridisiert wird, wird eine andere Verbindung, welche ein
Metall enthält,
das einfach oxidiert und reduziert werden kann, mit der hybridisierten
DNA zusammengebracht, um einen Komplex auszubilden, welcher elektrochemisch
nachgewiesen werden kann [Anal. Chem., Vol. 70, Seiten 4670-4677,
1998; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, Seiten 9861-9870, 1997; Analytica
Chimica Acta, Vol. 286, Seiten 219-224, 1994; und Bioconjugate Chem.,
Vol. 8, Seiten 906-913, 1997]. Allerdings erfordern die elektrochemischen
Verfahren ebenfalls einen Markierungsvorgang.
-
Die
US-A-5 807 758 betrifft
ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Nachweisen einer Zielspezies
in flüssiger
Phase oder Gasphase. Der Sensor umfasst einen Ausleger mit Bindungsregionen,
die spezifisch für ein
Zielanalyt sind, so dass der Ausleger ausgelenkt wird, wenn dieser
selektiv den Analyt bindet.
-
Ein
herkömmliches
Fluoreszenz- oder elektrochemisches Erkennungsverfahren erfordert
außerdem einen
Sensor, eine Messvorrichtung zum Messen des Ausgabesignals von dem
Sensor und eine Analysevorrichtung zum Verarbeiten des Signals,
das von der Messvorrichtung erhalten wird. Daher ist das gesamte
System massig, viele teure Vorrichtungen sind erforderlich und erfahrene
Ingenieure werden gebraucht, um jeden Arbeitsvorgang auszuführen. Selbst
wenn all diese Voraussetzungen erfüllt werden, dauert es lange,
bis ein Endergebnis erhalten wird, und ein Rauschen tritt in den
Verbindungen zwischen den Vorrichtungen garantiert auf.
-
Um
diese Probleme zu überwinden,
bestätigten
die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass ein Sensor sich physikalisch
bewegt aufgrund einer elektrostatischen Kraft zwischen einer Elektrode,
welche die gleiche Polarität
wie ein Ligand aufweist und einer anderen Elektrode, welche die
entgegengesetzte Polarität
wie der Ligand aufweist, oder aufgrund ei ner magnetischen Kraft
zwischen einem magnetischen Kügelchen,
das an einen Liganden gebunden ist, und einer ein Magnetfeld erzeugenden
Vorrichtung, welcher Sensor dadurch als ein Schalter fungiert, so
dass ein miniaturisierter Sensorschalter hergestellt werden kann,
welcher keine Signalverarbeitung benötigt.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung stellt einen Sensorschalter bereit, der gleichzeitig
mechanisches Erkennen und elektrisches Schalten durchführen kann
und welcher keine Signalverarbeitung nach dem Erkennen benötigt.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft fernen eine Sensorschaltung, die
eine Vielzahl von Sensorschaltern umfasst, die nach Art einer Logikschaltung
miteinander verbunden sind.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Erkennen, ob
ein Ligand gebunden ist, bereit, wobei der Sensorschalter verwendet
wird.
-
Gemäß eines
Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Sensorschalter bereitgestellt,
der umfasst: einen Träger;
eine Stütze
auf dem Träger;
eine Sensorplatte, die mit einer Seite der Stütze verbunden ist und parallel
zu dem Träger
in einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist; einen Rezeptorbindungsbereich
auf einer oberen Oberfläche
in einem Endbereich von der Sensorplatte; eine ein elektrisches
oder magnetisches Feld erzeugende Vorrichtung, die eine Auslenkung
von der Sensorplatte erzeugt, wenn ein Rezeptor, der an den Rezeptorbindungsbereich
gebunden ist, selektiv an einen elektrisch oder magnetisch aktiven
Liganden gebunden ist; und ein Paar Schalterelektroden, die in einem
vorbestimmten Abstand voneinander getrennt sind und die miteinander
verbunden sind, wenn die Sensorplatte aufgrund der Auslenkung der
Sensorplatte den Träger
berührt.
-
Gemäß einer
anderen Ausführung
von der vorliegenden Erfindung wird ein Sensorschalter bereitgestellt,
der umfasst: einen Träger;
eine Stütze
auf dem Träger;
eine Sensorplatte, die mit einer Seite der Stütze verbunden ist und die parallel
zu dem Träger
in einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist; einen Rezeptorbindungsbereich
auf einer oberen Oberfläche
in einem Endbereich von der Sensorplatte; eine Abstoßelektrode,
welche die gleiche Polarität
wie ein Ligand aufweist, oberhalb der Sensorplatte; eine Anziehelektrode, welche
die entgegengesetzte Polarität
wie der Ligand aufweist, unterhalb der Sensorplatte; und ein Paar Schalterelektroden,
die in einem vorbestimmten Abstand voneinander getrennt sind und
die miteinander verbunden sind, wenn die Sensorplatte aufgrund der
Abstoßungs-
und Anziehungskräfte
von der Abstoßelektrode bzw.
der Anziehelektrode den Träger
berührt.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführung
der vorliegenden Erfindung wird ein Sensorschalter bereitgestellt, der
umfasst: einen Träger;
eine Stütze
auf dem Träger;
eine Sensorplatte, die mit einer Seite der Stütze verbunden ist und die parallel
zu dem Träger
in einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist; einen Rezeptorbindungsbereich
auf einer oberen Oberfläche
in einem Endbereich von der Sensorplatte; ein magnetisches Kügelchen,
das über
einen Liganden selektiv an einen Rezeptor gebunden ist, der an den
Rezeptorbindungsbereich gebunden ist; eine ein magnetisches Feld
erzeugende Vorrichtung unterhalb der Sensorplatte; und ein Paar
Schalterelektroden, die in einem vorbestimmten Abstand voneinander
getrennt sind und die miteinander verbunden sind, wenn die Sensorplatte
aufgrund eines magnetischen Feldes, das von der ein Magnetfeld erzeugenden
Vorrichtung erzeugt wird, den Träger
berührt.
-
Die
Sensorplatte kann als Ausleger oder Wipphebel (wie eine Wippe) ausgebildet
sein, vorzugsweise als Wipphebel. Wenn die Sensorplatte ein Wipphebel
ist, kann sich die Sensorplatte in entgegengesetzte Richtungen,
ausgehend von der Mitte eines Verbindungsauslegers erstrecken, welcher
Verbindungsausleger zwei Stützen,
die auf dem Träger
ausgebildet sind, verbindet. Die Sensorplatte ist parallel zu dem
Träger
in einem vorbestimmten Abstand angeordnet, und zwei Rezeptorbindungsbereiche
können
auf oberen Oberflächen
von Armen des Sensorschalters ausgebildet sein. Die Arme von der
Sensorplatte bewegen sich nach oben und unten in der gleichen Weise
wie eine Wippe, und verbinden und trennen somit die Schalterelektroden,
die in einem vorbestimmten Abstand voneinander getrennt sind.
-
Die
Stütze
kann den Verbindungsausleger oder die Sensorplatte tragen, die parallel
zu dem Träger
in einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist, und kann als Drehpunkt
der Rotation des Verbindungsauslegers fungieren.
-
Die
Sensorplatte kann ausgebildet sein aus einem Material, das derart
ist, dass die Sensorplatte sich einfach durch die entsprechenden
Abstoßungs-
und Anziehungskräfte
der Abstoß-
bzw. Anziehelektrode biegen kann. Daher kann die gesamte Sensorplatte
oder wenigsten ein Teil von der Sensorplatte, welcher die Schalterelektroden
kontaktiert, ausgebildet sein aus einem elektrisch leitenden Material,
so dass die Schalterelektroden auf dem Träger miteinander verbunden werden
können,
wenn die Sensorplatte nach unten gebogen ist.
-
Der
Verbindungsausleger kann schmaler und dünner als die Sensorplatte sein,
und kann auf diese Weise einfach durch die Abstoßungs- und Anziehungskräfte der
Abstoßelektrode
bzw. der Anziehelektrode verdreht werden. Der Verbindungsausleger
kann in die Sensorplatte integriert sein oder von dieser getrennt vorliegen.
-
Der
Ligand kann ein Biomolekül
oder ein chemisches Material, welches elektrisch geladen ist, sein. Beispielsweise
kann der Ligand ein Nukleotid, ein Protein, ein Peptid, ein Antiköper, ein
Antigen oder ein flüssiges
oder dampfförmiges
chemisches Material sein, das selektiv an den Rezeptor gebunden
werden kann.
-
Der
Ligand kann direkt an den Rezeptorbindungsbereich gebunden sein.
Alternativ kann ein Rezeptor, der an einen Liganden gebunden werden
kann, an den Rezeptorbindungsbereich gebunden werden. Im letzteren
Fall kann der Rezeptor jeder Rezeptor sein, der an den Liganden
gebunden werden kann, und kann DNA, RNA, Peptid-Nukleinsäure (PNA), "verschlossene" Nukleinsäure (englisch:
locked nucleic acid (LNA)), ein Protein, ein Peptid oder ein chemisches
Material sein. In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "die Bindung" eine spezifische
Bindung, wie die Hybridisierung von Nukleinsäure oder eine Antikörper-Antigen-Interaktion.
-
Der
Rezeptorbindungsbereich kann aus jedem Material bestehen, an welches
ein Biomolekül
oder ein chemisches Material gebunden werden kann. Zum Beispiel
kann der Rezeptorbindungsbereich aus einem Material hergestellt
sein, das ausgewählt
ist aus Glas, Metall, Kunststoff und Silikon. Zusätzlich kann
die Oberfläche
des Rezeptorbindungsbereichs unter Verwendung eines herkömmlichen
Verfahrens zur Oberflächenmodifikation
von Biochips modifiziert sein und eine -COOH, -SH, -OH, eine Silangruppe,
eine Amingruppe oder eine Epoxidgruppe aufweisen, so dass es dem
Rezeptor oder dem Liganden ermöglicht
wird, gebunden zu werden.
-
Ein
Ligand, der selektiv an einen Rezeptor gebunden werden soll, oder
ein Sekundär-Rezeptor, der selektiv
an den Ligand gebunden werden soll, welcher Ligand selektiv an einen
Rezeptor gebunden werden soll, kann an das magnetische Kügelchen
angehaftet sein.
-
Der
Rezeptor kann in einer der zwei Rezeptorbindungsregionen immobilisiert
sein. Vorzugsweise sind jeweils verschiedene Liganden in den zwei
Rezeptorbindungsbereichen immobilisiert. In diesem Fall kann einer
der zwei Liganden als Referenzrezeptor fungieren und somit kann
eine Differential-Detektion durchgeführt werden und ein Hintergrundsignal
kann effektiv beseitigt werden.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführung
der vorliegenden Erfindung wird eine Sensorschaltung bereitgestellt,
die "UND"- und/oder "ODER"-Logikschaltungen
ausbildet durch Anordnen einer Vielzahl von Sensorschaltern gemäß der vorliegenden
Erfindung in Reihe und/oder parallel.
-
In
der "UND"-Logikschaltung sind
wenigstens zwei Sensorschalter in Reihe verbunden. In diesem Fall fließt ein Strom
nur, wenn alle Schalter geschlossen sind. In der "ODER"-Logikschaltung sind
wenigstens zwei Sensorschalter parallel angeordnet. In diesem Fall
fließt
Strom, wenn wenigstens einer der Schalter geschlossen ist. In der
vorliegenden Erfindung können
verschiedene Logikschaltungen, durch Kombinieren einer Vielzahl
von "UND"- und/oder "ODER"-Logikschaltungen
ausgebildet sein.
-
Die
Sensorschaltung kann als Antwort auf ein Ausgabesignal von den "UND"- und/oder "ODER"-Logikschaltungen
gleichzeitig messen bzw. erkennen und analysieren. Die Sensorschaltung
kann wenigstens eine Eingangsleitung und wenigstens eine Ausgangsleitung
aufweisen. Das Erkennen und Analysieren von einer Vielzahl von Rezeptoren
kann gleichzeitig durchgeführt
werden durch Anlegen eines Stromes an die Eingangsleitung und Messen
des Stromes an jeder Ausgangsleitung. Außerdem ist eine Signalverarbeitung
nicht erforderlich, nachdem das Signal erkannt wurde. Das heißt, die
Bindung der unterschiedlichen Rezeptoren in den Sensorschaltern,
welche eine Schaltung ausbilden, kann effektiv ohne Verarbeiten
des gesendeten Signals analysiert werden, allein durch Bestätigen, ob
ein Strom aus der Ausgangsleitung austritt, beispielsweise, ob eine
Lampe an oder aus ist.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführung
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Erkennen der Bindung
eines Liganden bereitgestellt, welches Verfahren umfasst: Bereitstellen
eines Liganden in dem Rezeptorbindungsbereich von dem Sensorschalter;
Binden des Liganden und eines Rezeptors, der in dem Rezeptorbindungsbereich
immobilisiert ist; Anlegen einer Spannung, welche die gleiche Polarität wie der
Ligand aufweist, an eine Abstoßelektrode
und einer Spannung, welche entgegengesetzte Polarität wie der
Ligand aufweist, an eine Anziehelektrode; Anheben oder Absenken
der Sensorplatte als Antwort auf die entsprechenden Abstoßungskräfte und
Anziehungskräfte
zwischen der Abstoßelektrode
bzw. der Anziehelektrode und dem Liganden, so dass das Paar Schalterelektroden
miteinander verbunden oder getrennt wird; und Erkennen, ob ein Strom
zwischen den Schalterelektroden fließt.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
von der Erfindung wird ein Verfahren zum Erkennen der Bindung eines
Liganden bereitgestellt, das Verfahren umfasst: Anhaften eines magnetischen
Kügelchens
an einen Liganden, der selektiv an einen Rezeptor gebunden werden
soll, oder an Sekundärrezeptoren,
die selektiv an den Liganden gebunden sollen; Bereitstellen des
Liganden oder Sekundärrezeptors,
an den das magnetische Kügelchen
anhaftet, in dem Rezeptorbindungsbereich von dem Sensorschalter;
Anhaften des magnetischen Kügelchens
an den Rezeptorbindungsbereich durch selektives Binden des Liganden
und des Rezeptors; Entfernen des Liganden oder Sekundärrezeptors,
an den ein magnetisches Kügelchen
anhaftet, der nicht an den Rezeptorbindungsbereich gebunden ist;
Erzeugen eines elektrischen Feldes durch Verwenden einer ein elektrisches
Feld erzeugenden Vorrichtung unterhalb der Sensorplatte; Anheben
und Absenken der Sensorplatte als Antwort auf das erzeugte magnetische
Feld, so dass das Paar Schalterelektroden miteinander verbunden
oder getrennt wird; und Erkennen, ob ein Strom zwischen den Schalterelektroden
fließt.
-
Ein
Rezeptor kann nur in einer von zwei Rezeptorbindungsbereichen des
Sensorschalters immobilisiert sein. Vorzugsweise sind unterschiedliche
Liganden jeweils in zwei Rezeptorbindungsbereichen immobilisiert,
so dass das unterschiedliche (differentiale) Binden von den verschiedenen
Liganden erkannt werden kann. In diesem Fall bewegen sich die zwei
Rezeptorbindungsbereiche wie eine Wippe, so dass sich ein Ende von
einer Sensorplatte, an welches mehr Rezeptoren gebunden haben, absenkt.
Dabei agiert einer der zwei Arten von Liganden als ein Referenzrezeptor
und somit kann ein Hintergrundsignal effektiv entfernt werden.
-
In
einem herkömmlichen
elektrischen Erkennungsverfahren werden der Widerstand, die Impedanz, die
Stromstärke
und dergleichen gemessen unter Verwendung einer Messvorrichtung
und dann wird eine Signalverarbeitung durchgeführt. Gemäß der vorliegenden Erfindung
kann demgegenüber
das Binden von einem Rezeptor einfach identifiziert werden durch
Bestätigen,
ob ein Strom durch den Sensorschalter fließt oder nicht, beispielsweise
durch Bestätigen,
ob eine Lampe an oder aus ist.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
-
Die
obigen und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung
werden besser ersichtlich durch detailliertes Beschreiben beispielhafter
Ausführungsformen
davon, unter Bezugnahme auf die Abbildungen, in welchen:
-
1 die
Vorderansicht eines Sensorschalters (Ausleger) gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
2 eine
auseinandergezogene perspektivische Explosionsansicht von einem
Sensorschalter (Ausleger) gemäß einer
anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
3A die
Vorderansicht von einem Sensorschalter (Wipphebel) gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
3B die
Arbeitsweise von dem Schalter zeigt, wenn dieser erkennt;
-
3C eine
perspektivische Ansicht von einem Sensorschalter gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
4A eine
schematische Ansicht ist, wenn der Sensorschalter, der in 3A gezeigt
ist, geschlossen ist;
-
4B eine
schematische Ansicht ist, wenn der Sensorschalter, der in 3A gezeigt
ist, offen ist;
-
5A eine
schematische Ansicht von einem herkömmlichen DNA-Chip-Detektionssystem
ist;
-
5B eine
schematische Ansicht von einem DNA-Chip-Detektionssystem gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
6A ein
schematisches Diagramm von einem herkömmlichen Differential-Sensorsystem
ist;
-
6B eine
perspektivische Ansicht von einem Differential-Sensorsystem gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
-
7A und 7B die
Analyseergebnisse darstellen, welche bei Verwenden des in 6A gezeigten
differentialen Sensorsystems erhalten wurden;
-
8A eine "UND"-Logik-Sensorschaltung
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellt;
-
8B eine "ODER"-Logik-Sensorschaltung
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellt;
-
8C eine
kombinierte Schaltung enthaltend wenigstens eine "UND"-Logikschaltung und
wenigstens einen "ODER"-Logikschaltung darstellt;
-
9A und 9B die
Maßstäbe zum Messen
des Drehmoments von dem Sensorschalter, der in 3 gezeigt
ist, darstellen;
-
10 eine
schematische Ansicht von einer Vorrichtung ist, die verwendet wird,
um einen Sensorschalter gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung zu simulieren;
-
11A und 11B die
Ergebnisse von der Simulation von dem Sensorschalter gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellen;
-
12 eine
Graphik der magnetischen Kraft in Abhängigkeit von dem Abstand zwischen
einem magnetischen Kügelchen
und einer ein Magnetfeld erzeugenden Vorrichtung von dem Sensorschalter
ist, der in 2 gezeigt ist;
-
13A die Maßstäbe von einer
Sensorplatte darstellt, die verwendet wird in einer Simulation von dem
Sensorschalter, der in 2 gezeigt ist;
-
13B und 13C das
Ergebnis von einer Simulation darstellen, die unter Verwendung der
Sensorplatte, die in 13A gezeigt ist, durchgeführt wurde;
-
14 schematisch
ein Verfahren zum Herstellen des Sensorschalters, der in 2 gezeigt
ist, darstellt;
-
15A und 15B vergrößerte Aufnahmen
eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) von einem Sensorschalter
sind, der unter Verwenden des Verfahrens, das in 14 gezeigt
ist, hergestellt wurde; und
-
16 die
Erkennungsergebnisse darstellt, welche indizieren, dass der Sensorschalter,
der in 15 gezeigt ist, effektiv einen
Rezeptor erkennt.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun im Detail beschrieben, unter Bezugnahme
auf die beigefügten
Abbildungen.
-
1 ist
eine Frontansicht von einem Sensorschalter (Ausleger) gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Bezug nehmend auf 1 umfasst
der Sensorschalter einen Träger 1,
eine Stütze 2, die
auf dem Träger 1 ausgebildet
ist, eine Sensorplatte 4, die mit einer Seite von der Stütze 2 verbunden
ist und die parallel zu dem Träger 1 in
einem vorbestimmten Abstand davon angeordnet ist, einen Rezeptorbindungsbereich 5,
der auf einer oberen Oberfläche
von der Sensorplatte 4 ausgebildet ist, eine Abstoßelektrode 6,
welche die gleiche Polarität
wie ein Ligand aufweist und die oberhalb der Sensorplatte 4 angeordnet
ist, eine Anziehelektrode, welche die entgegengesetzte Polarität wir der
Ligand aufweist und die unterhalb der Sensorplatte 4 angeordnet
ist, und ein Paar Schalterelektroden 9, die in einem vorbestimmten
Abstand voneinander getrennt sind und die miteinander verbunden
werden können,
wenn die Sensorplatte 4 den Träger 1 aufgrund einer
Abstoßungskraft
und einer Anziehungskraft von der Abstoßelektrode 6 bzw.
der Anziehelektrode 8 berührt.
-
In 1 kann
in dem Rezeptorbindungsbereich 5 ein Ligand, welcher dazu
in der Lage ist, einen Rezeptor zu binden, direkt immobilisiert
werden. Wenn der Ligand direkt oder indirekt in dem Rezeptorbindungsbereich 5 immobilisiert
ist, tritt eine Abstoßungskraft
zwischen dem Liganden und der Abstoßelektrode 6 auf, weil
das Zielmolekül
und die Abstoßelektrode 6 die
gleiche Polarität
haben, und eine Anziehungskraft tritt zwischen dem Ligand und der
Anziehelektrode 8 auf, weil der Ligand und die Anziehelektrode 8 entgegengesetzte Polaritäten aufweisen,
und somit wird die Sensorplatte 4 nach unten gebogen. Dabei
kontaktiert ein Ende von der Sensorplatte 4 die Schalterelektroden 9 und
somit fließt
Strom.
-
Auch
wenn die Elektroden 9 in 1 als eine
einzige Einheit dargestellt sind, sind sie um einen vorher bestimmten
Abstand voneinander getrennt. Daher fließt kein Strom, bevor nicht
die Sensorplatte 4 die Schalterelektroden 9 berührt.
-
2 ist
eine Explosionsdarstellung von einem Sensorschalter (Ausleger) gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Gemäß 2 umfasst
der Sensorschalter einen Träger 1;
eine Stütze 2 auf
dem Träger 1;
eine Sensorplatte 4, welche mit einer Seite von der Stütze 2 verbunden
ist und die parallel zu dem Träger 1 in
einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist; einen Rezeptorbindungsbereich 5 auf einer
oberen Oberfläche
in einem Endbereich von der Sensorplatte 4; ein magnetisches
Kügelchen 10,
das selektiv an einen Rezeptor 12 gebunden ist, welcher
Rezeptor an den Rezeptorbindungsbereich 5 über einen Liganden 11 gebunden
ist; eine ein magnetisches Feld erzeugende Vorrichtung 13 unterhalb
der Sensorplatte 4; und ein Paar Schalterelektroden 9 und 9', die in einem
vorbestimmten Abstand voneinander getrennt sind und die miteinander
verbunden sind, wenn die Sensorplatte 4 den Träger 1 aufgrund
eines Magnetfeldes, das von der ein Magnetfeld erzeugenden Vorrichtung 13 erzeugt
wird, berührt.
-
In 2 ist
der Rezeptor 12 in dem Rezeptorbindungsbereich 5 immobilisiert,
das magnetische Kügelchen 10 ist
an den Liganden 11 gebunden, und das magnetische Kügelchen 10 ist
in dem Rezeptorbindungsbereich 5 auf der oberen Oberfläche von
einem Endbereich von der Sensorplatte 4 gebunden über selektive
Bindung zwischen dem Liganden 11 und dem Rezeptor 12.
Das magnetische Kügelchen 10,
das in dem Rezeptorbindungsbereich 5 gebunden ist, bewegt
sich, aufgrund eines Magnetfeldes, das von der Magnetfeld erzeugenden
Vorrichtung 13 erzeugt wird, auf den Träger 1 zu und somit
biegt sich die Sensorplatte 4.
-
Die
magnetischen Kügelchen
können
in Form einer Suspension vorliegen, und können beispielsweise erhalten
werden von Dynal AS Inc. Die magnetischen Kügelchen können umfassen ein ferromagnetisches
Kügelchen,
ein paramagnetisches Kügelchen
und ein superparamagnetisches Kügelchen.
Die magnetischen Kügelchen
können
hergestellt werden unter Verwenden eines Verfahrens, das in
EP Nr. 0106873 offenbart
ist.
-
3A ist
eine Frontansicht von einem Sensorschalter (Wipphebel) gemäß einer
anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, und 3B stellt
die Arbeitsweise von dem Sensorschalter, der in 3A gezeigt
ist, dar, wenn dieser erkennt. Gemäß den 3A und 3B umfasst
der Sensorschalter einen Träger 1,
zwei Stützen 2 und 2', einen Verbindungsausleger 3,
welcher die beiden Stützen 2 und 2' verbindet,
eine Sensorplatte 4, welche die Mitte von dem Verbindungsausleger 3 kreuzt
und die parallel zu dem Träger 1 in
einem vorbestimmten Abstand angeordnet ist, Rezeptorbindungsbereiche 5 und 5', die auf oberen Oberflächen der
zwei Arme von der Sensorplatte 4 ausgebildet sind, eine
Abstoßelektrode 6,
welche die gleiche Polarität
wie der Ligand aufweist und die oberhalb der Sensorplatte 4 angeordnet
ist; Anziehelektroden 7 und 7', welche entgegengesetzte Polaritäten wie
der Ligand aufweisen und die unterhalb der Sensorplatte 4 angeordnet
sind; und ein Paar Schalterelektroden (nicht dargestellt), die voneinander
um einen vorbestimmten Abstand getrennt sind und die miteinander
verbunden sind, wenn die Sensorplatte 4 den Träger 1 aufgrund einer
Abstoßungskraft
und einer Anziehungskraft von der Abstoßelektrode 6 bzw.
den Anziehelektroden 7 und 7' berührt.
-
Gemäß 3A sind
unterschiedliche Rezeptoren, wie beispielsweise Oligonukleotide,
jeweils in den Rezeptorbindungsbereichen 5 bzw. 5' immobilisiert
und mehr Ziel-DNA-Moleküle werden
in dem Rezeptorbindungsbereich 5 immobilisiert als in dem
Rezeptorbindungsbereich 5'.
Als Ergebnis ist der Rezeptorbindungsbereich 5 negativer
geladen als der Rezeptorbindungsbereich 5'. Die Abstoßelektrode 6, die
oberhalb der Sensorplatte 4 angeordnet ist, ist eine Anode
mit der gleichen Polarität
wie die Polarität
von DNA, und die Anziehelektroden 7 und 7', die unterhalb
der Sensorplatte 4 angeordnet sind, sind Kathoden, welche
die entgegengesetzte Polarität
wie die Polarität
von DNA aufweisen. Die Anziehelektroden 7 und 7' können getrennt
oder ganzheitlich ausgebildet sein. In 3B ist
die Sensorplatte 4 aufgrund der wirkenden elektrostatischen
Kräfte zwischen
der negativen Abstoßelektrode 6 und
der positiven Anziehelektrode 7 geneigt, weil der Rezeptorbindungsbereich 5 eine
größere negative
Ladung als der Rezeptorbindungsbereich 5' aufweist, d. h. eine Abstoßungskraft
und Anziehungskraft bewirken somit eine Wippbewegung.
-
3C ist
eine perspektivische Darstellung von einem Sensorschalter gemäß einer
anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Gemäß 2C sind kein detaillierte Beschreibungen
dargestellt von den Rezeptorbindungsbereichen 5 und 5', die auf den
oberen Oberflächen
von den zwei Armen der Sensorplatte 4 ausgebildet sind,
der Abstoßelektrode 6,
die oberhalb der Sensorplatte 4 angeordnet ist, der Anziehelektroden 7 und 7', die unterhalb
der Sensorplatte 4 angeordnet sind, und der Schalterelektroden,
die auf dem Träger 1 angeordnet
sind.
-
4A ist
eine schematische Ansicht von dem in 3A gezeigten
Sensorschalter im geschlossenen Zustand, und 4B ist
eine schematische Ansicht von dem in 3A gezeigten
Sensorschalter im offenen Zustand. Gemäß den 4A und 4B fließt Strom
zwischen den Schalterelektroden auf dem Träger, wenn der Schalter geschlossen
ist; und wenn der Schalter offen ist, fließt kein Strom zwischen den
Schalterelektroden auf dem Träger.
-
Demgemäß kann der
Sensorschalter gleichzeitig als ein Sensor und ein Schalter agieren.
Mit anderen Worten, wenn der Ligand in den Rezeptorbindungsbereichen 5 und 5' immobilisiert
ist, ändert
sich die elektrische Ladung von den Rezeptorbindungsbereichen 5 und 5' und der Schalter
wird geschlossen. Da, wie oben beschrieben, der Sensorschalter gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, geschlossen oder offen sein kann, kann
eine Logikschaltung, wie beispielsweise ein herkömmlicher elektrischer Schaltkreis,
hergestellt werden.
-
Weil
der Sensorschalter mechanisches Erkennen und elektrisches Schalten
gleichzeitig durchführen kann,
ist eine anschließende
Signalverarbeitung nicht erforderlich. Außerdem benötigt der Sensorschalter minimale
Stromwege und geringen Leitungsstrom und kann daher stärker miniaturisiert
werden als eine herkömmliche
Vorrichtung, welche Erkennung und Signalverarbeitung durchführt. Ferner
erzeugt der Sensorschalter ein geringes Leistungsrauschen, wie beispielsweise
Flimmern oder weißes
Rauschen, und das Rauschen kann verringert werden durch Eliminieren
des Verbindungsrauschens zwischen einem Sensor und einer nachfolgenden
Verarbeitungseinheit, weil eine nachfolgende Verarbeitungseinheit
nicht erforderlich ist.
-
5A ist
eine schematische Darstellung von einem herkömmlichen DNA-Chip-Detektionssystem und 5B ist
eine schematische Darstellung von einem DNA-Chip-Detektionssystem
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In Bezug auf 5A, wenn
die Messpunkte A, B und C auf dem DNA-Chip gescannt werden und ein
Signal unter Verwendung einer Analysevorrichtung verarbeitet wird,
weisen die Messpunkte A, B und C eine Intensität auf, die größer als
ein vorbestimmter Pegel ist. Als Ergebnis kann bestimmt werden,
ob ein Zielpatient ein MODY-Patient ist. In Bezug auf 5B führen jedoch
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung drei Sensorschalter auf einem einzigen
DNA-Chip das Erkennen und Analysieren durch und, ob eine finale
Ausgangsleitung geschlossen ist, wird bestätigt durch Verwenden einer
einzigen Vorrichtung, wie beispielsweise einer Lampe. Als Ergebnis
kann identifiziert werden, ob ein Zielpatient ein MODY-Patient ist.
-
6A ist
ein schematisches Schaltbild von einem herkömmlichen differentialen Sensorsystem,
und 6B ist eine perspektivische Ansicht von einem
differentialen Sensorsystem gemäß einer
Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung. Das differentiale Sensorsystem verringert
einen niedrigen gemeinsamen Rauschfaktor/Hintergrundrauschen, und
verringert somit ein hohes S/N-Verhältnis. Ein herkömmliches
differentiales Sensorsystem umfasst einen Analysesensor und einen
Referenzmesspunkt/Sensor (identisch), wie in 6A gezeigt
ist, und die Ergebnisse, welche durch die Sensoren ausgegeben werden,
werden unter Verwendung eines Analysewerkzeugs/elektrischen Schaltkreises
ausgewertet. Somit benötigt
das herkömmliche
differentiale Sensorsystem wenigstens zwei identische Messpunkte/Sensoren,
und die differentiale Vervielfältigung/Nachanalyse
von einem erhaltenen Signal. In Bezug auf 6B kann
demgegenüber
das differentiale Sensorsystem gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung miniaturisiert werden, verbraucht weniger
Leistungsstrom und erzielt ein hohes S/N-Verhältnis oder weniger Rauschen
und eine überwiegend hohe
Empfindlichkeit, weil ein einziger Sensorschalter die Funktionen
von mehr als nach einer herkömmlichen Vorrichtung
durchführen
kann.
-
Die 7A und 7B stellen
die Analyseergebnisse dar, welche unter Verwendung des herkömmlichen
differentialen Sensorsystems, das in 6A gezeigt
ist, erhalten wurden. Unter Bezug auf 7A, welche
ein herkömmliches
Verfahren darstellt, wird, um die Messpunkte A, B und C von dem
DNA-Chip differential zu erkennen, jeder der Messpunkte A, B und
C gescannt und dann wird die Intensität von jedem Messpunkt kompensiert
durch Abziehen der Intensität
des Hintergrundmesspunkts B. Als ein Ergebnis können die Differentialintensitäten von
dem Messpunkt A und dem Messpunkt C erhalten werden. Andererseits,
unter Bezug auf 7B, welche ein Erkennungsverfahren
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellt, vergleicht ein einzelner Sensorschalter
die Mengen der Rezeptoren, die in dem Messpunkt A und dem Messpunkt
C, welche Messpunkte auf den Armen von einer Sensorplatte angeordnet
sind, immobilisiert sind, durch Betätigen so wie eine Wippe betätigt wird,
so dass die differentiale Erkennung von dem Messpunkt A und dem
Messpunkt C direkt, ohne die Erzeugung von einem gemeinsamen Rauschen
aufgrund von einem Messpunkt B durchgeführt werden kann.
-
8A stellt
eine "UND"-Logikschaltung von
einer Sensorschaltung gemäß einer
Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung dar, und 8B stellt
eine "ODER"-Logikschaltung von
einer Sensorschaltung gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung dar. In der "UND"-Logikschaltung,
die in 8A dargestellt ist, ist der
Ausgang von der Schaltung aktiviert, wenn die Sensorschalter 1 und
2 angeschaltet sind, z. B. wenn der Proband infiziert ist mit HP2
und HP3. In der "ODER"-Logikschaltung,
die in 8B dargestellt ist, ist der
Ausgang von der Schaltung aktiviert, wenn der Sensorschalter 1 geschlossen
ist oder der Sensorschalter 2 geschlossen ist, z. B. wenn der Proband
infiziert ist mit HP2 oder HP3.
-
8C zeigt
eine kombinierte Schaltung, umfassend wenigstens eine "UND"-Logikschaltung und
wenigstens eine "ODER"-Logikschaltung gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Eine HP2- und/oder HP3-Infektion kann
genau erkannt werden durch Messen von an (1) oder aus (2) an den
Ausgängen 1
und 2. Die Ergebnisse, die anhand der Ausgangssignale der 8C diagnostiziert
werden, sind in Tab. 1 gezeigt.
-
-
Die
hochempfindliche Sensor-Logikschaltung gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist ein wegweisende Bauart für ein LOC
und kann eine herkömmliche
Vorrichtung mit Sensor (DNA-Chip) + Scanner/Steuerungsvorrichtung
+ Analysewerkzeug (PC) ersetzen.
-
Als
Arbeitsprinzip für
den Sensorschalter beeinflussen vier Drehmomente, die jeweils durch
Drehmoment = Kraft × Entfernung
gegeben sind, die Sensorplatte. Die vier Drehmomente sind:
- 1) ein elektrostatisches oder magnetisches
Drehmoment (Me), welches sich aus der Bewegung von der Sensorplatte
herleitet und das abhängt
von der Anordnung und Geometrie der Elektroden oder einer ein Magnetfeld
erzeugenden Vorrichtung, einem elektrischen oder magnetischen Feld
und der Ladung von einem Rezeptor oder einem magnetischen Kügelchen;
- 2) einem Trägheits-Drehmoment
(I), das proportional ist zur Winkelbeschleunigung und das abhängt von der
rotatorischen Trägheit
(I) von einem drehbaren Verbindungsausleger;
- 3) ein Dämpfungs-Drehmoment
(D), das proportional ist zu einer Rotationsgeschwindigkeit und
das abhängt
von einem Dämpfungsfaktor
(F), wie beispielsweise der Viskosität eines Mediums oder einer
Sensorabmessung; und
- 4) ein mechanisches Rückstell-Drehmoment
(Mm), das proportional ist zu einem Neigungswinkel und das abhängt von
einem Material, aus dem der Sensor besteht, und der Geometrie/Bauart.
-
Das
wechselseitige Verhältnis
zwischen den vier Drehmomenten ist gegeben durch
-
-
Die
9A und
9B zeigen
die Maßstäbe für das Messen
des Drehmoments von einem Sensorschalter gemäß einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Der Rezeptorbindungsbereich beträgt 80 × 30 μm
2, der Sensor ist hergestellt aus dotierten
Polysilicon, das Elastizitätsmodul
(E) des Sensors ist 150 GPa, Poisson'sche Konstante (v) = 0,22 (zum Beispiel),
die relative dielektrische Konstante von einem Puffer (ε
b)
ist 50 und die angelegte Spannung ist 10 V. Demgemäß erhält man für
in einem
stabilen stationären
Zustand, bei dem
ist,
Mm(θ)
= Me(θ) (3), -
Wie
oben beschreiben, kann ein Bauformparameter/-erfordernis erhalten
werden unter Verwendung einer Analyselösung, und insbesondere kann
bestätigt
werden, ob der Sensorschalter betätigt werden kann oder nicht.
Um eine dynamische Antwort zu erhalten, wie beispielsweise die Anspruchsgeschwindigkeit
von dem Sensor oder dergleichen, muss die Gleichung (1) gelöst werden,
ohne dass dθ/dt
oder d'θ/dt2 = 0 gesetzt werden. Jedoch ist das Erhalten
von einer dynamischen Antwort nicht entscheidend zu einer Zeit,
bei welcher die Ausführbarkeit
von dem Sensor zu erwägen
ist.
-
Das
mechanische Rückstell-Drehmoment
ist gegeben durch
ist (s.
B. R. Hopkins, design analysis of shafts and beams, 2. Auflage).
-
Als
ein Ergebnis ist K (Steifheitskoeffizient von dem Ausleger) 2,25 × 10–24 m4, G (Elastizitätsmodul von dem Ausleger in
Scherung) ist 61,47 × 109 N/m2, und das Rückstell-Drehmoment
ist 9,22 × 10–9 Nm.
-
Das
elektrostatische Drehmoment ist gegeben durch
Me(θ) = Fe × Entfernung, wobei
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun im Detail beschrieben, unter Bezugnahme
auf die folgenden Beispiele. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung
und sind nicht so auszulegen, dass sie den Umfang der vorliegenden
Erfindung einschränken.
-
Beispiel 1
-
Das
Drehmoment wurde gemessen unter Verwendung des Sensorschalters,
der in den 9A und 9B dargestellt
ist, unter den folgenden Bedingungen: 80% nicht-spezifische Bindung
zu einem fehlangepassten Rezeptor (Einzel-Mismatch-Rezeptor, hypothetisch);
Dichte der immobilisierten 25mer-Rezeptor-DNA von 2 × 1012 Moleküle/cm2; 100%-ige Hybridisierung mit perfekt angepasster
DNA (25mer); ein Rezeptor von 5' SH-C6-AGATCAGTGCGTCTGTACTAGCACA
3' (siehe A. Peterson,
the effect of surface receptor density an DNA hybridization, Nucleic
Acid Research 2001, 29, 24, Seiten 5163-5168).
-
Die
Ergebnisse der Analyse des stationären Zustandes sind nachfolgend
beschrieben. Effektive Gesamtladung (q) = reaktive
Oberfläche × Moleküle/Fläche × Anzahl
der Elektronen/Molekül × Ladung/Elektron
= 6 × 10–11 C; elektrisches Feld = 10 V/(50 × 10 μm) = 2 × 10–5 N/C;
und Fe = 1,2 × 10–5 N.
-
Demzufolge,
wie nachfolgend beschrieben, wurde der Sensor nicht betätigt, weil
das elektrostatische Drehmoment kleiner als das mechanische Rückstell-Drehmoment
war. Elektrostatisches Drehmoment = Fe × 40 μm = 4,8 × 10–10 Nm Rückstell-Drehmoment
= 9,22 × 10–9 Nm.
-
Einige
Design-/experimentelle Einstellungen wurden in Beispiel 1 durchgeführt und
die folgenden unterschiedlichen Ergebnisse wurden erhalten.
-
Zuerst
wurde in einer ersten Änderung
die angelegte Spannung auf 200 V gesetzt. Elektrostatisches
Drehmoment = 9,6 × 10–9 Nm > 9,22 × 10–9 Nm
(Rückstell-Drehmoment)
-
Es
wurde angenommen, dass Elektroden, die eine isolierende Oxidschicht
aufweisen, Hydrolyse unterbinden. In der Theorie kann die Spannung
erhöht
werden bis zu einer dielektrischen Überschlagsspannung (Oxid > 10 MV/cm, Flüssigkeit
von etwa 1 MV/cm). In der vorliegenden Ausführungsform war die dielektrische Überschlagsspannung
der Flüssigkeit
etwa 1000 V/10 μm.
Die Erhöhung
der Spannung resultierte darin, dass das elektrostatische Drehmoment
größer als
das mechanische Rückstell-Drehmoment
ist, und somit der Schalter betätigt
wurde.
-
In
einer zweiten Abänderung
wurden die effektiven Ladungen erhöht durch Verwendung von RCA.
Somit erzielte man eine 100-fach Multiplikation (wenige Minuten)
und das elektrostatische Drehmoment (48 × 10–9 Nm)
war größer als
das mechanische Rückstell-Drehmoment
(9,22 × 10–9 Nm). Elektrostatisches Drehmoment = 48 × 10–9 Nm > 9,22 × 10–9 Nm
(Rückstell-Drehmoment).
-
In
einer dritten Änderung
wurden die Bauform des Auslegers und die Materialien modifiziert.
In diesem Fall wurden ein geringeres Elastizitätsmodul und ein längerer Ausleger
verwendet. Als ein Ergebnis war das mechanische Rückstell-Drehmoment
kleiner als das elektrostatische Drehmoment und somit war es möglich, den
Schalter zu betätigen.
-
Beispiel 2
-
Um
zu bestätigen,
ob der Sensorschalter, der in 10 gezeigt
ist, als ein Schalter agieren kann, wurde ein Simulationsversuch
durchgeführt,
in welchem eine Nukleinsäure,
die als Biomolekül
verwendet wurde, erkannt wurde, unter Verwendung der Vorrichtung,
die in 9 gezeigt ist (siehe A. Peterson,
the effect of surface receptor density an DNA hybridization, Nucleic
Acid Research 2001, 29, 24, Seiten 5163-5168). ANSYS 8.0 (erhalten
von ANSYS, Inc. USA) wurde als Simulationsprogramm verwendet, eine
Schale 93 (geeignet für große Auslenkung)
wurde verwendet als ein Element, ein Ausleger wurde aus Gold hergestellt,
das Elastizitätsmodul
war 75 GPa (Silicon ca. 169 GPa), die Poisson'sche Konstante war 0,42, die Dichte
war 1,932 × 104 kg/m3 (Silicon
ca. 2,33e3 kg/m3), der Ausleger hatte eine
Dicke von 1 μm,
die relative Dielektrizitätskonstante von
einer Pufferlösung
war 80, die Lü cke
zwischen zwei Elektroden war 100 μm,
die angelegte Spannung war 10 V, die Dichte der immobilisierten
25mer Rezeptor-DNA war 2 × 1012 Moleküle
pro cm2, 100% Hybridisierung mit perfekt
angepasster DNA (25mer) wurde durchgeführt und als Rezeptor wurde
verwendet 5' SH-C6-AGATCAGTGCGTCTGTACTAGCACA
3'. Verschiedene
Bauformen wurden eingesetzt, wie sie in Tabelle 2 aufgelistet sind.
Die Simulationsergebnisse sind in den 11A (drei
Auslegerbalken) und 11B (sechs Auslegerbalken) gezeigt
(die geätzten
Löcher
waren 5 μm × 5 μm, der Abstand
zwischen den Löchern:
5 μm). Gemäß den
-
10A und
10B war
der Ausleger stark genug ausgelenkt, um die zwei Elektroden in beiden
Fällen zu
verbinden, und fungiert somit als Schalter. Tab. 2
| Anzahl
der Auslegerbalken | Auslegerbalkenlänge | Auslegerbalkenbreite | Länge quadratische
Platte | Auslenkung |
| 3 | 50 μm | 5 μm | 105 μm | 10 μm |
| 6 | 155 μm | 5 μm | 155 μm | 4,4 μm |
-
Beispiel 3
-
Eine
Kraft, die zwischen den magnetischen Kügelchen und der Magnet erzeugenden
Vorrichtung erzeugt wurde, die stark genug war, um einen Schalter
zu bewegen, aber nicht größer als
eine Bindungskraft zwischen dem Rezeptor und dem Liganden wurde
gemessen unter Verwendung des Sensorschalters, der in 2 gezeigt
ist.
-
BioMag® BM551
wurden als die magnetischen Kügelchen
verwendet. Streptavidin war als ein Ligand auf der Oberfläche der
magnetischen Kügelchen
gebunden. Ein Neodymmagnet wurde verwendet als die Magnetfeld erzeugende
Vorrichtung. Die magnetischen Kügelchen
und der Neodymmagnet hatten die folgenden Charakteristika: Br =
1,22 Tesla, μ0 = 1,26 × 10–6 H/m,
magnetische Massensuszeptibilität
= 2,54 × 10–3 m3/kg, Dichte = 1,70 × 103 kg/m3, magnetische Suszeptibilität = 4,31,
Kügelchendurchmesser
= 1,50 × 10–6 m,
V = 1,77 × 10–18 m3 und L_Magnet = 0,003 m.
-
Die
magnetische Kraft in Abhängigkeit
zu dem Abstand zwischen den magnetischen Kügelchen und der ein Magnetfeld
erzeugenden Vorrichtung wurde gemessen unter Verwendung der obigen
Werte und Formel 8.
-
-
Die
Ergebnisse sind in 12 gezeigt. Gemäß 12 war
die magnetische Kraft zwischen den magnetischen Kügelchen
und der ein Magnetfeld erzeugenden Vorrichtung 90 pN, wenn diese
um 1 mm beabstandet waren.
-
Demgegenüber beträgt die bekannte
gegenseitige Bindungskraft zwischen Streptavidin und Biotin 260 ± 20 pN
(siehe Proc. IEEE 85(4), 672-680, 1997).
-
Mit
diesen Ergebnissen wurde herausgebunden, dass in dem Sensorschalter
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung die magnetische Kraft (90 pN), die zwischen
den magnetischen Kügelchen
und der ein Magnetfeld erzeugenden Vorrichtung erzeugt wurde, stark
genug war, um den Sensorschalter zu bewegen, aber kleiner war als
eine Bindungskraft (260 ± 20
pN) von Rezeptor-Ligand, um nicht die Bindung zwischen Rezeptor
und Ligand zu trennen.
-
Beispiel 4
-
Eine
Simulation wurde durchgeführt,
um festzustellen, dass der Sensorschalter, der in 2 gezeigt ist,
als ein Schalter in der gleichen Weise fungieren kann, wie in Beispiel
2. 13A zeigt die Abmessungen von einer Sensorplatte,
die in einer Simulation von dem Sensorschalter, der in 2 gezeigt
ist, verwendet wurde. Die Sensorplatte war ausgebildet aus Silizium-Einkristall
(Elastizitätsmodul
= 169 GPa, Dichte = 2330 kg/m3) und hatte
eine Dicke von 3 μm.
-
Unter
diesen Bedingungen betrug der gemessene Druck 0,1 × 90 N/m2 = 9 Pa.
-
Es
wurde gemessen, dass unter solch einem Druck die Sensorplatte ausreichend
um den Abstand zwischen der Sensorplatte und den Schalterelektroden
ausgelenkt werden konnte, um ein Paar Schalterelektroden zu kontaktieren.
Es wurde angenommen, dass in diesem Fall die magnetischen Kügelchen
an 10% der Querschnittsfläche
von der Sensorplatte gebunden waren. 13B zeigt
die Ergebnisse dieser Simulation.
-
Aus
den Ergebnissen geht hervor, dass der zulässige Abstand zwischen der
Sensorplatte und den Schalterelektroden 180 μm oder weniger ist. Innerhalb
dieses Bereiches war die Sensorplatte dazu in der Lage, die Schalterelektroden
zu berühren,
wenn ein elektrisches Feld angelegt wurde.
-
Es
wurde ferner bestimmt, ob die Sensorplatte durch das Gewicht von
der Sensorplatte und den magnetischen Kügelchen so ausgelenkt wurde,
dass die Sensorplatte die Schalterelektroden selbst dann berührt, wenn
kein elektrisches Feld angelegt wurde. In diesem Fall wurde davon
ausgegangen, dass die magnetischen Kügelchen an der gesamten Querschnittsfläche von
der Sensorplatte gebunden waren. 13C zeigt die
Ergebnisse von dieser Simulation.
-
Mit
diesen Ergebnissen wurde festgestellt, dass, wenn ein magnetisches
Feld nicht angelegt wurde, der Abstand, welcher benötigt wird,
um die Trennung von der Sensorplatte und den Schalterelektroden
zu gewährleisten,
1,6 μm oder
größer war.
-
Das
heißt,
wenn die Sensorplatte von den Schalterelektroden um 1,6–180 μm beabstandet
war, konnte der Sensorschalter als ein Schalter fungieren.
-
Beispiel 5
-
Der
Sensorschalter gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die in 2 gezeigt ist,
wurde hergestellt unter Verwendung einer Halbleiterverarbeitungstechnik.
-
14 zeigt
schematisch ein Verfahren zum Herstellen des Sensorschalters, der
in 2 gezeigt ist.
-
Bezug
nehmend auf 14 wurden, um eine Sensorplatte
herzustellen, zuerst eine Oxidschicht 22 und ein SOI-Wafer 23 nacheinander
auf einem SOI-Wafer 21 ausgebildet. Die Oberfläche von
dem SOI-Wafer 21 wurde mit einem PR 24 überzogen
und wurde geätzt
unter Verwendung eines herkömmlichen
Verfahrens, das eine erste Maske (Schritt a) verwendet. Dann wurde
der SOI-Wafer 23, der an der dem SOI-Wafer 21 gegenüberliegenden
Seite angeordnet ist, mit einem PR 25 überzogen und geätzt, unter
Verwendung eines herkömmlichen
Verfahrens, das eine zweite Maske verwendet (Schritt b). Als nächstes wurde
die exponierte Oxidschicht 22 in Richtung des SOI-Wafers 23 geätzt, um
eine Sensorplatte herzustellen (Schritt c).
-
Danach
wurde eine Oxidschicht 26 mit Poly-Si 27 überzogen
und unter Verwendung einer dritten Maske geätzt (Schritt d). Die erhaltene
Struktur wurde gemustert unter Verwendung einer vierten Maske, wobei
ein Paar Schalterelektroden 29 und ein Kontaktbelag, welcher
die Schalterelektroden 29 verbindet, ausgebildet wurden
(Schritt e).
-
Die
erhaltene, gemusterte Struktur wurde mit dem Sensorschalter gekoppelt
(Schritt f). Der Sensorschalter, der in Schritt f der 14 dargestellt
ist, entspricht dem Sensorschalter von 2 und einander
entsprechende Merkmale haben die gleichen Bezugszeichen in dem Schritt
f von 14 und 2.
-
15A und 15B sind
vergrößerte Aufnahmen
eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) von einem Sensorschalter,
der unter Verwendung des in 14 gezeigten
Verfahrens hergestellt wurde.
-
Beispiel 6
-
Es
wurde festgestellt, ob der Sensorschalter, der in Beispiel 5 hergestellt
wurde, als ein Sensor fungiert.
-
BioMag® BM551
wurde als ein magnetisches Kügelchen
verwendet. Streptavidin wurde an die Oberfläche von den magnetischen Kügelchen
gebunden. Ein Neodymmagnet wurde verwendet als eine ein Magnetfeld
erzeugende Vorrichtung. Eine Gleichstromspannung von 1 V wurde an
das Paar Schalterelektroden angelegt.
-
Zwei
Versuche wurden durchgeführt:
Biotin wurde an einen Rezeptorbindungsbereich auf einer oberen Oberfläche an einem
Ende der Sensorplatte immobilisiert; und kein Biotin wurde immobilisiert.
-
Die
Ergebnisse sind in 16 dargestellt. Wie in 16 zu
erkennen ist, wurde herausgefunden, dass, wenn Biotin in dem Rezeptorbindungsbereich
von der Sensorplatte immobilisiert war und ein magnetisches Feld
angelegt wurde, ein Strom floss. Wenn jedoch kein Biotin in dem
Rezeptorbindungsbereich immobilisiert war, floss kein Strom. Das
heißt,
der Sensorschalter gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung war effektiv dazu in der Lage, einen
Rezeptor zu erkennen.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung, braucht, wie oben beschrieben, ein Zielmaterial, wie
beispielsweise ein Biomolekül
oder ein chemisches Material nicht markiert zu werden, eine Signalverarbeitung
zum Auswerten eines Fluoreszenz- oder elektrischen Detektionssignals
unter Verwendung einer Analysevorrichtung zum Auswerten des Fluoreszenz-
oder elektrischen Detektionssignals ist nicht erforderlich, und
ein Signal kann direkt ausgewertet werden durch Feststellen, ob
ein Strom fließt
in Abhängigkeit
davon, ob ein Schalter geöffnet
oder geschlossen ist. Das heißt,
ein Sensorschalter gemäß der vorliegenden
Erfindung ist komfortabler als ein herkömmlicher Sensorschalter, weil
mechanisches Erkennen und elektrisches Schalten gleichzeitig durchgeführt werden
können,
während
herkömmlicherweise
nach dem Erkennen das erhaltene Signal noch verarbeitet werden muss.
Ferner werden minimale Schaltwege und geringe Leistungsströme benötigt in
der vorliegenden Erfindung, so dass der Sensorschalter verkleinert
werden kann im Vergleich zu herkömmlichen Erkennungsverfahren,
die bisher entwickelt wurden, d. h. die erkennen und das Signal
auswerten. Zusätzlich hat
der Sensorschalter ein geringes Kreisrauschen, wie beispielsweise
Flimmern und weißes
Rauschen, und das Rauschen kann reduziert werden durch Weglassen
des Verbindungsrauschens zwischen einem Sensor und einer nachgeschalteten
Auswerteeinheit, weil eine nachgeschaltete Auswerteeinheit nicht
erforderlich ist.
-
Während die
vorliegende Erfindung insbesondere dargestellt und beschrieben wurde
unter Bezugnahme auf die beispielhaften Ausführungsformen davon, wird ein
Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung verstehen, das verschiedene Änderungen
in Form und Detail davon durchgeführt werden können, ohne
vom Umfang der vorliegenden Erfindung, wie sie durch die folgenden
Ansprüche
definiert ist, abzuweichen.
-
ist,
