KR102514095B1 - 진단 스트립의 형광량을 측정하기 위한 스트립 삽입형 시간분해능을 가진 형광(trf) 리더기 - Google Patents
진단 스트립의 형광량을 측정하기 위한 스트립 삽입형 시간분해능을 가진 형광(trf) 리더기 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스트립 삽입형 TRF 형광 리더기에 대한 것으로, 더욱 구체적으로는 진단스트립의 형광물질에 주어진 광원만 조사될 수 있도록 하는 암흑상자 케이스부; 상기 암상자 케이스 내부 및 외부와 연결되어 스트립을 길이 방향으로 이송하기 위한 스테이지부; 상기 스테이지를 상기 길이방향으로 이동시키는 이동수단부; 상기 스테이지의 일측에 위치하되 검출되는 형광을 증폭시키기 위해 2 이상의 상보적 각도로 조사하는 광원 및 이와 밀착되어 있는 광필터를 포함하는 광원부; 상기 광원에 의해 발광된 형광스트립의 상대적정량을 측정하기 위하여 측정 범위를 확정하기 위한 렌즈와 필터 및 이를 포함하는 검출부; 상기 광원부와 발광된 형광을 검출하는 상기 검출부에 관하여 진단 스트립에 포함되는 측정영역을 적어도 하나 이상을 측정할 수 있도록 위치시키는 구동부; 상기 측정하고자 하는 단일영역 또는 복수의 영역에 대해서 측정된 결과 값을 산출해 내기 위한 프로세서; 상기 측정된 결과값에 대한 정보를 저장하기 위한 저장 장치; 상기 저장된 정보를 외부로 전송하거나 필요한 정보를 전송 받기 위한 유선 혹은 무선통신모듈; 을 포함하는 것을 특징으로 하는 스트립 삽입형 TRF 형광리더기 이다. 본 발명에 의하면 이동수단에 의해 진단 스트립을 이동시키고 2이상의 검출영역(반응영역 및 대조영역)으로 부터 신호 값을 동시에 얻을 수 있는 효과가 있으며, 이를 통해 상기 검출영역에서의 반응정도를 정확하고 신속하게 측정할 수 있을 뿐만 아니라, 낮은 농도의 타겟 물질 양까지 정량적으로 계산해 낼 수 있어서 결국 정량측정 가능범위를 넓히는 효과가 있다..
Description
본 발명은 LFA(Lateral Flow Assay)형태의 형광 진단스트립을 정량 측정하기 위한 스트립 삽입형 형광 리더기에 관한 것이다.
부연하면, 특히 체외진단용으로 많이 사용되고 있는 형광물질을 포함한 래피드 키트를 정확히 측정하기 위한 진단기기에 관한 것으로서,
형광 진단스트립의 2이상의 검출영역으로부터 신호값을 연속적으로 얻을 수 있고, 이를 통해 상기 검출영역(반응영역 및 대조영역)에서의 반응정도를 정확하고 신속하게 측정할 수 있을 뿐만 아니라 낮은 농도의 타겟 물질까지도 정략적으로 측정해 낼 수 있는 스트립 삽입형 시간분해능 형광 리더기에 대한 것이다.
특히, 본 발명에서 목적한 형광물질은 자연 발생된 형광물질보다 수십 배에서 수백 배 긴 형광 라이프타임을 가지고 있어서, 목적하지 않은 형광이 모두 소광된 상태 이후부터 시작하여 목적한 형광 신호가 끝나는 시간까지 모두 적산하여 시그널을 처리하기 위한 것이다.
동물의 소변 또는 혈액시료에서 단일 또는 복수 물질의 존재를 검사 또는 조사하는 장치를 진단키트라 한다.
이러한 진단키트가 사용되고 있는 진단 사업에 있어서 과거와 달리 현대는 측정하고자 하는 지점에서 바로 측정이 가능하고 또한 측정된 값을 분석하여 진단 결과를 알려주는 현장검사시스템(Point-of-care-system: POCT)으로 발전되고 있다.
현장검사(POCT)란 중앙화된 검사실 외에서 이루어지는 검사로 전문지식이 없는 일반인도 사용 가능한 장비를 말하며, 현재에는 병원에서 현장 및 개인으로 진단 영역이 확장되고 있는 추세이다.
특히, 면역크로마토그래피 분석으로 대표되는 신속 진단 키트는 보건의료분야에서 질병을 확인하거나 변화를 파악하기 위해 사용되며 식품 및 생물 공정 분야, 환경 분야 등 다양한 분야에서도 미량의 분석 물질을 정성 및 정량적으로 검사하는 간편한 방법으로 개발되고 있다. 보건 의료 분야에서도 임신, 배란, 전염성 질병, 약물 남용, 급성 심근경색, 암 등에 응용 범위가 확장되고 있다.
도 1은 종래에 면역크로마토그래피 방식을 이용하는 LFA(lateral flow assay)형 진단 스트립(100)의 구조를 도시한 사시도 이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 면역크로마토그래피 분석에 사용되는 일반적인 면역크로마토그래피 진단스트립(100)은, 접착성 플라스틱 재료로 만들어지는 길쭉한 직사각형 형태의 지지체(110)와, 이 지지체(110) 상에 일측에서 타측으로 대략 순차적으로 배치되는, 샘플패드(120), 컨쥬게이트패드(140), 신호검출패드(130) 및 흡수 패드(150)를 포함하여 이루어진다.
이와 같이 전통적인 면역크로마토그래피 방식을 이용하는 LFA 진단스트립(100)에서, 표지물질과 중합된 탐지항체는 미리 컨쥬게이션패드(140) 상에 건조 상태로 축적되어 있고, 시료가 샘플패드(120)를 지나 컨쥬게이트패드(140)로 이동하면 컨쥬게이트는 용해되어서 분석 물질과 액상에서 반응한다.
이와 같은 반응은 시료 용액이 모세관 현상에서 발생하는 유체 흐름에 따르는 이동 상태에서 일어나며 샌드위치 결합으로 컨쥬게이트와 분석물질(항원) 간에 면역 결합체가 형성된다.
이 면역 결합체는 멤브레인 상부의 신호검출패드(130)로 이동하여 분석물질과 특이적으로 반응하는 고정화된 항체에 의해 포획되어 분석물질 농도에 비례하는 반응을 일으킨다.
이러한 반응의 정도에 따라 상기 신호검출패드(130)에 존재하는 반응영역(131)의 색이 변하게 되고, 사용자는 이와 같이 변화된 색의 변화를 확인함으로서 진단하는 것이다. 변화하는 색의 변화는 시각적으로 인지하거나 상기 반응의 정도에 비례하여 발생하는 형광신호의 크기를 카메라 등으로 측정할 수 있다.
또한, 반응영역(131)을 통과한 분석물질은 대조영역(132)을 거침으로서 정상적인 면역반응 크로마토그래피 전개(lateral flow assay: LFA)가 이루어졌음을 확인할 수 있게 해 주고, 상기 분석물질은 흡수패드(150)에 흡수된다.
이러한 진단 스트립은 간단하게 검사결과를 확인할 수 있는 장점이 있지만, 분석물질의 농도 또는 양이 적은 경우에는 검출 결과를 얻기가 어렵고, 미묘한 색깔의 변화 정도를 사람의 눈으로는 정확하고 일관되게 확인하기가 어려워서 정성적인 용도로만 사용되고 있다.
즉, 분석물질의 농도 또는 양을 절대량으로 정량분석하기가 어렵고, 이에 따라 임신진단과 같이 여부를 확인하는 정도의 간단한 정성적 테스트 이외의 용도로는 활용될 수 없는 단점을 가진다.
또한, 상기 도 1에서 실제 형광량의 측정위치는 니트로셀룰로오스(NitroCellulose) 멤브레인 상에 형광물질을 측정하는 것으로서, 단위 면적당 존재하는 형광 물질의 량이 일정할 경우, 입사되는 여기광에 의해 발광되는 형광량은 형광물질이 위치하는 표면의 요철에 따라서 다를 수 있으며, 반사가 잘되는 기판 위에서의 발광량 보다 적게 검출된다는 단점이 있다.
도 2는 종래의 LFA에서 Light Source(201)와 검출기부(202) 및 이를 표현해줄 데이터 모니터부(203)로 구성되어 있다. 도 1에서와 같은 구조의 멤브레인(100)에서 시료(200)를 투입하면, 상기한 도 1의 구조와 같이 샘플이 진행되고 반응된다. 이때 광원부(Light Source)(201)와 검출기부(Detector)(202)를 이용하여 이를 표현해줄 데이터 모니터부(203)로 구성되며, 이 모니터부에서 픽셀별 광 강도를 표현해준다.
도 3은 종래의 LFA에서 항원-항체-형광 시료 결합체(310)가 NC 멤브레인 패드의 표면 굴곡에 결합되는 모식도를 보여준다. 도 2와 도 3에서 보여주듯이 항원-항체-형광 시료 결합체(310)는 NC 멤브레인 사이사이에 숨겨지거나, 표면 굴곡에 의해 실제 조사되는 여기광을 효과적으로 받아들이지 못한다. 따라서 일측에서 여기광을 조사하게 되면 니트로셀룰로오스 섬유가닥(210) 들에 의해 숨겨져 여기광을 받지 못하는 형광입자도 발생이 되며, 이로 인하여 발광되는 형광의 량도 실제 존재하는 형광입자에 비해 현저히 떨어지는 현상이 발생하는 단점을 가지고 있다.
또한, 일부 광 파장에 있어서는 니트로셀룰로오스 섬유가닥 및 이를 둘러싸고 있는 플라스틱 하우징에서는 자연발생적인 형광성분을 가지고 있는데, 이는 매우 짧은 수 마이크로 초 이하의 형광 라이프타임을 가지고 있다.
라이트 소스를 사용하여 빛을 비추면서 측정할 경우에는 이러한 여기광원에 의한 자연발생형광(Auto fluorescence)이 발생되어 신호 측정 시 노이즈로 작용한다. 또한 니트로셀룰로오스 섬유가닥에서도 일부 물질에 있어서는 자연발생형광(Auto fluorescence)이 발생되어 신호가 미약할 경우 노이즈에 묻히게 된다.
관련된 기술로서, 등록특허공보 제10-2220353호에는 이미지센서를 이용한 시간제어측정 형광 리더기 시스템이 기재되어 있다.
상기 기술은, 이미지센서를 이용한 시간제어측정 형광 리더기 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 진단 스트립 모듈(10); 상기 진단 스트립 모듈(10)의 길이 방향으로 양측에 위치하여 상기 진단 스트립(12)에 광을 조사하는 2 이상의 광원을 구비하는 광원부(22); 상기 광원부(22)에서 출력되는 광을 평행광으로 만드는 콜리메이팅 렌즈(24); 상기 진단 스트립 모듈(10)의 상부에 배치되는 대물렌즈; 및 상기 대물렌즈로부터 투과된 광의 소정의 파장대역만 선택적으로 투과하는 형광필터를 포함하는 형광광학계 모듈(30); 상기 형광광학계 모듈(30)의 상부에 배치되고, 상기 형광광학계 모듈(30)로부터 투과한 광으로부터 이미지를 획득하는 이미지센서;및 상기 광원부(22)의 신호에 맞춰 설정된 지연시간과 노출시간에 맞게 카메라가 동작하도록 상기 광원과 카메라의 동작을 제어하고, 상기 설정된 노출시간 동안 이미지 정보를 취득하도록 제어하는 프로세서를 구비하는 제어부를 포함하는 이미지센서를 이용한 시간제어측정 형광 리더기 시스템에 관한 것이다.
또한, 등록특허공보 제10-2347135호에는 시분해 형광분석을 이용한 노로바이러스 측방 유동 분석장치 및 이를 이용한 측정방법이 기재되어 있다.
상기 기술은, 일 실시예에 따른 적어도 2종 이상의 노로바이러스 유전자군을 동시에 독립적으로 검출 측정하는 하나의 노로바이러스 측방 유동 분석장치는, 제 1 노로바이러스 유전자군을 검출하기 위한 제 1 노로바이러스 유전자군 분석모듈과, 제 2 노로바이러스 유전자군을 검출하기 위한 제 2 노로바이러스 유전자군 분석모듈을 포함하며, 상기 제 1 노로바이러스 유전자군 분석모듈과 제 2 노로바이러스 유전자군 분석모듈은 각각 서로 다른 다공성 막 상에 약 1μs 보다 긴 형광 방출 수명을 갖는 형광표지가 결합된 제 1 및 제 2 고체상 검출라인에 대하여 광 조사 후 시간 지연을 두고 형광 신호 측정하여 적어도 2종 이상의 노로바이러스 유전자군을 동시에 독립적으로 검출 측정하는 것을 특징으로 한다.
또한, 등록특허공보 제10-2126694호에는 시간분해 형광신호 분석장치가 기재되어 있다.
상기 기술은, 시간분해 형광신호 분석장치 및 분석방법에 관한 것으로서, 그 목적은 시간분해 방식을 사용하여 형광신호를 검출하되, 형광 신호 측정 시 컨텐츠의 신뢰성, 정확성, 민감도를 향상시킴과 동시에 효율적으로 간소화된 구성을 통하여 경제성도 향상시키는, 시간분해 형광신호 분석장치 및 분석방법을 제공함에 있다.
또한, 등록특허공보 제10-1218178호에는, 시분해 형광 모듈 및 이를 이용한 면역분석 방법이 기재되어 있다.
상기 기술은, 시분해 형광 모듈이 제공된다. 이 모듈은 생체시료의 검출을 위해, 생체시료와 특이적으로 결합하여 형광 입자-생체결합물질 복합체를 형성하는 적어도 하나의 형광 입자-생체물질 복합체를 갖는 감지부를 포함하는 미세유체 칩, 미세유체 칩에 광을 제공하여 형광 입자-생체결합물질 복합체로부터 형광을 발생시키기 위한 광원, 미세유체 칩으로부터 발생하는 형광을 감지하는 검출기, 및 광원으로부터 제공되는 광이 검출기로 직접 들어가는 것을 방지하는 역할을 하는 광 차단부를 포함한다. 미세유체 칩은 일 방향으로 이동 운동을 하고, 미세유체 칩의 이동 운동과 광 차단부에 의해 광원 및 검출기가 교차적으로 온/오프 되는 효과를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 스트립에서 물질의 흐름에 절대적으로 영향을 미치는 스트립 재질인 니트로셀룰로오스 멤브레인 상에서의 광학적 단점인 신호대비 노이즈 발생이 상대적으로 큼으로써 정량화하기 위한 측정 값의 정밀도 및 반복 재현성이 낮아지는데, 이에 대해 노이즈 대비 신호를 상대적으로 높여서 정밀도 및 정확도를 높인 스트립 삽입형 시간분해능 형광 리더기를 제공하는 것이다.
또한, 상기한 문제점 중에서 스트립 재질인 니트로셀룰로오스 멤브레인과 이를 둘러싸고 있는 플라스틱 하우징에 발생하는 노이즈인 자동발생 형광량을 제거하기 위한 스트립 삽입형 시간분해능 형광 리더기를 제공하는 것이다.
상기에서 제시한 이들의 자연발생적인 형광 노이즈를 제거하기 위하여 짧은 라이프타임을 충분히 소광시키고 난 후, 목적한 비교적 긴 형광 라이프타임을 가지는 란탄계열의 형광들이 형광을 발하는데 이때의 목적한 광량을 누적하여 신호로 채택을 하고 값을 계산한다.
본 발명은 소형화되어 휴대가 간편하며, 언제 어디서든지 측정하고 이를 진단할 수 있는 스트립 삽입형 시간분해능 형광 리더기를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 스트립 삽입형 시간 분해능 형광 리더기는, 진단스트립의 형광물질에 주어진 광원만 조사될 수 있도록 하는 암흑상자케이스부; 상기 암흑상자 케이스 내부 및 외부와 연결되어 스트립을 길이 방향으로 이송하기 위한 스테이지부; 상기 스테이지를 상기 길이방향으로 이동시키는 이동수단부; 상기 스테이지의 일측에 위치하되 검출되는 형광을 증폭시키기 위해 2 이상의 상보적 각도로 조사하면서 동시에 혹은 일시에 전원이 On/Off 작동이 가능한 광원부; 상기 광원에 의해 발광된 형광스트립의 상대적정량을 측정하기 위하여 측정 범위를 확정하기 위한 슬릿 및 이를 포함하는 검출부; 상기 광원부와 발광된 형광을 검출하는 상기 검출부에 관하여 진단 스트립에 포함되는 측정영역을 적어도 하나 이상을 측정할 수 있도록 위치시키는 구동 전자부; 상기 구동 전자부의 측정동작을 조절하고, 측정하고자 하는 단일영역 또는 복수의 영역에 대해서 측정된 결과 값을 산출해 내기 위한 프로세서; 상기 측정된 결과값에 대한 정보를 저장하기 위한 저장 장치; 상기 저장된 정보를 외부로 전송하거나 필요한 정보를 전송 받기 위한 유선 혹은 무선통신모듈; 을 포함한다.
여기서, 상기 형광 측정 장치의 구동 전원을 1암페어 이상을 발생시킬 수 있는 2차 전지로 구성하여 스트립 측정이 가능하도록 하는 것도 바람직하다.
또한, 상기 측정 결과값을 측정됨과 동시에 직접 확인하기 위한 소형 LCD 모니터가 장착되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 형광 측정 장치를 구동시키기 위한 모터, 모터를 조정하기 위한 모터 콘트롤러, 그리고 모터의 회전을 측정 장치의 동작으로 변환시키기 위한 마찰구동이나 기어구동으로 구동 시키는 것이 가능하다.
또한, 상기 광원부, 상기 검출부 및 상기 구동부에 대한 별도의 장비 QC(Quality Control)를 위한 QC 칩을 구비하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 광원에서 시료에 조사되는 광량을 조절 가능 하도록 구성하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 광원부, 상기 검출부, 상기 이동수단부 및 상기 스테이지부를 일체화시킨 모듈로 구성하는 것이 바람직하다.
기타 실시 예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명에 의하면 이동수단에 의해 진단 스트립을 이동시킴으로써 2이상의 검출영역(반응영역 및 대조영역)으로부터 신호 값을 동시에 얻을 수 있는 효과가 있다.
또한, 광원을 2이상의 상보적 각도에서 조사함으로써 상기 검출영역에서의 반응 정도를 정확하게 측정할 수 있다.
또한, 광원을 2이상으로 사용하는 것에 대해서 일시에 광원이 On/Off 됨과 동시에, 발광되는 형광의 강도가 높게 됨으로써 낮은 농도의 타겟 물질 양까지 정량적으로 계산해 낼 수 있어서 결국 정량측정 가능범위를 넓히는 효과가 있다.
또한, 스트립 삽입형 형광 리더기를 휴대하여도 문제가 없도록 하기 위해서 리더기 내부에 위치하는 광원과 광 검출기 및 이동수단의 모듈을 일체화함으로써 측정시 진동이나 장비에 대한 충격이 있어도 측정값에 영향을 주지 않는다.
도 1은 종래의 일반적인 LFA(lateral flow assay)형 진단스트립의 구조를 나타내는 이미지이고,
도 2는 종래의 LFA에서 Light Source(201)와 검출기부(202) 및 이를 표현해줄 데이터 모니터부(203)로 구성 이미지이고,
도 3은 종래의 LFA에서 항원-항체-형광 시료 결합체가 NC 멤브레인 패드의 표면 굴곡에 결합되는 모식도이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기에 사용되는 란탄계열 물질의 Life time 및 파장에 대한 정보를 나타내주는 그래프이고,
도 5는 도 4 물질 중 유로퓸에 대한 여기파장과 형광 발광파장의 Stokes Shift에 대한 그래프이고,
도 6은 도 4 물질들에 대한 Stokes Shift 및 Life time에 대한 정보를 표로 나타낸 것이고,
도 7은 Sodium Fluorescence의 농도 커브를 나타내고,
도 8은 본 발명에서 사용되고 있는 CCD의 스트립 대응 모식도이고,
도 9는 도 8에 의해 검출된 신호를 그려낸 그래프이고,
도 10은 본 본 발명에 따른 광원, 샘플, 암상자, 필터, 렌즈, CCD에 의한 일체화된 광학부 전체의 단면도 이고,
도 11은 시간분해능 형광분석기의 이론적 그래프를 나타내고,
도 12는 본 발명에 따른 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 구조도이고,
도 13은 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 측정모듈에 의한 테스트 결과값 결정의 절차도이고,
도 14는 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 TRF 형광 검출량을 보여주는 그래프이다.
도 2는 종래의 LFA에서 Light Source(201)와 검출기부(202) 및 이를 표현해줄 데이터 모니터부(203)로 구성 이미지이고,
도 3은 종래의 LFA에서 항원-항체-형광 시료 결합체가 NC 멤브레인 패드의 표면 굴곡에 결합되는 모식도이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기에 사용되는 란탄계열 물질의 Life time 및 파장에 대한 정보를 나타내주는 그래프이고,
도 5는 도 4 물질 중 유로퓸에 대한 여기파장과 형광 발광파장의 Stokes Shift에 대한 그래프이고,
도 6은 도 4 물질들에 대한 Stokes Shift 및 Life time에 대한 정보를 표로 나타낸 것이고,
도 7은 Sodium Fluorescence의 농도 커브를 나타내고,
도 8은 본 발명에서 사용되고 있는 CCD의 스트립 대응 모식도이고,
도 9는 도 8에 의해 검출된 신호를 그려낸 그래프이고,
도 10은 본 본 발명에 따른 광원, 샘플, 암상자, 필터, 렌즈, CCD에 의한 일체화된 광학부 전체의 단면도 이고,
도 11은 시간분해능 형광분석기의 이론적 그래프를 나타내고,
도 12는 본 발명에 따른 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 구조도이고,
도 13은 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 측정모듈에 의한 테스트 결과값 결정의 절차도이고,
도 14는 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 TRF 형광 검출량을 보여주는 그래프이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실시 예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 실시 예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하, 도면을 참조하여 설명하기에 앞서, 본 발명의 요지를 드러내기 위해서 필요하지 않은 사항 즉 통상의 지식을 가진 당업자가 자명하게 부가할 수 있는 공지 구성에 대해서는 도시하지 않거나, 구체적으로 기술하지 않았음을 밝혀둔다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 스트립 삽입형 형광이 종류별 파장대 및 소광시간(Decay time = Life time)과 소광 광량을 보여주는 그래프이다. 그래프 중에서 단연히 유로퓸(Eu)의 소광되는 광량이 작아서, 오래 지속되는 것을 볼 수 있다. 따라서 본 발명뿐만 아니라 일반적인 TRF(Time Resolved Fluorescence)스트립의 형광량 측정에서는 유로퓸을 사용하게 된다.
도 5는 도 4의 그래프에서 보여 준 소광 광량이 적은 유로퓸의 큰 Stokes Shift(여기파장의 중심파장과 형광발생 파장의 중심파장의 거리)를 보여준다.
도 6은 도 4에서 그래프로 보여 준 란탄계열의 물질들에 대한 여기파장 및 형광발생파장 그리고 형광 Life Time(usec)에 대해서 정리된 도표이다.
도 7은 일반적인 형광 물질에 대한 특성으로서 Sodium Fluorescence에 대한 시간 지연 형광을 측정한 그래프이다. Sodium Fluorescence의 경우는 LED광을 조사하면서 측정할 경우(0 usec delay)에는 형광물질의 농도대비 형광량이 선형적으로 증가하는 모습을 보인다. 하지만 LED광을 조사한 후 수십 마이크로초가 지난 후 측정할 경우(20 usec delay, 40 usec delay)에는 높은 농도에서도 형광량이 존재하지 않는 것을 볼 수 있다. 즉 일반적인 형광은 소광 속도가 수 나노초 혹은 10 마이크로초 이하에서 모두 소광되는 것을 볼 수 있다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 2048 pixel line CCD의 사용 모식도 이다. 전체 2048 픽셀에서 렌즈를 통해서 보이는 영역은 중간부분의 약 400 픽셀이고, 이 400 픽셀에 대응하는 형광 스트립(FOV(Field of view): 1cm 파이)을 측정한다.
도 9는 도 8에서 비교적 정상적으로 측정되었을 때 나타나는 측정 모델에 대한 그래프이다. 도 9에서 검은색 실선 라인은 픽셀별 광 강도를 나타내며, 빨간색 점선은 검은색 실선에서 일정 구역에서 가장 높은 점을 특정하고, 이를 기준으로 좌우 미분값이 일정한 값이 나오면 그선을 연결하여 상단의 넓이를 구한다.
도 9에서 빨간색 점선은 미분값이 실선의 극대값에서 좌측으로의 미분값이 -1, 우측으로의 미분값이 1이되는 지점을 연결한 것이다. 또 하나의 실시예로서 파란색의 점선은 극대점을 중심으로 좌우 구간을 정하고, 그중 가장 낮은 지점을 연결한 것이고, 이의 상단의 넓이를 측정 광량의 값으로 표현한다.
도 10은 본 발명에 따른 광원, 샘플, 암상자, 필터, 렌즈, CCD에 의한 일체화된 광학부 전체의 투시도이다.
내부공간의 형상은 특별히 제한되지 않지만, 도 1의 진단스트립(100)의 형상에 대응하는 것이 바람직하고, 예를 들면 다각형 또는 직사각형 모양을 갖는 것이 불필요한 공간을 최소화하면서 리더기의 크기를 최소화할 수 있어서 더욱 바람직하다.
상기 진단 스트립(100)은 이 기술분야에서 보통의 지식을 가진 사람에게 널리 알려진 다양한 형태의 진단 스트립일 수 있고, 그 중에서도 2개 이상의 검출영역(130)을 길이 방향으로 포함하는 LFA형 스트립인 것이 바람직하다(도 1 참조).
도 1에서 상기 검출영역(130)은 시료 안에 포함된 타겟 물질에 따라 면역반응이 다르게 일어나는 반응영역(131)과 상기 면역반응이 일정하게 일어나는 대조영역(132)을 포함하는 것이 가능하고, 적어도 하나 이상의 반응영역(131)을 포함하는 것이 바람직하다.
즉, 상기 반응영역(131)은 액상 샘플에 분석물질이 존재하는지 여부를 확인하기 위한 영역이며, 상기 대조영역(132)은 액상 샘플이 반응영역(131)을 정상적으로 통과하였는지의 여부를 확인하기 위한 영역이다. 이를 위하여, 상기 반응영역(131)과 대조영역(132)은 통상 서로 어느 정도의 거리를 갖도록 떨어져 위치하는 것이 바람직하고, 상기 반응영역(131)과 대조영역(132) 사이에는 비반응 영역으로서 배경영역을 더 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 진단 스트립(100)은 이러한 검출영역(133)을 상기 진단 스트립(100)의 길이 방향(도 1에서 가로방향) 또는 시료가 흐르는 방향으로 2개 이상 포함하는 것이다. 즉, 상기 검출영역(130)은 반응영역(131)과 그 다음에 위치하는 대조영역(132)을 순차적으로 포함하는 것일 수 있다.
이러한 진단 스트립(100)은 체외진단용으로 사용 가능한 질병 진단기기일 수 있고, 분석물질의 검출기, 면역크로마토그래피 분석기 또는 면역반응 테스트기인 것도 가능하며, 바람직하게는 분석물질이 일방향으로 흐르는 일반적인 LFA(lateral flow assay)형 스트립이나, 키트 또는 카트리지인 것이 적합하다.
예를 들어, 일반적인 임신 진단 키트일 수 있지만, 여기에 제한되지 않고, 상기 반응영역(131)은 2개 이상일 수 있으며, 서로 동일하거나 다른 반응이 일어나는 것이 가능하다.
또한, 도 10은 일체형 광학모듈로서 광원부(1007)는 암흑상자케이스 내부 일면에 구비되어 상기 진단 스트립(100)에 광을 조사하는 것이다.
상기 광원부(1007)의 광원은 암흑상자케이스 내부에 삽입되는 진단 스트립(100)에 빛을 가하기 위하여 상기 암흑상자케이스 내부 일면에 위치하면 족하고, 이 기술 분야에 알려진 다양한 광원을 모두 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 광원부(1007)의 각 광원은 일반적인 광학계 장치에 사용되는 LED 또는 LD일 수 있고, 투과성이 있는 직진성 광원일 수도 있지만, 바람직하게는 LED 광원인 것이, 본 발명에 따른 리더기의 크기를 소형화하기에 적합하다.
또한, 상기 광원부(1007)의 각 광원의 광 색상 역시 특별히 제한되지 않는다.
또한, 이러한 광원부(1007)에는 광학필터(1006)가 포함되는데, 상기 광학필터(1006)는 통상의 광학구조에 포함되는 광학필터로서 통상의 기술자에 의해 자명하다.
또한, 암흑상자케이스 내부의 다른 일측에는 검출기(1002)가 포함되며, 검출기(1002)에도 역시 광학필터가 포함되어 검출기(1002)의 검출 효능을 향상시킨다.
이러한 검출기(1002)는 상기 진단 스트립(100)으로부터 형광되는 광을 검출하는 것이다. 검출기(1002)는 광원부(1007)로부터 조사되어 진단 스트립(100)으로부터 나온 빛을 검출하기 위한 것으로, 상기 광원부(1007)처럼 암흑상자케이스 내부 일면에 구비되는 것이 가능하다.
상기 검출기(1002)와 광원부(1007)는 진단 스트립(100)을 기준으로 서로 반대쪽에 위치할 수도 있지만, 광원부(1007)로서 레이저(laser) 광원을 이용하는 경우에는 상기 진단 스트립(100)를 기준으로 동일한 일측에 위치하는 것이 바람직하다.
즉, 검출기(1002)는 암흑상자케이스 내부의 상면 또는 하면에 구비될 수 있다. 다른 일예로서는 상면에 구비되고, 하면에 검출기의 광학필터(1004)를 구비할 수도 있다.
이러한 검출기(1002)는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 PD(photo detector)일 수 있다. 또한, 상기 검출기(1002)는 시간에 따라 빛의 세기를 시간 조절 조건적으로 검출하는 것이 바람직하다.
또한, 첨부된 도면의 도 10에 따른 암흑상자케이스의 다른 일측으로는 진단 스트립(100)이 안착될 수 있는 장착부(1005)가 구성된다.
또한, 암흑상자케이스의 내부 일측 중, 검출기(1002)의 하단부에는 광원부(1007)로부터 방출된 형광광원이 진단 스트립(100)에서 반사되어 검출기(1002)로 수신될 때 광원을 집속시키는 집속렌즈(1003)가 구비된다.
또한, 암흑상자케이스의 상부 일측으로는 검출기(1002)에서 발생되는 열을 외부로 방출하기 위한 검출기 방열판(1001)이 구비된다.
또한, 암흑상자케이스의 외부 또는 내부 일측으로는 구동제어부가 구성될 수 있는데 이는 첨부된 도면의 도 12를 참조한다.
그에 앞서 첨부된 도면의 도 11에서는, 시간분해능 형광분석기의 이론적 그래프를 나타낸다. 여기광원에서 광원의 조사를 OFF하고 나면 각각의 형광들이 소광되어지는데, 일반적인 도 7에서 기술된 Sodium 형광과 같이 자동형광들이 먼저 수 usec 이내에 모두 사라지고, 목적한 란탄계열 형광물질의 형광만 남게 된다.
이를 이용하여 Time delay시간을 두게 되고, 이때는 데이터를 검출기에서 취득하지 않는다. 이 Time delay시간 이후에 나타나는 형광량들을 포집 누적하여 데이터로 사용 분석한다.
여기에 소요되는 시간은 Time delay시간 수 usec를 지나고 나서, 수십 usec에서 수백 usec에 해당하는 시간으로서, 도 4에서 도 6까지 상기한 란탄계열의 형광 입자들 마다 다르다.
또한, 이후의 신호를 충분히 포집 누적 한다고 하여, 그 이상의 시간에 노출시키면 노이즈가 많이 축적되어 시그널 취득에 악영향을 줄 수 있다.
도 12는 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 내부 구성 부품(구동제어부)에 대한 블록 다이아그램이다.
상기 블록 다이아그램에서 보여 지듯이 본 발명에 의한 구동제어부는, 유선 혹은 휴대용 배터리 타입의 전력공급원(510); 유선 및 무선 통신이 가능한 외부 통신 인터페이스(520); 측정된 데이터가 저장되는 데이터저장부(530); 측정과 동시에 현장에서 측정값을 확인 가능하도록 LCD 모니터 및 기타 화면 표시 장치로 구성되는 유저인터페이스(540); 측정데이터 및 저장된 데이터를 유저인터페이스(540)로 확인하고 이를 프린트할 수 있도록 구성된 내장 프린터(550); 측정을 위해 시스템을 움직이는 프로세서(560); 실제 측정시료(580)를 측정하기 위한 측정모듈(570); 측정시 측정되어질 시료에 대한 측정 조건을 미리 기억해 놓는 기억장치(590);를 포함한다.
이때, 상기 프로세서(560)는, 광원부(1007)에서 조사되는 광원의 광량을 조절하는 기능을 수행할 수 있다.
먼저, 전력공급원(510)에서 시스템내의 각 구성부분으로 전원이 공급되고, 이로 인하여 유저인터페이스(540) 및 각 구성 부분에 전원이 들어오며, 각 구성부분은 측정을 위한 준비 상태가 완료된다.
실제 측정시료를 측정하기 전에 본 발명에 의한 측정장비의 측정 조건을 설정하게 되고, 이렇게 설정된 조건은 기억장치(590)에 기억되고 추후 측정시 기억된 설정조건으로 측정시료(580)가 측정모듈(570)에 의해 측정이 된다. 측정된 데이터는 데이터저장부(530) 장치에 저장된다.
도 13은 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 측정모듈에 의한 테스트 결과값 결정의 절차도이다.
상기 테스트 결과값 결정의 절차도와 같이 본 발명에 의한 측정 및 연산 과정은, 샘플의 광학노출 및 시그널 감지하는 제1 단계(610);
감지된 결과값을 기록하는 제2 단계(620);
제2 단계에서 기록된 결과값의 시그널 품질을 체크하는 제3 단계(630);
제2 단계에서 기록된 결과값 내에서 백그라운드 시그널을 제거하는 제4 단계(640);
제4 단계에서 제거된 백그라운드 시그널을 집적하는 제5단계(650); 및
상기 제5 단계의 집적값을 테스트 결과값으로 결정하는 제6 단계(660);의 과정으로 이루어진다.
도 14는 본 발명에 따른 스트립 삽입형 형광 리더기의 TRF 형광 검출량을 보여주는 그래프로서 검출기를 통하여 얻은 신호의 출력 파형 일례를 나타낸다.
좀더 자세하게는, 도 10에서와 같은 조건의 형광량에 대해 광원부에 의한 일방향 조사 형광발광량(810)를 보여주고, 만약 광원부가 2개인 경우, 2개의 광원부에서 동시에 조사되어 발광되는 양방향 조사 형광발광량(820)을 보여주며, 2개의 발광량(810, 820)에 대한 형광발광량차이(830)을 보여준다.
한편, 본 발명에 따른 스트립 삽입형 TRF 형광리더기는, 광원부와 검출기 또는 진단 스트립 사이에 광 분포를 균등하게 하는 디퓨져(도시하지 않음)를 더 포함할 수도 있다. 이러한 디퓨져의 구성은 통상의 리더기 기술을 참조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 스트립 삽입형 TRF 형광리더기는, 광원부의 세기가 일정한지 여부를 측정하는 센서(도시하지 않음)를 더 포함하는 것도 가능하다.
또한, 상기 진단 스트립(100)에 시료 용액이 주입되어 전개가 이루어지는 동안에는, 상기 진단 스트립(100)이 평형을 이루는 것이 바람직하고, 이에 따라 본 발명에 따른 리더기는 평평한 곳에서 수평을 유지하는 것이 적합한데, 이를 위하여 본 발명에 따른 리더기는 그것의 수평 여부를 감지할 수 있는 수평감지센서를 더 포함할 수도 있다.
또한, 검출부는 시간에 따른 빛의 세기로부터 상기 진단 스트립(100)의 검출영역(133)에서의 변화 정도를 정량적으로 계산할 수도 있다. 즉, 상기 진단 스트립(100)의 이동 또는 왕복에 따라, 상기 진단 스트립(100)의 위치별로 반사되는 빛의 세기를 검출하는 것이 가능하다. .
한편, 암흑상자케이스부 내부 중 샘플장착부에는 [표 1]의 구성을 더 포함할 수도 있다.
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[표 1]에 따르면, 샘플장착부의 내부 상면에는 수신다이오드가 구비되고, 샘플장착부의 내부 하면에는 비접촉식 물체감지센서가 구비된다.
이러한 수신다이오드와 비접촉식 물체감지센서는 2개가 1쌍으로 구성되며, 일정 간격을 가지도록 한다.
이때, 비접촉식 물체감지센서는 광원 등의 소스를 출력하고, 출력된 소스를 수신다이오드에서 수신한 센서값에 기반하는 종래의 물체감지센서를 사용한다.
이러한 비접촉식 물체감지센서의 각 외측으로는 소정의 높이를 가지는 격벽이 구성되고, 2개의 비접촉식 물체감지센서 사이에는 2개의 롤러체를 이용하여 연결된 벨트와, 각 롤러체를 지지하여 회전할 수 있도록 하는 지지축을 포함한다.
도면에 도시되진 않았지만, 지지축의 일측에는 롤러체의 회전을 가능하도록 하는 모터와 상기 모터의 축에 연결되도록 한다.
이러한 롤러체를 이용하여 연결된 벨트의 높이는, 격벽의 높이와 동일하며, 진단 스트립(100)이 격벽에서부터 벨트 상면으로 안착되어 장착될 수 있도록 한다.
[표 1]에 따른 롤러체는, 내측롤러와 외측롤러를 포함하되, 외측롤러는 실리콘이나 고무 등의 플렉시블한 재질을 가지도록 구성하며, 내측롤러와 외측롤러 사이는 이격되도록 공간을 두되, 이격공간에 다수의 스프링을 용접 등으로 고정하여 외측롤러가 다소 탄성을 가지도록 한다.
이러한 외측롤러의 탄성으로 인해 진단 스트립의 이동 중 스트립에 묻은 용액이나 시료가 흔들려 결과값에 오류가 발생되는 것을 방지한다.
또한, 상기 샘플장착부의 내부에는 별도의 제어모듈을 구비하여, 비접촉식 물체감지센서로부터 센서값을 수신하고 롤러체를 제어하는 모터를 제어하도록 구성할 수 있는데, 모터의 제어는 2개의 비접촉식 물체감지센서 중 어느 하나에서라도 센서값이 수신된다면 수신된 방향으로 모터를 회전시켜 벨트 상의 진단 스트립이 센서값을 발생시킨 비접촉식 물체감지센서 방향으로 진단 스트립이 이동할 수 있도록 한다.
부연하면, 2개의 격벽 사이의 길이는 진단스트립의 길이에 대응되어, 제대로 진단 스트립이 안착되어 있다면, 비접촉식 물체감지센서의 광원(소스)이 수신다이오드로 수신되지 않을 것이나, 제대로 안착되지 않은 경우, 비접촉식 물체감지센서와 수신다이오드 사이를 진단 스트립이 막지 않아서, 센서값이 수신되는 원리를 이용하는 것이다.
상기에서 도면을 이용하여 서술한 것은, 본 발명의 주요 사항만을 서술한 것으로, 그 기술적 범위 내에서 다양한 설계가 가능한 만큼, 본 발명이 도면의 구성에 한정되는 것이 아님은 자명하다.
Claims (1)
- 일체형 광학모듈로서,
진단 스트립을 안착하는 샘플 장착부와;
암흑상자케이스 내부 일면에 구비되어 상기 진단 스트립에 광을 조사하는 광원부와;
상기 암흑상자케이스 내부 일면에 구비되어 상기 광원부에서 조사된 후, 진단 스트립에서 반사된 광원을 검출하는 검출기와;
상기 검출기에서 발생되는 열원을 외부로 방출하는 검출기 방열판과;
상기 암흑상자케이스 내부 중 검출기 하면에 구성되어, 검출기로 수신되는 광원을 집속시키는 집속렌즈와;
광학모듈의 제어 기능을 수행하는 구동제어부;를 포함하되,
상기 구동제어부는,
전력공급원(510);
유선 및 무선 통신이 가능한 외부 통신 인터페이스(520);
측정된 데이터가 저장되는 데이터저장부(530);
측정과 동시에 현장에서 측정값을 확인 가능하도록 LCD 모니터 및 기타 화면 표시 장치로 구성되는 유저인터페이스(540);
측정데이터 및 저장된 데이터를 유저인터페이스(540)로 확인하고 이를 프린트할 수 있도록 구성된 내장 프린터(550);
측정을 위해 시스템을 움직이는 프로세서(560);
실제 측정시료(580)를 측정하기 위한 측정모듈(570); 및
측정시 측정되어질 시료에 대한 측정 조건을 미리 기억해 놓는 기억장치(590);를 포함하고,
상기 샘플 장착부의 내부 상면에는 수신다이오드가 구비되며, 샘플장착부의 내부 하면에는 비접촉식 물체감지센서가 구비되고,
상기 수신다이오드와 비접촉식 물체감지센서는 2개가 1쌍으로 구성되며, 일정 간격을 가지며,
상기 비접촉식 물체감지센서의 각 외측으로는 소정의 높이를 가지는 격벽이 구성되고, 2개의 비접촉식 물체감지센서 사이에는 2개의 롤러체를 이용하여 연결된 벨트와, 각 롤러체를 지지하여 회전할 수 있도록 하는 지지축을 포함되며,
상기 롤러체를 이용하여 연결된 벨트의 높이는, 격벽의 높이와 동일하며, 진단 스트립(100)이 격벽에서부터 벨트 상면으로 안착되어 장착될 수 있도록 하고,
상기 롤러체는,
내측롤러와 외측롤러를 포함하되, 외측롤러는 플렉시블한 재질을 가지도록 구성하며, 내측롤러와 외측롤러 사이는 이격되도록 공간을 두고, 이격공간에 다수의 스프링을 고정하여 외측롤러가 탄성을 가지도록 하는 것을 특징으로 하는, 스트립 삽입형 시간분해능 형광 리더기.
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