JP2012503779A - 分析物を検出するためのキットおよび装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、2008年9月24日に提出された米国特許仮出願第61/099,830号の恩典を主張する。
特定の標的を検出することの重要性
特定の分子標的、細胞標的、およびウイルス標的を検出する方法は、医学および獣医学の診断、環境試験、ならびに産業上の品質管理のための基本的ツールである。臨床医学における特定の標的を検出する方法の例は、OTCの迅速妊娠試験、特定の抗生物質に対する病原菌の抵抗性を決定するための微生物培養試験、および血液試料中の癌マーカーに関する高度に自動化された試験を含む。食物中の病原体汚染物質検出、創薬のための候補化合物の高スループットスクリーニング、および医薬品における活性成分の定量化は、特定の標的の存在を判定するための方法による産業上の製造用途の例である。特定の標的に対する試験を必要とする環境用途は、上水道汚染、空気によって運ばれる生物テロ(biothreat)物質、および家庭の真菌汚染の検出を含む。
特定の細胞、ウイルス、または分子を検出するための一つの重要な方法が、光学的に検出可能な標識で標的にタグ付けすることである。標的は特異的に標識される、または非特異的に標識されることができる。標的は光学標識を含む標的特異的結合分子でタグ付けすることにより特異的に標識されることができる。標的特異的標識は、巨大分子(たとえば、抗体、タンパク質受容体、核酸、糖質、およびレクチン)および小分子(たとえば、ホルモン、乱用薬物、代謝産物)を含む様々なタイプの結合部分を有することができる。標的特異的標識の検出可能な信号伝達部分は、蛍光、燐光、色素生産性(chromogenicity)、化学発光、光散乱、およびラマン散乱を含む様々な信号伝達特性を使用することができる。
標的特異的選択は通常、標識された標的を検出するために重要である。特異的選択は、他の標識された実体から、および同様に非結合標識から、標的を物理的に単離するためにしばしば使用される。たとえば、標的特異的抗体で被覆された磁性粒子を用いて、標識された標的と複合体形成させることができる。次に、複合体に磁力を印加することにより、標識された標的は表面上に堆積するが、標識された実体および非結合標識は堆積しない。あるいは特異的選択は、捕捉により、すなわち、標的特異的結合部分たとえば抗体で被覆された表面に結合させることにより、行われることができる。特異的選択は標的の標識化の前にも後にも行うことができる。
イメージングは検出面上の特異的に選択され標識された標的を検出するための強力な方法である。イメージング法は検出区域内の各点から発する光信号を画像内の対応する点にマッピングする。対照的に、非イメージング検出法は一般に検出区域全体から発散する光信号を積分する。
個々の微視的標的を計数するために高倍率顕微鏡を使用する方法がある。顕微鏡イメージングは、各画像が小さな範囲しかサンプリングしないので、感度にかける。より広い範囲を連続してイメージングすることができるが、多数の画像の取得は面倒で、費用がかかり、時間がかかることがある。あるいは、標識された微視的標的を、低倍率での広範囲イメージングを使用して個々に検出し計数することができる。低倍率イメージングは単一画像内の比較的広範囲における少数の微視的標的の計数を可能にすることができる。
標識された標的特異的結合部分と特異的に複合体形成した標的を検出する、洗浄を必要としないいくつかの方法が開発されている。一つのタイプの方法では、標的に結合しない限り信号が放出されない標識を使用する。これらの標識には、個々の標識された標的を効果的に広範囲検出するのに十分な強さの信号を放出しないという制限がある。洗浄を必要としない別の方法では、標識された標的複合体を非結合標識から隔てるための液相バリアによる選択を使用する。この方法は、高感度画像分析ではなく検出領域積分法を使用し、したがって、高い感度はない。
イメージング法を使用して特定の微視的標的を同時に検出するための試験を行うために様々な装置が開発されている。手動試験のために使用される試験装置がある一方で、自動化試験システムで使用するために設計された試験装置もある。標識された標的の視覚的検出を使用する手動式方法は、OTCの迅速なラテラルフロー試験たとえば妊娠試験のために使用される方法を含む。手動式試験は一般に単一試料を試験するために設計され、高スループット試験のためには実用的でない。視覚的試験は個々の標識された標的をカウントするものではなく、したがって、低い標的レベルでの感度に欠ける。
発明の概観
本発明は医学的な、産業上の、および環境上の試料における標的の迅速で高感度な検出のためのキットおよび装置を特徴とする。様々な態様では、装置は、標識された標的を、遊離標識および他の標識された実体から洗浄工程なしに区別するためのオンボード試薬(信号伝達部分および選択部分)と、広範囲イメージングを使用して個々の標識された標的の検出を可能にする一つまたは複数のイメージングウェルとを有し、様々な試料タイプを受け入れ、手動または自動のイメージングアナライザに導入されることができ、標的の標識化を可能にし、試料および/または試薬の処理機能を含むことができ、液体の移動のための流体工学(fluidics)機能を含むことができ、かつ自動化アナライザ上の機械的装置と接続して流体を移動させることができる。装置に基づく診断試験は、迅速で、超高感度で、定量的で、使いやすく、多重化され、自動化されることができる。キットまたは装置は、本明細書において記載されるようなイメージングアナライザ、および参照により本明細書に組み入れられる、2009年9月24日に出願された、"Imaging analyzer for testing analytes"と題する国際出願第______号におけるイメージングアナライザと共に使用するために設計されうる。装置およびキットは本明細書、および参照により本明細書に組み入れられる2009年9月24日に出願された"Method for detecting analytes"と題する国際出願第______号に記載されるような検定において使用され得る。
1. 装置構造
2. 試料入力モジュール
3. アナライザとの動的相互作用
4. 洗浄なしの検出
5. 液体試薬
6. 乾燥試薬
7. 流体系
8. 中間処理
8. 分析物選択
10. イメージング
11. 情報管理
12. パッケージング
装置の構造全体の複雑さおよび構成は、用途、現場、およびアナライザに依存し、試薬を有する簡単な光学容器から、組込流体処理要素、およびアナライザの機械的要素とのインタフェースを備える多機能装置まで多岐にわたる。図4は本発明の簡単な態様を、すなわち、広範囲イメージング用の光学的に透明なイメージングウェルを備える単一の器、乾燥試薬、およびキャップを図示する。図12に示されるより複雑な態様が、多数の機能を達成するために一体化された多数のモジュールを有する。図12に示される装置は、図4に示されるより簡単な装置の機能を有するが、さらにまた、試料スワブを受け入れるためのモジュールと、スワブを浸すオンボード液体試薬の流れを開始させる閉鎖機構と、培地と、増殖ウェル内の細菌細胞の差次的増殖による抗生物質抵抗性の測定のための乾燥試薬と、アナライザ機構と相互作用するための機構とを有する。
様々な構造モジュールが装置の中に一体化されてもよい。モジュールはウェル内の液体試薬もしくは乾燥試薬、チャネル、またはブリスタポーチを含んでもよい。装置はウェル、キャピラリチャネル、またはサンプリング装置用レセプタクルを含む試料入力のための試料入力モジュールを有してもよい。効果的イメージングのための光学特性を有する一つまたは複数のイメージングウェルが存在してもよい。検定反応または試料処理のために一つまたは複数のモジュールが使用されてもよい。これらおよび別の機能モジュールは以下の項で詳細に説明される。
装置モジュールを製造するために使用されることができる製造方法がいくつかある。たとえば、装置モジュールはショット射出成形(図10に図示される増殖ウェルおよびイメージングウェルを参照のこと)を使用して製造されることができる。装置モジュールはまた、例えばPolyjet 3Dプリンタ(図5D)、溶融堆積モデリング(FDM)のような方法を使用して、またはステレオリソグラフィ装置(SLA)(図5B)により、迅速に試作できる。モジュールはまた、たとえば図1に示されるPSAテープを使って、機械加工されるか、またはレーザ打ち抜きされることができる。モジュールはまた、金属箔またはプラスチックフィルムを積層されることができる(図1)。当業者に公知の別の類似した製造方法が存在する。
装置は整列および積み重ねを可能にするモジュールを有してもよい。これらのモジュールは装置の積み重ね(装置間の整列および安定化)、および装置-アナライザ整列のための機構を含むことができる。いずれかもしくは両方の機構を装置に含めてもよく、またはどちらも含めなくてもよい。
装置は試験される試料を受け入れるための様々なタイプのモジュールを有してもよい。装置は様々な異なるタイプの試料および試料導入方式に対応することができる。試料は、装置に追加されたらすぐに、装置の中に密封されて検定前処理を受けてもよい。
試料の供給源は多岐にわたる。ヒトの試料はたとえば尿、糞便、血液、血清、唾液、鼻汁、脳脊髄液、皮膚、傷、およびその他多くを含むことができる。産業上の試料は食物、飲料、および医薬品を含むことができる。そして環境試料は水、空気、または地表の試料を含むことができる。同様に、多種多様の試料収集装置が本発明と共に使用され得る。本発明は広範な試料容積に対応することができる。容積はたとえば(図5のような)血液の指先穿刺に関する1μμL未満から、糞便試料に関する1mL超までとなることがある。試料は事前に処理されてもされなくてもよい。たとえば、装置に加える前に試料に希釈液または微生物増殖試薬を加れてもよく、または装置に試料を加える前に微生物増殖を生じさせててもよい。また、一つまたは複数の添加剤が試料に加えられてもよい。たとえば、凝固を妨げるために、抗凝固剤が全血の試料に加えられてもよい。
装置は試料を内側に密封するための構造を有してもよい。いくつかの異なる閉鎖の構造があり、一部の例は、スナップ(図4)、ねじ(図7)、圧入または圧着(図10)、ヒンジ(図10)、スライド、再密封可能な膜、Oリングシール、ならびに、ダックビル弁、回転弁、ボール弁、直線弁、および逆止め弁などの弁を含むがそれらに限定されるわけではない。キャップモジュールは密封に加えて異なる並列の機能を一体化してもよい。キャップは、試料を移動させるために圧力を及ぼしてもよく(図7)、または空気を抜くことにより圧力を解放してもよい(図5)。これは例えば、図12のように、緩衝液中にスワブを浸すなど液体試薬を流動化させることができ、または図1のプランジャ支持物を介すなどアナライザとの機械的インタフェースを含むことができる。キャップはまた、試料収集装置に対して一つまたは複数の処理工程を実行することができる。たとえば、キャップは図11のように鼻腔用スワブからハンドルを切断することができる。
試料を装置に入れたら、検定試薬に接触させる前に前処理してもよい。試料入力リザーバは、反応が即座に始まる図5Cにおける血液試料用の毛細管のように、試料を検定試薬に即座に曝してもよい。あるいは、試料は、反応が開始されるまで、器内に、たとえば試料入力リザーバ(図7)内に一時的に保持されてもよい。たとえば、装置とアナライザの機械的構成要素との間の相互作用により反応を開始することができる。液体試薬が一時的貯蔵または反応前インキュベーションのために試料に加えられてもよい(図12)。ユーザがキャップを閉じた後に、検定前試料調製処理がカートリッジ上で自動的に行われてもよい。たとえば、抗凝固剤を全血試料と混合してもよく、または増殖培地を細菌試料に加えてもよい(図12)。検定前処理は乾燥試薬または液体試薬を用いることができる。これらの試薬は試料入力モジュールの内側に存在することができ、または代わりに、試薬は装置内の他のどこかに配置されることができる。前処理は、試料が試料入力モジュールまたはリザーバを離れた後に装置の他のどこかで達成されることができる。たとえば、流体流のチャネルの内側で乾燥させて試料が該チャネルを通って流れるときに混合する試薬と、試料とを組み合わせることができる。
装置は様々な異なる方法でアナライザと動的に相互作用する構造を組み入れてもよい。装置は、ユーザまたはアナライザから該装置の特定のモジュールへと移動させられ得る材料またはエネルギを受け入れ可能であってもよい。装置はまた情報、たとえば検定ステータスをアナライザまたはユーザと通信してもよい。
本発明は、試験操作を簡略化する一方で、洗浄工程を必要としない、イメージングアナライザによる個々の標識された標的の検出および計数を採用することにより、高感度を達成する。本発明は、信号伝達部分、捕捉分子、選択部分、クッション、および色素を含み洗浄工程のない高感度イメージングをサポートする試薬を(様々な組合せで)採用することができる。
本発明は、標的の光学標識化のためのフォトニック信号伝達特性を有する信号伝達部分を含む。信号伝達部分は、標的特異的標識たとえば標識化粒子であり得、たとえば、標的特異的抗体に共役される蛍光粒子であり得る。信号伝達部分は、広範なクラスの分析物に結合する非特異的標識、たとえば、標的に到達できるDNAを有する細胞およびDNAを標識するヨウ化プロピジウムであることができる。
本発明は標識された標的を検出面上に特異的に堆積させるために一般に使用される、選択部分または捕捉分子を含む。この工程は、遊離した標識および他の標識された実体から、標識された標的を分離または識別する。選択部分は検出面上への標的の堆積を達成するための力を使用し、これにはたとえば標的特異的常磁性粒子または高密度な標的特異的シリカ粒子が含まれ得る。捕捉分子は標的を特異的に捕捉するための検出面を被覆するために、使用することができる。
本発明は、反応の非選択成分を検出ゾーンから排除するための高密度クッションを含むことができる。クッションとは、選択部分を検出面上に堆積させるプロセスが始まる前の大量の反応成分と検出面との間にある大量の反応物よりも高密度の液体層である。クッションは、たとえばスクロース、ジアトリゾ酸、イオジキサノール(Optiprep(登録商標)という商品名)、NaCl、CsCl、Percoll(登録商標)、メトリザミド、またはアルブミンを含む様々な密度作用物質を単体でまたは組み合わせて(および様々な濃度で)含むことができる。
適切な色素を本発明の検定に組み入れることにより、洗浄工程なしで装置内での高感度検出をサポートする光学的分離を達成することができる。色素は、検出ゾーン内にある信号伝達部分と、検出ゾーン内にない信号伝達部分との識別を高める。反応媒体が励起光または別の照射光に対してだけでなくイメージング信号を生成する反射光または放出光に対して実質的に透明であるとき、検出ゾーンの外側にある非結合標識は、画像に対して大きな非特異的光学信号を与え得る。イメージング前の反応物に色素を含めることを、検出ゾーンの外側に存在する非結合標識により生成される信号を除くまたは低減するために使用することができる。適切な濃度の色素は検出面でのまたはその近傍での検出ゾーン内の蛍光の検出を可能にする一方で、溶液の残りの非結合標識からの信号伝達寄与をマスクする。信号伝達部分が蛍光性であるとき、使用される色素は蛍光信号伝達部分の励起波長または放出波長と重なる光の吸収度を有することができ、または励起光も放出光も吸収することができる。たとえば、蛍光信号伝達部分の色が黄緑であるときに本発明で有用な色素が、Chromotrope 2RおよびAcid Red 1を含む。このスペクトル領域および別のスペクトル領域で適切な多くの別の色素が当業者に公知である。
高濃度クッション層および色素の組合せが、標識された標的を洗浄することなくイメージングするための効果的な方法を提供する。この方法は非結合信号伝達部分、および標的以外の標識された実体によるバックグラウンド信号を除くことができる。クッションは、選択部分との結合によって高濃度層を通って引きおろされた標的だけが検出ゾーンに到達していることを確実にすることができる。色素は、上にある大量の反応混合物内の遊離した信号伝達部分により信号の検出を妨害し、それにより、検出ゾーン内に堆積した選択部分と複合体形成した、標識された標的による信号伝達への寄与を切り離す。
装置は、様々な方法で保持され流動化されることができるオンボード液体試薬を含むことができる。
液体試薬は信号伝達部分および/または選択部分、クッション試薬、色素、希釈液、添加剤(たとえば、洗剤または抗凝固剤)、増殖培地(抗生物質を含むこともある)、遮断剤、内部対照、および当業者に公知の別の試薬を含む溶液を含む。液体試薬は簡単な組成または複雑な組成を有することができる。
液体試薬は様々な濃度および容積で含まれ得る。液体は1μμL未満程度の小さな容積で、または1mL超程度の大きな容積で存在することができる。濃度は純粋試料から1ppm未満の希釈まで多岐にわたることができる。液体は、一つもしくは複数のポーチもしくはブリスタ(図2)、ウェルもしくは器(図13)、キャピラリ(図5)、またはチャネルを含む異なる封じ込め法を有してもよい。これらの方法は可能な液体封じ込めの例の一部であり、さらなる詳細は6. 流体系の項に含まれている。液体試薬は製造中または無菌充填中に滅菌を必要としてもよい。
液体は受動的または能動的とすることができる様々な方法で流動化させることができる。受動的方法、たとえば毛管現象は、表面張力の分子レベル相互作用により流れを誘発することができる。そのことは図5の装置の狭いチャネルの中に挿入される血液試料の場合にも当てはまる。別の受動的液体処理方法はとりわけ、たとえば半透膜の間の浸透圧の差、または電気的環境の差による浸透圧の差を含む。チャネル内の流体流は、毛管現象の場合には受動的であり得、または圧力を印加された場合には能動的であり得る。
装置はオンボードの乾燥試薬を含んでもよい。乾燥試薬は様々な調製方法を必要とする多くの異なるタイプからなることができる。乾燥試薬はいくつかの異なる方法で封じ込められ、再水和されることができる。
装置内に含まれる乾燥試薬は、信号伝達部分および/または選択部分、クッション試薬、色素、希釈液、添加剤(たとえば、洗剤または抗凝固剤)、増殖培地(抗生物質を含むこともある)、遮断剤、内部対照、および当業者に公知の別の試薬を含む溶液を含むことができる。これらの試薬は装置の機能要件に応じて混合物または混合物の層として結合され得る。
乾燥試薬は様々な量で封じ込められる。乾燥試薬は1mg未満程度の小さな重量で、または1g超程度の大きな重量で存在することができる。濃度は純粋な試料から1ppm未満の希釈まで多岐にわたることができる。乾燥試薬は、一つまたは複数のポーチもしくはブリスタ、ウェルもしくは器、キャピラリ、またはチャネルを含む様々な方法の封じ込めを有してもよい。これらの封じ込めはごく一部の例である。乾燥試薬は製造または無菌充填の際に滅菌を必要としてもよい。
乾燥試薬を調製できる様々な方法がある。試薬を乾燥する目的は、試薬を湿度から保護することにより装置の貯蔵寿命を延ばすことである。試薬を乾燥する方法は、試薬が自身の元の機能を再水和後に保持するようにすべきである。
乾燥試薬はいくつかの異なる方法で液体を加えることにより再水和されることができる。再懸濁は、たとえば乱流中での、ねじ曲げられた経路での液体試薬および乾燥試薬の混合により、または容易に吸収できる乾燥試薬により受動的に行われ得る。容易に吸収できる乾燥試薬の一例は実施例3に説明されている。あるいは、再懸濁は能動的混合により、たとえばパドル、攪拌バー、再ピペット操作、振動、ボルテックス、または転頭運動により達成され得る。
検定を行うために、流体系を介して試料および試薬が寄せ集められる。流体系は正確に制御された様式での液体、固体、および気体の移動を含む。
液体は、受動的でも能動的でもよい広範な方法で、流動化させることができる。受動的手段、たとえば毛管現象は、図5において装置の狭いチャネルの中に挿入された血液試料と同様に、表面張力の分子レベル相互作用により流れを誘発することができる。別の受動的液体処理方法は、とりわけ、たとえば半透膜の間の浸透圧の差、または電気的環境の差による浸透圧の差を含む。チャネル内の流体流は、毛管現象の場合には受動的であり得、またはが圧力下にある場合には能動的であり得る。
流体の動きの開始およびタイミングを制御する方法が多く存在する。もろいシール(図2)、再密封可能な膜、または弁は、流体が動くのを適切な時点まで妨げることができる。流れを制御するためにOリングを締め付けるまたは緩めることができる。そして、特定の様式で互いに嵌合している(mate)機械的に移動可能な構成要素を用いて、流れを制御することができる。例はスナップ(図4)、ねじもしくはオーガ(図7)、圧入(図10)、ヒンジ(図10)、またはスライドを含むが、これらに限定されるわけではない。
流体は正確に計量され、一つまたは複数の並列または直列の器に送達されることができる。計量は装置-アナライザ流体インタフェースの機械的変位により外部で制御されることができる。計量は、様々な受動的方法および能動的方法を含む以下のモジュールの一つまたは複数を含み得る。
装置は液体の封じ込めおよび漏出防止のための機構を有してもよい。封じ込めモジュールは、たとえばウェル、ブリスタ、吸収性膜、器、およびチャネルを含んでもよい。流体流を封じ込め、試料の動きの物理的位置および経路を制御し、かつ漏出を防止する境界は、固体、液体、または気体から作製されうる。
装置は流体と、別の液体試薬または乾燥試薬との混合を可能にする機構を有してもよい。混合は受動的または能動的に行われてもよい。受動的混合は、乱流、ねじ曲げられた経路、または低エネルギの溶液、たとえば液体を乾燥試薬に追加すること(実施例1)、などの手段を含み得る。能動的混合は、物理的動き、たとえばパドルもしくは攪拌バーの回転もしくは振動、再ピペット操作(上下のピペット操作)、振動たとえば超音波、またはボルテックスもしくは転頭運動による物理的動きを含むがそれらに限定されるわけではない。
中間処理工程のための装置モジュールがある種の試験応用および試験タイプのために必要とされる。中間処理工程は加熱、冷却、混合、増殖、および濾過のための工程を含むがそれらに限定されるわけではない。中間処理モジュールの複雑さは、中間処理モジュールが必要ない装置(図4)と同じくらい簡単な装置から、検定反応を行う前に多数の前処理工程が行われる図12と同じくらい複雑な装置まで多岐にわたり得る。
装置が、加熱または冷却に適合する試料処理モジュールを含んでもよい。温度は外部で、たとえばアナライザの内側のインキュベーターにより、制御することができる。この場合、モジュールおよび結合方法がインキュベーション条件に耐えることが必要であり得る。たとえば、図10に図示される装置はMRSAを分析し、これは試料を37℃で数時間インキュベーションする可能性がある。温度はまた、装置の中に一体化されたモジュール、たとえば、一体化された電源または外部電源に接続する手段を含んでも含まなくてもよい局所的加熱要素により、制御することができる。内部温度はまた、塩化カルシウムまたは硫酸マグネシウムまたは酢酸ナトリウムを水と混合して局所的発熱反応を生じる場合などに化学反応を受けうる内部モジュールにより変えることができる。
装置は流体と別の流体試薬または乾燥試薬との混合を可能にする機構を有してもよい。混合は受動的にまたは能動的に行われ得る。受動的混合は乱流、ねじ曲げられた経路、または低エネルギの溶液、たとえば凍結乾燥試薬に液体を加えること(実施例1)、などの方法を含む。能動的混合は、物理的動き、たとえば回転もしくは振動するパドルもしくは攪拌バー、再ピペット操作たとえば上下のピペット操作、振動たとえば超音波、またはボルテックスもしくは転頭運動による物理的運動を含むがそれらに限定されるわけではない。
試料は、検定を妨害することができる微粒子または別の物質を含んでいる可能性がある。この問題を緩和するために、分離法を用いて特定サイズの有機堆積物を取り除いてもよい。多孔質固体、繊維状メッシュ、膜、網状メッシュを通したフィルタリング、液体分離たとえば流動場分画法の利用、電気泳動流もしくは電気浸透流、または化学反応を含むがそれらに限定されるわけではない利用可能な多くの異なる分離方法がある。一例が図9に図示されており、この場合、直径100ミクロンのオーダよりも大きな溶液内粒子を排除するために繊維状メッシュ(Filtrona R26758)が利用される。この例の濾過モジュールは、検定に必要となるように直径がより大きいまたはより小さい試料中の粒子を排除するように修正可能である。類似する方法が、試料中の特定の試薬、たとえば血液細胞またはある種のタンパク質を取り除くために使用可能である。試料溶液中の望ましくない部分を除去することができる。たとえば、特定の抗体捕捉によって、たとえば抗体が化学的に結合した多孔性媒体に試料を通すことで、検定前工程として、検定に影響を及ぼしうるある種のタンパク質を除去できまたはその濃度を変えることができる。
増殖を必要とする検定のためのモジュールが存在してもよい。増殖モジュールは増殖のために乾燥試薬または液体試薬を有してもよく、抗体と組み合わせても組み合わせなくてもよい。増殖試薬の完全な詳細については上記の第4項、および第5項を参照のこと。増殖モジュールは、流体流を封じ込めて漏出を防ぐ、境界を必要とすることがある。これらは、試料の物理的位置および動きの経路を制御する固体、液体、または気体から作製され得、たとえばチャネル、ウェル、器、チャンバ、ピペットチップ、バルブ、パッド、膜、2つの不混和性流体の乳濁液を含む、集束流もしくは別の液体境界であり得、音波および超音波、または互いに非混合性の材料の任意の組合せを含む。追加の例が上に列挙されている。
装置は標的を検出面上に堆積させる方法に適合している。特異的選択は、検出ゾーン内の非結合標識および非特異的結合標識のバックグラウンド信号を劇的に低減させることができるので、有用であり得る。特異的選択はまた、最適なイメージングのための検出区域の中にすべての標的部分を集めることができるので、有利である。
装置は、イメージングによるその後の検出のために、標識された標的を選択によりその上に堆積させるイメージング面または検出区域を備えた、一つまたは複数のイメージングウェルを有する。イメージングウェルは、典型的には標識された標的の光学検出をサポートする特性および機構を有する。これらの特性および機構は、光学的に適した材料、幾何形状、および焦点合わせのための基準点機構を含んでもよい。
患者情報および試験結果を伝達および組み合わせるのに役立つ一つまたは複数のモジュールが存在しうる。情報管理モジュールはアナライザ読取り方法と適合してもよく、これにより、エラーの割合を低減しうる自動化された結果連絡および追跡が可能になる。これらのモジュールは、CCDまたはバーコード読取り機による光学照合たとえば1次元もしくは2次元のバーコード(図8)、画像、ホログラム、手書きラベル、または、物理的幾何形状たとえばインプリント数列もしくはコードに適合するものを含みうるがそれらに限定されるわけではない。電気信号を装置の中に埋め込んで電圧変化の外部検出により読取ることができ、または、信号放出たとえば無線周波数(RF ID、図6)が励起され読取られることができる。装置は上記のいずれの場合においてもユーザまたはアナライザにより外部に読取られても読取られなくてもよい。
各装置は外装としてユーザに引き渡されてもされなくてもよい。外装は検定試験、試験が行われる現場、および現場で必要とされる装置のロットサイズに応じて様々である。外装は、ユーザにとって重要な情報たとえば検定タイプおよび貯蔵寿命を示唆してもよい。
概観
装置上に配置された試薬を安定させる様々な形態および方法がある。本実施例は、標的特異的蛍光粒子信号伝達部分、標的特異的磁気選択部分、ならびに色素クッション試薬(この試薬は検定バックグラウンドを低減し、洗浄することなしにイメージングウェル内の標的の検定を可能にする)、および別の検定成分を含む液体試薬を収容するための一つの方法を詳述する。本実施例の試薬は多数のピペット操作工程で層の状態で供給された。本実施例は、ヒト甲状腺刺激ホルモン(hTSH)の濃度を測定するためのヒト血漿試料に対する検定を行うために使用できるような液体試薬を処方する方法を教示する。
抗hTSH抗体で標識された蛍光粒子(抗hTSH FP)は、標準的方法(Bioconjugate Techniques, Herrmanson Academic Press, 1996)を使用したカルボジイミドおよびN-スルホヒドロキシスクシンイミドの二段階反応を使用して、マウスモノクローナル抗ヒト甲状腺刺激ホルモン(Meridian OEMカタログ番号MAT04-005)抗体上の遊離アミノ基とカルボキシル化された500nm蛍光粒子(Invitrogenカタログ番号8813)を化学的に連結することにより、調製された。抗hTSH抗体で標識された磁性粒子(抗hTSH MP)は、標準的方法(Bioconjugate Techniques, Herrmanson Academic Press, 1996)を使用したカルボジイミドおよびN-スルホヒドロキシスクシンイミドの二段階反応を使用して、マウスモノクローナル抗ヒト甲状腺刺激ホルモン(Thermo Serdynカタログ番号MIT-0409)抗体上の遊離アミノ基と、カルボキシル化された292nm磁性粒子(Ademtechカタログ番号0213)を化学的に連結することにより、調製された。検量線(図17)を生成するため、組換え型hTSH(CellSciencesカタログ番号CRT505B)を、予めhTSHを枯渇させたヒト血漿に公知の量で加えた。
データ(図17)が分析され、TSH濃度対蛍光粒子数としてグラフ化され、hTSHに対する検定の用量反応および感度を実証している。
本実施例は、広範囲イメージングと、標的特異的信号伝達部分および標的特異的選択部分を含む液体試薬とを使用した、ヒト血漿中のヒト甲状腺刺激ホルモンに対する高感度試験を実証している。
上記の詳細な説明の流体系の項で説明されているように、液体試薬が装置の中に組み込まれることができる多くの方法がある。重要な変形形態には、液体が装置上で製造および貯蔵される例、ならびに液体がアナライザにより装置の中に供給される例が含まれる。試薬はまた、乾燥試薬または凍結乾燥試薬を含む、液体と固体の任意の組合せとすることができる。液体はブリスタポーチにより封じ込めおよび流動化可能であり、このことが液体試薬の貯蔵寿命を増し、結果を再現可能にし、かつ装置の製造および組立てを簡単にすることができる。
概観
装置内に含まれる試薬を安定させる様々な方法がある。装置内部で試薬を乾燥させることは、安定性を高めることができる一方で、機能を維持し、最終的に装置の貯蔵寿命を改善する。装置の貯蔵寿命が長いほど、より長期間にわたって装置が正確な結果をもたらすことが確実となることにより、ユーザが要する費用が低減できる。本実施例は、色素-クッション、標的特異的免疫粒子、および別の試薬の凍結乾燥による試薬の安定化を示す。
個々の乾燥した球内でヒト甲状腺刺激ホルモン(hTSH)の検定のための試薬を凍結乾燥させた。
Dura-Stop凍結乾燥器が予め-45℃に冷やされた。10μLの色素-クッション試薬(以下の改変を加えて実施例1記載のように作製した:5%w/vトレハロース(Sigma-Aldrichカタログ番号T9449)を試薬に含めた)が、黒い壁で囲まれた384-ウェルのマイクロタイタープレートの特定のウェルの中にピペットで移された。プレートを凍結乾燥器内に配置し、試薬層を1時間凍結させた。次に、真空を適用し、プレートを-45℃で16時間凍結乾燥させた。この第1のフェーズ後、温度を6時間にわたり-5℃に設定し、続いて凍結乾燥を完了するために2時間にわたり25℃に設定した。凍結乾燥器の電力を切り、真空を解除した。プレートを取り外し、粘着フィルムで覆い、使用するまで乾燥室内に貯蔵した。
160mMのEPPS(Sigma-Aldrichカタログ番号E9502)緩衝液、320mMの1,3ジアミノプロパン(Sigma-Aldrichカタログ番号D230807)、5%w/vトレハロース(Sigma-Aldrichカタログ番号T9449)、抗ヒト甲状腺刺激ホルモン蛍光粒子の0.003%w/v希釈物、抗hTSH MP(実施例1に説明されている)pH7.6の0.08%w/v希釈物からなる混合物5μLの凍結乾燥球を、液体窒素を入れた断熱ビーカーの中に該混合物の5μL液滴を正確に注入することにより作製した。次に、凍結球を、-45℃に予め冷やされたDura-Stop内に即座に配置した。真空を即座に適用し、球を16時間凍結乾燥させ、凍結乾燥器は-5℃で4時間放置し、次に、25℃で1時間放置した。
組換え型hTSH(CellSciencesカタログ番号CRT505B)が、10mMのリン酸塩、140mMの塩化ナトリウム、3mMの塩化カリウム(Calbiochemカタログ番号524650)、0.05%w/vのTween 20(Acrosカタログ番号2333600010)、2mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrichカタログ番号A3059)、0.05%w/vのProClin 300(Suplecoカタログ番号48912-U)pH7.4の溶液に加えられた。2つの異なる溶液(a)250pg/mLのhTSHおよび(b)62.5pg/mLのhTSHを作製した。抗hTSH蛍光粒子および抗hTSH磁性粒子の凍結乾燥球が(上記で説明されたように凍結乾燥させた)、凍結乾燥色素-クッション試薬を含む特定のウェルの上面に配置された。別個の384ウェルの黒い壁で囲まれたマイクロタイタープレートにおいて、10μLの色素クッション試薬(以下の改変を加えて実施例1記載のように作製した:5%w/vのトレハロース(Sigma-Aldrichカタログ番号T9449)を含めた)を、特定のウェルの中にピペットで移した。TSHの250pg/mL溶液の5μLアリコートが、160mMのEPPS(Sigma-Aldrichカタログ番号E9502)緩衝液、320mMの1,3ジアミノプロパン(Sigma-Aldrichカタログ番号D230807)、5%w/vトレハロース(Sigma-Aldrichカタログ番号T9449)、抗ヒト甲状腺刺激ホルモン蛍光粒子の0.003%w/v希釈物、抗hTSH MPの0.08%w/v希釈物からなる5μL混合物に加えられ、96ウェルポリカーボネートPCRプレートの特定のウェル内で10分間インキュベーションされた。インキュベーション後、この混合物7.5μLを液体の色素-クッションウェルの上に重層した。液体試薬のインキュベーションの際、hTSHの62.5pg/mL溶液の20μLを、凍結乾燥試薬の特定のウェルの上面にピペットで注意深く移した。次に、プレートが棒磁石の上に配置され、免疫複合体が5分間磁気選択され、ウェルの底面上に堆積した。棒磁石は図20に描かれた22×22×100mmの永久磁石の構成を使用した。次に、プレートは高スループット分析自動化アナライザ(図19)内に配置された。次に、ウェルは0.1秒の露光時間でアナライザ上でイメージングされ、上記で説明されたように処理された。
図22Aは、液体試薬ウェルと比較した、凍結乾燥ウェル内でのhTSHのパーセント回収の棒グラフを示す(液体試薬は100%回収とした)。図22Bは、凍結乾燥TSH試薬を使用した、0pg/mLおよび250pg/mLのTSHを含む試料からの実際の画像を示す。凍結乾燥試薬を使用したhTSHの回収は、検定の実験誤差の範囲内で液体試薬と類似している。
データは、凍結乾燥試薬が検定で使用されることができ、液体試薬と同様に機能できることを実証している。
本実施例の別の代替的態様がある。実施例13は、再水和と同時に2つの液体層をもたらす、単一ウェル内の凍結乾燥色素-クッションおよび検定試薬を実証している。凍結乾燥条件、たとえば温度および時間は調整可能であり、かつ上記に列挙された試薬に加えて様々な試薬を同様に処理することができる。あるいは、試薬は蒸発により(図16)または蒸着により乾燥させることができる。たとえば、上記のように混合された試薬を、高温の乾燥器内に配置することができ、または、相対湿度の差により蒸気の形態で湿気を排出することが可能な室温またはそれ以下におくことができる。あるいは、試薬は、試薬から湿気を除くための乾燥室内に配置されることができる。液体および固体の組合せが装置で使用され得る。
概観
本実施例における本発明の簡単な態様は、一体化された乾燥試薬(標的特異的選択部分、標的特異的信号伝達部分、および染色されたクッションを含む)、キャップ、およびアナライザ内の整列のための機構を備える単一イメージングウェルを有する。この装置は、科学、臨床、環境、および製造品質の研究所で有用な、強力で費用効率の高い分析を可能にする。試薬の内容を変えることにより、多数の試験タイプが可能になる。本実施例では、ピペットを使用して試料を手動で加える。イメージングウェルは高解像度イメージング技術に適合する。
装置の構造は、単一の製造された構成要素の中に一体化されたモジュールを含む(図4)。単一構成要素の中に一体化されたモジュールは、イメージングウェル、乾燥試薬、およびテザーにより取り付けられたキャップを含む。キャップは機械的スナッピングにより密封される。装置はイメージング面を保護するための脚、ならびに装置-アナライザ整列および焦点合わせのためのリップを含む。装置は、蛍光スペクトル型に理想的な材料特性を有する単一の射出成形されたZeonor(登録商標)(Zeonor(登録商標)1060R、Zeonex(登録商標))プラスチック構成要素から製造される。
本実施例は、必要なモジュールが製造のために単一ユニットの中に一体化された、簡単な装置態様を示す。イメージングウェルは、アナライザとの動的相互作用を可能にする機構たとえば整列キーも含む、一体化された射出成形部品として製造される。信号伝達部分および選択部分を含む乾燥試薬を、特徴的なスペクトル型および広範囲イメージングに適合するイメージングウェルの中で凍結乾燥させる。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む多くの可能な変形形態がある。この装置の別の態様は、輸送可能性向上のための多数の装置を一緒に積み重ねるか連結するために使用可能な装置間整列機構を含むことができる。情報管理機能が追加されることができる。また、イメージング窓は、別のタイプの特異的選択を可能にする異なる面、たとえば上面または側面に配置されることができる。この装置の試料容積は、異なるサイズのウェルを製造することにより検定要件に応じて修正されることができる。検定の容積は、指先穿刺からの全血試料のための2μL未満程度の小ささから、希釈された糞便試料のための2mL超程度の大きさまで多岐にわたってもよい。脚およびリップ、ならびにこの装置内に提供されるキャップを含む整列機構が、代替的態様に存在してもしなくてもよい。
概観
装置の一態様は、単一試料に対して多数の検定試験を行う能力を例示する。本実施例では、異なる試験が並列に行われる並列反応ウェル中へとねじキャップを動かすことにより、試料が計量される。ねじキャップは、流体の正確な計量のためにアナライザと連結することができる。この装置は、単一試料における多数の試験の強力で費用効率の高い分析を提供し、これは、試験たとえば一体化された陽性対照または陰性対照を含むことができる。この装置は科学、臨床、環境、および製造品質の研究所で有用である。
この装置(図7)は、上記の詳細な説明の項で説明されたモジュールおよびモジュールのパラメータの具体的な例を含む。これらは、装置の有用な態様を作成するためにまとめられ得るモジュールのある可能な組合せを説明するために本実施例で説明される。
本実施例は単一試料に対して多数の検定試験が行われる装置態様を示す。装置上の機構が試料計量、およびイメージングのための位置決めを含むアナライザとの相互作用を可能にする。乾燥した信号伝達部分および選択部分を、特徴的なスペクトル型および広範囲イメージングにも適合するイメージングウェルの中で凍結乾燥させる。
上記の装置の詳細な説明で列挙された変形形態を含む多数の可能な変形形態がある。この装置の別の態様は、試料入口リザーバ上にもろいシールを含む。これにより液体試薬が使用可能になる。輸送可能性向上のために多数の装置を一緒に積み重ねまたは接合するために、装置間整列機構を付加することができる。また、情報管理機能が追加されることができる。イメージング窓は、異なる表面たとえば上面または側面に移動させることができ、これにより別の選択タイプが可能になる。装置は異なる材料から製造されることができ、様々な方法で、たとえばエポキシ樹脂接合または拡散接合で一緒に接合されることができる。別の試料が使用され得る。試料容積は、たとえば1滴の血液のための2μL未満程度の小ささから、たとえば環境水試験のための2mL超程度の大きさまでとすることができる。異なるサイズのウェル容積が検定要件に応じて製造されることができる。試料は2つと少ない、または6つ超と多い、並列検定試験用の等容積アリコートに分割されることができる。あるいは、試料は実施例3のように試料分割なしに分析されることができる。
概観
本実施例はアナライザ内の積み重ねおよび位置合わせのための整列機構を備え完全に一体化された装置を例示する。装置はまた、多数のイメージングウェル、およびアナライザによるねじキャップの作動により計量される試料を有する。この装置は強力で費用効率の高い分析を提供し、科学、臨床、環境、および製造品質の研究所で有用である。装置間整列機構は、アナライザへの輸送可能性向上のために多数の装置の積み重ねを提供する。手動試料入力、およびアナライザへの輸送後、装置はオンボード試薬を使って多数の試験を行うことができるようにする。アナライザへの入力のための特定の装置-アナライザ整列機構が装置とアナライザの間の適切な係合を確実にする。装置はまた、処理のために多数の反応器の中に試料を正確に配分し計量するための装置-アナライザ流体インタフェースを介してアナライザと相互作用する。イメージングウェルは高解像度イメージング技術、および信号伝達部分に特有なスペクトル型に適合する。また、2つの情報管理機能、すなわち1次元バーコードおよび手書きラベルがこの装置例により例示されている。
この装置(図8)は、上記の詳細な説明で説明された特定のモジュールおよびモジュールのパラメータを含む。本実施例で説明される装置は装置の有用な態様を生み出すことができるモジュールの可能な組合せを一つだけ例示するのに役立つ。
本実施例は単一試料に対して多数の検定試験が行われる装置態様を示す。装置上の機構によりアナライザとの相互作用が提供され、これは試料計量、およびイメージングのための位置決めを含む。乾燥させた信号伝達部分および選択部分を、特徴的なスペクトル型および広範囲イメージングにも適合するイメージングウェルの中で凍結乾燥させる。
上記の装置の詳細な説明で列挙された変形形態を含み多くの可能な変形形態がある。代替的な情報管理モジュール、たとえばRF IDまたは組込電子回路が使用され得る。別の整列キーも想定されることができる。
概観
本実施例は、キャップの中に一体化されたプランジャモジュールのアナライザ作動により試料が計量される、増殖および反応のための多数のウェルを備え完全に一体化された装置を例示する。この装置は強力で費用効率の高い分析を提供し、科学、臨床、環境、および製造品質の研究所で有用である。装置間整列機構が、アナライザへの輸送可能性向上のための多数の装置の積み重ねを提供する。装置により、オンボード乾燥試薬を使って多数の試験を行うことができる。特定の装置-アナライザ整列機構が、装置とアナライザの間の適切な整列を確実にする。装置はまた、キャップの中に一体化された装置-アナライザ流体インタフェースを介してアナライザと相互作用することができる。このモジュールを介して、試料が正確に配分され、計量されて、処理のために多数の増殖ウェルおよびイメージングウェル内に入れられる。イメージングウェルは高解像度イメージング技術、およびオンボードの信号伝達部分の特徴的なスペクトル型に適合する。
この装置(図9および図10)は、上記の詳細な説明の項で説明されるモジュールおよびモジュールのパラメータの具体的な例を含む。ここで説明される例は装置の有用な態様を生み出すことができるモジュールの一つの可能な組合せを例示するものである。
図18Aは、高スループット自動化イメージングアナライザおよびアルファアナライザ上で実行された黄色ブドウ球菌検定での蛍光カウントの比較を示す。結果は実験誤差の範囲内で類似している。図18Bは、拡大のない個々の染色された黄色ブドウ球菌細胞のデジタル画像、および細胞を含まない試料との比較を示す。結果は、アナライザ上でおよび手作業により分析した装置のイメージングウェル内の試薬が類似する結果をもたらすことを実証している。
この装置態様は、数多くの個々のモジュールからなる一体化された装置を実証する。この装置態様は信号伝達部分および選択部分を有する試薬、スペクトル型に適合する広範囲イメージングウェル、ならびにオンボード増殖のための中間処理モジュールを含む。装置上の機構によりアナライザとの相互作用が提供され、これは試料計量、およびイメージングのための位置決めを含む。製造アセンブリの一例も例示されている。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む多くの可能な変形形態がある。この装置の別の態様は、試料入口リザーバ上のもろいシールおよびウェルを含むことができ、これらは、液体試薬の封じ込めを可能にしうる。あるいは、これらのもろいシールは、検定に適するまで乾燥試薬を乾燥状態に保つゲートとして使用され得る。情報管理機能、たとえば情報追跡を可能にするバーコードが追加されることができる。イメージング窓は、異なる表面たとえば上面または側面に移動させることができ、これにより別の選択タイプが可能になる。装置は異なる材料で製造されることができ、様々な方法たとえば熱溶接または音波溶接で一緒に接合されることができる。試料容積は2μL未満の小ささであるようにまたは2mL超の大きさであるように変えることができる。異なるサイズのウェルおよびチャネルの容積を、検定要件に応じて製造することができる。試料は2つと少ない、または6つ超と多い、並列検定試験用の等容積アリコートに分割されることができる。あるいは、試料はいかなる試料分割もなく分析されることができる。異なる検定前試料処理を必要とし得る検定のために、増殖モジュールの代わりに、代替的中間モジュールが使用され得る。
概観
この装置態様は、試料スワブが直接挿入される、乾燥試薬を有する並列の増殖ウェルおよびイメージングウェルからなる。キャップ閉鎖により試料スワブを緩衝液で浸す。流体を、キャップ内に一体化されていないシリンジ様のプランジャにより流動化させる。また、本実施例では、MRSA試料試験の適用において装置が使用されうる装置のワークフローの一例が詳述されており、ここで一つまたは複数の装置がアナライザと相互作用し得る。
図11および図12に図示される装置は、上記の詳細な説明の項で説明されたモジュールおよびモジュールのパラメータの具体的な例を含む。ここで説明される例示的モジュールは、装置の有用な態様を生み出すことができる可能な組合せを一つだけ例示する。
本実施例は、試料収集モジュールを装置の中に直接受け入れることができる一体化されたモジュールを備えた、一つの装置態様を示す。この装置は信号伝達部分および選択部分を有する試薬、スペクトル型に適合する広範囲イメージングウェル、ならびにアナライザとの相互作用を可能にする機構を含む。ワークフローは一例であり、これは別の方法で行われ得、かつ検定、現場、ユーザ、および試料のスループットに依存し得る。
上記の装置の詳細な説明で列挙された変形形態を含む、本装置の多くの可能な変形形態がある。この装置の一態様は、流体を流動化させるために一つまたは複数のブリスタに作用する図2に図示されるようなローラを含むことができる。ローラの作動によって、変形可能なチャンバ内の液体に圧力を印加することができ、これにより、一つまたは複数のもろいシールが破裂する。試料は2つと少ない、または6つ超と多い、並列検定試験用の等容積アリコートに分割されることができる。あるいは、試料はいかなる試料分割もなしに分析されることができ、または異なるアリコートの容積を変化させることができる。異なる検定前試料処理を要しうる検定のために、増殖モジュールの代わりに代替的中間モジュールを使用することができる。ワークフローは、別の試料収集装置、たとえば患者試料を指先穿刺から収集する採血の受け入れのために改変できる。装置は滅菌指先穿刺のための一体化されたモジュール、たとえばランセットまたは毛細管を含むことができる。よってこのような場合のワークフローは、ユーザがパッケージを開き、患者の指を滅菌し、ランセットに係合させ、試料収集装置たとえば毛細管内に採血してもよい。次に、同じ試料収集モジュールが装置の中に挿入され、患者の傷に包帯があてられ、次に、一つまたは複数の装置が検定結果測定のためにアナライザの中に挿入される。別のワークフローも想定できる。装置により受け入れられる代替的試料タイプおよび粘度には、少し名前を挙げると、血液、糞便、または環境試料が含まれうる。装置は、別の試料収集モジュール、たとえば少し例を挙げると粘液の毛細管、血液のシリンジ、または希釈された環境試料を含むピペットバルブを受け入れるように改変されうる。
概観
装置は、キャピラリ流により単一試料を自律的に受け入れることができかつ、処理のために一つまたは複数の試験ウェルの中で試料を自律的に計量することができる。図5に図示される例は、ユーザまたはアナライザからのさらなる相互作用は全く伴わずに、自律的に取り込んで、計量し、試料との反応を開始する。試料を装置と単に接触させ、特定の期間後、装置をイメージング技術により調べる。
この装置(図5)は上記の詳細な説明の項で説明されるモジュールおよびモジュールのパラメータの具体的な例を含む。ここで説明されるモジュールは装置の有用な態様を生み出すことができるモジュールの可能な組合せを一つだけ図示する。
上記の実施例2で説明されたような検定は、蛍光イメージングを使用して標的部分を識別するために球(図5E)の中で凍結乾燥させた乾燥試薬を使用した。結合したTSHタンパク質を捕捉部分が含む画像が、図5Fに図示されている。
本実施例は、ユーザまたはアナライザとの相互作用なしにすべての検定工程が装置で自動的に行われる装置態様を示す。装置は信号伝達部分および選択部分を有する試薬、スペクトル型に適合する広範囲イメージングウェル、ならびにアナライザとの相互作用を提供する機構を含む。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む、この装置の多くの可能な変形形態がある。装置は1個〜6個超の様々な数の反応ウェルまたは試験ウェルを含むことができる。装置は、希釈された糞便試料から溶出した鼻腔用スワブまで、様々なタイプおよび粘度の試料を受け入れることができる。試験ウェルの容積は指先穿刺による血液1滴の場合の1μL未満から、尿試料の場合の1mL超までを含むように変動しうる。
概観
この装置態様は、試料収集モジュールが装置の中に一体化されることができる一つの方法を例示する。装置の中に試料収集モジュールを一体化することにより、バイオハザード部品、たとえば採血用ランセットの場合には針などから、ユーザが保護されうる。装置の中に試料収集モジュールを一体化することにより、工程および追加のパッケージング挿入物が不要になることで、ユーザにとって試料検定プロセスが簡略化されうる。
試料収集モジュールが、実施例8に説明される機構および機能をすべて含む装置の中に一体化された。図5Aおよび図5Bは血液試料収集のための一体化されたランセットを有する装置を示す。ランセットは基部モジュールの中に組み込まれた一体化されたボタンにより始動する。ランセットが配置された後、バネ機構を用いて装置の中に自動的に引っ込む。一旦ランセットが配置されると、これは移動しない。このことにより、針材料からユーザが確実に保護される。
本実施例は試料収集モジュールが装置の中に一体化される装置態様を示す。装置の中に試料収集モジュールを一体化することは、バイオハザード部品だけでなく鋭い材料、たとえばランセットからユーザを保護してもよい。装置の中に試料収集モジュールを一体化することは、工程を不要にすること、および追加のキットまたはパッケージング挿入物を最小限にすることにより、ユーザにとって試料検定プロセスを簡略化しうる。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む、この装置の多くの可能な変形形態がある。装置は様々な数の一体化された試料収集モジュールまたは試料収集モジュールの組合せ、たとえば少し名前を挙げると毛細管またはシリンジまたは使い捨てピペットチップを含むことができる。収集される試料の容積およびタイプはこの実施例で説明されるような全血から、希釈された糞便試料または鼻腔試料まで多岐にわたることができる。
概観
この装置態様(図13)は、流体的に非連続な一つまたは複数のウェルを一体化しており、ここで流体は、ピペットチップである装置-アナライザ流体インタフェースにより流動化される。一つの試料はピペットチップにより連続処理ウェルおよびイメージングウェルに正確に配分される。この装置には流れチャネルがない。装置-アナライザ流体インタフェースの内側で一方の位置から別の位置まで液体を流動化させる。これは、ウェル間の相互汚染または逆流を最小にするまたはなくすことができるという利点である。
装置(図13)の構造は、物理的に接続されているが流体連通されていない、一つまたは複数のウェルを含む。流体連通されていないということは、一つのウェルに入れられた液体は、装置-アナライザ流体インタフェースにより流動化されて一方の位置から別の位置まで物理的に運ばれない限り、別のウェルまたは液体と連動しないことを意味する。本実施例では、装置-アナライザ流体インタフェースはピペットチップである(図13)。ピペットチップは、各検定の各液体処理工程後に廃棄される。
この装置の例は、互いに流体分離された(fluidically isolated)一つまたは複数のウェルの例を示す。液体はピペットチップにより流動化され、これにより持ち越し汚染および相互汚染が制限され得る。装置はまたオンボード試薬、たとえば信号伝達部分および選択部分、イメージングウェル、ならびにアナライザによる広範囲イメージングに適合する位置合わせ機構を含む。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む、この装置の多くの可能な変形形態がある。一つまたは複数の試薬またはモジュールを組み合わせることができ、または2つ以上の並列試験を検定することができる。装置は一つまたは複数のピペットチップを内蔵してもしなくてもよい。装置はアナライザからのピペットチップの受け入れを可能にしてもよい。一つまたは複数のピペットチップは使い捨て可能でもリサイクル可能でもよく、装置の中に一体化されても、またはアナライザにより外部から供給されてもよい。ピペットチップは徹底的なクリーニング工程後にリサイクルしてもよく、または各液体移動工程後に廃棄してもよい。液体流動化は、ピペット以外の代替的手段、たとえば毛細管、または吸収性パッドを使って行われてもよく、これは液体を放出するために圧縮される。装置はまた、たとえば吹込成形に適合する安価なモジュールから製造されることができる。
概要
ある装置態様は、非連続処理ウェルと使い捨てピペットチップを一体化することができ、ここではピペットチップ内で反応が起こる。この装置態様は、反応がピペットチップで起こることを除いて、実施例10(図13)に類似する。
図13に図示される装置に類似した構造を持ち、反応がピペットチップ内で起こる、本発明の一態様が存在する。捕捉分子はピペットチップの内面に結合され、試料が導入されたときに試料内に存在し得る標的に結合する。ピペットチップが試料を吸引する。標的は、試料中に存在する場合には反応して、ピペット内面上で捕捉分子に結合し、これらは一時的に固定化される。非結合試料が捨てられ、ピペットチップ内に残っている可能性がある非結合試料を希釈し取り除くための一回の洗浄工程を次に行う。次に、同じく(存在する場合には)一時的に不動化された標的に結合する信号伝達部分が導入される。未反応の信号部分が捨てられ、ピペットチップ内に残っている可能性がある未反応信号部分を希釈し取り除くための一回の洗浄工程を次に行う。次に、同じく(存在する場合には)一時的に不動化された標的に結合する選択部分が導入される。未反応選択部分が捨てられ、ピペットチップ内に残っている可能性がある未反応信号伝達部分を希釈し取り除くための一回の洗浄工程を次に行う。最後に、(存在する場合には)標的を液体中で流動化させる放出剤が、ピペットチップに導入される。存在する場合には信号伝達部分にも選択部分にも結合しかつ流動化された標的を含む液体が、イメージングウェルの中に分配される。次に、試料は特異的に選択され、イメージングにより分析される。装置構成の詳細が実施例10で説明されている。
この装置はピペットチップの内側でいくつかの連続した処理工程を試料が受ける一つの方法を例示するために実施例10に基づき構築される。装置はまた、オンボードの信号伝達部分および選択部分、中間処理試薬、イメージングウェル、ならびにアナライザによる広範囲イメージングに適合する位置合わせ機能を含む。
上記の装置の詳細な説明で列挙されたものを含む、この装置の多くの可能な変形形態がある。一つまたは複数の試薬またはモジュールが結合されることができ、または2つ以上の並列試験が検定されることができる。装置は一つまたは複数のピペットチップを内蔵してもしなくてもよい。装置はアナライザからのピペットチップの受け入れを可能にしてもよい。一つまたは複数のピペットチップは使い捨て可能でもリサイクル可能でもよく、装置の中に一体化されても、またはアナライザにより外部から供給されてもよい。ピペットチップは徹底的なクリーニング工程後にリサイクルしてもよく、または各液体移動工程後に廃棄してもよい。液体流動化は、ピペット以外の代替的手段、たとえば毛細管、または吸収性パッドを使って行われてもよく、これは液体を放出するために圧縮される。装置はまた、たとえば吹込成形に適合する安価なモジュールから製造されることができる。
概観
本実施例は、色素クッションが、遊離した信号伝達部分からのバックグラウンド信号をどのようにして消失させるかを実証する。本発明のこの局面により、洗浄工程を必要としない、標識された標的の高感度イメージングが可能になる。
抗hTSH抗体で標識された蛍光粒子の0.007%w/v希釈物10μLと、抗hTSH抗体で標識された磁性粒子の0.05%w/v希釈物10μLの反応物を、10μLの200mMのEPPS(Sigma-Aldrichカタログ番号E9502)緩衝液、400mMの1,3ジアミノプロパン(Sigma-Aldrichカタログ番号D230807)pH7.8、10μLの1mg/mLアルギン酸(Sigma-Aldrichカタログ番号A2158)、2.5%w/vポリビニルピロリドン(Sigma-Aldrichカタログ番号PVP40)、0.5mg/mLウシガンマグロブリン(Lampire Laboratoriesカタログ番号7400805)、10mMのリン酸塩中の1mg/mLのマウスガンマグロブリン(Jackson Imunnoカタログ番号015-000-002)、140mMの塩化ナトリウム、3mMの塩化カリウム(Calbiochemカタログ番号524650)pH7.4と混合し、10μLμLの血漿試料を形成して混合し、10分間インキュベーションした。別のウェルでは、90μLのクッション色素試薬である20mMのTris(JT Bakerカタログ番号4109-02)中の2mg/mLのChromotrope R2(Sigma-Aldrichカタログ番号C3143)および25%v/vのOptiprep(登録商標)(イオジキサノールの60%w/v溶液)(Sigma-Aldrich D1556)、0.05%w/vのTween 20(Acrosカタログ番号2333600010)、2mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrichカタログ番号A3059)、0.05%w/vのProClin 300(Suplecoカタログ番号48912-U)が加えられた。インキュベーションの終わりに、反応混合物の40μLアリコートを色素クッション層の上面に重層し、別のアリコートを色素クッション層なしのウェル内に配置した。次に、ウェルを棒磁石の上に配置し、免疫複合体を5分間磁気選択し、ウェルの底面に堆積させた。棒磁石は図20に描かれた22×22×100mmの永久磁石の構成を使用した。次に、ウェルが高スループット分析自動化アナライザ(図19)内に配置された。次に、ウェルが0.1秒の露光時間でアナライザ上でイメージングされた。個々の蛍光粒子が、First Light Bioscience社で開発されたソフトウェアを使用して計数された。
図21は、色素-クッション試薬内の色素の存在が、色素クッション層の上にある信号伝達部分を完全に遮蔽することを示す。
本実施例は、色素-クッションが、遊離した信号伝達部分からおよび標的-信号伝達部分以外の複合体からのバックグラウンドを劇的に低減することができることを実証している。色素クッションは、検出ゾーン内に堆積させた選択された標的信号伝達部分複合体からこれらの実体を分離する。本実施例は、色素-クッション試薬を使用して洗浄なしに非拡大イメージングによる標的の検出を可能にする本発明の一態様を実証している。
代替的態様もまた、別の一般に使用される密度作用物質たとえばイオジキサノール、ジアトリゾア酸ナトリウム、ナトリウム、メトリゾ酸、メトリザミド、スクロース、および別の糖質、オリゴ糖、合成重合体(たとえば、Ficoll)、ならびに様々な塩類たとえば塩化セシウム、臭化カリウムなどを含む別の密度作用物質を組み入れることができる。代替的態様は、使用時に別の信号伝達特性および信号伝達部分とマッチするように使用されることができる、別の色素を使用することができる。たとえば、色素Toluidine Blue Oは蛍光標識Texas Red(スルホローダミン)と共に使用され得る。
概観
装置の内部で試薬を乾燥させることは、安定性を増すことができる一方で、機能を維持し、最終的に装置の貯蔵寿命を改善する。装置の貯蔵寿命が長いほど、より長期間にわたって装置が正確な結果をもたらすことが確実となることにより、ユーザが要する費用が低減できる。本実施例は、試薬をどのようにして層状に凍結乾燥させることができるかを実証する。
実施例2で説明された方法に類似する方法が、試薬を安定化させるために使用され得る。試薬を層状に一緒に凍結乾燥させた。本実施例では、黄色ブドウ球菌細菌細胞の検出のための試薬を層状に凍結乾燥させる。Dura-Stop凍結乾燥器が-45℃まであらかじめ冷却された。65μLアリコートの色素-クッション試薬:2mg/mLのChromotrope R2(Sigma-Aldrichカタログ番号C3143)および10%v/vのOptiprep(登録商標)(イオジキサノールの60%w/v溶液)(Sigma-Aldrichカタログ番号D1556)5%w/vトレハロース(Sigma-Aldrichカタログ番号T9449)が検定ウェルの中にピペットで移された。プレートを凍結乾燥器内に配置し、試薬層を1時間凍結させた。検定ウェルを凍結乾燥器から移動させ、2000分の1に希釈されたSybr Green(登録商標)(Invitrogenカタログ番号S-7563)を含む試薬25μL、0.005%w/vニワトリ抗黄色ブドウ球菌タンパク質A磁性粒子を、以下の改変を加えて実施例1記載のように作製した:10mMリン酸塩中のニワトリ抗タンパク質A(Meridian OEMカタログ番号C5B01-296抗体が使用された)、140mMの塩化ナトリウム、3mMの塩化カリウム(Calbiochemカタログ番号524650)、0.05%w/vのTween 20(Acrosカタログ番号2333600010)、2mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrichカタログ番号A3059)、0.05%w/vのProClin 300(Suplecoカタログ番号48912-U)pH7.4が、凍結させた色素クッション試薬の上面に注意深くピペットで移された。検定ウェルを凍結乾燥器に即座に戻し、1時間凍結させた。真空を適用し、ウェルを-45℃で16時間凍結乾燥させた。次に、温度を6時間にわたり-5℃に設定し、続けて2時間にわたり25℃に設定した。完了すると同時に、凍結乾燥器の電源を切り、真空を解除した。ウェルが取り外され、PCRフィルムで覆われ、使用するまで乾燥器内に貯蔵された。
黄色ブドウ球菌(ATCC系統29213)の培養物を、対数期増殖(OD600=0.3)を達成するために、32.5℃で2時間増殖培地TSB(トリプチックソイブロス、Acumediaカタログ番号7164A)で増殖させた。黄色ブドウ球菌細胞はZeiss顕微鏡上の計数チャンバ内でカウントされ、細胞は新鮮なTSB中で2×105細胞/mLまで希釈された。反応が96ウェルポリカーボネートPCRプレート(Fisher Scientific、カタログ番号14230237)内で行われた。反応混合物(50μL)は、黄色ブドウ球菌細胞(5,000細胞)を有するPBS-TBPまたはPBS-TBPだけ(細胞なし)25μL、20μLのSybr Green(登録商標)1色素(生理食塩水中で1:2000倍に希釈された)、および、PBS-TBP溶液(pH7.4に調整された、10mMのリン酸塩、140mMの塩化ナトリウム、3mMの塩化カリウム(Calbiochemカタログ番号524650)、0.05%w/vのTween 20(Acrosカタログ番号2333600010)、2mg/mLのウシ血清アルブミン(Sigma-Aldrich)0.05%w/vのProClin 300(Supleco))の中に懸濁された5μLの抗プロテインA被覆磁性粒子(2×1010粒子/mL)を含んでいた。検定反応物がピペット操作により混合され、暗黒下で周囲温度で15分間インキュベーションされた。インキュベーション後、40μLの反応混合物を、96ウェルのhalf-area diameter clear bottom blackプレート(Grainer、カタログ番号675096)内にあらかじめ等分された、70μLのクッション溶液(15%のOptiPrep(登録商標)Sigmaカタログ番号D1556からなる)、および5mg/mLのChromotrope 2R(Sigma-Aldrich C3134)上に重層した。インキュベーションの際、120μLの、黄色ブドウ球菌細胞を含むTSB/PBS-TBPの1:1混合液(細胞5,000個)またはPBS-TBPだけ(細胞なし)の溶液が、凍結乾燥試薬を有する特定のウェルの上面に加えられた。ウェルの底面で細胞-粒子複合体を選択するために、次に、4分間棒磁石の上にプレートを配置することにより、プレートが磁気選択にかけられた。棒磁石は図20に描かれた22×22×100mmの永久磁石の構成を使用した。次に、プレートが磁石から取り外され、イメージングアナライザの中に配置された。ウェルが0.1秒の露光時間で上記に説明されたようにイメージングされた。個々の蛍光細胞が、実施例1で説明されたようなイメージングソフトウェアを使用して計数された。
凍結乾燥させた黄色ブドウ球菌試薬は、液体試薬と乾燥試薬の間で等しい性能を実証することが示された(図3)。図3Aは、検定ごとに分析された黄色ブドウ球菌細胞ありおよびなしの試料に対して蛍光物体を比較する(Multipathカウント)データを示す。図3Bは凍結乾燥させた黄色ブドウ球菌試薬を使用した検定を使用した、黄色ブドウ球菌細胞ありおよびなしの試料による実際の画像を示す。
結果は、層状に一緒に凍結乾燥させた試薬は液体試薬と同様に機能できることを実証している。
本実施例の別の代替的態様がある。凍結乾燥条件、たとえば温度および時間が調整されることができ、上記で列挙された試薬に加えて、様々な試薬が類似の処理を受けることができる。あるいは、試薬は蒸発により(図16)または蒸着により乾燥させることができる。たとえば、上記のように混合された試薬を、高温の乾燥器内に配置することができ、または、相対湿度の差により蒸気の形態で湿気を排出することが可能な室温またはそれ以下におくことができる。あるいは、試薬は、試薬から湿気を除くための乾燥室内に配置されることができる。液体および固体の組合せが装置で使用され得る。
概観
本実施例は、検定、および存在する場合には試料中の画像標的を処理するために自動化アナライザ(図25)と相互作用する装置(図9)について説明する。装置は試料、および処理のためのアナライザとのインタフェースを受け入れる。アナライザは標的をイメージングするためのCMOSカメラ、イメージング用ソフトウェア、および装置運搬用ハードウェアを組み入れる。アナライザは液体処理を開始するために装置と相互作用することができる。アナライザはまたインキュベーション、焦点合わせ、画像分析、および結果報告を提供する。アナライザは1時間あたり試料40個までのスループットを有し、大量の臨床研究所試験応用のために使用され得る。アナライザはまた食品加工および獣医試験の適用において使用され得る。
溶出した鼻腔用スワブ試料を試料入力リザーバ(図9)の中にピペットで移すことにより装置を準備した。次に、キャップが閉じられ、装置が、自動処理のための単一装置としてアナライザ入力コンベヤ待ち行列(quene)の中に挿入された。装置が待ち行列コンベヤ(図24)内に配置されたら、コンベヤベルトによりアナライザの中に装置を移動させるようにアナライザに合図するセンサを作動させた。アナライザによる処理のために装置が取り上げられる位置までベルトがスタックを移動させた。
実施例13は方法、およびこのアナライザ上で分析された、装置により得られた結果を説明している。
このアナライザは最小のユーザの相互作用で試料装置を自動的に処理することができる。装置はオンデマンド処理、試料増殖、非拡大イメージング、および一体化された廃棄物処理をサポートするアナライザと相互作用する。このアナライザは、低倍率で標準的CMOSカメラを使用して分析される、信号伝達部分および選択部分に結合した個々の標的の検出を可能にする。
アナライザの一変形形態が大容量増殖インキュベーターを含む。そのような大きなインキュベーターは、アナライザが1時間あたり少なくとも40個の装置を処理することを可能にする。設置面積が小さいので、臨床研究所、食品加工、および獣医試験の応用のための理想的な高スループット機械が製造可能である。
Claims (50)
- (a)深さ≧2mmを有しかつ最短直線長さ≧1mmの検出区域を含む、イメージングウェルと、
(b)乾燥形態または液体形態で貯蔵される信号伝達部分と、
(c)乾燥形態または液体形態で貯蔵される、選択部分または捕捉分子と
を含むキットであって、
該信号伝達部分、および選択部分または捕捉分子が標的に特異的に結合し、該捕捉分子が該イメージングウェルに結合し、該検出区域が、該信号伝達部分の信号シグネチャに対応する波長において透明であり、該イメージングウェルがイメージングアナライザとの該イメージングウェルの整列または位置合わせのための機構を含む、キット。 - 信号伝達部分へのまたは該信号伝達部分からの光の生成または伝達を妨害する色素をさらに含む、請求項1記載のキット。
- 試料中の標的を収集することができるサンプリング装置をさらに含む、請求項1記載のキット。
- 溶媒和の後に上にある(overlaying)液体層よりも大きな密度を有するクッションまたは該溶媒和の際に該クッションを生成する乾燥試薬をさらに含む、請求項1記載のキット。
- クッションを生成する乾燥試薬が、検出区域と乾燥した信号伝達部分および選択部分との間に、該検出区域と接触して配置される、請求項4記載のキット。
- 選択部分が存在する、請求項1記載のキット。
- 検出区域を画定する検出面が可視域において透明である、請求項1記載のキット。
- 検出面が190nm〜1100nmの間の領域において透明である、請求項1記載のキット。
- 検出面が信号シグネチャの波長では非蛍光性である、請求項1記載のキット。
- 検出区域の最長直線長さが2cmであり、イメージングウェルの深さが2cm未満である、請求項1記載のキット。
- 選択部分が磁性粒子である、請求項1記載のキット。
- 信号伝達部分が蛍光粒子である、請求項1記載のキット。
- 信号伝達部分が蛍光染料または蛍光発生染料である、請求項1記載のキット。
- イメージングウェルが図1、4、5、6、7、8、9、10、11、および12に示すようなものである、請求項1記載のキット。
- a. 試料のための入口を含むハウジングと、
b. 深さ≧2mmを有しかつ最短直線長さ≧1mmの検出区域を含む、イメージングウェルと、
c. 該イメージングウェルに流体連通された選択部分および/もしくは信号伝達部分のための、または液体形態もしくは乾燥形態で該イメージングウェル内に配置された選択部分および/もしくは信号伝達部分のための、該ハウジング内に配置されたリザーバと、
d. イメージングアナライザを使った該イメージングウェルの位置決めまたは位置合わせのための機構と
を含む、潜在的に標的を含む試料を分析するための装置であって、
該イメージングウェルが該検出区域の外部照射、および/または該イメージングウェルから放出された光の検出を可能にするように該ハウジング内に配置され、該入口が該イメージングウェルに流体連通され、該検出区域が該信号伝達部分の信号シグネチャに対応する波長において透明である、装置。 - イメージングウェルに結合しかつ標的に特異的に結合する捕捉分子をさらに含む、請求項15記載の装置。
- 検出区域を画定する検出面が、信号シグネチャに対応する波長では非蛍光性である、請求項15記載の装置。
- イメージングウェルがハウジングと一体化している、請求項15記載の装置。
- イメージングウェルがハウジングから分離できる、請求項15記載の装置。
- 入口がサンプリング装置を受け入れる、請求項15記載の装置。
- サンプリング装置が試料スワブまたはピペットである、請求項20記載の装置。
- ハウジングが多数の装置の垂直積み重ねのための安定装置を含む、請求項15記載の装置。
- 試料が入口の中に導入された後に係合させる該入口用のシールをさらに含む、請求項15記載の装置。
- シールを係合させることが、入口からイメージングウェルに向けての試料の移動をもたらす、請求項23記載の装置。
- シールがプランジャを含む、請求項24記載の装置。
- シールを入口に対して可変に移動させることができる、請求項23記載の装置。
- シールにねじ山がつけられ、該シールを前記装置の中にねじ込むことが試料の移動をもたらす、請求項26記載の装置。
- 入口を介して前記装置の中に導入された試料の容積に関する計器をさらに含む、請求項15記載の装置。
- ハウジング内に配置されかつクッションまたは溶媒和の際に該クッションを生成する乾燥試薬を含む、第2のリザーバをさらに含み、該クッションが、該溶媒和の後に上にある液体層よりも大きな密度を有し、該第2のリザーバがイメージングウェルに流体連通された、請求項15記載の装置。
- イメージングウェルが、クッションまたは溶媒和の際に該クッションを生成する乾燥試薬をさらに含み、該クッションが、該溶媒和の後に、溶媒和した標的信号伝達部分および選択部分を含む上にある液体層よりも大きな密度を有する、請求項15記載の装置。
- ハウジング内に配置されかつ信号伝達部分へのまたは該信号伝達部分からの光の生成または伝達を妨害する色素を含む、第3のリザーバをさらに含み、該第3のリザーバがイメージングウェルに流体連通された、請求項15記載の装置。
- 第3のリザーバが、クッションまたは溶媒和の際に該クッションを生成する乾燥試薬をさらに含み、該クッションが、該溶媒和の後に、溶媒和した標的信号伝達部分および選択部分を含む上にある液体層よりも大きな密度を有する、請求項31記載の装置。
- イメージングウェルが、信号伝達部分へのまたは該信号伝達部分からの光の生成または伝達を妨害する色素をさらに含む、請求項15記載の装置。
- イメージングウェルが、クッションまたは溶媒和の際に該クッションを生成する乾燥試薬をさらに含み、該クッションが、該溶媒和の後に、溶媒和した標的信号伝達部分および選択部分を含む上にある液体層よりも大きな密度を有する、請求項33記載の装置。
- ハウジング内に配置されかつ入口、イメージングウェル、およびリザーバに流体連通された試料処理ウェルをさらに含む、請求項15記載の装置。
- 試料処理ウェルが、細胞複製を促進または阻害する試薬を含む、請求項35記載の装置。
- 試料処理ウェルをイメージングウェルから隔てる弁をさらに含む、請求項35記載の装置。
- 入口をイメージングウェルに接続させる、ハウジング内のチャネルをさらに含む、請求項15記載の装置。
- 複数のイメージングウェル(a)と、該複数のイメージングウェル中の入口に導入された試料を分割する、ハウジング内のチャネルとをさらに含む、請求項15記載の装置。
- 前記装置内の液体流の結果として該装置から気体が出ることを可能にする、ハウジング内の孔をさらに含む、請求項15記載の装置。
- 試料が毛管現象により入口からイメージングウェルへと移動する、請求項15記載の装置。
- リザーバ(c)が、もろいシールによりイメージングウェルから隔てられている、請求項15記載の装置。
- サンプリング装置をさらに含む、請求項15記載の装置。
- サンプリング装置が入口に流体連通されている、請求項43記載の装置。
- サンプリング装置がランセットである、請求項43記載の装置。
- 入口をイメージングウェルから隔てるフィルタをさらに含み、該フィルタが標的を選択的に通過させる、請求項15記載の装置。
- 入口からイメージングウェルに向けて流体を注入する(pump)流体ポンプとの接続のための、ハウジング内のインタフェースをさらに含む、請求項15記載の装置。
- 試料の容積が1μL〜1mLである、請求項15記載の装置。
- イメージングウェルの容積が10μL〜1mLである、請求項15記載の装置。
- 図1、4、5、6、7、8、9、10、11、および12に示すような、請求項15記載の装置。
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