JP3522727B2 - Ｖｅｇｆ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

Ｖｅｇｆ阻害剤としてのキナゾリン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製
造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、
血管形成および／または増加した血管透過性に関連する
疾患状態の処置方法、薬剤としてのそれらの使用、およ
びヒトなどの温血動物での抗血管形成および／または血
管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造にお
けるそれらの使用に関する。
【０００２】正常の血管形成は、胚発生、創傷治癒、お
よび雌性生殖機能のいくつかの成分を含めた種々の過程
において重要な役割を果たしている。望ましくないまた
は病的血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関
節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を
含めた疾患状態に関連している（Fan et al., 1995,Tre
nds Pharmacol.Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature
Medicine 1:27-31）。血管透過性の変化は、正常のお
よび病態生理学的過程双方においてある役割を果たして
いると考えられる（Cullinan-Bove et al., 1993, Endo
crinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer
and Metastasis Reviews, 12:303-324）。酸性および
塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ ＆ ｂＦＧＦ）
および血管内皮増殖因子（vascular endothelial growt
h factor ：ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞成
長促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別され
ている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧ
Ｆの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮
細胞に対して比較的特異的である。最近の証言により、
ＶＥＧＦは、正常のおよび病的血管形成（Jakeman et a
l., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch et a
l., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 3
6:139-155）および血管透過性（Connolly et al., 198
9, J.Biol.Chem. 264:20017-20024）双方の重要な刺激
物質であるということが示される。抗体を用いたＶＥＧ
Ｆの除去によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍成長の
阻害を引き起こすことがありうる（Kim et al., 1993,N
ature 362:841-844）。
【０００３】受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細
胞の原形質膜を越える生化学的シグナルの伝達において
重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜
中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメイ
ンに連結した細胞外リガンド結合ドメインから成る。リ
ガンドの受容体への結合は、受容体および他の細胞内分
子双方においてチロシン残基のリン酸化をもたらす受容
体関連チロシンキナーゼの刺激を引き起こす。チロシン
リン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応答をもた
らすシグナリングカスケードを開始する。これまでのと
ころ、アミノ酸配列相同性によって規定される少なくと
も１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別され
ている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のと
ころ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦ
ｌｔ１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ
（Ｆｌｋ−１とも称される）、およびもう一つのｆｍｓ
様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されて
いる。これら関連したＲＴＫ、ＦｌｔおよびＫＤＲの内
の二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かっ
ている（De Vries et al., 1992, Science 255:989-99
1; Terman et al., 1992, Biochem.Biophys.Res.Comm.
1992,187:1579-1586）。異種細胞中で発現されるＶＥＧ
Ｆのこれら受容体への結合は、細胞タンパク質のチロシ
ンリン酸化状態およびカルシウム流量（fluxes）の変化
に関連している。
【０００４】ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤
であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９７
／３００３５号および同ＷＯ９８／１３３５４号に記載
されている。ＷＯ９７／３００３５号およびＷＯ９８／
１３３５４号には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに
対する活性を有し、同時に、ＥＧＦ受容体チロシンキナ
ーゼに対する若干の活性を有する化合物が記載されてい
る。
【０００５】本発明の化合物は、ＷＯ９７／３００３５
号およびＷＯ９８／１３３５４号の広範囲の一般的な開
示の範囲内にある。本発明者は、本発明の化合物が、Ｖ
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して極めて充分な阻
害活性を有するということを発見している。調べられた
本発明の化合物は、マウスの一定範囲の腫瘍異種移植片
に対して in vivo 活性を示す。本発明の化合物は、ラ
ットにおいて１４日間にわたって調べられた場合、有益
な毒物学的プロフィールを有する。本発明の化合物は、
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する極めて充分な
阻害活性を有し、マウスにおける一定範囲の腫瘍異種移
植片に対して in vivo 活性を示し、そしてラットにお
いて１４日間にわたって調べられた場合に有益な毒物学
的プロフィールを有する。
【０００６】本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢
性関節リウマチ、カポージ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ‘ｓ ｓ
ａｒｃｏｍａ）、血管腫、急性および慢性の腎障害、ア
テローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度
の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出
血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管形
成および／または増加した血管透過性に関連する疾患状
態の処置において価値のある性質であるＶＥＧＦの作用
を阻害する。
【０００７】本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシ
ンキナーゼに対して充分な活性を有し、同時に、ＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼに対する若干の活性を有する。
更に、本発明の若干の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシン
キナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに
対するよりも、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し
て実質的に高い力価を有する。本発明者は、理論的考察
に拘束されたくはないが、このような化合物は、例え
ば、ＶＥＧＦに関連する腫瘍、特に、それらの成長に関
してＶＥＧＦに依存する腫瘍を処置する場合に興味深い
ことがありうる。更に、これら化合物は、ＶＥＧＦおよ
びＥＧＦ両方に関連する腫瘍状態を処置する場合、特
に、それらの成長に関してＶＥＧＦおよびＥＧＦ両方に
依存する腫瘍が存在する状態に患者が苦しんでいる場
合、興味深いことがありうる。
【０００８】本発明の一つの側面により、式Ｉ
【０００９】
【化８】
【００１０】［式中、ｍは、１〜３の整数であり；Ｒ1
は、ハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；Ｘ1は−Ｏ−
であり；Ｒ2は、次の３種類の基、（１）Ｃ1-5アルキル
Ｒ3（式中、Ｒ3は、ピペリジン−４−イルであって、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシ
アルキルおよびＣ1-4アルコキシより選択される１個ま
たは２個の置換基を有していてよいものである）；
（２）Ｃ2-5アルケニルＲ3（式中、Ｒ3は、本明細書中
の前に定義の通りである）；（３）Ｃ2-5アルキニルＲ3
（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通りである）
の内の一つより選択され、そしてここにおいて、アルキ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基はいずれも、ヒ
ドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個ま
たはそれ以上の置換基を有していてよい］を有するキナ
ゾリン誘導体またはその塩またはそのプロドラッグを提
供する。
【００１１】好ましくは、ｍは２である。好ましくは、
（Ｒ1）mを有するフェニル基は、２−フルオロ−４−メ
チルフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニ
ル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、４−ク
ロロ−２−フルオロフェニル基および４−ブロモ−２−
フルオロフェニルより選択される。
【００１２】より好ましくは、（Ｒ1）mを有するフェニ
ル基は、４−クロロ−２−フルオロフェニルおよび４−
ブロモ−２−フルオロフェニルより選択される。最も好
ましくは、（Ｒ1）mを有するフェニル基は４−ブロモ−
２−フルオロフェニルである。
【００１３】好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1-5アルキルＲ
3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通りである）
である。より好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルＲ
3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通りである）
である。
【００１４】具体的には、Ｒ2はピペリジン−４−イル
メチルであり、ここにおいて、このピペリジン環は、本
明細書中の前に定義の１個または２個の置換基を有して
いてよい。
【００１５】より具体的には、Ｒ2はピペリジン−４−
イルメチルであり、ここにおいて、このピペリジン環
は、Ｃ1-4アルキルより選択される１個または２個の置
換基を有していてよい。
【００１６】特に、Ｒ2は１−メチルピペリジン−４−
イルメチルである。本発明のもう一つの側面により、式
II
【００１７】
【化９】
【００１８】［式中、ｍａは、１〜３の整数であり；Ｒ
1aは、ハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり；Ｘ1aは−
Ｏ−であり；Ｒ2aは、次の３種類の基、（１）Ｃ1-5ア
ルキルＲ3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通り
である）；（２）Ｃ2-5アルケニルＲ3（式中、Ｒ3は、
本明細書中の前に定義の通りである）；（３）Ｃ2-5ア
ルキニルＲ3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通
りである）の内の一つより選択される］を有するキナゾ
リン誘導体またはその塩またはそのプロドラッグを提供
する。
【００１９】好ましくは、ｍａは２である。好ましく
は、（Ｒ1a）maを有するフェニル基は、２−フルオロ−
４−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ
フェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、
４−クロロ−２−フルオロフェニル基および４−ブロモ
−２−フルオロフェニルより選択される。
【００２０】より好ましくは、（Ｒ1a）maを有するフェ
ニル基は、４−クロロ−２−フルオロフェニルおよび４
−ブロモ−２−フルオロフェニルより選択される。最も
好ましくは、（Ｒ1a）maを有するフェニル基は４−ブロ
モ−２−フルオロフェニルである。
【００２１】好ましくは、Ｒ2aは、Ｃ1-5アルキルＲ
3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通りである）
である。より好ましくは、Ｒ2aは、Ｃ1-3アルキルＲ
3（式中、Ｒ3は、本明細書中の前に定義の通りである）
である。
【００２２】具体的には、Ｒ2aはピペリジン−４−イル
メチルであり、ここにおいて、このピペリジン環は、本
明細書中の前に定義の１個または２個の置換基を有して
いてよい。
【００２３】より具体的には、Ｒ2aはピペリジン−４−
イルメチルであり、ここにおいて、このピペリジン環
は、Ｃ1-4アルキルより選択される１個または２個の置
換基を有していてよい。
【００２４】特に、Ｒ2aは１−メチルピペリジン−４−
イルメチルである。本発明の好ましい化合物には、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キ
ナゾリン、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−ク
ロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−
７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナ
ゾリン、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−（２−フルオロ
−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリ
ジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−ブロ
モ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−
クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
および４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリンおよびそれらの塩、特に、それらの塩
酸塩が含まれる。
【００２５】本発明のより好ましい化合物には、４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キ
ナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２，６−
ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、４−
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメ
トキシ）キナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２，６−
ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および４−（４−
ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ
−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンお
よびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。
【００２６】本発明の具体的に好ましい化合物には、４
−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
キナゾリン、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン、４−（４−クロロ−２，
６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、お
よび４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリンおよびそれらの塩、特に、それ
らの塩酸塩が含まれる。
【００２７】本発明のより具体的に好ましい化合物に
は、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリンおよび４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）キナゾリンおよびそれらの
塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。
【００２８】本発明の特に好ましい化合物は、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リンおよびその塩、特に、その塩酸塩である。
【００２９】不正確を避けるために、本明細書中のある
基が、‘本明細書中の前に定義の’または‘本明細書中
の前に定義される’によって限定されている場合、この
基は、最初に見出される且つ最も広範な定義、更には、
その基に好ましい定義の一つ一つおよび全てを包含する
ということが理解されるべきである。また、同じ慣例
（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）が、‘本明細書中の後に定義
の’または‘本明細書の後に定義される’に適用され
る。
【００３０】本明細書中において特に断らない限り、
“アルキル”という用語には、直鎖および分岐状鎖両方
のアルキル基が含まれるが、“プロピル”のような個々
のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。類似の
慣例が他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限
り、“アルキル”という用語は、好都合に、１〜５個の
炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する鎖
を意味する。本明細書中で用いられる“アルコキシ”と
いう用語には、特に断らない限り、“アルキル”−Ｏ−
基が含まれるが、ここにおいて、“アルキル”は本明細
書中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる
“アリール”という用語には、特に断らない限り、Ｃ
6-10アリール基の意味が含まれるが、これは、所望なら
ば、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチルおよびシアノより選択される１個またはそ
れ以上の置換基を有していてよい（但し、アルキルおよ
びアルコキシは、本明細書中の前に定義の通りであ
る）。本明細書中で用いられる“アリールオキシ”とい
う用語には、特に断らない限り、“アリール”−Ｏ−基
が含まれるが、ここにおいて、“アリール”は本明細書
中の前に定義の通りである。本明細書中で用いられる
“スルホニルオキシ”という用語は、アルキルスルホニ
ルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味す
るが、ここにおいて、“アルキル”および“アリール”
は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中で用
いられる“アルカノイル”という用語には、特に断らな
い限り、ホルミル基およびアルキルＣ＝Ｏ基が含まれる
が、ここにおいて、“アルキル”は本明細書中の前に定
義の通りであり、例えば、Ｃ2アルカノイルは、エタノ
イルであり且つＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ1アルカノイル
は、ホルミルであり且つＣＨＯを意味する。本明細書中
において特に断らない限り、“アルケニル”という用語
には、直鎖および分岐状鎖両方のアルケニル基が含まれ
るが、２−ブテニルのような個々のアルケニル基の意味
は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、“アル
ケニル”という用語は、好都合に、２〜５個の炭素原
子、好ましくは、３〜５個の炭素原子を有する鎖を意味
する。本明細書中において特に断らない限り、“アルキ
ニル”という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアル
キニル基が含まれるが、２−ブチニルのような個々のア
ルキニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断ら
ない限り、“アルキニル”という用語は、好都合に、２
〜５個の炭素原子、好ましくは、３〜５個の炭素原子を
有する鎖を意味する。
【００３１】本明細書中の前に定義の式Ｉにおいて、水
素は、キナゾリン基の２位、５位および８位に存在する
であろう。本発明中において、式Ｉの化合物またはその
塩は、互変異性の現象を示すことがありうるというこ
と、および本明細書中の図式は、可能な互変異性体の一
つだけを示すことができるということは理解されるはず
である。本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活
性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に利
用されるいずれか一つの互変異性体に全く制限されない
ということが理解されるべきである。
【００３２】式Ｉの若干の化合物およびそれらの塩は、
例えば、水和した形のような溶媒和の形でも非溶媒和の
形でも存在しうるということも理解されるはずである。
本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害
するこのような溶媒和の形を全て包含するということが
理解されるべきである。
【００３３】不正確を避けるために、Ｒ2が、例えば、
式Ｃ2-5アルケニルＲ3を有する基である式Ｉの化合物の
場合、Ｒ2は、Ｘ1に結合するＣ2-5アルケニル残基であ
るということは理解されるはずであり、類似の慣例が他
の基にも当てはまる。Ｒ2が基１−Ｒ3プロプ−１−エン
−３−イルである場合、それは、Ｒ3を結合する第一炭
素であり且つＸ1に結合する第三炭素であり、同様に、
Ｒ2が基２−Ｒ3ペント−３−エン−５−イルである場
合、それは、Ｒ3を結合する第二炭素であり且つＸ1に結
合する第五炭素であり、そして類似の慣例が他の基にも
当てはまる。
【００３４】式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の体内で
分解されて式Ｉの化合物を生じるプロドラッグの形で投
与されてよい。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物の
invivo 加水分解性エステルが含まれる。
【００３５】いろいろな形のプロドラッグが当該技術分
野において知られている。このようなプロドラッグ誘導
体の例については、 （ａ）Design of Prodrugs, H.Bundgaard 編, (Elsevie
r, 1985) および Methods in Enzymology, Vol.42, p.3
09-396, by K.Widder, et al. 編 (Academic Press, 19
85)； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, K
rogsgaard-Larsen andH.Bundgaard 編, Chapter 5“Des
ign and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard
p.113-191 (1991)； （ｃ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
8,1-38 (1992)； （ｄ）H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutic
al Sciences, 77,285(1988)；および （ｅ）N,Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32,692 (1
984) を参照されたい。
【００３６】ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の i
n vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（ア
ミドリン酸環状エステル（phosphoramidic cyclic este
rs）を含めた）などの無機エステルおよびａ−アシルオ
キシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo
加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ
ル基を生じる関連化合物が含まれる。ａ−アシルオキシ
アルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび
２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれ
る。ヒドロキシに関する in vivo 加水分解性エステル
形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニ
ルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニ
ルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エス
テルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−
（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイ
ル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチ
ルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上
の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基によって
ベンゾイル環の３位または４位に結合したモルホリノお
よびピペラジノが含まれる。
【００３７】本発明は、本明細書中の前に定義の式Ｉの
化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用い
るための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の
塩は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる
塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許
容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに
充分に塩基性である本明細書中の前に定義の式Ｉの化合
物の酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、
例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸または臭化水素
酸、これらの内、塩酸が特に好適である）、または硫酸
またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸また
はマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを
与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式
Ｉの化合物が充分に酸性である場合、薬学的に許容しう
る塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基
または有機塩基を用いて形成されてよい。このような無
機塩基または有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム
塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホ
リンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンと
の塩が含まれる。
【００３８】本発明の式Ｉの化合物、その塩および他の
化合物（以下に定義される）は、化学的に関連した化合
物の製造に応用可能であることが知られているいずれか
の方法によって製造することができる。このような方法
には、例えば、欧州特許出願公開第０５２０７２２号、
第０５６６２２６号、第０６０２８５１号および第０６
３５４９８号、および国際特許出願公開ＷＯ９７／２２
５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８
５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に詳しく説明され
ている方法が含まれる。このような方法は、本発明のも
う一つの特徴として提供され、以下に記載の通りであ
る。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得る
ことができる。このような出発物質の製造は、添付の非
制限実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物
質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である、詳しく
説明されている方法に類似の方法によって入手可能であ
る。
【００３９】したがって、次の方法（ａ）〜（ｄ）およ
び（ｉ）〜（iv）は、本発明の更に別の特徴を構成す
る。式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式III
【００４０】
【化１０】
【００４１】（式中、Ｒ2およびＸ1は本明細書中の前に
定義の通りであり、Ｌ1は置換可能残基である）を有す
る化合物と、式IV
【００４２】
【化１１】
【００４３】（式中、Ｒ1およびｍは本明細書中の前に
定義の通りである）を有する化合物との反応によって式
Ｉの化合物およびそれらの塩を得ることにより製造する
ことができる。好都合な置換可能残基Ｌ1は、例えば、
ハロゲノ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-4アルコキ
シ）基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、
例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ
基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−ス
ルホニルオキシ基である。
【００４４】この反応は、好都合には、酸かまたは塩の
存在下で行われる。このような酸は、例えば、塩化水素
のような無水無機酸である。このような塩基は、例え
ば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたは
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンな
ど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、
例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリ
ウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のア
ミド、例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミドである。この反応は、好ま
しくは、不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノールまたは酢酸エチルの
ようなアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、ト
リクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶
媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのよ
うなエーテル；トルエンのような芳香族炭化水素溶媒；
またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまた
はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶
媒の存在下で行われる。この反応は、好都合には、例え
ば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０
℃の範囲内の温度で行われる。
【００４５】本発明の化合物は、この方法によって遊離
塩基の形で得ることができるし、または或いは、式Ｈ−
Ｌ1（式中、Ｌ1は、本明細書中の前に定義の意味を有す
る）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩
から遊離塩基の形を得ることが望まれる場合、慣用法を
用いて、本明細書中の前に定義の塩基を用いてその塩を
処理することができる。
【００４６】（ｂ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、
好都合には、本明細書中の前に定義の塩基の存在下にお
いて、式Ｖ
【００４７】
【化１２】
【００４８】（式中、ｍ、Ｘ1およびＲ1は本明細書中の
前に定義の通りである）を有する化合物と、式VI Ｒ2−Ｌ1 （VI） （式中、Ｒ2およびＬ1は本明細書中の前に定義の通りで
ある）を有する化合物との反応によって製造することが
できるが；Ｌ1は、置換可能残基、例えば、ブロモ基ま
たはメタンスルホニルオキシ基のようなハロゲノ基また
はスルホニルオキシ基である。好都合には、Ｌ1は基Ｏ
−+Ｐ（Ｙ）3（式中、Ｙはブチルまたはフェニルであ
る）であり、そしてこのような場合、式VIの化合物は、
好都合には、現場で形成される。この反応は、好ましく
は、塩基（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）
の存在下でおよび好都合には、不活性溶媒または希釈剤
（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下
で、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温
度、好都合には、約５０℃で行われる。
【００４９】（ｃ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、
式VII
【００５０】
【化１３】
【００５１】を有する化合物と、式VIII Ｒ2−Ｘ1−Ｈ （VIII） （式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびＸ1はいずれも、本明
細書中の前に定義の通りである）を有する化合物との反
応によって製造することができる。この反応は、好都合
には、塩基（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通
り）の存在下でおよび好都合には、不活性溶媒または希
釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存
在下で、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内
の温度、好都合には、約１００℃で行ってよい。
【００５２】（ｄ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、
式IX
【００５３】
【化１４】
【００５４】（式中、Ｒ1、ｍおよびＸ1はいずれも、本
明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ4は保護された基
Ｒ2であり、ここにおいて、Ｒ2は本明細書中の前に定義
の通りであるが、１個またはそれ以上の保護基Ｐ2を更
に有する）を有する化合物の脱保護によって製造するこ
とができる。保護基Ｐ2の選択は、有機化学者の標準的
な知識、例えば、“Protective Groups in Organic Syn
thesis”T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1
991 のような標準的な教本に含まれる知識の範囲内であ
る。好ましくは、Ｐ2は、カルバメート（アルコキシカ
ルボニル）（例えば、tert−ブトキシカルボニル、tert
−アミルオキシカルボニル、シクロブトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど）
のような保護基である。より好ましくは、Ｐ2はtert−
ブトキシカルボニルである。この反応は、好ましくは、
酸の存在下で行われる。このような酸は、例えば、塩化
水素、臭化水素のような無機酸またはトリフルオロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸であ
る。この反応は、塩化メチレン、トリクロロメタンのよ
うな不活性溶媒の存在下および微量の水の存在下で行う
ことができる。この反応は、好都合には、例えば１０〜
１００℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０℃の範囲内
の温度で行われる。
【００５５】中間体の合成 （ｉ）Ｌ1がハロゲノである式IIIの化合物およびそれら
の塩は、例えば、式Ｘ
【００５６】
【化１５】
【００５７】（式中、Ｒ2およびＸ1は本明細書中の前に
定義の通りである）を有する化合物をハロゲン化するこ
とによって製造することができる。好都合なハロゲン化
剤には、無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、
塩化リン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リ
ン（Ｖ）が含まれる。ハロゲン化反応は、好都合には、
不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、トリ
クロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶
媒、またはベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化
水素溶媒などの存在下で行われる。この反応は、好都合
には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、
４０〜１００℃の範囲内の温度で行われる。
【００５８】式Ｘの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XI
【００５９】
【化１６】
【００６０】（式中、Ｌ1は本明細書中の前に定義の通
りである）を有する化合物と、本明細書中の前に定義の
式VIIIの化合物との反応によって製造することができ
る。この反応は、好都合には、塩基（本明細書中の前の
工程（ａ）に定義の通り）の存在下および好都合には、
不活性溶媒または希釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）
に定義の通り）の存在下で、好都合には、例えば、１０
〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には、約１００℃で
行うことができる。
【００６１】式Ｘの化合物およびそれらの塩は、式XII
【００６２】
【化１７】
【００６３】（式中、Ｒ2およびＸ1は本明細書中の前に
定義の通りであり、Ａ1は、ヒドロキシ基、アルコキシ
（好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ）基またはアミノ基で
ある）を有する化合物を環化することによって式Ｘの化
合物およびその塩を形成することにより製造することも
できる。この環化は、Ａ1がヒドロキシ基またはアルコ
キシ基である式XIIの化合物と、［３−（ジメチルアミ
ノ）−２−アザプロプ−２−エニリデン］ジメチルアン
モニウムクロリドのような式Ｘの化合物またはその塩が
得られる環化を引き起こすのに有効なホルムアミドまた
はその均等物とを反応させることによって行うことがで
きる。環化は、好都合には、溶媒としてのホルムアミド
の存在下で、またはエーテルなどの不活性溶媒または希
釈剤、例えば、１，４−ジオキサンの存在下で行われ
る。環化は、好都合には、高温で、好ましくは、８０〜
２００℃の範囲内で行われる。式Ｘの化合物は、Ａ1が
アミノ基である式XIIの化合物を、式Ｘの化合物または
その塩が得られる環化を引き起こすのに有効なギ酸また
はその均等物を用いて環化することによって製造するこ
ともできる。環化を引き起こすのに有効なギ酸の均等物
には、例えば、トリ−Ｃ1-4アルコキシメタン、例え
ば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタンが含
まれる。環化は、好都合には、スルホン酸、例えば、ｐ
−トルエンスルホン酸のような触媒量の無水酸の存在下
および不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレ
ン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲ
ン化溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のようなエーテル、またはトルエンのような芳香族炭化
水素溶媒などの存在下で行われる。環化は、好都合に
は、例えば、１０〜１００℃の範囲内、好ましくは、２
０〜５０℃の範囲内の温度で行われる。
【００６４】式XIIの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XIII
【００６５】
【化１８】
【００６６】（式中、Ｒ2、Ｘ1およびＡ1は本明細書中
の前に定義の通りである）を有する化合物中のニトロ基
を還元して、本明細書中の前に定義の式XIIの化合物を
生じることによって製造することができる。ニトロ基の
還元は、好都合には、このような変換について知られて
いる手順のいずれによっても行うことができる。この還
元は、例えば、本明細書中の前に定義の不活性溶媒また
は希釈剤の存在下、パラジウムまたは白金のような水素
化反応を触媒するのに有効な金属の存在下におけるニト
ロ化合物の溶液の水素化によって行うことができる。更
に別の還元剤は、例えば、活性鉄（例えば、塩酸のよう
な酸の希薄溶液を用いて鉄分を洗浄することによって生
じる）のような活性金属である。したがって、例えば、
還元は、ニトロ化合物および活性金属を、水およびアル
コール、例えば、メタノールまたはエタノールの混合物
のような溶媒または希釈剤の存在下において、例えば、
５０〜１５０℃の範囲内の温度まで、好都合には、約７
０℃で加熱することによって行うことができる。
【００６７】式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XIV
【００６８】
【化１９】
【００６９】（式中、Ｌ1およびＡ1は本明細書中の前に
定義の通りである）を有する化合物と、本明細書中の前
に定義の式VIIIの化合物とを反応させて、式XIIIの化合
物を生じることによって製造することができる。式XIV
およびVIIIの化合物の反応は、好都合には、本明細書中
の前の工程（ｃ）に記載の条件下で行われる。
【００７０】式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XV
【００７１】
【化２０】
【００７２】（式中、Ｘ1およびＡ1は本明細書中の前に
定義の通りである）を有する化合物と、本明細書中の前
に定義の式VIの化合物とを反応させて、本明細書中の前
に定義の式XIIIの化合物を生じることによって製造する
こともできる。式XVおよびVIの化合物の反応は、好都合
には、本明細書中の前の工程（ｂ）に記載の条件下で行
われる。
【００７３】式IIIの化合物およびそれらの塩は、例え
ば、式XVI
【００７４】
【化２１】
【００７５】（式中、Ｘ1は本明細書中の前に定義の通
りであり、Ｌ1は置換可能な保護残基である）を有する
化合物と、本明細書中の前に定義の式VIの化合物とを反
応させることによって、Ｌ1がＬ2によって示される式II
Iの化合物を得ることによって製造することもできる。
【００７６】好都合には、Ｌ2が、所望ならば、ハロゲ
ノ、ニトロおよびシアノより選択される５個までの置換
基、好ましくは、２個までの置換基を有していてよいフ
ェノキシ基である式XVIの化合物を用いる。この反応
は、好都合には、本明細書中の前の工程（ｂ）に記載の
条件下で行うことができる。
【００７７】本明細書中の前に定義の式XVIの化合物お
よびそれらの塩は、例えば、式XVII
【００７８】
【化２２】
【００７９】（式中、Ｘ1およびＬ2は本明細書中の前に
定義の通りであり、Ｐ1はフェノール性ヒドロキシ保護
基である）を有する化合物を脱保護することによって製
造することができる。フェノール性ヒドロキシ保護基Ｐ
1の選択は、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチ
ル、アリルおよびベンジル、およびベンジルであって、
Ｃ1-4アルコキシおよびニトロより選択される２個まで
の置換基で置換されているもの）、シリルエーテル（例
えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジ
メチルシリル）、エステル（例えば、アセテートおよび
ベンゾエート）および炭酸塩（例えば、メチルおよびベ
ンジル、およびベンジルであって、Ｃ1-4アルコキシお
よびニトロより選択される２個までの置換基で置換され
ているもの）を含めた、有機化学者の標準的な知識、例
えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”T.
W.Greeneand R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 のよう
な標準的な教本に含まれる知識の範囲内である。脱保護
は、文献において周知の技法によって行うことができ、
例えば、Ｐ1がベンジル基である場合、脱保護は、水素
化分解によってまたはトリフルオロ酢酸を用いた処理に
よって行うことができる。
【００８０】このようなフェノール性ヒドロキシ保護基
の除去は、本明細書中の前に示されたような標準的な教
本に示された反応条件を含めた、このような変換につい
て知られている手順のいずれかによって、または関連の
手順によって行うことができる。反応条件は、好ましく
は、出発化合物または製品化合物中の他の部位での望ま
しくない反応を伴うことなく、ヒドロキシ誘導体を生じ
るようにある。例えば、保護基Ｐ1がアセテートである
場合、その変換は、好都合には、本明細書中の前に定義
の且つアンモニアを含めた塩基およびそのモノおよびジ
アルキル誘導体を用いた、好ましくは、水またはアルコ
ール、例えば、メタノール若しくはエタノールのような
プロトン性溶媒または補助溶媒の存在下でのキナゾリン
誘導体の処理によって行うことができる。このような反
応は、本明細書中の前に定義の追加の不活性溶媒または
希釈剤の存在下および０〜５０℃の範囲内の温度、好都
合には、約２０℃で行うことができる。
【００８１】式IIIの一つの化合物は、所望ならば、残
基Ｌ1が異なる式IIIの別の化合物に変換することができ
る。したがって、例えば、Ｌ1がハロゲノ以外、例え
ば、置換されていてよいフェノキシである式IIIの化合
物は、式III（式中、Ｌ1はハロゲノ以外である）の化合
物の加水分解によって、Ｌ1がハロゲノである式IIIの化
合物に変換されて、本明細書中の前に定義の式Ｘの化合
物を生じた後、本明細書中の前に定義のように得られた
式Ｘの化合物にハライドを導入して、Ｌ1がハロゲノで
ある式IIIの化合物を生じることができる。
【００８２】（ii）本明細書中の前に定義の式Ｖの化合
物およびそれらの塩は、式XVIII
【００８３】
【化２３】
【００８４】（式中、Ｒ1、Ｐ1、Ｘ1およびｍは本明細
書中の前に定義の通りである）を有する化合物を、例え
ば、上の（ｉ）に記載の方法によって脱保護することに
よって製造することができる。
【００８５】式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、本
明細書中の前に定義の式XVIIおよびIVの化合物を、本明
細書中の前の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XV
IIIの化合物またはその塩を生じることによって製造す
ることができる。
【００８６】（iii）本明細書中の前に定義の式VIIの化
合物およびそれらの塩は、式XIX
【００８７】
【化２４】
【００８８】（式中、Ｌ1は本明細書中の前に定義の通
りであり、４位および７位のＬ1は、同じであってよい
しまたは異なっていてよい）を有する化合物と、本明細
書中の前に定義の式IVの化合物とを反応させることによ
って製造することができるが、この反応は、例えば、上
の（ａ）に記載の方法によって行われる。
【００８９】（iv）式IXの化合物は、本明細書中の前に
定義の式Ｖの化合物と、式XX Ｒ4−Ｌ1 （XX） （式中、Ｒ4およびＬ1は本明細書中に定義の通りであ
る）を有する化合物とを、本明細書中の前の（ｂ）に記
載の条件下で反応させて式IXの化合物またはその塩を生
じることによって製造することができる。この反応は、
好ましくは、塩基（本明細書中の前の工程（ａ）に定義
の通り）の存在下および好都合には、不活性溶媒または
希釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の
存在下で、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲
内、好都合には、２０〜５０℃の範囲内の温度で行われ
る。
【００９０】式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必
要とされる場合、それは、例えば、この化合物と、例え
ば、酸であって、薬学的に許容しうる陰イオンを有する
酸との慣用法を用いた反応によって得ることができる
し、または慣用法によって塩基とこの化合物の反応によ
って得ることができる。
【００９１】Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲのようなＶＥ
ＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻
害する、および血管形成および／または増加した血管透
過性を阻害する化合物の識別は望まれ、これが本発明の
主題である。これら性質は、例えば、下に示される手順
の一つまたはそれ以上を用いて評価することができる。
【００９２】（ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ
阻害試験 この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合
物の能力を決定する。ＶＥＧＦまたは上皮増殖因子（Ｅ
ＧＦ）受容体細胞質ドメインをコードしているＤＮＡ
は、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotech
nology Lab 5(3),19-25,1987）によってまたはクローニ
ングによって得ることができる。次に、これらを適当な
発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポ
リペプチドを得ることができる。例えば、ＶＥＧＦおよ
びＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、昆虫細胞における組
換えタンパク質の発現によって得られたが、これは、固
有チロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧ
Ｆ受容体Ｆｌｔ（Genbank 受託番号Ｘ５１６０２）の場
合、細胞質ドメインの大部分をコードし、メチオニン７
８３で始まり、そして終止コドンを含有する、Shibuya
et al（Oncogene, 1990,5:519-524）によって記載され
た１．７ｋｂ ＤＮＡフラグメントをｃＤＮＡから単離
し、バキュロウイルストランスプレースメント（transp
lacement）ベクター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Bacu
lovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.
A.King and R.D.Pessee, Chapman and Hall, 1992）ま
たはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invi
trogen Corporation から入手可能））中にクローン化
した。この組換え構築物を、昆虫細胞（例えば、Spodop
terafrugiperda ２１（Ｓｆ２１））中に、ウイルスＤ
ＮＡ（例えば、Pharmingen BaculoGold）と一緒に同時
トランスフェクションして、組換え体バキュロウイルス
を製造した。（組換えＤＮＡ分子の組立および組換え体
バキュロウイルスの製造および使用の方法についての詳
細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al, 1989,
Molecular cloning- A Laboratory Manual, 2nd editio
n, Cold SpringHarbour Laboratory Press および O'Re
illy et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-
A Laboratory Manual, W.H.Freeman and Co, New York
に見出されうる）。検定で用いるための他のチロシンキ
ナーゼについては、メチオニン８０６（ＫＤＲ，Genban
k 受託番号Ｌ０４９４７）およびメチオニン６６８（Ｅ
ＧＦ受容体，Genbank 受託番号Ｘ００５８８）から始ま
る細胞質フラグメントを、同様にクローン化し且つ発現
させることができる。
【００９３】ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現に
は、Ｓｆ２１細胞を、プラーク純粋ｃＦｌｔ組換え体ウ
イルスを用いて、３の感染多重度（multiplicity of in
fection）で感染させ、４８時間後に採取した。採取さ
れた細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水溶液（ＰＢ
Ｓ）（１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍ
Ｍ塩化ナトリウム，２．７ｍＭ塩化カリウム）を用いて
洗浄後、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ［２０ｍＭヘペス（He
pes）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ塩化ナトリウム，１０％
ｖ／ｖグリセロール，１％ｖ／ｖトリトン（Triton）Ｘ
１００，１．５ｍＭ塩化マグネシウム，１ｍＭエチレン
グリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ），１ｍＭ ＰＭＳＦ
（フッ化フェニルメチルスルホニル）；このＰＭＳＦ
は、新たに調製されたメタノール中１００ｍＭ溶液から
使用直前に加えられる］中に、１０００万個の細胞につ
き１ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて再懸濁させた。
この懸濁液を４℃において１３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心分離し、上澄み（酵素原液（enzyme stock））を
取り出し、−７０℃においてアリコートで貯蔵した。原
液酵素の新しいバッチそれぞれを、検定において酵素希
釈剤（１００ｍＭヘペスｐＨ７．４，０．２ｍＭオルト
バナジン酸ナトリウム，０．１％ｖ／ｖトリトンＸ１０
０，０．２ｍＭジチオトレイトール）を用いた希釈によ
って滴定した。典型的なバッチについて、原液酵素を、
酵素希釈剤を用いて１／２０００に希釈し、５０μｌの
希薄酵素を各検定ウェルに用いる。
【００９４】基質溶液の原液は、チロシンを含有するラ
ンダムコポリマー、例えば、ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔ
ｙｒ）６：３：１（Sigma Ｐ３８９９）から調製し、Ｐ
ＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃で貯蔵し、プレ
ートコーティング用にＰＢＳを用いて１／５００に希釈
した。
【００９５】検定前日に、１００μｌの希釈基質溶液を
検定プレート（Nunc maxisorp ９６ウェルイムノプレー
ト（９６−ｗｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ））の
全ウェル中に分配し、これを密閉し、４℃で一晩放置し
た。
【００９６】検定当日、基質溶液を捨て、そして検定プ
レートウェルを、ＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／ｖトゥイー
ン２０を含有するＰＢＳ）を用いて１回および５０ｍＭ
ヘペスｐＨ７．４を用いて１回洗浄した。
【００９７】試験化合物を、１０％ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）を用いて希釈し、２５μｌの希釈化合物
を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。“完
全（ｔｏｔａｌ）”対照ウェルには、化合物の代わりに
１０％ＤＭＳＯを入れた。８μＭアデノシン−５’−三
リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ塩化マンガン（I
I）２５マイクロリットルを、ＡＴＰ不含の塩化マンガ
ン（II）が入っている“ブランク”対照ウェルを除く全
ての試験ウェルに加えた。反応を開始させるために、５
０μｌの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、それ
らプレートを室温で２０分間インキュベートした。次
に、液体を捨て、ＰＢＳＴを用いてウェルを２回洗浄し
た。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含
有するＰＢＳＴを用いて１／６０００に希釈されたマウ
スＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnolog
y Inc. 製品０５−３２１）１００マイクロリットルを
各ウェルに加え、それらプレートを室温で１時間インキ
ュベート後、液体を捨て、ＰＢＳＴを用いてウェルを２
回洗浄した。０．５％ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳ
Ｔを用いて１／５００に希釈された西洋ワサビペルオキ
シダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amer
sham 製品ＮＸＡ９３１）１００マイクロリットルを加
え、それらプレートを室温で１時間インキュベート後、
液体を捨て、ＰＢＳＴを用いてウェルを２回洗浄した。
新たに調製された５０ｍＭリン酸クエン酸緩衝液ｐＨ
５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌ蒸
留水につき１の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸
緩衝剤（ＰＣＳＢ）カプセル（SigmaＰ４９２２）を用
いて作られる）５０ｍｌ中に１個の５０ｍｇ ＡＢＴＳ
錠（Boehringer １２０４ ５２１）を用いて新たに調
製された２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチア
ゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００マイ
クロリットルを各ウェルに加えた。次に、プレートを、
プレート読み取り分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定
される“完全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０にな
るまで、室温で２０〜６０分間インキュベートした。
“ブランク”（ＡＴＰ不含）および“完全”（化合物不
含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻害を生じる
試験化合物の希釈範囲を決定した。
【００９８】（ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖検定 この検定は、増殖因子に刺激されるヒト臍静脈内皮細胞
（ＨＵＶＥＣ）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決
定する。
【００９９】ＨＵＶＥＣ細胞は、ＭＣＤＢ１３１（Gibc
o ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中
で単離し、９６ウェルプレート中において、ＭＣＤＢ１
３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μ
ｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中に１０００個／ウェルの細
胞濃度で培養した（２〜８継代で）。最低４時間後、そ
れらに、適当な増殖因子（すなわち、３ｎｇ／ｍｌのＶ
ＥＧＦ、３ｎｇ／ｍｌのＥＧＦまたは０．３ｎｇ／ｍｌ
のｂ−ＦＧＦ）および化合物を投与した。次に、それら
培養物を３７℃において７．５％二酸化炭素を用いて４
日間インキュベートした。４日目に、それら培養物に、
１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（Amersham
製品ＴＲＡ６１）を暴露し、４時間インキュベートし
た。９６ウェルプレートハーベスター（Tomtek）を用い
て細胞を採取後、トリチウムの包含について Beta プレ
ートカウンターを用いて検定した。ｃｐｍとして表され
る細胞中への放射能の包含を用いて、増殖因子に刺激さ
れる細胞増殖の化合物による阻害を測定した。
【０１００】（ｃ）in vivo 充実性腫瘍疾患モデル この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を
測定する。ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片は、雌の無胸腺
Swiss ｎｕ／ｎｕマウス側腹において、血清不含培地
中の Matrigel の５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌ中に
１ｘ１０6個ＣａＬｕ−６細胞／マウスの皮下注射によ
って樹立した。細胞植込後１０日目に、マウスを、比較
しうるグループ平均容積にするように８〜１０グループ
に配分した。腫瘍を、バーニアカリパス（ｖａｒｎｉｅ
ｒ ｃａｌｉｐｅｒｓ）を用いて測定し、容積は、（ｌ
ｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）（式中、ｌは最長直
径であり、ｗは、最長直径に垂直の直径である）として
計算した。試験化合物を、１日１回最低２１日間経口投
与したが、対照動物には、化合物希釈剤を与えた。腫瘍
を週に２回測定した。成長阻害レベルは、対照群対処置
群の平均腫瘍容積の比較によって計算し、統計的有意性
は、スチューデントのｔ検定および／またはマン−ホイ
ットニーのランクサム検定（ Mann-Whitney Rank Sum T
est ）を用いて決定した。化合物処置の阻害作用は、ｐ
＜０．０５の場合に有意と見なされた。
【０１０１】本発明の化合物の毒物学的プロフィール
は、例えば、以下に記載のラット１４日実験を用いて評
価することができる。 （ｄ）ラットにおける１４日毒性試験 この試験は、遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成長
板の肥大区域の増加における化合物の活性を測定し、他
の組織中の組織病理学的変化の評価を可能にする。
【０１０２】血管形成は、長骨伸長中の軟骨内骨化にお
ける必須事象（essential event）であり、成長板の血
管侵入は、肥大性軟骨細胞によるＶＥＧＦ産生に依るこ
とが示唆されている。肥大性軟骨細胞区域の拡大および
血管形成の阻害は、ＶＥＧＦ、例えば、（ｉ）マウスの
可溶性ＶＥＧＦ受容体キメラタンパク質（Ｆｌｔ−（１
−３）−ＩｇＧ）（Gerber,H-P., Vu,T.H., Ryan,A.M.,
Kowalski,J., Werb,Z. and Ferrara,N. VEGF couples
hypertrophic cartilage remodelling, ossification a
nd angiogenesis during endochondral bone formatio
n, Nature Med.,5:623-628,1999）および（ii）カニク
イザルの組換えヒト化抗ＶＥＧＦ単クローン性ＩｇＧ１
抗体（Ryan,A.M., Eppler,D.B., Hagler,K.E., Bruner,
R.H., Thomford,P.J., Hall,R.L., Shopp,G.M. and O'N
iell,C.A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAb
VEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antib
ody, Tox.Path., 27:78-86,1999）などを特異的に封鎖
する（sequester）物質を用いた処置後に示されてい
る。
【０１０３】ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻
害剤は、したがって、軟骨の血管侵入も阻害し、成長期
の動物における遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成
長板の肥大区域を増加させるはずである。
【０１０４】最初に、化合物を、ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノオレエートの脱イオン水中１％
（ｖ／ｖ）溶液中において４℃で一晩（少なくとも１５
時間）ボールミル磨砕することによる懸濁により製剤化
した。化合物を、投与直前に撹拌によって再懸濁させ
た。若い Alderley Park ラット（Wistar 由来，体重１
３５〜１５０ｇ，４〜８週令，５〜６匹／群）に、化合
物（０．２５ｍｌ／１００ｇ体重）またはビヒクルを、
経口強制飼養により１日１回連続して１４日間投与し
た。１５日目に、被験動物を、上昇濃度の二酸化炭素を
用いて人為的に終焉させ、剖検を行った。大腿脛骨関節
を含めた一定範囲の組織を集め、標準的な組織学的技法
によって処理して、パラフィンワックス切片を生じた。
組織学的切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンを用い
て染色し、光学顕微鏡によって組織病理学について調べ
た。遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成長板部位
を、大腿骨および脛骨の切片中で形態計測画像分析を用
いて測定した。肥大区域の増加は、対照群対処置群の平
均骨端成長板部位の比較によって決定し、統計的有意性
は、片側スチューデントのｔ検定を用いて決定した。化
合物処置の阻害作用は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見
なされた。
【０１０５】式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化
によって異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性
は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の一
つまたはそれ以上において次の濃度または用量で示すこ
とができる。
【０１０６】試験（ａ）：− 例えば、＜５μＭの範囲
のＩＣ50； 試験（ｂ）：− 例えば、０．００１〜５μＭの範囲の
ＩＣ50； 試験（ｃ）：− 例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの
範囲の活性； 試験（ｄ）：− 例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの
範囲の活性。
【０１０７】本発明の一つの側面によれば、ラットでの
１４日毒性試験で評価される式Ｉの化合物は、国際特許
出願公開ＷＯ９８／１３３５４号の範囲内の他の化合物
にまさる有益な毒物学的プロフィールを有する。
【０１０８】本発明のもう一つの側面によれば、ラット
での１４日毒性試験で評価される式Ｉの化合物は、国際
特許出願公開ＷＯ９７／３００３５号の範囲内の他の化
合物にまさる有益な毒物学的プロフィールを有する。
【０１０９】式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化
によっておよび種間で異なるが、ラットにおける用量
で、好ましくは、１５０ｍｇ／ｋｇに等しいまたはそれ
未満の用量で、より好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇに等
しいまたはそれ未満の用量で、特に、５０ｍｇ／ｋｇに
等しいまたはそれ未満の用量では、遠位大腿骨および／
または隣接脛骨の大腿骨端成長板部位で統計的に有意の
増加を生じる式Ｉの化合物は、本発明者が行った試験
（ｄ）において、他の組織には許容し得ない組織病理学
的変化を生じない。
【０１１０】したがって、例として、上の（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）によって試験された化合物
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン（実施例２）は、次の結果を生じた。
【０１１１】（ａ）Ｆｌｔ−１．６μＭのＩＣ50 ＫＤＲ−０．０４μＭのＩＣ50 ＥＧＦＲ−０．５μＭのＩＣ50 （ｂ）ＶＥＧＦ−０．０６μＭのＩＣ50 ＥＧＦ−０．１７μＭのＩＣ50 基底量−＞３μＭのＩＣ50 （ｃ）５０ｍｇ／ｋｇで７８％腫瘍成長阻害；ｐ＜０．
００１（Mann-WhitneyRank Sum Test）； （ｄ）雌ラットにおいて１００ｍｇ／ｋｇ／日で骨端成
長板肥大の７５％増加；ｐ＜０．００１（片側スチュー
デントのｔ検定）。
【０１１２】本発明のもう一つの側面により、本明細書
中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
うる塩を薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に
含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】この組成物は、経口投与用（例えば、錠
剤、口中錠、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸
濁剤、乳化剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤として）、吸入投与用（例えば、微粉
散剤または液状エアゾル剤として）、吹入投与用（例え
ば、微粉散剤として）、非経口注射用（例えば、静脈
内、皮下、筋肉内、血管内または注入投薬用の滅菌液
剤、懸濁剤または乳化剤として）、局所投与用（例え
ば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油
状液剤または懸濁剤として）、または直腸投与用（例え
ば、坐剤として）に適した形であってよい。概して、上
の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造する
ことができる。
【０１１４】本発明の組成物は、好都合には、単位剤形
で与えられる。化合物は、通常は、温血動物に、その動
物の体面積の平方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範
囲内の単位用量で、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇで投与されるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用
量が考えられ、これは、通常は、治療的有効量を与え
る。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常
は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであ
ろう。
【０１１５】本発明のもう一つの側面により、療法によ
るヒトまたは動物体の処置方法で用いるための本明細書
中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
うる塩を提供する。
【０１１６】本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、したがって、そ
れらの抗血管形成作用および／または血管透過性の減少
を引き起こすそれらの能力について興味深いということ
を発見している。
【０１１７】本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用
いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる
塩、好都合には、ヒトなどの温血動物において抗血管形
成および／または血管透過性減少作用を生じる薬剤とし
て用いるための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
うる塩である。
【０１１８】したがって、本発明のもう一つの側面によ
り、ヒトなどの温血動物での抗血管形成および／または
血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造に
おける式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の
使用を提供する。
【０１１９】本発明のもう一つの側面により、抗血管形
成および／または血管透過性減少作用を生じる処置を必
要としているヒトなどの温血動物において抗血管形成お
よび／または血管透過性減少作用を生じる方法であっ
て、この動物に有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１２０】上述のように、具体的な疾患状態の治療的
または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される
宿主、投与経路、および処置される疾患の重症度に依っ
て必然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ
／ｋｇの範囲の１日用量を用いる。しかしながら、この
１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、およ
び処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであ
ろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者
を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１２１】本明細書中の前に定義の抗血管形成および
／または血管透過性減少処置は、単独の療法として用い
られてよいし、または本発明の化合物に加えて、１種類
またはそれ以上の他の物質および／または処置を含んで
よい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の
同時の、逐次的または別々の投与によって行われてよ
い。医学腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を処
置するいろいろな形の処置の組合せを用いることは、通
常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前
に定義の抗血管形成および／または血管透過性減少処置
に加えるこのような共同処置の１種類または複数の他の
成分は、外科手術、放射線治療または化学療法であって
よい。このような化学療法は、５種類の主な治療薬種類
にわたってよい。
【０１２２】（ｉ）他の抗血管形成薬であって、本明細
書中の前に定義のものとは異なる機構によって作用する
もの（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンα
ｖβ３機能（ｉｎｔｅｇｒｉｎ αｖβ３ ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎ）の阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチ
ン、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）および血
管標的物質を含めたもの（例えば、リン酸コムブレタス
タチン（combretastatinphosphate）、および本明細書
中にその文書の開示がそのまま援用される国際特許出願
公開ＷＯ９９／０２１６６号に記載の血管損傷物質（例
えば、Ｎ−アセチルコルヒチノール−Ｏ−ホスフェー
ト））； （ii）抗エストロゲン薬（ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｓ）のような細胞増殖抑制薬（例えば、タモキシフェ
ン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェ
ン、ヨードキシフェン）、プロゲステロン（例えば、酢
酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ア
ナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letra
zole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（ex
emestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例
えば、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカル
タミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲ
Ｈアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセ
レリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolid
e）、アバレリクス（abarelix））、テストステロン５
α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナス
テリド（finasteride））、抗侵襲剤（anti-invasion a
gents）（例えば、マリマスタト（marimastat）のよう
なメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラ
スミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）およ
び増殖因子機能の阻害剤（この増殖因子には、例えば、
血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、こ
のような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗
体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニン
キナーゼ阻害剤が含まれる）； （iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロ
ン）； （iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecoloma
b））；および （ｖ）代謝拮抗物質のような医学腫瘍学において用いら
れる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組合せ（例えば、
メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラ
シルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノ
シン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物
質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピル
ビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリ
ン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイ
シン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプ
ラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマス
タード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファ
ン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ
尿素類、チオテパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリ
スチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソー
ル、タキソテールのようなタキソイド）；酵素（例え
ば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害剤
（例えば、ラルチトレキセド（raltitrexed））；トポ
イソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポ
シドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン
（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、イリノテカ
ン（irinotecan））。
【０１２３】例えば、このような共同処置は、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リンのような本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはそ
の塩、特に、その塩酸塩、およびＮ−アセチルコルヒチ
ノール−Ｏ−ホスフェート（ＷＯ９９／０２１６６号の
実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６号に記載の血
管標的物質の同時の、逐次的または別々の投与によって
行うことができる。
【０１２４】上述のように、本発明において定義される
化合物は、それらの抗血管形成および／または血管透過
性減少作用に関して興味深い。本発明のこのような化合
物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ
肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、
動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成
および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、および
網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に
おいて有用であると考えられる。具体的には、本発明の
このような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺
および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を
好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発
明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発
性および再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳
房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含め
た、それらの成長および拡散がＶＥＧＦに有意に依存し
ている腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０１２５】本発明のもう一つの側面において、式Ｉの
化合物は、ＥＧＦに関連している原発性および再発性の
充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散がＥＧＦに
有意に依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられ
る。
【０１２６】本発明のもう一つの側面において、式Ｉの
化合物は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ両方に関連している原
発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長お
よび拡散がＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存している
腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
【０１２７】式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
しうる塩は、それらの治療薬での使用に加えて、新規治
療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サ
ル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＶＥＧＦ受
容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用の評価のため
の in vitro および in vivo 試験システムの開発およ
び規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１２８】“エーテル”という用語は、本明細書中の
どこで用いられる場合も、それがジエチルエーテルを意
味するということは理解されるはずである。本発明をこ
こで、次の実施例によって詳しく説明するが、制限され
るわけではなく、ここにおいて、特に断らない限り、 （ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーターによって真空
中で行われ、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留
固体の除去後に行った； （ii）操作は、周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の
範囲内でおよびアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で
行った； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）
は、Ｅ．Merck, Darmstadt, Germany から入手される M
erck Kieselgel シリカ（製品番号９３８５）または Me
rck LichroprepＲＰ−１８（製品番号９３０３）逆相シ
リカ上で行った； （iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達
成しうる最大値ではない； （ｖ）融点は補正されないが、Mettler ＳＰ６２自動融
点装置、油浴装置または Koffler ホットプレート装置
を用いて決定された； （vi）式Ｉの最終生成物の構造は、核（概して、プロト
ン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によ
って確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δ
スケールで測定されたが、ピーク多重性は、次のよう
に、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；
ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線として示される；
ＮＭＲスペクトルは、２４℃において４００ＭＨｚ機械
で実験された； （vii）中間体は、概して充分に特性決定されなかった
が、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）
またはＮＭＲ分析によって評価された； （viii）次の略語を用いている。
【０１２９】ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン実施例１ ＴＦＡ（３ｍｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾ
リン（６７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（１０ｍｌ）中懸濁液に加えた。周囲温度で１時間撹拌
後、揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、水／エ
ーテル混合物を用いて研和した。有機層を分離した。水
性層を、再度エーテルを用いて洗浄した。水性層を、２
Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整した。
水性層を、塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。その
固体を、エーテル／石油エール（１／１）混合物を用い
て研和し、濾過し、エーテルを用いて洗浄し、真空下で
乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリン（３９０ｍｇ，７０．５％）を生じ
た。
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】出発物質は、次のように製造した。７−ベ
ンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩
酸塩（８．３５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ
９７／２２５９６号、実施例１に記載のように製造され
る）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６
５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２００
ｍｌ）中溶液を、還流しながら４時間加熱した。得られ
た沈澱を濾過によって集め、２−プロパノール、次にエ
ーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベン
ジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４６ｇ，７
８％）を生じた。
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸
塩（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍ
ｌ）中の溶液を、還流しながら５０分間加熱した。その
混合物を冷却させ、氷上に注いだ。得られた沈澱を濾過
によって集め、メタノール（７０ｍｌ）中に溶解させ
た。その溶液を、濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ９〜
１０に調整した。混合物を、蒸発によって最初の量の半
分に濃縮した。得られた沈澱を濾過によって集め、水、
次にエーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４
−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ
キシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ，８２％）
を生じた。
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】０〜５℃の範囲の温度を維持しながら、ジ
炭酸ジ−tert−ブチル（４１．７ｇ，０．１９ｍｏｌ）
の酢酸エチル（７５ｍｌ）中溶液を、４−ピペリジンカ
ルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９ｍｏｌ）の５℃で冷
却された酢酸エチル（１５０ｍｌ）中溶液に少量ずつ加
えた。周囲温度で４８時間撹拌後、その混合物を水（３
００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍ
ｌ）、０．１Ｎ水性塩酸（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素
ナトリウム（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍ
ｌ）を逐次的に用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させて、４−（１−（tert−ブトキシカル
ボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ，９８
％）を生じた。
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ
中溶液（１３３ｍｌ，０．１３３ｍｏｌ）を、４−（１
−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン
酸エチル（４８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の０℃で冷却され
た乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中溶液に少量ずつ加えた。
０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍｌ）、次に２Ｎ水酸化
ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱を、珪藻土を介
する濾過によって取り出し、酢酸エチルを用いて洗浄し
た。濾液を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、１−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３６．
３ｇ，８９％）を生じた。
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（４２．４ｇ，０．３７８ｍｏｌ）を、１−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペ
リジン（５２．５ｇ，０．２４４ｍｏｌ）のtert−ブチ
ルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中溶液に加えた。周囲
温度で１５分間撹拌後、混合物を５℃まで冷却し、トル
エンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ｍｍｏ
ｌ）のtert−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）中溶
液を、０℃で温度を維持しながら少量ずつ２時間にわた
って加えた。周囲温度で１時間撹拌後、石油エーテル
（１ｌ）を加えた。沈澱を濾過によって除去した。濾液
を蒸発させて固体を生じた。その固体をエーテル中に溶
解させ、０．５Ｎ水性塩酸（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽
和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを逐次的に用いて
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、１−（t
ert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニ
ルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ，
８５％）を生じた。
【０１４０】
【化３０】
【０１４１】炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）
を、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５４６ｍｇ，
１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液に加え
た。周囲温度で１０分間撹拌後、１−（tert−ブトキシ
カルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオ
キシメチル）ピペリジン（６３６ｍｇ，１．７２ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を９５℃で２時間加熱した。冷
却後、混合物を冷水（２０ｍｌ）上に注いだ。沈澱を濾
過によって集め、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させ
て、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−
（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（６６５ｍ
ｇ，７９％）を生じた。
【０１４２】
【化３１】
【０１４３】実施例２ａ ３７％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ，０．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（２３
ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−
フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン（１３９ｍｇ，０．３
ｍｍｏｌ）（実施例１に記載のように製造される）のＴ
ＨＦ／メタノール（１．４ｍｌ／１．４ｍｌ）混合物中
溶液に加えた。周囲温度で１時間撹拌後、水を加え、揮
発性物質を真空下で除去した。残留物を、水を用い研和
し、濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。
固体を、中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより、
塩化メチレン、次に塩化メチレン／酢酸エチル（１／
１）、次に塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（５
０／４５／５）を用いて溶離して精製した。予想される
生成物を含有する画分を真空下で蒸発させた。得られた
白色固体を塩化メチレン／メタノール（３ｍｌ／３ｍ
ｌ）中に溶解させ、エーテル（０．５ｍｌ）中の３Ｎ塩
化水素を加えた。揮発性物質を真空下で除去した。固体
を、エーテルを用いて研和し、濾過し、エーテルを用い
て洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩
（１２０ｍｇ，６９％）を生じた。
【０１４４】ＭＳ−ＥＳＩ：４７５−４７７［ＭＨ］+ ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮＭＲスペクト
ルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比
で示す。
【０１４５】
【化３２】
【０１４６】実施例２ｂ ３７％水性ホルムアルデヒド（３．５ｍｌ，４２ｍｍｏ
ｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−
４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．４
９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質につい
て記載のように製造される）のギ酸（３５ｍｌ）中溶液
に加えた。９５℃で４時間加熱後、揮発性物質を真空下
で除去した。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を徐々に添加することによっ
てｐＨ１０．５に調整した。懸濁液を、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4乾燥させ、蒸発させて、４−（４−ブロモ−２
−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２．６
１ｇ，８８％）を生じた。
【０１４７】
【化３３】
【０１４８】実施例２ｃ イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１１０μｌ，０．
６８ｍｌ）を含有するイソプロパノール（３ｍｌ）中の
４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．
６２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ン（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流
しながら１．５時間加熱した。冷却後、沈澱を濾過によ
って集め、イソプロパノール、次にエーテルを用いて洗
浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３０
４ｍｇ，９０％）を生じた。
【０１４９】
【化３４】
【０１５０】４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮ
ＭＲスペクトルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：
１のＡ：Ｂ比で示す。
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】もう一つのＮＭＲ読みについては、ＮＭＲ
管中で遊離塩基を放出させるために、若干の固体炭酸カ
リウムを、上記の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニ
リノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−
４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のＤＭＳＯ溶液中
に加えた。次に、ＮＭＲスペクトルを再度記録したが、
これは、下記のような一つの形だけを示した。
【０１５３】
【化３６】
【０１５４】４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）の試料は、４
−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ
シ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
キナゾリン塩酸塩（上記のように製造される）から次の
ように生じた。
【０１５５】４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（５０ｍｇ）を、塩
化メチレン（２ｍｌ）中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナト
リウムを用いて洗浄した。その塩化メチレン溶液を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発によって除去し
て、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリン（遊離塩基）を生じた。そのように生
じたこの遊離塩基のＮＭＲは、下記のような一つの形だ
けを示す。
【０１５６】
【化３７】
【０１５７】もう一つのＮＭＲ読みについては、若干の
ＣＦ3ＣＯＯＤを、上記の４−（４−ブロモ−２−フル
オロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）の
ＮＭＲ ＤＭＳＯ溶液中に加え、ＮＭＲスペクトルを再
度記録した。そのようにして得られた４−（４−ブロモ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリントリ
フルオロ酢酸塩のプロトン化型のスペクトルは、Ａおよ
びＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比で示す。
【０１５８】
【化３８】
【０１５９】出発物質は、次のように製造した。１−
（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェ
ニルスルホニルオキシメチル）ピペリジン（４０ｇ，
０．１１ｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記載の
ように製造される）を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ
安息香酸エチル（１９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）および炭
酸カリウム（２８ｇ，０．２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２
００ｍｌ）中懸濁液に加えた。９５℃で２．５時間撹拌
後、その混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチル
／エーテルとに分配した。有機層を、水、ブラインを用
いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得
られた油状物を石油エーテルから結晶化させ、その懸濁
液を５℃で一晩貯蔵した。固体を濾過によって集め、石
油エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−
（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（３５
ｇ，８９％）を生じた。
【０１６０】
【化３９】
【０１６１】ホルムアルデヒド（１２Ｍ，水中３７％，
３５ｍｌ，４２０ｍｍｏｌ）を、４−（１−（tert−ブ
トキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−
３−メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ，８９ｍｍｏｌ）
のギ酸（３５ｍｌ）中溶液に加えた。９５℃で３時間撹
拌後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を塩
化メチレン中に溶解させ、エーテル中の３Ｍ塩化水素
（４０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。エーテルを用
いて希釈後、その混合物を、固体が形成されるまで研和
した。固体を濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄
し、真空下において５０℃で一晩乾燥させて、３−メト
キシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，少量）を生じた。
【０１６２】
【化４０】
【０１６３】３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，
８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍｌ）中溶液を０
〜５℃で冷却した。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた
後、２４Ｎ発煙硝酸（７．４２ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液を１５分間にわたっ
て滴加した。添加完了後、溶液を暖め、周囲温度で２時
間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を塩
化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を０〜５
℃まで冷却し、エーテルを加えた。沈澱を濾過によって
集め、真空下において５０℃で乾燥させた。固体を塩化
メチレン（５００ｍｌ）中に溶解させ、エーテル中の３
Ｍ塩化水素（３０ｍｌ）、次にエーテル（５００ｍｌ）
を加えた。固体を濾過によって集め、真空下において５
０℃で乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エ
チル（２８．４ｇ，８２％）を生じた。
【０１６４】
【化４１】
【０１６５】１０％活性炭上白金（５０％湿度）（３８
９ｍｇ）を含有するメタノール（８０ｍｌ）中の３−メ
トキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を、１．８気圧で、水素の吸収が止む
まで水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。残留物を水（３０ｍｌ）中に溶解させ、炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液を用いてｐＨ１０に調整した。混合
物を、酢酸エチル／エーテル（１／１）を用いて希釈
し、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル／エーテ
ルを用いて更に抽出し、有機層を一緒にした。有機層
を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、エーテル
／石油エーテル混合物中で研和し、濾過し、石油エーテ
ルを用いて洗浄し、真空下において６０℃で乾燥させ
て、６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８
ｇ，８０％）を生じた。
【０１６６】
【化４２】
【０１６７】酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ，５０ｍｍ
ｏｌ）を含有する２−メトキシエタノール（１６０ｍ
ｌ）中の６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチル
ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１
６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で２時間
加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ｍ
ｍｏｌ）を、少量ずつ３０分毎に４時間にわたって加え
た。最後の添加後、加熱を３０分間延長した。冷却後、
揮発性物質を真空下で除去した。固体をエタノール（１
００ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解さ
せた。沈澱を濾過によって除去し、濾液を濃縮して１０
０ｍｌの最終容量にした。懸濁液を５℃まで冷却し、固
体を濾過によって集め、冷エタノール、次にエーテルを
用いて洗浄し、真空下において６０℃で一晩乾燥させ
て、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−
イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（１２．７ｇ，７０％）を生じた。
【０１６８】
【化４３】
【０１６９】ＤＭＦ（２８０μｌ）を含有する塩化チオ
ニル（２８ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（１−メチル
ピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）の
溶液を、８５℃で還流しながら１時間加熱した。冷却
後、揮発性物質を蒸発によって除去した。沈澱を、エー
テルを用いて研和し、濾過し、エーテルを用いて洗浄
し、真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレン中に溶解
させ、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を
分離し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させて、４−クロロ−６−メトキシ−７
−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン（２．９ｇ，９８％）を生じた。
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】或いは、６−メトキシ−７−（１−メチル
ピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オンは、次のように製造することができ
る。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．４４
ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、７−ベンジルオキシ−６−メト
キシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４
６ｇ，３０ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７／２２５９６
号、実施例１に記載のように製造される）のＤＭＦ（７
０ｍｌ）中溶液に少量ずつ２０分間にわたって加え、そ
の混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル
（５．６５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、そ
の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、酢酸
エチル（１００ｍｌ）を用いて希釈し、氷／水（４００
ｍｌ）および２Ｎ塩酸（４ｍｌ）上に注いだ。有機層を
分離し、水性層を、酢酸エチルを用いて抽出し、合わせ
た抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、エ
ーテルおよび石油エーテルの混合物を用いて研和し、固
体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキ
シ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（１０ｇ，８４％）を生じた。
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および
１０％木炭上パラジウム触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチ
ル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール
（５０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中混合物を、周
囲圧力の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によっ
て除去し、溶媒を蒸発によって濾液から除去した。残留
物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、真
空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３
−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ
キナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０％）を生じ
た。
【０１７４】
【化４６】
【０１７５】トリフェニルホスフィン（１．７ｇ，６．
５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（１．５３ｇ，５ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）中懸濁液に窒素下で加えた後、１
−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメ
チル）ピペリジン（１．２９ｇ，６ｍｍｏｌ）（実施例
１の出発物質について記載のように製造される）および
アゾジカルボン酸ジエチル（１．１３ｇ，６．５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を加えた。周囲温
度で３０分間撹拌後、反応混合物をシリカのカラム上に
注ぎ、酢酸エチル／石油エーテル（１／１の後、６／
５、６／４および７／３）を用いて溶離した。予想され
る生成物を含有する画分の蒸発により油状物を生じた
が、これは、ペンタンを用いた研和後に結晶化した。固
体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−（１
−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
メトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキ
シ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（２３２ｇ，９２％）を生じた。
【０１７６】
【化４７】
【０１７７】ＴＦＡ（５ｍｌ）を含有する塩化メチレン
（２３ｍｌ）中の７−（１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−
３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（２．３２ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質
を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルと炭酸水素
ナトリウムとに分配した。有機溶媒を真空下で除去し、
残留物を濾過した。沈澱を、水を用いて洗浄し、真空下
で乾燥させた。固体をトルエンと一緒に共沸させ、真空
下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（ピペリジン−４
−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチ
ル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７
ｇ，９２％）を生じた。
【０１７８】
【化４８】
【０１７９】ホルムアルデヒドの３７％水溶液（５０１
μｌ，６ｍｍｏｌ）、次に水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（２２８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−
７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバ
ロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン（１．２１ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタ
ノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物中溶液に少量ずつ
加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、有機溶媒を真空下
で除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有
機層を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発によって除去し
た。残留物を、エーテルを用いて研和し、得られた固体
を濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、真空下
で乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキ
シ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（１．０２ｇ，８２％）を生じた。
【０１８０】
【化４９】
【０１８１】アンモニアのメタノール中飽和溶液（１４
ｍｌ）を、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン
−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メ
チル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．
３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶
液に加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、懸濁液を塩化
メチレン（１０ｍｌ）を用いて希釈した。溶液を濾過し
た。濾液を真空下で蒸発させ、残留物を、エーテルを用
いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄
し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メ
チルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（９１０ｍｇ，８３％）を生じ
た。
【０１８２】
【化５０】
【０１８３】実施例３ａ エタノール中の３．５Ｍ塩化水素（７５μｌ，０．２６
ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（８
０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（実施例２ｃの出発物質に
ついて記載のように製造される）のイソプロパノール
（３ｍｌ）中懸濁液に加え、その混合物を５０℃まで加
熱し、４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４ｍｇ，
０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流しながら
３０分間加熱した。冷却後、混合物を、エーテル（３ｍ
ｌ）を用いて希釈した。沈澱を濾過によって集め、エー
テルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−
クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
ン塩酸塩（１０５ｍｇ，８２％）を生じた。
【０１８４】ＭＳ−ＥＳＩ：４３１−４３３［ＭＨ］+ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮＭＲスペクト
ルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比
で示す。
【０１８５】
【化５１】
【０１８６】実施例３ｂ 別の製造方法は、次の通りである。トリフェニルホスフ
ィン（６１５ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、次にアゾジカル
ボン酸ジエチル（３６９μｌ，２．３ｍｍｏｌ）を、４
−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（１５１ｍ
ｇ，１．１ｍｍｏｌ）（J Med.Chem 1973,16,156）およ
び４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ
ドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．
７８ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質について記載のよ
うに製造される）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液に加
えた。周囲温度で３０分間撹拌後、４−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピペリジン（５１ｍｇ，０．３９ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ，０．３９
ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６１μ
ｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、揮
発性物質を真空下で除去し、残留物を、カラムクロマト
グラフィーにより、塩化メチレン／アセトニトリル／メ
タノール（７０／１０／２０の後、７５／５／２０およ
び８０／０／２０）を用いて溶離して精製した。予想さ
れる生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を蒸
発によって除去した。残留物を塩化メチレンおよびメタ
ノールの混合物中に溶解させ、イソプロパノール中の５
Ｍ塩化水素を加えた。懸濁液を濃縮し、固体を濾過によ
って集め、エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させ
て、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリン塩酸塩（１６ｍｇ，４％）を生じた。
【０１８７】実施例４ アルゴン下において、水素化ナトリウム（６０％，３７
２ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジ
フルオロアニリン（１．６７ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ中溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、４
−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．３ｇ，４．０４
ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２０時間続けた。その混
合物を水（１３０ｍｌ）上に注ぎ、酢酸エチルを用いて
抽出した。有機層を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発によって除去
した。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー
により、塩化メチレン／メタノール（９５／５）、次に
塩化メチレン／アンモニア含有メタノール（１％）（９
０／１０）を用いて溶離して精製した。予想される生成
物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、
エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、エーテル
を用いて洗浄し、真空下において５０℃で乾燥させて、
４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
トキシ）キナゾリン（１．４ｇ，７０％）を生じた。
【０１８８】
【化５２】
【０１８９】実施例５ 実施例４に記載されたのと同様の手順を用いて、４−ク
ロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリン（２４６ｍｇ，０．７６４
ｍｍｏｌ）（実施例２ｃの出発物質について記載のよう
に製造される）を、４−クロロ−２，６−ジフルオロア
ニリン（２５０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）（ＷＯ９７／
３００３５号の実施例１５を参照されたい）と、ＤＭＦ
（９ｍｌ）中および水素化ナトリウム（６０％，７６．
２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の存在下で反応させて、４−
（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン（２１０ｍｇ，６１％）を生じた。
【０１９０】
【化５３】
【０１９１】出発物質は、次のように製造した。４−ク
ロロ−２，６−ジフルオロアニリン塩酸塩（ＷＯ９７／
３００３５号の実施例１５を参照されたい）を、塩化メ
チレンと水とに分配し、そして水性層のｐＨが約９にな
るまで、水性炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分
離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、蒸発させて、４−クロロ−２，６−ジフルオロ
アニリン遊離塩基を生じた。
【０１９２】実施例６ イソプロパノール中の６．２Ｍ塩化水素（１１０μｌ）
を含有するイソプロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルメトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．６２２ｍｍ
ｏｌ）（実施例２ｃの出発物質について記載のように製
造される）および２−フルオロ−４−メチルアニリン
（９４ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃
で１．５時間撹拌した。冷却後、沈澱を濾過によって集
め、イソプロパノール、次にエーテルを用いて洗浄し、
真空下で乾燥させた。固体を、カラムクロマトグラフィ
ーにより、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）、
次にメタノール中５％アンモニア／塩化メチレン（１０
／９０）を用いて溶離して精製した。予想される生成物
を含有する画分の蒸発は、４−（２−フルオロ−４−メ
チルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ，
６１％）を生じた。
【０１９３】
【化５４】
【０１９４】実施例７ １−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル
ピペリジン（５９０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）（実施例
１の出発物質について記載のように製造される）、次
に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ，４．５８ｍｍ
ｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．７２ｍ
ｌ，４．５８ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−２−フ
ルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナ
ゾリン（５８５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）中溶液に加えた。周囲温度で１時間撹拌
後、追加のトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ，０．
９１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．
１４ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹
拌後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、カラム
クロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン
（１／１）を用いて溶離して精製した。この粗生成物
を、次の工程に直接的に用いた。
【０１９５】ＴＦＡ（４．５ｍｌ）を含有する塩化メチ
レン（１５ｍｌ）中のこの粗生成物の溶液を、周囲温度
で１．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し
た。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を、
２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９．５に調整した。
有機層を分離し、水、次にブラインを用いて洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、４−（４−クロロ
−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを生じた。
【０１９６】
【化５５】
【０１９７】塩酸塩は、次のように製造した。４−（４
−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを、メ
タノール／塩化メチレンの混合物中に溶解させ、エーテ
ル中の６Ｍ塩化水素を加えた。揮発性物質を真空下で除
去し、残留物を、エーテルを用いて研和し、濾過によっ
て集め、エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させ
て、４−（４−クロロ−２−フルオロ）−６−メトキシ
−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩
酸塩（３９０ｍｇ，２段階で４７％）を生じた。
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】出発物質は、次のように製造した。７−ベ
ンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩
酸塩（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）（ＷＯ９７／２２５９６
号の実施例１に記載のように製造される）および４−ク
ロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏ
ｌ）の２−プロパノール（４０ｍｌ）中溶液を、還流し
ながら１．５時間加熱した。冷却後、沈澱を濾過によっ
て集め、２−プロパノール、次にエーテルを用いて洗浄
し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−
（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン塩酸塩（１．１３ｇ，６４％）を生じた。
【０２００】
【化５７】
【０２０１】７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−
２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸
塩（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）中
溶液を、還流しながら５０分間加熱した。冷却後、その
混合物を氷上に注いだ。沈澱を濾過によって集め、メタ
ノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、水性アンモニアを用
いてｐＨ１１まで塩基性にした。蒸発による濃縮後、固
体生成物を濾過によって集め、水、次にエーテルを用い
て洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２
−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリンを黄色固体（４６０ｍｇ，７２％）として生
じた。
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】実施例８ ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（５ｍ
ｌ）中の７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４
−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３１８
ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で２時
間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を塩
化メチレンと水とに分配した。水性層をｐＨ１０〜１１
に調整した。有機層を分離し、水、ブラインを用いて洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発によ
り除去して、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリン（２２０ｍｇ，８７％）を生じた。
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】出発物質は、次のように製造した。実施例
６に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジル
オキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩
（１．５５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７
／２２５９６号の実施例１に記載のように製造される）
を、イソプロパノール中の６．２Ｍ塩化水素（８０μ
ｌ，０．５１ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール
（９０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン
（７００ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、７−
ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルアニ
リノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（２ｇ，９１
％）を生じた。
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ
−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸
塩（２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍｌ）中溶
液を、８０℃で５時間加熱し、周囲温度で一晩撹拌し
た。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水（５０ｍ
ｌ）中に懸濁させた。固体炭酸水素ナトリウムを、ｐＨ
が約７になるまで加えた。次に、沈澱を濾過によって集
め、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。その固体
を、カラムクロマトグラフィーにより、メタノール／塩
化メチレン（５／９５）を用いて溶離して精製した。蒸
発による溶媒の除去後、固体を、エーテルを用いて研和
し、濾過によって集め、エーテルを用い洗浄し、真空下
で乾燥させて、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリ
ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．
０４ｇ，７４％）を生じた。
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】トリフェニルホスフィン（２．１９ｇ，
８．３６ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロ−４−メチ
ルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリ
ン（１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の０℃で冷却された塩化
メチレン（１０ｍｌ）中懸濁液に加えた後、１−（tert
−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリ
ジン（１．０８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）（実施例１の出
発物質について記載のように製造される）およびアゾジ
カルボン酸ジエチル（１．３１ｍｌ，８．３６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、揮発性物質を
真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ
ーにより、塩化メチレン／メタノール（２／９８）を用
いて溶離して精製した。蒸発による溶媒の除去後、残留
物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、エ
ーテルを用い洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（１−
（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメ
トキシ）−４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン（３２７ｍｇ，２０％）を生
じた。
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】実施例９ ＴＦＡ（４ｍｌ）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）
中の４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）
−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（５７
８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌
した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水中に懸
濁させた。その水性層を約ｐＨ１０に調整し、塩化メチ
レンを用いて抽出した。有機層を、水、ブラインを用い
て洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発
により除去した。残留物を、エーテルを用いて研和し、
真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２，６−ジフ
ルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−
４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，２３％）
を生じた。
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】出発物質は、次のように製造した。水素化
ナトリウム（６０％，６１２ｍｇ，１５．３ｍｍｏｌ）
を、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２．７
７ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中溶液
に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、７−ベンジルオ
キシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２ｇ，
６．６５ｍｍｏｌ）（使用前に遊離塩基を生じたことを
除いて、例えば、ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に
記載のように製造される）を加え、撹拌を４時間維持し
た。その混合物を酢酸エチルと水（２００ｍｌ）とに分
配した。有機層を分離し、水、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発により
除去した。残留物を、イソプロパノールを用いて研和
し、濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、真空
下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロ
モ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシキナ
ゾリン（１．９５ｇ，６２％）を生じた。
【０２１４】
【化６４】
【０２１５】実施例８の出発物質の合成について記載さ
れたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４
−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−
メトキシキナゾリン（１．９ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）
を、ＴＦＡ（２０ｍｌ）と反応させて、４−（４−ブロ
モ−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ，９８％）を生じ
た。
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】実施例８の出発物質の製造において記載さ
れたのと同様の手順を用いて、４−（４−ブロモ−２，
６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メト
キシキナゾリン（１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、１−
（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチル
ピペリジン（８４５ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）（実施例
１の出発物質について記載のように製造される）と反応
させて、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリ
ノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリ
ジン）−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン
（６２０ｍｇ，４１％）を生じた。
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】実施例１０ 実施例９に記載されたのと同様の手順を用いて、塩化メ
チレン（２ｍｌ）中の７−（１−（tert−ブトキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−
クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ
キナゾリン（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ
（８００μｌ）を用いて処理して、４−（４−クロロ−
２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２０ｍ
ｇ，２６％）を生じた。
【０２２０】
【化６７】
【０２２１】出発物質は、次のように製造した。実施例
９の出発物質の製造について記載されたのと同様の手順
を用いて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メト
キシキナゾリン（１８４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）（使
用前に遊離塩基を生じたことを除いて、例えば、ＷＯ９
７／２２５９６号、実施例１に記載のように製造され
る）を、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン（２
００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム
（６０％，８７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の存在下のＤＭ
Ｆ（８ｍｌ）中において反応させて、７−ベンジルオキ
シ−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン（２１２ｍｇ，７４％）を生
じた。
【０２２２】
【化６８】
【０２２３】７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−
２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリ
ン（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍ
ｌ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、揮発
性物質を真空下で除去し、残留物を、５％メタノールを
含有する水中に溶解させた。炭酸水素ナトリウムを用い
てｐＨを８に調整し、固体を濾過によって集め、水を用
いて洗浄した。その固体を、酢酸エチル／メタノール／
塩化メチレン（４７／６／４７）の混合物中に溶解させ
た。揮発性物質を真空下で除去して、４−（４−クロロ
−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６
−メトキシキナゾリン（１２６ｍｇ，８０％）を生じ
た。
【０２２４】
【化６９】
【０２２５】実施例９の出発物質の製造について記載さ
れたのと同様の手順を用いて、４−（４−クロロ−２，
６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メト
キシキナゾリン（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメ
チルピペリジン（１５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）（実
施例１の出発物質について記載のように製造される）と
反応させて、７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−クロロ−
２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリ
ン（１１３ｍｇ，５９％）を生じた。
【０２２６】
【化７０】
【０２２７】実施例１１ 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以下、化
合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明す
る。
【０２２８】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトース，欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤II ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース，欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤III ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １.０ ラクトース，欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤Ｉ ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトース，欧州薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整する） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ １００％までの注射用水 （ｆ）注射剤II （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ １００％までの注射用水 （ｇ）注射剤III （１ｍｇ／ｍｌ， ｐＨ６に緩衝化される） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ １００％までの注射用水注記 上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によ
って得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的
な手段によって腸溶コーティングされて、例えば、酢酸
フタル酸セルロースのコーティングを与えることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 ストークス，イレイン・ソフィー・エリ ザベス イギリス国チェシャー エスケイ10・４ ティージー，マクレスフィールド，アル ダーレイ・パーク，メアサイド (72)発明者 トーマス，アンドリュー・ピーター イギリス国チェシャー エスケイ10・４ ティージー，マクレスフィールド，アル ダーレイ・パーク，メアサイド (56)参考文献 国際公開98／013354（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／030035（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ1は、ハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり； Ｘ1は−Ｏ−であり； Ｒ2は、次の３種類の基、 （１）Ｃ1-5アルキルＲ3（式中、Ｒ3は、ピペリジン−
    ４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシ
    より選択される１個または２個の置換基を有していてよ
    いものである）； （２）Ｃ2-5アルケニルＲ3（式中、Ｒ3は、上記の定義
    の通りである）； （３）Ｃ2-5アルキニルＲ3（式中、Ｒ3は、上記の定義
    の通りである）の内の一つより選択され、そしてここに
    おいて、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基
    はいずれも、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選
    択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよ
    い］を有するキナゾリン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】（Ｒ1）mを有するフェニル基が、２−フル
    オロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジフ
    ルオロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェ
    ニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル基および４−
    ブロモ−２−フルオロフェニルより選択される請求項１
    に記載のキナゾリン誘導体。
  3. 【請求項３】Ｒ2が、Ｃ1-5アルキルＲ3（式中、Ｒ3は、
    請求項１に定義の通りである）である請求項１または請
    求項２に記載のキナゾリン誘導体。
  4. 【請求項４】Ｒ2がピペリジン−４−イルメチルであ
    り、ここにおいて、このピペリジン環が、Ｃ1-4アルキ
    ルより選択される１個または２個の置換基を有していて
    よい請求項１〜３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘
    導体。
  5. 【請求項５】式II 【化２】 ［式中、ｍａは、１〜３の整数であり； Ｒ1aは、ハロゲノまたはＣ1-3アルキルであり； Ｘ1aは−Ｏ−であり； Ｒ2aは、次の３種類の基、 （１）Ｃ1-5アルキルＲ3（式中、Ｒ3は、ピペリジン−
    ４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ1-4アルコキシ
    より選択される１個または２個の置換基を有していてよ
    いものである）； （２）Ｃ2-5アルケニルＲ3（式中、Ｒ3は、上記の定義
    の通りである）； （３）Ｃ2-5アルキニルＲ3（式中、Ｒ3は、上記の定義
    の通りである）の内の一つより選択される］を有するキ
    ナゾリン誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
    ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
    −イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
    シ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
    シ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
    ン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
    ン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
    ン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キ
    ナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キ
    ナゾリンより選択されるキナゾリン誘導体およびその
    塩。
  7. 【請求項７】４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
    ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
    −イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
    キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
    シ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
    −メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）キナゾリンより選択されるキナゾリン誘導体お
    よびその塩。
  8. 【請求項８】４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリ
    ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
    −イルメトキシ）キナゾリンより選択されるキナゾリン
    誘導体およびその塩。
  9. 【請求項９】薬学的に許容しうる塩の形の請求項１〜８
    のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその塩の製造方法であって、 式III 【化３】 （式中、Ｒ2およびＸ1は請求項１に定義の通りであり、
    Ｌ1は置換可能残基である）を有する化合物と、式IV 【化４】 （式中、Ｒ1およびｍは請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物との反応；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要
    とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るため
    の酸または塩基と得られた化合物との反応を含む方法。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその塩の製造方法であって、 式Ｖ 【化５】 （式中、ｍ、Ｘ1およびＲ1は請求項１に定義の通りであ
    る）を有する化合物と、式VI Ｒ2−Ｌ1 （VI） （式中、Ｒ2は請求項１に定義の通りであり、Ｌ1は置換
    可能残基である）を有する化合物との反応；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要
    とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るため
    の酸または塩基と得られた化合物との反応を含む方法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその塩の製造方法であって、 式VII 【化６】 を有する化合物と、式VIII Ｒ2−Ｘ1−Ｈ （VIII） （式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびＸ1は請求項１に定義の通
    りであり、Ｌ1は置換可能残基である）を有する化合物
    との反応；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要
    とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るため
    の酸または塩基と得られた化合物との反応を含む方法。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体またはその塩の製造方法であって、 式IX 【化７】 （式中、Ｒ1、ｍおよびＸ1は請求項１に定義の通りであ
    り、Ｒ4は保護された基Ｒ2であり、ここにおいて、Ｒ2
    は請求項１に定義の通りであり、Ｒ4は更に１個または
    それ以上の保護基Ｐ2を有する）を有する化合物の脱保
    護；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要
    とされる場合、所望の薬学的に許容しうる塩を得るため
    の酸または塩基と得られた化合物との反応を含む方法。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩を活性成分として、薬学的に許
    容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】温血動物での抗血管形成および／または
    血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造に
    おける請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的
    に許容しうる塩の使用。
  16. 【請求項１６】温血動物での抗血管形成および／または
    血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造に
    おける、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学
    的に許容しうる塩、および血管標的物質の使用。
  17. 【請求項１７】温血動物での抗血管形成および／または
    血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造に
    おける、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
    ６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル
    メトキシ）キナゾリンまたは薬学的に許容しうる塩、お
    よびＮ−アセチルコルヒチノール−Ｏ−ホスフェート
    の、請求項１６に記載の使用。
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